JP2013253078A - ルリコナゾール含有外用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容される塩を含有する外用医薬組成物の経時的な着色を抑制できるような着色抑制剤、および着色抑制方法を提供すること。さらに、ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容される塩を含有するヒスタミン遊離抑制剤、およびそれを含む鎮痒用外用医薬組成物を提供すること。
【解決手段】（Ａ）ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容される塩、および（Ｂ）抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、清涼化剤、抗炎症剤、ビタミン剤、pH調整剤、および殺菌剤からなる群より選択される１種または２種以上を含有する、外用医薬組成物を調製する。得られる組成物は、ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容される塩に起因する経時的着色が抑制される。さらに、抗真菌作用およびヒスタミン遊離抑制作用を有する。
【選択図】なし

Description

本発明は、ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容できる塩を含む外用医薬組成物の着色抑制剤および着色抑制方法に関する。さらに、本発明は、ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容できる塩を含む、ヒスタミン遊離抑制剤およびそれを含む鎮痒用外用医薬組成物に関する。本発明はさらに、ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容できる塩を含み、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、清涼化剤、抗炎症剤、ビタミン剤、pH調整剤、および殺菌剤からなる群より選択される１種または２種以上を含有する外用医薬組成物に関する。

皮膚真菌症としては、代表的なものとして、足白癬、爪白癬、体部白癬、股部白癬などを含む白癬症、カンジダ症、または癜風症などがある。このうち、白癬は、罹患を自覚していない患者を含めると、日本の人口の約２０％までを占めるとも言われている（非特許文献１）。

ルリコナゾール（一般名（−）−（Ｅ）−［（４Ｒ）−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデン］（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトニトリル）は、ジチオラン骨格を有する光学活性なイミダゾール系真菌剤として知られている。ルリコナゾールは広い抗菌スペクトルを有し、特に皮膚真菌症に対して強力な抗真菌活性を示すことから、真菌性皮膚炎用剤として用いられている（特許文献１〜３）。

ルリコナゾールはまた、皮膚創傷治癒促進剤などの副成分としても用いることが提案されており（特許文献４）、その抗真菌作用に基づいた総合的な皮膚炎用薬剤としても有用である。

国際公開公報ＷＯ２００９／０２８４９５号公報 国際公開公報ＷＯ２００９／０３１６４４号公報 国際公開公報ＷＯ２００９／０３１６４２号公報 特開２００８−６９１０９号公報

日薬理誌（Folia Pharmacol. Jpn.）127, 408〜414(2006）

このようにルリコナゾールは抗真菌性に優れた薬剤であるが、光照射により経時的に着色する。このため、ルリコナゾールを含有する薬剤の保存に際しては、遮光容器に入れて着色を抑制する必要がある。本発明では、ルリコナゾールを含有する外用医薬組成物のルリコナゾールに起因する経時的な着色を抑制する方法および着色抑制剤を提供することを目的とする。さらに本発明では、ルリコナゾールまたはルリコナゾールに特定成分を含有するヒスタミン遊離抑制剤、およびそれを含む鎮痒用外用医薬組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ルリコナゾールに特定成分を組み合わせることによって、このような組み合わせを含む組成物がルリコナゾール由来の着色を抑制することができることを見出した。さらには、本発明者らは、ルリコナゾールまたはルリコナゾールに特定成分を含有させた組成物によって、ヒスタミン遊離抑制作用が発揮されることを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明は、（Ａ）ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容される塩、（Ｂ）抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、清涼化剤、抗炎症剤、ビタミン剤、pH調整剤、および殺菌剤からなる群より選択される１種または２種以上を含有する、外用医薬組成物、に関する。

上記抗ヒスタミン剤が、エタノールアミン系化合物、プロピルアミン系化合物、フェノチアジン系化合物、ピペラジン系化合物、ピペリジン系化合物、エピナスチン、ロラタジン、フェキソフェナジン、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上であり；
上記局所麻酔剤が、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、およびそれらの薬学的に許容される塩、およびアミノ安息香酸エチルからなる群より選択される１種または２種以上であり；
上記清涼化剤が、ハッカ油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ユーカリ油、テレビン油、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、チモール、スピラントール、およびサリチル酸メチルからなる群より選択される１種または２種以上であり；
上記抗炎症剤が、アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ウフェナマート、ブフェキサマク、イブプロフェンピコノール、インドメタシン、ジクロフェナク、ピロキシカム、ε−アミノカプロン酸、ベルベリン、リゾチーム、アズレン、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、トラネキサム酸およびそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上であり；
上記ビタミン剤が、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム等、ユビキノン誘導体およびその薬理学的に許容される塩、リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、ニコチン酸１−（４−メチルフェニル）エチル、アスコルビゲン−Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、フィロキノン、ファルノキノン、γ−オリザノール、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩、塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン、葉酸、プテロイルグルタミン酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、ビオチシン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸、ヘスペリジン、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリンおよびその薬理学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上であり、
上記pH調整剤は、尿素、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トロメタモールからなる群より選択される１種または２種以上であり、
上記殺菌剤が、イソプロピルメチルフェノール、塩化デカリニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルへキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩化セチルピリジニウム、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、サリチル酸、グルコン酸、テルビナフィン塩酸塩、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、およびビグアニド化合物からなる群より選択される１種または２種以上であることが好ましい。

上記（Ａ）成分の含有量は、組成物全体の０．０１〜２０重量％であり、上記（Ｂ）成分の含有量は、組成物全体の０．０００１〜４１重量％であることが好ましい。

上記抗ヒスタミン剤の上記外用医薬組成物全体に占める割合が、０．０５重量％〜１０重量％であり、上記局所麻酔剤の組成物全体に占める割合が０．００５重量％〜１０重量％であり、上記清涼化剤の組成物全体に占める割合が、０．０００１重量％〜１５重量％であり、上記抗炎症剤の組成物全体に占める割合が、０．００１重量％〜５重量％であり、上記ビタミン剤の組成物全体に占める割合が、０．０００１重量％〜８重量％であり、上記pH調整剤の組成物全体に占める割合が、０．０００１重量％〜３０重量％であり、上記殺菌剤の組成物全体に占める割合が０．０００１重量％〜８重量％であることが好ましい。

本発明はまた、ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容される塩を含有する外用医薬組成物の着色抑制剤であって、
抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、清涼化剤、抗炎症剤、ビタミン剤、pH調整剤および殺菌剤からなる群より選択される１種または２種以上を含有する、着色抑制剤、に関する。

上記着色抑制剤について、上記抗ヒスタミン剤が、エタノールアミン系化合物、プロピルアミン系化合物、フェノチアジン系化合物、ピペラジン系化合物、ピペリジン系化合物、エピナスチン、ロラタジン、フェキソフェナジン、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上であり；
上記局所麻酔剤が、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、およびそれらの薬学的に許容される塩、およびアミノ安息香酸エチルからなる群より選択される１種または２種以上であり；
上記清涼化剤が、ハッカ油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ユーカリ油、テレビン油、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、チモール、スピラントール、およびサリチル酸メチルからなる群より選択される１種または２種以上であり；
上記抗炎症剤が、アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ウフェナマート、ブフェキサマク、イブプロフェンピコノール、インドメタシン、ジクロフェナク、ピロキシカム、ε−アミノカプロン酸、ベルベリン、リゾチーム、アズレン、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、トラネキサム酸、およびそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上であり；
上記ビタミン剤が、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム等、ユビキノン誘導体およびその薬理学的に許容される塩、リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、ニコチン酸１−（４−メチルフェニル）エチル、アスコルビゲン−Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、フィロキノン、ファルノキノン、γ−オリザノール、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩、塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン、葉酸、プテロイルグルタミン酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、ビオチシン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸、ヘスペリジン、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリンおよびその薬理学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上であり、
上記pH調整剤は、尿素、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トロメタモールからなる群より選択される１種または２種以上であり、
上記殺菌剤が、イソプロピルメチルフェノール、塩化デカリニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルへキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩化セチルピリジニウム、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、サリチル酸、グルコン酸、テルビナフィン塩酸塩、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、およびビグアニド化合物からなる群より選択される１種または２種以上であることが好ましい。

本発明はまた、ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容される塩を含有する外用医薬組成物の着色抑制方法であって、抗ヒスタミン剤、pH調整剤、局所麻酔剤、清涼化剤、抗炎症剤、ビタミン剤、および殺菌剤からなる群より選択される１種または２種以上を該外用医薬組成物中に含有させる、着色抑制方法、に関する。

上記抗ヒスタミン剤が、エタノールアミン系化合物、プロピルアミン系化合物、フェノチアジン系化合物、ピペラジン系化合物、ピペリジン系化合物、エピナスチン、ロラタジン、フェキソフェナジン、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上であり；
上記局所麻酔剤が、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、およびそれらの薬学的に許容される塩、およびアミノ安息香酸エチルからなる群より選択される１種または２種以上であり；
上記清涼化剤が、ハッカ油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ユーカリ油、テレビン油、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、チモール、スピラントール、およびサリチル酸メチルからなる群より選択される１種または２種以上であり；
上記抗炎症剤が、アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ウフェナマート、ブフェキサマク、イブプロフェンピコノール、インドメタシン、ジクロフェナク、ピロキシカム、ε−アミノカプロン酸、ベルベリン、リゾチーム、アズレン、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、トラネキサム酸、およびそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上であり；
上記ビタミン剤が、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム等、ユビキノン誘導体およびその薬理学的に許容される塩、リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、ニコチン酸１−（４−メチルフェニル）エチル、アスコルビゲン−Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、フィロキノン、ファルノキノン、γ−オリザノール、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩、塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン、葉酸、プテロイルグルタミン酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、ビオチシン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸、ヘスペリジン、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリンおよびその薬理学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上であり、
上記pH調整剤は、尿素、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トロメタモールからなる群より選択される１種または２種以上であり、
上記殺菌剤が、イソプロピルメチルフェノール、塩化デカリニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルへキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩化セチルピリジニウム、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、サリチル酸、グルコン酸、テルビナフィン塩酸塩、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、およびビグアニド化合物からなる群より選択される１種または２種以上であることが好ましい。

上記着色抑制方法において、上記抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、清涼化剤、抗炎症剤、ビタミン剤、pH調整剤および殺菌剤からなる群より選択される１種または２種以上の上記外用医薬組成物に占める割合が、０．０００１〜４１重量％であることが好ましい。

上記抗ヒスタミン剤の上記外用医薬組成物全体に占める割合が０．０５重量％〜１０重量％であり、上記局所麻酔剤の上記外用医薬組成物全体に占める割合が０．００５重量％〜１０重量％であり、上記清涼化剤の上記外用医薬組成物全体に占める割合が、０．０００１重量％〜１５重量％であり、上記抗炎症剤の上記外用医薬組成物全体に占める割合が、０．００１重量％〜５重量％であり、上記ビタミン剤の上記外用医薬組成物全体に占める割合が、０．０００１重量％〜８重量％であり、上記pH調整剤の組成物全体に占める割合が、０．０００１重量％〜３０重量％であり、上記殺菌剤の上記外用医薬組成物全体に占める割合が０．０００１重量％〜８重量％であることが好ましい。

本発明はまた、（Ａ）ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容される塩を含有するヒスタミン遊離抑制剤、に関する。

上記ヒスタミン遊離抑制剤において、さらに、（Ｂ）抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、清涼化剤、抗炎症剤、ビタミン剤、pH調整剤、および殺菌剤からなる群より選択される１種または２種以上を含有することが好ましい。

上記ヒスタミン遊離抑制剤において、上記抗ヒスタミン剤が、エタノールアミン系化合物、プロピルアミン系化合物、フェノチアジン系化合物、ピペラジン系化合物、ピペリジン系化合物、エピナスチン、ロラタジン、フェキソフェナジン、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上であり；
上記局所麻酔剤が、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、およびそれらの薬学的に許容される塩、およびアミノ安息香酸エチルからなる群より選択され；
上記清涼化剤が、ハッカ油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ユーカリ油、テレビン油、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、チモール、スピラントール、およびサリチル酸メチルからなる群より選択される１種または２種以上であり；
上記抗炎症剤が、アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ウフェナマート、ブフェキサマク、イブプロフェンピコノール、インドメタシン、ジクロフェナク、ピロキシカム、ε−アミノカプロン酸、ベルベリン、リゾチーム、アズレン、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、トラネキサム酸、およびそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上であり；
上記ビタミン剤が、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム等、ユビキノン誘導体およびその薬理学的に許容される塩、リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、ニコチン酸１−（４−メチルフェニル）エチル、アスコルビゲン−Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、フィロキノン、ファルノキノン、γ−オリザノール、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩、塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン、葉酸、プテロイルグルタミン酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、ビオチシン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸、ヘスペリジン、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリンおよびその薬理学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上であり、
上記pH調整剤は、尿素、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トロメタモールからなる群より選択される１種または２種以上であり、
上記殺菌剤が、イソプロピルメチルフェノール、塩化デカリニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルへキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩化セチルピリジニウム、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、サリチル酸、グルコン酸、テルビナフィン塩酸塩、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、およびビグアニド化合物からなる群より選択される１種または２種以上であることが好ましい。

本発明はまた、上記ヒスタミン遊離抑制剤を含有する鎮痒用外用医薬組成物、に関する。

上記鎮痒用外用医薬組成物において、上記（Ａ）成分の含有量が、上記鎮痒用外用医薬組成物全体の０．０１〜２０重量％であり、上記（Ｂ）成分の含有量が、上記鎮痒用外用医薬組成物全体の０．０００１〜４１重量％であることが好ましい。

上記抗ヒスタミン剤の上記鎮痒用外用医薬組成物全体に占める割合が０．０５重量％〜１０重量％であり、上記局所麻酔剤の上記鎮痒用外用医薬組成物全体に占める割合が０．００５重量％〜１０重量％であり、上記清涼化剤の上記鎮痒用外用医薬組成物全体に占める割合が、０．０００１重量％〜１５重量％であり、上記抗炎症剤の上記鎮痒用外用医薬組成物全体に占める割合が、０．００１重量％〜５重量％であり、上記ビタミン剤の上記鎮痒用外用医薬組成物全体に占める割合が、０．０００１重量％〜８重量％であり、上記pH調整剤の組成物全体に占める割合が、０．０００１重量％〜３０重量％であり、上記殺菌剤の上記鎮痒用外用医薬組成物全体に占める割合が０．０００１重量％〜８重量％であることが好ましい。

本発明のルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容される塩を含有する着色抑制剤または外用医薬組成物は、ルリコナゾールに起因する経時的な着色を抑制し、ルリコナゾール本来の抗真菌作用等の生理活性を失わせることなく良好に保持する。さらには、本発明のルリコナゾールを含有する外用医薬組成物は、ヒスタミン遊離抑制作用を有し、鎮痒作用を有する。

本発明の外用医薬組成物の着色抑制を検証した結果を示す図である。

本発明のルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容される塩を含有する外用医薬組成物の着色抑制剤は、（Ａ）ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容される塩に対し、（Ｂ）抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、清涼化剤、抗炎症剤、ビタミン剤、pH調整剤、および殺菌剤からなる群より選択される１種または２種以上を含有する。

本発明のルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容される塩を含有する外用医薬組成物の着色抑制方法は、（Ａ）ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容される塩を含む外用医薬組成物に対し、（Ｂ）抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、清涼化剤、抗炎症剤、ビタミン剤、pH調整剤、および殺菌剤からなる群より選択される１種または２種以上を含有させる方法である。

本発明では、さらに、ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容される塩を含有するヒスタミン遊離抑制剤が提供される。ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容される塩は、その成分単独で、ヒスタミン遊離抑制作用を発揮することが本発明者らによって発見された。このようなヒスタミン遊離抑制剤には、任意に（Ｂ）抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、清涼化剤、抗炎症剤、ビタミン剤、pH調整剤、および殺菌剤からなる群より選択される１種または２種以上を含有させてもよい。

本発明においては、さらに、（Ａ）ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容される塩、および（Ｂ）抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、清涼化剤、抗炎症剤、ビタミン剤、pH調整剤、および殺菌剤からなる群より選択される１種または２種以上を含有させる外用医薬組成物が提供される。

本明細書において、（Ａ）成分のルリコナゾールとは、一般名（−）−（Ｅ）−［（４Ｒ）−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデン］（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトニトリルの化合物を指す。ルリコナゾールは、公知の方法により合成して使用しても、市販の薬剤を入手して使用してもよい。

本発明の着色抑制方法、着色抑制剤、外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、または鎮痒用外用医薬組成物において、（Ａ）成分のルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容される塩の外用医薬組成物又はヒスタミン遊離抑制剤全体に占める割合は、好ましくは０．０１重量％以上２０重量％以下であり、より好ましくは、０．１重量％以上１０重量％以下、さらに好ましくは、０．５重量％以上３重量％以下である。

本発明の着色抑制方法、着色抑制剤、外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、または鎮痒用外用医薬組成物において、（Ｂ）成分の合計の外用医薬組成物またはヒスタミン遊離抑制剤に占める割合は、好ましくは、０．０００１重量％以上４１重量％以下の範囲である。

本発明の着色抑制方法、着色抑制剤、外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、または鎮痒用外用医薬組成物において、用いられる抗ヒスタミン剤としては、限定はされないが、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナートなどのエタノールアミン系化合物、マレイン酸クロルフェニラミンなどのプロピルアミン系化合物、塩酸プロメタジンなどのフェノチアジン系化合物、ヒドロキシジンなどのピペラジン系化合物、塩酸シプロヘプタジンなどのピペリジン系化合物の他、エピナスチン塩酸塩、ロラタジン、および塩酸フェキソフェナジンなどが例示される。また、塩酸塩以外にも各化合物の薬学的に許容される塩を用いることもできる。これらの薬剤から１種または２種以上を適宜組み合わせて使用することもできる。中でも、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンが好ましい。

本発明の着色抑制方法、着色抑制剤、外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、または鎮痒用外用医薬組成物において、外用医薬組成物またはヒスタミン遊離抑制剤に占める抗ヒスタミン剤の含有量は、０．０５重量％以上が好ましく、０．１重量％以上がより好ましく、０．5重量％以上が更により好ましい。また、抗ヒスタミン剤の含有量は、１０重量％以下が好ましく、５重量％以下がより好ましく、２重量％以下が更により好ましい。上記の範囲であれば、医薬部外品、医薬品の通常使用量で、前述した本発明の効果が十分に得られる。ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容できる塩1重量部に対して、抗ヒスタミン剤の占める割合は、好ましくは０．０１〜１０重量部であり、より好ましくは０．１〜５重量部であり、さらにより好ましくは０．５〜２重量部である。上記範囲であれば、着色抑制および/またはヒスタミン遊離抑制の効果を発揮することができ、エアゾール剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、液剤を調製するにあたり使用感のよい製剤が得られる。

本発明の着色抑制方法、着色抑制剤、外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、または鎮痒用外用医薬組成物において用いられる局所麻酔剤としては、限定はされないが、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、アミノ安息香酸エチルおよびこれらの薬学的に許容される塩を好ましく用いることができる。これらの薬剤から１種または２種以上を適宜組み合わせて使用することもできる。中でも、プロカイン、リドカイン、ジブカインまたは薬学的に許容される塩、アミノ安息香酸エチルが好ましい。

本発明の着色抑制方法、着色抑制剤、外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、または鎮痒用外用医薬組成物において、外用医薬組成物またはヒスタミン遊離抑制剤に占める局所麻酔剤の含有量は、０．００５重量％以上が好ましく、０．０１重量％以上がより好ましく、０．０５重量％以上が更により好ましい。また、局所麻酔剤の含有量は、１０重量％以下が好ましく、８重量％以下がより好ましい、６重量％以下が更により好ましい。上記の範囲であれば、医薬部外品、医薬品の通常使用量で、前述した本発明の効果が十分に得られる。 ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容できる塩1重量部に対して、局所麻酔剤の占める割合は、好ましくは０．００１〜１０重量部であり、より好ましくは０．０１〜８重量部であり、さらにより好ましくは０．０５〜６重量部である。上記範囲であれば、着色抑制および/またはヒスタミン遊離抑制の効果を発揮することができ、エアゾール剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、液剤を調製するにあたり使用感のよい製剤が得られる。

本発明の着色抑制方法、着色抑制剤、外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、または鎮痒用外用医薬組成物において用いられる清涼化剤としては、限定はされないが、ハッカ油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ユーカリ油、テレビン油などの精油や、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオールなどの精油成分が例示される。その他に、チモール、スピラントール、サリチル酸メチルなども挙げられる。構造として、テルペノイド類に属する化合物であることが好ましい。中でも、ハッカ油、ユーカリ油、テレビン油、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオールが好ましい。

本発明の着色抑制方法、着色抑制剤、外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、または鎮痒用外用医薬組成物において、外用医薬組成物またはヒスタミン遊離抑制剤に占める清涼化剤の含有量は、０．０００１重量％以上が好ましく、０．００１重量％以上がより好ましく、０．０１重量％以上が更により好ましい。また、清涼化剤の含有量は、１５重量％以下が好ましく、１０重量％以下がより好ましく、８重量％以下が更により好ましい。上記の範囲であれば、医薬部外品、医薬品の通常使用量で、前述した本発明の効果が十分に得られる。 ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容できる塩１重量部に対して、清涼化剤の占める割合は、好ましくは０．０００１〜１５重量部であり、より好ましくは０．００１〜１０重量部であり、さらにより好ましくは０．００１〜８重量部である。上記範囲であれば、着色抑制および/またはヒスタミン遊離抑制の効果を発揮することができ、エアゾール剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、液剤を調製するにあたり使用感のよい製剤が得られる。

本発明の着色抑制方法、着色抑制剤、外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、または鎮痒用外用医薬組成物において用いられる抗炎症剤としては、ステロイド系抗炎症剤、または非ステロイド系抗炎症剤のいずれも用いることができる。具体的には、アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸またはその薬学的に許容できる塩、吉草酸酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、ウフェナマート、ブフェキサマク、イブプロフェンピコノール、サリチル酸グリコールが例示されるが、これに限定されない。すなわち、さらに、例えば、インドメタシン、ジクロフェナク、ピロキシカム、ε−アミノカプロン酸、ベルベリン、リゾチーム、アズレン、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、トラネキサム酸、およびそれらの薬理学的に許容される塩が例示される。中でも、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸またはその薬学的に許容できる塩、リゾチーム、アズレン、ジクロフェナク、アラントイン、トラネキサム酸、インドメタシンが好ましい。

本発明の着色抑制方法、着色抑制剤、外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、または鎮痒用外用医薬組成物において、外用医薬組成物またはヒスタミン遊離抑制剤に占める抗炎症剤の・BR>ワ有量は、０．００１重量％以上が好ましく、０．０１重量％以上がより好ましい。また、抗炎症剤の含有量は、５重量％以下が好ましく、３重量％以下がより好ましい。上記の範囲であれば、医薬部外品、医薬品の通常使用量で、前述した本発明の効果が十分に得られる。ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容できる塩1重量部に対して、抗炎症剤の占める割合は、好ましくは０．００１〜５重量部であり、より好ましくは０．０１〜３重量部であり、さらにより好ましくは０．０１〜２重量部である。上記範囲であれば、着色抑制および/またはヒスタミン遊離抑制の効果を発揮することができ、エアゾール剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、液剤を調製するにあたり使用感のよい製剤が得られる。

本発明の着色抑制方法、着色抑制剤、外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、または鎮痒用外用医薬組成物において用いられるビタミン剤としては、ビタミンＢ類、ビタミンＣ類、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、その他のビタミン類のいずれも用いうるが、特に抗酸化性を備えた物質が好ましく用いられる。ビタミン類としては、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム等、ユビキノン誘導体およびその薬理学的に許容される塩のビタミンＥ類；リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミンＢ２類；ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、ニコチン酸１−（４−メチルフェニル）エチル等のニコチン酸類；アスコルビゲン−Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビルなどのビタミンＣ類；メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロールなどのビタミンＤ類；フィロキノン、ファルノキノン等のビタミンＫ類、γ−オリザノール、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩；チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミンＢ１類；塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン等のビタミンＢ６類；シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン等のビタミンＢ１２類；葉酸、プテロイルグルタミン酸等の葉酸類；ニコチン酸、ニコチン酸アミドなどのニコチン酸類；パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、ビオチシン等のビオチン類；アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸ナトリウム塩、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム等のアスコルビン酸誘導体であるビタミンＣ類；カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸、ヘスペリジン、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリン、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等およびその薬理学的に許容される塩等のビタミン様作用因子などが挙げられる。このうち、酢酸トコフェロールあるいはＤ-パンテノールが特に好ましい。

本発明の着色抑制方法、着色抑制剤、外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、または鎮痒用外用医薬組成物において、外用医薬組成物またはヒスタミン遊離抑制剤に占めるビタミン剤の含有量は、０．０００１重量％以上が好ましく、０．００１重量％以上がより好ましい。また、ビタミン剤の含有量は、８重量％以下が好ましく、５重量％以下がより好ましい、３重量％以下が更により好ましい。上記の範囲であれば、医薬部外品、医薬品の通常使用量で、前述した本発明の効果が十分に得られる。 ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容できる塩１重量部に対して、ビタミン剤の占める割合は、好ましくは０．０００１〜８重量部であり、より好ましくは０．００５〜５重量部であり、さらにより好ましくは０．００１〜３重量部である。上記範囲であれば、着色抑制および/またはヒスタミン遊離抑制の効果を発揮することができ、エアゾール剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、液剤を調製するにあたり使用感のよい製剤が得られる。

本発明の着色抑制方法、着色抑制剤、外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、または鎮痒用外用医薬組成物において用いられるpH調整剤としては、例えば、尿素、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタモールが例示されるが、これに限定はされない。中でも、尿素、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミンが好ましい。

本発明の着色抑制方法、着色抑制剤、外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、または鎮痒用外用医薬組成物において、外用医薬組成物またはヒスタミン遊離抑制剤に占めるpH調整剤の含有量は、組成物の全量に対して、０．０００１重量％以上が好ましく、０．００１重量％以上がより好ましい。また、pH調整剤の含有量は、組成物の全量に対して、３５重量％以下が好ましく、３０重量％以下がより好ましい。上記の範囲であれば、医薬部外品、医薬品の通常使用量で、前述した本発明の効果が十分に得られる。ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容できる塩１重量部に対して、pH調整剤の占める割合は、好ましくは０．０００１〜３５重量部であり、より好ましくは０．００１〜３０重量部である。上記範囲であれば、着色抑制および/またはヒスタミン遊離抑制の効果を発揮することができ、エアゾール剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、液剤を調製するにあたり使用感のよい製剤が得られる。

本発明の着色抑制方法、着色抑制剤、外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、または鎮痒用外用医薬組成物において用いられる殺菌剤としては、例えば、イソプロピルメチルフェノール、塩化デカリニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルへキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩化セチルピリジニウム、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、サリチル酸、グルコン酸、テルビナフィン塩酸塩、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（ポリヘキサメチレンビグアニド等）が例示されるが、これに限定はされない。中でも、イソプロピルメチルフェノール、サリチル酸、グルコン酸、テルビナフィン塩酸塩、塩化デカリニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルへキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルが好ましい。

本発明の着色抑制方法、着色抑制剤、外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、または鎮痒用外用医薬組成物において、外用医薬組成物またはヒスタミン遊離抑制剤に占める殺菌剤の含有量は、組成物の全量に対して、０．０００１重量％以上が好ましく、０．００１重量％以上がより好ましく、０．０１重量％が更により好ましい。また、殺菌剤の含有量は、組成物の全量に対して、８重量％以下が好ましく、５重量％以下がより好ましく、３重量％以下が更により好ましい。上記の範囲であれば、医薬部外品、医薬品の通常使用量で、前述した本発明の効果が十分に得られる。ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容できる塩１重量部に対して、殺菌剤の占める割合は、好ましくは０．０００１〜８重量部であり、より好ましくは０．００１〜５重量部であり、さらにより好ましくは０．０１〜３重量部である。上記範囲であれば、着色抑制および/またはヒスタミン遊離抑制の効果を発揮することができ、エアゾール剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、液剤を調製するにあたり使用感のよい製剤が得られる。

本発明において、ルリコナゾールまたはその他の化合物の「薬学的に許容される塩」とは、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、有機塩基等との塩が例示され、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、またはジエタノールアミン、エチレンジアミン等との塩が挙げられる。これらの塩は、たとえば、ルリコナゾール等に存在する硫酸基やカルボキシル基を公知の方法により塩に変換することで得られる。さらには、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ−グルカミン等のアミンの塩；又はリジン、δ−ヒドロキシリジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。また、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸の塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、サリチル酸等の有機酸との塩；又はアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩なども挙げられる。

本発明でいう「薬学的に許容される塩」には、塩の溶媒和物または水和物を含んでいてもよい。

本発明の着色抑制方法、着色抑制剤、外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、または鎮痒用外用医薬組成物においては、ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容できる塩および／または抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、清涼化剤、抗炎症剤、ビタミン剤、pH調整剤、および殺菌剤からなる群より選択される１種または２種以上以外にも、主にルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容できる塩の薬効を失わせない範囲で、任意の成分を含ませることができる。

本発明の着色抑制剤、外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、鎮痒用外用医薬組成物は、医薬品、医薬部外品として幅広く利用可能な任意の形態で提供される。好ましくは、抗真菌用皮膚外用剤として利用可能な製剤として提供される。

（皮膚外用剤形態）
本発明のルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容される塩、および／または抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、清涼化剤、抗炎症剤、ビタミン剤、pH調整剤、および殺菌剤からなる群より選択される１種または２種以上を含有する着色抑制剤、着色抑制方法、ヒスタミン遊離抑制剤、鎮痒用外用医薬組成物、外用医薬組成物は、医薬品、医薬部外品として、皮膚外用剤の形態で使用され得る。これらの外用剤形態においては、（Ａ）成分および（Ｂ）成分に加えて、本発明の効果を損なわない範囲で、皮膚外用剤(医薬部外品、医薬品）に添加される公知の基剤又は担体を混合して使用できる。その他に、このような皮膚外用剤には、例えば、経皮吸収促進剤、界面活性剤、油分、アルコール類、保湿剤、増粘剤、防腐剤、酸化防止剤、キレート剤、安定化剤、分散剤、香料、着色剤、色素、パール光沢付与剤、血行促進成分、保湿成分、紫外線吸収成分、紫外線散乱成分、洗浄成分、収斂成分、アミノ酸類、角質柔軟成分、細胞賦活化成分、溶解補助剤、水等を配合することができる。添加剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。

本発明の外用医薬組成物である薬剤は、医薬品又は医薬部外品の公知の形態として、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、エアゾール剤、パウダー剤、パップ剤、不織布等のシートに薬液を含浸させたシート剤などが挙げられる。中でも、好ましくは、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、の形態で用いられる。かかる形態とすることにより、本発明の外用医薬組成物が抗真菌作用、およびヒスタミン遊離抑制作用などを十分に発揮することができる。

＜基剤又は担体＞
基剤又は担体としては、流動パラフィン、スクワラン、ゲル化炭化水素（プラスチベースなど）、オゾケライト、α−オレフィンオリゴマー、軽質流動パラフィンのような炭化水素；メチルポリシロキサン、架橋型メチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、環状シリコーン、アルキル変性シリコーン、架橋型アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、架橋型ポリエーテル変性シリコーン、架橋型アルキルポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリグリセリン変性シリコーン、ポリエーテル変性分岐シリコーン、ポリグリセリン変性分岐シリコーン、アクリルシリコン、フェニル変性シリコーン、シリコーンレジンのようなシリコーン油；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン；カラギーナン；ポリビニルブチラート；ポリエチレングリコール；ジオキサン；ブチレングリコールアジピン酸ポリエステル；ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、イソノナン酸イソノニル、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリットのようなエステル類；デキストリン、マルトデキストリンのような多糖類；エタノール、イソプロパノールのような低級アルコール；エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテルのようなグリコールエーテル；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、グリセリン、イソプレングリコールなどの多価アルコール；水などの水系基剤などが挙げられる。

基剤又は担体は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。

経皮吸収促進剤としては、炭素数６〜２０の脂肪酸、脂肪族アルコール、脂肪酸エステル、脂肪酸エーテルなどが挙げられる。

酸化防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ソルビン酸、亜硫酸ナトリウム、エリソルビン酸、Ｌ−システイン塩酸塩などが挙げられる。

界面活性剤としては、例えば、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタンのようなソルビタン脂肪酸エステル類；モノステアリン酸プロピレングリコールのようなプロピレングリコール脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＨＣＯ−４０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＨＣＯ−５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ−６０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０などの硬化ヒマシ油誘導体；モノラウリル酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、イソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンモノヤシ油脂肪酸グリセリル；グリセリンアルキルエーテル；アルキルグルコシド；ポリオキシエチレンセチルエーテルのようなポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ステアリルアミン、オレイルアミンのようなアミン類；ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ラウリルＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン、ＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコンのようなシリコーン系界面活性剤；ラウリン酸塩、パルミチン酸塩、ココイルグルタミン酸塩、ヤシ油メチルアラニン塩、アシルメチルタウリン塩、ポリオキシエチレンラウリル硫酸塩のようなアニオン性界面活性剤、ラウリルジアミノエチルグリシン塩、ヤシ油脂肪酸ベタイン塩などの両性界面活性剤などが挙げられる。

増粘剤としては、例えば、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、ポリエチレングリコール、ベントナイト、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマー、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、カルメロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウムなどが挙げられる。

保存剤としては、安息香酸、デヒドロ酢酸、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、フェノキシエタノールなどが挙げられる。

キレート剤としては、ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩、ＥＤＴＡ・カルシウム・２ナトリウム塩などが挙げられる。

安定化剤としては、ポリアクリル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールなどが挙げられる。

溶解補助剤としては、メチルエチルケトン、N-メチル-２-ピロリドンなどが挙げられる。
添加剤は１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。

＜その他の有効成分＞
本発明の着色抑制剤、着色抑制方法、ヒスタミン遊離抑制剤、鎮痒用外用医薬組成物、外用医薬組成物は、本発明の効果を損なわない範囲で、任意にその他の有効成分を含むことができる。有効成分の具体例としては、例えば、保湿成分、ペプチド又はその誘導体、アミノ酸又はその誘導体、細胞賦活化成分、血行促進成分などが挙げられる。

保湿成分としては、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジグリセリンのような多価アルコール；トレハロース、キシリトール、オリゴ糖のような糖類；ヒアルロン酸ナトリウム、ヘパリン類似物質、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コラーゲン、エラスチン、ケラチン、キチン、キトサンのような高分子化合物；グリシン、アスパラギン酸、アルギニンのようなアミノ酸；乳酸ナトリウム、ピロリドンカルボン酸ナトリウムのような天然保湿因子；セラミド、コレステロール、リン脂質のような脂質；カミツレエキス、ハマメリスエキス、チャエキス、シソエキスのような植物抽出エキスなどが挙げられる。

ペプチド又はその誘導体としては、ケラチン分解ペプチド、加水分解ケラチン、コラーゲン、魚由来コラーゲン、アテロコラーゲン、ゼラチン、エラスチン、エラスチン分解ペプチド、コラーゲン分解ペプチド、加水分解コラーゲン、塩化ヒドロキシプロピルアンモニウム加水分解コラーゲン、エラスチン分解ペプチド、コンキオリン分解ペプチド、加水分解コンキオリン、シルク蛋白分解ペプチド、加水分解シルク、ラウロイル加水分解シルクナトリウム、大豆蛋白分解ペプチド、加水分解大豆蛋白、小麦蛋白、小麦蛋白分解ペプチド、加水分解小麦蛋白、カゼイン分解ペプチド、アシル化ペプチド（パルミトイルオリゴペプチド、パルミトイルペンタペプチド、パルミトイルテトラペプチド等）などが挙げられる。

アミノ酸又はその誘導体としては、ベタイン（トリメチルグリシン）、プロリン、ヒドロキシプロリン、アルギニン、リジン、セリン、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、β−アラニン、スレオニン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ヒスチジン、タウリン、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸、カルノシン、クレアチン等が挙げられる。

細胞賦活化成分細胞賦活化成分としては、γ-アミノ酪酸、ε-アミノプロン酸などのアミノ酸類；パルミチン酸レチノールなどのレチノール、；グリコール酸、乳酸などのα-ヒドロキシ酸類；タンニン、フラボノイド、サポニン、感光素301号などが挙げられる。

血行促進作用成分としては、植物由来成分が好ましく例示される。例えば、オタネニンジン、アシタバ、アルニカ、イチョウ、エンメイソウ、オランダカシ、カミツレ、ローマカミツレ、カロット、ゲンチアナ、ゴボウ、コメ、サンザシ、シイタケ、セイヨウサンザシ、セイヨウネズ、センキュウ、センブリ、タイム、チョウジ、チンピ、トウキ、トウニン、トウヒ、ニンジン、ニンニク、ブッチャーブルーム、ブドウ、ボタン、マロニエ、メリッサ、ユズ、ヨクイニン、ローズマリー、ローズヒップ、チンピ、トウキ、トウヒ、モモ、アンズ、クルミ、トウモロコシに由来する成分；グルコシルヘスペリジンなどが挙げられる。

本発明でいう「着色」とは、例えば、ルリコナゾールを含む外用医薬組成物がどのような形態であっても、吸光光度計などの機器によって検知し得る色づきのことをいう。目視し得る色づきでもよいが、目視によっては検知し難い程度の色づきもここでは着色という。例えば、ルリコナゾールを含むクリーム状形態の薬剤は白色であり、ルリコナゾールを含む液状物は、無色透明であることが好ましいが、光照射により、経時的に、黄色く変色する。本明細書ではルリコナゾールを含む液の４５０ｎｍ吸光度で着色の度合いを検知することができるが、着色はこれに限定されず検知し得る。着色抑制とはそのような着色を防止すること、遅延させること、および減少させることをいう。本明細書では、着色抑制とは、同濃度のルリコナゾールを含む液を対照として、ルリコナゾールの経時的変化に由来する着色を４５０ｎｍ吸光度で検知し、その着色の程度を検知できるレベルで改善することをいう。

本発明のヒスタミン遊離抑制作用は、細胞を用いたインビトロの試験において、本発明の組成物を使用しない場合の対照と比較して、遊離するヒスタミン量が抑制されている状態によって検知できる。

本発明においては、ルリコナゾールを含有する外用医薬組成物、ヒスタミン遊離抑制剤、または鎮痒用外用医薬組成物は、さらに刺激抑制作用を有する。ここで、刺激抑制作用は、細胞を用いたインビトロ試験において、本発明の組成物を使用しない場合の対照と比較して、細胞生存率の増減によって検知できる。

なお、ルリコナゾールを含む薬剤を、キットの形態で用いても良い。具体的には、医薬組成物を構成する異種の構成成分を、予め、別々の容器またはパック中に包装しておき、使用直前に混合して使用する態様が挙げられる。容器としては、例えば、封着されたアンプル、試験管、バイアル、フラスコ、ボトル、シリンジ、またはこれらの類似物が挙げられる。

次に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

（実施例１）
（Ａ）ルリコナゾールを１％含む液（ルリコン液１％、株式会社ポーラファルマ製）に、各種（Ｂ）成分を単独で、それぞれ最終濃度が表１に示す値となるように添加し、１０分間撹拌して組成物を調製した。調製した水性組成物を着色評価試験に供した。

（比較例１）
ルリコナゾールを含む組成物としては、ルリコン液１％をそのまま評価試験に供し、その測定値を着色抑制率の計算に用いた。

（着色抑制評価試験）
実施例および比較例の水性組成物各３ｍｌをガラス製ねじ口ビン（５ｍｌ）に入れ、光安定性装置（「Ｌｉｇｈｔ−Ｔｒｏｎ ＬＴ−１２０ Ｄ３ＣＪ型」、ナガノ科学株式会社製）を用いて、Ｄ６５ランプを光源として、２５℃の下、５，０００ＬＵＸの光を１９２時間照射し、積算照射量９６万ＬＵＸ・ｈｒの光に露光した。その後、試料各２００μＬを９６ウェルプレートに分取し、マイクロプレートリーダーにて４５０ｎｍの吸光度を測定した。測定値を基に、下記式に従い、着色抑制率を求めた。着色抑制率（％）＝（１−実施例の組成物の測定値／ルリコナゾールの測定値）×１００

この結果、図１および表１より明らかなように、本発明の外用医薬組成物は、ルリコナゾールの経時的変化に起因する着色抑制作用を有する。図１は、表１に対応し、図１の棒グラフは、左から、それぞれの成分が０．１％、０．５％、１．０％、２．０％、３．０％、および５．０％である場合の値を示す。

（実施例２）
（Ａ）ルリコナゾールを１重量％含み、無水エタノールを溶剤とする液（ルリコン液１％、株式会社ポーラファルマ社製）と各種（Ｂ）成分を組み合わせた。（Ａ）成分の最終濃度は、０．０００５、０．００５重量％にした。（Ｂ）成分の最終濃度は、それぞれ、表２〜表７に記載の濃度に調製した。（Ａ）成分および（Ｂ）成分の調製はＰＩＰＥＳ緩衝液（＋）を用いた。調製した組成物をヒスタミン遊離抑制評価試験および刺激抑制評価試験に供した。
（参考例および比較例２）
対照用の組成物としては、ルリコナゾール０．０００５、０．００５重量％または各（Ｂ）成分を表に示す値に調製し、ヒスタミン遊離抑制評価試験および刺激抑制評価試験に供した。

（ヒスタミン遊離抑制評価試験）
ＲＢＬ−２Ｈ３細胞を２．３×１０^５cells/mL密度で９６ウェルプレートに２００μL／ｗｅｌｌ播種し、３７℃、５％ＣＯ_２条件下で２４時間培養後、上清を除去した。実施例２および比較例２で調製した組成物を、それぞれ１００μL添加し、３７℃、５％ＣＯ_２条件下で１．５時間前処理を行った。１．５時間後上清を除去後、カルシウムイオノファ試薬１０μＭを含有した実施例2および比較例2を各ウェルに２００μL添加し、３７℃、５％ＣＯ_２条件下で、３０分間反応させた。各ウェルの上清を回収し、ＥＬＩＳＡ法によりヒスタミン量を測定した。測定値を基に、下記式に従い、ヒスタミン遊離率を求めた。
ヒスタミン遊離率＝（各実施例・参考例・比較例の組成物添加群のヒスタミン量／ＰＩＰＥＳ緩衝液（＋）添加のヒスタミン量）×１００

（刺激抑制評価試験）
細胞毒性の評価により、刺激抑制評価試験を実施した。ＲＢＬ−２Ｈ３細胞を２．３×１０^５cells/mL密度で９６ウェルプレートに２００μL／ｗｅｌｌ播種し、３７℃、５％ＣＯ_２条件下で２４時間培養後、上清を除去した。実施例２および比較例２で調製した組成物を、それぞれ１００μL添加し、３７℃、５％ＣＯ_２条件下で１．５時間前処理を行った後、ＷＳＴ−８法によりミトコンドリアの還元能を測定し、測定値を基に、下記式に従い、ミトコンドリアの還元能を指標として、細胞生存率を求めた。細胞生存率が高い程、刺激抑制効果が高いと評価した。細胞生存率（％）＝（各実施例・参考例・比較例の組成物添加群の測定値／ＰＩＰＥＳ緩衝液（＋）添加の測定値）×１００

ヒスタミン遊離抑制評価試験の結果を表２〜表８に示し、刺激抑制評価試験の結果を表9に示す。

この結果、本発明の組成物は、ヒスタミン遊離抑制効果を有し、さらに刺激抑制効果を示す場合があることがわかった。

(組成物調製例)エアゾール剤
以下の軟膏を調製する。処方例中の数値の単位は「重量％」である。以下のルリコナゾールとは、実施例で使用した市販品ではなく、ルリコナゾール化合物自体をいう。

(組成物調製例)クリーム剤

実施例1および比較例1を利用して、クリーム製剤を調製して皮膚で使用して使用感を評価した結果、実施例1含有クリーム剤は比較例1含有クリーム製剤と比較して、のびがよく、べたつかない製剤であることが確認された。

(組成物調製例)液剤

（組成物調製例）ゲル剤

実施例1および比較例1を利用して、ゲル製剤を調製して皮膚に使用して使用感を評価した結果、実施例1含有ゲル製剤は比較例1含有ゲル製剤と比較して、のびがよく、べたつかない製剤であることが確認された。

(組成物調製例)軟膏剤

Claims (16)

1. （Ａ）ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容される塩、（Ｂ）抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、清涼化剤、抗炎症剤、ビタミン剤、pH調整剤、および殺菌剤からなる群より選択される１種または２種以上を含有する、外用医薬組成物。
2. 前記抗ヒスタミン剤が、エタノールアミン系化合物、プロピルアミン系化合物、フェノチアジン系化合物、ピペラジン系化合物、ピペリジン系化合物、エピナスチン、ロラタジン、フェキソフェナジン、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上であり；
   前記局所麻酔剤が、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、およびそれらの薬学的に許容される塩、およびアミノ安息香酸エチルからなる群より選択され；
   前記清涼化剤が、ハッカ油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ユーカリ油、テレビン油、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、チモール、スピラントール、およびサリチル酸メチルからなる群より選択される１種または２種以上であり；
   前記抗炎症剤が、アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ウフェナマート、ブフェキサマク、イブプロフェンピコノール、インドメタシン、ジクロフェナク、ピロキシカム、ε−アミノカプロン酸、ベルベリン、リゾチーム、アズレン、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、トラネキサム酸およびそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上であり；
   前記ビタミン剤が、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム等、ユビキノン誘導体およびその薬理学的に許容される塩、リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、ニコチン酸１−（４−メチルフェニル）エチル、アスコルビゲン−Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、フィロキノン、ファルノキノン、γ−オリザノール、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩、塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン、葉酸、プテロイルグルタミン酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、ビオチシン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸、ヘスペリジン、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリンおよびその薬理学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上であり、
   前記pH調整剤は、尿素、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トロメタモールからなる群より選択される１種または２種以上であり、
   前記殺菌剤が、イソプロピルメチルフェノール、塩化デカリニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルへキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩化セチルピリジニウム、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、サリチル酸、グルコン酸、テルビナフィン塩酸塩、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、およびビグアニド化合物からなる群より選択される１種または２種以上である、請求項１記載の外用医薬組成物。
3. 前記（Ａ）成分の含有量が、組成物全体の０．０１〜２０重量％であり、前記（Ｂ）成分の含有量が、組成物全体の０．０００１〜４１重量％である、請求項１または２のいずれかに記載の外用医薬組成物。
4. 前記抗ヒスタミン剤の前記外用医薬組成物全体に占める割合が、０．０５重量％〜１０重量％であり、前記局所麻酔剤の組成物全体に占める割合が０．００５重量％〜１０重量％であり、前記清涼化剤の組成物全体に占める割合が、０．０００１重量％〜１５重量％であり、前記抗炎症剤の組成物全体に占める割合が、０．００１重量％〜５重量％であり、前記ビタミン剤の組成物全体に占める割合が、０．０００１重量％〜８重量％であり、前記pH調整剤の組成物全体に占める割合が、０．０００１重量％〜３０重量％であり、前記殺菌剤の組成物全体に占める割合が０．０００１重量％〜８重量％である、請求項３記載の外用医薬組成物。
5. ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容される塩を含有する外用医薬組成物の着色抑制剤であって、
   抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、清涼化剤、抗炎症剤、ビタミン剤、pH調整剤および殺菌剤からなる群より選択される１種または２種以上を含有する、着色抑制剤。
6. 前記抗ヒスタミン剤が、エタノールアミン系化合物、プロピルアミン系化合物、フェノチアジン系化合物、ピペラジン系化合物、ピペリジン系化合物、エピナスチン、ロラタジン、フェキソフェナジン、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上であり；
   前記局所麻酔剤が、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、およびそれらの薬学的に許容される塩、およびアミノ安息香酸エチルからなる群より選択され；
   前記清涼化剤が、ハッカ油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ユーカリ油、テレビン油、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、チモール、スピラントール、およびサリチル酸メチルからなる群より選択される１種または２種以上であり；
   前記抗炎症剤が、アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ウフェナマート、ブフェキサマク、イブプロフェンピコノール、インドメタシン、ジクロフェナク、ピロキシカム、ε−アミノカプロン酸、ベルベリン、リゾチーム、アズレン、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、トラネキサム酸、およびそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上であり；
   前記ビタミン剤が、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム等、ユビキノン誘導体およびその薬理学的に許容される塩、リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、ニコチン酸１−（４−メチルフェニル）エチル、アスコルビゲン−Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、フィロキノン、ファルノキノン、γ−オリザノール、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩、塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン、葉酸、プテロイルグルタミン酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、ビオチシン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸、ヘスペリジン、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリンおよびその薬理学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上であり、
   前記pH調整剤は、尿素、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トロメタモールからなる群より選択される１種または２種以上であり、
   前記殺菌剤が、イソプロピルメチルフェノール、塩化デカリニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルへキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩化セチルピリジニウム、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、サリチル酸、グルコン酸、テルビナフィン塩酸塩、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、およびビグアニド化合物からなる群より選択される１種または２種以上である、請求項５記載の着色抑制剤。
7. ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容される塩を含有する外用医薬組成物の着色抑制方法であって、抗ヒスタミン剤、pH調整剤、局所麻酔剤、清涼化剤、抗炎症剤、ビタミン剤、および殺菌剤からなる群より選択される１種または２種以上を該外用医薬組成物中に含有させる、着色抑制方法。
8. 前記抗ヒスタミン剤が、エタノールアミン系化合物、プロピルアミン系化合物、フェノチアジン系化合物、ピペラジン系化合物、ピペリジン系化合物、エピナスチン、ロラタジン、フェキソフェナジン、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上であり；
   前記局所麻酔剤が、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、およびそれらの薬学的に許容される塩、およびアミノ安息香酸エチルからなる群より選択され；
   前記清涼化剤が、ハッカ油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ユーカリ油、テレビン油、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、チモール、スピラントール、およびサリチル酸メチルからなる群より選択される１種または２種以上であり；
   前記抗炎症剤が、アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ウフェナマート、ブフェキサマク、イブプロフェンピコノール、インドメタシン、ジクロフェナク、ピロキシカム、ε−アミノカプロン酸、ベルベリン、リゾチーム、アズレン、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、トラネキサム酸、およびそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上であり；
   前記ビタミン剤が、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム等、ユビキノン誘導体およびその薬理学的に許容される塩、リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、ニコチン酸１−（４−メチルフェニル）エチル、アスコルビゲン−Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、フィロキノン、ファルノキノン、γ−オリザノール、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩、塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン、葉酸、プテロイルグルタミン酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、ビオチシン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸、ヘスペリジン、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリンおよびその薬理学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上であり、
   前記pH調整剤は、尿素、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トロメタモールからなる群より選択される１種または２種以上であり、
   前記殺菌剤が、イソプロピルメチルフェノール、塩化デカリニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルへキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩化セチルピリジニウム、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、サリチル酸、グルコン酸、テルビナフィン塩酸塩、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、およびビグアニド化合物からなる群より選択される１種または２種以上である、請求項７記載の着色抑制方法。
9. 前記抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、清涼化剤、抗炎症剤、ビタミン剤、pH調整剤および殺菌剤からなる群より選択される１種または２種以上の前記外用医薬組成物に占める割合が、０．０００１〜４１重量％である、請求項７または８記載の着色抑制方法。
10. 前記抗ヒスタミン剤の前記外用医薬組成物全体に占める割合が０．０５重量％〜１０重量％であり、前記局所麻酔剤の前記外用医薬組成物全体に占める割合が０．００５重量％〜１０重量％であり、前記清涼化剤の前記外用医薬組成物全体に占める割合が、０．０００１重量％〜１５重量％であり、前記抗炎症剤の前記外用医薬組成物全体に占める割合が、０．００１重量％〜５重量％であり、前記ビタミン剤の前記外用医薬組成物全体に占める割合が、０．０００１重量％〜８重量％であり、前記pH調整剤の組成物全体に占める割合が、０．０００１重量％〜３０重量％であり、前記殺菌剤の前記外用医薬組成物全体に占める割合が０．０００１重量％〜８重量％である、請求項７〜９のいずれか１項記載の着色抑制方法。
11. （Ａ）ルリコナゾールおよび／またはその薬学的に許容される塩を含有するヒスタミン遊離抑制剤。
12. さらに、（Ｂ）抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、清涼化剤、抗炎症剤、ビタミン剤、pH調整剤、および殺菌剤からなる群より選択される１種または２種以上を含有する、請求項１１記載のヒスタミン遊離抑制剤。
13. 前記抗ヒスタミン剤が、エタノールアミン系化合物、プロピルアミン系化合物、フェノチアジン系化合物、ピペラジン系化合物、ピペリジン系化合物、エピナスチン、ロラタジン、フェキソフェナジン、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上であり；
    前記局所麻酔剤が、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、およびそれらの薬学的に許容される塩、およびアミノ安息香酸エチルからなる群より選択され；
    前記清涼化剤が、ハッカ油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ユーカリ油、テレビン油、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、チモール、スピラントール、およびサリチル酸メチルからなる群より選択される１種または２種以上であり；
    前記抗炎症剤が、アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ウフェナマート、ブフェキサマク、イブプロフェンピコノール、インドメタシン、ジクロフェナク、ピロキシカム、ε−アミノカプロン酸、ベルベリン、リゾチーム、アズレン、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、トラネキサム酸、およびそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上であり；
    前記ビタミン剤が、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム等、ユビキノン誘導体およびその薬理学的に許容される塩、リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、ニコチン酸１−（４−メチルフェニル）エチル、アスコルビゲン−Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、フィロキノン、ファルノキノン、γ−オリザノール、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩、塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン、葉酸、プテロイルグルタミン酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、ビオチシン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸、ヘスペリジン、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリンおよびその薬理学的に許容される塩からなる群より選択される１種または２種以上であり、
    前記pH調整剤は、尿素、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トロメタモールからなる群より選択される１種または２種以上であり、
    前記殺菌剤が、イソプロピルメチルフェノール、塩化デカリニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルへキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩化セチルピリジニウム、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、サリチル酸、グルコン酸、テルビナフィン塩酸塩、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、およびビグアニド化合物からなる群より選択される１種または２種以上である、請求項１１または１２記載のヒスタミン遊離抑制剤。
14. 請求項１１〜１３のいずれか１項記載のヒスタミン遊離抑制剤を含有する鎮痒用外用医薬組成物。
15. 前記（Ａ）成分の含有量が、前記鎮痒用外用医薬組成物全体の０．０１〜２０重量％であり、前記（Ｂ）成分の含有量が、前記鎮痒用外用医薬組成物全体の０．０００１〜４１重量％である、請求項１４項記載の鎮痒用外用医薬組成物。
16. 前記抗ヒスタミン剤の前記鎮痒用外用医薬組成物全体に占める割合が０．０５重量％〜１０重量％であり、前記局所麻酔剤の前記鎮痒用外用医薬組成物全体に占める割合が０．００５重量％〜１０重量％であり、前記清涼化剤の前記鎮痒用外用医薬組成物全体に占める割合が、０．０００１重量％〜１５重量％であり、前記抗炎症剤の前記鎮痒用外用医薬組成物全体に占める割合が、０．００１重量％〜５重量％であり、前記ビタミン剤の前記鎮痒用外用医薬組成物全体に占める割合が、０．０００１重量％〜８重量％であり、前記pH調整剤の組成物全体に占める割合が、０．０００１重量％〜３０重量％であり、前記殺菌剤の前記鎮痒用外用医薬組成物全体に占める割合が０．０００１重量％〜８重量％である、請求項１５記載の鎮痒用外用医薬組成物。

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