JP2013518921A - 置換ピロリジン−２−カルボキサミド - Google Patents

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Abstract

式（I）：
Figure 2013518921

（式中、X, Y, R1, R2, R3, R3, R4, R5, R6 及びR7 は明細書中に記載されるとおりである）の化合物及びそのエナンチオマー及びその医薬上許容される塩及びそのエステルが提供される。その化合物は抗がん剤として有用である。

Description

ｐ５３は、癌発症からの防御において中心的な役割を担う腫瘍抑制タンパク質である。本タンパク質は細胞の完全性を監視し、永久損傷を受けた細胞クローンに成長停止やアポトーシスを誘導することで、その伝播を防いでいる。分子レベルでは、ｐ５３は、細胞周期やアポトーシスの制御に関与する遺伝子パネルを活性化し得る転写因子である。細胞レベルでは、ｐ５３は強力な細胞周期阻害物質であり、ＭＤＭ２によって緊密に調節されている。ＭＤＭ２とｐ５３とは、フィードバック制御ループを形成している。ＭＤＭ２はｐ５３に結合して、ｐ５３によるｐ５３調節遺伝子の転写活性化能を阻害し得る。加えて、ＭＤＭ２はｐ５３のユビキチン依存的分解を媒介する。ｐ５３はＭＤＭ２遺伝子の発現を活性化することにより、ＭＤＭ２タンパク質の細胞レベルを上昇させ得る。このフィードバック制御ループによって、正常な増殖細胞では、ＭＤＭ２及びｐ５３の双方が低いレベルに抑えられている。また、ＭＤＭ２は、細胞周期調節において中心的な役割を担っているＥ２Ｆの補因子でもある。
多くの癌では、ｐ５３（Ｅ２Ｆ）に対するＭＤＭ２の比率の調節不全が見られる。例えば、ｐ１６ＩＮＫ４／ｐ１９ＡＲＦ座位に頻繁に生じる分子欠損が、ＭＤＭ２タンパク質の分解に影響を及ぼすことが示されている。野生型のｐ５３を有する腫瘍細胞においてＭＤＭ２−ｐ５３相互作用を阻害すれば、ｐ５３の蓄積、細胞周期停止及び／又はアポトーシスが生じるはずである。従って、ＭＤＭ２アンタゴニストは単剤として、或いは他の広範なスペクトルの抗腫瘍治療との組み合わせで、癌治療に対する新たなアプローチを提供する。この方策が実現可能であることは、種々の高分子ツールを用いたＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害（例えば抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド等）によって示されている。また、ＭＤＭ２は、ｐ５３から保存された結合領域を介してＥ２Ｆに結合し、サイクリンＡのＥ２Ｆ依存性転写を活性化することから、ＭＤＭ２アンタゴニストがｐ５３変異細胞に影響を及ぼし得ることが示唆される。
本発明は下記式
Figure 2013518921
（式中、
XはH, F, Cl, Br, I、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル及びメトキシからなる群より選ばれ、
YはH, F, Cl, Br, I, CN, OH、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、シクロアルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、COOR’、OCOR’、CONR’R”、NR’COR”、NR”SO2R’、SO2NR’R”及びNR’R”からなる群より選ばれる１〜４個の基であり、
R’及びR”はH、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級シクロアルケニル、置換低級シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、又は置換へテロサイクルから独立に選ばれ、そして
R’及びR’’が置換もしくは未置換シクロアルキル、置換もしくは未置換シクロアルケニル、置換もしくは未置換ヘテロアリール又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから選ばれる環式構造を形成するように独立に結合することができる場合には、
R1 及びR2 の一方は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれ、そしてもう一方は水素又は低級アルキルであり、
R3 はH又は低級アルキルであり、
R4 及びR5 の一方は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれ、そしてもう一方は水素であり、
R6 及びR7 は(CH2)n-R’, (CH2)n-NR’R”, (CH2)n-NR’COR”, (CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR’, (CH2)n-CONR’R”, (CH2)n-OR’, (CH2)n-SR’, (CH2)n-SOR’, (CH2)n-SO2R’, (CH2)n-COR’, (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR’R”, (CH2)n-SO2NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2)p- (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, -COR’, -SOR’及びSO2R’からなる群より選ばれ、ここで、R’及びR’’は上記のとおりの同一の定義であり、
m, n及びpは独立に0〜6である。）
の化合物ならびにその医薬上許容される塩及びそのエステルを提供する。
式II
Figure 2013518921
（式中、
XはH, F, Cl, Br, I、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル及びメトキシからなる群より選ばれ、
YはH, F, Cl, Br, I, CN, OH、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、シクロアルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、COOR’, OCOR’, CONR’R”, NR’COR”, NR”SO2R’, SO2NR’R”及びNR’R” からなる群より独立に選ばれる１〜４個の基であり、
R’及びR”はH、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級シクロアルケニル、置換低級シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、又は置換へテロサイクルから独立に選ばれ、そして
R’及びR”は独立に結合して、置換もしくは未置換シクロアルキル、置換もしくは未置換シクロアルケニル、置換もしくは未置換ヘテロアリール又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから選ばれる環式構造を形成してよく、
R1 は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換 ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換 シクロアルケニルからなる群より選ばれ、
R2 は水素又は低級アルキルであり、
R3 はH又は低級アルキルであり、
R5 は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換 ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれ、
R4 は水素であり、
R6 及びR7 は (CH2)n-R’, (CH2)n-NR’R”, (CH2)n-NR’COR”, (CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR’, (CH2)n-CONR’R”, (CH2)n-OR’, (CH2)n-SR’, (CH2)n-SOR’, (CH2)n-SO2R’, (CH2)n-COR’, (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR’R”, (CH2)n-SO2NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2)p- (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, -COR’, -SOR’及びSO2R’からなる群より選ばれ、ここで、R’及びR”は上記と同一の定義であり、
m, n及びp は独立に0〜6である）として示すとおりの立体化学構造を有する式Iの化合物、その医薬上許容される塩及びそのエステルは好ましい。
式II（式中、XはF, Cl又はBrであり、
YはH, F, Cl, Br, I, CN, OH、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級シクロアルケニル及び低級アルキニルからなる群より独立に選ばれる１〜２個の基であり、
R1 は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換 ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれ、
R2 は水素であり、
R3 はHであり、
R5 はアリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群より選ばれ、
R4 は水素であり、
R6 及びR7 は(CH2)n-R’, (CH2)n-NR’R”, (CH2)n-NR’COR”, (CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR’, (CH2)n-CONR’R”, (CH2)n-OR’, (CH2)n-SR’, (CH2)n-SOR’, (CH2)n-SO2R’, (CH2)n-COR’, (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR’R”, (CH2)n-SO2NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2)p- (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, -COR’, -SOR’及びSO2R’からなる群より選ばれ、
R’及びR”はH、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級 シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級シクロアルケニル、置換 低級シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル又は置換ヘテロサイクルから独立に選ばれ、そしてR’及びR”は、また、独立に結合して、置換もしくは未置換シクロアルキル、置換もしくは未置換シクロアルケニル、置換もしくは未置換ヘテロアリール又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから選ばれる環式構造を形成してよく、
m, n及びpは独立に0〜6である。）の化合物、その医薬上許容される塩及びそのエステルは特に好ましい。
式II（式中、XはF, Cl又はBrであり、
YはH又はFから選ばれるモノ置換基であり、そして
R1 は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれる）の化合物はさらに好ましい。
さらに好ましいR1 は
Figure 2013518921
から選ばれる置換低級アルキルであり、ここで、R8, R9 は両方ともメチルであるか、又は、結合してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成し、
R10 は(CH2)m-R11であり、
m は0, 1又は2であり、
R11 は水素、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル又は置換ヘテロサイクルから選ばれ、
R2 はHであり、
R3 はHであり、
R5 は
Figure 2013518921
から選ばれる置換フェニルであり、
W はF, Cl又はBrであり、
VはH又はFであり、
R4 は水素であり、
R6 及びR7 の一方は水素であり、そしてもう一方は (CH2)n-R’であり、
Nは0又は1であり、そして
R’はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル又は置換ヘテロサイクルから選ばれる。
なおも別の実施形態において、本発明は式IIaの化合物に関する。
Figure 2013518921
上式中、R6ならびにR6の定義に記載されるすべての変数及び置換基は上記の式IIに示される意味を有する。
さらに別の実施形態において、R6 は-(CH2)n-R'であり、
R' はシクロヘキシル、又は、5〜10員の単環式もしくは二環式芳香族炭化水素であり、ここで、1又は2個の炭素原子はN, S又はOにより置換されていてよく、上記のいずれかのシクロヘキシル又は芳香族炭化水素は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ジオキソ−低級アルキレン(たとえば、ベンゾジオキシル基を形成している)、ハロゲン、ヒドロキシ, CN, CF3, NH2, N(H, 低級アルキル), N(低級アルキル)2、アミノカルボニル、カルボキシ、NO2, 低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニル-NH、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、NH2-低級アルコキシ、N(H, 低級アルキル)-低級アルコキシ、N(低級アルキル)2-低級アルコキシ、低級アルキル-1-オキシラニル-低級アルコキシ-低級アルキル、2-オキソ-ピロリジン-1-イル、(1,1-ジオキソ)-2-イソチアゾリジン、3-低級アルキルスルフィニル、置換もしくは未置換ヘテロ環式環、置換もしくは未置換アリール環、置換もしくは未置換ヘテロアリール環、トリフルオロ−低級アルキルスルホニルアミノ-アリール、低級アルキルスルホニルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニルアミノカルボニル-アリール、ヒドロキシカルバモイル-フェニル、ベンジルオキシ-低級アルコキシ、モノもしくはジ−低級アルキル置換アミノ-スルホニル及び低級アルキルであって、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2, N(H, 低級アルキル)又はN(低級アルキル)2により置換されていてよいものから独立に選ばれる基によって１回又は2回置換されていてよく、そして
nは0又は1である、式IIaの化合物が提供される。
なおも別の好ましい実施形態において、R6 は-(CH2)n-R'であり、
R'はフェニル、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルであって、各々が未置換であっても、又は、ハロゲン、C1-6 アルコキシ、C1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニル、カルボキシ、カルボキシC1-6 アルコキシ、オキソ及びCNから独立に選ばれる置換基によって1回もしくは2回されていてもよく、
n は0である、式IIaの化合物が提供される。
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル、
rac- 4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-シクロヘキサンカルボン酸、
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-メトキシ-安息香酸メチルエステル、
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-メトキシ-安息香酸、
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル、
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-フルオロ-安息香酸、
キラル5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル、
キラル5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ- 5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ピリジン-2-カルボン酸、
キラル6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ- 5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ニコチン酸エチルエステル、
キラル6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ニコチン酸、
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-エトキシ安息香酸、
キラル(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ヒドラジノカルボニル-フェニル)-アミド、
キラル[2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル、
キラル(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸[4-(2-アミノ-エチル)-フェニル]-アミド、
キラル-5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピラジン-2-カルボン酸、
キラル4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-2-メトキシ安息香酸、
キラル-4-({[(2S,3R,4S,5R)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-メトキシ-安息香酸、
キラルメチル3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)プロパノエート、
キラル3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)プロパン酸、
キラル-4-(((2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-2-フルオロ安息香酸、
キラル4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-2-フルオロ安息香酸、
キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-N-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド、
キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5- ネオペンチル-N-(ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
キラル(2S,3R,4S,5R)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5- (2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-アミド、
キラルメチル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキシレート、
キラル-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボン酸、
キラル-メチル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4- シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾフラン-2-カルボキシレート、
キラル-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾフラン-2-カルボン酸、
キラル-メチル4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)ブタノエート、
キラル-4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5- ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)ブタン酸、
キラルメチル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキシレート、
キラル-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボン酸、
キラル-(2R,3S,4R,5S)-N-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド、
rac-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル、
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-アミノメチル-フェニル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2- ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(メタンスルホニルアミノ-メチル)-フェニル]-アミド、
1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル、
1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-ピペリジン-4-カルボン酸、
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-アミド、
rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -2-ピロリジン-1-イル-安息香酸、
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(1-メタンスルホニル-4-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
メチル1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)ピロリジン-2-カルボキシレート、
1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)ピロリジン-2-カルボン酸、
キラル5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1H-ピロール-2-カルボン酸、
キラル5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5- (2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -1H-ピロール-2-カルボン酸エチルエステル、
キラル(R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-酪酸、
キラル(S)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-酪酸、
キラル(S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ- 5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸メチルエステル、
キラル(S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸メチルエステル、
キラル(S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ- 5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸、
キラル(S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸、
キラル4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -1H-インドール-2-カルボン酸、
rac (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (5-ヨード-ピリジン-2-イル)-アミド、
2-クロロ-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -安息香酸、
6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ニコチン酸、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸ピリジン-2-イルアミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸ピリジン-4-イルアミド、
5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピリジン-2-カルボン酸、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸ピリジン-3-イルアミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ヨード-3,5ジメチル-フェニル)-アミド、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2 フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2- ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-フルオロ-安息香酸tert-ブチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2 フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2- ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-フルオロ-安息香酸、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2 フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-安息香酸、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-トリフルオロメチル-安息香酸、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-ヨード-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-トリフルオロメトキシ-安息香酸メチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-トリフルオロメトキシ-安息香酸、
6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ニコチン酸、
6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ニコチン酸メチルエステル、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(6-ヨード-ピリジン-3-イル)-アミド、
5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-メトキシ-安息香酸メチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-メトキシ-安息香酸、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(6-カルバモイル-ナフタレン-2-イル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-3-クロロ-フェニル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド、
5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピリジン-2-カルボン酸、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-安息香酸メチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-クロロ-安息香酸メチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-クロロ-安息香酸、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-2-フルオロ-フェニル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-アミド、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2,5-ジフルオロ-安息香酸メチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2,5-ジフルオロ-安息香酸、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3,5-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-アミド、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2,6-ジフルオロ-安息香酸、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-ヒドロキシ-安息香酸、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2- ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-3-メトキシ-フェニル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-3-フルオロ-フェニル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-2-クロロ-フェニル)-アミド、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-フルオロ-5-メトキシ-安息香酸メチルエステル、
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-フルオロ-5-メトキシ-安息香酸、
2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸、
キラル2-(4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ- 5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル、
キラル2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸、
キラル(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(1-メチル-1-メチルカルバモイル-エチル)-フェニル]-アミド、
キラル(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸{4-[1-(3-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル)-1-メチル-エチル]-フェニル}アミド、及び、
キラル(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸[4-(1-カルバモイル-1-メチル-エチル)-フェニル]-アミド
からなる群より選ばれる、式IIaの化合物は特に好ましい。
示された本明細書中において、種々の基は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ジオキソ-低級アルキレン (たとえば、ベンゾジオキシル基を形成する)、ハロゲン、ヒドロキシ、CN, CF3, NH2, N(H, 低級アルキル), N(低級アルキル)2, アミノカルボニル, カルボキシ、NO2, 低級アルコキシ, チオ-低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル-カルボニル-NH、フルオロ-低級アルキル、フルオロ-低級アルコキシ、低級アルコキシ-カルボニル-低級アルコキシ、カルボキシ-低級アルコキシ、カルバモイル-低級アルコキシ、ヒドロキシ-低級アルコキシ、NH2-低級アルコキシ、N(H, 低級アルキル)-低級アルコキシ、N(低級アルキル)2-低級アルコキシ、低級アルキル-1-オキシラニル-低級アルコキシ-低級アルキル、2-オキソ-ピロリジン-1-イル、(1,1-ジオキソ)-2-イソチアゾリジン、3-低級アルキルスルフィニル、置換もしくは未置換複素環、置換もしくは未置換アリール環、置換もしくは未置換 ヘテロアリール環、トリフルオロ-低級アルキルスルホニルアミノ-アリール、低級アルキルスルホニルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニルアミノカルボニル-アリール、ヒドロキシカルバモイル-フェニル、ベンジルオキシ-低級アルコキシ、モノ−もしくはジ-低級アルキル置換アミノ-スルホニル及び低級アルキルであって、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2, N(H, 低級アルキル)又はN(低級アルキル)2 により置換されていてよいものからなる群より独立に選ばれる１〜５個の、又は、１〜３個の置換基によって置換されてよい。シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロサイクル環のための好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロキシカルボニル、カルボキシ、カルボキシ低級アルコキシ、オキソ及びCNである。アルキルのための好ましい置換基はアルコキシ及びN(低級アルキル)2である。
用語「アルキル」とは、１〜約２０個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖飽和炭化水素基を指し、たとえば、１〜約７個の炭素原子を有する基である。ある実施形態において、アルキル置換基は低級アルキル置換基であってよい。用語「低級アルキル」は１〜６個の炭素原子、そしてある実施形態において、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。アルキル基の例としては、限定するわけではないが、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル及びs-ペンチルが挙げられる。
本明細書中で使用されるときに、「シクロアルキル」は任意の環が飽和である炭素原子のみからなる任意の安定な単環式又は多環式系を指すことが意図される。また、用語「シクロアルケニル」は少なくとも１つの環が部分的に不飽和である、炭素原子のみからなる任意の安定な単環式又は多環式系を指すことが意図される。好ましくは、「シクロアルキル」は、本明細書中に用いられるときに、３〜１０個の炭素原子からなり、そして「シクロアルケニル」は５〜１０個の炭素原子からなる。シクロアルキルの例としては、限定するわけではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、ビシクロアルキル、たとえば、ビシクロオクタン、たとえば、[2.2.2]ビシクロオクタン又は [3.3.0]ビシクロオクタン、ビシクロノナン、たとえば、 [4.3.0]ビシクロノナン及びビシクロデカン、たとえば、[4.4.0]ビシクロデカン(デカリン)又はスピロ化合物が挙げられる。シクロアルケニルの例としては、限定するわけではないが、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルが挙げられる。
用語「アルケニル」は、本明細書中で使用されるときに、１個の二重結合を含みかつ２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する飽和直鎖もしくは枝分かれ鎖脂肪族炭化水素基を意味する。このような「アルケニル基」の例はビニル、エテニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル及び５−ヘキセニルである。
用語「アルキニル」は、本明細書中において使用されるときに、１個の三重結合を含みかつ２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する不飽和直鎖もしくは枝分かれ鎖脂肪族炭化水素基を意味する。このようなアルキニル基の例はエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルである。
用語「ハロゲン」とは、定義に使用されるときに、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味し、好ましくはフッ素及び塩素である。
「アリール」とは、一価の単環式又は二環式の芳香族炭素環炭化水素基であり、好ましくは、6〜10員芳香環系を意味する。好ましいアリール基としては、限定するわけではないが、フェニル、ナフチル、トリル及びキシリルが挙げられる。アリール基が二環式である場合には、好ましい基は1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル基である。
「ヘテロアリール」とは、１〜４個、好ましくは１〜３個の炭素原子が窒素、酸素又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子により置換されている、芳香族の、好ましくは５〜１０員の単環もしくは二環芳香族炭素であることを意味する。好ましいヘテロアリール基としては、限定するわけではないが、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアキソリル（thiaxolyl）、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾール、置換もしくは未置換トリアゾリル及び置換もしくは未置換テトラゾリルが挙げられる。
二環式であるアリール又はヘテロアリールの場合には、１つの環がアリールであってよく、もう一方がヘテロアリールであり、そして両方が置換もしくは未置換であることが理解されるべきである。
「ヘテロサイクル」又は「複素環」は置換もしくは未置換の５〜１０員の、好ましくは、５〜８員の単環もしくは二環式非芳香族炭化水素であり、ここで、１〜３個の炭素原子が窒素、酸素又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子によって置換されている。例としては、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジニル、モルホリン-4-イルなどが挙げられ、それは、置換されていてよい。「ヘテロ原子」はN, O及びSから選ばれる原子を意味する。
「アルコキシ、アルコキシル又は低級アルコキシ」は酸素原子に結合した上記の任意の低級アルキル基を指す。典型的な低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、又はプロポキシ、ブチルオキシなどが挙げられる。アルコキシの意味に含まれるのは、複数のアルコキシ側鎖であり、たとえば、エトキシエトキシ、メトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシなど、及び、置換アルコキシ側鎖、たとえば、ジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジメトキシ-ホスホリルメトキシなどである。
医薬上許容されるキャリア、賦形剤などの「医薬上許容される」は、特定の化合物を投与する対象に薬理学的に許容可能でありかつ実質的に非毒性であることを意味する。
「医薬上許容される塩」は本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を維持し、そして適切な無毒性有機もしくは無機酸又は有機もしくは無機塩基から形成される従来の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。例示の酸−付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸などの無機酸から得られるもの、及び、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から得られるものが挙げあれる。例示の塩基−付加塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び第四級アンモニウムヒドロキシドから得られるもの、たとえば、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドが挙げられる。医薬化合物（すなわち、医薬）の塩への化学変性は薬化学によく知られた技術であり、それにより、化合物の改良された物理安定性及び化学安定性、吸湿性、流動性及び可溶性を得る。たとえば、Anselら, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995)、pp. 196及び1456-1457を参照されたい。
少なくとも１個の非対称炭素原子を有する式I及びII（又はIIa）の化合物ならびにその塩は、ラセミ体混合物又は異なる立体異性体として存在しうる。様々な異性体は既知の分離方法、たとえば、クロマトグラフィーによって分離されうる。
本明細書中に開示され、そして上記の式I及びII（又はIIa）によって網羅される化合物は、互変異性体又は構造異性体として示されることができる。本発明は、これらの化合物の任意の互変異性体又は構造異性体、又は、このような形態の混合物を網羅し、そして上記の式中に記載される互変異性体又は構造異性体のいずれか１つに限定されないことが意図される。
本発明の化合物は、細胞増殖疾患、特に腫瘍学的疾患の治療又は制御に有用である。これらの化合物及びその化合物を含む製剤は、固形腫瘍、たとえば、乳房腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍の治療又は制御に特に有用であることができる。結果として、本発明に係るさらなる実施形態として、医薬としての使用、より詳細にはがん、より詳細には固形腫瘍、より詳細には、乳房腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍の治療における医薬としての使用のための式I、II又はIIaに係る化合物が提供される。本発明は、式I、II又はIIaの化合物を医薬上許容される賦形剤と共に含む医薬組成物にも関する。
本発明に係る化合物の治療有効量は治療対象の疾患の症状を治療し、緩和し又は寛解するか、又は、生存期間を延長するのに有効な量である。治療有効量は当業者により決定される。
本発明に係る化合物の治療有効量又は用量は広い範囲で変動可能であり、そして当業者により決定されうる。かかる用量は、各具体的事例における個々の要請に応じて調整される。かかる要請としては、投与される具体的な化合物、投与経路、治療対象の状態、及び、治療される患者が挙げられる。一般に、体重約７０Ｋｇの成人に対する経口又は非経口投与の場合には、一日用量としては約１０ｍｇから約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇから約１，０００ｍｇが適切であるが、適用がある場合には上限を超えてもよい。一日用量は単回で投与しても分割して投与してもよく、非経口投与の場合には、持続注入で投与してもよい。
本発明の製剤としては、経口、鼻腔内、局所（頬内及び舌下を含む）、直腸内、膣内、及び／又は非経口投与に適したものが挙げられる。製剤は便宜上、単位剤形として提供することが好ましく、また、調剤分野で周知の任意の調製法を用いて調製することができる。キャリア材料と混合して単回剤形とすることが可能な活性成分の量は、処置される対象に応じて、並びに具体的な投与形態に応じて異なる。キャリア材料と混合して単回剤形とすることが可能な活性成分の量は、一般に、式Ｉの化合物が治療効果を生じる量であろう。一般に、１００パーセントに対する活性成分の量は、約１パーセントから約９９パーセント、好ましくは約５パーセントから約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントの範囲内であろう。
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物と、キャリアと、場合により１又は２以上の補助成分とを混ぜ合わせる工程を有する。一般に、製剤は、本発明の化合物を、液体キャリア、微細分割した固体キャリア、或いはその両方と、均一になるようよく混ぜ合わせ、続いて必要により、製品を成形することによって調製される。
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル、カシェ（cachets）、サシェ（sachets）、丸剤、錠剤、ロゼンジ（香味基材、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカントを使用）、粉末、顆粒の形態であってよく、水系又は非水系液体中の溶液又は懸濁液でもよく、油中水又は水中油の液体エマルジョンでもよく、エリキシール又はシロップでもよく、トローチ（不活性基材、例えばゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアを使用）でもよく、及び／又は、口洗液等でもよい。何れも、所定量の本発明の化合物を活性成分として含有すればよい。また、本発明の化合物は、ボーラス、舐剤又はペーストとして投与してもよい。
「有効量」とは、病気の症状を予防し、軽減し、又は寛解させ、或いは処置対象を延命するのに有効な量を意味する。
「ＩＣ50」とは、具体的に測定される活性の５０％を阻害するのに必要な、個々の化合物の濃度を意味する。ＩＣ50は特に、以下に記載する手順で測定することができる。
合成方法
本発明は、ピロリジン−２−カルボキサミドの合成のための方法を提供する。本発明の化合物は、当該技術分野において知られている方法により調製されうる。これらの化合物を合成するための適切な方法を実施例に提供する。
本発明の化合物は下記の一般スキームにより合成されうる。重要な転化はエミンII及び活性化オレフィンIIIのコンバージェント[2+3]環化付加であり、それにより、立体選択的かつ効率的な様式でピロリジン−３−カルボニトリル化合物IVを生じさせる。
出発材料は市販入手可能であるか、又は、当業者に知られた方法により合成されうる。中間体II及びIIIの調製はスキーム１及び２に例示されている。一般に、適切に選択されるアルデヒド又はケトンはグリシンtert-ブチルエステル又はグリシンメチルエステルと反応させて、イミンIIを発生させることができ、そしてそれを未精製生成物として使用した（スキーム１）。
Figure 2013518921
試薬及び条件：Rはtert-ブチル又はメチルである。
（１）R1又はR2がH、CH2Cl2である場合、室温、一晩。
（２）R1又はR2の両方がHではない場合、H、エタノール、１００℃、４８時間。
スキーム１
式IIIの中間体は、適切に選択された置換-フェニルアセトニトリル及びアルデヒドの塩基触媒縮合反応から製造されうる。反応はZ-異性体を主要な生成物又は排他的な生成物として高度に立体選択的に進行する。
Figure 2013518921
試薬及び条件：R5がHである場合、水性NaOH, iPrOH, 室温、５分、又は、MeOH,５０℃、３時間
スキーム２
スキーム３に例示されるとおり、式IVのピロリジンはルイス酸AgF及びトリエチルアミンにより媒介されるコンバージェント1,3-ダイポーラ環化付加反応により中間体II及びIIIから製造されうる。ピロリジン環を生成するアゾメチン−イリド1,3-ダイポーラとオレフィン系ダイポーラ親和性の[2+3]環化付加反応は刊行物記載手順、たとえば、Jorgensen, K. A. ら(Org. Lett. 2005, Vol 7, No. 21, 4569-4572), Grigg, R. ら(Tetrahedron, 1992, Vol 48, No. 47, 10431-10442; Tetrahedron, 2002, Vol 58, 1719-1737), Schreiber, S. L. ら(J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 10174-10175)及びCarretero, J. C. ら(Tetrahedron, 2007, 63, 6587-6602)に記載されている。化合物IVは、次いで、酸Vに転化され、次いで、カップリング試薬としてHATU を用いて種々のアミンによりアミド生成され、式Iの化合物を提供する。VからIのアミド生成は、また、酸Vを活性化するためのカップリング試薬としてEDCI及びHOBt 又は塩化オキサリルを用いて他の条件下に達成されうる。
Figure 2013518921
試薬及び条件
a.AgF, Net3, CH2Cl2又はClCH2CH2Cl, 室温、１８時間
b.1)Rがtert-ブチルである場合には、濃H2SO4又はTFA、CH2Cl2、室温、１８時間
又は、2)Rがメチルである場合、NaOH又はLiOH、H2O及びMeOH及びTHF、室温、１８時間
c.HNR6R7, HATU, iPr2Net、CH2Cl2, 室温、１８時間
スキーム３
ピロリジン化合物I、IV、Vはラセミ混合物として最初に調製し、そしてキラルスーパーフルイドクロマトグラフィー(SFC)又はキラルHPLC又はキラルカラムクロマトグラフィーによりキラル分離されうる。たとえば、式Ia及びIa’のラセミ混合物はキラルスーパーフルイドクロマトグラフィー(SFC)を用いた分離により、２つの光学的に純粋な又は豊富に含むキラルエナンチオマーに分割されうる（スキーム４）。
Figure 2013518921
本発明の化合物は既知の技術により合成されうる。下記の実施例及び参考例は本発明の理解を補助するように提供し、本発明の真の範囲は添付の特許請求の範囲に示されている。実施例1〜378は参照実施例として本明細書に開示されている。
例１a
中間体[3,3-ジメチルブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
グリシンtert-ブチルエステル (Alfa) (2.71 g, 20.0 mmol)及び3,3-ジメチルブチルアルデヒド (Alfa) (2.21 g, 21.0 mmol)のCH2Cl2 (50 mL)中の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、そして残留物を真空下に乾燥し、[3,3-ジメチルブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステル(4.29 g, 100%)を無色のオイルとして 提供し、それをさらなる精製を行わずに次の工程で使用した。
例１ｂ
中間体 (Z)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
Figure 2013518921
方法A
4-クロロベンジルシアニド(5.62 g, 4.00 mmol)及び3-クロロ-ベンズアルデヒド (Aldrich) (6.06 g, 4.00 mmol)のiPrOH (250 mL)中の溶液に、4 N NaOH (5 mL) を室温で滴下して加え、そして反応混合物を室温で１０分間攪拌し、白色懸濁液を得た。固形分をろ過し、そして水及びiPrOHで洗浄し、その後、真空中で一晩乾燥させ、(Z)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリル (9.33 g, 85.1%)を白色粉末として提供し、それをさらなる精製を行うことなく次の工程で使用した。
方法B
4-クロロベンジルシアニド (Aldrich) (4.5 g, 30 mmol)及び3-クロロ-ベンズアルデヒド (Aldrich) (4 g, 29 mmol)のメタノール (150 mL)中の溶液に、ナトリウムメトキシドメタノール性溶液 (Aldrich, 25 wt.%) (10 mL, 44 mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を加熱し、そして50 oCで３時間攪拌した。混合物が曇り、それを室温に冷却しそしてろ過した。白色沈殿物を水、冷メタノールで洗浄し、その後、真空下に乾燥し、所望の生成物の第一バッチを提供した(5.5 g)。ろ液を濃縮し、水で希釈し、HCl水溶液でpH 7に中和し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、MgSO4 上で乾燥しそして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc;ヘキサン = 1;20, その後1:10)によって精製し、所望の生成物の第二のバッチを提供した (1.6 g)。これら２つのバッチを合わせて(Z)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末 (7.1 g, 88%)として提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C15H9Cl2N [M+]）: 273.0112, 実測値: 273.0113
例１ｃ
中間体rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
[3,3-ジメチルブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステル(4.26 g, 20.00 mmol)及び(Z)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリル (5.48 g, 20.00 mmol)のClCH2CH2Cl(100 mL)中の溶液に、トリエチルアミン (4.2 g, 40.00 mmol)及びAgF (2.53 g, 20.00 mmol)を１回で添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。その後、混合物を飽和NH4Clでクエンチし、そしてCH2Cl2で抽出した。有機相を分離し、セライトでろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を分離しそして濃縮した。残留物をEtOAc及びn−ヘキサンとともにすり潰し、沈殿物をろ過により回収し、そして母液を濃縮し、フラッシュカラムによりさらに精製し(SiO2, ヘキサン中1-20%のEtOAc)、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(6.65 g, 68.2%; HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H32Cl2N2O2 + H [(M+H)+]）: 487.1914, 実測値: 487.1910)及びrac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル (0.86 g, 8.8%)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H32Cl2N2O2 + H [(M+H)+]）: 487.1914, 実測値: 487.1910)
例１ｄ
中間体rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸の調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (3.78 g, 7.75 mmol)の濃H2SO4 (20 mL)中の溶液を室温で２時間攪拌した。その後、混合物を氷中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。その後、残留物をEtOAc及びn−ヘキサンとともにすり潰し、沈殿物をろ過により回収し、エーテルにより洗浄してrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3.60 g, 100%)を白色固形分として提供し、それをさらなる精製を行うことなく次の工程で使用した: HRMS (ES+) m/z 計算値（C23H24Cl2N2O2 + H [(M+H)+]）: 431.1288, 実測値: 431.1287
例１e
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (61.0 mg, 0.14 mmol)、2-モルホリン-4-イル-エチルアミン (36.0 mg, 0.28 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (HATU, 106.0 mg, 0.28 mmol)及びiPr2NEt (38.8 mg, 0.30 mmol)のCH2Cl2 (2 mL)中の混合物を室温で一晩攪拌した。その後、その混合物CH2Cl2 で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、SiO2 フラッシュカラム(ヘキサン中0-100%のEtOAc)により精製し、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド (60.5 mg, 86.4%)を白色非晶性物質として提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H36Cl2N4O2 + H [(M+H)+]）: 543.2288, 実測値: 523.2284
例１ｆ
(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
上記で得られたラセミ生成物 (例１e, 45 mg)をSFCキラルカラムによりさらに分離し、 (2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド (13.1 mg, 29.1%)及び(2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド (14.6 mg, 32.4%)を提供した。
例２
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ジメチルアミドの調製
Figure 2013518921
例１eに記載されるとの同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (61.0 mg, 0.14 mmol)をジメチルアミン (1.0 M、THF中, 2 mL), HATU (106.0 mg, 0.28 mmol)及びiPr2NEt (38.8 mg, 0.30 mmol)と、CH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸ジメチルアミド (57.8 mg, 90.0 %)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C25H29Cl2N3O2 + H [(M+H)+]）: 458.1761, 実測値: 458.1757
例３a
中間体 2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミンの調製
Figure 2013518921
工程Ａ
(4S)-(+)-4-(2-ヒドロキシエチル)-2,2-ジメチル1,3-ジオキソラン (Aldrich) (21.1 g, 0.14 mol)及びトリエチルアミン (40 mL, 0.28 mol)のジクロロメタン (250 mL)中の溶液に、0 oCで、メタンスルホニルクロリド (13.4 mL, 0.17 mol)を滴下して加えた。反応混合物を0 oCで１．５時間攪拌し、その後、水を添加した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、メタンスルホン酸 2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルエステルを黄色オイルとして提供した (31.7 g, 98%)。
工程Ｂ
メタンスルホン酸 2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルエステル(31.7 g, 0.14 mol)のN,N-ジメチルホルムアミド (200 mL)中の溶液に、NaN3 (46 g, 0.71 mol)を添加した。反応混合物を室温で70時間攪拌した。その後、混合物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水、ブラインで数回洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、濃縮して、 (S)-4-(2-アジド-エチル)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソランを黄色のオイルとして提供した (21.3 g, 88%)。
工程Ｃ
黄色のオイルとしての(S)-4-(2-アジド-エチル)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン (18.7 g, 0.11 mol)及びPtO2 (2.5 g)の酢酸エチル (100 mL)中の懸濁液をパー中でH2 (50 psi)雰囲気下で18時間、振盪した。混合物をセライトの短パッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミンを無色のオイルとして提供した (14 g, 88%)。
例３ｂ
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｄで調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (431.4 mg, 1.00 mmol)、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (217.5 mg, 1.5 mmol)、HATU (570.30 mg, 1.50 mmol)及びiPr2NEt (258.6 mg, 2.00 mmol)のCH2Cl2 (20 mL)中の混合物を室温で１時間攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2 で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、Na2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、CEMマイクロ波反応器を用いて、残留物をPPTS (cat)（MeOH (20 mL)中）で120 oCで５時間処理した。反応混合物を濃縮し、残留物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、Na2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、SiO2 フラッシュカラム (EtOAc 中5% のMeOH)で精製し、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (450.0 mg, 86.7%)を白色非晶性物質として提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H33Cl2N3O3+ H [(M+H)+]）: 518.1972, 実測値: 518.1970
例３ｃ
(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
上記で得られたラセミ生成物 (例３ｂ, 450.0 mg) をSFC キラルカラムでさらに精製し、(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (178.6 mg, 34.4%)及び(2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (159.8 mg, 30.8%)を提供した。
例４
rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ピロリジン-3-カルボニトリルの調製
Figure 2013518921
例１ｅに記載された方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (61.0 mg, 0.14 mmol)を1-モルホリン-4-イル-2-ピペラジン-1-イル-エタノン (65.0 mg, 0.30 mmol), HATU (106.0 mg, 0.28 mmol)及びiPr2NEt (38.8 mg, 0.30 mmol)とCH2Cl2 (2 mL)中で室温で一晩反応させ、 rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ピロリジン-3-カルボニトリル (45.5 mg, 51.9 %)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C35H41Cl2N5O3+ H [(M+H)+]）: 626.2659, 実測値: 626.2654
例５
rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-[4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ピロリジン-3-カルボニトリルの調製
Figure 2013518921
例１ｅに記載したのと同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (61.0 mg, 0.14 mmol)を2-ピペラジン-1-イル-1-ピロリジン-1-イル-エタノン (65.0 mg, 0.33 mmol), HATU (106.0 mg, 0.28 mmol)及びiPr2NEt (38.8 mg, 0.30 mmol)とCH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させ、rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-[4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ピロリジン-3-カルボニトリル (60.5 mg, 70.8 %)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C33H41Cl2N5O2+ H [(M+H)+]）: 610.2710, 実測値: 610.2708
例６
rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ピロリジン-3-カルボニトリルの調製
Figure 2013518921
例１ｅに記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (61.0 mg, 0.14 mmol)を2-ピペラジン-1-イル-エタノール (65.0 mg, 0.50 mmol), HATU (106.0 mg, 0.28 mmol)及びiPr2NEt (38.8 mg, 0.30 mmol)とCH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させ、rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ピロリジン-3-カルボニトリル (48.3 mg, 63.5 %)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H36Cl2N4O2+ H [(M+H)+]）: 543.2288, 実測値: 543.2284
例７
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-ヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅに記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (61.0 mg, 0.14 mmol)を4-メチルアミノ-ブタン-1-オール (44.5 mg, 0.50 mmol), HATU (106.0 mg, 0.28 mmol)及びiPr2NEt (38.8 mg, 0.30 mmol)とCH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-ヒドロキシ-ブチル)-アミド (30.5 mg, 43.4 %)を提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H33Cl2N3O2+H [(M+H)+]）: 502.2023, 実測値: 502.2020
例８
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅに記載された方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (82.2 mg, 0.20 mmol)を2-ピロリジン-1-イル-エチルアミン (34.2 mg, 0.30 mmol), HATU (76.0 mg, 0.20 mmol)及びiPr2NEt (38.8 mg, 0.30 mmol)とCH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミド (50.6 mg, 64.0 %)を提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H36Cl2N4O +H [(M+H)+]）: 527.2339, 実測値: 527.2338
例９
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-ピペラジン-1-イル-エチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (82.2 mg, 0.20 mmol)を2-ピペラジン-1-イル-エチルアミン (38.7 mg, 0.30 mmol), HATU (76.0 mg, 0.20 mmol)及びiPr2NEt (38.8 mg, 0.30 mmol)とCH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-ピペラジン-1-イル-エチル)-アミド (45.9 mg, 58.0 %)を提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H37Cl2N5O +H [(M+H)+]）: 542.2448, 実測値: 542.2445
例１０ａ
(S)-2-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (215.7 mg, 0.50 mmol)を(S)-2-アミノ-3-メチル-酪酸tert-ブチルエステル(125.4 mg, 0.60 mmol), HATU (210.1.0 mg, 0.60 mmol)及びiPr2NEt (129.3 mg, 1.00 mmol)とCH2Cl2 (5 mL)中で室温で一晩反応させ、(S)-2-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸tert-ブチルエステル (95.0 mg, 32.4 %)をカラム分離後に提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C32H41Cl2N3O3+H [(M+H)+]）: 586.2602, 実測値: 586.2598
例１０ｂ
(S)-2-｛[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
上記の例（例１０ａ）のカラム分離により、(S)-2-｛[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸tert-ブチルエステル (98.0 mg, 33.4 %)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C32H41Cl2N3O3+H [(M+H)+]）: 586.2601, 実測値: 586.2598
例１０ｃ
(S)-2-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
上記の例（例１０ａ）のカラム分離により、(S)-2-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸tert-ブチルエステル及び(S)-2-｛[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸tert-ブチルエステルの混合物(45.8 mg, 15.6 %)を提供した。CEMマイクロ波反応器を用いて混合物を2N H2SO4 (触媒)（MeOH (1 mL)中）で120oCで１０分間処理し、PR-HPLCによる精製の後に(S)-2-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸メチルエステル (15.5 mg, 36.5%)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H35Cl2N3O3+H [(M+H)+]）: 544.2128, 実測値: 544.2127
例１０ｄ
(S)-2-｛[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
上記の例（例１０ａ）のカラム分離により、(S)-2-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸tert-ブチルエステル及び(S)-2-｛[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸tert-ブチルエステルの混合物(45.8 mg, 15.6 %)を提供した。CEMマイクロ波反応器を用いて、混合物を2N H2SO4 (触媒)（MeOH (1 mL) 中）で120oCで10 分間処理し、逆相クロマトグラフィー(20-95%のMeCN/水)による精製の後に、(S)-2-｛[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸メチルエステル (13.5 mg, 31.8%)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H35Cl2N3O3+H [(M+H)+]）: 544.2128, 実測値: 544.2126
例１１
(S)-2-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸の調製
Figure 2013518921
例１０ａにおいて調製した(S)-2-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸tert-ブチルエステル(86.0 mg, 0.15 mmol)及び2 N H2SO4 (0.5 mL)（MeCN (1 mL)中）の混合物をCEMマイクロ波反応器を用いて、120 oCに１０分間加熱した。その後、混合物を濃縮し、そして残留物を逆相クロマトグラフィー(20-95% のMECN/水)によって精製し、(S)-2-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸 (45.1 mg, 58.0%)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H33Cl2N3O3+H [(M+H)+]）: 530.1972, 実測値: 530.1971
例１２
(S)-2-｛[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸の調製
Figure 2013518921
例１０bにおいて調製した(S)-2-｛[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸tert-ブチルエステル (90 mg, 0.15 mmol)及び2 N H2SO4 (0.5 mL) （MeCN (1 mL)中）の混合物を、CEMマイクロ波反応器を用いて、120 oCに１０分間加熱した。その後、混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー(20-95%のMeCN/水)によって精製し、(S)-2-｛[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸 (45.8 mg, 56.3%)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H33Cl2N3O3+H [(M+H)+]）: 530.1972, 実測値: 530.1971
例１３
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-ヒドロキシメチル-シクロプロピルメチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅに記載された方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.20 mmol)を、(1-アミノメチル-シクロプロピル)-メタノール (30.3 mg, 0.3 mmol), HATU (76.0 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)とCH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2 で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(20-95% のMeCN/水) によって精製し、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-ヒドロキシメチル-シクロプロピルメチル)-アミド (23.9 mg, 24.7 %)を白色粉末として提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H33Cl2N3O2 + H [(M+H)+]）: 514.2023, 実測値: 514.2024
例１４
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-ヒドロキシメチル-シクロブチルメチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.2 mmol)を(1-アミノメチル-シクロブチル)-メタノール (34.5 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)とCH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-ヒドロキシメチル-シクロプロピルメチル)-アミド (11.2 mg, 10.6 %)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H35Cl2N3O2 + H [(M+H)+]）: 528.2179, 実測値: 528.2179
例１５
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 4-tert-ブチルベンジルアミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.2 mmol)を、4-tert-ブチルベンジルアミン (48.98 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)とCH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 4-tert-ブチル-ベンジルアミド (41.8 mg, 36.25 %)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C34H39Cl2N3O + H [(M+H)+]）: 576.2543, 実測値: 576.2541
例１６
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル) ピロリジン-2-カルボン酸 (3,3-ジメチルブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅに記載された方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.2 mmol)を3,3-ジメチルブチルアミン (30.36 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)とCH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル) ピロリジン-2-カルボン酸 (3,3-ジメチルブチル)-アミド (30.4 mg, 29.5 %)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H37Cl2N3O + H [(M+H)+]）: 514.2387, 実測値: 514.2384
例１７
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2,2-ジメチルプロピル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.2 mmol)を、2,2-ジメチルプロピルアミン (34.2 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)とCH2Cl2 (2 mL)で室温にて一晩反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2,2-ジメチルプロピル)-アミド (24.6 mg, 24.6 %)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H35Cl2N3O + H [(M+H)+]）: 500.2230, 実測値: 500.2229
例１８
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.2 mmol)を、2,2,2-トリフルオロエチルアミン (29.7 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)とCH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させた。その後、混合物をCH2Cl2 で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過しそしてNa2SO4上で乾燥した。混合物を濃縮し、その後、フラッシュカラム(SiO2, ヘプタン中1-20%のEtOAc)により精製し、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド (2,2-ジメチルプロピル)-アミド (48.1 mg, 46.9 %)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C25H26Cl2F3N3O + H [(M+H)+]）: 512.1478, 実測値: 512.1478
例１９ａ
(2R,3S,4S,5S)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-((S)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-ピロリジン-3-カルボニトリルの調製
Figure 2013518921
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.2 mmol)を(S)-1-ピロリジン-2-イル-メタノール (30.3 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)とCH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させた。その後、混合物をCH2Cl2 で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、そして逆相クロマトグラフィー (30-95%のMeCN/水)によって精製し、(2R,3S,4S,5S)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-((S)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-ピロリジン-3-カルボニトリル (12.0 mg, 11.7 %)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H33Cl2N3O2 + H [(M+H)+]）: 514.2023, 実測値: 514.2023
例１９ｂ
(2S,3R,4R,5R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-((S)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル) ピロリジン-3-カルボニトリルの調製
Figure 2013518921
上記の例（例１９ａ）からの逆相クロマトグラフィー分離により、(2S,3R,4R,5R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-((S)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)ピロリジン-3-カルボニトリル (18.1 mg, 17.6 %)が提供された。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H33Cl2N3O2 + H [(M+H)+]）: 514.2023, 実測値: 514.2023
例２０
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-メチル-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.20 mmol)を、[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-メチル-アミン (58.6 mg, 0.3 mmol), HATU (76.0 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)とCH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-メチル-アミド (57.3 mg, 48.26 %)を白色粉末として提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C34H39Cl2N3O3 + H [(M+H)+]）: 608.2441, 実測値: 608.2437
例２１
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)エチルアミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.2 mmol)を、 2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)エチルアミン(30.3 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)とCH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)エチルアミド (53.6 mg, 45.07 %)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C33H37Cl2N3O3 + H [(M+H)+]）: 594.2285, 実測値: 594.2283
例２２
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 3-クロロ-2-フルオロ-ベンジルアミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.2 mmol)を、3-クロロ-2-フルオロ-ベンジルアミン (47.9 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)とCH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 3-クロロ-2-フルオロ-ベンジルアミド (24.5 mg, 21.4 %)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C30H29Cl3FN3O + H [(M+H)+]）: 572.1433, 実測値: 572.1431
例２３ａ
(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-1-ヒドロキシメチル-3-メチル-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.2 mmol)を、(R)-2-アミノ-4-メチル-ペンタン-1-オール (35.16 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)とCH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させた。その後、混合物をCH2Cl2 で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー (30-95% のMeCN/水)で精製し、(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-1-ヒドロキシメチル-3-メチル-ブチル)-アミド (26.2 mg, 24.7%)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H37Cl2N3O2 + H [(M+H)+]）: 530.2336, 実測値: 530.2333
例２３ｂ
(2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-1-ヒドロキシメチル-3-メチル-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
上記の例（例２３ａ）の逆相クロマトグラフィーによって、(2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-1-ヒドロキシメチル-3-メチル-ブチル)-アミド (23.3 mg, 21.9 %)が提供された。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H37Cl2N3O2 + H [(M+H)+]）: 530.2336, 実測値: 530.2336
例２４
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 3,4-ジフルオロ-ベンジルアミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.2 mmol)を、3, 4-ジフルオロ-ベンジルアミン (42.94 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)とCH2Cl2 (2 mL)で室温にて一晩反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 3,4-ジフルオロ-ベンジル アミド (53.5 mg, 48.1 %)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C30H29Cl2F2N3O + H [(M+H)+]）: 556.1729, 実測値: 556.1728
例２５ａ
中間体rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (2 g, 4.12 mmol)のジクロロメタン (30 mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸 (10 mL)を添加した。反応混合物を、室温で１８時間攪拌し、そして濃縮した。その後、残留物をエチルエーテルヘキサンとともにすり潰し、濃縮し、減圧下に乾燥し、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (2.1 g, 94%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C23H24Cl2N2O2 + H [(M+H)+]）: 431.1288, 実測値: 431.1287
例２５ｂ
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-プロピル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例２５ａにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸(0.5 g, 1.1 mmol)を、3-アミノ-1-プロパノール (Aldrich) (0.4 g, 5.3 mmol), HATU (0.5 g, 1.31 mmol)及びiPr2NEt (1 g, 7.7 mmol)とCH2Cl2 (30 mL)中で室温にて２４時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-プロピル)-アミドを白色固形分として提供した (0.56 g, 93%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C26H31Cl2N3O2 + H [(M+H)+]）: 488.1866, 実測値: 488.1864
例２６ａ
中間体(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
Figure 2013518921
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロベンジルシアニド (8.9 g, 59 mmol)を3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド (Oakwood) (10 g, 63 mmol)、ナトリウムメトキシドメタノール性溶液 (25 wt%) (15 mL, 66 mmol)と、メタノール (300 mL) 中で40 oCにて５時間反応させ、(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末として提供した(16 g, 92%)。
例２６ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3,3-ジメチルブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステル (2.1 g, 10 mmol)を、例２６ａ において調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリル (2.3 g, 7.9 mmol)、AgF (1.5 g, 12 mmol)及びトリエチルアミン (2 g, 20 mmol)と1,2-ジクロロエタン (130 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (2.7 g, 68%)。
例２６ｃ
中間体rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例２６ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル (0.8 g, 1.6 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分 (0.9 g, 100%)として提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C23H23Cl2FN2O2+ H [(M+H)+]）: 449.1194, 実測値: 449.1194
例２６ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-(シス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-エチル]-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例２６ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸(0.20 g, 0.36 mmol)を、4-(2-アミノエチル)-シス-2,6-ジメチルモルホリン (Oakwood) (0.20 g, 1.2 mmol), HATU (0.3 g, 0.78 mmol)及びiPr2NEt (0.60 g, 4.6 mmol)とCH2Cl2 (20 mL) 中で室温にて２０時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-(シス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-エチル]-アミドを白色固形分として提供した(0.20 g, 94%)。HRMS (ES+) m/z 計算値（C31H39Cl2FN4O2+ H [(M+H)+]）: 589.2507, 実測値: 589.2507
例２７
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-シクロプロピル-エチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例２５ａにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸(0.16 g, 0.37 mmol)を、2-シクロプロピルエチルアミン (Bridge Organics) (0.1 g, 1.1 mmol), HATU (0.2 g, 0.5 mmol)及びiPr2NEt (0.3 g, 2 mmol)とCH2Cl2 (20 mL)中で室温にて２０時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-シクロプロピル-エチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.11 g, 37%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H33Cl2N3O + H [(M+H)+]）: 498.2074, 実測値: 498.2075
例２８
rac-(3-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例２５ａにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1 g, 1.8 mmol)を、N-Boc-1,3-ジアミノプロパン (Aldrich) (0.7 g, 4 mmol), HATU (1.4 g, 3.7 mmol)及びiPr2NEt (2.8 g, 21 mmol)とCH2Cl2 (100 mL)中で室温にて６０時間反応させ、rac-(3-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色固形分として提供した (0.92 g, 87%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C31H40Cl2N4O2 + H [(M+H)+]）: 587.2550, 実測値: 587.2551.
例２９
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-アミノ-プロピル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例２８において調製したrac-(3-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル (0.9 g, 1.5 mmol)のジクロロメタン (30 mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸 (5 mL)を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、そして濃縮した。その後、残留物を飽和NaHCO3 水溶液で中和し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、そして減圧下に乾燥して、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-アミノ-プロピル)-アミドを白色固形分として提供した (0.8 g, 100%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C26H32Cl2N4O+ H [(M+H)+]）: 487.2026, 実測値: 487.2027
例３０
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-プロピル]-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例２９において調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-アミノ-プロピル)-アミド (0.18 g, 0.37 mmol)を、1-アセチルピペリジン-4-カルボン酸 (Lancaster) (0.7 g, 0.58 mmol), HATU (0.3 g, 0.78 mmol)及びiPr2NEt (0.5 g, 3.9 mmol)とCH2Cl2 (20 mL)中で室温にて２０時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-プロピル]-アミドを白色固形分として提供した (0.16g, 67%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C34H43Cl2N5O3 + H [(M+H)+]）: 640.2816, 実測値: 640.2818
例３１ａ
中間体 [3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシンtert-ブチルエステル (0.65 g, 5 mmol) を、イソバレルアルデヒド (Alfa) (0.43 g, 5 mmol)とCH2Cl2 中で室温にて１８時間反応させ、[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (0.98 g, 98%)。
例３１ｂ
中間体rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例３１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステル (2 g, 10 mmol)を、(Z)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリル (2 g, 7.3 mmol)、AgF (1.3 g, 10 mmol)及びトリエチルアミン (2 g, 20 mmol)とジクロロメタン (100 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (0.7 g, 20%)。
例３１c
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例３１ｂにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.4 g, 0.85 mmol)を、トリフルオロ酢酸とジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 トリフルオロ酢酸をオフホワイト色の固形分として提供した (0.4 g, 89%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C22H22Cl2N2O2+ H [(M+H)+]）: 417.1131, 実測値: 417.1131
例３１ｄ
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-プロピル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例３１ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.6 g, 1.1 mmol)を、3-アミノ-1-プロパノール (Aldrich) (0.4 g, 5.3 mmol), HATU及びiPr2NetとCH2Cl2 中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-プロピル)-アミドを白色固形分として提供した (0.21 g, 40%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C25H29Cl2N3O2 + H [(M+H)+]）: 474.1710, 実測値: 474.1710
例３２ａ
中間体 ｛[1-(3-クロロ-フェニル)-メト-(E)-イリデン]-アミノ｝-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシンtert-ブチルエステル (1.31 g, 10 mmol)を、3-クロロベンズアルデヒド (Aldrich) (1.4 g, 10 mmol) と、CH2Cl2 中で室温にて１８時間反応させ、｛[1-(3-クロロ-フェニル)-メト-(E)-イリデン]-アミノ｝-酢酸 tert-ブチルエステルを淡黄色のオイルとして提供した (2.4 g, 95%)。
例３２ｂ
中間体 (Z)-2-(4-クロロ-フェニル)-5,5-ジメチル−ヘクス-2-エンニトリルの調製
Figure 2013518921
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロベンジルシアニド (4.5 g, 30 mmol)を、3,3-ジメチルブチルアルデヒド (Aldrich) (3 g, 30 mmol)、ナトリウムメトキシドメタノール性溶液 (25 wt%) (7 mL, 30 mmol)と、メタノール (130 mL)中で室温にて３時間反応させ、(Z)-2-(4-クロロ-フェニル)-5,5-ジメチル−ヘクス-2-エンニトリルを無色のオイルとして提供した(5 g, 71%)。
例３２ｃ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-5-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例３２ａにおいて調製した｛[1-(3-クロロ-フェニル)-メト-(E)-イリデン]-アミノ｝-酢酸tert-ブチルエステル (2.6 g, 11 mmol)を、 例３２ｂにおいて調製した(Z)-2-(4-クロロ-フェニル)-5,5-ジメチルヘキス-2-エンニトリル (2 g, 7.9 mmol)、AgF (1.3 g, 10 mmol)及びトリエチルアミン (2.2 g, 22 mmol)と1,2-ジクロロエタン (100 mL)中で室温にて２４時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-5-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (1.2 g, 31%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H32Cl2N2O2+ H [(M+H)+]）: 487.1914, 実測値: 487.1912
例３２ｄ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-5-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例３２ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-5-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.2 g, 2.5 mmol)を、トリフルオロ酢酸とジクロロメタン中で室温で反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-5-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を黄色固形分として提供した (1.0 g, 76%)。
HRMS (ES+) m/z計算値（C23H24Cl2N2O2+ H [(M+H)+]）: 431.1288, 実測値: 431.1288
例３２ｅ
rac-(2R,3R,4R,5R)-5-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-プロピル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例３２ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5R)-5-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸(0.6 g, 1.1 mmol)を、3-アミノ-1-プロパノール (Aldrich) (0.6 g, 8 mmol), HATU及びiPr2NetとCH2Cl2 中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5R)-5-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-プロピル)-アミドを黄色固形分として提供した (0.12 g, 22%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C26H31Cl2N3O2+ H [(M+H)+]）: 488.1866, 実測値: 488.1864
例３３ａ
中間体(S)-2-[3,3-ジメチルブト-(E)-イリデンアミノ]-プロピオン酸tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
L-アラニンtert-ブチルエステルヒドロクロリド (Bachem) (1.8 g, 10 mmol)及びMgSO4 のCH2Cl2 (100 mL)中の混合物に、トリエチルアミン (1.5 g, 15 mmol)を添加した。混合物を室温にて１時間攪拌し、そして3,3-ジメチルブチルアルデヒド (1 g, 10 mmol)を添加した。反応混合物室温にて１８時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を水、ブラインで洗浄し、そして濃縮した。残留物を減圧下に乾燥し、(S)-2-[3,3-ジメチルブト-(E)-イリデンアミノ]-プロピオン酸tert-ブチルエステルを無色のオイルとして (2,3 g, 100%)、それをさらなる精製を行うことなく用いた。
例３３ｂ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例３３ａにおいて調製した (S)-2-[3,3-ジメチルブト-(E)-イリデンアミノ]-プロピオン酸tert-ブチルエステル (2.4 g, 11 mmol)を、例１ｂにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリル (2.4 g, 8.8 mmol)、AgF (1.6 g, 13 mmol)及びトリエチルアミン (2.4 g, 24 mmol)と1,2-ジクロロエタン (150 mL)中で室温にて２０時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォーム を提供した(2.4 g, 54%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H34Cl2N2O2+ H [(M+H)+]）: 501.2070, 実測値: 501.2066
例３３ｃ
中間体rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例３３ｂにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステル (1 g, 2 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (1.1 g, 98%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C24H26Cl2N2O2+ H [(M+H)+]）: 445.1444, 実測値: 445.1443
例３３ｄ
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-プロピル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例６ｅにおいて記載した方法と同様にして、例３３ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.4 g, 0.7 mmol)を、3-アミノ-1-プロパノール(Aldrich) (0.4 g, 5.3 mmol), HATU (0.5 g, 1.3 mmol)及びiPr2NEt (1 g, 7.7 mmol)と CH2Cl2 (30 mL)中で室温にて２４時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-プロピル)-アミドを白色固形分として提供した (0.21 g, 60%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H33Cl2N3O2 + H [(M+H)+]）: 502.2023, 実測値: 502.2021
例３４ａ
中間体 [2-シクロペンチル-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (0.7 g, 5 mmol)を、2-シクロペンチルアセトアルデヒド (Betapharma) (0.9 g, 8 mmol)とCH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、[2-シクロペンチル-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した(1 g, 90%)。
例３４ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロペンチルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例３４ａにおいて調製した[2-シクロペンチル-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル(1 g, 4.4 mmol)を、(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリル (0.9 g, 3 mmol)、AgF (1.3 g, 10 mmol)及びトリエチルアミン (2 g, 20 mmol)とジクロロメタン (150 mL)中で室温にて２４時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロペンチルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (0.4 g, 26%)。
例３４ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロペンチルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例３４ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロペンチルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.4 g, 0.77 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロペンチルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸をオフホワイト色の固形分 (0.5 g, 100%)として提供した。
例３４ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロペンチルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例３ｂにおいて記載した方法と同様にして、例３４ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロペンチルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.4 g, 0.71 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.2 g, 1.4 mmol), HATU (0.4 g, 1.1 mmol)及びiPr2NEt (0.6 g, 4.7 mmol)とCH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液とテトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロペンチルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.14 g, 36%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H32Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]）: 548.1878, 実測値: 548.1880
例３５
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例２６ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.2 g, 0.36 mmol)を、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール (Fluka) (0.2 g, 2.2mmol), HATU (0.3 g, 0.78 mmol)及びiPr2NEt (0.5 g, 3.8 mmol)と、CH2Cl2 (10 mL)中で室温にて２４時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.17 g, 91%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H32Cl2FN3O2+ H [(M+H)+]）: 520.1929, 実測値: 590.1929
例３６
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例２６ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.2 g, 0.36 mmol)を、3-アミノ-2,2-ジメチル1-プロパノール (TCI-US) (0.2 g, 2 mmol), HATU (0.2 g, 0.5 mmol)及びiPr2NEt (0.2 g, 1.6 mmol)と、CH2Cl2 (20 mL)中で室温にて20 時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-アミドを白色固形分として提供した (0.16 g, 83%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H34Cl2FN3O2+ H [(M+H)+]）: 534.2085, 実測値: 534.2084
例３７
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチル]-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例２６ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.3 g, 0.54 mmol)を、2-(2-アミノエチル)エタノール (Aldrich) (0.15 g, 1.4 mmol), HATU (0.3 g, 0.75 mmol)及びiPr2NEt (0.6 g, 4.8 mmol)とCH2Cl2 (20 mL)中で室温にて２４時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチル]-アミドを白色固形分として提供した (0.18 g, 62%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H32Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]）: 536.1878, 実測値: 536.1877
例３８
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-アセチルアミノ-エチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例２６ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.3 g, 0.54 mmol)を、N-アセチルエチレンジアミン (Aldrich) (0.15 g, 1.5 mmol), HATU (0.3 g, 0.75 mmol)及びiPr2NEt (0.6 g, 4.8 mmol)とCH2Cl2 (20 mL)中で室温にて２４時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-アセチルアミノ-エチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.24 g, 83%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H31Cl2FN4O2+ H [(M+H)+]）: 533.1881, 実測値: 533.1882
例３９
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例２６ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.2 g, 0.36 mmol)を、1-(3-アミノプロピル)イミダゾール (Aldrich) (0.15 g, 1.2 mmol), HATU (0.3 g, 0.75 mmol)及びiPr2NEt (0.5 g, 3.6 mmol)とCH2Cl2 (20 mL)中で室温にて２４時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-アミドを白色固形分として提供した(0.19 g, 94%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H32Cl2FN5O + H [(M+H)+]）: 556.2041, 実測値: 556.2040
例４０
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例２６ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.16 g, 0.29 mmol)を、(R)-4-アミノ-2-メチル-1-ブタノール (TCI-US) (0.1 g, 1 mmol), HATU (0.2 g, 0.5 mmol)及びiPr2NEt (0.3 g, 2 mmol)とCH2Cl2 (20 mL)中で室温にて２０時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.1 g, 65%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H34Cl2FN3O2+ H [(M+H)+]）: 534.2085, 実測値: 534.2084
例４１
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例２６ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.15 g, 0.27 mmol)を、O-シクロプロピルメチルヒドロキシアミン (HUHU Tech) (0.1 g, 1.1 mmol), HATU (0.2 g, 0.5 mmol)及びiPr2NEt (0.3 g, 2 mmol)と、CH2Cl2 (20 mL)中で室温にて２０時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミドを白色固形分として提供した (30 mg, 21%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H30Cl2FN3O2+ H [(M+H)+]）: 518.1772, 実測値: 518.1773
例４２ａ
中間体rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-ビス-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例３２ａにおいて調製した｛[1-(3-クロロ-フェニル)-メト-(E)-イリデン]-アミノ｝-酢酸tert-ブチルエステル (2 g, 7.6 mmol)を、例１ｂにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリル (0.55 g, 2 mmol)、AgF (1.3 g, 10 mmol)及びトリエチルアミン (1.9 g, 19 mmol)と、ジクロロメタン (30 mL)中で50 oCにて２０時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-ビス-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (0.45 g, 44%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H25Cl3N2O2 + H [(M+H)+]）: 527.1055, 実測値: 527.1051
例４２ｂ
中間体rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-ビス-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例４２ａにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-ビス-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル (0.45 g, 0.85 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-ビス-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸をオフホワイト色の固形分として提供した(0.49 g, 98%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C24H17Cl3N2O2+ H [(M+H)+]）: 471.0429, 実測値: 471.0429
例４２ｃ
rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-ビス-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例４２ｂにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-ビス-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.3 g, 0.5 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.3 g, 2 mmol), HATU (0.3 g, 0.75 mmol)及びiPr2NEt (0.6 g, 4 mmol)と、CH2Cl2 (30 mL)中で室温にて２０時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-ビス-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドを白色固形分として提供した (0.25 g, 83%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C31H30Cl3N3O3+ H [(M+H)+]）: 598.1426, 実測値: 598.1424
例４２ｄ
rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-ビス-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-ビス-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミド (0.4 g, 0.66 mol)のテトラヒドロフラン (10 mL)中の溶液に、HCl水溶液 (1N, 10 mL)を添加した。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後、濃縮した。その後、残留物を酢酸エチルと水との間で分けた。有機層を分離し、水、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、減圧下に乾燥し、rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-ビス-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドＷＰ白色固形分として提供した (0.2 g, 89%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H26Cl3N3O3+ H [(M+H)+]）: 558.1113, 実測値: 558.1110
例４３ａ
中間体 [2-エチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (0.65 g, 5 mmol)を、2-エチルブチルアルデヒド (Aldrich) (0.55 g, 5 mmol)とCH2Cl2 中で室温にて１８時間反応させ、[2-エチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチル エステルを無色のオイルとして提供した (1 g, 94%)。
例４３ｂ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例４３ｂにおいて調製した[2-エチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (1 g, 4.7 mmol)を、例１ｂにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリル (0.91 g, 3.3 mmol)、AgF (1.5 g, 12 mmol)及びトリエチルアミン (1.9 g, 19 mmol) と、1,2-ジクロロエタン (50 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステルを白色フォームを提供した(1.1 g, 68%)。
例４３ｃ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例４３ｂにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル (1.1 g, 2.3 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (1.2 g, 98%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C23H24Cl2N2O2+ H [(M+H)+]）: 431.1288, 実測値: 431.1286
例４３ｄ
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例４３ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸(0.55 g, 1 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.2 g, 1.3 mmol), HATU (0.4 g, 1.1 mmol)及びiPr2NEt (0.2 g, 1.5 mmol)とCH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液とテトラヒドロフランで室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.5 g, 96%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H33Cl2N3O3+ H [(M+H)+]）: 518.1972, 実測値: 518.1970
例４４ａ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例２６ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.25g, 0.44 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.2 g, 1.3 mmol), HATU (0.3 g, 0.79 mmol)及びiPr2NEt (0.5 g, 3.9 mmol)とCH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液とテトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.21g, 89%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H32Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]）: 536.1878, 実測値: 536.1875
例４４ｂ
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (0.19 g)を、キラルSFC クロマトグラフィーによって分離し、キラル-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (85 mg, 45%)、及び、キラル-(2S,3R,4SR,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (81 mg, 43%)提供した。
例４５
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例３１ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸(0.4 g, 0.75 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.25 g, 1.6 mmol), HATU (0.4 g, 1.1 mmol)及びiPr2NEt (1 g, 7.8 mmol)とCH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液とテトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した(0.4 g, 95%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C26H31Cl2N3O3+ H [(M+H)+]）: 504.1815, 実測値: 504.1815
例４６ａ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-isoブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例３１ｂにおいて記載されるとおりのrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製において、rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを第二の生成物：白色粉末として得た。収量: 0.82 g, 24%。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C26H30Cl2N2O2+ H [(M+H)+]）: 473.1757, 実測値: 473.1756
例４６ｂ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例４６ａにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.6 g, 1.3 mmol)を、トリフルオロ酢酸とジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸をオフホワイト色の固形分として提供した(0.6 g, 89%)。
例４６ｃ
rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例４６ｂにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.6 g, 1.1 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.3 g, 2 mmol), HATU (0.5 g, 1.3 mmol)及びiPr2NEt (1.2 g, 9.3 mmol)とCH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液とテトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応、rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.6 g, 95%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C26H31Cl2N3O3+ H [(M+H)+]）: 504.1815, 実測値: 504.1816
例４７a
中間体 rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例４３bに記載されるとおりのrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製において、rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを第二の生成物：白色フォームとして得た。収量0.26 g, 16%。
例４７ｂ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例４７ａにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.25 g, 0.5 mmol)を、トリフルオロ酢酸とジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した(0.2 g, 73%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C23H24Cl2N2O2+ H [(M+H)+]）: 431.1288, 実測値: 431.1285
例４７ｃ
rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｅにおいて記載した方法と同様にして、例４７ｂにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸(0.27 g, 0.5 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.2 g, 1.3 mmol), HATU (0.4 g, 1.1 mmol)及びiPr2NEt (0.4 g, 3 mmol)とCH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液とテトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.23 g, 88%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H33Cl2N3O3+ H [(M+H)+]）: 518.1972, 実測値: 518.1971
例４８ａ
中間体 (1-エチル-プロピリデンアミノ)-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
グリシン tert-ブチルエステル (Alfa) (0.66 g, 10 mmol)及び3-ペンタノン(6 g, 70 mmol)のエタノール (6 mL)中の混合物を、シールされたチューブ中で110 oCで４８時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、真空下に乾燥し、未精製(1-エチル-プロピリデンアミノ)-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した(1.0 g)。この未精製生成物は未反応グリシン tert-ブチルエステルを含み、そしてさらなる精製を行わずに用いた。
例４８ｂ
中間体 rac-(2R,3R,4R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5,5-ジエチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例４８ａにおいて調製した未精製 (1-エチル-プロピリデンアミノ)-酢酸 tert-ブチルエステル (1.2 g, 6 mmol)を、例１ｂにおいて調製した (Z)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリル (0.7 g, 2.5 mmol)、AgF (1.9 g, 15 mmol)及びトリエチルアミン (2.5 g, 25 mmol)と、1,2-ジクロロエタン (130 mL)中で室温にて１０時間反応させ、rac-(2R,3R,4R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5,5-ジエチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを黄色のガムとして提供した(0.33 g, 28%)。
例４８ｃ
中間体 rac-(2R,3R,4R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5,5-ジエチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例４８ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5,5-ジエチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.33 g, 0.7 mmol)を、トリフルオロ酢酸とジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5,5-ジエチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸をオフホワイト色のフォームとして提供した (0.35 g, 96%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C22H22Cl2N2O2+ H [(M+H)+]）: 417.1131.0429, 実測値: 417.1132
例４８ｄ
rac-(2R,3R,4R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5,5-ジエチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例４８ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5,5-ジエチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.33 g, 0.62 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.15 g, 1 mmol), HATU (0.34 g, 0.89 mmol)及びiPr2NEt (1 g, 7.8 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5,5-ジエチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドをオフホワイト色の固形分として提供した (0.4 g, 95%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C26H31Cl2N3O3+ H [(M+H)+]）: 504.1815, 実測値: 504.1815
例４９ａ
中間体 [2-メチル-プロプ-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (0.65 g, 5 mmol)を、イソブチルアルデヒド (Aldrich) (0.4 g, 5 mmol)と、CH2Cl2 中で室温において２０時間反応させ、[2-メチル-プロプ-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (0.9 g, 97%)。
例４９ｂ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例４９ａにおいて調製した[2-メチル-プロプ-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステル (1 g, 5.4 mmol)を、例ｂにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリル (0.85 g, 3.1 mmol)、AgF (1.5 g, 12 mmol)及びトリエチルアミン (2 g, 20 mmol) と、ジクロロメタン (100 mL)中で室温にて２０時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステルを白色フォームとして提供した (0.64 g, 45%)。
例４９ｃ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例４９ｂにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル (0.64 g, 1.4 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸をオフホワイト色の固形分として提供した(0.7 g, 100%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C21H20Cl2N2O2+ H [(M+H)+]）: 403.0975, 実測値: 403.0974
例４９ｄ
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例４９ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.5 g, 0.97 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.25 g, 1.7 mmol), HATU (0.5 g, 1.3 mmol)及びiPr2NEt (1 g, 7.8 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.25 g, 52%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C25H29Cl2N3O3+ H [(M+H)+]）: 490.1659, 実測値: 490.1657
例５０ａ
中間体 ｛[1-シクロヘキシル-メト-(E)-イリデン]-アミノ｝-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (0.65 g, 5 mmol)を、シクロヘキサンカルブアルデヒド (Aldrich) (0.6 g, 5 mmol) と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、｛[1-シクロヘキシル-メト-(E)-イリデン]-アミノ｝-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した(1.2 g, 100%)。
例５０ｂ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例５０ａにおいて調製した｛[1-シクロヘキシル-メト-(E)-イリデン]-アミノ｝-酢酸tert-ブチルエステル (1.2 g, 5.3 mmol)を、例１ｂにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリル (1 g, 3.7 mmol)、 AgF (1.5 g, 12 mmol)及びトリエチルアミン (2 g, 20 mmol)と、ジクロロメタン (100 mL)中で室温にて２０時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシル-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (0.69 g, 38%)。
例５０ｃ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例５０ｂにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.69 g, 1.4 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸をオフホワイト色の固形分として提供した (0.8 g, 100%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C24H24Cl2N2O2+ H [(M+H)+]）: 443.1288, 実測値: 443.1286
例５０ｄ
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例５０ｃにおいて調製した
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸(0.5 g, 0.76 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.3 g, 2 mmol), HATU (0.4 g, 1.1 mmol)及びiPr2NEt (0.9 g, 7 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl 水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.25 g, 62%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H33Cl2N3O3+ H [(M+H)+]）: 530.1972, 実測値: 530.1971
例５１ａ
中間体 [2,2-ジメチルプロプ-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (0.65 g, 5 mmol)を、トリメチルアセトアルデヒド (Aldrich) (0.42 g, 5 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、[2,2-ジメチルプロプ-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (1.0 g, 100%)。
例５１ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-tert-ブチル-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例５１ａにおいて調製した[2,2-ジメチルプロプ-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (1 g, 5 mmol)を、例２６ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリル (0.8 g, 2.7 mmol)、AgF (1.5 g, 12 mmol)及びトリエチルアミン (2 g, 20 mmol)と、ジクロロメタン (50 mL)中で室温にて２４時間反応させ、(2R,3S,4R,5S)-5-tert-ブチル-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (0.4 g, 30%)。
例５１ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-tert-ブチル-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例５１ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-5-tert-ブチル-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.3 g, 0.6 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-5-tert-ブチル-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸をオフホワイト色の固形分として提供した (0.4 g, 100%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C22H21Cl2FN2O2+ H [(M+H)+]）: 435.1037, 実測値: 435.1036
例５１ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-tert-ブチル-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例５１ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸(0.4 g, 0.73 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.2 g, 1.3 mmol), HATU (0.3 g, 0.79 mmol)及びiPr2NEt (0.6 g, 4.7 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-5-tert-ブチル-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.22 g, 58%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C26H30Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]）: 522.1721, 実測値: 522.1719
例５２ａ
中間体 (Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
Figure 2013518921
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-フルオロフェニルアセトニトリル (5 g, 30 mmol)を、3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド (5 g, 32 mmol), ナトリウムメトキシドメタノール性溶液 (25 wt%) (21 mL, 92 mmol)と、メタノール (200 mL)中で、45 oCにて５時間反応させ、(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末として提供した(9 g, 97%)。
例５２ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (2.3 g, 11 mmol)を、例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (2.5g, 8 mmol)、AgF (0.7 g, 5.5 mmol)及びトリエチルアミン (2.9 g, 29 mmol)と、ジクロロメタン (200 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (3 g, 64%)。
例５２ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例５２ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.4 g, 0.8 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (0.5 g, 100%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C23H22Cl2F2N2O2+ H [(M+H)+]）: 467.1099, 実測値: 467.1098
例５２ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例５２ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.4 g, 0.69 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.25 g, 1.7 mmol), HATU (0.35 g, 0.92 mmol)及びiPr2NEt (0.75 g, 5.8 mmol)と、CH2Cl2 中で室温で２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した(0.26 g, 84%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 554.1784, 実測値: 554.1783
例５２ｅ
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (0.3g)をキラルSFCクロマトグラフィーによって分離し、キラル-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として(120 mg, 40%)、及び、キラル-(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (121 mg, 40%)提供した。
例５３ａ
中間体 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例５２ｂに記載されたとおりのrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製において、rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを第二の生成物：白色フォームとして得た (0.98 g, 21%)。
例５３ｂ
中間体 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例５３ａにおいて調製したrac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.4 g, 0.8 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (0.5 g, 100%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C23H22Cl2F2N2O2+ H [(M+H)+]）: 467.1099, 実測値: 467.1099
例５３ｃ
rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例５３ｂにおいて調製したrac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.3 g, 0.5 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.15 g, 1 mmol), HATU (0.3 g, 0.79 mmol)及びiPr2NEt (0.4 g, 3.1 mmol) と、CH2Cl2 中で室温で２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.26 g, 94%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 554.1784, 実測値: 554.1782
例５４ａ
中間体 (Z)-2-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
Figure 2013518921
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-ブロモフェニルアセトニトリル (Aldrich) (4.5 g, 23 mmol)を、3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド (5.2 g, 33 mmol)、ナトリウムメトキシド(15 mL, 66 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (150 mL)中で、50 oCにて３時間反応させ、 (Z)-2-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末として提供した(7.8 g, 100%)。
例５４ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3,3-ジメチルブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (1.1 g, 5 mmol)を、例５４ａにおいて調製した(Z)-2-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (1.2 g, 3.6 mmol)、 AgF (1.3 g, 10 mmol)及びトリエチルアミン (2 g, 20 mmol)と、ジクロロメタン (100 mL)中で室温にて３時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (1.1 g, 56%)。
例５４ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-bromo-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例５４ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.1 g, 2 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸をオフホワイト色の固形分として提供した (1.2 g, 99%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C23H23BrClFN2O2+ H [(M+H)+]）: 493.0688, 実測値: 493.0689
例５４ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例５４ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸(0.3 g, 0.49 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.15 g, 1 mmol), HATU (0.23 g, 0.6 mmol)及びiPr2NEt (0.4 g, 3.1 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.18 g, 63%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H32BrClFN3O3+ H [(M+H)+]）: 580.1373, 実測値: 580.1372
例５５ａ
中間体 (Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
Figure 2013518921
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-フルオロフェニルアセトニトリル (Aldrich) (3.5 g, 26 mmol)を、3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド (5.3 g, 34 mmol), ナトリウムメトキシド(15 mL, 66 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (200 mL)中で、50 oCにて３時間反応させ、(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末として提供した (5.7 g, 80%)。
例５５ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3,3-ジメチルブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチル エステル (1.1 g, 5 mmol)を、例５５ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (1.25 g, 4.5 mmol)、 AgF (1.6 g, 13 mmol)及びトリエチルアミン (1.6 g, 16 mmol)と、ジクロロメタン (100 mL)中で室温にて５時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステルを白色フォームとして提供した (1.6 g, 72%)。
例５５ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例５５ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル (1.6 g, 3.3 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (1.7 g, 94%)。
例５５ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｅにおいて記載した方法と同様にして、例５５ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.4 g, 0.73 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.2 g, 1.4 mmol), HATU (0.3 g, 0.8 mmol)及びiPr2NEt (0.6 g, 4.6 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.21 g, 55%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H32ClF2N3O3+ H [(M+H)+]）: 520.2173, 実測値: 520.2175
例５６ａ
中間体 (Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
Figure 2013518921
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、2, 4-ジクロロベンジルシアニド (6 g, 32 mmol)を、3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド (6 g, 38 mmol), ナトリウムメトキシドメタノール性溶液 (25 wt%) (30 mL, 131 mmol)と、メタノール (200 mL)中で、50 oCにて３時間反応させ、(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末として提供した(7 g, 67%)。
例５６ｂ
中間体rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (2.1 g, 10 mmol)を、例５６ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-アクリロニトリル (2.2 g, 6.7 mmol)、AgF (2 g, 16 mmol)及びトリエチルアミン (5 g, 50 mmol)と、ジクロロメタン (200 mL)中で室温にて２０時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (2.4 g, 66%)。
例５６ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例５６ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル (2.4 g, 7.4 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (2.7 g, 100%)。
例５６ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例５６ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.6 g, 1 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.3 g, 2 mmol), HATU (0.5 g, 1.3 mmol)及びiPr2NEt (0.9 g, 7 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.5 g, 88%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H31Cl3FN3O3+ H [(M+H)+]）: 570.1488, 実測値: 570.1487
例５６ｅ
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (0.5 g)をキラルSFCクロマトグラフィーによって分離し、キラル-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (200 mg, 40%)、及び、キラル-(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として(220 mg, 44%)提供した。
例５７ａ
中間体 (Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-アクリロニトリルの調製
Figure 2013518921
工程Ａ.
4-クロロ-2-メチルベンジルアルコール (Aldrich) (5 g, 32 mmol)の塩化チオニル (20 mL)中の溶液を還流下に３０分間加熱した (100 oC)。その混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3 水溶液、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、4-クロロ-2-メチルベンジルクロリドを淡い黄色いオイルとして提供した (5.2 g, 93%)。
工程Ｂ.
4-クロロ-2-メチルベンジルクロリド (5.2 g, 30 mmol)のエタノール (40 mL)中の溶液に、KCN (5 g, 77 mmol)の水溶液 (30 mL)を室温にて添加した。その後、反応混合物を100 oCで２時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1;10, その後、1:4)によって精製し、4-クロロ-2-メチルベンジル シアニドを黄色オイルとして提供した (3.5 g, 66%)。
工程Ｃ.
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-メチルベンジルシアニド (3.5 g, 21 mmol)を、3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド (5 g, 32 mmol)、ナトリウムメトキシド(15 mL, 66 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (100 mL) 中で50 oCにて５時間反応させ、(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末として提供した(4 g, 62%)。
例５７ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａで調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステル (2.1 g, 10 mmol)を、例５７ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-アクリロニトリル (2.3 g, 7.5 mmol)、 AgF (1.3 g, 10 mmol)及びトリエチルアミン (2.8 g, 28 mmol)と、ジクロロメタン (100 mL)中で室温にて２０時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル を白色フォームとして提供した (1.9 g, 49%)。
例５７ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例５７ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.9 g, 3.7 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 を白色固形分として提供した (2.1 g, 98%)。
例５７ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例５７ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.4 g, 0.69 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.2 g, 1.4 mmol), HATU (0.4 g, 1.1 mmol)及びiPr2NEt (0.8 g, 6.2 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温において２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した(0.29 g, 76%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H34Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]）: 550.2034, 実測値: 550.2036
例５８ａ
中間体 (Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
Figure 2013518921
工程Ａ.
例５７、工程Aにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した4-クロロ-2-メトキシベンジルアルコール (Aldrich) (4.9 g, 28 mmol)を、塩化チオニル(20 mL)と反応させ、4-クロロ-2-メトキシベンジルクロリドを白色固形分として提供した(5.1 g, 95%)。
工程Ｂ.
例５７、工程Ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-メトキシベンジル クロリド (5.1 g, 27 mmol)を、NaCN (3 g, 61 mmol)と、エタノール (40 mL)及び水 (20 mL)中で100 oCにて８時間反応させ、4-クロロ-2-メトキシベンジルシアニドを無色のオイルとして提供した(1.8 g, 36%)。
工程Ｃ.
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-メトキシベンジルシアニド (1.8 g, 10 mmol)を、3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド (2 g, 13 mmol)、ナトリウムメトキシド(15 mL, 66 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (50 mL)中で50 oCにて２時間反応させ、(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末として提供した (2.1 g, 65%)。
例５８ｂ
中間体 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステル (2.1 g, 10 mmol)を、例５８ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-アクリロニトリル (1.8 g, 5.6 mmol)、AgF (1.7 g, 13 mmol)及びトリエチルアミン (2.8 g, 28 mmol)と、ジクロロメタン (100 mL)中で室温で２４時間反応させ、rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (1.8 g, 60%)。
例５８ｃ
中間体 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例５８ｂにおいて調製したrac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.3 g, 2.4 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (1.5 g, 100%)。
例５８ｄ
rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例５８ｃにおいて調製したrac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.4 g, 0.67 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.25 g, 1.7 mmol), HATU (0.4 g, 1.1 mmol)及びiPr2NEt (0.6 g, 4.7 mmol) と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させて、rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.23 g, 61%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H34Cl2FN3O4+ H [(M+H)+]）: 566.1983, 実測値: 566.1983
例５９ａ
中間体 [2-シクロヘキシル-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシンtert-ブチルエステル (1.3 g, 10 mmol)を2-シクロヘキシルアセトアルデヒド (Betapharma) (1.3 g, 10 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて５時間反応させ、[2-シクロヘキシル-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (2.3 g, 96%)。
例５９ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例５９ａにおいて調製した[2-シクロヘキシル-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステル (2.3 g, 10 mmol)を、 例２６ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリル (1.9 g, 6.5 mmol)、 AgF (1.7 g, 13 mmol)及びトリエチルアミン (2.6 g, 26 mmol)を、ジクロロメタン (100 mL)中で、室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (1.9 g, 55%)。
例５９ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例５９ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.9 g, 3.6 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した(2.1 g, 99%)。
例５９ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例５９ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.6 g, 1 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.3 g, 2 mmol), HATU (0.6 g, 1.6 mmol)及びiPr2NEt (0.9 g, 7 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した(0.4 g, 71%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H34Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]）: 562.2034, 実測値: 562.2033
例６０ａ
中間体 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例５９ｂに記載されるとおりのrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製において、rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを第二の生成物：白色フォームとして得た。収量1 g, 29%。
例６０ｂ
中間体 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例６０ａにおいて調製したrac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.4 g, 0.75 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (0.46 g, 100%)。
例６０ｃ
rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｅにおいて記載した方法と同様にして、例６０ｂにおいて調製したrac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.45 g, 0.75 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.23 g, 1.6 mmol), HATU (0.45 g, 1.2 mmol)及びiPr2NEt (0.9 g, 7 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した(0.4 g, 95%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H34Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]）: 562.2034, 実測値: 562.2033
例６１ａ
中間体 (Z)-2-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
Figure 2013518921
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、例５８ａ、工程Ｂにおいて調製した4-クロロ-2-メトキシベンジル シアニド (2 g, 10 mmol)を、3-クロロベンズアルデヒド (2 g, 14 mmol), ナトリウムメトキシド(15 mL, 66 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (50 mL)中で50 oCにて５時間反応させ、(Z)-2-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末として提供した(1.9 g, 63%)。
例６１ｂ
中間体 rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (2.1 g, 10 mmol)を、例６１ａにおいて調製した(Z)-2-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-アクリロニトリル (1.8 g, 5.9 mmol)、AgF (1.7 g, 13 mmol)及びトリエチルアミン (2.8 g, 28 mmol)と、ジクロロメタン (100 mL)中で室温にて２４時間反応させ、rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した(1.8 g, 60%)。
例６１ｃ
中間体 rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例６１ｂにおいて調製したrac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (2 g, 3.9 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した(2.2 g, 98%)。
例６１ｄ
rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例６１ｃにおいて調製したrac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.2 g, 0.35 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.15 g, 1.0 mmol), HATU (0.24 g, 0.63 mmol)及びiPr2NEt (0.3 mL, 1.7 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した(0.15 g, 84%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H35Cl2N3O4+ H [(M+H)+]）: 548.2078, 実測値: 548.2077
例６２ａ
中間体 (Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
Figure 2013518921
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-フルオロフェニルアセトニトリル (4.5 g, 26 mmol)を、2,3-ジフルオロベンズアルデヒド (Aldrich) (4.5 g, 32 mmol), ナトリウムメトキシド(6.3 g, 29 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (135 mL)中で50 oCにて３時間反応させ、(Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末として提供した (6.85 g, 88%)。
例６２ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (2.1 g, 10 mmol)を、例６２ａにおいて調製した(Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (2.3 g, 8 mmol)、AgF (1.5 g, 12 mmol)及びトリエチルアミン (2.7 mL, 20 mmol)と、ジクロロメタン (120 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (1.8 g, 44%)。
例６２ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例６２ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.8 g, 3.6 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した(2 g, 100%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C23H22ClF3N2O2+ H [(M+H)+]）: 451.1395, 実測値: 451.1394
例６２ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例６２ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.47 g, 0.83 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.36 g, 2.5 mmol), HATU (0.57 g, 1.49 mmol)及びiPr2NEt (0.72 mL, 4.2 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.26 g, 58%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 538.2079, 実測値: 538.2077
例６２ｅ
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
Rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (0.22 g)を、キラルSFC クロマトグラフィーによって分離し、キラル-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として(87 mg, 40%)、及び、キラル-(2S,3R,4S,5R)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として(87 mg, 40%)提供した。
例６３ａ
中間体 (Z)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
Figure 2013518921
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-フルオロフェニルアセトニトリル (1.39 g, 8.2 mmol)を、3-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド (Apollo)(2 g, 9.9 mmol), ナトリウムメトキシド(2 g, 9 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (40 mL)中で50 oCにて３時間反応させ、(Z)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末として提供した (2.3 g, 79%)。
例６３ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (2.1 g, 10 mmol)を、例６３ａにおいて調製した(Z)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (2.3 g, 6.5 mmol)、 AgF (1.5 g, 12 mmol)及びトリエチルアミン (2.7 mL, 20 mmol)と、ジクロロメタン (120 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した(2 g, 54%)。
例６３ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例１ｄにおいて記載した方法と同様にして、例６３ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (2 g, 3.5 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (2.1 g, 95%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C23H22BrClF2N2O2+ H [(M+H)+]）: 511.0594, 実測値: 511.0595
例６３ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例６３ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.51 g, 0.83 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.36 g, 2.5 mmol), HATU (0.57 g, 1.49 mmol)及びiPr2NEt (0.72 mL, 4.2 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した(0.2 g, 40%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H31BrClF2N3O3+ H [(M+H)+]）: 598.1278, 実測値: 598.1278
例６３ｅ
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (0.15 g)を、キラルSFCクロマトグラフィーによって分離し、キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (66 mg, 44%)、及び、キラル (2S,3R,4S,5R)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として(70 mg, 47%)提供した。
例６４ａ
中間体 (Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
Figure 2013518921
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-フルオロフェニルアセトニトリル (4.5 g, 26 mmol)を、3-クロロベンズアルデヒド (Aldrich) (4.4 g, 32 mmol), ナトリウムメトキシドメタノール性溶液 (25 wt%) (6.6 mL, 29 mmol)と、メタノール (150 mL)中で50 oCにて３時間反応させ、(Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末として提供した(6.5 g, 84%)。
例６４ｂ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (2.1 g, 10 mmol)を、例６４ａにおいて調製した(Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-アクリロニトリル (2.3 g, 8 mmol)、 AgF (1.5 g, 12 mmol)及びトリエチルアミン (2.7 mL, 20 mmol)を、ジクロロメタン (120 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (1.02 g, 25%)。
例６４ｃ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例１ｄにおいて記載した方法と同様にして、例６４ｂにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1 g, 2 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分 として提供した(0.88 g, 79%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C23H23Cl2FN2O2+ H [(M+H)+]）: 449.1194, 実測値: 449.1194
例６４ｄ
rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例６４ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.46 g, 0.83 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.36 g, 2.5 mmol), HATU (0.57 g, 1.5 mmol)及びiPr2NEt (0.72 mL, 4.2 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温で２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.21 g, 48%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H32Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]）: 536.1878, 実測値: 5361877
例６４ｅ
(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
Rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (0.15 g)を、キラルSFCクロマトグラフィーによって分離し、キラル (2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (71 mg, 47%)、及び、キラル-(2S,3S,4S,5R)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (70 mg, 47%)提供した。
例６５ａ
中間体 (Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
Figure 2013518921
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-フルオロフェニルアセトニトリル (3.27 g, 19 mmol)を、3-フルオロベンズアルデヒド (Aldrich) (2.87 g, 23 mmol), ナトリウムメトキシド(4.83 mL, 21 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (90 mL)中で50 oCにて３時間反応させ、(Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末として提供した(5.2 g, 98%)。
例６５ｂ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-3-(3-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (2.1 g, 10 mmol)を、例６５ａにおいて調製した(Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (2.2 g, 8 mmol)、AgF (1.5 g, 12 mmol)及びトリエチルアミン (2.7 mL, 20 mmol)と、ジクロロメタン (120 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-3-(3-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステルを白色フォームとして提供した(1.02 g, 26%)。
例６５ｃ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-3-(3-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例１ｄにおいて記載した方法と同様にして、例６５ｂにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-3-(3-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1 g, 2.1 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-3-(3-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した(1 g, 88%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C23H23ClF2N2O2+ H [(M+H)+]）: 433.1489, 実測値: 433.1487
例６５ｄ
rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-3-(3-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例６５ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-3-(3-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.46 g, 0.83 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.36 g, 2.5 mmol), HATU (0.57 g, 1.5 mmol)及びiPr2NEt (0.72 mL, 4.2 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-3-(3-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した(0.21 g, 48%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H32ClF2N3O3+ H [(M+H)+]）: 520.2173, 実測値: 520.2171
例６６ａ
中間体 (Z)-3-(3-ブロモ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
Figure 2013518921
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-フルオロフェニルアセトニトリル (1.9 g, 11 mmol)を、3-ブロモベンズアルデヒド (Aldrich) (1.57 mL, 13.4 mmol), ナトリウムメトキシドメタノール性溶液 (25 wt%) (2.8 mL, 12 mmol)と、メタノール (50 mL)中で50 oCにて３時間反応させ、 (Z)-3-(3-ブロモ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末として提供した (2.3 g, 60%)。
例６６ｂ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (2.1 g, 10 mmol)を、例６６ａにおいて調製した(Z)-3-(3-ブロモ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (2 g, 5.9 mmol)、AgF (1.5 g, 12 mmol)及びトリエチルアミン (2.7 mL, 20 mmol)と、ジクロロメタン (120 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (1.3 g, 40%)。
例６６ｃ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ｃにおいて記載した方法と同様にして、例６６ｂにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.2 g, 2.2 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (1.1 g, 83%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C23H23BrClFN2O2+ H [(M+H)+]）: 493.0688, 実測値: 493.0688
例６６ｄ
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例６６ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.5 g, 0.83 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.36 g, 2.5 mmol), HATU (0.57 g, 1.49 mmol)及びiPr2NEt (0.72 mL, 4.2 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.26 g, 55%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H32BrClFN3O3+ H [(M+H)+]）: 580.1373, 実測値: 580.1372
例６７ａ
中間体 rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例６６ｂにおいて記載したとおりのrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製において、rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを第二の生成物：白色フォームとして得た (1.2 g, 37%)。
例６７ｂ
中間体 rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例６７ａにおいて調製したrac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.3 g, 2.4 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した(1.2 g, 83%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C23H23BrClFN2O2+ H [(M+H)+]）: 493.0688, 実測値: 493.0689
例６７ｃ
rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例６７ｂにおいて調製したrac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.5 g, 0.83 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.36 g, 2.5 mmol), HATU (0.57 g, 1.49 mmol)及びiPr2NEt (0.72 mL, 4.2 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.21 g, 44%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H32BrClFN3O3+ H [(M+H)+]）: 580.1373, 実測値: 580.1372
例６８ａ
中間体 (Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
Figure 2013518921
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-フルオロフェニルアセトニトリル (4.5 g, 26 mmol)を、3,4-ジクロロベンズアルデヒド (Aldrich) (5.5 g, 32 mmol), ナトリウムメトキシド(6.6 mL, 29 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (150 mL)中で50 oCにて３時間反応させ、 (Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末として提供した (6.5 g, 76%)。
例６８ｂ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (2.1 g, 10 mmol)を、例６８ａにおいて調製した(Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アクリロニトリル (2.6 g, 8 mmol)、 AgF (1.5 g, 12 mmol)及びトリエチルアミン (2.7 mL, 20 mmol)と、ジクロロメタン (120 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (1.7 g, 39%)。
例６８ｃ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例６８ｂにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.7 g, 3.1 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (1.8 g, 96%)。
例６８ｄ
rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例６８ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.5 g, 0.84 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.36 g, 2.5 mmol), HATU (0.57 g, 1.5 mmol)及びiPr2NEt (0.72 mL, 4.2 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した(0.28 g, 59%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H31Cl3FN3O3+ H [(M+H)+]）: 570.1488, 実測値: 570.1489
例６９ａ
中間体 (Z)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
Figure 2013518921
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-フルオロフェニルアセトニトリル (3.3 g, 19 mmol)を、4-クロロ-3-フルオロ-ベンズアルデヒド (Aldrich) (3.65 g, 23 mmol), ナトリウムメトキシド(4.8 mL, 21 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (90 mL)中で50 oCにて３時間反応させ、 (Z)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末として提供した(3 g, 50%)。
例６９ｂ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (2.1 g, 10 mmol)を、例６９ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (2.5 g, 8 mmol)、 AgF (1.5 g, 12 mmol)及びトリエチルアミン (2.7 mL, 20 mmol)と、ジクロロメタン (120 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (1 g, 24%)。
例６９ｃ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例６９ｂにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1 g, 1.9 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 を白色固形分として提供した (1 g, 90%)。
例６９ｄ
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例６９ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.28 g, 0.48 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.21 g, 1.44 mmol), HATU (0.33 g, 0.87 mmol)及びiPr2NEt (0.42 mL, 2.4 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.18 g, 77%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H31Cl3FN3O3+ H [(M+H)+]）: 554.1784, 実測値: 554.1785
例６９ｅ
(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
Rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (0.14 g)をキラルSFCクロマトグラフィーによって分離し、キラル-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (61 mg, 44%)、及び、キラル-(2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (61 mg, 44%)提供した。
例７０ａ
中間体 (Z)-3-(4-ブロモ-チオフェン-2-イル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
Figure 2013518921
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-フルオロフェニルアセトニトリル (4.05 g, 24 mmol)を、4-ブロモ-2-チオフェンカルボキシアルデヒド (Aldrich) (6.08 g, 29 mmol), ナトリウムメトキシド(6 mL, 26 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (90 mL)中で50 oCにて３時間反応させ、(Z)-3-(4-ブロモ-チオフェン-2-イル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルを淡黄色固形分として提供した(5.2 g, 64%)。
例７０ｂ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-ブロモ-チオフェン-2-イル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した [3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (2.1 g, 10 mmol)を、 例７０ａにおいて調製した(Z)-3-(4-ブロモ-チオフェン-2-イル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (2.7 g, 8 mmol)、 AgF (1.5 g, 12 mmol)及びトリエチルアミン (2.7 mL, 20 mmol)と、ジクロロメタン (120 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-ブロモ-チオフェン-2-イル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (0.9 g, 20%)。
例７０ｃ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-ブロモ-チオフェン-2-イル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例７０ｂにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-ブロモ-チオフェン-2-イル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.9 g, 1.6 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-ブロモ-チオフェン-2-イル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 を薄青色固形分として提供した (0.9 g, 92%)。
例７０ｄ
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-ブロモ-チオフェン-2-イル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例７０ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-ブロモ-チオフェン-2-イル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.2 g, 0.33 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.14 g, 1 mmol), HATU (0.22 g, 0.58 mmol)及びiPr2NEt (0.28 mL, 1.63 mmol) と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-ブロモ-チオフェン-2-イル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.15 g, 80%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C25H30BrClFN3O3+ H [(M+H)+]）: 586.0937, 実測値: 586.0935
例７１ａ
中間体 (Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリロニトリルの調製
Figure 2013518921
工程Ａ
3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジルアルコール (Synquest) (4.77 g, 23 mmol)及び活性化MnO2 (19.5 g, 230 mmol)の1,2-ジクロロエタン (80 mL)中の混合物を80 oCで３時間加熱攪拌した。混合物を室温に冷却し、そしてセライトの短パッドを通してろ過した。セライトをジクロロメタン及び酢酸エチルと洗浄した。ろ液を組み合わせ、濃縮し、減圧下で乾燥し、3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを淡黄色のオイルとして提供した (2.8 g, 60%)。
工程Ｂ
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-メチルベンジルシアニド (1.9 g, 11 mmol)を、3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド (2.8 g, 14 mmol), ナトリウムメトキシド(2.8 mL, 12 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (50 mL)中で50 oCにて５時間反応させ、(Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリロニトリルを黄色固形分として提供した (2.45 g, 61%)。
例７１ｂ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (2.1 g, 10 mmol)を、例７１ａにおいて調製した(Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリロニトリル (2.5 g, 6.9 mmol)、 AgF (1 g, 8 mmol)及びトリエチルアミン (2.4 mL, 17 mmol)と、ジクロロメタン (120 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (1.2 g, 30%)。
例７０ｃ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例７０ｂにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.2 g, 2.1 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を固形分として提供した (1.1 g, 83%)。
例７１ｄ
(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例７１ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.22 g, 0.35 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.15 g, 1.05 mmol), HATU (0.24 g, 0.63 mmol)及びiPr2NEt (0.3 mL, 1.74 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.14 g, 73%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H31Cl2F4N3O3+ H [(M+H)+]）: 604.1752, 実測値: 604.1748
例７２ａ
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
工程Ａ
例３ａ、工程Ａ〜Ｃにおいて記載した方法と同様にして、例５９ｃにおいて調製した (4R)-(-)-4-(2-ヒドロキシエチル)-2,2-ジメチル1,3-ジオキソラン (Aldrich) (4.91 g, 33.6 mmol)を、メタンスルホニルクロリド (3.12 mL, 40.3 mmol)及びトリエチルアミン (9.34 mL, 67 mmol)と、ジクロロメタン中で反応させ、その後、NaN3 (10.7 g, 0.16 mol)と、N,N-ジメチルホルムアミド中で反応させ、その後、PtO2 及びH2 (50 psi)と、酢酸エチル中で反応させ、2-((R)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミンを褐色オイルとして提供した (4.4 g, ３工程に対して90%)。
工程Ｂ
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例６９ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.2 g, 0.48 mmol)を、2-((R)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.15 g, 1.0 mmol), HATU (0.23 g, 0.62 mmol)及びiPr2NEt (0.3 mL, 1.72 mmol) と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.11 g, 74%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H31Cl3FN3O3+ H [(M+H)+]）: 554.1784, 実測値: 554.1786
例７２ｂ
(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
Rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (80 mg)をキラルSFC クロマトグラフィーによって分離し、キラル (2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として(35 mg, 44%)、及び、キラル (2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として(35 mg, 44%)提供した。
例７３ａ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例７２ａにおいて記載した方法と同様にして、例５３ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.44 g, 0.769 mmol)を、2-((R)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.33 g, 2.3 mmol), HATU (0.52 g, 1.36 mmol)及びiPr2NEt (0.66 mL, 3.8 mmol) と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液とテトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.29 g, 68%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 554.1784, 実測値: 554.1783
例７３ｂ
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (0.28 g)をキラルSFC クロマトグラフィーによって分離し、キラル-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として(109 mg, 39%)、及び、キラル-(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (109 mg, 39%)提供した。
例７４
rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例７２ａにおいて記載した方法と同様にして、例５９ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.2 g, 0.36 mmol)を、2-((R)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.15 g, 1.07 mmol), HATU (0.24 g, 0.64 mmol)及びiPr2NEt (0.31 mL, 1.78 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.1 g, 54%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H32Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]）: 536.1878, 実測値: 5361880
例７５
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例７２ａにおいて記載した方法と同様にして、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.2 g, 0.36mmol)を、2-((R)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.15 g, 1.07 mmol), HATU (0.24 g, 0.64 mmol)及びiPr2NEt (0.31 g, 1.78 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.1 g, 54%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H32Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]）: 536.1878, 実測値: 536.1880
例７６
rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例７２ａにおいて記載した方法と同様にして、例５９ｃにおいて調製したrac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.2 g, 0.35 mmol)を、2-((R)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.15 g, 1.0 mmol), HATU (0.24 g, 0.63 mmol)及びiPr2NEt (0.3 mL, 1.7 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.1 g, 57%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H35Cl2N3O4+ H [(M+H)+]）: 548.2078, 実測値: 548.2074
例７７
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例７２ａにおいて記載した方法と同様にして、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.2 g, 0.37 mmol)を、2-((R)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.159 g, 1.1 mmol), HATU (0.25 g, 0.66 mmol)及びiPr2NEt (0.32 mL, 1.8 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.15 g, 81%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H33Cl2N3O3+ H [(M+H)+]）: 518.1972, 実測値: 518.1972
例７８ａ
中間体 [3,3,4-トリメチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]- 酢酸tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
工程Ａ
エチル 3,3-ジメチルアクリレート (Aldrich) (6.98 g, 54 mmol)の無水テトラヒドロフラン (60 mL)中の溶液に、クロロトリメチルシラン (12 mL, 70 mmol), CuI (1.5 g, 8 mmol)を窒素に添加した。混合物を攪拌し、そして温度を-20 oCに冷却した。攪拌されている混合物に、イソプロピルマグネシウムクロリド(40 mL, 80 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (2 N)を、-10 oCの温度に維持されている間の３０分間で、ゆっくりと滴下して加えた。添加が完了した後に、反応混合物をゆっくりと0 oCに温め、そして0 oCで３時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加して、反応をクエンチし、そして混合物を酢酸エチル及びエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1;20, 1;10) によって精製し、3,3,4-トリメチル-ペンタン酸エチルエステルを無色のオイルとして提供した(7 g, 75%)。
工程Ｂ
3,3,4-トリメチル-ペンタン酸エチルエステル (7 g, 41 mmol)の無水エチルエーテル (100 mL)中の溶液に、0 oCでLiAlH4のエチルエーテル溶液 (1 M) (67 mL, 67 mmol) を窒素下に添加した。反応混合物を0 oCで１時間攪拌し、その後、氷水中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、3,3,4-トリメチル-ペンタン-1-オールを無色のオイルとして提供した (5.4 g, 100%)。
工程Ｃ
3,3,4-トリメチル-ペンタン-1-オール (5.4 g, 41 mmol)のジクロロメタン (100 mL) 中の溶液に、デスマーチンペリヨージナン (22 g, 52 mmol)を添加した。この反応混合物を室温にて３時間攪拌した。Na2SO3 水溶液を添加して反応をクエンチした。有機層を分離し、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1:30)によって精製し、3,3,4-トリメチル-ペンタナールを無色のオイルとして提供した (収量: 1.1 g, 21%)。
工程Ｄ
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (1g, 7.7 mmol)を3,3,4-トリメチル-ペンタナール (1.1 g, 8 mmol)とCH2Cl2 中で室温にて５時間反応させ、 [3,3,4-トリメチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチル エステルを無色のオイルとして提供した (1.5 g, 80%)。
例７８ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例７８ａにおいて調製した[3,3,4-トリメチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステル(1.5 g, 6.2 mmol)を、例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (1.1 g, 3.5 mmol)、 AgF (1.2 g, 9.5 mmol)及びトリエチルアミン (2 g, 20 mmol)と、ジクロロメタン (150 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (1.1 g, 56%)。
例７８ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例７８ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル (1.1 g, 2 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温において反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (1.1 g, 91%)。
例７８ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ及び４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例７８ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.55 g, 0.9 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.39 g, 2.7 mmol), HATU (0.62 g, 1.6 mmol)及びiPr2NEt (0.78 mL, 4.5 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した(0.32 g, 62%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H35Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 582.2097, 実測値: 582.2095
例７８ｅ
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (0.25 g)をキラルSFCクロマトグラフィーによって分離し、キラル (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (0.1 g, 40%)、及び、キラル (2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (0.1 g, 40%)提供した。
例７９ａ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例７２ａにおいて記載した方法と同様にして、例７８ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.55 g, 0.9 mmol)を、2-((R)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.39 g, 2.7 mmol), HATU (0.62 g, 1.6 mmol)及びiPr2NEt (0.78 mL, 4.5 mmol) と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した(0.3 g, 58%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H35Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 582.2097, 実測値: 582.2094
例７９ｂ
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (0.29 g)を、キラルSFC クロマトグラフィーによって分離し、キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (0.12 g, 41%)、及び、キラル (2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (0.12 g, 41%)提供した。
例８０a
中間体 [3,3-ジメチルペント-4-エン-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
工程Ａ
メチル 3,3-ジメチル4-ペンテノエート (Aldrich) (6.1 g, 43 mmol)の無水エチルエーテル (100 mL)中の溶液に、0 oCで、LiAlH4のテトラヒドロフラン溶液(2 M) (32 mL, 64 mmol)を窒素下に添加した。反応混合物を0 oCで１時間攪拌し、その後、氷水中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して3,3-ジメチルペント-4-エン-1-オールを無色のオイルとして提供した (4.8 g, 98%)。
工程Ｂ
塩化オキサリル (5.9 g, 46 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (60 mL)中の溶液に、-78 oCで、ジメチルスルホキシド (6.6 mL, 92 mmol)のジクロロメタン中の溶液に、滴下して加えた。５分後に、3,3-ジメチルペント-4-エン-1-オール(4.8 g, 42 mmol) のジクロロメタン (10 mL)中に溶液を滴下して加えた。反応混合物を-78 oCで15 分間攪拌した。トリエチルアミン (21 mL, 0.15 mol)を添加し、そして反応混合物をゆっくりと室温に温め、室温にて４５分間攪拌した。水を添加した。有機層を分け、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10% HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして濃縮して3,3-ジメチルペント-4-エナルを無色のオイルとして提供した (収率: 3.2 g, 68%)。
工程Ｃ
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (1.3 g, 10 mmol)を、3,3-ジメチルペント-4-エナル (1.2 g, 11 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて１８時間反応させ、[3,3-ジメチルペント-4-エン-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (2.1 g, 93%)。
例８０ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブト-3-エニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例８０ａにおいて調製した [3,3-ジメチルペント-4-エン-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステル (2.1 g, 9.3 mmol)を、例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (2 g, 6.4 mmol)、 AgF (0.9 g, 7.1 mmol)及びトリエチルアミン (1.5 g, 15 mmol)と、ジクロロメタン (150 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブト-3-エニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した(0.98 g, 56%)。
例８０ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブト-3-エニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例８０ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブト-3-エニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.0 g, 1.7 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブト-3-エニル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (1.0 g, 91%)。
例８０ｄ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブト-3-エニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃにおいて記載した方法と同様にして、例８０ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブト-3-エニル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (1.0 g, 1.69 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.73 g, 5.0 mmol), HATU (1.15 g, 3 mmol)及びiPr2NEt (1.46 mL, 8.4 mmol) と、CH2Cl2 中で室温にて20時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブト-3-エニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドを白色固形分として提供した (0.82 g, 80%)。
例８０ｅ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブト-3-エニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例８０ｄにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブト-3-エニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミド (0.36 g, 0.59 mmol)を、HCl水溶液 (1 N, 1 mL)と、テトラヒドロフラン (10 mL)中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブト-3-エニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.32 g, 95%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 566.1784, 実測値: 566.1786
例８１ａ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドの調製
Figure 2013518921
例８０ｄにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブト-3-エニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミド (0.4 g, 0.65 mmol)及びPtO2 (0.2 g)の酢酸エチル (15 mL)中の懸濁液を、H2 雰囲気下 (30 psi)に１時間、激しく振盪した。この混合物をセライトの短パッドをとおしてろ過し、そしてろ液を濃縮してrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドを白色ガムとして提供した (0.33 g, 83%)。
例８１ｂ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例８１ａにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミド (0.41 g, 0.67 mmol)を、HCl水溶液 (1 N, 1 mL)と、テトラヒドロフラン (10 mL)中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.38 g, 99%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H33Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 568.1940, 実測値: 568.1942
例８２ａ
中間体 [3-メチル-3-フェニル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
工程Ａ
3-メチル-3-フェニルブタン酸 (ChemBridge) (4.46 g, 25 mmol) の無水テトラヒドロフラン (150 mL)中の溶液に、0 oCで、BH3.THFのテトラヒドロフラン溶液 (1 M) (Aldrich, 50 mL, 50 mmol)を窒素下に添加した。反応混合物を室温にて３時間攪拌し、その後、濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、3-メチル-3-フェニル-ブタン-1-オールを無色のオイルとして提供した (4.1 g, 100%)。
工程Ｂ
塩化オキサリル (1.7 g, 13 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (50 mL)中の溶液に、-78 oCで、ジメチルスルホキシド (1.9 mL, 27 mmol) のジクロロメタン (10 mL)中の溶液を滴下して添加した。５分後に、3-メチル-3-フェニル-ブタン-1-オール(2 g, 12 mmol)のジクロロメタン (10 mL)中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を-78 oCで１５分間攪拌した。トリエチルアミン (6.1 mL, 44 mol)を添加し、そして反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして室温で４５分間攪拌した。水を添加した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10% HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して3-メチル-3-フェニル-ブチルアルデヒドを無色のオイルとして提供した (収量: 1.8 g, 90%)。
工程Ｃ
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (1.3 g, 10 mmol)を、3-メチル-3-フェニル-ブチルアルデヒド (1.8 g, 11 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて１８時間反応させ、[[3-メチル-3-フェニル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (2.3 g, 93%)。
例８２ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メチル-2-フェニル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例８２ａにおいて調製した[[3-メチル-3-フェニル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (2.3 g, 8.3 mmol)を、例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (2.4 g, 7.7 mmol)、AgF (0.7 g, 5.5mmol)及びトリエチルアミン (2.1 g, 21 mmol)と、ジクロロメタン (150 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メチル-2-フェニル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した(1 g, 22%)。
例８２ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メチル-2-フェニル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例８２ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メチル-2-フェニル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.0 g, 1.7 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メチル-2-フェニル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (1.0 g, 91%)。
例８２ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メチル-2-フェニル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例８２ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メチル-2-フェニル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.35 g, 0.54 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.24 g, 1.62 mmol), HATU (0.37 g, 0.98 mmol)及びiPr2NEt (0.47 mL, 2.7 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メチル-2-フェニル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.21 g, 66%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C32H33Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 616.1940, 実測値: 616.1939
例８３ａ
中間体 (Z)-3-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
Figure 2013518921
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-フルオロフェニルアセトニトリル (3.4 g, 20 mmol)を、3-クロロ-5-フルオロ-ベンズアルデヒド (Aldrich) (3.77 g, 24 mmol), ナトリウムメトキシド(4.99 mL, 22 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (90 mL)中で50 oCにて３時間反応させ、(Z)-3-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末として提供した (5.5 g, 90%)。
例８３ｂ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (2.1 g, 10 mmol)を、 例８３ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (2.5 g, 8 mmol)、AgF (1.0 g, 8 mmol)及びトリエチルアミン (2.8 mL, 20 mmol)と、ジクロロメタン (120 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (1.2 g, 29%)。
例８３ｃ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例８３ｂにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.2 g, 2.2 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (1.3 g, 97%)。
例８３ｄ
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例８３ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.4 g, 0.69 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.3 g, 2.06 mmol), HATU (0.47 g, 1.24 mmol)及びiPr2NEt (0.6 mL, 3.44 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.13 g, 35%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H31Cl3FN3O3+ H [(M+H)+]）: 554.1784, 実測値: 554.1782
例８４ａ
中間体 (Z)-3-｛2-[2-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-エトキシ]-5-クロロ-フェニル｝-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
Figure 2013518921
工程Ａ
5-クロロサリチルアルデヒド (2 g, 12.8 mmol) (Aldrich)のN,N-ジメチルホルムアミド (40 mL)中の溶液に、K2CO3 (5.3 g, 38 mmo)及び(2-ブロモ-エトキシ)-tert-ブチル-ジメチルシラン (3.67 g, 15 mmol, Aldrich)を添加した。反応混合物を60 oC で１８時間加熱した。未精製物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1:8, その後1:4)により精製し、2-[2-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-エトキシ]-5-クロロ-ベンズアルデヒドを褐色オイルとして提供した(収量3.8 g, 91%)。
工程Ｂ
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、例５９ｃにおいて調製した4-クロロ-2-フルオロフェニルアセトニトリル (1.7 g, 10 mmol)を、2-[2-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-エトキシ]-5-クロロ-ベンズアルデヒド (3.8 g, 12.5 mmol), ナトリウムメトキシド(2.5 mL, 11 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (60 mL)中で50 oCにて３時間反応させ、(Z)-3-｛2-[2-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-エトキシ]-5-クロロ-フェニル｝-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルを黄色オイルとして提供した (4.5 g, 80%)。
例８４ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-｛2-[2-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-エトキシ]-5-クロロ-フェニル｝-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (2.1 g, 10 mmol)を、例８４ａにおいて調製した(Z)-3-｛2-[2-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-エトキシ]-5-クロロ-フェニル｝-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (3.7 g, 8 mmol)、AgF (1.0 g, 8 mmol), 及びトリエチルアミン (2.8 mL, 20 mmol)と、ジクロロメタン (120 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-｛2-[2-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-エトキシ]-5-クロロ-フェニル｝-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (1.0 g, 18%)。
例８４ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例８４ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-｛2-[2-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-エトキシ]-5-クロロ-フェニル｝-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステル (1.0 g, 1.5 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分 として提供した(0.9 g, 98%)。
例８４ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例８４ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 トリフルオロ酢酸 (0.4 g, 0.64 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.28 g, 1.93 mmol), HATU (0.44 g, 1.15 mmol)及びiPr2NEt (0.56 mL, 3.21 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (50 mg, 13%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H36Cl2FN3O5+ H [(M+H)+]）: 596.2089, 実測値: 596.2087
例８５ａ
中間体 (Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
Figure 2013518921
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-フルオロフェニルアセトニトリル (2.8 g, 16.6 mmol)を5-クロロ-2-メトキシベンズアルデヒド (Matrix) (3.4 g, 19.9 mmol), ナトリウムメトキシド(4.17 mL, 18 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (100 mL)中で50 oCにて３時間反応させ、(Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-アクリロニトリルを白色固形分として提供した (2.0 g, 37%)。
例８５ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (1.1 g, 5 mmol)を、例８５ａにおいて調製した(Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-アクリロニトリル (1.28 g, 4 mmol)、AgF (0.76 g, 6 mmol)及びトリエチルアミン (1.38 mL, 10 mmol)と、ジクロロメタン (100 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (0.3 g, 14%)。
例８５ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例８５ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.3 g, 0.56 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (0.32 g, 97%)。
例８５ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例８５ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.32 g, 0.54 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.23 g, 1.62 mmol), HATU (0.37 g, 0.98 mmol)及びiPr2NEt (0.47 mL, 2.7 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (65 mg, 21%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H34Cl2FN3O4+ H [(M+H)+]）: 566.1983, 実測値: 566.1984
例８６
rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (キノリン-3-イルメチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.20 mmol)を、キノリン-3-イル-メチルアミン (47.5 mg, 0.3 mmol), HATU (76.0 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)と、CH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (キノリン-3-イルメチル)-アミド (54.4 mg, 47.5 %)を白色粉末として提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C33H32Cl2N4O + H [(M+H)+]）: 571.2026, 実測値: 571.2027
例８７
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 4-トリフルオロメチル-ベンジルアミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.2 mmol)を、4-トリフルオロメチルベンジルアミン (52.5 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)と、CH2Cl2 (2 mL) 中にて室温にて一晩反応させ、攪拌し、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 4-トリフルオロメチル-ベンジルアミドを提供した (58.1 mg, 58.04 %)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C31H30Cl2F3N3O + H [(M+H)+]）: 588.1791, 実測値: 588.1788
例８８
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 3-トリフルオロメチル-ベンジル アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.2 mmol)を、3-トリフルオロメチルベンジルアミン (52.55 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)と、CH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させ、攪拌し、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド (26.2 mg, 26.2 %)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C31H30Cl2F3N3O + H [(M+H)+]）: 588.1791, 実測値: 588.1788
例８９
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 4-ヒドロキシ-ベンジルアミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.2 mmol)を、4-ヒドロキシベンジルアミン (36.9 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)と、CH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させ、攪拌し、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 4-ヒドロキシ-ベンジルアミドを提供した (45.1 mg, 45.0 %)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C30H31Cl2N3O2 + H [(M+H)+]）: 536.1866, 実測値: 536.1866
例９０
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 3-ヨード-ベンジルアミド
Figure 2013518921
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.2 mmol)を、3-ヨードベンジルアミン (68.92 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)と、CH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩攪拌し、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 3-ヨード-ベンジルアミドを提供した (44.1 mg, 34.1 %)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C30H30Cl2IN3O + H [(M+H)+]）:646.0884, 実測値: 646.0881
例９１
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-エチル-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.2 mmol)を、2-エチルブチルアミン (30.3 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)と、CH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させ、攪拌し、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-エチル-ブチル)-アミドを提供した (34 mg, 33.04 %)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H37Cl2N3O + H [(M+H)+]）:514.2387, 実測値: 514.2385
例９２
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例５２ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (1.8 g, 3.1 mmol)を、4-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(Aldrich, 931 mg, 4.65 g, 4.65 mmol), HATU (2.12 g, 0.92 mmol)及びiPr2NEt (2.7 mL, 15.5 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて一晩反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、白色固形分を提供した(0.758 g, 38%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C33H40Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+]）: 649.2519, 実測値: 649.2518
例９３
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸ピペリジン-4-イルアミドトリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
TFA/CH2Cl2 (5 mL/10 mL) の混合物の攪拌されている溶液に、rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (例92, 510 mg, 0.79 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて１５分間攪拌した。溶剤を除去し、そして残留物を乾燥して、白色固形分を、塩化メチレンクロリド及び酢酸エチルからの沈殿の後に提供した。492 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H32Cl2F2N4O + H [(M+H)+]）: 549.1994, 実測値: 549.1994
例９４
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-メタンスルホニルピペリジン-4-イル)-アミドの調製
Figure 2013518921
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸ピペリジン-4-イルアミドトリフルオロ酢酸 (80 mg, 0.10 mmol)の塩化メチレン(10 mL)中の攪拌されている溶液に、メタンスルホニルクロリド(14 uL, 0.18 mmol)及びトリエチルアミン (84 uL, 0.61 mmol)を添加し、そして混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、そして有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去することにより、未精製物を提供し、それをISCO (0-10% EtOAc/CH2Cl2)上でクロマトグラフィー処理し、白色固形分、53 mgを提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H34Cl2F2N4O3S+ H [(M+H)+]）: 627.1770, 実測値: 627.1766
例９５
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-メチル-カルボニル-ピペリジン-4-イル)-アミドの調製
Figure 2013518921
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ピペリジン-4-イルアミドトリフルオロ酢酸 (80 mg, 0.10 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、無水酢酸 (18 uL, 0.18 mmol)及びトリエチルアミン (84 uL, 0.61 mmol)を添加し、そして混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応を水でクエンチし、そして有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去することにより、未精製物を提供し、それをISCO機械 (0-10% EtOAc/CH2Cl2)上でクロマトグラフィー処理により白色固形分、58 mgを提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C30H34Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+]）: 591.2100, 実測値: 591.2099
例９６
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-アミドの調製
Figure 2013518921
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸ピペリジン-4-イルアミドトリフルオロ酢酸 (80 mg, 0.10 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、塩化ベンゾイル (21 uL, 0.18 mmol)及びトリエチルアミン (84 uL, 0.61 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて１時間攪拌した。反応を水でクエンチし、そして有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去することにより、未精製物を提供し、それをISCO 機械 (0-10% EtOAc/CH2Cl2)上でクロマトグラフィー処理し、白色固形分、36 mgを提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C35H36Cl2F2N4O2 + H [(M+H)+]）: 653.2256, 実測値: 653.2253
例９７
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルアミドの調製
Figure 2013518921
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸ピペリジン-4-イルアミドトリフルオロ酢酸 (80 mg, 0.10 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、2-プロピルイソシアネート (18 uL, 0.18 mmol)及びトリエチルアミン (84 uL, 0.61 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて１時間攪拌した。反応を水でクエンチし、有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤の除去により、未精製物を提供し、それをISCO機械 (0-10% EtOAc/CH2Cl2)上でクロマトグラフィー処理し、白色固形分を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C32H39Cl2F2N5O2 + H [(M+H)+]）: 634.2520, 実測値: 634.2522
例９８ａ
中間体 (Z)-3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
Figure 2013518921
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-フルオロフェニルアセトニトリル (2.8 g, 16.6 mmol)を、5-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド (Alfa) (3.2 g, 19.9 mmol), ナトリウムメトキシド(4.17 mL, 18 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (100 mL)中で50 oCにて３時間反応させ、(Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-アクリロニトリルをオフホワイト色の固形分として提供した (3.5 g, 68.6%)。
例９８ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステル (2.2 g, 10 mmol)を、例９８ａにおいて調製した(Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-アクリロニトリル (2.46 g, 8 mmol)、 AgF (1.52 g, 12 mmol)及びトリエチルアミン (2.78 mL, 20 mmol)と、ジクロロメタン (1500 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステルを白色フォームとして提供した (1.1 g, 26%)。
例９８ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例９８ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.1 g, 2.1 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (1.1 g, 90%)。
例９８ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例９８ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.4 g, 0.68 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.3 g, 2.06 mmol), HATU (0.47 g, 1.24 mmol)及びiPr2NEt (0.6 mL, 3.44 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.36 g, 80%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 554.1784, 実測値: 554.1782
例９９ａ
中間体 [3-シクロプロピル-3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
工程Ａ
CuI (7.61 g, 40 mmol)の無水テトラヒドロフラン (100 mL)中の懸濁液に、-50 oC にて、シクロプロピルマグネシウムブロミド (0.5 M, 160 mL, 80 mmol)を１５分間添加した。添加を完了した後に、反応混合物を徐々に室温に温め、そして２０分間攪拌した。その後、混合物の温度を-50 oCに下げ、ジエチルイソプロピリデンマロネートのテトラヒドロフラン溶液 (50 mL) (Aldrich) (4 g, 20 mmol)を添加した。反応混合物をゆっくりと室温に温め、そして３時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加して反応をクエンチした。混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮し、テトラヒドロフランのほとんどを除去した。残留物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1;20, 1;10)により精製し、2-(1-シクロプロピル-1-メチル-エチル)-マロン酸ジエチルエステルを無色のオイルとして提供した (4.3 g, 89%)。
工程Ｂ
2-(1-シクロプロピル-1-メチル-エチル)-マロン酸ジエチルエステル (4.3 g, 17.8 mmol)のDMSO (30 mL)中の溶液に、LiCl (1.5 g, 35.6 mmol)及びH2O (0.3 mL, 17.8 mmol)を添加した。反応混合物を170 oCで４時間攪拌し、その後、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、3-シクロプロピル-3-メチル-酪酸エチルエステルを無色のオイルとして提供した (2 g, 66%)。
工程Ｃ
3-シクロプロピル-3-メチル-酪酸エチルエステル (2 g, 11.75 mmol)の無水テトラヒドロフラン (40 mL)中の溶液に、0 oCで、LiAlH4 (23.5 mL, 23.5 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1 M)を窒素下に添加した。反応混合物を0 oCで１時間攪拌し、その後、氷水中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン = 1;10, 1:5)で精製し、3-シクロプロピル-3-メチル-ブタン-1-オールを無色のオイルとして提供した (0.7 g, 46%)。
工程Ｄ
塩化オキサリル (0.75 g, 5.9 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (30 mL)中の溶液に、-78 oCで、ジメチルスルホキシド (0.84 mL, 11.8 mmol)のジクロロメタン (5 mL) 中の溶液を滴下して加えた。５分後に、3-シクロプロピル-3-メチル-ブタン-1-オール (0.69 g, 5.4 mmol)のジクロロメタン (10 mL)中の溶液を滴下して加えた。反応混合物 を-78 oCで１５分間攪拌した。トリエチルアミン (2.7 mL, 19.4 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温にゆっくりと温め、そして室温にて４５分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10% HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、3-シクロプロピル-3-メチル-ブチルアルデヒドを淡黄色オイルとして提供した (収量: 0.68 g, 98%)。
工程Ｅ
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (0.65 g, 5 mmol)を、3-シクロプロピル-3-メチル-ブチルアルデヒド (0.68 g, 5.3 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて５時間反応させ、[3-シクロプロピル-3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (0.9 g, 75%)。
例９９ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-シクロプロピル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
例９９ａにおいて調製した[3-シクロプロピル-3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル(0.9 g, 3.76 mmol)及び例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (1.16 g, 3.76 mmol)のジクロロメタン (100 mL)中の溶液に、トリエチルアミン (0.76 g, 7.5 mmol)及びAgF (0.47 g, 3.76 mmol)を１回で添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物を飽和NH4Clでクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機相を分離させ、セライトをとおしてろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をメタノール (40 mL)中に溶解し、そしてDBU (3 mL)を添加した。混合物を100 oCで５時間加熱し、その後、室温に冷却し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン = 1;5, 1:3)により精製し、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-シクロプロピル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステルを白色フォームとして提供した (0.95 g, 50%)。
例９９ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-シクロプロピル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸の調製
Figure 2013518921
テトラヒドロフラン (40 mL)中の例９９ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-シクロプロピル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル (0.95 g, 1.87 mmol)に、NaOH (0.15 g, 3.7mmol)の水溶液 (20 mL)及びメタノール (20 mL)を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物の「pH」を、HCl水溶液にて５に調節した。混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、そしてジクロロメタン及びヘキサンとともにすり潰し、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-シクロプロピル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸を白色固形分として提供した (0.78 g, 80%)。
例９９ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-シクロプロピル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ及び４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例９９ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-シクロプロピル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (0.41 g, 0.83 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.36 g, 2.5 mmol), HATU (0.57 g, 1.5 mmol)及びiPr2NEt (0.43 mL, 2.5 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-シクロプロピル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.33 g, 70%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H33Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 580.1940, 実測値: 580.1936
例９９ｅ
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-シクロプロピル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-シクロプロピル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (0.3 g)を、キラルSFC クロマトグラフィーにより分離し、キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-シクロプロピル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (0.11 g, 37%)、及び、キラル(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-シクロプロピル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (0.11 g, 37%)提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H33Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 580.1940, 実測値: 580.1941
例１００ａ
中間体 (Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-アクリロニトリルの調製
Figure 2013518921
工程Ａ
例５７、工程Ａにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-メチルベンジル アルコール (PLATTE) (1.69 g, 11 mmol)を塩化チオニル (20 mL)と反応させ、4-クロロ-2-メチルベンジルクロリドを無色のオイルとして提供した (1.83 g, 97%)。
工程Ｂ
例５７、工程Ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-メチルベンジル クロリド (1.83 g, 10 mmol)を、KCN (1.76 g, 27 mmol)と、エタノール (13 mL)及び水 (10 mL)中にて100 oCで１時間反応させ、4-クロロ-2-メチルベンジルシアニドを黄色のオイルとして提供した (1.2 g, 69%)。
工程Ｃ
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-メチルベンジルシアニド (1.2 g, 7.2 mmol)を、3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド (1.38 g, 8.7 mmol), ナトリウムメトキシド(1.82 mL, 8 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (50 mL)中で50 oCにて３時間反応させ、(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-アクリロニトリルを白色固形分として提供した(2.0 g, 91%)。
例１００ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ａにおいて調製した[3-シクロプロピル-3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステル (0.93 g, 7.3 mmol)の溶液に、及び、例９９ａにおいて調製した[3-シクロプロピル-3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (1.6 g, 7.3 mmol)及び例１００ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (1.5 g, 4.9 mmol)のジクロロメタン (100 mL)中の溶液に、トリエチルアミン (1.7 g, 12 mmol)及びAgF (0.9 g, 7.3mmol)を１回で添加した。混合物を室温にて１８時間攪拌した。その後、混合物を飽和NH4Clでクエンチし、そしてCH2Cl2で抽出した。有機相を分離し、セライトをとおしてろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をtert-ブタノール (30 mL)中に溶解させ、そしてDBU (5 mL)を添加した。混合物を100 oCで１８時間加熱し、その後、室温に冷却し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン = 1;10, 1:5)によって精製し、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した(2 g, 80%)。
例１００ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例１００ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (2.0 g, 3.8 mmol)を、トリフルオロ酢酸を、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した(1.88 g, 85%)。
例１００ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１００ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.44 g, 0.76 mmol)を2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.33 g, 2.3 mmol), HATU (0.52 g, 1.37 mmol)及びiPr2NEt (0.66 mL, 3.8 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.26 g, 64%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H34Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]）: 550.2034, 実測値: 550.2034
例１０１ａ
中間体 [2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシンtert-ブチルエステル (0.65 g, 5 mmol)を、(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アセトアルデヒド (Pharmacore) (0.64 g, 5 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて５時間反応させ、[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した(0.43 g, 33%)。
例１０１ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１００ｂにおいて記載した方法と同様にして、例１００ａにおいて調製した [2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (0.43 g, 1.8 mmol)を、例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (0.31 g, 1 mmol)、 AgF (0.19 g, 1.5 mmol)及びトリエチルアミン (0.46 g, 4.5 mmol)と、ジクロロメタン (50 mL)中で室温にて１８時間反応させ、次いで、DBUとtert-ブタノール中で100 oC で８時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色固形分として提供した(0.45 g, 82%)。
例１０１ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例１０１ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.45 g, 0.81 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した(0.4 g, 80%)。
例１０１ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ及び４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例１０１ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.15 g, 0.25 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.11 g, 0.74 mmol), HATU (0.17 g, 0.44 mmol)及びiPr2NEt (0.21 mL, 1.2 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.25 g, 80%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H31Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]）: 582.1733, 実測値: 582.1731
例１０２ａ
中間体 [2-(1-メチル-シクロヘキシル)-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
工程Ａ
NaH (60%, 3 g, 74 mmol)のDME (100 mL)中の懸濁液に、メチル (ジメトキシホスホニル)アセテート (Aldrich) (11.3 g, 61.8 mmol)を添加した。混合物を室温にて４０分間攪拌し、その後、シクロヘキサノン (6.07 g, 61.8 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて１時間攪拌した。飽和NH4Cl 水溶液を添加し、そして混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1;10)によって精製し、シクロヘキシリデン酢酸メチルエステルを無色のオイルとして提供した (6.4 g, 67%)。
Bruckner, R.らにより、Eur. J. Org. Chem. 2006, 2119-2133において同様の転化が報告されており、そして記載された手順を変更を加えずに用いた。
工程Ｂ
CuI (7.61 g, 40 mmol)の無水エチルエーテル (20 mL)中の懸濁液に、0 oCで、MeLi (50 mL, 80 mmol)のエチルエーテル溶液(1.6 M)を添加した。反応混合物を0 oCで１０分間攪拌した。溶剤を減圧下に蒸発させ、その後、ジクロロメタン (20 mL)を窒素下に0 oCで添加した。混合物を５分間攪拌した。溶剤を再び蒸発させた。残留物に、じっクロロメタン (20 mL)を添加し、そして混合物の温度を-78 oCに低下させた。混合物に、クロロトリメチルシラン (4.3 g, 40 mmol)及びシクロヘキシリデン-酢酸メチルエステル (3.1 g, 20 mmol)のジクロロメタン溶液 (20 mL)を添加した。反応混合物をゆっくりと０℃に温め、そして１時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加して、反応をクエンチした。混合物をエチルエーテルで２回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1;5)により精製し、(1-メチル-シクロヘキシル)-酢酸メチルエステルを無色のオイルとして提供した(3.3 g, 97%)。
Yamamoto, Y.らにより、Tetrahedron Letter 44 (2003), 4265-4266に同様の転化が報告されており、そして記載された手順を変更を加えずに用いた。
工程Ｃ
(1-メチル-シクロヘキシル)-酢酸メチルエステル (3.3 g, 19.4 mmol)の無水テトラヒドロフラン (50 mL)中の溶液に、0 oCで、LiAlH4 (29 mL, 29 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (1 M)を窒素下に添加した。反応混合物を、0 oCで１時間攪拌し、その後、氷水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン = 1:4)により精製し、2-(1-メチル-シクロヘキシル)-エタノールを無色のオイルとして提供した(2.2 g, 80%)。
工程Ｄ
塩化オキサリル (2.18 g, 17.2 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (12 mL)中の溶液に、-78 oCで、ジメチルスルホキシド (2.44 mL, 34.3 mmol)のジクロロメタン (8 mL) 中の溶液を、滴下して加えた。５分後に、2-(1-メチル-シクロヘキシル)-エタノール (2.2 g, 15.6 mmol)のジクロロメタン (10 mL)中の溶液を滴下して加えた。反応混合物 を-78 oCで１５分間攪拌した。トリエチルアミン (7.8 mL, 56mmol)を添加し、そして反応混合物をゆっくりと室温に温め、そして室温で４５分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10% HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、(1-メチル-シクロヘキシル)-アセトアルデヒドを淡黄色のオイルとして提供した (収量: 2 g, 91%)。
工程Ｅ
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシンtert-ブチルエステル (1.87 g, 14.3 mmol)を、(1-メチル-シクロヘキシル)-アセトアルデヒド (2.9 g, 14.3 mmol) と、CH2Cl2 中で室温にて１８時間反応させ、[2-(1-メチル-シクロヘキシル)-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (3.4 g, 95%)。
例１０２ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１００ｂにおいて記載した方法と同様にして、例１０１ａにおいて調製した[2-(1-メチル-シクロヘキシル)-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (2.55 g, 10 mmol)を、例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (2.5 g, 8 mmol)、 AgF (1.55 g, 12.3 mmol)及びトリエチルアミン (2.8 mL, 20 mmol)と、ジクロロメタン (150 mL)中で室温にて１８時間反応させ、次いで、DBU (10 ml)と、tert-ブタノール (50 mL)中で100 oCにて１８時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを淡黄色のオイルとして提供した (3 g, 66%)。
例１０２ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例１０２ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステル (3 g, 5.3 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸をオフホワイト色の固形分として提供した (3.3 g, 100%)。
例１０２ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ及び４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例１０２ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.5 g, 0.8 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.35 g, 2.41 mmol), HATU (0.55 g, 1.45 mmol)及びiPr2NEt (0.70 mL, 4.0 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液とテトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.22 g, 46%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C30H35Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 594.2097, 実測値: 594.2094
例１０２ｅ
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
Rac-(2R,3S,4R,5S)- 3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (0.18 g)をキラルSFCクロマトグラフィーにより分離し、キラル (2R,3S,4R,5S)- 3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (78 mg, 71%)、及び、キラル(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として(80 mg, 73%)提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C30H35Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 594.2097, 実測値: 594.2094
例１０３ａ
中間体 4-[(E)-tert-ブトキシカルボニルメチルイミノ]-2,2-ジメチル酪酸ベンジルエステルの調製
Figure 2013518921
工程Ａ
2,2-ジメチルブチロラクトン (6.84 g, 60 mmol)及びKOH (3.36 mmol)のH2O (60 mL)中の混合物を還流下に２時間加熱した。溶液を室温にて冷却し、そして乾燥まで濃縮して、4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブタン酸一カリウム塩を白色固形分として提供した (10.2 g, 100%)。
工程Ｂ
4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブタン酸一カリウム塩 (60 mmol)及び臭化ベンジル (8.55 mL, 72 mmol)の混合物に、NaI (10.8 g, 72 mmol)及びK2CO3 (8.29 g, 60 mmol)を添加した。反応混合物を還流下に１８時間攪拌した。沈殿物をろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (EtOAc: ヘキサン=1:2)により精製し、4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル酪酸ベンジルエステルを無色のオイルとして提供した (9 g, 67%)。
同一の転化はEP246529に報告されており、そして記載された手順を変更を加えずに用いた。
工程Ｃ
塩化オキサリル (2.8 mL, 22 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (40 mL)中の溶液に、-78 oCで、ジメチルスルホキシド (3.1 mL, 44 mmol)のジクロロメタン (5 mL) 中の溶液を滴下して添加した。５分後に、4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル酪酸ベンジルエステル (4.5 g, 20 mmol)のジクロロメタン (5 mL)中の溶液を滴下して添加した。反応混合物を-78 oCで１５分間攪拌した。トリエチルアミン (10 mL, 72 mmol)を添加し、反応混合物をゆっくりと室温まで温め、室温にて４５分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10%のHCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して2,2-ジメチル4-オキソ-酪酸ベンジルエステルを無色のオイルとして提供した (収量: 2.9 g, 66%)。
工程Ｄ
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (1.72 g, 13.2 mmol)を、2,2-ジメチル4-オキソ-酪酸ベンジルエステル (4.1 g, 13.2 mmol) と、CH2Cl2 中で室温にて１８時間反応させ、4-[(E)-tert-ブトキシカルボニルメチルイミノ]-2,2-ジメチル酪酸ベンジルエステルを無色のオイルとして提供した (4.1 g, 93%)。
例１０３ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-ベンジルオキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１００ｂにおいて記載した方法と同様にして、例１０３ａにおいて調製した4-[(E)-tert-ブトキシカルボニルメチルイミノ]-2,2-ジメチル酪酸ベンジルエステル (4.1 g, 12.3 mmol)を、例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル(2.5 g, 8 mmol)、AgF (1.55 g, 12.3 mmol)及びトリエチルアミン (2.5 g, 24 mmol)と、ジクロロメタン (150 mL)中で室温にて１８時間反応させ、次いで、DBU (4 ml)と、tert-ブタノール (40 mL)中で100 oCにて４時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-ベンジルオキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルとして淡黄色ガムとして提供した(0.98 g, 19%)。
例１０３ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-ベンジルオキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例１０３ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-ベンジルオキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.98 g, 1.6 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-ベンジルオキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色ガムとして提供した (0.94 g, 86%)。
例１０３ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-ベンジルオキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ及び４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例１０３ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-ベンジルオキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.94 g, 1.34 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.58 g, 4.0 mmol), HATU (0.92 g, 2.41 mmol)及びiPr2NEt (1.17 mL, 6.7 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-ベンジルオキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.2 g, 22%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C34H35Cl2F2N3O5+ H [(M+H)+]）: 674.1995, 実測値: 674.1991
例１０４ａ
中間体 4-[(E)-tert-ブトキシカルボニルメチルイミノ]-2,2-ジメチル酪酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
工程Ａ
2,2-ジメチルブチロラクトン (6.84 g, 60 mmol)及びKOH (3.36 g)のH2O (60 mL)中の混合物を還流下に２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、そしてHCl水溶液でpHを5に酸性化した。混合物を、その後、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下に濃縮し、4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブタン酸を無色のオイルとして提供した (4 g, 51%)。
工程Ｂ
4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブタン酸 (2.2 g, 16.6 mmol)のエチルエーテル (16 mL)及びメタノール (24 mL)中の混合物に0 oCでトリメチルシリルジアゾメタン (Aldrich) (12.5 mL, 25mmol)のヘキサン溶液 (2.0 M)を添加した。反応混合物を0 oC１時間攪拌した。溶剤を蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に吸収させ、希HCl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル酪酸メチルエステルを無色のオイルとして提供した(1.5 g, 62%)。
工程Ｃ
塩化オキサリル (1.09 mL, 12.5 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (20 mL)中の溶液に、-78 oCで、ジメチルスルホキシド (1.77 mL, 25 mmol)のジクロロメタン (5 mL)中の溶液を滴下して添加した。５分後に、4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル酪酸メチルエステル (1.5 g, 11.3 mmol)のジクロロメタン (5 mL)中の溶液を滴下して添加した。反応混合物を-78 oCで１５分間攪拌した。トリエチルアミン (5.7 mL, 41 mmol)を添加し、反応混合物をゆっくりと室温に温め、そして室温で４５分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10% HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、2,2-ジメチル4-オキソ-酪酸メチルエステルを淡黄色オイルとして提供した (収量: 1.2 g, 81%)。
工程Ｄ
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (1.09 g, 8.32 mmol)を、2,2-ジメチル4-オキソ-酪酸メチルエステル (1.2 g, 8.32 mmol) と、CH2Cl2 中で室温にて１８時間反応させ、4-[(E)-tert-ブトキシカルボニルメチルイミノ]-2,2-ジメチル酪酸メチルエステルを無色のオイルとして提供した (2.1 g, 100%)。
例１０４ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メトキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１００ｂにおいて記載した方法と同様にして、例１０４ｄにおいて調製した4-[(E)-tert-ブトキシカルボニルメチルイミノ]-2,2-ジメチル酪酸メチルエステル(2.1 g, 8.3 mmol)を、例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (2.05 g, 6.7 mmol)、 AgF (1.27 g, 10 mmol)及びトリエチルアミン (2.3 mL, 17 mmol)と、ジクロロメタン (150 mL)中で室温にて１８時間反応させ、次いで、DBU (2 ml)とtert-ブタノール (10 mL) 中で100 oCにて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メトキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色固形分として提供した (0.75 g, 20%)。
例１０４ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メトキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例１０４ｄにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メトキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.7 g, 1.23 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メトキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (0.75 g, 97%)。
例１０４ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メトキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ及び４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例１０４ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メチル-2-フェノキシカルボニル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.75 g, 1.26 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.52 g, 3.6 mmol), HATU (0.82 g, 2.16 mmol)及びiPr2NEt (1.04 mL, 6 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メチル-2-フェノキシカルボニル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.45 g, 56%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H31Cl2F2N3O5+ H [(M+H)+]）: 598.1682, 実測値: 598.1679
例１０５ａ
中間体 [4-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-3,3-ジメチルブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
工程Ａ
2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジオール (Aldrich) (10 g, 96 mmol)及びイミダゾール(9.8 g, 140 mmol)のジクロロメタン (200 mL)中の混合物に、tert-ブチルジメチルクロロシラン(15.9 g, 10.6 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて０．５時間攪拌した。水を添加した。有機層を分離し、その後、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-2,2-ジメチルプロパン-1-オールを無色のオイルとして提供した (20.4 g, 97%)。
工程Ｂ
3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール(20.4 g, 93 mmol)及びトリエチルアミン (26 g, 186 mmol)のジクロロメタン (200 mL)中の溶液に、0 oCで、メタンスルホニルクロリド (Aldrich) (8.69 mL, 112 mmol)のジクロロメタン溶液 (20 mL)を添加した。反応混合物を0 oCで２時間攪拌した。水を添加した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を希HCl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、そして濃縮し、メタンスルホン酸 3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-2,2-ジメチルプロピルエステルを黄色のオイルとして提供した (24 g, 87%)。
工程Ｃ
メタンスルホン酸 3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-2,2-ジメチルプロピルエステル (5 g, 16.8 mmol)の無水ジメチルスルホキシド (50 mL)中の溶液に、KCN (2.85 g, 44 mmol)を添加した。反応混合物を120 oCで１６時間加熱した。混合物を冷却し、そして水を添加した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで乾燥し、MgSO4 上で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン = 1;4)により精製し、4-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-3,3-ジメチルブチロニトリルを黄色オイルとして提供した(2.2 g, 57%)。
工程Ｄ
4-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-3,3-ジメチルブチロニトリル (2.2 g, 9.67 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (20 mL)中の溶液に、-78 oCで、DIBAL (10.6 mL, 10.6 mmol)のトルエン溶液 (1 M)を滴下して加えた。反応混合物を0 oCで3時間攪拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液中に注いだ。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1:4) によって精製し、4-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-3,3-ジメチルブチルアルデヒドを無色のオイルとして提供した (収量: 0.84 g, 38%)。
工程Ｅ
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシンtert-ブチルエステル (0.52 g, 3.64 mmol)を、4-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-3,3-ジメチルブチルアルデヒド (0.84 g, 3.64 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて１８時間反応させ、[4-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-3,3-ジメチルブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (1.25 g, 100%)。
例１０５ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-2,2-ジメチルプロピル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１００ｂにおいて記載した方法と同様にして、例１０５ａにおいて調製した [4-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-3,3-ジメチルブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (1.25 g, 3.64 mmol)を、例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (0.93 g, 3 mmol)、 AgF (0.57 g, 4.5 mmol)及びトリエチルアミン (1.05 mL, 7.5 mmol)と、ジクロロメタン (100 mL)中で室温にて１８時間反応させ、次いで、DBU (3.6 ml)と、tert-ブタノール (15 mL)中で100 oCにて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-2,2-ジメチルプロピル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色固形分として提供した (1.2 g, 61%)。
例１０５ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例１０５ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-5-[3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-2,2-ジメチルプロピル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.1g, 1.68 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (1 g, 100%)。
例１０５ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ及び４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例１０５ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (1 g, 1.67 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.73 g, 5 mmol), HATU (1.14 g, 3 mmol)及びiPr2NEt (1.46 mL, 8.4 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.3 g, 64%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H31Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]）: 570.1733, 実測値: 570.1731
例１０５ｅ
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (0.24 g)をキラルSFCクロマトグラフィーによって分離し、キラル (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (102 mg, 43%)、及び、キラル (2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (93 mg, 39%)提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H31Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]）: 570.1733, 実測値: 570.1730
例１０６ａ
中間体 [3,3-ジエチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
工程Ａ
ジメチルマロネート (10 g, 75mmol)、3-ペンタノン (6.5 g, 75 mmol)及びピリジン (7.9 g, 100 mmol)の無水テトラヒドロフラン (300 mL)中の溶液に、0 oCでTiCl4 (100 mL, 100 mmol)のジクロロメタン溶液 (1 M)を１時間にわたって添加した。添加が完了した後に、反応混合物を徐々に室温に温め、そして１８時間攪拌した。水を添加して反応をクエンチした。混合物をエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1;20)により精製し、2-(1-エチル-プロピリデン)-マロン酸ジメチルエステルを淡黄色のオイルとして提供した (7 g, 46%)。
工程Ｂ
CuI (7.61 g, 40 mmol)の無水テトラヒドロフラン (100 mL)中の懸濁液に、-50 oCでエチルマグネシウムクロリド(2 M, 40 mL, 80 mmol)を15分間にわたって添加した。添加が完了した後に、反応混合物を徐々に室温に温め、２０分間攪拌した。その後、混合物の温度を-50 oCに下げ、2-(1-エチル-プロピリデン)-マロン酸ジメチルエステル (3.5 g, 17.5 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (50 mL)を添加した。反応混合物をゆっくりと室温に下げ、３時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加して反応をクエンチした。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、テトラヒドロフランのほとんどを除去した。残留物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1;30)により精製し、2-(1,1-ジエチル-プロピル)-マロンジメチルエステルを無色のオイルとして提供した (2.6 g, 57%)。
工程Ｃ
2-(1,1-ジエチル-プロピル)-マロン酸ジメチルエステル (2.5 g, 11 mmol)のDMSO (30 mL)中の溶液に、LiCl (0.91 g, 21.6 mmol)及びH2O (0.19 mL, 11 mmol)を添加した。反応混合物を170 oCで4時間加熱し、その後、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、3,3-ジエチル-ペンタン酸メチルエステルを黄色のオイルとして提供した (1.9 g, 100%)。
工程Ｄ
3,3-ジエチル-ペンタン酸メチルエステル (1.9 g, 11 mmol)の無水テトラヒドロフラン (50 mL)中の溶液に、0 oCで、LiAlH4 (9 mL, 18 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (2 M)を窒素下に添加した。反応混合物を0 oCで１時間攪拌し、その後、氷水中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、3,3-ジエチル-ペンタン-1-オールを黄色のオイルとして提供した(1.4 g, 90%)。
工程Ｅ
塩化オキサリル (0.86 mL, 9.9 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (20 mL)中の溶液に、-78 oCで、ジメチルスルホキシド (1.4 mL, 19.8 mmol)のジクロロメタン (5 mL)中の溶液を滴下して添加した。５分後に、3,3-ジエチル-ペンタン-1-オール (1.3 g, 9 mmol)のジクロロメタン (5 mL)中の溶液を滴下して添加した。反応混合物を-78 oCで１５分間攪拌した。トリエチルアミン (4.5 mL, 32 mmol)を添加し、そして反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして室温で４５分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10% HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、3,3-ジエチル-ペンタナールを黄色のオイルとして提供した (収量: 1 g, 78%)。
工程Ｆ
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (0.92 g, 7 mmol)を、3,3-ジエチル-ペンタナール (1 g, 7 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて５時間反応させ、[3,3-ジエチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (1.8 g, 100%)。
例１０６ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジエチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１００ｂにおいて記載した方法と同様にして、例１０６ａにおいて調製した[3,3-ジエチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステル (1.8 g, 7 mmol) を、例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (1.74 g, 5.6 mmol)、 AgF (1.1 g, 8.6mmol)及びトリエチルアミン (1.95 mL, 14 mmol)と、ジクロロメタン (150 mL)中で室温にて１８時間反応させ、次いで、DBU (7 ml)と、tert-ブタノール (30 mL)中で100 oCにて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジエチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色ガムとして提供した (1.8 g, 57%)。
例１０６ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジエチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例１０６ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジエチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.8 g, 3.2 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジエチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 を淡黄色固形分として提供した (2 g, 100%)。
例１０６ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジエチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ及び４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例１０６ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジエチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.5 g, 0.8 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.35 g, 2.4 mmol), HATU (0.55 g, 1.4 mmol)及びiPr2NEt (0.7 mL, 4 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジエチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.33 g, 70%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C30H37Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 596.2253, 実測値: 596.2254
例１０７ａ
中間体 [3-エチル-3-メチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
工程Ａ
CuI (5.7 g, 30 mmol)の無水テトラヒドロフラン (100 mL)中の懸濁液に、-50 oC で、メチルマグネシウムクロリド (3 M, 20 mL, 60 mmol)を１５分間にわたって添加した。添加を完了した後に、反応混合物を徐々に室温に温め、そして２０分間攪拌した。その後、混合物の温度を-50 oCに下げ、例１０６ａ、工程Ａにおいて調製した2-(1-エチル-プロピリデン)-マロン酸ジメチルエステル (3 g, 15 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (20 mL)を添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、１時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加して反応をクエンチした。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、テトラヒドロフランのほとんどを除去した。残留物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1;30)によって精製し、2-(1-エチル-1-メチル-プロピル)-マロン酸ジメチルエステルを無色のオイルとして提供した(3 g, 93%)。
工程Ｂ
2-(1-エチル-1-メチル-プロピル)-マロン酸ジメチルエステル (3 g, 14 mmol)のDMSO (30 mL)中の溶液に、LiCl (1.2 g, 28 mmol)及びH2O (0.25 mL, 14 mmol)を添加した。反応混合物を170 oCで３時間加熱し、その後、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、3-エチル-3-メチル-ペンタン酸メチルエステルを黄色オイルとして提供した(1.5 g, 68%)。
工程Ｃ
3-エチル-3-メチル-ペンタン酸メチルエステル (1.5 g, 9.4 mmol)の無水テトラヒドロフラン (30 mL)中の溶液に、0 oCでLiAlH4 (5 mL, 10 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (2 M)を窒素下に添加した。反応混合物を0 oCで１時間攪拌し、その後、氷水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、3-エチル-3-メチル-ペンタン-1-オールを黄色オイルとして提供した (1.3 g, 100%)。
工程Ｄ
塩化オキサリル (0.96 mL, 11 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (20 mL)中の溶液に、-78 oCで、ジメチルスルホキシド (1.56 mL, 22 mmol)のジクロロメタン (5 mL)中の溶液を滴下して添加した。５分後に、3-エチル-3-メチル-ペンタン-1-オール (1.3 g, 10 mmol)のジクロロメタン (5 mL)中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を-78 oC で１５分間攪拌した。トリエチルアミン (5 mL, 36 mmol)を添加し、そして反応混合物をゆっくりと室温に温め、そして室温で４５分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10% HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して3-エチル-3-メチル-ペンタナールを淡黄色オイルとして提供した (収率: 1 g, 78%)。
工程Ｆ
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (1.0 g, 7.8 mmol)を、3-エチル-3-メチル-ペンタナール (1 g, 7.8 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて５時間反応させ、 [3-エチル-3-メチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (1.9 g, 100%)。
例１０７ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-エチル-2-メチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１００ｂにおいて記載した方法と同様にして、例１０７ａにおいて調製した[3-エチル-3-メチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (1.9 g, 7.8 mmol)を、例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (1.9 g, 6.2 mmol)、AgF (1.2 g, 9.4 mmol)及びトリエチルアミン (2.1 mL, 15 mmol)と、ジクロロメタン (150 mL)中で室温にて１８時間反応させ、次いで、DBU (7 ml)とtert-ブタノール (30 mL)中で100 oC にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-エチル-2-メチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを淡黄色ガムとして提供した (2.5 g, 74%)。
例１０７ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-エチル-2-メチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例１０７ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-エチル-2-メチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.8 g, 3.2 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-エチル-2-メチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を淡黄色固形分として提供した (2.5 g, 91%)。
例１０７ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-エチル-2-メチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ及び４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例１０６ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-エチル-2-メチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.6 g, 1 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.43 g, 3 mmol), HATU (0.67 g, 1.8 mmol)及びiPr2NEt (0.86 mL, 4.9 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中にて室温で２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-エチル-2-メチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.3 g, 53%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H35Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 582.2097, 実測値: 582.2096
例１０８ａ
中間体 (Z)-2-(4-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
Figure 2013518921
工程Ａ
4-クロロ-2,6-ジフルオロベンジルブロミド (Alfa) (2.5 g, 10 mmol)のエタノール (13 mL)及びH2O (10 mL)中の溶液に、KCN (1.75 g, 27 mmol)を添加した。反応混合物を100 oCで１時間加熱した。混合物を冷却し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層 を分離し、飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン = 1;4)によって精製し、(4-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-アセトニトリルを黄色オイルとして提供した(1.1 g, 57%)。
工程Ｂ
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、 (4-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-アセトニトリル (1.1 g, 6 mmol)を、2-フルオロ-3-クロロベンズアルデヒド (1.2 g, 7mmol), ナトリウムメトキシド(1.5 mL, 7 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (40 mL)中で50 oCにて３時間反応させ、(Z)-2-(4-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色固形分として提供した (1.5 g, 75%)。
例１０８ｂ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (1 g, 5 mmol)を、例１０９ａにおいて調製した(Z)-2-(4-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (1.3 g, 4mmol)、AgF (0.77 g, 6 mmol)及びトリエチルアミン (1.4 mL, 10 mmol)と、ジクロロメタン (120 mL)中で室温にて１８時間反応させ、次いで、DBU (4.8 ml)と、tert-ブタノール (20 mL)中で100 oCにて２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色ガムとして提供した (0.9 g, 41%)。
例１０８ｃ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例１０８ｂにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル (0.9 g, 1.7 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (0.9 g, 91%)。
例１０８ｄ
rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例１０８ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.4 g, 0.67 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.29 g, 2 mmol), HATU (0.46 g, 1.2 mmol)及びiPr2NEt (0.58 mL, 3.3 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.3 g, 77%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H30Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 572.1689, 実測値: 572.1691
例１０９ａ
中間体 (Z)-2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
Figure 2013518921
工程Ａ
4-クロロ-2,5-ジフルオロ安息香酸 (Oakwood) (6.08 g, 31 mmol)の無水テトラヒドロフラン (75 mL)中の溶液に、0 oCで、BH3.THFの溶液 (1 M, 62 mL, 62 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて１８時間反応させた。HCl水溶液を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、濃縮し、 (4-クロロ-2,5-ジフルオロ-フェニル)-メタノールを無色のオイルとして提供した (5.5 g, 98%)。
工程Ｂ
(4-クロロ-2,5-ジフルオロ-フェニル)-メタノール (5.5 g, 32 mmol)の塩化チオニル (25 mL)中の混合物を還流下に (100 oC) ３０分間加熱した。この混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3 水溶液、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、1-クロロ-4-クロロメチル-2,5-ジフルオロ-ベンゼンを黄色オイルとして提供した(2.1 g, 34%)。
工程Ｃ
1-クロロ-4-クロロメチル-2,5-ジフルオロ-ベンゼン (2.1 g, 11 mmol)のエタノール (13 mL)及びH2O (10 mL)中の溶液に、KCN (1.8 g, 28 mmol)を添加した。反応混合物を100 oCで１時間加熱した。混合物を冷却し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン = 1;4)によって精製し、4-クロロ-2,5-ジフルオロ-フェニル)-アセトニトリルを淡黄色のオイルとして提供した (1.0 g, 50%)。
工程Ｄ
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2,5-ジフルオロ-フェニル)-アセトニトリル (1.0 g, 5 mmol)を、2-フルオロ-3-クロロベンズアルデヒド (1.0 g, 6 mmol), ナトリウムメトキシド(1.3 mL, 5.9 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (40 mL)中で50 oCにて３時間反応させ、(Z)-2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色固形分として提供した (1.3 g, 75%)。
例１０９ｂ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2,5-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (5 mmol)を、例１０９ａにおいて調製した(Z)-2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (1.3 g, 3 mmol)、 AgF (0.77 g, 6 mmol)及びトリエチルアミン (1.4 mL, 10 mmol)と、ジクロロメタン (120 mL)中で室温にて１８時間反応させ、次いで、DBU (4.8 ml)と、tert-ブタノール (20 mL)中で100 oCにて２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2,5-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを淡黄色ガムとして提供した (1.5 g, 69%)。
例１０９ｃ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2,5-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例１０９ｂにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2,5-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.5 g, 2.8 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2,5-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸をオフホワイトの固形分を提供した (1.5 g, 91%)。
例１０９ｄ
rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2,5-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例１０８ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2,5-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.5 g, 0.84 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.36 g, 2.5 mmol), HATU (0.57 g, 1.5 mmol)及びiPr2NEt (0.73 mL, 4.2 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2,5-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.3 g, 50%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H30Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 572.1689, 実測値: 572.1689
例１１０ａ
中間体 [4-メトキシ-3,3-ジメチルブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチル エステルの調製
Figure 2013518921
工程Ａ
2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジオール (Aldrich) (5 g, 48 mmol)の無水エチルエーテル (100 mL)中の混合物を、0 oCで、塩化チオニル (8.7 mL, 120 mmol)を添加した。反応混合物を0 oCで２時間攪拌した。水を添加した。有機層を分離し、その後、水性層を、その後、エチルエーテルを抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、5,5-ジメチル[1,3,2]ジオキサチアン2-オキシダーゼを淡ピンク色のオイルとして提供した (4.8 g, 82%)。
工程Ｂ
5,5-ジメチル[1,3,2]ジオキサチアン2-オキシド (4.8 g, 39 mmol)の無水ジメチルスルホキシド (50 mL)中の溶液に、NaCN (5.8 g, 118 mmol)を添加した。反応混合物 を120 oCで５時間加熱した。混合物を冷却し、そして水を添加した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン = 1;4)により精製し、4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブチロニトリルを黄色オイルとして提供した(1.6 g, 38%)。
工程Ｃ
4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブチロニトリル (0.8 g, 7 mmol)の無水ジメチルホルムアミド (5 mL)中の溶液に、NaH (60%, 0.42 g, 11 mmol)を添加した。混合物を室温で１５分間攪拌し、その後、ヨードメタン (0.88 mL, 14 mmol)を添加した。混合物を室温にて１時間攪拌した。水を添加した。混合物は酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、濃縮し、4-メトキシ-3,3-ジメチルブチロニトリルを黄色のオイルとして提供した (0.85 g, 94%)。
工程Ｄ
4-メトキシ-3,3-ジメチルブチロニトリル (0.85 g, 6.7 mmol)のジクロロメタン (20 mL)中の溶液に、-78 oCで、DIBAL (7.4 mL, 7.4 mmol)のトルエン溶液 (1 M) を滴下して加えた。反応混合物を0 oCで１時間攪拌した。混合物を飽和NH4Cl 水溶液に注いだ。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、4-メトキシ-3,3-ジメチルブチルアルデヒドを無色のオイルとして提供した (収量: 0.3 g, 34%)。
工程Ｅ
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (0.3 g, 2.3 mmol)を、4-メトキシ-3,3-ジメチルブチルアルデヒド (0.3 g, 2.3 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて１８時間反応させ、[4-メトキシ-3,3-ジメチルブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (0.56 g, 100%)。
例１１０ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１００ｂにおいて記載した方法と同様にして、例１１０ａにおいて調製した[4-メトキシ-3,3-ジメチルブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステル (3.8 mmol)を、例５２ａにおいて調製した (Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (0.94 g, 3 mmol)、AgF (0.58 g, 4.6 mmol)及びトリエチルアミン (1.06 mL, 7.6 mmol)と、ジクロロメタン (100 mL)中で室温にて１８時間反応させ、次いで、DBU (3.6 ml)と、tert-ブタノール (20 mL)中で100 oCにて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを淡黄色固形分として提供した (1 g, 59%)。
例１１０ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例１０５ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.0 g, 1.8 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を黄色固形分として提供した (0.9 g, 82%)。
例１１０ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ及び４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例１１０ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.45 g, 0.74 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.32 g, 2.2 mmol), HATU (0.5 g, 1.3 mmol)及びiPr2NEt (0.64 mL, 3.7 mmol)と、CH2Cl2 で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフランで室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.28 g, 65%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H33Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]）: 584.1889, 実測値: 584.1890
例１１０ｅ
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (0.24 g)を、キラルSFC クロマトグラフィー によって分離し、キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として(114 mg, 48%)、及び、キラル (2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として(114 mg, 48%)提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H33Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]）: 584.1889, 実測値: 584.1892
例１１１ａ
中間体 3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシメチル)-3-エチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
工程Ａ
2,2-ジエチル-プロパン-1,3-ジオール (Aldrich) (5.5 g, 40 mmol)の無水エチルエーテル (100 mL)中の混合物に、0 oCにて、塩化チオニル (10.6 g, 90 mmol)を添加した。反応混合物を0 oCで２時間攪拌した。水を添加した。有機層を分離し、その後、水性層をエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、5,5-ジエチル-[1,3,2]ジオキサチアン2-オキシドを無色のオイルとして提供した (7 g, 98%)。
工程Ｂ
5,5-ジエチル-[1,3,2]ジオキサチアン2-オキシド (7 g, 39 mmol)の無水ジメチルスルホキシド (40 mL)中の溶液に、NaCN (3.9 g, 80mmol)を添加した。反応混合物を120 oCにて２０時間反応させた。混合物を冷却し、そして水を添加した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン = 1;2)によって精製し、3-エチル-3-ヒドロキシメチル-ペンタンニトリルを黄色オイルとして提供した (1.7 g, 31%)。
工程Ｃ
3-エチル-3-ヒドロキシメチル-ペンタンニトリル (1.7 g, 12 mmol)及びイミダゾール (1.2 g, 18 mmol)のジクロロメタン (80 mL)中の溶液に、tert-ブチルジメチルクロロシラン (2 g, 13 mmol)を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。水を添加した。有機層を分離し、水性層を、その後、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシメチル)-3-エチル-ペンタンニトリルを無色のオイルとして提供した (2.28 g, 74%)。
工程Ｄ
3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシメチル)-3-エチル-ペンタンニトリル (2.28 g, 8.9 mmol)のジクロロメタン (20 mL)中の溶液に、-78 oCで、DIBAL (9.8 mL, 9.8 mmol)のトルエン溶液 (1 M)を滴下して加えた。反応混合物を0 oCで１時間攪拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液中に注いだ。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシメチル)-3-エチル-ペンタナールを無色のオイルとして提供した(収率: 1.5 g, 65%)。
工程Ｅ
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (0.78 g, 5.8 mmol)を、3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシメチル)-3-エチル-ペンタｍナール (1.5 g, 5.8 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて１８時間反応させ、[4-メトキシ-3,3-ジメチルブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (2.2 g, 100%)。
例１１１ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2-エチル-ブチル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１００ｂに記載した方法と同様にして、例１１１ａにおいて調製した[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3,3-ジメチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (2.2 g, 5.8 mmol)を、例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (1.43 g, 4.6 mmol)、AgF (0.89 g, 7 mmol)及びトリエチルアミン (1.6 mL, 12 mmol)と、ジクロロメタン (100 mL)中で室温にて１８時間反応させ、次いで、DBU (7 ml)とtert-ブタノール(20 mL)中で100 oCにて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2-エチル-ブチル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを淡黄色固形分として提供した (1.8 g, 58%)。
例１１１ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-エチル-2-ヒドロキシメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａに記載した方法と同様にして、例１１１ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2-エチル-ブチル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.8 g, 2.6 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-エチル-2-ヒドロキシメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を淡黄色固形分として 提供した(1.5 g, 94%)。
例１１１ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-エチル-2-ヒドロキシメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ及び４２ｄに記載した方法と同様にして、例１１１ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-エチル-2-ヒドロキシメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (1.1 g, 1.8 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.78 g, 5 mmol), HATU (1.2 g, 3 mmol)及びiPr2NEt (1.6 mL, 9 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-エチル-2-ヒドロキシメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.11 g, 10%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H35Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]）: 598.2046, 実測値: 598.2045
例１１２ａ
中間体 [2-(3-メチル-オキセタン-3-イル)-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチル エステルの調製
Figure 2013518921
工程Ａ
3-メチル-3-オキセタンメタノール (Aldrich) (3.5 g, 34 mmol)及びトリエチルアミン (10 g, 103 mmol)のジクロロメタン (100 mL)中の溶液に、0 oCにて、メタンスルホニルクロリド (Aldrich) (5.08 g, 45 mmol)のジクロロメタン溶液(20 mL)を添加した。反応混合物を0 oCにて２時間攪拌した。水を添加した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を希HCl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、メタンスルホン酸 3-メチル-オキセタン-3-イルメチルエステルを黄色オイルとして提供した (6 g, 97%)。
工程Ｂ
メタンスルホン酸3-メチル-オキセタン-3-イルメチルエステル (6 g, 33 mmol)の無水ジメチルスルホキシド (30 mL)中の溶液に、NaCN (3.2 g, 67 mmol)を添加した。反応混合物を130 oCにて３時間加熱した。混合物を冷却し、水を添加した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、 (3-メチル-オキセタン-3-イル)-アセトニトリルを黄色オイルとして提供した (2.5 g, 68%)。
工程Ｃ
(3-メチル-オキセタン-3-イル)-アセトニトリル (2.5 g, 22.5 mmol)のジクロロメタン (30 mL)中の溶液に、DIBAL (24.7 mL, 24.7 mmol)の-78 oCでトルエン溶液 (1 M)を滴下して加えた。反応混合物を、0 oCで３時間攪拌した。混合物を飽和NH4Cl 水溶液中に注いだ。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、(3-メチル-オキセタン-3-イル)-アセトアルデヒドを無色のオイルとして提供した (収量: 0.8 g, 31%)。
工程Ｄ
例１ａに記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (0.92 g, 7 mmol)を、 (3-メチル-オキセタン-3-イル)-アセトアルデヒド (0.8 g, 7 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて１８時間反応させ、[2-(3-メチル-オキセタン-3-イル)-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した(1.6 g, 100%)。
例１１２ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-メチル-オキセタン-3-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１００ｂに記載した方法と同様にして、例１１２ａにおいて調製した[2-(3-メチル-オキセタン-3-イル)-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (1.6 g, 7 mmol)を、例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (1.7 g, 5.6 mmol)、 AgF (1.1 g, 8.5 mmol)及びトリエチルアミン (1.9 mL, 14 mmol)と、ジクロロメタン (100 mL)中で室温にて１８時間反応させ、次いで、DBU (6.7 ml)と、tert-ブタノール (20 mL)中で100 oCにて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-メチル-オキセタン-3-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを淡黄色ガムとして提供した (1.0 g, 33%)。
例１１２ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-メチル-オキセタン-3-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａに記載した方法と同様にして、例１１２ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-メチル-オキセタン-3-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.0 g, 1.9 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-メチル-オキセタン-3-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した(1 g, 91%)。
例１１２ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-メチル-オキセタン-3-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ及び４２ｄに記載した方法と同様にして、例１１２ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-メチル-オキセタン-3-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.5 g, 0.84 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.36 g, 2.5 mmol), HATU (0.57 g, 1.5 mmol)及びiPr2NEt (0.73 mL, 4.2 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液 テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-メチル-オキセタン-3-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した(0.23 g, 48%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H29Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]）: 568.1576, 実測値: 568.1579
例１１３ａ
中間体 [2-(3-エチル-オキセタン-3-イル)-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
工程Ａ
例１１２ａ、工程Ａ、Ｂ及びＣに記載した方法と同様にして、3-エチル-3-オキセタンメタノール (TCI-US) (3.5 g, 30 mmol)を、トリエチルアミン (6.6 g, 60 mmol) と反応させ、そしてNaCN (2.2 g, 46mmol)で無水ジメチルスルホキシド中で130 oCで処理し、次いで、DIBAL (ヘプタン中1 M、27 mL, 27 mmol)と、ジクロロメタン中で0 oCにて反応させ、 (3-エチル-オキセタン-3-イル)-アセトアルデヒドを淡黄色固形分として提供した (収量: 2.5 g, ３工程に対して26%)。
工程Ｂ
例１ａに記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (1 g, 7.8 mmol)を、 (3-エチル-オキセタン-3-イル)-アセトアルデヒド (1 g, 7.8 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて１８時間反応させ、[2-(3-エチル-オキセタン-3-イル)-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを黄色オイルとして提供した (1.9 g, 100%)。
例１１３ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-エチル-オキセタン-3-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１００ｂに記載した方法と同様にして、例１１３ａにおいて調製した[2-(3-エチル-オキセタン-3-イル)-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル(1.9 g, 7.8 mmol)を、例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (1.9 g, 6.2 mmol)、 AgF (1.2 g, 9.5 mmol)及びトリエチルアミン (2.2 mL, 16 mmol)と、ジクロロメタン (100 mL)中で室温にて１８時間反応させ、次いで、DBU (7.5 ml)と、tert-ブタノール(10 mL)中で100 oCにて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-エチル-オキセタン-3-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色固形分として提供した (2 g, 58%)。
例１１３ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-エチル-オキセタン-3-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａに記載した方法と同様にして、例１１３ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-エチル-オキセタン-3-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (2 g, 3.6 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-エチル-オキセタン-3-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した(2 g, 91%)。
例１１３ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-エチル-オキセタン-3-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ及び４２ｄに記載した方法と同様にして、例１０５ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-エチル-オキセタン-3-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (1 g, 1.6 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.7 g, 5 mmol), HATU (1.1 g, 3 mmol)及びiPr2NEt (1.4 mL, 8 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液とテトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-エチル-オキセタン-3-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.56 g, 58%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H31Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]）: 582.1733, 実測値: 582.1732
例１１４ａ
中間体 [2-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロプロピル]-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
工程Ａ
例１１１ａ、工程Ａ、工程Ｂ、工程Ｃ及び工程Ｄに記載した方法と同様にして、1,1-ビス(ヒドロキシメチル)-シクロプロパン (Aldrich) (4 g, 39 mmol)を、塩化チオニル (14 g, 126 mmol)と、無水エチルエーテル中で0 oCにて反応させ、その後、NaCN (2.4 g, 49 mmol)と、無水ジメチルスルホキシド中で反応させ、120 oCにて１８時間反応させ、その後、tert-ブチルジメチルクロロシラン (1.4 g, 9 mmol)及びイミダゾール (0.85 g, 13 mmol)と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、次いで、DIBAL (ヘプタン中1 M, 8.3 mL, 8.3 mmol)と反応させ、0 oCにて、[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロプロピル]-アセトアルデヒドを無色のオイルとして提供した (収量: 1.3 g, ４工程に対して15%)。
工程Ｂ
例１ａに記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (0.75 g, 5.7 mmol) を、 [1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロプロピル]-アセトアルデヒド (1.3 g, 5.7 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて１８時間反応させ、[2-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロプロピル]-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (1.9 g, 100%)。
例１１４ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１００ｂに記載した方法と同様にして、例１１４ａにおいて調製した[2-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロプロピル]-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (1.9 g, 5.7 mmol)を、例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (1.4 g, 4.6 mmol)、 AgF (0.89 g, 7.1 mmol)及びトリエチルアミン (1.6 mL, 12 mmol)と、ジクロロメタン (100 mL)中で室温にて１８時間反応させ、次いで、DBU (5 ml)とtert-ブタノール (20 mL)中で100 oCにて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色固形分として提供した (0.4 g, 30%)。
例１１４ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａに記載した方法と同様にして、例１１４bにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.4 g, 0.74 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (0.4 g, 91%)。
例１１４ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ及び４２ｄに記載した方法と同様にして、例１１４ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.4 g, 0.67 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.29 g, 2 mmol), HATU (0.46 g, 1.2 mmol)及びiPr2NEt (0.58 mL, 3.4 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.15 g, 40%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H29Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]）: 568.1576, 実測値: 568.1578
例１１４ｅ
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (0.12 g)を、キラルSFCクロマトグラフィーにより分離し、キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として(46 mg, 38%)、及び、キラル (2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (48 mg, 40%)提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H29Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]）: 568.1576, 実測値: 568.1578
例１１５ａ
中間体 [2-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロブチル]-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
工程Ａ
例１１１ａ、工程Ａ、工程Ｂ、工程Ｃ及び工程Ｄに記載した方法と同様にして、1,1-ビス(ヒドロキシメチル)-シクロブタン (Waterstone) (3.8 g, 33 mmol)を、塩化チオニル (8 g, 72 mmol)と、無水エチルエーテル中で0 oCにて反応させ、その後、NaCN (2 g, 41 mmol)と、無水ジメチルスルホキシド中で、120 oCにて１８時間反応させ、その後、tert-ブチルジメチルクロロシラン (1 g, 6 mmol)及びイミダゾール (1 g, 15 mmol)でジクロロメタン中で室温にて処理し、その後、DIBAL (ヘプタン中1 M, 6.4 mL, 6.4 mmol)と、0 oCにて反応させ、 [1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロブチル]-アセトアルデヒドを無色のオイルとして提供した (収量: 0.48 g,４工程に対して 6%)。
工程Ｂ
例１ａに記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (0.26 g, 2 mmol)を、 [1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロブチル]-アセトアルデヒド (0.48 g, 2 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて１８時間反応させ、 [2-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロプロピル]-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (0.71 g, 100%)。
例１１５ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロブチルメチル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１００ｂに記載した方法と同様にして、例１１５ａにおいて調製した [2-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロプロピル]-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステル (0.71 g, 2 mmol)を、例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (0.49 g, 1.6 mmol)、 AgF (0.3 g, 2.4 mmol)及びトリエチルアミン (0.55 mL, 4 mmol)と、ジクロロメタン (100 mL)中で室温にて１８時間反応させ、DBU (1 ml) と、tert-ブタノール (15 mL)中で100 oCにて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロブチルメチル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを黄色ガムとして提供した (0.7 g, 67%)。
例１１５ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロブチルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａに記載した方法と同様にして、例１１５ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-5-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロブチルメチル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル (0.7 g, 1 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロブチルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (0.6 g, 100%)。
例１１５ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロブチルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ及び４２ｄに記載した方法と同様にして、例１１５ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロブチルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.6 g, 1 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.43 g, 3 mmol), HATU (0.67 g, 1.8 mmol)及びiPr2NEt (0.86 mL, 4.9 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロブチルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.32 g, 56%)。
HRMS (ES+) m/z計算値（C28H31Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]）: 582.1733, 実測値: 582.1733
例１１５ｅ
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロブチルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロブチルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (0.25 g)をキラルSFCクロマトグラフィーにより分離し、キラル (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロブチルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (104 mg, 41%)、及び、キラル (2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロブチルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (103 mg, 41%)提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H31Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]）: 582.1733, 実測値: 582.1733
例１１６ａ
中間体 [5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3,3-ジメチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 メチルエステルの調製
Figure 2013518921
工程Ａ
3,3-ジメチルグルタル酸 (Aldrich) (5.1 g, 32 mmol)の無水テトラヒドロフラン (100 mL)中の溶液に、0 oCにて、BH3.THFの溶液 (1 M, 100 mL, 100 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて１８時間反応させた。HCl水溶液を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc)によって精製し、3,3-ジメチル-ペンタン-1,5-ジオールを無色のオイルとして提供した (1.5 g, 34%)。
工程Ｂ
3,3-ジメチル-ペンタン-1,5-ジオール (1.5 g, 11 mmol)及びイミダゾール (1.4 g, 20 mmol)のジクロロメタン (50 mL)中の混合物に、tert-ブチルジメチルクロロシラン (1.7 g, 11 mmol)を添加した。反応混合物を、室温にて２時間反応させた。水を添加した。有機層を分離し、その後、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3,3-ジメチル-ペンタン-1-オールを無色のオイルとして提供した (2.7 g, 100%)。
工程Ｃ
塩化オキサリル (0.97 mL, 11 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (20 mL)中の溶液に、-78 oCにて、ジメチルスルホキシド (1.6 mL, 22 mmol)のジクロロメタン (5 mL) 中の溶液を滴下して加えた。５分間後に、5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3,3-ジメチル-ペンタン-1-オール (2.5 g, 10 mmol)のジクロロメタン (10 mL)中の溶液を、滴下して加えた。反応混合物を-78 oCにて１５分間攪拌した。トリエチルアミン (5 mL, 36mmol)を添加し、そして反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして室温にて４５分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンを抽出した。有機層を合わせ、10% HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して、5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3,3-ジメチル-ペンタナールを淡黄色オイルとして提供した (収量: 1.75 g, 71%)。
工程Ｄ
例１aに記載した方法と同様にして、グリシンメチルエステルヒドロクロリド (0.9 g, 7.2 mmol)を、5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3,3-ジメチル-ペンタンナール (1.75 g, 7.2 mmol)及びトリエチルアミン (1.49 mL, 11 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて１８時間反応させ、[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3,3-ジメチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸メチルエステルを無色のオイルとして提供した (2.3 g, 100%)。
例１１６ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2,2-ジメチル-ブチル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃに記載した方法と同様にして、例１１６ａにおいて調製した[5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3,3-ジメチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]-酢酸メチルエステル (6.4 mmol)を、例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (1.58 g, 5.1 mmol)、 AgF (1g, 7.8 mmol)及びトリエチルアミン (1.8 mL, 13 mmol)と、ジクロロメタン (100 mL)中で室温にて４８時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2,2-ジメチル-ブチル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステルを黄色ガムとして提供した (1.6 g, 50%)。
例１１６ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸の調製
Figure 2013518921
テトラヒドロフラン(10 mL)中の例１１６ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-5-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2,2-ジメチル-ブチル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル (0.7 g, 1.1 mmol)に、TBAF (1.34 mL, 1.3 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (1 M, Aldrich)を添加した。反応混合物を室温にて１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン (10 mL)中に溶解させ、LiOH (10 mL, 10 mmol)の水溶液 (1 M)を添加した。反応混合物を室温にて１時間攪拌した。混合物のHCl水溶液によりｐＨを約4〜5に調整した。混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との分割させた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、濃縮して、中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸を淡黄色固形分として提供した (0.3 g, 54%)。
例１１６ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ及び４２ｄに記載した方法と同様にして、例１１６ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (0.18 g, 0.36 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.16 g, 1 mmol), HATU (0.25 g, 0.65 mmol)及びiPr2NEt (0.07 mL, 0.43 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.1 g, 54%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H33Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]）: 584.1889, 実測値: 584.1889
例１１６ｅ
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド(0.35 g)を、キラルSFCクロマトグラフィー により分離し、キラル (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (157 mg, 45%)、及び、キラル (2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (155 mg, 44%)提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H33Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]）: 584.1889, 実測値: 584.1891
例１１７ａ
中間体 [2-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロヘクス-3-エニル]-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
工程Ａ
例１１１ａ、工程Ａ、工程Ｂ、工程Ｃ及び工程Ｄに記載した方法と同様にして、3-シクロヘキセン-1,1-ジメタノール (Aldrich) (5.3 g, 37 mmol)を、塩化チオニル (15 g, 135 mmol)と、無水エチルエーテル中で0 oCにて反応させ、その後、NaCN (3 g, 61 mmol)と、無水ジメチルスルホキシド中で120 oCにて１８時間反応させ、その後、tert-ブチルジメチルクロロシラン (3.9 g, 26 mmol)及びイミダゾール (2.4 g, 36 mmol)で、ジクロロメタン中で室温にて処理し、その後、DIBAL (ヘプタン中1 M, 26 mL, 26 mmol)と0 oCにて反応させ、1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロヘクス-3-エンカルブアルデヒドを淡黄色オイルとして提供した (収量: 6 g, ４つの工程に対して64%)。
工程Ｂ
例１ａに記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (1.2 g, 9 mmol)を、1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロヘクス-3-エンカルブアルデヒド (2.5 g, 9 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて１８時間反応させ、 [2-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロヘクス-3-エニル]-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステルを淡黄色オイルとして提供した (3.5 g, 100%)。
例１１７ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロヘクス-3-エニルメチル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１００ｂに記載した方法と同様にして、例１１７ａにおいて調製した[2-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロヘクス-3-エニル]-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステル (3.5 g, 9 mmol)を、例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (2.3 g, 7 mmol)、AgF (1.4 g, 11 mmol)及びトリエチルアミン (2.6 mL, 19 mmol)と、ジクロロメタン (100 mL)中で室温にて１８時間反応させ、次いで、DBU (9 ml)と、tert-ブタノール (10 mL)中で100 oCにて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロヘキス-3-エニルメチル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色固形分として提供した (2.6 g, 51%)。
例１１７ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロヘクス-3-エニルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａに記載した方法と同様にして、例１１７ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-5-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロヘクス-3-エニルメチル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (2.6 g, 3.8 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロヘクス-3-エニルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (2.2 g, 92%)。
例１１７ｄ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロヘクス-3-エニルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドの調製
Figure 2013518921
例１１７ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロヘクス-3-エニルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (1 g, 1.6 mmol), HATU (1.07 g, 2.8 mmol)及びiPr2NEt (1.37 mL, 7.8 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)中の混合物を室温にて１８時間攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2 で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、水性層をCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン (5 mL)中に溶解させ、そして水性飽和K2CO3 (5 mL)を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (EtOAc)によって精製し、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロヘクス-3-エニルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドを白色固形分として提供した (0.48 g, 47%)。
例１１７ｅ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロヘクス-3-エニルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｄに記載した方法と同様にして、例１１７ｄにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロヘクス-3-エニルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミド (0.2 g, 0.3 mmol)を、HCl水溶液 (1 N, 1mL, 1 mol)と、テトラヒドロフラン中で (9 mL)室温 にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロヘクス-3-エニルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した(0.14 g, 75%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C30H33Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]）: 608.1889, 実測値: 608.1888
例１１８ａ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドの調製
Figure 2013518921
例１１７ｄにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロヘクス-3-エニルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミド (0.28 g, 0.43 mmol)の酢酸エチル (10 mL)中の溶液に、PtO2 (0.1 g)を添加した。懸濁液を、H2 雰囲気下 (50 psi)に１時間激しく混合した。混合物を、セライトの短パッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドを白色固形分として提供した (0.27 g, 96%)。
例１１８ｂ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｄに記載した方法と同様にして、例１１８ａにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミド (0.27 g, 0.4 mmol)を、HCl水溶液 (1 N, 1mL, 1 mol)と、テトラヒドロフラン (9 mL)中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として 提供した(0.23 g, 91%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C30H35Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]）: 610.2046, 実測値: 610.2042
例１１９ａ
中間体 [5-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-3,3-ジメチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
工程Ａ
例１１６ａ、工程Ａにおいて調製した3,3-ジメチル-ペンタン-1,5-ジオール (1.5 g, 11 mmol)の無水ジメチルホルムアミド (15 mL)中に溶液に、NaH (60%, 0.68 g, 17 mmol)を添加した。混合物を室温にて１５分間攪拌し、その後、(2-ブロモエトキシ)-tert-ブチルジメチルシラン (3.3 g, 14 mmol)を添加した。混合物を、室温にて１時間攪拌した。水を添加した。混合物を酢酸エチルにより２回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4, 上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1:3)により精製し、5-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-3,3-ジメチル-ペンタン-1-オールを黄色オイルとして提供した (0.3 g, 9%)。
工程Ｂ
塩化オキサリル (0.1 mL, 1 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (5 mL)中の溶液に、-78 oCで、ジメチルスルホキシド (0.16 mL, 2.2 mmol)のジクロロメタン (1 mL) 中の溶液を滴下して加えた。５分後に、5-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-3,3-ジメチル-ペンタン-1-オール (0.3 g, 1 mmol)のジクロロメタン (1 mL)中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を-78 oCにて１５分間攪拌した。トリエチルアミン (0.5 mL, 3.6 mmol)を添加し、そして反応混合物をゆっくりと室温へと温め、室温で４５分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層を、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10% HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、5-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-3,3-ジメチル-ペンタナールを黄色オイルとして提供した (収量: 0.27 g, 94%)。
工程Ｃ
例１ａに記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (0.13 g, 1 mmol)を、5-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-3,3-ジメチル-ペンタナール (0.27 g, 1 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて１８時間反応させ、 [5-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-3,3-ジメチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (0.4 g, 100%)。
例１１９ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-｛4-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-2,2-ジメチル-ブチル｝-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１００ｂに記載した方法と同様にして、例１１９ａにおいて調製した[5-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-3,3-ジメチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル(0.4 g, 1 mmol)を、例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (0.3 g, 1 mmol)、AgF (0.2 g, 1.5 mmol)及びトリエチルアミン (0.3 mL, 2.4 mmol)と、ジクロロメタン (50 mL)中で室温にて１８時間反応させ、次いで、DBU (1 ml)と、tert-ブタノール(2 mL)中で100 oCにて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-5-｛4-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-2,2-ジメチル-ブチル｝-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色ガムとして提供した(0.49 g, 60%)。
例１１９ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-｛2,2-ジメチル-4-[2-(2,2,2-トリフルオロ-アセトキシ)-エトキシ]-ブチル｝-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例１１９ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-5-｛4-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-2,2-ジメチル-ブチル｝-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.49 g, 0.55 mmol)のジクロロメタン (3 mL)中の溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸 (3 mL)を添加した。反応混合物を室温にて１８時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-｛2,2-ジメチル-4-[2-(2,2,2-トリフルオロ-アセトキシ)-エトキシ]-ブチル｝-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を黄色オイルとして提供した (0.37 g, 97%)。
例１１９ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-2,2-ジメチル-ブチル]-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例１１７ｄ及び１１７ｅに記載した方法と同様にして、例１１９ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-｛2,2-ジメチル-4-[2-(2,2,2-トリフルオロ-アセトキシ)-エトキシ]-ブチル｝-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.37 g, 0.58 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.25 g, 1.7 mmol), HATU (0.4 g, 1 mmol)及びiPr2NEt (0.5 mL, 2.9 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、飽和K2CO3 水溶液でテトラヒドロフラン中で処理し、次いで、HCl水溶液とテトラヒドロフラン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-2,2-ジメチル-ブチル]-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを淡黄色固形分として提供した(90 mg, 25%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C30H37Cl2F2N3O5+ H [(M+H)+]）: 628.2151, 実測値: 628.2150
例１２０ａ
中間体 [5-アジド-3,3-ジメチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
工程Ａ
例１１６ａ、工程Ｂにおいて調製した5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3,3-ジメチル-ペンタン-1-オール(1.1 g, 5 mmol)及びトリエチルアミン (1.39 mL, 10 mmol)のジクロロメタン (50 mL)中の溶液に、0 oCで、メタンスルホニルクロリド (Aldrich) (0.46 mL, 6mmol)のジクロロメタン溶液(10 mL)を添加した。反応混合物を0 oCで１時間攪拌した。水を添加した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を希HCl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、メタンスルホン酸 5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3,3-ジメチル-ペンチルエステルを黄色オイルとして提供した (1.48 g, 99%)。
工程Ｂ
メタンスルホン酸 5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3,3-ジメチル-ペンチルエステル (1.48 g, 4.96 mmol)の無水ジメチルホルムアミド (10 mL)中の溶液に、NaN3 (1.6 g, 25 mmol)を添加した。反応混合物を60 oCで１８時間加熱した。混合物を冷却し、水を添加した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、(5-アジド-3,3-ジメチル-ペンチルオキシ)-tert-ブチル-ジメチル-シランを黄色オイルとして提供した (0.8 g, 67%)。
工程Ｃ
(5-アジド-3,3-ジメチル-ペンチルオキシ)-tert-ブチル-ジメチル-シラン(0.8 g, 3 mmol)のテトラヒドロフラン (5 mL)中の溶液に、TBAF (4.9 mL, 4.9 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (1 M, Aldrich)を添加した。反応混合物を室温にて１時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1:3)で精製し、5-アジド-3,3-ジメチル-ペンタン-1-オールを無色のオイルとして提供した (0g, 76%)。
工程Ｄ
塩化オキサリル (0.24 mL, 2.7 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (12 mL)中の溶液に、-78 oCにて、ジメチルスルホキシド (0.38 mL, 5.5 mmol)のジクロロメタン (1 mL)中の溶液を滴下して加えた。５分後に、5-アジド-3,3-ジメチル-ペンタン-1-オール (0.39 g, 2.5 mmol)のジクロロメタン (1 mL)中の溶液を滴下して加えた。反応混合物 を-78 oCで１５分間攪拌した。トリエチルアミン (1.2 mL, 9 mmol)を添加し、そして反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして室温で４５分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10% HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、5-アジド-3,3-ジメチル-ペンタナールを黄色オイルとして提供した (収量: 0.38 g, 99%)。
工程Ｃ
例１ａに記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (0.32 g, 2.45 mmol)を、5-アジド-3,3-ジメチル-ペンタナール (0.38 g, 2.45 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて１８時間反応させ、 [5-アジド-3,3-ジメチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを黄色オイルとして提供した (0.65 g, 100%)。
例１２０ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アジド-2,2-ジメチル-ブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１００ｂに記載した方法と同様にして、例１２０ａにおいて調製した[5-アジド-3,3-ジメチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (0.65 g, 2.45 mmol)を、例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (0.76 g, 2.45 mmol)、 AgF (0.47 g, 3.7 mmol)及びトリエチルアミン (0.55 mL, 6 mmol)と、ジクロロメタン (80 mL)中で室温にて１８時間反応させ、次いで、DBU (3 ml)と、tert-ブタノール (3 mL)中で100 oCにて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アジド-2,2-ジメチル-ブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを黄色ガムとして提供した (0.5 g, 36%)。
例１２０ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アジド-2,2-ジメチル-ブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａに記載した方法と同様にして、例１２０ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アジド-2,2-ジメチル-ブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.5 g, 0.86 mmol)を、トリフルオロ酢酸とジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アジド-2,2-ジメチル-ブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を黄色固形分として提供した (0.54 g, 96%)。
例１２０ｄ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アジド-2,2-ジメチル-ブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃに記載した方法と同様にして、例１２０ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アジド-2,2-ジメチル-ブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.54 g, 0.85 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.37 g, 2.54 mmol), HATU (0.58 g, 1.5 mmol)及びiPr2NEt (0.74 mL, 4.2 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アジドo-2,2-ジメチル-ブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドを淡黄色固形分として提供した (0.5 g, 91%)。
例１２０ｅ
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アジド-2,2-ジメチル-ブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｄに記載した方法と同様にして、例１２０ｄにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アジド-2,2-ジメチル-ブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミド (40 mg, 0.06 mmol)を、HCl水溶液 (1 N, 3 mL, 3 mol)と、テトラヒドロフラン (7 mL)中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アジド-2,2-ジメチル-ブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (29 mg, 79%)。
HRMS (ES+) m/zの計算値（C28H32Cl2F2N6O3+ H [(M+H)+]）: 609.1954, 実測値: 609.1954
例１２１ａ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノ2,2-ジメチル-ブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドの調製
Figure 2013518921
例１１８ａに記載した方法と同様にして、例１２０ｄにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アジド-2,2-ジメチル-ブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミド(0.5 g, 0.77 mmol)を、PtO2 及びH2 で酢酸エチル中で処理し、rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノ2,2-ジメチル-ブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドを黒色ガムとして提供した (0.47 g, 98%)。
例１２１ｂ
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノ2,2-ジメチル-ブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｄに記載した方法と同様にして、例１２１ａにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノ2,2-ジメチル-ブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミド(50 mg, 0.08 mmol)を、HCl水溶液 (1 N, 3 mL, 3 mol)と、テトラヒドロフラン (7 mL) 中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノ2,2-ジメチル-ブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドをオフホワイト色の固形分として提供した(29 mg, 62%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H34Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+]）: 583.2049, 実測値: 583.2047
例１２２ａ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アセチルアミノ2,2-ジメチル-ブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドの調製
Figure 2013518921
例１２１ａにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノ2,2-ジメチル-ブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミド (60 mg, 0.096 mmol)及びトリエチルアミン (0.033 mL, 0.24 mmol)のテトヒドロフラン(3 mL) 中の溶液に、アセチルクロリドを添加した (0.08 mL, 0.11 mmol)。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、水を添加した。混合物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、そして水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc 中2% MeOH)で精製し、rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アセチルアミノ2,2-ジメチル-ブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドをオフホワイト色のガムとして提供した (60 mg, 94%)。
例１２２ｂ
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アセチルアミノ2,2-ジメチル-ブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｄに記載した方法と同様にして、例１２２ａにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アセチルアミノ2,2-ジメチル-ブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミド (60 mg, 0.09 mmol)を、HCl水溶液 (1 N, 1 mL, 1 mol)と、テトラヒドロフラン(5 mL)中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アセチルアミノ2,2-ジメチル-ブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として 提供した(50 mg, 89%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C30H36Cl2F2N4O4+ H [(M+H)+]）: 625.2155, 実測値: 625.2151
例１２３
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-メタンスルホニルアミノ2,2-ジメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例１２２ａ及び１２２ｂに記載した方法と同様にして、例１２１ａにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノ2,2-ジメチル-ブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミド (60 mg, 0.096 mmol) を、トリエチルアミン及びメタンスルホニルクロリド (13 mg, 0.11 mmol)と、ジクロロメタン中で反応させ、次いで、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-メタンスルホニルアミノ2,2-ジメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドをオフホワイト色の固形分として提供した (57 mg, 90%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H36Cl2F2N4O5S+ H [(M+H)+]）: 661.1825, 実測値: 661.1821
例１２４
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-ベンゾイルアミノ2,2-ジメチル-ブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例１２２ａ及び１２２ｂに記載した方法と同様にして、例１２１ａにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノ2,2-ジメチル-ブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミド (80 mg, 0.13 mmol) を、トリエチルアミン及びベンゾイルクロリド (22 mg, 0.16 mmol)と、テトラヒドロフラン中で反応させ、次いで、HCl水溶液とテトラヒドロフラン中で反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-ベンゾイルアミノ2,2-ジメチル-ブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドをオフホワイト色の固形分として提供した (57 mg, 90%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C35H38Cl2F2N4O4+ H [(M+H)+]）: 687.2311, 実測値: 687.2308
例１２５ａ
中間体 [3-メチル-3-(5-メチル-フラン-2-イル)-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
工程Ａ
ジメチルマロネート (6.5 g, 49 mmol)、2-アセチル-5-メチルフラン (6.1 g, 49 mmol)及びピリジン (16 g, 200 mmol)の無水テトラヒドロフラン (300 mL)中の溶液に、0 oCにて、TiCl4 (100 mL, 100 mmol)のジクロロメタン溶液 (1 M)と、１時間にわたって添加した。添加が完了した後に、反応混合物を徐々に室温まで温め、そして１８時間攪拌した。水を添加して反応をクエンチした。混合物をエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1;10)によって精製し、2-[1-(5-メチル-フラン-2-イル)-エチリデン]-マロン酸ジメチルエステルを黄色のオイルとして提供した (3.7 g, 32%)。
工程Ｂ
CuI (7.61 g, 40 mmol)の無水テトラヒドロフラン (100 mL)中の懸濁液に、-50 oCでメチルマグネシウムクロリド (3 M, 27 mL, 80 mmol)を１５分間にわたって添加した。添加の完了後に、反応混合物を徐々に室温まで温め、そして２０分間攪拌した。その後、混合物の温度を-50 oCに下げ、2-[1-(5-メチル-フラン-2-イル)-エチリデン]-マロン酸ジメチルエステル (3.7 g, 15.5 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (50 mL)を添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、３時間攪拌した。飽和NH4Cl 水溶液を添加して、反応をクエンチした。混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮して、テトラヒドロフランのほとんどを除去した。残留物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1:20, 1:10) により精製し、2-[1-メチル-1-(5-メチル-フラン-2-イル)-エチル]-マロン酸ジメチルエステルを無色のオイルとして提供した (2.5 g, 63%)。
工程Ｃ
2-[1-メチル-1-(5-メチル-フラン-2-イル)-エチル]-マロン酸ジメチルエステル (2.5 g, 9.8 mmol)のDMSO (30 mL)中の溶液に、LiCl (1 g, 23.7 mmol)及びH2O (0.17 mL, 9.8 mmol)を添加した。反応混合物を170 oCで３時間加熱し、その後、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、そして濃縮し、残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1:20, 1:20)により精製し、3-メチル-3-(5-メチル-フラン-2-イル)-酪酸メチルエステルを無色のオイルとして提供した (1.5 g, 78%)。
工程Ｄ
3-メチル-3-(5-メチル-フラン-2-イル)-酪酸メチルエステル (1.5 g, 7.8 mmol)の無水テトラヒドロフラン (50 mL)中の溶液に、0 oCで、LiAlH4 (10 mL, 10 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1 M)を窒素下に添加した。反応混合物を0 oCで１時間攪拌し、その後、氷水中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して3-メチル-3-(5-メチル-フラン-2-イル)-ブタン-1-オールを黄色のオイルとして提供した (1.2 g, 77%)。
工程Ｅ
塩化オキサリル (0.91 g, 7.1 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (20 mL)中の溶液に、-78 oCで、ジメチルスルホキシド (1 mL, 14.3 mmol)のジクロロメタン (5 mL)中の溶液を滴下して加えた。５分後に、3-メチル-3-(5-メチル-フラン-2-イル)-ブタン-1-オール(1.2 g, 7.1 mmol)のジクロロメタン (5 mL)中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を-78 oCで１５分間攪拌した。トリエチルアミン (3.6 mL, 26 mmol)を添加し、反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして室温で４５分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10% HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して3-メチル-3-(5-メチル-フラン-2-イル)-ブチルアルデヒドを黄色のオイルとして提供した (収量: 1 g, 83%)。
工程Ｆ
例１ａに記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (0.79 g, 6 mmol)を、3-メチル-3-(5-メチル-フラン-2-イル)-ブチルアルデヒド (1 g, 6 mmol)を、CH2Cl2 中で室温にて５時間反応させ、[3-メチル-3-(5-メチル-フラン-2-イル)-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (1.7 g, 100%)。
例１２５ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[2-メチル-2-(5-メチル-フラン-2-イル)-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１００ｂに記載した方法と同様にして、例１２５ａにおいて調製した[[3-メチル-3-(5-メチル-フラン-2-イル)-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (1.7 g, 6 mmol)を、例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (1.48 g, 4.8 mmol) 、AgF (0.9 g, 7 mmol)及びトリエチルアミン (1.7 mL, 12 mmol)と、ジクロロメタン (100 mL)中で室温にて１８時間反応させ、次いで、DBU (5.7 ml)と、tert-ブタノール (10 mL)中で100 oCにて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[2-メチル-2-(5-メチル-フラン-2-イル)-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色固形分として提供した (1.3 g, 46%)。
例１２５ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジエチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａに記載した方法と同様にして、例１２５ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[2-メチル-2-(5-メチル-フラン-2-イル)-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.3 g, 2.2 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にてrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[2-メチル-2-(5-メチル-フラン-2-イル)-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を褐色固形分として提供した (1.3 g, 92%)。
例１２５ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[2-メチル-2-(5-メチル-フラン-2-イル)-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ及び４２ｄに記載した方法と同様にして、例１２５ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[2-メチル-2-(5-メチル-フラン-2-イル)-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.6 g, 0.93 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.4 g, 2.8 mmol), HATU (0.6 g, 1.7 mmol)及びiPr2NEt (0.8 mL, 4.6 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液とテトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[2-メチル-2-(5-メチル-フラン-2-イル)-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.16 g, 29%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C31H33Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]）: 620.1889, 実測値: 620.1889
例１２６ａ
中間体 [4-(4-メトキシ-フェニル)-3,3-ジメチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
工程Ａ
アルゴン下に、NaOH (2.8 g, 70 mmol)、テトラブチルアンモニウムヨージド (0.6 g, 1.6 mmol)のベンゼン (8 mL) 及びH2O (2.8 mL)中の混合物を70 oCに加熱し、均質混合物を形成した。4-メトキシベンジルクロリド (Aldrich) (10 g, 64 mmol)及びイソブチロアルデヒド (5.76 g, 80 mmol)のベンゼン (22 mL)中の混合物を滴下して加えた。得られた反応混合物を70 oCで３時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1;30)により精製し、2-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオンアルデヒドを無色のオイルとして提供した (4.1 g, 33%)。
工程Ｂ
メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド (14.6 g, 42 mmol)の無水テトラヒドロフラン (60 mL)中の混合物に、0 oCで、LiHMDS (42 mL, 42 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (Aldrich, 1 M)を滴下して加えた。添加の完了後に、反応混合物を0 oC で２０分間攪拌した。その後、2-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオンアルデヒド (4.1g, 21 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (40 mL)を添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして１時間攪拌した。水を添加して反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1:30, 1:20)によって精製し、黄色いオイルを提供した (3.5 g)。オイルをHCl水溶液 (2 N, 50 mL, 100 mmol)及びテトラヒドロフラン (50 mL)の溶液に溶解させた。反応混合物を１時間加熱還流し、その後、室温に冷却し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチルと水とで分割した。有機層を分離し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1:10,1:5)によって精製し、3-(4-メトキシ-フェニル)-3-メチル-ブチルアルデヒドを無色のオイルとして提供した (2.1 g, 47%)。
同様の転化はUS6531494に報告されており、そして記載された手順を変更なしに使用した。
工程Ｃ
例１ａに記載した方法と同様にして、グリシンメチルエステルヒドロクロリド (1.25 g, 10 mmol)を、3-(4-メトキシ-フェニル)-3-メチル-ブチルアルデヒド(2.1 g, 10 mmol)及びトリエチルアミン (2.2 g, 20 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて５時間反応させ、 [4-(4-メトキシ-フェニル)-3,3-ジメチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸メチル エステルを無色のオイルとして提供した (2.7 g, 97%)。
例１２６ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[3-(4-メトキシ-フェニル)-2,2-ジメチル-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｃに記載した方法と同様にして、例１２６ａにおいて調製した[4-(4-メトキシ-フェニル)-3,3-ジメチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸メチルエステル(2.7 g, 9.7 mmol)を、例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (3.1 g, 10 mmol)、 AgF (1.27 g, 10 mmol)及びトリエチルアミン (6 g, 60 mmol)と、ジクロロメタン (100 mL)中で室温 にて２０時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[3-(4-メトキシ-フェニル)-2,2-ジメチル-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステルを黄色固形分として提供した (4 g, 70%)。
例１２６ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[3-(4-メトキシ-フェニル)-2,2-ジメチル-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸の調製
Figure 2013518921
テトラヒドロフラン(60 mL) 中で、例１２６ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[3-(4-メトキシ-フェニル)-2,2-ジメチル-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル (4 g, 6.8 mmol)に、NaOH (20 mL, 20 mmol)の水溶液 (1 N)及びメタノール (20 mL)を添加した。反応混合物を室温にて３時間攪拌した。混合物のpHを約4〜5にHCl水溶液により調節した。混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[3-(4-メトキシ-フェニル)-2,2-ジメチル-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸を淡黄色固形分として提供した (4 g, 100%)。
例１２６ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[3-(4-メトキシ-フェニル)-2,2-ジメチル-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ及び４２ｄに記載した方法と同様にして、例１２６ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[3-(4-メトキシ-フェニル)-2,2-ジメチル-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸 (0.5 g, 0.87 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.25 g, 1.7 mmol), HATU (0.6 g, 1.7 mmol)及びiPr2NEt (0.45 mL, 2.6 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液とテトラヒドロフラン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[3-(4-メトキシ-フェニル)-2,2-ジメチル-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.16 g, 29%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C34H37Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]）: 660.2202, 実測値: 660.2198
例１２７ａ
中間体 [3-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
工程Ａ
LDA (60 mL, 109 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (Aldrich, 1.8 M)に、-50 oCで、イソ酪酸エチルエステル (Alfa) (12.2 mL, 91 mmol)を滴下して加えた。反応混合物 を-50 oCで１時間攪拌し、その後、1-ベンジル-ピペリジン-4-オン (12 mL, 68 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)を滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、そして１８時間攪拌した。飽和水性NH4Clを添加して反応をクエンチした。混合物を、エチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、そして水性層をエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して2-(1-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルをオレンジ色のオイルとして提供した (18.5 g, 89%)。
工程Ｂ
2-(1-ベンジルl-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル (18.5 g, 61 mmol)のクロロホルム (75 mL)中の溶液に、塩化チオニル (8.9 mL, 120 mmol)及びジメチルホルムアミド (0.17 mL)を添加した。反応混合物を100 oC で１８時間加熱し、その後、室温に冷却し、そして濃縮した。得られた残留物をNaOH 水溶液 (10 N)に添加して、混合物のpHを塩基性に調節した。混合物を、その後、エチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、2-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルを褐色オイルとして提供した (13 g, 75%)。
工程Ｃ
2-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-プロピオン酸 エチル エステル (6 g, 21 mmol)の無水テトラヒドロフラン 75 mL)中の溶液に、0 oCで、LiAlH4 (84 mL, 84 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (1 M)を窒素下に添加した。反応混合物を３時間加熱還流し、その後、室温まで冷却した。水及びNaOH水溶液 (2N)を添加した。混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮した。水を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して2-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-プロパン-1-オールを褐色オイルとして提供した (4.73 g, 77%)。
工程Ｄ
塩化オキサリル (2.46 mL, 28 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (150 mL)中の溶液に、-78 oCでジメチルスルホキシド (4 mL, 56 mmol)のジクロロメタン (25 mL)中の溶液を滴下して加えた。５分後に、2-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-プロパン-1-オール (6.3 g, 25.6 mmol)のジクロロメタン (25 mL)中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を-78 oCで１５分間攪拌した。トリエチルアミン (12.8 mL, 92 mmol)を添加し、そして反応混合物をゆっくりと室温まで温め、室温にて４５分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10% HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、2-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-プロピオンアルデヒドを褐色オイルとして提供した (収量: 5.6 g, 89%)。
工程Ｅ
メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド (12.6 g, 37 mmol)の無水テトラヒドロフラン (50 mL)中に混合物に、0 oCで、LiHMDS (46 mL, 46 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (Aldrich, 1 M)を滴下して加えた。添加が完了した後に、反応混合物 を0 oCで２０分間攪拌した。その後、2-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-プロピオンアルデヒド (5.6 g, 23 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (40 mL)を添加した。反応混合物を0 oCで２時間攪拌した。水を添加して反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物をHCl水溶液 (2 N, 50 mL, 100 mmol)及びテトラヒドロフラン (50 mL)の溶液中に溶解させた。反応混合物を３０分間加熱還流し、その後、室温に冷却し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチルと水とに分割した。有機層を分離させた。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1:3)によって精製し、3-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-ブチルアルデヒドを黄色のオイルとして提供した (1.65 g, 28%)。
工程Ｆ
例１ａに記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (0.84 g, 6.4 mmol)を、3-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-ブチルアルデヒド (1.65 g, 6.4 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて５時間反応させ、 [3-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを黄色のオイルとして提供した (2.4 g, 100%)。
例１２７ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１００ｂに記載した方法と同様にして、例１２７ａにおいて調製した[3-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステル (2.4 g, 6.4 mmol)を、例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (1.8 g, 6.4 mmol)、 AgF (1.3 g, 10 mmol)及びトリエチルアミン (2 mL, 14.5 mmol) と、ジクロロメタン (100 mL)中で室温にて１８時間反応させ、次いで、DBU (7 ml)とtert-ブタノール (30 mL)と100 oCで２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを淡黄色固形分として提供した (3.2 g, 81%)。
例１２７ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａに記載した方法と同様にして、例１２７ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.5 g, 2.2 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を黄色固形分として提供した (1.6 g, 98%)。
例１２７ｄ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃに記載した方法と同様にして、例１２７ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (1.6 g, 2.2 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.94 g, 6.5 mmol), HATU (2.5 g, 6.5 mmol)及びiPr2NEt (2.3 mL, 13 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドを淡黄色ガムとして提供した(1 g, 83%)。
例１２７ｅ
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｄに記載した方法と同様にして、例１２７ｄにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミド (1 g, 1.3 mmol)を、HCl水溶液 (1 N, 5 mL, 5 mol)と、テトラヒドロフラン(5 mL) 中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.3 g, 32%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C38H42Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+]）: 711.2675, 実測値: 711.2675
例１２８
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例１１８ａに記載した方法と同様にして、例１２７ｅにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (60 mg, 0.08 mmol)を、PtO2 及びH2 で酢酸エチル中で処理して、rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドをオフホワイト色の固形分として提供した (15 mg, 25%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C38H44Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+]）: 713.2832, 実測値: 713.2837
例１２９ａ
中間体 [3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
工程Ａ
テトラヒドロフラン(100 mL)中、LDA (78 mL, 160 mmol)のヘキサン溶液 (Aldrich, 2 M)に、-50 oCで、イソ酪酸エチルエステル (Alfa) (17 mL, 127 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)の溶液を滴下して加えた。反応混合物を-50 oCで１時間攪拌し、その後、テトラヒドロ-ピラン-4-オン (Aldrich) (9.8 g, 98 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)を滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、そして１８時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加して反応をクエンチした。混合物をエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、そして水性層をエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して2-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルを黄色のオイルとして提供した (19.5 g, 92%)。
工程Ｂ
クロロホルム (100 mL)中の2-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル (19.5 g, 90 mmol)に、塩化チオニル (13.3 mL, 180 mmol)及びジメチルホルムアミド (0.28 mL)を添加した。反応混合物を100 ℃で１８時間加熱し、その後、室温に冷却し、そして濃縮した。得られた残留物にNaOH水溶液 (10 N)を添加し、混合物のpHを塩基性に調節した。その後、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄しMgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルを褐色オイルとして提供した (17.6 g, 99%)。
工程Ｃ
2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル (6 g, 30 mmol)の無水テトラヒドロフラン (75 mL)中の溶液に、0 oCで、LiAlH4 (100 mL, 100 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (1 M)を窒素下に添加した。反応混合物を３時間加熱還流し、その後、室温に冷却した。水及びNaOH 水溶液 (2N)を添加した。混合物をろ過して沈殿物を除去し、そしてろ液を濃縮した。水を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチル-プロパン-1-オールを褐色オイルとして提供した (4.63 g, 98%)。
工程Ｄ
塩化オキサリル (2.84 mL, 33 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (150 mL)中の溶液に、-78 oCで、ジメチルスルホキシド (4.6 mL, 65 mmol)のジクロロメタン (25 mL) 中の溶液を滴下して加えた。５分後に、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチル-プロパン-1-オール (4.6 g, 29 mmol)のジクロロメタン (25 mL)中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を-78 oCで１５分間攪拌した。トリエチルアミン (14.8 mL, 110 mmol)を添加して、そして反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして室温で４５分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10% HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチル-プロピオンアルデヒドを褐色オイルとして提供した (収量: 5.6 g, 89%)。
工程Ｅ
メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド (31.3 g, 91 mmol)の無水テトラヒドロフラン (150 mL)中の混合物に、0 oCで、LiHMDS (110 mL, 110 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (Aldrich, 1 M)を滴下して加えた。添加の完了後に、反応混合物 を0 oCで２０分間攪拌した。その後、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチル-プロピオンアルデヒド (4.4 g, 28.5 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (40 mL)を添加した。反応混合物を0 oCで１時間攪拌した。水を添加して反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物をHCl水溶液 (2 N, 50 mL, 100 mmol)及びテトラヒドロフラン (50 mL)の溶液に添加した。反応混合物を３０分間加熱還流し、その後、室温に冷却し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1:3)により精製し、3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-メチル-ブチルアルデヒドを褐色オイルとして提供した (2.61 g, 54%)。
工程Ｆ
例１ａに記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (2 g, 15.5 mmol)を、3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-メチル-ブチルアルデヒド (2.6 g, 15.5 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて５時間反応させ、[3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを黄色のオイルとして提供した (4.3 g, 100%)。
例１２９ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１００ｂに記載した方法と同様にして、例１２９において調製した[3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (4.3 g, 15.5 mmol)を、例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (3.8 g, 12.4 mmol)、AgF (2.4 g, 19 mmol)及びトリエチルアミン (4.3 mL, 31mmol)と、ジクロロメタン (100 mL)中で室温にて１８時間反応させ、次いで、DBU (19 ml)とtert-ブタノール (18 mL)中で100 oCにて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを黄色のガムとして提供した (5.5 g, 75%)。
例１２９ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2013518921
例２５ａに記載した方法と同様にして、例１２９ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (5.5 g, 9.29 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を暗色固形分として提供した (6 g, 99%)。
例１２９ｄ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃに記載した方法と同様にして、例１２９ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.8 g, 1.2 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.36 g, 2.5 mmol), HATU (0.84 g, 2.2 mmol)及びiPr2NEt (0.64 mL, 3.7 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドをオフホワイト色のガムとして提供した (0.6 g, 74%)。
例１２９ｅ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｄに記載した方法と同様にして、例１２９ｄにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミド (0.6 g, 0.9 mmol)を、HCl水溶液 (1 N, 3 mL, 3 mol)と、テトラヒドロフラン (7 mL) 中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した(0.52 g, 93%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C31H35Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]）: 622.2046, 実測値: 622.2046
例１３０
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[2-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例１１８ａに記載した方法と同様にして、例１２７ｅにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (0.28 g, 0.45 mmol)を、PtO2 及びH2 と、酢酸エチル中で反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[2-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドをオフホワイト色の固形分として提供した (0.15 g, 54%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C31H37Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]）: 624.2202, 実測値: 624.2207
例１３１ａ
中間体 2-((S)-2,2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミンの調製
Figure 2013518921
工程Ａ
L-(-)-リンゴ酸 (Aldrich) (10.3 g, 77 mmol)の2,2-ジメトキシプロパン (20 mL)中の懸濁液に、p-トルエンスルホン酸一水和物 (0.4 g)を添加した。反応混合物を室温にて３０分間攪拌した。混合物を水とジクロロメタンとの間で分割した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して、((S)-2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-酢酸を白色固形分として提供した (10.1 g, 75%)。
工程Ｂ
((S)-2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-酢酸 (10.1 g, 58 mmol)の無水テトラヒドロフラン (20 mL)中の溶液に、0 oCで、BH3.THFの溶液 (1 M, 70 mL, 70 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて２時間攪拌した。HCl水溶液を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc) により精製し、(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オンを無色のオイルとして提供した (6.8 g, 72%)。
工程Ｃ
(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オン (6.8 g, 42 mmol)及びイミダゾール (7.5 g, 107 mmol)のジメチルホルムアミド (40 mL)中の混合物に、tert-ブチルジメチルクロロシラン(7 g, 45 mmol)を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。水を添加した。有機層を分離し、その後、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、 (S)-5-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オンを無色のオイルとして提供した (8.6 g, 74%)。
工程Ｄ
(S)-5-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オン(8.5 g, 31 mmol)のジエチルエーテル (200 mL)中の溶液に、0 oCで、メチルリチウム (50 mL, 78 mmol)のジエチルエーテル溶液 (1.6 M)を滴下して加えた。反応混合物を0 oCで３０分間攪拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液中に注いだ。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、(S)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-メチル-ペンタン-2,3-ジオールを黄色のオイルとして提供した (収量: 6.8 g, 88%)。
工程Ｅ
(S)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-メチル-ペンタン-2,3-ジオール (6.8 g, 27 mmol)の2,2-ジメトキシプロパン (35 mL)中の懸濁液に、p-トルエンスルホン酸一水和物を提供した (0.2g)。反応混合物を室温にて３０分間攪拌した。混合物を水とジクロロメタンとの間で分割した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1:20)によって精製し、tert-ブチル-ジメチル-[2-((S)-2,2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エトキシ]-シランを黄色のオイルとして提供した (4.56 g, 58%)。
工程Ｆ
tert-ブチル-ジメチル-[2-((S)-2,2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エトキシ]-シラン (4.56 g, 15.8 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)中の溶液に、0 ℃で、テトラブチルアンモニウムフルオリド (1 M, 20 mL, 20 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて１時間攪拌した。水を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、2-((S)-2,2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エタノールを黄色のオイルとして提供した (2.7 g, 100%)。
工程Ｇ
2-((S)-2,2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エタノール(2.7 g, 15.8 mol)及びトリエチルアミン (4.6 g, 45 mmol)のジクロロメタン (100 mL)中の溶液に、0 oCで、メタンスルホニルクロリド (2.7 g, 24 mmol)を滴下して加えた。反応混合物を0 oCで１．５時間攪拌し、その後、水を添加した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、メタンスルホン酸 2-((S)-2,2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルエステルを黄色のオイルとして提供した (2.5 g, 62%)。
工程Ｈ
メタンスルホン酸 2-((S)-2,2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルエステル (2.5 g, 9.9 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (50 mL)中の溶液に、NaN3 (6 g, 70 mmol)を添加した。反応混合物を95 oCで４時間加熱した。その後、混合物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水、ブラインで数回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、 (S)-5-(2-アジド-エチル)-2,2,4,4-テトラメチル-[1,3]ジオキソランを黄色のオイルとして提供した (1.6 g, 80%)。
工程Ｉ
(S)-5-(2-アジド-エチル)-2,2,4,4-テトラメチル-[1,3]ジオキソラン (1.6 g, 8 mmol)及びPtO2 (0.32 g)の酢酸エチル (15 mL)中の懸濁液を、Parr中でH2 (50 psi)雰囲気下で１８時間、激しく振盪した。混合物をセライトの短パッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、2-((S)-2,2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミンを無色のオイルとして提供した (1.3 g, 94%)。
例１３１ｂ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ及び４２ｄに記載した方法と同様にして、例１０５ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.82 g, 1.37 mmol)を、例１３１ａにおいて調製した2-((S)-2,2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.5 g, 2.88 mmol), HATU (0.94 g, 2.5 mmol)及びiPr2NEt (1.2 mL, 6.9 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.53 g, 70%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H35Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]）: 598.2046, 実測値: 598.2047
例１３１ｃ
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-アミド (0.47 g)をキラルSFCクロマトグラフィーにより分離し、キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-アミドを白色固形分として (0.18 g, 38%)、及び、キラル (2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチルl)-アミドを白色固形分として提供した (0.18 g, 38%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H35Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]）: 598.2046, 実測値: 598.2045
例１３２ａ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｄに記載した方法と同様にして、例５２ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.67 g, 1.15 mmol)を、例１３１ａにおいて調製した2-((S)-2,2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.4 g, 2.3 mmol), HATU (0.79 g, 2.1 mmol)及びiPr2NEt (1 mL, 5.8 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.29 g, 43%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H35Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 582.2097, 実測値: 582.2098
例１３２ｂ
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-アミド (0.25 g)を、キラルSFCクロマトグラフィー により分離し、キラル-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-アミドを白色固形分として (103 mg, 41%)、及び、キラル-(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-アミドを白色固形分として (114 mg, 45%)、提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H35Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 582.2097, 実測値: 582.2098
例１３３ａ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ及び４２ｄに記載した方法と同様にして、例１０２ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.72 g, 1.15 mmol)を、例１３１ａにおいて調製した2-((S)-2,2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン(0.4 g, 2.3 mmol), HATU (0.79 g, 2.1 mmol)及びiPr2NEt (1 mL, 5.8 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.25 g, 42%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C32H39Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 622.2410, 実測値: 622.2411
例１３３ｂ
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
Rac-(2R,3S,4R,5S)- 3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-アミド (0.2 g)を、キラルSFCクロマトグラフィーにより分離し、キラル (2R,3S,4R,5S)- 3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-アミドを白色固形分として (61 mg, 32%)、及び、キラル (2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-アミドを白色固形分として (78 mg, 39%)、提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C32H39Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 622.2410, 実測値: 622.2412
例１３４
rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチル-プロピル)-5-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボニル)-ピロリジン-3-カルボニトリルの調製
Figure 2013518921
例１ｅに記載した方法と同様にして、例５２ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.25 g, 0.43 mmol)を、アゼチジン-3-オールヒドロクロリド(Matrix) (0.25 g, 2.7 mmol), HATU (0.4 g, 1 mmol)及びiPr2NEt (0.6 g, 4.6 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチル-プロピル)-5-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボニル)-ピロリジン-3-カルボニトリルを白色固形分として提供した (0.2 g, 89%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C26H27Cl2F2N3O2+ H [(M+H)+]）: 522.1521, 実測値: 522.1520
例１３５ａ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅに記載した方法と同様にして、例１０５ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.55 g, 0.92 mmol)を、1-(3-アミノピラゾール-1-イル)-2-メチル-プロパン-2-オール (0.17 g, 1.1 mmol), EDCI (0.26 g, 1.38 mmol), HOBT(0.19 g, 1.4 mmol)及びNEt3 (0.26 mL, 1.8 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミドを白色固形分として 提供した(0.11 g, 20%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C30H33Cl2F2N5O3+ H [(M+H)+]）: 620.2002, 実測値: 620.1997
例１３５ｂ
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミドの調製
Figure 2013518921
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド (0.11 g)を、キラルSFCクロマトグラフィーにより分離し、キラル (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (([1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミドを白色固形分として (40 mg, 36%)、及び、キラル (2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミドを白色固形分として (39 mg, 35%)提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C30H33Cl2F2N5O3+ H [(M+H)+]）: 620.2002, 実測値: 620.1999
例１３６ａ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅに記載した方法と同様にして、例１１６ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (0.48 g, 0.78 mmol)を、1-(3-アミノピラゾール-1-イル)-2-メチル-プロパン-2-オール(0.15 g, 0.9 mmol), HATU (0.6 g, 1.6 mmol)及びiPr2NEt (0.41 mL, 2.4 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミドを白色固形分として提供した (0.27 g, 55%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C31H35Cl2F2N5O3+ H [(M+H)+]）: 634.2158, 実測値: 634.2153
例１３６ｂ
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミドの調製
Figure 2013518921
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド (0.25 g)を、キラルSFCクロマトグラフィーにより分離し、キラル (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミドを白色固形分として (105 mg, 42%)、及び、キラル (2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミドを白色固形分として (105 mg, 42%)提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C31H35Cl2F2N5O3+ H [(M+H)+]）: 634.2158, 実測値: 634.2157
例１３７
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅに記載した方法と同様にして、例５２ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.5 g, 0.86 mmol)を、アンモニア (2 mL, 1 mmol)のジオキソラン溶液 (0.5 M)、HATU (0.38 g, 1 mmol)及びiPr2NEt (0.6 g, 4.6 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 アミドを白色固形分として提供した (0.3 g, 75%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C23H23Cl2F2N3O + H [(M+H)+]）: 466.1259, 実測値: 466.1259
例１３８
rac-6-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-ニコチン酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｅに記載した方法と同様にして、例５２ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.5 g, 0.86 mmol)を、6-アミノニコチン酸メチルエステル (Aldrich) (0.3 g, 2 mmol), HATU (0.38 g, 1 mmol)及びiPr2NEt (0.6 g, 4.6 mmol)と、CH2Cl2 中で室温 にて２０時間反応させ、rac-6-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-ニコチン酸メチルエステルを白色固形分として提供した (0.3 g, 58%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C30H28Cl2F2N4O3 + H [(M+H)+]）: 601.1580, 実測値: 601.1578
例１３９
rac-6-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-ニコチンアミドの調製
Figure 2013518921
例１３８において調製したrac-6-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-ニコチン酸メチルエステル (0.2 g, 0.33 mmol)のテトラヒドロフラン (3 mL) 中の溶液に、NaOH (1 mL, 1 mmol)の水溶液 (1 N)及びメタノール (1 mL)を添加した。反応混合物を室温にて２０時間反応させ、そして溶液のpHをHCl水溶液により5〜6に調節した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、rac-6-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-ニコチン酸を白色フォームとして提供した (0.12 g)。例１ｅに記載した方法と同様にして、rac-6-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-ニコチン酸(0.12 g, 0.2 mmol)を、2-アミノ2-メチル-1-プロパノール(Aldrich) (0.1 g, 1.1 mmol), HATU (0.2 g, 0.5 mmol)及びiPr2NEt (0.3 g, 2.3 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、rac-6-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-ニコチンアミドを白色固形分として提供した (30 mg, 22%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C33H35Cl2F2N5O3 + H [(M+H)+]）: 658.2158, 実測値: 658.2155
例１４０
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (6-アセチルアミノピリジン-3-イル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅに記載した方法と同様にして、例５２ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.16 g, 0.28 mmol)を、N-(5-アミノピリジン-2-イル)-アセトアミド (Aldrich) (0.12 g, 0.79 mmol), HATU (0.1 g, 0.26 mmol)及びiPr2NEt (0.2 g, 1.5 mmol)を、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (6-アセチルアミノピリジン-3-イル)-アミドを白色固形分として提供した (0.15 g, 89%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C30H29Cl2F2N5O2 +H [(M+H)+]）: 600.1739, 実測値: 600.1739
例１４１ａ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅに記載した方法と同様にして、例５２ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.2 g, 0.43 mmol)を、4-アミノ1-メチル-1H-ピリジン-2-オン (Molbridge)(0.11 g, 0.86 mmol), HATU (0.29 g, 0.77 mmol)及びiPr2NEt (0.15 mL, 0.86 mmol)と、CH2Cl2 中で室温を２０時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-アミドを白色固形分として提供した (35 mg, 14%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H28Cl2F2N4O2+ H [(M+H)+]）: 573.1630, 実測値: 573.1633
例１４１ｂ
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-アミドの調製
Figure 2013518921
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-アミド (68 mg)をキラルSFCクロマトグラフィーにより分離し、キラル-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-アミドを白色固形分として (16 mg, 24%)、及び、キラル-(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-アミドを白色固形分として (16 mg, 24%)提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H28Cl2F2N4O2+ H [(M+H)+]）: 573.1630, 実測値: 573.1626
例１４２
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [5-((S)-1,2-ジヒドロキシ-エチル)-ピラジン-2-イル]-アミドの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ及び４２ｄに記載した方法と同様にして、例５２ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.1 g, 0.2 mmol)を、5-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-ピラジン-2-イルアミン (46 mg, 0.24 mmol), T3P (Aldrich) (0.32 mL, 0.53 mmol)及びiPr2NEt (0.11 mL, 0.64 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [5-((S)-1,2-ジヒドロキシ-エチル)-ピラジン-2-イル]-アミドを白色固形分として提供した (14 mg, 11%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H29Cl2F2N5O3+ H [(M+H)+]）: 604.1689, 実測値: 604.1687
例１４３
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅに記載した方法と同様にして、例１１６ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.5 g, 0.8 mmol)と、4-アミノ1-メチル-1H-ピリジン-2-オン (Molbridge)(0.18 g, 1.5 mmol), HATU (0.62 g, 1.6 mmol)及びiPr2NEt (0.71 mL, 4.1 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-アミドを白色固形分として提供した (25 mg, 5.1%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C30H30Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+]）: 603.1736, 実測値: 603.1739
例１４４
rac-5-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-フラン-2-カルボン酸メチル エステルの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (0.5 g, 1.07 mmol)のジクロロメタン (5 mL)中の溶液に、0 oCにて、塩化オキサリル (0.11 mL, 1.28 mmol)及びDMF (0.03 mL)を添加した。反応混合物を、0 oCで３時間攪拌し、その後、濃縮した。残留物をジクロロメタン (5 mL)中に溶解させ、トリエチルアミン (0.45 mL, 3.2 mmol)及びDMAP (20 mg, 0.14 mmol)を添加し、その後、メチル 5-アミノ2-フロエート (Lancaster) (0.38 g, 2.7 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて４時間攪拌した。水を添加し、そして混合物をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1:3)により精製し、rac-5-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-フラン-2-カルボン酸メチルエステルをオフホワイト色の固形分として提供した (0.1 g, 16%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H27Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]）: 590.1420, 実測値: 590.1418
例１４５
rac-5-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-フラン-2-カルボン酸の調製
Figure 2013518921
例１４４において調製したrac-5-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-フラン-2-カルボン酸 メチルエステル (80 mg, 0.14 mmol)の テトラヒドロフラン (2 mL)中の溶液に、LiOH (32 mg, 1.35 mmol) の水溶液 (2 mL)を添加した。反応混合物を室温にて６６時間反応させ、そして溶液のpH をHCl水溶液により5〜6に調節した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、rac-5-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-フラン-2-カルボン酸を黄色固形分として提供した (60 mg, 74%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H25Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]）: 576.1263, 実測値: 576.1264
例１４６
rac-5-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-フラン-2-カルボン酸アミドの調製
Figure 2013518921
例１４５において調製したrac-5-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-フラン-2-カルボン酸 (60 mg, 0.1 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)中の溶液に、NH4Cl (28 mg, 0.5 mmol), EDCI (40 mg, 0.2 mmol), HOBT(28 mg, 0.2 mmol)及びNEt3 (0.029 mL, 0.2 mmol)を添加した。反応混合物を75 oCにて２０時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、そして酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc)によって精製し、rac-5-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-フラン-2-カルボン酸アミドを白色固形分として提供した (30 mg, 50%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H26Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+]）: 575.1423, 実測値: 575.1425
例１４７
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅに記載した方法と同様にして、例５２ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.3 g, 0.51 mmol)を、3-アミノ6-クロロ-ピリダジン (Alfa) (0.15 g, 1.2 mmol), HATU (0.2 g, 0.5 mmol)及びiPr2NEt (0.6 g, 4.6 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて４８時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-アミドを黄色固形分として提供した (0.15 g, 51%)。
例１４８
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-メチル-ピリジン-3-イル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅに記載した方法と同様にして、例５２ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.3 g, 0.52 mmol)を、3-アミノ2-メチル-ピリジン (Aldrich) (0.11 g, 1.1 mmol), HATU (0.36 g, 0.94 mmol)及びiPr2NEt (0.27 g, 1.6 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-メチル-ピリジン-3-イル)-アミドを黄色固形分として提供した (0.16 g, 55%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H28Cl2F2N4O+ H [(M+H)+]）: 557.1681, 実測値: 557.1677
例１４９ａ
中間体 2-(4-アミノフェノキシ)-エタノールの調製
Figure 2013518921
2-(4-ニトロフェノキシ)エタノール (Aldrich) (2 g, 10.9 mmol)及びPd/C (Aldrich, 10%, 0.2 g)のメタノール (50 mL)中の懸濁液を、Parr中で、H2 (50 psi) 雰囲気下に１時間激しく振盪した。混合物をセライトの短パッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、2-(4-アミノフェノキシ)-エタノールを淡黄色固形分として提供した(1.6 g, 96%)。
例１４９ｂ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅに記載した方法と同様にして、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (0.4 g, 0.86 mmol)を、2-(4-アミノフェノキシ)-エタノール (0.24 g, 1.5 mmol), HATU (0.58 g, 1.5 mmol)及びiPr2NEt (0.3 mL, 1.7 mmol) と、CH2Cl2 (20 mL)と室温にて２０時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-アミドを白色固形分として提供した (0.4 g, 78%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C31H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 602.1784, 実測値: 602.1783
例１４９ｃ
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-アミドの調製
Figure 2013518921
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-アミド (0.25 g)を、キラルSFCクロマトグラフィーにより分離し、キラル-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-アミドを白色固形分として (94 mg, 37%)、 及び、キラル-(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-アミドを白色固形分として (100 mg, 40%)、提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C31H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 602.1784, 実測値: 602.1784
例１５０
rac-5-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１４４に記載した方法と同様にして、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (0.3 g, 0.64 mmol)を、塩化オキサリル (0.12 mL, 1.4 mmol), トリエチルアミン (0.22 mL, 1.6 mmol), DMAP (5 mg)及び5-アミノ2-チオフェン-カルボキシレート (Princeton) (0.14 g, 0.96 mmol)と反応させ、rac-5-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを黄色固形分として提供した(0.11 g, 28%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H27Cl2F2N3O3S+ H [(M+H)+]）: 606.1191, 実測値: 606.1191
例１５１ａ
rac-5-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-チオフェン-2-カルボン酸の調製
Figure 2013518921
例１５０において調製したrac-5-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル (90 mg, 0.15 mmol)のテトラヒドロフラン (3 mL) 中の溶液に、LiOH (36 mg, 1.5 mmol)の水溶液(3 mL)を添加した。反応混合物を室温にて６６時間攪拌し、そして溶液のpHをHCl水溶液で5に調節した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、rac-5-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-チオフェン-2-カルボン酸を黄色固形分として提供した (60 mg, 74%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H25Cl2F2N3O3S+ H [(M+H)+]）: 592.1035, 実測値: 592.1035
例１５１ｂ
5-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-チオフェン-2-カルボン酸の調製
Figure 2013518921
Rac-5-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-チオフェン-2-カルボン酸 (50 mg)を、キラルSFCクロマトグラフィーにより分離し、キラル 5-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-チオフェン-2-カルボン酸を白色固形分として (12 mg, 24%)、及び、キラル 5-｛[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-チオフェン-2-カルボン酸を白色固形分として (12 mg, 24%)、提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H25Cl2F2N3O3S+ H [(M+H)+]）: 592.1035, 実測値: 592.1035
例１５２
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅに記載した方法と同様にして、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (0.4 g, 0.75 mmol)を、2-メトキシ-ピリジン-4-イルアミン (Oakwood) (0.1 g, 0.9 mmol), HATU (0.51 g, 1.35 mmol)及びiPr2NEt (0.33 mL, 1.9 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミドを白色固形分として提供した (0.2 g, 47%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H28Cl2F2N4O2+ H [(M+H)+]）: 573.1630, 実測値: 573.1633
例１５３
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-ピリジン-4-イル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅに記載した方法と同様にして、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (0.49 g, 1.1 mmol)を、4-アミノピリジン-2-オール(Molbridge) (0.14 g, 1.3 mmol), HATU (0.72 g, 1.9 mmol)及びiPr2NEt (0.46 mL, 2.6 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-ピリジン-4-イル)-アミドをオフホワイト色の固形分として提供した(20 mg, 3.4%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H26Cl2F2N4O2+ H [(M+H)+]）: 559.1474, 実測値: 559.1477
例１５４
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-アセチル-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅに記載した方法と同様にして、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (0.35 g, 0.75 mmol)を、1-(4-アミノフェニル)-エタノン(Aldrich) (0.12 g, 0.9 mmol), HATU (0.5 g, 1.3 mmol)及びiPr2NEt (0.33 mL, 2.6 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-アセチル-フェニル)-アミドを白色固形分として 提供した(0.12 g, 27%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C31H29Cl2F2N3O2+ H [(M+H)+]）: 584.1678, 実測値: 584.1680
例１５５
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(2-ブロモ-アセチル)-フェニル]-アミドの調製
Figure 2013518921
例１ｅに記載した方法と同様にして、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (0.35 g, 0.75 mmol)を、1-(4-アミノフェニル)-2-ブロモ-エタノン (Astatech) (0.17 g, 0.9 mmol), HATU (0.5 g, 1.3 mmol)及びiPr2NEt (0.33 mL, 2.6 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(2-ブロモ-アセチル)-フェニル]-アミドを白色固形分として提供した (36 mg, 7%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C31H28BrCl2F2N3O2+ H [(M+H)+]）: 662.0783, 実測値: 662.0782
例１５６
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(2- ジメチルアミノアセチル)-フェニル]-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(2-ブロモ-アセチル)-フェニル]-アミド (30 mg, 0.045 mmol)のテトラヒドロフラン (1 mL)中の溶液に、ジメチルアミン (0.057 mL, 0.11 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2 M)を添加した。反応混合物を室温にて３０分間攪拌した。混合物を濃縮し、そして残留物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮してrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(2- ジメチルアミノアセチル)-フェニル]-アミドを黄色固形分として提供した (10 mg, 35%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C33H34Cl2F2N4O2+ H [(M+H)+]）: 627.2100, 実測値: 627.2102
例１５７
4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-アセトニトリルの調製
Figure 2013518921
4-ブロモ-1-クロロ-2-フルオロ-ベンゼンのジイソプロピルエーテル (50 mL) 中の溶液に、-78oCで、t-ブチルリチウムを添加し、温度を-70oC未満に維持した。白色沈殿物を形成した。３０分後に、塩化亜鉛を添加し、温度を-50oC未満に維持した。得られた混合物を、ブロモアセトニトリル (0.8 mL, 12.1 mmol)、ニッケル (II)アセチルアセトン (0.1485 g, 0.578 mmol)及びトリ-o-トリルホスフィン (0.1787 g, 0.578 mmol)のTHF (100 mL)中の溶液に添加し、そして反応混合物を２時間加熱還流し、蒸留によりペンタンを除去した。反応混合物を減圧下に濃縮して、そして酢酸エチルと、2N 水酸化ナトリウム水溶液との間で分割した。有機層を保持し、そして水性層を酢酸エチルで再抽出した。有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下に濃縮して、褐色オイルを提供した。カラムクロマトグラフィー、40 g シリカカラム (1〜100% EtOAc/ヘプタン)による精製により、4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-アセトニトリル、0.47 g, 33.6 %が提供された。
例１５８
(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
Figure 2013518921
4-クロロ-3-フルオロベンジルシアニド (1.0 g, 5.92 mmol)、3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド (0.938 g, 5.92 mmol)、2 N NaOH (4 mL)及びイソプロピルアルコールの混合物を、室温にて攪拌した。混合物を１０分間攪拌し、固形分沈殿物を提供し、それを、複数回の水洗浄とともにろ過により回収した。その固形分を減圧下に一晩乾燥し、白色固形分である(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル, 1.62 g, 89.3%を提供した; HRMS (ES+) m/z 計算値（C15H7Cl2F2N + H [(M+H)+]）: 308.9924, 実測値: 308.9926
例１５９
rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル及びrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル及び [3,3-ジメチル-ブト-(Z)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステルのジクロロエタン (20 mL)中の溶液に、TEA (1.46 mL, 10.44 mmol), AgF (0.661 g, 5.22 mmol)を添加し、そして室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をNH4Cl (飽和) 溶液でクエンチし、そしてCH2Cl2 で抽出した。有機相を分離し、セライトを通してろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥し、溶剤を減圧下に除去して未精製オイルを生じ、それをシリカカラムクロマトグラフィー (1〜20 % EtOAc/ヘプタン)により精製し、２つの生成物を提供した。rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.410 g, 15 %)を黄色固形分として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H30Cl2F2N2O2 + H [(M+H)+]）: 523.1725, 実測値: 523.1725。また、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.92 g, 33.7 %)を黄色固形分として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H30Cl2F2N2O2 + H [(M+H)+]）: 523.1725, 実測値: 523.1722。
例１６０
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸の調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.6 g, 1.15 mmol)の混合物を0oCに冷却し、その後、濃H2SO4 (2 mL)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。その後、混合物を氷に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶剤を減圧下に除去し、残留物を生じ、それを酢酸エチル/ ヘプタンとともにすり潰し、沈殿物をろ過により回収し、エーテルで洗浄し、生成物であるrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (0.526 g, 98.1%)を白色固形分として得た。HRMS (ES+) m/z 計算値（C23H22Cl2F2N2O2 + H [(M+H)+]）: 467.1099, 実測値: 467.1097
例１６１
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (125 mg, 0.267 mmol)、2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン(0.2 mg, 1.3 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU, 114.1 mg, 0.3 mmol)及びiPr2NEt (0.3 mL, 3.22 mmol)のCH2Cl2 (2 mL)中の混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2 で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー (20〜95% のACN/水)により精製し、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミド (101 mg, 63.5 %)を白色固形分として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C30H35Cl2N3O3 + H [(M+H)+]）: 594.2097, 実測値: 594.2096
例１６２
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド及びrac-(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-((R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド (81 mg, 0.133 mmol)、ピリジニウムp-トルエンスルホン酸 (5 mg, 0.0198 mmol)及びメタノール (4 mL)を、120oCで５分間マイクロ波処理した。溶剤を蒸発させ、そして逆相クロマトグラフィー (20〜95% のACN/水)により精製して、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド ( 20.7 mg, 22 %)を白色粉末して提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H31Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+]）: 554.1784, 実測値: 554.1780。 rac-(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (18.8 mg, 20 %)を白色粉末として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H31Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+]）: 554.1784, 実測値: 554.1781
例１６３
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.20 mmol)、1-(3-アミノピラゾール-1-イル)-2-メチル-プロパン-2-オール( 62 mg, 0.3 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (HATU, 114.06 mg, 0.3 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.6 mmol)のCH2Cl2 (2 mL) 中の混合物を室温で一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2 で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4 上で乾燥し、そしてろ過した。その後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー (20〜95%のACN/水)により精製し、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド ( 23.1 mg, 20.8 %)をオフホワイト色の粉末として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C30H33Cl2F2N5O2 + H [(M+H)+]）: 604.2052, 実測値: 604.2052
例１６４
キラル 2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド及びキラル (2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミドの調製
Figure 2013518921
ラセミ体2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド (0.25 g)をSFC 精製 (30% メタノール/水、100psi)に付し、キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド ( 117 mg, 21 %)をオフホワイト色の粉末として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C30H33Cl2F2N5O2 + H [(M+H)+]）: 604.2052, 実測値: 604.2051。キラル (2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド (110 mg, 19.8 %)をオフホワイトの粉末として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C30H33Cl2F2N5O2 + H [(M+H)+]）: 604.2052, 実測値: 604.2052
例１６５
1-(3-アミノピラゾール-1-イル)-2-メチル-プロパン-2-オールの調製
Figure 2013518921
2-メチル-1-(3-ニトロ-ピラゾール-1-イル)-プロパン-2-オール (0.3 g, 1.6 mmol)、Znダスト ( 0.42 g, 6.5 mmol)、アンモニウムクロリド (0.85 g, 16 mmol)及びメタノール (2 mL)の混合物を120oCで１０分間マイクロ波処理した。得られた懸濁液をセライトを通してろ過し、メタノール及びTHFで洗浄した。溶剤を減圧下に除去し、未精製生成物を生じ、それを酢酸エチルとともにすり潰し、そして再びろ過して、アンモニウムクロリド塩を除去した。生成物である1-(3-アミノピラゾール-1-イル)-2-メチル-プロパン-2-オールは黄色固形分であった (233 mg, 94%)。
例１６６
2-メチル-1-(3-ニトロ-ピラゾール-1-イル)-プロパン-2-オールの調製
Figure 2013518921
3-ニトロ-1H-ピラゾール (10.0 g, 88.43 mmol)、2,2-ジメチル-オキシラン( 15.7 mL, 176.9 mmol)、炭酸カリウム (18.2 g, 132 mmol)及びDMF (100 mL)の混合物を100oCで１時間攪拌し、その後、室温で一晩攪拌した。その後、混合物を酢酸エチル及び水にて希釈し、有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、そしてろ過した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、未精製生成物を生じ、それを精製し (50% EtOAc/ヘプタン)、生成物である2-メチル-1-(3-ニトロ-ピラゾール-1-イル)-プロパン-2-オールをワックス状固形分として提供した (4.88 g, 30%)。
例１６７
1-[2-メチル-2-((R)-1-オキシラニルメトキシ)-プロピル]-3-ニトロ-1H-ピラゾールの調製
Figure 2013518921
2-メチル-1-(3-ニトロ-ピラゾール-1-イル)-プロパン-2-オール (1.31 g, 7.07 mmol)及びDMF (60 mL)の混合物を0oCで５分間攪拌し、その後、NaH (オイル中60% 分散体、0.85 g, 21.2 mmol)を添加し、そして０℃で２０分間攪拌した。R-(-)-グリシジル-3-ニトロベンゼンスルホネート ( 2.75 g, 10.6 mmol)を添加し、そして0oCで１時間攪拌し、その後、室温に１４時間温めた。その後、混合物をNH4Cl、酢酸エチルで希釈し、有機層を分離し、NaHCO3(飽和)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そしてろ過した。その後、混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー (40-240 g Analogix カラム、70% EtoAc/ヘプタン)で精製し、生成物1-[2-メチル-2-((R)-1-オキシラニルメトキシ)-プロピル]-3-ニトロ-1H-ピラゾールを白色固形分として提供した (0.7 g, 41 %)。
例１６８
1-[2-メチル-2-((R)-1-オキシラニルメトキシ)-プロピル]-1H-ピラゾール-3イルアミンの調製
Figure 2013518921
1-[2-メチル-2-((R)-1-オキシラニルメトキシ)-プロピル]-3-ニトロ-1H-ピラゾール(0.3 g, 1.24 mmol)及び酢酸エチル (15 mL)、エタノール (15 mL)の混合物を1 mL/min、10oC、10 psi 水素でH-キューブ(Thales Nano)に付した。第一回目の通過では完全に還元されなかった。再処理し、NMRによりニトロ基が完全に還元された。眼圧下に溶剤を除去し、1-[2-メチル-2-((R)-1-オキシラニルメトキシ)-プロピル]-1H-ピラゾール-3イルアミンをオイルとして得た (0.27 g, 100%)。
例１６９
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-メチル-2-((R)-1-オキシラニルメトキシ)-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(0.56 g, 1.2 mmol)、1-[2-メチル-2-((R)-1-オキシラニルメトキシ)-プロピル]-1H-ピラゾール-3イルアミン (0.27 g, 1.12 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (HATU, 0.912 g, 2.4 mmol)及びiPr2NEt (1.5 mL, 8.4 mmol)の混合物を、CH2Cl2 (50 mL)中で室温にて攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2 で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー (25〜80 g Analgix カラム、 1〜100% 酢酸エチル/ヘプタン)により精製し、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-メチル-2-((R)-1-オキシラニルメトキシ)-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミド ( 222 mg, 28 %)をオフホワイト色の固形分として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C33H37Cl2F2N5O3 + H [(M+H)+]）: 660.2315, 実測値: 660.2312
例１７０
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-((R)-3-アミノ2-ヒドロキシ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-メチル-2-((R)-1-オキシラニルメトキシ)-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミド ( 43.6 mg, 0.066 mmol)、イソプロピルアルコール ( 2 mL)及び水酸化アンモニウム (1 mL)の混合物を130oCで１５分間マイクロ波処理した。その後、混合物をCH2Cl2 で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー (20〜95% のACN/水)により精製し、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-((R)-3-アミノ2-ヒドロキシ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミド ( 11.4 mg, 26 %)をオフホワイト色の固形分として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C33H40Cl2F2N6O3 + H [(M+H)+]）: 677.2580, 実測値: 677.2576
例１７１
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-｛2-[(R)-2-ヒドロキシ-3-(3-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-プロポキシ]-2-メチル-プロピル｝-1H- ピラゾール-3-イル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-メチル-2-((R)-1-オキシラニルメトキシ)-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミド ( 43.6 mg, 0.066 mmol)、イソプロピルアルコール ( 2 mL)、ジイソプロピルエチルアミン (0.1 mL, 0.56 mmol)及び3-アミノ1-プロパノール (0.1 mL, 1.3 mmol)の混合物を130oCで１５分間マイクロ波処理した。その後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー (20〜95%のACN/水)により精製し、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-｛2-[(R)-2-ヒドロキシ-3-(3-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-プロポキシ]-2-メチル-プロピル｝-1H- ピラゾール-3-イル)-アミド ( 10.1 mg, 20.8 %)をオフホワイト色の固形分として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C36H46Cl2F2N6O4 + H [(M+H)+]）: 735.2999, 実測値: 735.2998
例１７２
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-｛2-[(R)-2-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-プロポキシ]-2-メチル-プロピル｝-1H-ピラゾール-3-イル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-メチル-2-((R)-1-オキシラニルメトキシ)-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミド ( 43.6 mg, 0.066 mmol)、イソプロピルアルコール ( 2 mL)、ジイソプロピルエチルアミン (0.1 mL, 0.56 mmol)及びセリノール (0.1 mL, 1.09 mmol)の混合物を、130oCで１５分間マイクロ波処理した。その後、混合物を濃縮し、そして逆相クロマトグラフィー (20〜95%のACN/水)により精製し、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-｛2-[(R)-2-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-プロポキシ]-2-メチル-プロピル｝-1H-ピラゾール-3-イル)-アミド ( 14.2 mg, 28.6 %)をオフホワイト色の粉末として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C36H46Cl2F2N6O5 + H [(M+H)+]）: 751.2948, 実測値: 751.2943
例１７３
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-メチル-2-((S)-1-オキシラニルメトキシ)-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (0.12 g, 0.28 mmol)、1-[2-メチル-2-((S)-1-オキシラニルメトキシ)-プロピル]-1H-ピラゾール-3イルアミン (52.4 mg, 0.248 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (HATU, 0.212 g, 0.56 mmol)及びiPr2NEt (0.25 mL, 1.4 mmol)のCH2Cl2 (3 mL)中の混合物を、室温で一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2 で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー (4 g カラム, 1-100% 酢酸エチル/ヘプタン)により精製し、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-メチル-2-((S)-1-オキシラニルメトキシ)-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミド ( 58 mg, 35.4 %)をオフホワイト色の固形分として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C33H37Cl2F2N5O3 + H [(M+H)+]）: 660.2315, 実測値: 660.2316
例１７４
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-((S)-3-アミノ2-ヒドロキシ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-メチル-2-((S)-1-オキシラニルメトキシ)-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミド ( 203 mg, 0.307 mmol)、イソプロピルアルコール ( 2 mL)及び水酸化アンモニウム (2.5 mL)の混合物を130oCで１５分間マイクロ波処理した。その後、混合物をCH2Cl2 で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、そして逆相クロマトグラフィー (20〜95%のACN/水)により精製し、rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-((S)-3-アミノ2-ヒドロキシ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミド ( 50.2 mg, 24.1 %)を白色固形分として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C33H40Cl2F2N6O3 + H [(M+H)+]）: 677.2580, 実測値: 677.2577
例１７５
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-メチル-2-((S)-1-オキシラニルメトキシ)-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミド ( 51.2 mg, 0.078 mmol)、水 (2 mL)及びアセトン (10 mL)の混合物を0oCに冷却し、その後、35% 過塩素酸溶液 (0.1 mL)を滴下して加えた。反応混合物をさらに０．５時間攪拌した。その後、さらに1 mLの35% 過塩素酸溶液を0oCで添加し、反応混合物を１２時間で室温に温めた。その後、混合物を酢酸エチルで希釈し、そして重炭酸ナトリウム（飽和）で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4 上で乾燥し、ろ過した。その後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー (20-95%のACN/水)により精製し、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミド ( 22.1 mg, 42 %)を白色粉末として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C33H39Cl2F2N5O4 + H [(M+H)+]）: 678.2420, 実測値: 678.2416; C33H39Cl2F2N5O4 + [(Na+H)+]: 700.2239, 実測値: 700.2235
例１７６
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-((S)-3-ジメチルアミノ2-ヒドロキシ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-メチル-2-((S)-1-オキシラニルメトキシ)-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミド ( 87.5 mg, 0.133 mmol)、イソプロピルアルコール ( 2 mL)及びジメチルアミン (0.133 mL, 0.266 mmol, ジオキサン中2 M)の混合物を130oCで１５分間マイクロ波処理した。混合物をジクロロメタン及び水で洗浄した。有機層を分離し、溶剤を減圧下に蒸発させた。得られたオイルを逆相クロマトグラフィー (20-95%のACN/水)で精製し、rac(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-((S)-3-ジメチルアミノ2-ヒドロキシ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル)-アミド ( 20.6 mg, 20.8 %)を白色粉末として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C35H44Cl2F2N6O3 + H [(M+H)+]）: 705.2890, 実測値: 705.2893
例１７７
rac-｛(S)-3-[2-(3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-ピラゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-エトキシ]-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ｝-酢酸の調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-メチル-2-((S)-1-オキシラニルメトキシ)-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミド (85.8 mg, 0.133 mmol)、イソプロピルアルコール ( 2 mL)及びt-ブチルグリシン (35 mg, 0.266 mmol)の混合物を130oCで１５分間マイクロ波処理した。溶剤を減圧下に蒸発させた。得られたオイルをジクロロメタン (2 mL)中に溶解させ、そして0oCに冷却し、その後、TFA (1 mL)をゆっくりと添加し、４時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、逆相クロマトグラフィー (20-95% のACN/水)により精製し、rac-｛(S)-3-[2-(3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-ピラゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-エトキシ]-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ｝-酢酸 ( 18.1 mg, 19 %)をオフホワイト色の粉末として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C35H42Cl2F2N6O5 + H [(M+H)+]）: 735.2635, 実測値: 735.2631
例１７８
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-((S)-2-ヒドロキシ-3-メチルアミノプロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-メチル-2-((S)-1-オキシラニルメトキシ)-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミド ( 87.5 mg, 0.133 mmol)、イソプロピルアルコール( 2 mL)及びメチルアミン (1.0 mL, 2 mmol, メタノール中2 M; オールドボトル)の混合物を、130oCで１５分間マイクロ波処理した。溶剤を減圧下に蒸発させた。得られたオイルを逆相クロマトグラフィー (20-95% のACN/水)により精製し、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-((S)-2-ヒドロキシ-3-メチルアミノプロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミド ( 14.9 mg, 16.2 %)をオフホワイトの粉末として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C34H42Cl2F2N6O3 + H [(M+H)+]）: 691.2737, 実測値: 691.2731
例１７９
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-((R)-3-ジメチルアミノ2-ヒドロキシ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-メチル-2-((R)-1-オキシラニルメトキシ)-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミド ( 0.69 g, 1.04 mmol)、イソプロピルアルコール ( 2 mL)及びジメチルアミン (1.04 mL, 2.08 mmol, THF中2 M) の混合物を130oCで１５分間マイクロ波処理した。混合物をジクロロメタン及び水で抽出した。有機層を分離し、溶剤を減圧下に蒸発させた。得られたオイルをカラムクロマトグラフィー(50% 酢酸エチル/ヘプタン)により精製し、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-((R)-3-ジメチルアミノ2-ヒドロキシ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル)-アミド ( 147.2 mg, 20.05 %)を白色粉末として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C35H44Cl2F2N6O3 + H [(M+H)+]）: 705.2893, 実測値:705.2893
例１８０
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.20 mmol)、1-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-1H-ピラゾール-3-イルアミン (72.42 mg, 0.3 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (HATU, 76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)のCH2Cl2 (2 mL)中の混合物で室温にて攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2 で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー (20-95% のACN/水)で精製し、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミド ( 77.3mg, 59 %)をオフホワイトの粉末として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C34H45Cl2N5O2 + H [(M+H)+]）: 654.2793, 実測値: 654.2790
例１８１
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-((R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.20 mmol)、1-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-イルアミン (59.14 mg, 0.3 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (HATU, 76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)の混合物をCH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2 で一晩攪拌し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、そして逆相クロマトグラフィー (20-95%のACN/水)によって精製し、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-((R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド (91.2mg, 74.68 %)をオフホワイトの粉末として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C34H45Cl2N5O2 + H [(M+H)+]）: 610.2346, 実測値: 610.2345
例１８２
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-アミド及びrac- (2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (0.86, 2.0 mmol)、(S)-3-アミノプロパン-1,2-ジオール (0.27 g, 3.0 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (HATU, 0.76 g, 2.0 mmol)及びiPr2NEt (1.0 mL, 5.5 mmol)の混合物をCH2Cl2 (40 mL)中で室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2 で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、生成物を生じさせ、それをシリカカラムクロマトグラフィー (1-100% EtOAc/ヘプタン)によって精製し、1.09gの100%の２つのジアステレオマーを提供した。混合物をSFCに送り、分離し (35 % CH3OH, 100 barr, 30oC)、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-アミド (187.6 mg, 21.7 %)をオフホワイトの粉末として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C26H31Cl2N3O3 + H [(M+H)+]）: 504.455, 実測値: 504.455。また、rac- (2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-アミド (188.1 mg, 74.68 %)をオフホワイトのフォームとして提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C26H31Cl2N3O3 + H [(M+H)+]）: 504.1815, 実測値: 504.1815
例１８３
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミド (65.2 mg, 0.0995 mmol)、酢酸 (2.0 mL, 31 mmol)、水 (1 mL)の混合物を週末(48 h)にわたって攪拌した。反応は50%まで完了した。その後、混合物をEtOAcで希釈し、そしてNaHCO3 で洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を減圧下に濃縮し、逆相クロマトグラフィー (20-95%のACN/水)により精製し、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド ( 21.6 mg, 40.22 %)を白色粉末として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H31Cl2N5O2 + H [(M+H)+]）: 540.1928, 実測値: 540.1926
例１８４
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-((R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド (81 mg, 0.133 mmol)、ピリジニウムp-トルエンスルホン酸 (5 mg, 0.0198 mmol)及びメタノール (4 mL)の混合物を120oCで５分間マイクロ波処理した。溶剤を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー (20-95%のACN/水)により精製し、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド ( 26.5 mg, 35 %) をオフホワイトの粉末として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H33Cl2N5O3 + H [(M+H)+]）: 570.2033, 実測値: 570.2032
例１８５
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 2-トリフルオロメチル-ベンジルアミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.20 mmol)、2-トリフルオロメチル-ベンジルアミン(52.55 mg, 0.3 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU, 76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)のCH2Cl2 (2 mL)中の混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2 で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、そして逆相クロマトグラフィー (20-95%のACN/水)により精製し、rac rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 2-トリフルオロメチル-ベンジルアミド (38 mg, 32.3 %)をオフホワイトの粉末として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C31H30Cl2F3N3O + H [(M+H)+]）: 588.1791, 実測値: 588.1795
例１８６
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 4-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ベンジルアミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.20 mmol)、4-アミノメチルフェニルピロリジン-2-オン (42.94 mg, 0.3 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (HATU, 76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)のCH2Cl2 (2 mL)中の混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2 で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー (20-95% のACN/水)により精製し、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 4-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ベンジルアミド (48.9 mg, 40.5 %)をオフホワイトの粉末として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C34H36Cl2N4O2 + H [(M+H)+]）: 603.2288, 実測値: 603.2289
例１８７
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.20 mmol)、4-アミノメチルテトラヒドロピラン (34.5 mg, 0.3 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU, 76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)のCH2Cl2 (2 mL)中の混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2 で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、そして逆相クロマトグラフィー (20-95%のACN/水)により精製し、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-アミド (10.8 mg, 10.2 %)をオフホワイトの粉末として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H35Cl2N3O2 + H [(M+H)+]）: 528.2179, 実測値: 528.2180
例１８８
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.20 mmol)、2-アミノメチル-プロパン-1,3-ジオール (31.5 mg, 0.3 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU, 76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)のCH2Cl2 (2 mL)中の混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2 で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー (20-95%のACN/水) により精製し、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミド (31.2 mg, 30.9%)をオフホワイトの粉末として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C26H31Cl2N3O3 + H [(M+H)+]）: 504.455, 実測値: 504.1815
例１８９
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-(2-アミノエトキシ)-エチル]-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.20 mmol), 2,2’-オキシビス (エチルアミン) (31.3 mg, 0.3 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU, 76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)のCH2Cl2 (2 mL)中の混合物を室温で一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2 で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー (20-95%のACN/水)により精製し、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-(2-アミノエトキシ)-エチル]-アミド (20.3 mg, 19.6%)をオフホワイトの粉末として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H34Cl2N4O2 + H [(M+H)+]）: 517.2132, 実測値: 517.2133
例１９０
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-メタンスルホニル-プロピル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-メチルスルファニル-プロピル)-アミド (119.2 mg, 0.23 mmol)及びジクロロメタン (2 mL)の混合物を、還流酢酸 (5 mL, 79.4 mmol)及び30% 過酸化水素 (2 mL) の溶液に５分間添加した。反応混合物を室温に冷却し、そしてフリーザーに一晩貯蔵した。混合物を水及びジクロロメタンで希釈し、有機層を分離し、そして溶剤を減圧下に除去した。酢酸 (5 mL, 79.4 mmol)及び亜鉛ダスト (0.85 g, 13 mmol)を添加して、得られたオイルを次の工程に直接的に輸送した。室温で３時間攪拌した後に、追加量の亜鉛ダスト (0.85 g, 13 mmol)を添加し、そして室温にてさらに３時間攪拌した。セライトを通したろ過、ジクロロメタン (50 mL)で洗浄して、反応をワークアップした。ろ液を水で洗浄し (2x)、そして有機層を分離し、そしてMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして溶剤を減圧下に蒸発させ、未精製オイルを生じた。逆相クロマトグラフィー (20-95% のACN/水)により精製して、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-メタンスルホニル-プロピル)-アミド (36.5 mg, 28.8 %) をオフホワイトの粉末として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H33Cl2N3O3S + H [(M+H)+]）: 550.1693, 実測値: 550.1692
例１９１
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-メタンスルホニル-エチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.20 mmol)、2-メタンスルホニル-エチルアミン (54.6 mg, 0.3 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (HATU, 76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)のCH2Cl2 (2 mL)中の混合物を室温で一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2 で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー (20-95%のACN/水)により精製して、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミド (65.2 mg, 60.8 %)を白色粉末として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C26H31Cl2N3O3S + H [(M+H)+]）: 536.1536, 実測値: 536.1536
例１９２
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-シクロヘキシルアミノ1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
例４２ｃ、４２ｄに記載した方法と同様にして、例５２ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (582 mg, 1 mmol)を、4-アミノシクロヘキシルアミノ1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(APAC, 429 mg, 2 mmol), HATU (Aldrich, 760.4 mg, 2 mmol)及びiPr2NEt (Aldrich, 350 uL, 2 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて１．５時間反応させた。溶剤を減少させ、残留物を40 g シリカゲルカラム上に装填し、そしてMeOH/CH2Cl2 (2-5%)で溶離し、白色フォームを提供した。783 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C34H42Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+]）: 663.2675, 実測値: 663.2675
例１９３
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-トランス-シクロヘキシルアミントリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 2013518921
トリフルオロ酢酸の塩化メチレン (3 mL/7 mL)中の攪拌されている溶液に、室温にて、rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-シクロヘキシルアミノ1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (760 mg)を添加し、そして混合物を３０分間攪拌した。溶剤を減少させ、そして残留物をエーテル／ヘキサンで処理した。固形分をろ過し、そしてヘキサンで洗浄し、白色固形分を提供した。860 mg. [(M+H)+]: 563。
例１９４
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-トランス-シクロヘキシル-N-メタンスルホンアミドの調製
Figure 2013518921
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-トランス-シクロヘキシルアミントリフルオロ酢酸塩(80 mg, 0.1 mmol)の塩化メチレン(5 mL)中の攪拌されている溶液に、メタンスルホニルクロリド (Aldrich, 11.6 uL, 0.15 mmol)を添加し、次いで、トリエチルアミン( 70 uL, 0.50 mmol)を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、そして反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、そして残留物をISCO機械 (カラム, 12g, 溶離剤5% MeOH/CH2Cl2)上でクロマトグラフィー処理し、白色固形分を提供した。44 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値[(M+H)+]: 641.1926, 実測値: 641.1926
例１９５
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-トランス-シクロヘキシル-N-メタンスルホンアミドの調製
Figure 2013518921
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-トランス-シクロヘキシルアミントリフルオロ酢酸塩(80 mg, 0.1 mmol)の塩化メチレン (5 mL)中の攪拌されている溶液に、無水酢酸 (Aldrich, 16 uL, 0.15 mmol)を添加し、次いで、トリエチルアミン( 70 uL, 0.50 mmol)を添加した。混合物を室温にて３０分間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)により抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械 (カラム, 12g, 溶離剤 5% MeOH/CH2Cl2)上でクロマトグラフィー処理し、白色固形分を提供した。30 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 605.2256, 実測値: 605.2259
例１９６
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-トランス-シクロヘキシル-(1,1-ジオキソ)-2-イソチアゾリジンの調製
Figure 2013518921
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-トランス-シクロヘキシルアミントリフルオロ酢酸塩 (200 mg, 0.253 mmol)の塩化メチレン (5 mL)中の攪拌されている溶液に、3-クロロ-n-プロピルスルホニルクロリド (Aldrich, 40 uL, 0.328 mmol)を添加し、次いで、トリエチルアミン( 176 uL, 1.265 mmol)を添加した。混合物を室温で４時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、そして残留物をISCO 機械 (カラム, 12g, 溶離剤5% MeOH/CH2Cl2)上でクロマトグラフィー処理し、白色固形分を提供した。122 mg。白色固形分 (80 mg, 0.114 mmol)をアセトニトリル／水 (3:1, 1 mL)中で溶解させ、そしてKI (10 mg)及びKOAc (55 mg, 0.56 mmol)を添加し、そして混合物を150oCで３０分間マイクロ波装置で加熱した。混合物を冷却し、そして水を添加した。得られた混合物を酢酸エチル (3 x 8 mL)で抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー処理し (5% MeOH/CH2Cl2)、固形分を提供した。46 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 667.2083, 実測値: 667.2084
例１９７
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-トランス-シクロヘキシル-ウレアの調製
Figure 2013518921
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-トランス-シクロヘキシルアミントリフルオロ酢酸塩 (100 mg, 0.126 mmol)の1,4-オキソラン (5 mL)中の攪拌されている溶液に、N-トリメチルシリルイソシアネート (Aldrich, 42 uL, 0.316 mmol)を添加し、次いで、トリエチルアミン( 44 uL, 0.316 mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)により抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物を逆相HPLCで精製し、白色固形分を提供した。39 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 606.2209, 実測値: 606.2209
例１９８
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 N-[1-(2-ヒドロキシ エチル)-ピペリジン-4-イル]アミドの調製
Figure 2013518921
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-トランス-シクロヘキシルアミントリフルオロ酢酸塩 (80 mg, 0.103 mmol)のエタノール (5 mL)中の攪拌されている溶液に、2-ブロモエタノール (Aldrich,11 uL, 0.15 mmol) を添加し、次いで、炭酸ナトリウムを添加した(106 mg, 1 mmol)。混合物を還流下に一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物をEtOAc (2X10 mL)で抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械 (12g カラム, 溶離剤, 5 MeOH/CH2Cl2)上でクロマトグラフィー処理し、白色固形分を提供した。22 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 593.2256, 実測値: 593.2256
例１９９
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-ピペリジン-1-スルホン酸アミドの調製
Figure 2013518921
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-トランス-シクロヘキシルアミントリフルオロ酢酸塩 (50 mg, 0.091 mmol)のTHF (3 mL)中の攪拌されている溶液に、スルファミド (Aldrich, 40 mg, 0.416 mmol)を添加し、そして混合物を110oCで25分間マイクロ波炉上で攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物をEtOAc (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物を逆相HPLC(25-90, アセトニトリル/水)上で精製し、白色固形分を提供した。49 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 678.1722, 実測値: 678.1728
例２００
rac 3-｛ 4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペラジン-1-イル｝-酢酸の調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 (475 mg, 0.871 mmol)の塩化メチレン (5 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 490 mg, 1.29 mmol)を添加し、次いで、DIPEA( 0.9 mL, 5.2 mmol)及びピペラジン-1-イル-酢酸tert-ブチルエステル (352 mg, 1.29 mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械 (40g カラム、溶離剤， 50% EtOAc/ヘキサン)上で精製し、白色固形分を提供した。525 mg。
固形分 (500 mg)を30% TFA/塩化メチレン中に溶解させ、そして溶液を室温にて２時間攪拌した。溶剤を減圧下に除去し、そして残留物をエーテル及びヘキサンとともにすり潰し、白色固形分を提供した。560 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 592.1820, 実測値: 592.1819
例２０１
rac 3-｛ 4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペラジン-1-イル｝- N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アセトアミドの調製
Figure 2013518921
rac 3-｛ 4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペラジン-1-イル｝-酢酸 (80 mg, 0.113 mmol)の塩化メチレン (5 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 65 mg, 0.17 mmol)を添加し、次いで、DIPEA( 0.06 mL, 0.34 mmol)、ジ-(2-メトキシ)-エチルアミン (Aldrich, 35 uL, 0.17 mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械 (12g カラム, 溶離剤20% EtOAc/塩化メチレン)で精製し、白色固形分を提供した。70 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 708.2890, 実測値: 708.2887
例２０２
rac 3-｛ 4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペラジン-1-イル｝- N,N-ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミドの調製
Figure 2013518921
rac 3-｛ 4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペラジン-1-イル｝-酢酸 (80 mg, 0.113 mmol)の塩化メチレン (5 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 65 mg, 0.17 mmol)を添加し、次いで、DIPEA(0.06 mL, 0.34 mmol)、 ジ-(2-ヒドロキシ)-エチルアミン(Across, 35 uL, 0.17 mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物を逆相HPLC (10-90%)により精製し、白色固形分を提供した。30 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 680.2577, 実測値: 680.2575
例２０３
rac 3-｛ 4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペラジン-1-イル｝- N-( 3-メトキシ-プロピル)-アセトアミドの調製
Figure 2013518921
rac 3-｛ 4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペラジン-1-イル｝-酢酸 (80 mg, 0.113 mmol)の塩化メチレン (5 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 65 mg, 0.17 mmol)を添加し、次いで、DIPEA( 0.06 mL, 0.34 mmol)及び3-メトキシ-プロピルアミン (Aldrich, 0.17 mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)により抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械 (12g カラム, 溶離剤20% EtOAc/塩化メチレン)により精製し、白色固形分を提供した。80 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 664.2628, 実測値: 664.2625
例２０４
rac 2-｛4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペラジン-1-イル｝-アセトアミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (80 mg, 0.138 mmol)の塩化メチレン (5 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 79 mg, 0.21 mmol)を添加し、次いで、DIPEA( 0.145mL, 0.83 mmol)及び2-ピペラジン-1-イル-アセトアミド (Chembridge, 45 mg, 0.21 mmol)を提供した。混合物を室温にて一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械 (12g カラム, 溶離剤, 20% EtOAc/塩化メチレン)上で精製して、白色固形分を提供した。87 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 592.2052, 実測値: 592.2054
例２０５
rac (2S,3R,4S,5R)-4-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチル-プロピル)-5-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ピロリジン-3-カルボニトリルの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (80 mg, 0.138 mmol)の塩化メチレン (5 mL)中で攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 79 mg, 0.21 mmol)を添加し、次いで、DIPEA( 0.145mL, 0.83 mmol)及び1-モルホリン-4-イル-2-ピペラジン-1-イル-エタノン (Oakwood, 44 mg, 0.21 mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械(12g カラム, 溶離剤, 20% EtOAc/塩化メチレン) で精製し、白色固形分を提供した。63 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 662.2471, 実測値: 662.2471
例２０６
rac 2-｛4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペラジン-1-イル｝-N-[2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アセトアミドの調製
Figure 2013518921
rac 3-｛ 4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペラジン-1-イル｝-酢酸 (80 mg, 0.113 mmol)の塩化メチレン (5 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 86 mg, 0.23 mmol)を添加し、次いで、DIPEA( 0.06 mL, 0.34 mmol)及び2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン(以前に調製, 33 mg, 0.23 mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)により抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物を逆相HPLC (溶離剤, 40-90% ACN/水) により精製し、白色固形分を提供した。 27 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 720, 実測値: 720
例２０７
rac 2-｛4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペラジン-1-イル｝-N-((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アセトアミドの調製
Figure 2013518921
rac 2-｛4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペラジン-1-イル｝-N-[2-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アセトアミド (32 mg, 0.0445 mmol)の1,4-ジオキソラン (5 mL)中の攪拌されている溶液に、4 M HCl (2 mL)を添加し、そして混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を濃縮し、そして残留物を1,4-ジオキソランの混合物中に溶解させ、そして凍結乾燥して、白色固形分を提供した。31 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 680, 実測値: 680
例２０８
rac ｛1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペリジン-4-イル｝-酢酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (581mg, 1 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 500 mg, 1.3 mmol)を添加し、次いで、DIPEA( 0.35mL, 2.2 mmol)及びピペリジン-4-イル-酢酸 メチルエステル (Oakwood, 205 mg, 1.3 mmol)を添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)により抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械 (12g カラム, 溶離剤20% EtOAc/塩化メチレン)により精製し、白色固形分を提供した。586 mg.
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 606.2097, 実測値: 606.2096
例２０９
rac ｛1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペリジン-4-イル｝-酢酸ヒドロクロリド塩の調製
Figure 2013518921
rac ｛1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペリジン-4-イル｝-酢酸メチルエステル (556 mg, 0.92 mmol)のメタノール (8 mL)中の攪拌されている溶液に、LiOH.H2O(Aldrich, 80 mg)（1 mLの水中）を添加した。混合物を60oCで一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、メタノールを除去した。水性層をEtOAc (2x5 mL)で洗浄し、そして3N HClで酸性化した。その後、混合物をEtOAc(3x6 mL)で抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、白色固形分を提供した。649 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 592.1940, 実測値: 592.1939
例２１０
rac 2-｛1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペリジン-4-イル｝-アセトアミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (80 mg, 0.138 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 79 mg, 0.21 mmol)を添加し、次いで、DIPEA( 0.145 mL, 0.83 mmol)及びピペリジン-4-イル-アセトアミド (Chembridge, 41 mg, 0.21 mmol)を添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、その後、一晩後に、3 mLのDMFを添加した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械 (12g カラム, 溶離剤, 20% EtOAc/塩化メチレン)で精製し、白色固形分を提供した。21 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 591.2100, 実測値: 591.2100
例２１１
rac 2-｛1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペリジン-4-イル｝-N,N-ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミドの調製
Figure 2013518921
rac ｛1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペリジン-4-イル｝-酢酸ヒドロクロリド塩 (80 mg, 0.127 mmol)の塩化メチレン (5 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (65 mg, 0.17 mmol)及びDIPEA (80 uL, 0.339 mmol) を添加し、次いで、2-(2-ヒドロキシ-エチルアミン)-エタノール (Across, 16 uL, 0.17 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて一晩攪拌した。反応を水でクエンチし、混合物を塩化メチレン(3x10 mL)で抽出し、そして抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を除去し、そして残留物を逆相HPLC (アセトニトリル/水, 25-85%)でクロマトグラフィー処理し、白色固形分を提供した。45 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 679, 実測値: 679
例２１２
rac 2-｛1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ 2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペリジン-4-イル｝-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-メチル-アセトアミドの調製
Figure 2013518921
rac ｛1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペリジン-4-イル｝-酢酸ヒドロクロリド塩(80 mg, 0.127 mmol)の塩化メチレン (5 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (77 mg, 0.28 mmol)及びDIPEA (94 uL, 0.54mmol) を添加し、2-ヒドロキシ-エチル-メチルアミン (Oakwood, 20mg, 0.27 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチし、そして混合物を塩化メチレン(3x10 mL)で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を除去し、そして残留物を逆相HPLC (アセトニトリル/水, 25-85%)上でクロマトグラフィー処理し、白色固形分を提供した。46 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 649.2519, 実測値: 645.2518
例２１３
rac 2-｛1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペリジン-4-イル｝-N-(2-ヒドロキシ-プロピル)-アセトアミドの調製
Figure 2013518921
rac ｛1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペリジン-4-イル｝-酢酸ヒドロクロリド塩 (80 mg, 0.127 mmol)の塩化メチレン (5 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (77 mg, 0.28 mmol)及びDIPEA (94 uL, 0.54mmol) を添加し、次いで、2-ヒドロキシ-2-メチル-エチルアミン (Aldrich, 20mg, 0.27 mmol) を添加し、そして混合物を室温にて数時間（for hers）攪拌した。反応を水によりクエンチし、混合物を塩化メチレン(3x10 mL)で抽出し、そして抽出物を合わせそして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を除去し、そして残留物を逆相HPLC (アセトニトリル/水, 25-85%)でクロマトグラフィー処理し、白色固形分を提供した。48 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 649.2519, 実測値: 645.2519
例２１４
rac ｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (515 mg, 1.11 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 422 mg, 1.11 mmol)を添加し、次いで、DIPEA( 0. 5 mL)及び2-アミノt-ブチル-アセテート (Aldrich, 145 mg, 1.11 mmol)を添加した。混合物を室温にて２時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械(40g カラム, 溶離剤, 30% EtOAc/ヘキサンクロリド)でクロマトグラフィー処理し、白色固形分を提供した。510 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 579.1867, 実測値: 579.1866
例２１５
rac ｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-酢酸トリフルオロ 酢酸塩の調製
Figure 2013518921
｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-酢酸 tert-ブチルエステル (500 mg)の塩化メチレン (7 mL)中の攪拌されている溶液に、 TFA (3 mL ) を添加し、そして混合物を室温にて一晩攪拌した。溶剤を減圧下に除去し、白色固形分を提供した。508 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 524, 実測値: 524
例２１６
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸カルバモイルメチル-アミドの調製
Figure 2013518921
rac ｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-酢酸トリフルオロ酢酸塩 (100 mg, 0.19 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 95 mg, 0.25 mmol)を添加し、次いで、DIPEA( 0. 5 mL) 及び4N アンモニア（メタノール (0.2 mL)中）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (3X7 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械(40g カラム, 溶離剤、50% EtOAc/ヘキサン) で精製し、白色固形分を提供した。34 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 523, 実測値: 523
例２１７
｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-酢酸トリフルオロ 酢酸塩の調製
Figure 2013518921
rac ｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4 シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-酢酸トリフルオロ 酢酸塩をsfc 機械 (30% MeOH, 100 Bar, 30oC)で分離し、所望のエナンチオマーを提供した。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 524, 実測値: 524
例２１８
rac 3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸エチルエステルの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (100 mg, 0.172 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 98 mg, 0.258 mmol)を添加し、次いで、DIPEA( 90 uL, 0.52 mmol)及び3-アミノ安息香酸 エチルエステル (Aldrich, 43 mg, 0.26 mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、そして残留物をISCO 機械 (24g カラム, 溶離剤, 10% EtOAc/塩化メチレン)で精製し、白色固形分を提供した。55 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 614.1784, 実測値: 614.1783
例２１９
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-カルバモイル-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (100 mg, 0.172 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 98 mg, 0.258 mmol)を添加し、次いで、DIPEA( 90 uL, 0.52 mmol)及び3-アミノベンズアミド (Oakwood, 35 mg, 0.26 mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械 (24g カラム, 溶離剤, 30% EtOAc/塩化メチレン)で精製し、白色固形分を提供した。58 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 585.1630, 実測値: 585.1629
例２２０
rac 3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (100 mg, 0.172 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 98 mg, 0.258 mmol)を添加し、次いで、DIPEA( 90 uL, 0.52 mmol)及び3-アミノ安息香酸 t-ブチルエステル (Aldrich, 50 mg, 0.26 mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、そして残留物をISCO 機械 (24g カラム, 溶離剤, 5% EtOAc/塩化メチレン)で精製し、白色固形分を提供した。80 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 642.2097, 実測値: 642.2101
例２２１
rac 3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸の調製
Figure 2013518921
rac 3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸 t-ブチルエステル (20 mg, 0.031 mmol)を30 % TFA/塩化メチレン (10 mL)で一晩処理した。溶剤除去及び残留物の凍結乾燥により、白色粉末が提供された。12 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 586.1471, 実測値: 586.1467
例２２２
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシメチル-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (80 mg, 0.172 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich,104 mg, 0.27 mmol)を添加し、次いで、DIPEA( 80 uL,)及び3-アミノベンジルアルコール (Aldrich, 80 uL)を添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物を逆相HPLC (24g カラム, 溶離剤, ACN/水, 20-90)で精製し、白色固形分を提供した。40 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 572.1678, 実測値: 572.1679
例２２３
rac (3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (800 mg, 1.74 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 662 mg, 1.74 mmol)を添加し、次いで、DIPEA( 1.74 mmol)及び (3-アミノプロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル (Aldrich, 1.74 mmol)を添加した。混合物を室温にて１時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械 (24g カラム, 溶離剤, EtOAc/ヘキサン, 20%)で精製し、白色固形分を提供した。810 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 623, 実測値: 623
例２２４
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-アミノプロピル)-アミドの調製
Figure 2013518921
Rac (3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル (815 mg)を、30 % TFA/塩化メチレン (10 mL)で一晩処理した。溶剤を除去し、そして残留物を凍結乾燥して、白色粉末を提供した。800 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 523, 実測値: 523
例２２５
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-(アミノスルホニル-アミノ)-プロピル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-アミノプロピル)-アミド (100 mg)のDMF (3 mL)中の攪拌されている溶液に、スルファミド (Aldrich, 62 mg)及び炭酸カリウム (50 mg)を添加し、そして混合物を100oCで６時間攪拌した。溶剤を減圧下に除去し、残留物をEtOAcと水との間で分割する。有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械 (70-100% EtOAc/ ヘキサン)でクロマトグラフィー処理し、白色固形分を提供した。25 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 602, 実測値: 602
例２２６
rac 2-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (120 mg, 0.21 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 157 mg, 0.41 mmol)を添加し、次いで、DIPEA( 110 uL, 0.62 mmol)及び2-アミノ安息香酸 t-ブチルエステル (Aldrich, 80 mg, 0.41 mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械 (40g カラム, 溶離剤, 20% EtOAc/ヘキサン)で精製し、白色固形分を提供した。71 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 642.2100, 実測値: 642.2009
例２２７
rac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (120 mg, 0.21 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 157 mg, 0.41 mmol)を添加し、次いで、DIPEA( 110 uL, 0.62 mmol)及び4-アミノ安息香酸 t-ブチルエステル (Aldrich, 80 mg, 0.41 mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し残留物をISCO 機械 (40g カラム, 溶離剤, 20% EtOAc/ヘキサン)で精製し、白色固形分を提供した。55 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 642.2097, 実測値: 642.2100
例２２８
rac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸エチルエステルの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (100 mg, 0.17 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 98 mg, 0.26 mmol)を添加し、次いで、DIPEA( 90 uL, 0.52 mmol)及び4-アミノ安息香酸 エチルエステル (43 mg, 0.26 mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械 (40g カラム, 溶剤, 20% EtOAc/ヘキサン)で精製し、白色固形分を提供した。37 mg。
HRMS (ES+) m/z計算値: [(M+H)+]: 614.1784, 実測値: 614.1786
例２２９
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-カルバモイル-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (100 mg, 0.17 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 98 mg, 0.26 mmol)を添加し、次いで、DIPEA( 90 uL, 0.52 mmol)及び2-アミノベンズアミド (Aldrich, 35 mg, 0.26 mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械 (40g カラム, 溶離剤, 20% EtOAc/ヘキサン) で精製し、白色固形分を提供した。30 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 585.1630, 実測値: 585.1628
例２３０
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (100 mg, 0.17 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の溶液に、HATU (Aldrich, 98 mg, 0.26 mmol) を添加し、次いで、DIPEA( 90 uL, 0.52 mmol)及び4-アミノベンズアミド (Aldrich, 35 mg, 0.26 mmol)を提供した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械 (40g カラム、溶離剤, 20% EtOAc/ヘキサン)で精製し、白色固形分を提供した。30 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 585, 実測値: 585
例２３１
rac 2-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸エチルエステルの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (100 mg, 0.17 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 98 mg, 0.26 mmol)を添加し、次いで、DIPEA( 90 uL, 0.52 mmol)及び2-アミノ安息香酸 エチルエステル (Aldrich, 43 mg, 0.26 mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械 (40g カラム, 溶離剤, 20% EtOAc/ヘキサン)で精製し、白色固形分を提供した。13 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 614.1784, 実測値: 614.1787
例２３２
rac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸の調製
Figure 2013518921
rac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸t-ブチルエステル (35 mg, 0.031 mmol)を、30 % TFA/塩化メチレン (10 mL)で一晩処理した。溶剤を除去し、残留物を凍結乾燥し、白色粉末を提供した。31 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 586.1471, 実測値: 586.1470
例２３３
rac 2-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸の調製
Figure 2013518921
rac 2-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸 t-ブチルエステル (50 mg, 0.031 mmol)を、30 % TFA/塩化メチレン (10 mL)で一晩処理した。溶剤を除去し、残留物を凍結乾燥し、白色粉末を提供した。15 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 586.1471, 実測値: 586.1473
例２３４
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-シアノ-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (250 mg, 0.54 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 247 mg, 0.65 mmol)を添加し、次いで、DIPEA(0.65 mmol)及び3-アミノ ベンゾニトリル (Aldrich, 77 mg, 0.65 mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械 (40g カラム,溶離剤, 35-50% EtOAc/ヘキサン)で精製し、白色固形分を提供した。84 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 567, 実測値: 567
例２３５
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (80 mg, 0.14 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich,105 mg, 0.28 mmol)を添加し、次いで、DIPEA(0.34 mmol)及び2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルアミン (Matrix, 25 mg, 028 mmol)を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械(40g カラム,溶離剤, 35-50% EtOAc/ヘキサン)で精製し、白色固形分を提供した。50 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 538.1834, 実測値: 538.1834
例２３６
rac 3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸 2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル エステルの調製
Figure 2013518921
rac 3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸 (80 mg, 0.14 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich,104 mg, 0.27 mmol)を添加し、次いで、DIPEA(0.41 mmol)及び2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルアミン (Matrix, 24 mg, 027 mmol)を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械 (40g カラム, 溶離剤, 35-50% EtOAc/ヘキサン)で精製し、白色固形分を提供した。75 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 657.2206, 実測値: 657.2208
例２３７
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-メタンスルホニルアミノフェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (100 mg, 0.22 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 83 mg, 0.22 mmol)を添加し、次いで、DIPEA(0.20 mL)及び3-アミノフェニル-メタンスルホンアミド(Aldrich, 0.25 mmol)を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械 (40g カラム, 溶離剤, 35-80% EtOAc/ヘキサン)で精製し、白色固形分を提供した。64 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 634, 実測値: 634
例２３８
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1H-テトラゾール-5-イルメチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (100 mg, 0.22 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 83 mg, 0.22 mmol)を添加し、次いで、DIPEA(0.20 mL)及び1H-テトラゾール-5-イル-メチルアミンヒドロブロミド (Aldrich, 54 mg, 0.3 mmol)を添加した。混合物を室温で４．５時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物を逆相HPLCで精製し、白色固形分を提供した。47 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 548, 実測値: 548
例２３９
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ウレアド(ureado)-プロピル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-アミノプロピル)-アミド (100 mg)のDMF (3 mL)中の攪拌されている溶液に、N-トリメチルしリルイソシアネート (Aldrich, 0.13 mmol)及びイソプロピルエチルアミン(Aldrich, 0.15 mL)を添加し、そして混合物を室温で２時間攪拌した。溶剤を減圧下に除去し、残留物をEtOAcと水との間で分割した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械 (4-9% MeOH/EtOAc)でクロマトグラフィー処理し、白色固形分を提供した。52 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 566, 実測値: 566
例２４０
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-メチルスルファニル-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (250 mg, 0.44 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 332 mg, 0.88 mmol)を添加し、DIPEA(0.230 mL, 1.31 mmol)及び3-アミノフェニルメチル スルフィド (Aldrich, 122 mg, 0.88 mmol)を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械 (50g カラム, 溶離剤EtOAc/ヘキサン, 5-10% )で精製し、白色固形分を提供した。178 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 588.1449, 実測値: 588.1450
例２４１
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-メタンスルホニル-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-メチルスルファニル-フェニル)-アミド(32 mg, 0.0544 mmol)の塩化メチレン (5 mL)中の攪拌されている溶液に、室温にて、McPBA (Aldrich, 77%, 20.6 mg, 0.12 mmol)を添加し、そして混合物を室温で２時間攪拌した。反応を水性チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、そして層を分離させた。有機層を10% 炭酸ナトリウム (10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をシリカゲルカラム (12g, 10% EtOAc/塩化メチレン)上に装填し、白色固形分を提供した。28 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 620.1348, 実測値: 620.1347
例２４２
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-メタンスルフィニル-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-メチルスルファニル-フェニル)-アミド(12 mg, 0.02mmol)の塩化メチレン (5 mL)中の攪拌されている溶液に、室温にて、McPBA (Aldrich, 77%, 6 mg, 0.026 mmol)を添加し、そして混合物を１．５時間攪拌した。反応をチオ硫酸ナトリウムでクエンチし、そして層を分離した。有機層を10% 炭酸ナトリウム(10 mL)で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をシリカゲルカラム (12g, 10% EtOAc/塩化メチレン) 上に装填し、白色固形分を提供した。6 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)], 604.1399, 実測値: 604.1399
2 mgのrac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-メタンスルホニル-フェニル)-アミドも得た。
例２４３
3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸の調製
Figure 2013518921
rac 3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸t-ブチルエステル (26 mg, 0.411 mmol)を、50 % TFA/塩化メチレン (10 mL)により一晩処理した。溶剤を除去し、残留物を凍結乾燥し、白色粉末を提供した。250 mg。固形分を、100 bar、30oC及び45%のメタノールでWhelk カラム上でBerger SFC 装置にて分割し、２つのピークを提供した。:ピーク１：所望されないエナンチオマー、78 mg; ピーク２、白色固形分として77 mg 。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 586.1471, 実測値: 586.1467
例２４４
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-カルバモイル-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (100 mg, 0.172 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 98 mg, 0.258 mmol)を添加し、次いで、DIPEA( 90 uL, 0.52 mmol)及び3-アミノベンズアミド (Oakwood, 35 mg, 0.26 mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械 (24g カラム, 溶離剤, 30% EtOAc/塩化メチレン)で精製し、白色固形分を提供した。58 mg。固形分を、100 bar、30oC及び35%のメタノールでWhelk カラム上でBerger SFC 装置にて分割し、２つのピークを提供した: ピーク１、所望されないエナンチオマー、19 mg; ピーク２、白色固形分として21 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 585.1630, 実測値: 585.1629
例２４５
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2 -フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (100 mg, 0.172 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中で攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 130 mg, 0.344 mmol)を添加し、次いで、DIPEA( 90 uL, 0.52 mmol)及び3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルアミン (Alfa, 55 mg, 0.344 mmol)を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物を逆相HPLC (24g カラム, 溶離剤, 30% EtOAc/塩化メチレン) で精製し、黄色固形分を提供した。21 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 610.1695, 実測値: 610.1698
例２４６
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2 -フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (100 mg, 0.172 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 130 mg, 0.344 mmol)を添加し、次いで、DIPEA( 90 uL, 0.52 mmol)及び4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルアミン (Alfa, 55 mg, 0.344 mmol)を添加した。混合物を室温にて２時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物を逆相HPLC (24g カラム,溶離剤, 30% EtOAc/塩化メチレン)で精製し、黄色固形分を提供した。21 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 610.1695, 実測値: 610.1696
例２４７
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-アミノフェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (300 mg, 0.66 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 266 mg, 0.66 mmol)を添加し、次いで、DIPEA( 0.30 mL)及び4-アミノアニリン(Aldrich, 143 mg, 1.32 mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、そして残留物をISCO 機械 (24g カラム, 溶離剤, 40-85% EtOAc/ヘキサン)で精製し、オフホワイト色の固形分を提供した。298 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 557, 実測値: 557
例２４８
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-アセチルアミノフェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-アミノフェニル)-アミド (40 mg, 0.072 mmol)の塩化メチレン (5 mL)中の攪拌されている溶液に、無水酢酸 (0.072 mmol)を室温にて添加し、次いで、トリエチルアミン (0.10 mL)を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、その後、ISCO 機械 (12g, 40-85% EtOAc/ヘキサン)でクロマトグラフィー処理し、白色固形分を提供した。 34 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 599, 実測値: 599
例２４９
rac 2-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (100 mg, 0.22 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 83 mg, 0.25 mmol)を添加し、次いで、DIPEA( 100 uL)及び2-アミノチアゾール-4-カルボン酸エチルエステル (Oakwood, 43 mg, 0.25 mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械 (24g カラム, 溶離剤, 40-80% EtOAc/ヘキサン)で精製し、固形分を提供した。32 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 621, 実測値: 621
例２５０
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-アミドの調製
Figure 2013518921
塩化チオニル (2 mL) の攪拌されている溶液に、rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (110 mg, 0.24 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて２時間攪拌した。過剰の塩化チオニルを除去し、そして残留物を塩化メチレン (5 mL)中に溶解させ、そして5-アミノイソインドール-1,3-ジオン ( Aldrich, 0.30 mmolを添加し、次いで、トリエチルアミン (0.2 mL)を添加した。混合物を一晩攪拌した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械 (24g カラム, 溶離剤, 40-80% EtOAc/ヘキサン)で精製し、淡黄色固形分を提供した。10 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 611, 実測値: 611
例２５１
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (200 mg, 0.44 mmol)の塩化メチレン (8 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 166 mg, 0.50 mmol)を添加し、次いで、DIPEA( 200 uL)及び5-アミノ2-ピリジノン(Alfa, 97 mg, 0.88 mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械 (24g カラム, 溶離剤, 40-80% EtOAc/ヘキサン) で精製し、固形分を提供した。168 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 559, 実測値: 559
例２５２
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-アミドの調製
Figure 2013518921
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-アミド(168 mg)を 100 bar, 30oC、40 %のメタノールで、2 mL/minの速度で、Berger SFC 機械で分割し、２つの別々のピークを提供した。ピーク１, 62 mg, ピーク2, 64 mg (所望)。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 559, 実測値: 559
例２５３
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-メチルスルファニル-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (250 mg, 0.44 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 332 mg, 0.88 mmol)を添加し、DIPEA(0.230 mL, 1.31 mmol)及び4-アミノフェニルメチル スルフィド (Aldrich, 122 mg, 0.88 mmol)を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械 (50g カラム, 溶離剤EtOAc/ヘキサン, 5-10% )で精製し、白色固形分を提供した。135 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 588.1449, 実測値: 588.1452
例２５４
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-メタンスルホニル-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-メチルスルファニル-フェニル)-アミド(41 mg, 0.085 mmol)の塩化メチレン (5 mL)中の攪拌されている溶液に、室温にて、MCPBA (Aldrich, 77%, 32 mg, 0.187 mmol)を添加し、そして混合物を２時間攪拌した。反応を水性チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、そして層を分離した。有機層を10% 炭酸ナトリウム (10 mL)で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去し、そして残留物をシリカゲルカラム(12g, 10% EtOAc/塩化メチレン)上に装填し、白色固形分を提供した。38 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 620.1348, 実測値: 620.1348
例２５５
4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
ラセミ4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸 tert-ブチルエステル (670 mg)を30oC, 100 Bar, 20% MeOHでO.D. カラムでBerger SFC装置で分割し、２つのピークを得た。ピーク１は、所望のもので、267 mg、白色固形分であり、ピーク２は、もう一方のエナンチオマーで、所望されないもので、267 mg, 白色固形分であった。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 42, 実測値: 642
例２５６
4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸の調製
Figure 2013518921
4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸 t-ブチルエステル (255 mg, 0.397 mmol)を、50 % TFA/塩化メチレン (10 mL) で一晩処理した。溶剤を除去し、残留物をアセトニトリル及び水で処理し、ろ過及び乾燥の後に、白色固形分を提供した。236 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 586.1471, 実測値: 586.1467
例２５７
4-｛[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸の調製
Figure 2013518921
4-｛[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸 t-ブチルエステル (上記のとおりに製造, 255 mg, 0.397 mmol)を、50 % TFA/塩化メチレン (10 mL)で一晩処理した。溶剤を除去し、残留物をアセトニトリル及び水で処理し、ろ過及び乾燥後に白色固形分を提供した。239 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 586.1471, 実測値: 586.1467
例２５８
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
Rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-フェニル)-アミド(475 mg)を、30oC, 100 Bar, 35% MeOHでO.D. カラムでBerger SFC 装置にて分割し、２つのピークを提供した。ピーク１、所望のもので、38 mg の白色固形分であり、ピーク２は所望されないものであり、38 mgの白色固形分であった。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 585, 実測値: 585
例２５９
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
Rac (2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-フェニル)-アミド(475 mg)を30oC, 100 Bar, 35% MeOHでO.D. カラムでBerger SFC 装置にて分割し、２つのピークを提供した。ピーク１は所望されないものであり、38 mgの白色固形分であり、ピーク２は所望のものであり、38 mgの白色固形分である。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 585, 実測値: 585
例２６０
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-メタンスルホニルアミノフェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-アミノフェニル)-アミド (上記で製造, 40 mg, 0.072 mmol)の塩化メチレン (5 mL)中の攪拌されている溶液に、メタンスルホン酸無水物 (Aldrich, 0.072 mmol)を室温に添加して、次いで、トリエチルアミン (0.10 mL)を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、その後、ISCO 機械 (12g, 40-85% EtOAc/ヘキサン)でクロマトグラフィー処理し、白色固形分を提供した。31 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 635, 実測値: 635
例２６１
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-トリフルオロ-メタンスルホニルアミノフェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-アミノフェニル)-アミド (80 mg, 0.15 mmol)の塩化メチレン (5 mL)中の攪拌されている溶液に、0oCで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(Aldrich, 0.15 mmol)を室温にて添加し、次いで、トリエチルアミン (0.10 mL)を添加した。混合物を１時間攪拌し、その後、ISCO 機械 (12g, 40-85% EtOAc/ヘキサン)でクロマトグラフィー処理し、白色固形分を提供した。64 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 689, 実測値: 689
例２６２
rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミド (44 mg, 0.172 mmol)のアセトン(5 mL)中の攪拌されている溶液に、重炭酸ナトリウム (84 mg, 1 mmol)及びジメチルスルフェート (30 uL, 0.22 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて５時間攪拌した。溶剤を除去し、残留物を3 mLの塩化メチレン中に懸濁させた。混合物をろ過し、そしてろ液をシリカゲルカラム上に装填した。35-70% EtOAc/ヘキサンでISCO 機械上で溶離させて、所望の生成物 (12 mg)及び他の位置異性体 (26 mg)を提供した。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 624, 実測値: 624
例２６３
rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-(2-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミド (44 mg, 0.172 mmol)のアセトン(5 mL)中の攪拌されている溶液に、重炭酸ナトリウム (84 mg, 1 mmol)及び硫酸ジメチル (30 uL, 0.22 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて５時間攪拌した。溶剤を除去し、残留物を3 mLの塩化メチレン中に懸濁させた。混合物をろ過し、そしてろ液をシリカゲルカラム上に装填した。35-70% EtOAc/ヘキサンでISCO 機械上で溶離して、所望の生成物(26 mg)及び他の位置異性体 (12 mg)を提供した。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 624, 実測値: 624
例２６４
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-アミドの調製
Figure 2013518921
Rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-アミド(168 mg)を100 bar, 30oCで、40 %のメタノールで、2 mL/minの速度で、Berger SFC 機械上で分割して、２つの別離されたピークを提供した。ピーク１は62 mg(所望のもの), ピーク２、64 mg (所望されないもの)。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 559, 実測値: 559
例２６５
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2 -フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミドの調製
Figure 2013518921
Rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2 -フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミド (522 mg)を、100 bar, 30oCで35 %のメタノールでO.D. カラムでBerger SFC 機械上で分割して、２つの別離されたピークを提供した。ピーク１、186 mg (所望のもの), ピーク２、185 mg (所望されないもの)。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 610, 実測値: 610
例２６６
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2 -フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミドの調製
Figure 2013518921
Rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2 -フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミド (522 mg)を、1000 bar, 30oC、35 %のメタノールでO.D.カラムでBerger SFC 機械上で分割して、２つの別離されたピークを提供した。ピーク１、186 mg(所望されないもの), ピーク２、185 mg (所望されるもの)。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 610, 実測値: 610
例２６７
rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(2-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミド (32 mg, 0.0524 mmol)のアセトン(5 mL)中の攪拌されている溶液に、重炭酸ナトリウム (45 mg, 0.6 mmol)及び硫酸ジメチル (0.11 mmol) を添加し、そして混合物を室温にて５時間攪拌した。溶剤を除去し、そして残留物を3 mLの塩化メチレン中に懸濁させた。混合物をろ過し、そしてろ液をシリカゲルカラム上に装填した。35-70% EtOAc/ヘキサンでISCO 機械で溶離し、所望の生成物(18 mg)及び他の位置異性体(3 mg)を提供した。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 624, 実測値: 624
例２６８
rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミド (32 mg, 0.0524 mmol)のアセトン(5 mL)中の攪拌されている溶液に、重炭酸ナトリウム (45 mg, 0.6 mmol)及び硫酸ジメチル (0.11 mmol) を添加し、そして混合物を室温にて５時間攪拌した。溶剤を除去し、そして残留物を3 mLの塩化メチレン中に懸濁させた。混合物をろ過し、ろ液をシリカゲルカラム上に装填した。35-70% EtOAc/ヘキサンでISCO 機械上で溶離して、所望の生成物(3 mg)及び他の位置異性体 (18 mg)を提供した。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 624, 実測値: 624
例２６９
rac 5-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-2-フルオロ-安息香酸 エチルエステルの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (100 mg, 0.17 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液、HATU (Aldrich, 98 mg, 0.26 mmol)を添加し、次いで、DIPEA(0.150 mL, 0.855 mmol)及び5-アミノ2-フルオロ-安息香酸エチルエステル (Oakwood, 63 mg, 0.34 mmol)を添加した。混合物を室温にて１．５時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械 (50g カラム, 溶離剤EtOAc/ヘキサン, 5-20% )により精製し、白色固形分を提供した。64 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 632, 実測値: 632
例２７０
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2 -フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミドの調製
Figure 2013518921
Rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2 -フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミド (690 mg)を、100 bar, 30oC で、10 %メタノールでO.D. カラムでBerger SFC 機械にて分割し、２つの別離されたピークを提供した。ピーク１， 256 mg (所望のもの)、ピーク２， 186 mg (所望されないもの)。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 610, 実測値: 610
例２７１
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2 -フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2 -フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミド (690 mg)を、100 bar, 30oCで10 %メタノール でO.D. カラムでBerger SFC 機械上で分割して、２つの別離されたピークを提供した。ピーク１，256 mg(所望されないもの), ピーク２、186 mg (所望されるもの)。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 610, 実測値: 610
例２７２
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-3-クロロ-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (100 mg, 0.17 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 98 mg, 0.26 mmol)を添加し、次いで、DIPEA(0.150 mL, 0.855 mmol)及び4-アミノ2-クロロ ベンズアミド(Chembridge, 58 mg, 0.34 mmol)を添加した。混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、そして残留物を逆相HPLCで精製して、白色固形分を提供した。6 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 619, 実測値: 619
例２７３
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-クロロ-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (100 mg, 0.17 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 98 mg, 0.26 mmol)を添加し、次いで、DIPEA(0.150 mL, 0.855 mmol)及び3-クロロ-4-(1H-テトラゾール-5-イル)アニリン (下記で製造、 67 mg, 0.34 mmol)を添加した。混合物を室温にて１．５時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、そして残留物を逆相HPLCにより精製して、白色固形分を提供した。52 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 644, 実測値: 644
例２７４
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-フルオロ-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (100 mg, 0.17 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 98 mg, 0.26 mmol)を添加し、次いで、DIPEA(0.150 mL, 0.855 mmol)及び4-フルオロ-アニリン (Aldrich, 38 mg, 0.32 mmol)を添加した。混合物を室温にて１．５時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械(20 g カラム, 0-10% EtOAc/塩化メチレン)で精製し、白色固形分を提供した。67 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 560, 実測値: 560
例２７５
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-フルオロ-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (100 mg, 0.17 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 98 mg, 0.26 mmol)を添加し、次いで、DIPEA(0.150 mL, 0.855 mmol)及び3-フルオロ-アニリン (Aldrich, 38 mg, 0.32 mmol)を添加した。混合物を室温にて１．５時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械 (20 g カラム、0-10% EtOAc/塩化メチレン)で精製し、白色固形分を提供した。60 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 560, 実測値: 560
例２７６
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-クロロ-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (100 mg, 0.17 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 98 mg, 0.26 mmol)を添加し、次いで、DIPEA(0.150 mL, 0.855 mmol)及び3-クロロ-アニリン (Aldrich, 44 mg, 0.32 mmol)を添加した。混合物を室温にて１．５時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械(20 g カラム、0-10% EtOAc/塩化メチレン)で精製し、白色固形分を提供した。48 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 576, 実測値: 576
例２７７
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (100 mg, 0.17 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 98 mg, 0.26 mmol)を添加し、次いで、DIPEA(0.150 mL, 0.855 mmol)及び4-クロロ-アニリン (Aldrich, 44 mg, 0.32 mmol)を添加した。混合物を室温にて１．５時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械 (20 g カラム、0-10% EtOAc/塩化メチレン)で精製し、白色固形分を提供した。46 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 576, 実測値: 576
例２７８
rac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-2-フルオロ-安息香酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (150 mg, 0.26 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich,147 mg, 0.39 mmol)を添加し、次いで、DIPEA(0.225 mL, 1.29 mmol)及び4-アミノ2-フルオロ-安息香酸 t-ブチルエステル(Aldrich , 44 mg, 0.32 mmol)を添加した。混合物を室温にて５．５時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械 (40 g カラム, 0-15% EtOAc/ヘキサン)で精製し、白色固形分を提供した。19 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 660, 実測値: 660
例２７９
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-エチルカルバモイル-3-フルオロ-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (150 mg, 0.26 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich,147 mg, 0.39 mmol)を添加し、次いで、DIPEA(0.225 mL, 1.29 mmol)及び4-アミノ2-フルオロ-エチル-ベンズアミド(対応するニトロ前駆体を還元することで製造、56mg, 0.34 mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、そして残留物をISCO機械 (40 g カラム, 0-15% EtOAc/ヘキサン)により精製して、白色固形分を提供した。42 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 631, 実測値: 631
例２８０
rac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-2-フルオロ-安息香酸の調製
Figure 2013518921
rac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-2-フルオロ-安息香酸 tert-ブチルエステル(35 mg, 0.053 mmol)を、50 % TFA/塩化メチレン (10 mL)で一晩処理した。溶剤を除去し、残留物をアセトニトリル及び水で処理し、ろ過及び乾燥の後に白色固形分を提供した。29 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 604.1376, 実測値: 604.1376
例２８１
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (100 mg, 0.217 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich,118 mg, 0.31 mmol)を添加し、次いで、DIPEA(0.15 mL, 0.86 mmol)及び3-アミノ6-メトキシ-ピリジン(Aldrich, 43 mg, 0.34 mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械 (40 g カラム, 0-5% MeOH/塩化メチレン)で精製し、白色固形分を提供した。73 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 573.1630, 実測値: 573.1630
例２８１
rac 3-(｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-安息香酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (150 mg, 0.26 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich,177 mg, 0.46 mmol)を添加し、次いで、DIPEA(0.36 mL, 2.06 mmol)及び3-アミノメチル-安息香酸メチルエステルヒドロクロリド塩 (Aldrich, 104 mg, 0.52 mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械 (40 g カラム, 5-15% EtOAc/ヘキサン)で精製し、白色固形分を提供した。118 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 614, 実測値: 614
例２８２
rac 4-(｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-安息香酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (150 mg, 0.26 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich,177 mg, 0.46 mmol)を添加し、次いで、DIPEA(0.36 mL, 2.06 mmol)及び4-アミノメチル-安息香酸メチルエステルヒドロクロリド塩 (Aldrich, 104 mg, 0.52 mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械 (40 g カラム, 5-15% EtOAc/ヘキサン)で精製し、白色固形分を提供した。119 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 614, 実測値: 614
例２８３
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (200 mg, 0.34 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 234 mg, 0.62 mmol)を添加し、次いで、DIPEA(0.30 mL, 1.71 mmol)及び4-クロロ-アニリン (Aldrich, 88 mg, 0.68 mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO機械 (40 g カラム, 5-15% EtOAc/ヘキサン)で精製し、白色固形分を提供した。105 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 576, 実測値: 576
例２８４
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-フェニル)-アミド (100mg)を、Whelk カラムをとおして、100 bar, 30oC及び45%のMeOHで、Berger SFC 機械で分離し、白色固形分を提供した(ピーク2, 41 mg)。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 576, 実測値: 576
例２８５
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-フェニル)-アミド (100mg)を、Whelk カラムをとおして、100 bar, 30oC及び45% MeOH でBerger SFC 機械で分離し、白色固形分を提供した (ピーク１, 40 mg)。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 576, 実測値: 576
例２８６
rac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-2-メトキシ-安息香酸 メチル エステルの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (100 mg, 0.17 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich,118 mg, 0.31 mmol)を添加し、次いで、DIPEA(0.15 mL, 0.86 mmol)及び4-アミノ2-メトキシ-安息香酸 (Avocado, 62 mg, 0.34 mmol)を添加した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械 (40 g カラム, 5-15% EtOAc/塩化メチレン)で精製し、白色固形分を提供した。29 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 630.1733, 実測値: 630.1732
例２８７
rac 3-(｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-安息香酸の調製
Figure 2013518921
rac 3-(｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-安息香酸メチルエステル (40 mg)を若干の加熱による補助を行いながらMeOH (10 mL)中に溶解させた。その攪拌されている溶液に、NaOH ( 1N, 2 mL)を添加し、そして混合物を１．５時間攪拌した。溶剤を除去し、残留物を1 N HClで処理し、混合物を酸性とした。白色懸濁液をEtOAc (3 x10 mL)で抽出し、そして抽出物を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去し、そして残留物を凍結乾燥し、白色粉末を提供した。38 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 600, 実測値: 600
例２８８
rac 4-(｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-安息香酸の調製
Figure 2013518921
rac 4-(｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-安息香酸メチルエステル (40 mg)を、若干の加熱により補助して、MeOH (10 mL)中に溶解させた。攪拌されている溶液に、NaOH( 1N, 2 mL)を添加し、そして混合物を１．５時間攪拌した。溶剤を除去し、残留物を1 N HClで処理し、混合物を酸性とした。白色懸濁液をEtOAc (3 x10 mL)で抽出し、そして抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去し、そして残留物を凍結乾燥し、白色粉末を提供した。38 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 600, 実測値: 600
例２８９
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-アセチルアミノフェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-アセチルアミノフェニル)-アミド (360mg)を、100 bar, 30oC及び45%のMeOHで、OJカラムをとおしてBerger SFC 機械で分離して、白色固形分を提供した (ピーク１, 103 mg)。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 599, 実測値: 599
例２９０
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-アセチルアミノフェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-アセチルアミノフェニル)-アミド (360mg)を、100 bar, 30oC及び45%のMeOHでOJ カラムをとおしてBerger SFC 機械で分離して、白色固形分を提供した (ピーク２, 100 mg)。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 599, 実測値: 599
例２９１
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-メタンスルホニル-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-メタンスルホニル-フェニル)-アミド(165mg)を、100 bar, 30oC及び20% のMeOHで、Berger SFC機械で、分離し、白色固形分を提供した (ピーク 1, 90 mg)。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 620, 実測値: 620
例２９２
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-メタンスルホニル-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-メタンスルホニル-フェニル)-アミド(165mg)を、100 bar, 30oC及び20%のMeOHで、Berger SFC 機械で分離し、白色固形分を提供した (ピーク 2, 90 mg)。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 620, 実測値: 620
例２９３
rac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-2-メトキシ-安息香酸の調製
Figure 2013518921
rac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-2-メトキシ-安息香酸エステル (40 mg)を、若干の加熱により補助しながら、MeOH (10 mL)中に溶解させた。攪拌されている溶液に、NaOH (1N, 2 mL)を添加し、そして混合物を50oCで４時間攪拌した。溶剤を除去し、残留物を1 N HClで処理し、混合物を酸性とした。白色懸濁液をEtOAc (3 x10 mL)で抽出し、そして抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物を凍結乾燥し、白色粉末を提供した。27 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 616, 実測値: 616
例２９４
rac 5-ブロモ-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-2-メトキシ-安息香酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (200 mg, 0.34 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 235 mg, 0.62 mmol)を添加し、次いで、DIPEA(0.30 mL, 1.72 mmol)及び4-アミノ5-ブロモ-2-メトキシ-安息香酸 (Aldrich, 179 mg, 0.69 mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械 (40 g カラム, 5-15% EtOAc/塩化メチレン)で精製し、白色固形分を提供した。7.3 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 709, 実測値: 709
例２９５
rac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-2-メチル-安息香酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (200 mg, 0.34 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 235 mg, 0.62 mmol)を添加し、次いで、DIPEA(0.30 mL, 1.72 mmol)及び4-アミノ2 -メチル-安息香酸 (Aldrich, 114 mg, 0.69 mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械 (40 g カラム, 5-15% EtOAc/塩化メチレン)で精製し、白色固形分を提供した。102 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 614, 実測値: 614
例２９６
4-アミノ2-クロロ安息香酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
 4-ニトロ-2-クロロ安息香酸メチルエステル (Aldrich, 700 mg, 3.24 mmol)の酢酸エチル (50 mL)中の溶液を、10% Pd/C (50 mg)で処理し、そして1気圧で３時間水素化した。混合物をろ過し、そして濃縮して、淡黄色固形分を提供し、それを次の工程のために直接的に用いた。
例２９７
rac 2-クロロ-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (200 mg, 0.34 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 235 mg, 0.62 mmol)を添加し、次いで、DIPEA(0.30 mL, 1.72 mmol)及び4-アミノ2-クロロ-安息香酸 (上記に製造, 128 mg, 0.69 mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械 (40 g カラム, 5-15% EtOAc/塩化メチレン)で精製し、白色固形分を提供した。74 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 634, 実測値: 634
例２９８
4-アミノ2-トリフルオロメチル安息香酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
4-ニトロ-2-トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル (Aldrich, 700 mg, 3.24 mmol)の酢酸エチル (50 mL)中の溶液を、10% Pd/C (50 mg)で処理し、１気圧で３時間水素化した。混合物をろ過し、そして濃縮して、淡黄色固形分を提供し、それを次の工程のために直接的に用いた。
例２９９
rac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-2-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (166 mg, 0.29 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich,195 mg, 0.54 mmol)を添加し、DIPEA(0.25 mL, 1.425 mmol)及び4-アミノ2-トリフルオロメチル-安息香酸 (上記で製造、125 mg, 0.57 mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械 (40 g カラム, 5-15% EtOAc/塩化メチレン)で精製し、白色固形分を提供した。40 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 668, 実測値: 668
例３００
rac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-2-メチル-安息香酸の調製
Figure 2013518921
rac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-2-メチル-安息香酸メチルエステル (82 mg)を、若干の加熱により補助しながら、MeOH (10 mL)中に溶解させた。攪拌されている溶液に、NaOH (1N, 2 mL)を添加し、そして混合物を50oCで３時間攪拌した。溶剤を除去し、残留物を1 N HClで処理し、混合物を酸性とした。白色懸濁液をEtOAc (3 x10 mL)で抽出し、そして抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去しそして残留物を凍結乾燥し、白色粉末を提供した。67 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 600, 実測値: 600
例３０１
rac 2-クロロ-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸の調製
Figure 2013518921
rac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-2-クロロ-安息香酸メチルエステル (54 mg)を、若干の加熱により補助しながら、MeOH (10 mL)中に溶解させた。攪拌されている溶液に、NaOH (1N, 2 mL)を添加し、そして混合物を55oCで２時間攪拌した。溶剤を除去し、残留物を1 N HClで処理し、混合物を酸性とした。白色懸濁液をEtOAc (3 x10 mL)で抽出し、抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物を凍結乾燥し、白色粉末を提供した。40 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 620, 実測値: 620
例３０２
4-ニトロ-ベンズイミド酸メチルエステルヒドロクロリドの調製
Figure 2013518921
4-ニトロ-ベンゾニトリル(Aldrich, 17 g)のメタノール (200 mL)中の攪拌されている溶液に、0.53 gのナトリウムメトキシドを添加した。溶液を１２時間攪拌し、そして別の１．５ｇのナトリウムメトキシドを添加し、混合物を６時間攪拌した。溶液を0oCに冷却し、白色固形分が形成するまでHCl ガスをバブリングした。溶剤を約100 mLまで減少させ、そして固形分をろ過し、そして真空下に乾燥して、白色固形分を提供した。12.1 g。
例３０３
5-(4-ニトロ-フェニル)-1H-[1,2,4]トリアゾールの調製
Figure 2013518921
4-ニトロ-ベンズイミド酸メチルエステルヒドロクロリド (635 mg, 2.93 mmol)をピリジン (7 mL)中に懸濁させ、ギ酸ヒドラジド (Aldrich, 178 mg, 2.95 mmol)を添加し、そして混合物を室温で１時間攪拌した。溶剤を除去し、残留物をトルエン ( 10 mL)に溶解させ、そして混合物を還流下に１．５時間攪拌した。混合物を冷却し、水を添加した。有機層を分離し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を除去し、残留物を25% EtOAc/ヘキサン中に懸濁、そして固形分をろ過し、固形分を提供した。510 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 191, 実測値: 191
例３０４
5-(4-アミノフェニル)-1H-[1,2,4]トリアゾールの調製
Figure 2013518921
5-(4-ニトロ-フェニル)-1H-[1,2,4]トリアゾール (510 mg) を50 mLの酢酸エチル中に懸濁させ、56 mgの10% Pd/Cを添加した。混合物を50Psiで１００分間水素化した。室温にて１．５時間攪拌した。混合物を、50 Psi下で100分間、水素化した。混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮し、白色固形分を提供した497 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 161, 実測値: 161
例３０５
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-フェニル]-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (150 mg, 0.32 mmol)の塩化メチレン (5 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich,152 mg, 0. 4 mmol)を添加し、次いで、DIPEA(0.1 mL)及び5-(4-アミノフェニル)-1H-[1,2,4]トリアゾール (上記に製造, 64 mg, 0.4 mmol)を添加した。混合物を室温にて２時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械 (40 g カラム, 70% EtOAc/ヘキサン)で精製し、白色固形分を提供した。140 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 609, 実測値: 609
例３０６
N'-[イミノ-(4-ニトロ-フェニル)-メチル]-ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
4-ニトロ-ベンズイミド酸メチルエステルヒドロクロリド (500 mg, 2.31 mmol)のエタノール (8 mL)中の攪拌されている溶液に、ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル (305 mg, 2.31 mmol)を添加し、次いで、トリエチルアミンを添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。溶剤を除去し、残留物を塩化メチレン (10 mL)中に懸濁させた。混合物をろ過し、そしてろ液を約4 mLに濃縮し、20 gのシリカゲルカラム上に装填した。40-90% EtOAc/ヘキサンでISCO 機械上で溶離して、黄色固形分を提供した。410 mg。それを次の工程のために直接的に使用した。
例３０７
5-(4-ニトロ-フェニル)-1,2-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オンの調製
Figure 2013518921
N'-[イミノ-(4-ニトロ-フェニル)-メチル]-ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル (上記で製造, 410 mg)を3 mLのアセトニトリル中に懸濁させ、そして混合物を200oCで５分間加熱した。混合物を冷却し、そして固形分をろ過し、そして乾燥した。341 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 207, 実測値: 207
例３０８
5-(4-アミノフェニル)-1,2-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オンの調製
Figure 2013518921
5-(4-アミノフェニル)-1,2-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン (上記に製造, 340 mg)を、THF及びEtOAc(各々10 mL)の混合物中に懸濁させた。10% Pd/C (100 mg) を添加させ、そして混合物を50 psi下で４時間水素化させた。ろ過し、そしてろ液を濃縮して、白色固形分を提供した。217 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 177, 実測値: 177
例３０９
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-フェニル]-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (264 mg, 0.56 mmol)のDMF (5 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 213 mg, 0. 56 mmol)を添加し、次いで、DIPEA(0.1 mL)及び5-(4-アミノフェニル)-1,2-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン (上記に製造, 100 mg, 0.56 mmol)を添加した。混合物を室温にて４時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をISCO 機械 (40 g カラム, 5% MeOH/塩化メチレン)で精製し、白色固形分を提供した。47 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 625, 実測値: 625
例３１０
3-クロロ-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルアミンの調製
Figure 2013518921
4-アミノ2-クロロ-ベンゾニトリル (Aldrich, 765 mg, 5 mmol)のトルエン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、アジ化ナトリウム (423 mg, 6.5 mmol)及びトリエチルアミンヒドロクロリド (895 mg, 6.5 mmol)を添加し、混合物を115oCで一晩激しく攪拌した。混合物を冷却し、そして水中に注いだ。水性層を6 N HClの添加によりｐＨ＝５に調節し、そして形成された固形分をろ過しそして乾燥した。175 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 196, 実測値: 196
例３１１
rac-(5-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-酢酸の調製
Figure 2013518921
rac- (5-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-酢酸メチルエステル (20 mg, 0.033 mmol) の混合物をTHF (0.6 mL)及びメタノール (0.2 mL)中に溶解させ、その後、2N LiOH (0.2 mL)を添加し、室温にて３時間攪拌した。混合物を濃縮し、水及び酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、その後、濃縮して、rac-(5-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-酢酸 ( 6.7 mg, 34 %)をオフホワイト色の粉末として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H26Cl2F2N6O3 + H [(M+H)+]）: 591.1485, 実測値: 591.1483
例３１２
rac-(3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-ピラゾール-1-イル)-酢酸の調製
Figure 2013518921
rac-(3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-ピラゾール-1-イル)-酢酸 tert-ブチルエステル (25 mg, 0.039 mmol)の混合物を０℃に冷却した。その後、濃硫酸 (1 mL)を添加し、そして反応混合物を２時間攪拌した。氷及び水をすべて一度に添加し、結晶をろ過しそして水で洗浄した。結晶をトルエンとともに３回共沸させ、その後、高真空に一晩付し、rac-(3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-ピラゾール-1-イル)-酢酸をオフホワイト色の粉末として提供した(12.1 mg, 53 %)。HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H27Cl2F2N5O3 + H [(M+H)+]）: 590.1532, 実測値: 590.1532
例３１３
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1H-イミダゾール-4-イルメチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (200 mg, 0.43 mmol), 1H-(イミダゾリル-4-イル) メチルアミン (62 mg, 0.64 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (HATU, 243.3 mg, 0.64 mmol)及びiPr2NEt (0.22 mL, 1.2 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)中の混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2 で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4 上で乾燥し、そしてろ過した。その後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー (15-95%のACN/水)で精製し、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1H-イミダゾール-4-イルメチル)-アミド (6.2 mg, 2.6 %)をオフホワイト色の粉末として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H26Cl2F2N5O + H [(M+H)+]）: 546.1634, 実測値: 546.1632
例３１４
rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチル-プロピル)-5-(2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニル)-ピロリジン-3-カルボニトリルの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (200 mg, 0.43 mmol), 2-オキサ-6-アザ-スピロ [3.3] ヘプタンオキサレート塩(123 mg, 0.65 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (HATU, 243.3 mg, 0.64 mmol)及びiPr2NEt (0.22 mL, 1.2 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)中の混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2 で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4 上で乾燥し、ろ過した。その後、混合物を濃縮し、そして逆相クロマトグラフィー (20-95%のACN/水)により精製し、rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチル-プロピル)-5-(2-オキサ-6-アザ-スピロ [3.3]ヘプタン-6-カルボニル)-ピロリジン-3-カルボニトリル( 78 mg, 33.3 %)をオフホワイト色の粉末として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H29Cl2F2N3O2 + H [(M+H)+]）: 548.1678, 実測値: 548.1678
例３１６
rac-1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アゼチジン3-カルボン酸の調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (200 mg, 0.43 mmol)、アゼチジン-3-カルボキシレートメチルエステルヒドロクロリド (200 mg, 1.32 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (HATU, 243.3 mg, 0.64 mmol)及びiPr2NEt (0.22 mL, 1.2 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)中の混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2 で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4 上で乾燥し、ろ過した。その後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー (20-95% のACN/水)により精製し、1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アゼチジン-3-カルボン酸メチルエステル (26 mg, 10.7 %)を提供した。このエステルをTHF (0.6 mL)及びメタノール (0.2 mL)中に溶解させることで直接的に加水分解工程に付し、その後、2N LiOH (0.2 mL)を添加し、そして室温にて３時間攪拌した。混合物を濃縮し、そして水及び酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、その後、濃縮して、rac-1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アゼチジン3-カルボン酸 ( 11.8 mg, 46.6 %)をオフホワイト色の粉末として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H27Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+]）: 550.1471, 実測値: 550.1471
例３１７
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エチル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (200 mg, 0.43 mmol)、2-[1,2,3]トリアゾール-1-イルエチルアミン (200 mg, 1.78 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (HATU, 243.3 mg, 0.64 mmol)及びiPr2NEt (0.22 mL, 1.2 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)中の混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2 で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4 上で乾燥し、ろ過した。その後、混合物を濃縮し、そして逆相クロマトグラフィー (15-95%のACN/水)で精製し、 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エチル)-アミド ( 83.7 mg, 34.7 %)をオフホワイト色の粉末として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H28Cl2F2N6O + H [(M+H)+]）: 561.1743, 実測値: 561.1741
例３１８
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-カルバモイルメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-ピラゾール-1-イル)-酢酸 (85 mg, 0.144 mmol)、アンモニア (0.57 mL, 0.288 mmol, ジオキサン中0.5 M)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (HATU, 109 mg, 0.288mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.43 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)中の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を、その後、CH2Cl2 で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4 上で乾燥し、ろ過した。その後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー (20-95%のACN/水)により精製し、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エチル)-アミド ( 12.3 mg, 14.5 %)をオフホワイト色の粉末として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H28Cl2F2N6O2 + H [(M+H)+]）: 589.1692, 実測値: 589.1693
例３１９
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.20 mmol)、1-(3-アミノピラゾール-1-イル)-2-メチル-プロパン-2-オール (93.12 mg, 0.3 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (HATU, 76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)のCH2Cl2 (2 mL)中の混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2 で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー (20-95% のACN/水)にて精製し、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド (54.1 mg, 47.6 %)をオフホワイト色の粉末として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C30H35Cl2N5O2 + H [(M+H)+]）: 568.2241, 実測値: 568.2246
例３２０
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-メタンスルホニルアミノプロピル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-アミノプロピル)-アミド (120 mg, 0.24 mmol)、メタンスルホニルクロリド (49 L, 0.6 mmol)及びジメチルアミノピリジン (97.6 mg, 0.8 mmol)のCH2Cl2 (8 mL)中の混合物を室温にて５時間攪拌した。その後、混合物をNaHCO3、水で抽出し、有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして溶剤を減圧下に蒸発させた。CH2Cl2 で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を逆相クロマトグラフィー (20-95%のACN/水)で精製し、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-メタンスルホニルアミノプロピル)-アミド (112.1 mg, 80.5 %)をオフホワイト色の粉末として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H34Cl2N4O3S + H [(M+H)+]）: 565.1802, 実測値: 565.1800
例３２１
キラル (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-((S)-3-ジメチルアミノ2-ヒドロキシ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミド及びキラル (2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-((S)-3-ジメチルアミノ2-ヒドロキシ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.20 mmol)、(S)-1-[2-(3-アミノピラゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-エトキシ]-3-ジメチルアミノプロパン-2-オール ( 370 mg, 1.44 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU, 950 mg, 2.5 mmol)及びiPr2NEt (1.4 mL, 8 mmol)のCH2Cl2 (50 mL)中の混合物を室温で一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2 により希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4 上で乾燥し、ろ過した。その後、混合物を濃縮し、そして逆相クロマトグラフィー (15-95%のACN/水)で精製し、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-((S)-3-ジメチルアミノ2-ヒドロキシ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミド ( 255 mg, 18 %)をオフホワイト色の粉末として提供した。ラセミ混合物をSFC精製に付し、キラル (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-((S)-3-ジメチルアミノ2-ヒドロキシ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミド ( 85.1 mg, 6.1 %)を白色粉末として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C35H44Cl2F2N6O3 + H [(M+H)+]）: 705.2893, 実測値: 705.2891。また、キラル (2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-((S)-3-ジメチルアミノ2-ヒドロキシ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミド(23.1 mg, 20.8 %) をオフホワイト色の粉末として提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C35H44Cl2F2N6O3+ H [(M+H)+]）: 705.2893, 実測値: 705.2889
例３２２
(S)-1-[2-(3-アミノピラゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-エトキシ]-3-ジメチルアミノプロパン-2-オールの調製
Figure 2013518921
化合物 (S)-1-ジメチルアミノ3-[1,1-ジメチル-2-(3-ニトロ-ピラゾール-1-イル)-エトキシ]-プロパン-2-オールを、1-[2-メチル-2-((S)-1-オキシラニルメトキシ)-プロピル]-3-ニトロ-1H-ピラゾール ( 0.39 g, 1.62 mmol)、イソプロピルアルコール (6 mL)及びジメチルアミン (3 mL, 6 mmol, ジオキサン中2 M)をマイクロ波条件下に130oCで１５分間付すことで調製した。混合物をジクロロメタン及び水で抽出した。有機層を分離し、そして溶剤を減圧下に蒸発させ、S)-1-ジメチルアミノ3-[1,1-ジメチル-2-(3-ニトロ-ピラゾール-1-イル)-エトキシ]-プロパン-2-オール (0.4 g, 87 %)を提供した。この化合物を下記の条件下に還元した。 (S)-1-ジメチルアミノ3-[1,1-ジメチル-2-(3-ニトロ-ピラゾール-1-イル)-エトキシ]-プロパン-2-オール (0.39 g, 1.66 mmol)、酢酸エチル (30 mL)、エタノール (30 mL)の混合物を、10% Pd/C (0.22 g)を含むParrボトルに添加し、Parr シェーカー装置条件下に２時間、水素ガス(20 psi)を２時間与えた。ガラス膜ろ紙を通したろ過によるワークアップで、減圧下に溶剤を除去し、(S)-1-[2-(3-アミノピラゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-エトキシ]-3-ジメチルアミノプロパン-2-オールをオイルとして提供した (0.37 g, 97.5 %)。
例３２３
1-[2-メチル-2-((S)-1-オキシラニルメトキシ)-プロピル]-3-ニトロ-1H-ピラゾールの調製
Figure 2013518921
2-メチル-1-(3-ニトロ-ピラゾール-1-イル)-プロパン-2-オール (0.64 g, 3.46 mmol)及びDMF (30 mL)の混合物を0oCで５分間攪拌し、その後、NaH (オイル中60% 分散体、0.415 g, 17.3 mmol)を添加し、そして0oCで２０分間攪拌した。S-(+)-グリシジル-3-ニトロベンゼンスルホネート (1.79 g, 6.92 mmol)を添加し、そして0oCで１時間攪拌し、その後、２５oCに３時間温めた。その後、混合物をNH4Cl、酢酸エチルで希釈し、有機相を分離し、NaHCO3(飽和)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そしてろ過した。その後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー (40-120 g Analogix カラム、80% EtOAc/ヘプタン)で精製し、生成物1-[2-メチル-2-((S)-1-オキシラニルメトキシ)-プロピル]-3-ニトロ-1H-ピラゾールを白色固形分として提供した (0.36 g, 43.1 %)。
例３２４
キラル-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸及びキラル (2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸の調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸の混合物を、合成群によって生成した(Lot# 40476-42-2, 84 g)。一部分を、SFC 分離CH#3978; AD カラム法#05200916, 2 mL/min; 10% メタノール, 100 bar, 30oCに与え(20.5g, 40526-055-1)、キラル-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸を白色固形分として提供した (10.12 g)。 HRMS(ES+) m/z 計算値（C23H22Cl2F2N2O2+H [(M+H)]）:467.1099; 実測値:467.1099。また、キラル (2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸を白色固形分として提供した(9.6 g)。 HRMS(ES+) m/z 計算値（C23H22Cl2F2N2O2+H [(M+H)]）:467.1099; 実測値:467.1099
例３２５
rac-1-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-シクロプロパンカルボン酸の調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (200 mg, 0.43 mmol)、1-アミノシクロプロパンカルボン酸メチルエステルヒドロクロリド (100 mg, 0.86 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (HATU, 243.3 mg, 0.64 mmol)及びiPr2NEt (0.22 mL, 1.2 mmol)のCH2Cl2 (20 mL)中の混合物を、室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2 により希釈し、水、ブラインにより洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4 上で乾燥し、ろ過した。その後、混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー (1-100% 酢酸エチル/ヘプタン)で精製し、rac-1-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを白色粉末として提供した (120 mg, 49.6 %)。HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H29Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+]）: 564.1627, 実測値: 564.1627。そのエステルをTHF (3 mL)及びメタノール (1 mL)に溶解させることで直接的に加水分解工程に付し、その後、2N LiOH (1 mL)を添加し、そして室温で３時間攪拌した。混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、有機相を分離し、その後、減圧下に濃縮し、rac-1-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-シクロプロパンカルボン酸 (65.2 mg, 67.2 %)をオフホワイト色の粉末を提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H27Cl2F2N3O3 + H [(M+H)+]）: 550.1471, 実測値: 550.1471
例３２６
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (500 mg, 1.0mmol), 4-(3-アミノピラゾール-1-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (592 mg, 2.0 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (HATU, 593 mg, 1.5 mmol)及びiPr2NEt (0.718 mL, 4 mmol)のCH2Cl2 (50 mL)中の混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2 で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4 上で乾燥し、ろ過した。その後、混合物は濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー (1-100% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、rac- 4-(3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-ピラゾール-1-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色粉末として提供した (480 mg, 64.4 %)。化合物を、30% TFAのジクロロメタン (3 mL)中の溶液中に溶解させることにより脱保護工程に直接的に付し、そして室温で３時間攪拌した。混合物をNaHCO3 及びジクロロメタンで希釈し、そして有機相を分離し、その後、減圧下に分離してオイルを提供し、そのオイルを酢酸エチル及びヘプタンとともにすり潰すことで精製し、白色フォームであるrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド (370 mg, 64.3 %)を提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C32H36Cl2F2N6O2 + H [(M+H)+]）: 645.2318, 実測値: 645.2315
例３２７
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-アセチル-チオフェン-3-イル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (200 mg, 0.43 mmol)、1-(3-アミノチオフェン-2-イル) エタノン (140 mg, 0.98 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (HATU, 243.3 mg, 0.64 mmol)及びiPr2NEt (0.3 mL, 1.67 mmol)のCH2Cl2 (5 mL)中の混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2 で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4 上で乾燥し、ろ過した。その後、混合物を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー (1-100% 酢酸エチル/ヘプタン)で精製し、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-アセチル-チオフェン-3-イル)-アミドをオフホワイト色の粉末として提供した (40 mg, 15.8 %)。HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H27Cl2F2N3O2S + H [(M+H)+]）: 590.1242, 実測値: 590.1244
例３２８
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-カルバモイル-チオフェン-3-イル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (200 mg, 0.43 mmol)、3-アミノチオフェン-2-カルボン酸アミド (160 mg, 1.1 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (HATU, 243.3 mg, 0.64 mmol)及びiPr2NEt (0.3 mL, 1.67 mmol)のCH2Cl2 (5 mL)中の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を、その後、CH2Cl2 で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4 上で乾燥し、ろ過した。その後、混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー (1-100% 酢酸エチル/ヘプタン)で精製し、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-カルバモイル-チオフェン-3-イル)-アミドをオフホワイとの粉末として提供した (15.8 mg, 6.2 %)。HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H26Cl2F2N4O2S + H [(M+H)+]）: 591.1195, 実測値: 591.1191
例３２９
rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-((S)-3-ジメチルアミノ2-ヒドロキシ-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (200 mg, 0.43 mmol)、(S)-1-(3-アミノピラゾール-1-イル)-3-ジメチルアミノプロパン-2-オール(158 mg, 0.86 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (HATU, 243.3 mg, 0.64 mmol)及びiPr2NEt (0.3 mL, 1.67 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)中の混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2 で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4 上で乾燥し、ろ過した。その後、混合物を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー (1-100% 酢酸エチル/ヘプタン)で精製し、rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-((S)-3-ジメチルアミノ2-ヒドロキシ-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミドをオフホワイト色の粉末として提供した (63.2 mg, 43.6 %)。HRMS (ES+) m/z 計算値（C31H36Cl2F2N6O2 + H [(M+H)+]）: 633.2318, 実測値: 633.2313
例３３０
(S)-1-(3-アミノピラゾール-1-イル)-3-ジメチルアミノプロパン-2-オールの調製
Figure 2013518921
化合物 ((S)-1-ジメチルアミノ3-(3-ニトロ-ピラゾール-1-イル)-プロパン-2-オールを、3-ニトロ-1-(R)-1-オキシラニルメチル-1H-ピラゾール( 0.8 g, 4.73 mmol)、イソプロピルアルコール (6 mL)及びジメチルアミン(4 mL, 8 mmol, ジオキサン中2 M) を130oCで１５分間、マイクロ波条件下に反応させることで調製した。混合物をジクロロメタン及び水で抽出した。有機層を分離し、減圧下に溶剤を蒸発させ、(S)-1-ジメチルアミノ3-[1,1-ジメチル-2-(3-ニトロ-ピラゾール-1-イル)-エトキシ]-プロパン-2-オールを提供した (0.76 g, 75.2 %)。この化合物を下記の条件下に還元した。
(S)-1-ジメチルアミノ3-[1,1-ジメチル-2-(3-ニトロ-ピラゾール-1-イル)-エトキシ]-プロパン-2-オール (0.76 g, 3.54 mmol)、酢酸エチル (30 mL)、エタノール (30 mL)の混合物を、10% Pd/C (0.14 g)を含むParrボトルに添加し、そして水素ガス (20 psi)を２時間、Parrシェーカー装置条件下に適用した。ガラス膜ろ紙を通したろ過によるワークアップを行い、溶剤を減圧下に除去し、(S)-1-(3-アミノピラゾール-1-イル)-3-ジメチルアミノプロパン-2-オールをオイルとして提供した (0.62 g, 96.1 %)。
例３３１
3-ニトロ-1-(R)-1-オキシラニルメチル-1H-ピラゾールの調製
Figure 2013518921
3-ニトロ-1H-ピラゾール (0.76g, 6.72 mmol)、(S)-(+)-グリシジル-3-ニトロベンゼンスルホネート (2 g, 7.72 mmol)、炭酸セシウム (5.6 g, 17.16 mmol)及びDMF (30 mL)の混合物を、25oCで１６時間攪拌した。その後、混合物を酢酸エチル及び水 (3x)で希釈し、有機相を分離し、NaHCO3(飽和)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そしてろ過した。その後、混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー (40-120 g Analogix カラム, 1-100 % EtOAc/ヘプタン)で精製し、生成物3-ニトロ-1-(R)-1-オキシラニルメチル-1H-ピラゾールをワックス状のオフホワイト色の固形分として提供した (0.89 g, 78.8 %)。
例３３２
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-ヒドロキシカルバモイル-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例２３２において調製したrac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸 (50 mg, 0.09 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)中の溶液に、NH2OH.HCl (18 mg, 0.26 mmol)、EDCI (33 mg, 0.17 mmol)、HOBT(21 mg, 0.15 mmol)及びNEt3 (0.036 mL, 0.26 mmol)を添加した。反応混合物を80 oCで４８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、そして酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物を、プレップ-HPLC で精製し、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-ヒドロキシカルバモイル-フェニル)-アミドを白色固形分として提供した (24 mg, 47%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C30H28Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+]）: 601.1580, 実測値: 601.1577
例３３３
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-メタンスルホニルアミノカルボニル-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例２３２において調製したrac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸 (0.14 g, 0.24 mmol)及びCDI (97 mg, 0.6 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)中の溶液を60 oCで２時間加熱し、その後、この溶液に、メタンスルホンアミド (0.14 g, 1.43 mmol)及びNaH (鉱油中60%, 63 mg, 1.58 mmol)の混合物を添加し、それを室温にて２時間攪拌した。得られた混合物を室温にて１時間攪拌し、その後、水中に注いだ。HCl水溶液の添加によりｐＨを１〜２に混合物を酸性化し、その後、酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc)で精製し、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-メタンスルホニルアミノカルボニル-フェニル)-アミドを白色固形分として提供した (11 mg, 7%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C31H30Cl2F2N4O4S+ H [(M+H)+]）: 663.1406, 実測値: 663.1407
例３３６
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｅに記載した方法と同様にして、例９８ｃで調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.5 g, 0.89 mmol) を、メチル4-アミノベンゾエート (0.24 g, 1.6 mmol)、HATU (0.61 g, 1.6 mmol) 及びiPr2NEt (0.39 mL, 2.2 mmol)とCH2Cl2 中で室温にて反応させ、rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸 メチル エステルを白色固形分として提供した (0.14 g, 27%)。
HMRS（ES+）m/z Calcd for C31H29Cl2F2N3O3＋H[(M+H)+]:600.1627, found:600.1626。
例３３７
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸の調製
Figure 2013518921
例３３６において調製したrac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチルエステル (125 mg, 0.21 mmol)のテトラヒドロフラン (3 mL)中の溶液に、NaOH (3 mL, 3 mmol)の水溶液(1 N) 及びメタノール (1 mL)を添加した。反応混合物を80 oCで２時間加熱し、そして溶液のｐＨをHCl水溶液で５に調節した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸を白色固形分として提供した(90 mg, 73%)。
HMRS（ES+）m/z Calcd for C30H27Cl2F2N3O3＋[(M+H)+]:586.1471, found:586.1473。
例３３８
rac-4-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｅに記載した方法と同様にして、例６９ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.25 g, 0.43 mmol)を、4-アミノ安息香酸メチル (0.12 g, 0.8 mmol)、HATU (0.29 g, 0.43 mmol)及びiPr2NEt (0.19 mL, 1.1 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて反応させ、rac-4-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチル エステルを白色固形分として提供した (0.125 g, 48%)。
HMRS（ES+）m/z Calcd for C31H29Cl2F2N3O3＋[(M+H)+]:600.1627, found:600.1627。
例３３９
rac-4-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸の調製
Figure 2013518921
例３３８において調製したrac-4-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチルエステル (0.11 g, 0.18 mmol)のテトラヒドロフラン (9 mL)中の溶液に、NaOH (9 mL, 9 mmol)の水溶液 (1 N)及びメタノール (3 mL)を添加した。反応混合物を80 oCで２時間加熱し、そして溶液のｐＨをHCl水溶液の添加により５に調節した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して、rac-4-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸を白色固形分として提供した (0.1 g, 94%)。
HMRS（ES+）m/z Calcd for C30H27Cl2F2N3O3＋[(M+H)+]:586.1471, found:586.1472。
例３４０
rac-4-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｅに記載した方法と同様にして、例６６ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.44 g, 0.74 mmol)を、4-アミノ安息香酸メチル (0.1 g, 1.32 mmol)、HATU (0.3 g, 0.4 mmol)及びiPr2NEt (0.32 mL, 1.8 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて反応させ、rac-4-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチルエステルを白色固形分として提供した(0.17 g, 37%)。
HMRS（ES+）m/z Calcd for C31H30BrClFN3O3＋[(M+H)+]:626.1216, found:626.1218。
例３４１
rac-4-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸の調製
Figure 2013518921
例３４０において調製したrac-4-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチルエステル (0.15 g, 0.25 mmol)のテトラヒドロフラン (9 mL)中の溶液に、NaOH (9 mL, 9 mmol)の水溶液 (1 N)及びメタノール (3 mL)を添加した。反応混合物を80 oCで２時間加熱し、そして溶液のｐＨをHCl水溶液により５に調節した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、rac-4-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸を白色固形分として提供した (90 mg, 60%)。
HMRS（ES+）m/z Calcd for C30H29BrClFN3O3＋[(M+H)+]:612.1060, found:612.1062。
例３４２
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸 メチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｅに記載した方法と同様にして、例２６ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.38 g, 0.55 mmol)を、4-アミノ安息香酸メチル (0.33 g, 2.2 mmol)、HATU (0.38 g, 1 mmol)及びiPr2NEt (0.29 mL, 1.7 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて反応させ、rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチルエステルを白色固形分として提供した (0.11 g, 34%)。
HMRS（ES+）m/z Calcd for C31H30Cl2FN3O3＋[(M+H)+]:582.1721, found:582.1721。
例３４３
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸の調製
Figure 2013518921
例３４２において調製したrac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチルエステル (95 mg, 0.16 mmol)のテトラヒドロフラン (6 mL)中の溶液に、NaOH (6 mL, 6 mmol) の水溶液(1 N)及びメタノール (2 mL)を添加した。反応混合物を80 oCで２時間攪拌し、そして溶液のｐＨをHCl水溶液により５に調節した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸を白色固形分として提供した(80 mg, 86%)。
HMRS（ES+）m/z Calcd for C30H28Cl2FN3O3＋[(M+H)+]:568.1565, found:568.1561。
例３４４
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
例１ｅに記載した方法と同様にして、例１０２ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.41 g, 0.66 mmol)を、4-アミノ安息香酸メチル (0.2 g, 1.3 mmol)、HATU (0.45 g, 1.2 mmol)及びiPr2NEt (0.29 mL, 1.7 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて反応させ、rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチルエステルを白色固形分として提供した (0.17 g, 41%)。
HMRS（ES+）m/z Calcd for C34H33Cl2F2N3O3＋[(M+H)+]:640.1940, found:640.1938。
例３４５
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸の調製
Figure 2013518921
例３４４において調製したrac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチルエステル (0.16 g, 0.24 mmol)のテトラヒドロフラン (3 mL)中の溶液に、NaOH (3 mL, 3 mmol)の水溶液 (1 N)及びメタノール (1 mL)を添加した。反応混合物を80 oCで２時間加熱し、溶液のｐＨをHCl水溶液で５に調節した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸を白色固形分として提供した (0.14 g, 90%)。
HMRS（ES+）m/z Calcd for C33H31Cl2F2N3O3＋[(M+H)+]:626.1784, found:626.178
例３４６
rac-[4-(3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-ピラゾール-1-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-酢酸の調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド (80 mg, 0.12 mmol)の混合物をDMF (3 mL)中に炭酸セシウム (100 mg, 0.31 mmol)とともに溶解させ、その後、t-ブチルアセテート (0.1 mL, 0.677 mmol)を添加し、25oCで１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と分離させ(3x)、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。混合物を、逆相カラムクロマトグラフィー (20-95% アセトニトリル/水)により精製し、化合物 [4-(3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-ピラゾール-1-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-酢酸 tert-ブチルエステルを提供した (68 mg, 74.7%)。
化合物を30% TFAのジクロロメタン (3 mL)中の溶液に溶解させることで脱保護工程に直接的に付し、そして室温で１６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、その後、酢酸エチル及びNaHCO3中に吸収させ、有機層を分離し、減圧下に濃縮し、化合物rac-[4-(3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-ピラゾール-1-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-酢酸 (41.2 mg, 65.4 %)を提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C34H38Cl2F2N6O4 + H [(M+H)+]）: 703.2373, 実測値: 703.2376
例347
2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-酪酸の調製
Figure 2013518921
2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)- 4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-酪酸メチルエステル (23 mg, 0.036 mmol)の混合物をTHF (0.9 mL)中に溶解させ、メタノール(0.3 mL)、その後、2N LiOH (1 mL)を添加し、そして室温で2時間攪拌した。この混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、その後、濃縮して、2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-酪酸(16.4 mg, 72.9 %)をオフホワイト粉末として生じた。HRMS (ES＋) m/z 計算値C33H33Cl2F2N3O3 + H[(M+H)＋]:628.1940, 実測値: 628.1939。
例348
キラル (4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ- フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -フェニル)-酢酸の調製
Figure 2013518921
(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-酢酸メチルエステル(72 mg, 0.117 mmol)の混合物をTHF (3 mL)中に溶解させ、メタノール(1 mL)を、その後、2N LiOH (1 mL)を添加し、そして室温で2時間攪拌した。混合物を濃縮し、そして水及び酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、その後、キラル(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-酢酸 (37 mg, 52.6 %)を白色粉末として生じた。HRMS (ES＋) m/z 計算値C31H29Cl2F2N3O3 + H[(M+H)＋]:600.1627, 実測値: 600.1626。
例349
キラル(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-酢酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(228 mg, 0.488 mmol)、メチル2-(4-アミノフェニル)アセテート(200 mg, 1.21 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (HATU, 241 mg, 0.634 mmol)及びiP2NEt (0.4 mL, 2.29 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)中の混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2C12 で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、その後、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(1〜100%のEtOAc/ヘプタン、12 g Analogixカラム)により精製し、キラル(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-酢酸メチルエステル (209 mg, 69.7 %)を白色粉末として提供した。LCMS (ES＋) m/z 計算値C32H31Cl2F2N3O3 + H[(M+H)＋]: 613.17、実測値: 614.2。
例350
2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-酪酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
キラル(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-酢酸メチルエステルの混合物(22 mg, 0.036 mmol)をTHF (1 mL)中に溶解し、そして-78℃に冷却し、その後、LHMDS (1 mL, THF中1M)を添加し、そして混合物を15分間、-78℃にて攪拌した。ヨウ化エチル(0.1 mL, 0.107 mmol)を添加し、そして-78℃にて１時間攪拌し、その後、室温で１時間温めた。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、その後、減圧下に濃縮してオイルを提供し、それをシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し(4g Analogix カラム、1〜100% EtOAc/ヘプタン)、2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-酪酸メチルエステルを淡黄色フォーム (12.4 mg, 53.9%)として提供した。LCMS (ES＋) m/z 計算値C34H35Cl2F2N3O3 + H[(M+H)＋]:641.20、実測値: 642.2。
例351
(4-ニトロ-フェニル)-酢酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
2-(4-ニトロフェニル)酢酸(1 g, 5.52 mmol)がメタノール(100 mL)中に溶解された0℃に冷却された混合物に、塩化チオニル(1.31 mL, 11 mmol)をゆっくりと滴下して加えた。混合物を0℃で30分間攪拌し、その後、25℃で1時間攪拌した。TLC Rf=0.5 PDT(50% EtOAc/ヘプタン; SMについてのRf =0.2)。混合物を減圧下に濃縮し、(4-ニトロ-フェニル)-酢酸メチルエステル (1.1 g, 100 %)を提供した。１H NMR (CDCl3) δ 8.2 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)。
例352
(4-アミノ-フェニル)-酢酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
(4-ニトロ-フェニル)-酢酸メチルエステル(1.08 g, 5.52 mmol)をメタノール (50 mL)及びEtOAc (50 mL)中に溶解させ、その後、10% Pd/C (0.42 g)を含有するパーボトルに添加し、容器を水素雰囲気(40 psi)にパーシェーカー機器条件下に２時間付した。ガラス膜フィルターペーパーによるろ過でワークアップし、溶剤を減圧下に除去し、(4-アミノ-フェニル)-酢酸メチルエステルをオイルとして提供した(0.9 g, 98.7%)。１H NMR (CDCl3) δ7.05 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.6 (bs, 2H) 3.5 (s, 2H)。
例353
2-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4- シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)チアゾール-5-カルボン酸トリエチルアミン塩の調製
Figure 2013518921
ラセミ2-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5- ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)チアゾール-5-カルボン酸をベルガー（Berger） SFC機にて、2ml/mの40% MeOH+TEAM下に100 bar で30℃にてウェルコ（Whelko）カラムを用いて分離し、所望の生成物(ピーク１)を白色固形分として提供した。32 mg。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 593, 実測値: 593。
例354
rac6-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4- シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-2-ナフトエ酸の調製
Figure 2013518921
メチル6-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2- フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-2-ナフトエート(120 mg, 0.184 mmol)の塩化メチレン(10 ml)中の攪拌された溶液に、臭化アルミニウム (295 mg, 1.11 mmol)及びジメチルスルフィド (150 ul, 2.03 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて一晩攪拌した。LC/マスは完全な反応を示す。
溶剤を除去し、そして残留物を6 mlのアセトニトリルに懸濁させ、15 mlの水を添加し、そして混合物を酢酸エチル(3x10ml)にて抽出した。抽出物を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での溶剤の除去により、白色固形分111 mgを提供した。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 636, 実測値: 636。
例355
rac 6-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4- シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-2-ナフトエ酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-クロロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボン酸 (233.5 mg, 0.50 mmol)、HATU (190 mg, 0.50 mmol)、メチル6-アミノ-2-ナフトエート(208 mg, 1 mmol)及びDIPEA ( 0.2 mL)を、塩化メチレン(10 ml)と合わせ、そして混合物を室温にて一晩攪拌した。溶剤を4 mlまで減量し、そして残留物をシリカゲルカラム(40 g)上に装填し、そして 15〜34% EtOAC/ヘキサンにて溶離し、白色固形分を提供した。210 mg。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 650, 実測値: 650。
例356
rac メチル4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2- フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-3-メチルベンゾエートの調製
Figure 2013518921
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2- フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボン酸(133 mg)を含む丸底フラスコ中において、塩化メチレン(10 ml)、メチル4-アミノ-3-メチルベンゾエート及びDiPeaを合わせた。混合物を室温にて２時間攪拌し、そして別の100 mgの(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボン酸を添加し、そして混合物をさらに２時間攪拌した。混合物を水 (10 ml)と塩化メチレン(10 ml)との間で分割し、有機層を乾燥し、そして濃縮し、固形分を提供した。それを3 mlのアセトニトリルで処理した。混合物を攪拌しそしてろ過し、固形分を乾燥して、白色固形分、102 mgを所望の生成物として提供した。ろ液を逆相カラム (40 g, 30〜100% アセトニトリル)にてクロマトグラフィーに付し、別の34 mgの所望の生成物を溶剤除去後に提供した。生成物総量: 102+34=136 mg。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 614, 実測値: 614。
例357
rac 1 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)- 4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-3-メチル安息香酸の調製
Figure 2013518921
メチル4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-3-メチルベンゾエート(26 mg, 42.3 μmol)の塩化メチレン(10 ml)中の攪拌された溶液に、室温にて、臭化アルミニウム (100 mg,375 μmol)を添加し、次いで、ジメチルスルフィド (60 mg, 966 μmol)を添加し、そして混合物を室温にて一晩攪拌した。
LC/マスは完全な反応を示した。反応物を1N HCl(6 ml)でクエンチし、そして混合物を塩化メチレン (4x8 ml)にて抽出した。抽出物を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤の除去により、白色固形分を提供した。11 mg。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 600、実測値: 600。
例358
rac (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ヨード-3,5-ジメチル-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
室温にて、3 ml CH2Cl2 の攪拌されている溶液に、100 mgの (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2- カルボン酸、TFA塩及び1/3の量のDIPEAを窒素下に添加した。これに、4-ヨード-3,5-ジメチルアニリン (0.255 g, 1.03 mmol)のすべてを添加し、次いで、128 mgのHATUを添加した。反応物を30分間攪拌した。反応物に、さらに0.15 mlのDIPEAを添加し、次いで、100 mgの出発の酸及び128 mgのHATUの固形分混合物を添加した。これを30分間攪拌し、その後、出発材料の残り及び試薬を同様に添加した。反応物を一晩攪拌した。LCMS (z9808672/ZQ)はきれいなRxnを示した。反応物をCH2C12 (10 ml)で希釈し、0.5 N HCl水溶液で洗浄し、MgSO４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、黄色オイルを提供し、これを40 gフラッシュシリカゲルカラムにより精製し、ヘキサンから25% EtOAc/ヘキサンの逐次的勾配液で溶離した。生成物を白色固形分として得た。60 mg。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 696, 実測値: 696。
例359
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2,6-ジメチル-安息香酸の調製
Figure 2013518921
50 mlの圧力チューブにて、(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-N-(5-ヨードピリジン-2-イル)-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド (60 mg, 86.2 μmol, 当量: 1.00)をDMF (3 ml)及び水(200 μl)を合わせた。炭酸カリウム(23.8 mg, 172 μmol, 当量: 2)を添加した。混合物を窒素によりバブリングし、その後、酢酸パラジウム(II) (3 mg, 12.9 μmol, 当量: 0.15)を添加した。チューブをCO雰囲気に50 PSIにて付し、３時間、70 ℃にて攪拌した。LCMS (z9809424, 50% ACN)は少量の所望の生成物 (RT 1.41, M+1 614)、還元生成物(RT 2.21 , 570)及びsm (RT 2.62, 696)を示した。反応を５日間続けた。
反応物をセライトをとおしてろ過し、DMF、水及びEtOACで洗浄した。ろ液を0.5N HClで酸性化し、そしてEtOACで3x抽出した。EtOAC溶液を水で洗浄し、Na2S04で乾燥し、濃縮して、残留物を提供した。残留物をDMSO及びACN中に溶解し、そして分取HPLC (60〜100% ACN/水)により精製した。第一のピーク物を濃縮し、そして凍結乾燥して、白色フォームである2.2 mgの所望の生成物を提供した。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 614, 実測値: 614。
例360
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メトキシ-安息香酸の調製
Figure 2013518921
ラセミ4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メトキシ-安息香酸をSFC機にてウェルク（whelk）カラムを用いて、50%(MeOH)の流速下に分離して、２つの生成物を提供した。所望の異性体は第二のピークとして現れた。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 616, 実測値: 616。
例361
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ- フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -2-トリフルオロメチル-安息香酸の調製
Figure 2013518921
Rac 4 {[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5- (2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル (36 mg)をMeOH (10 mL)中に溶解した。攪拌されている溶液に、NaOH (1N, 3 mL)を添加し、混合物を50 ℃にて3時間攪拌した。溶剤を除去し、残留物を1 N HClで処理し、混合物を酸性にした。白色懸濁液をろ過し、題記の化合物として白色固形分を回収した(29 mg, 82%収率)。
HRMS (ES＋) m/z 計算値C31H26Cl2F5N3O3+ H [(M+H)＋]: 654.1344, 実測値: 654.1343。
例362
rac (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸、TFA塩(300 mg, 0.52 mmol)の塩化メチレン (3 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich,352 mg, 0.93 mmol)を添加し、次いで、DIPEA(0.360 mL, 2.07 mmol)及び4-ブロモ-2-メトキシ-フェニルアミン (Oakwood, 210 mg, 1.04 mmol)を添加した。混合物を室温にて1.5時間攪拌した。反応物を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶剤を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜20% EtOAc/ヘキサン)により精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (295 mg, 88%収率)。
MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 650, 実測値: 650。
例363
rac (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ジメチルカルバモイル-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ- フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸、TFA塩 (150 mg, 0.26 mmol) の塩化メチレン(3 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich,176 mg, 0.46 mmol)を添加し、次いで、DIPEA(0.225 mL, 1.29 mmol)及び4-アミノ-N,N-ジメチル-ベンズアミド (Alfa, 85 mg, 0.52 mmol)を添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。反応物を水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜5% MeOH/CH2Cl2)により精製し、そしてCH2Cl2/ヘキサン/EtOAcから再結晶化させ、題記の化合物を白色固形分として提供した(50.5 mg, 32%収率)。
MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 613, 実測値: 613。
例364
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-安息香酸の調製
Figure 2013518921
Rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-安息香酸 (65 mg)をベルガー（Berger） SFC機にて、ウェルク（whelk ）カラムを用いて100 bar下に30℃で50 %メタノールを2 mL/minの速度で分離し、２つの分離したピークを提供した。ピーク1 (20 mg, 31%収率) (RO5488609-000)及びピーク2, (所望の生成物, 20 mg, 31 %収率) (RO5488610-000) MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 600, 実測値: 600。
例365
中間体rac (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-ヨード-2,5- ジメチル-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸、TFA塩 (250 mg, 0.43 mmol)の塩化メチレン(3 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 294 mg, 0.77 mmol)を添加し、次いで、DIPEA(0.375 mL, 2.15 mmol)及び4-ヨード-2,5-ジメチル-フェニルアミン(Spectra Group, 248 mg, 0.86 mmol)を添加した。混合物を室温にて１時間攪拌した。反応物を1N HCl(1.5 ml)の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレン (2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、フラッシュクロマトグラフィー(0〜15% EtOAc/ヘキサン)により精製し、題記の化合物を淡黄色固形分として提供した(175 mg, 63%純度, 37 % 収率)。
MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 696, 実測値: 696
例366
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ- フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -2,5-ジメチル-安息香酸の調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ヨード-2,5-ジメチル-フェニル)-アミド (例365, 149 mg, 0.214 mmol)のDMF (5 ml)中の溶液に、水(0.2 ml)及び炭酸カリウム (60 mg, 0.428 mmol)を添加した。混合物を窒素でバブリングし、そして酢酸パラジウム(5 mg, 0.021 mmol)を添加した。混合物を一酸化炭素雰囲気に50 psiで付し、そして70 ℃で３時間加熱した。混合物を、その後、セライトをとおしてろ過し、HOAcにより酸性化し、そしてEtOAc (3x10 ml)により抽出した。有機溶液を濃縮し、アセトニトリル及び水を用いて分取HPLCにより精製した。題記の化合物を白色粉末として得た(45 mg, 35%収率)。
MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 614, 実測値: 614。
例367
中間体rac (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2- フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ- フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸、TFA塩 (250 mg, 0.43 mmol)の塩化メチレン(3 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 294 mg, 0.77 mmol)を添加し、次いで、DIPEA(0.375 mL, 2.15 mmol)及び2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミン (Aldrich, 204 mg, 0.86 mmol)を添加した。混合物を室温にて5時間攪拌した。反応物を0.5 N HCl (2 ml)によりクエンチした。混合物を塩化メチレン(2X10 mL)により抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜20% EtOAc/ヘキサン)により精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(100 mg, 60%純度, 20 % 収率)。
MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 686, 実測値: 686。
例368
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -3-フルオロ-安息香酸の調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-アミド (例367, 95 mg, 0.138 mmol)のDMF (3 ml)中の溶液に、水 (0.2 ml)及び炭酸カリウム (38 mg, 0.27 mmol)を添加した。混合物を窒素でバブリングし、酢酸パラジウム (3 mg, 0.014 mmol)を添加した。混合物を一酸化炭素雰囲気に50 psiにて付し、70 ℃で３時間加熱した。その後、混合物をセライトをとおしてろ過した。ろ液をHOAcにより酸性化し、EtOAc (3x10 ml)で抽出した。有機溶液を濃縮し、アセトニトリル及び水を用いて逆相HPLCにより精製した。題記の化合物を白色固形分として得た (28 mg, 34%収率)。
MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 604, 実測値: 604。
例369
rac (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(6-ヨード-ピリジン-3-イル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸、TFA塩(200 mg, 0.34mmol)の塩化メチレン(3 mL)中の溶液に、HATU (Aldrich, 235 mg, 0.62 mmol) を添加し、次いで、DIPEA(0.3 mL, 1.72 mmol)及び6-ヨード-ピリジン-3-イルアミン (Lancaster, 138 mg, 0.69 mmol)を添加した。混合物を室温にて４時間攪拌した。反応物を水でクエンチした。混合物を塩化メチレン(2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜8% EtOAc/塩化メチレン)により精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(95 mg, 41%収率)。
MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 669, 実測値: 669。
例370
2-クロロ-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ- フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸、TFA塩(200 mg, 0.34mmol)の塩化メチレン(3 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 235 mg, 0.62 mmol)を添加し、次いで、DIPEA(0.3 mL, 1.72 mmol)及び4-アミノ-2-クロロ-安息香酸メチルエステル (例296, 128 mg, 0.69 mmol)を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を水でクエンチした。混合物を塩化メチレン(2X10 mL)で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー (0〜25% EtOAc/ヘキサン)により精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(72 mg, 33%収率)。
MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 634, 実測値: 634。
例371
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
例1eに記載した方法と同様に、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2- フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(0.2 g, 0.43 mmol)を4-アミノベンゾトリフルオリド (Alfa)(0.14 g, 0.86 mmol)、HATU (0.29 g, 0.77 mmol)及びiPr2NEt (0.15 mL, 0.86 mmol)とCH2Cl2中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アミドを白色固形分として提供した (38 mg, 15%)。
HRMS (ES＋) m/z 計算値C30H26Cl2F5N3O + H [(M+H)＋]: 610.1446, 実測値: 610.1448。
例372a
中間体1-(4-アミノ-フェニル)-2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エタノンの調製
Figure 2013518921
工程A：2-ヒドロキシ-1-(4-ニトロフェニル)エタノン (1 g, 5.52 mmol)のDMF (25 ml)中の溶液に、イミダゾール (564 mg, 8.28 mmol)を添加し、次いで、tert-ブチルクロロジメチルシラン(915 mg, 6.07 mmol)を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をH2O (25 mL)中に注ぎ、そして酢酸エチル(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせ、H2O (5x25 mL)、ブライン (1x25 mL)で洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、そして真空中で濃縮し、2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(4-ニトロフェニル)エタノンを黄色固形分として提供した(1.6 g, 98%)。
工程B： 2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(4-ニトロフェニル)エタノン (0.54 g, 1.83 mmol)のメタノール (60 mL)中の溶液に、塩化アンモニウム(0.98 g, 18.3 mmol)の水溶液 (15 mL)を添加し、次いで、亜鉛(1.2 g, 18.3 mmol)を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をセライトの短パッドをとおしてろ過した。ろ液を小体積に濃縮し、その後、酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、1-(4-アミノ-フェニル)-2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エタノンを白色フォームとして提供した(0.4 g, 82%)。
例372b
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸[4-(2-ヒドロキシ-アセチル)-フェニル]-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (0.35 g, 0.749 mmol)のジクロロメタン(25 ml)中の溶液に、iPr2NEt (242 mg, 1.87 mmol)を添加し、次いで、HATU (513 mg, 1.35 mmol)及び1-(4-アミノフェニル)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エタノン(398 mg, 1.5 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて３時間攪拌した。反応混合物をH2O (50 mL)中に注ぎ、そしてジクロロメタン (3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせ、H2O (1x50 mL)、ブライン (50 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物をTHF (25 mL)中に溶解させ、 その後、HClの水溶液 (1 N) (10 mL)を添加した。反応混合物を室温にて30分間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を20 mLの飽和NaHCO3 水溶液中に注ぎ、そして酢酸エチル(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせ、H2O (25 mL)、ブライン(25 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥しそして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 40g, 20%〜100% EtOAc（ヘキサン中）)により精製し、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸[4-(2-ヒドロキシ-アセチル)-フェニル]-アミドを淡黄色固形分として提供した(0.17 g, 38%)。
LCMS (ES＋) m/z 計算値 C31H29Cl2F2N3O3+ H [(M+H)＋]: 600, 実測値: 600。
例373
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-メタンスルホニルアミノカルボニル-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2- ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-メタンスルホニルアミノカルボニル-フェニル)- アミド (63 mg)をキラル SFCクロマトグラフィーにより分離し、キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-メタンスルホニルアミノカルボニル-フェニル)-アミドを白色固形分として (25 mg, 40%)、そしてキラル(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4- メタンスルホニルアミノカルボニル-フェニル)-アミドを白色固形分として提供した(24 mg, 38%)。
例374a
中間体4-アミノ-1-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-1H-ピリジン-2-オンの調製
Figure 2013518921
4-アミノピリジン-2(1H)-オン (Molbridge)(0.9 g, 8.17 mmol)のDMF (30 mL)中の溶液に、NaH (60%, 490 mg, 12.3 mmol)を添加した。この混合物を室温にて30分間攪拌し、その後、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(2.15 g, 8.99 mmol)を添加した。反応混合物を78 ℃で15時間加熱した。混合物を冷却し、そしてH2O (100 mL)中に注ぎ、そして酢酸エチル(3x50 mL)で抽出した。有機層を合わせ、H2O (5 x 50 mL)、ブライン (50 mL)で洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 40+S, 0%〜10% MeOH（EtOAc中）)により精製し、4-アミノ-1-[2- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-1H-ピリジン-2-オンを白色固形分として提供した(0.9 g, 41%)。
例374b
中間体rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸{1-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(0.2 g, 0.428 mmol)のジクロロメタン(20 mL)中の混合物に、iPr2NEt (138 mg, 1.07 mmol), を添加し、次いで、ジフェニルホスフィン酸クロリド(Aldrich)(203 mg, 0.856 mmol)を添加した。混合物を室温にて30分間攪拌し、その後、4-アミノ-1-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)ピリジン-2(1H)-オン(115 mg, 428 μmol)を添加した。反応混合物を室温にて3時間攪拌し、その後、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 40 g, 5%〜80% EtOAc（ヘキサン中）)により精製し、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸{1-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-アミドを白色固形分として提供した (35 mg,11%)。
例374c
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-オキソ-1,2- ジヒドロ-ピリジン-4-イル]-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸{1-[2-(tert-ブチル-ジメチル- シラニルオキシ)-エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-アミド (35 mg, 0.049 mmol)のTHF (5 ml)中の溶液に、HClの水溶液(1N) (5 mL)を添加した。反応混合物を室温にて30分間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を飽和Na2SO4水溶液と酢酸エチルとの間で分割した。有機層を回収し、H2O (25 mL)、ブライン (25 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 12 g, 20%〜100% EtOAc（ヘキサン中）)により精製し、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2- ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル]-アミドを白色固形分として提供した (12 mg, 41%)。
例375
4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -安息香酸の調製
Figure 2013518921
Rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸 (110 mg)をキラルSFCクロマトグラフィーにより分離し、キラル4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸を白色固形分として(48 mg, 44%)、そしてキラル4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸を白色固形分として提供した(48 mg 44%)。
例376
キラル 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
Figure 2013518921
キラル5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル (33 mg, 0.051 mmol)をエタノール (15 mL)中に溶解し、その後、2N KOH (5 mL)を添加し、そして50℃で２時間攪拌し、その後、温度を65℃に2時間温め、25℃に冷却した後に、反応物を水で希釈し、そして酢酸エチル(3x)で抽出した。有機相を分離し、その後、減圧下に濃縮し、キラル5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2- カルボニル]-アミノ}-1H-インドール-2-カルボン酸 (24 mg, 76%)を白色粉末として提供した。HRMS (ES＋) m/z 計算値 C32H28Cl2F2N4O3 + H [(M+H)＋]:625.1580, 実測値: 625.1580。
例377
キラル5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1H-インドール-2- カルボン酸エチルエステルの調製
Figure 2013518921
キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (150 mg, 0.321 mmol)、エチル5-アミノ-1H-インドール-2-カルボキシレート (114 mg, 0.558 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'- テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート (HATU, 159 mg, 0.417 mmol)及びiPr2NEt (0.4 mL, 2.29 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)中の混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2にて希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、その後、濃縮し、そしてRP-HPLCクロマトグラフィー(20〜95% アセトニトリル/水)により精製し、5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル(37 mg, 17.6 %)をオフホワイトの粉末として提供した。LCMS (ES＋) m/z 計算値C34H32Cl2F2N4O3+ H [(M+H)＋]: 652.18, 実測値: 653.2。
例378
5-アミノ-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステルの調製
Figure 2013518921
5-アミノ-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル(150 mg, 0.64 mmol)をエタノール(10 mL)及びEtOAc (10 mL)中に溶解し、その後、10℃設定で10 psiにて、10% Pd/Cカートリッジを含むH-Cube (ThalesNano)に付した。溶液を減圧下に濃縮し、5-アミノ-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステルを黄色固形分として提供した(0.114 g, 87.2 %)。1H NMR (DMSO-d6) δ11.4 (bs, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.62 (m, 2H), 34.65(bs, 2H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (t, 3H)。
例379
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ- フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(61 mg, 0.13 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)中の攪拌されている溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(126.1 mg, 0.976 mmol)、HOBt (35.3 mg, 0.262 mmol)、HBTU (97.8 mg, 0.258 mmol)及びメチル-trans-4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸 HCl (56.2 mg, 0.256 mmol, AK Scientific)を添加した。それを室温で2.5時間攪拌した後に、溶剤を除去し、反応混合物をEtOAcで抽出し、そして1N NaOH (2X)、水及び飽和NaClで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥した。その後、反応混合物をフラッシュカラムにより精製し、4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(64.0 mg, 79%)及び白色固形分フォームを提供した。HRMS(ES＋) m/z 計算値 C32H37Cl2F2N3O3+H [(M+H): 620.2253; 実測値: 620.2253。
例380
rac- 4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)- シクロヘキサンカルボン酸の調製
Figure 2013518921
rac 4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル (54.3 mg, 0.0875 mmol, 例XC-1)のTHF (5mL)中の溶液に、LiOH (27.8 mg, 0.662 mmol, Aldrich)の水(2.5 mL) 中の溶液を添加し、反応混合物を室温にて22時間攪拌した。反応混合物を部分的に濃縮し、そして1N HClによりクエンチし(pH 6)、EtOAcで抽出し、水、飽和NaClで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-シクロヘキサンカルボン酸 (52.1 mg, 98%)を提供した。HRMS(ES＋) m/z 計算値 C31H35Cl2F2N3O3+H [(M+H): 606.2097; 実測値: 606.2097。
例381
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ- フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-メトキシ- 安息香酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
4-シアノ-2-メトキシ安息香酸 (1.0 g, 5.65 mmol, Biogene)のメタノール中の溶液をp-トルエンスルホン酸一水和物 (285.6 mg, 1.479 mmol)と反応させ、そして16時間加熱還流させた。溶剤を除去し、反応残留物をEtOAcで抽出し、飽和炭酸ナトリウム、水及び飽和NaClで洗浄し、そしてNa2SO4 上で乾燥し、4-シアノ-2-メトキシ-安息香酸メチルエステルを提供した(1.04 g, 96%)。メタノール(50 mL)中のこのエステル(1.01 g, 5.28 mmol)をラネーNi (3スパチュラ先端満量、正確な量は不明、Aldrich)と、50 psi H2下にパー装置中で16時間反応させた。セライトをとおしてろ過しそして濃縮した後に、粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、メタノール及び塩化メチレンを用いて精製し、4-アミノメチル-2-メトキシ-安息香酸メチルエステルを提供した(385.7 mg, 37%)。
例379に記載した方法と同様に、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (64 mg, 0.137 mmol)及び4-アミノメチル-2-メトキシ-安息香酸メチルエステル(55 mg, 0.282 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)中でDIPEA (111.3 mg, 0.861 mmol)、HOBt (38.8 mg, 0.287 mmol)及びHBTU (107.6 mg, 0.284 mmol)と室温にて反応させ、rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-メトキシ-安息香酸メチルエステル (91.8 mg, 約100%)を提供した。HRMS (ES＋) m/z 計算値 C33H33Cl2F2N3O4 +H [(M+H): 644.1889; 実測値: 644.1885。
例382
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -メチル)-2-メトキシ-安息香酸の調製
Figure 2013518921
例380に記載した方法と同様に、rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4- クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-メトキシ-安息香酸メチルエステル (75.2 mg, 0.117 mmol)をTHF (7 ml)及び水(3.5 mL)中の水酸化リチウム水和物(33.5 mg, 0.798 mmol) と合わせた。それを室温にて攪拌し、rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ- 2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-メトキシ-安息香酸を白色の凍結乾燥した固形分を提供した(66.6 mg, 89%)。HRMS (ES＋) m/z 計算値 C32H31Cl2F2N3O4+H [(M+H): 630.1733; 実測値: 630.1729。
例383
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -メチル)-2-フルオロ-安息香酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
メチル4-(アミノメチル)-2-フルオロベンゾエートの調製: 4-シアノ-2-フルオロ安息香酸(4.02 g, 24.36 mmol, Aldrich)のメタノール (50 mL)中の溶液をp-トルエンスルホン酸一水和物 (0.46 g, 2.43 mmol)で処理し、そして一晩加熱還流した。溶剤を除去し、反応残留物をEtOAcで抽出し、飽和Na2CO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、メチル4-シアノ-2-フルオロベンゾエートを提供した(4.46 g, 95%)。このメチルエステル(1.03 g, 5.77 mmol)をメタノール (60 mL)及びラネーNi (メタノールにてアルゴン下で洗浄した後に2 スパチュラ先端満量を添加した) と合わせた。その後、それを水素下に50 PSIでパーシェーカー上に18時間置いた。反応物をセライトをとおしてろ過し、メタノールで洗浄し、その間、N2下に維持した。その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、メタノール及び塩化メチレンを用いて精製し、メチル4-(アミノメチル)-2-フルオロベンゾエート(247.6 mg, 23%)をオフホワイト固形分として提供した。
例379に記載した方法と同様に、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2- カルボン酸(66.1 mg, 0.141 mmol)及びメチル4-(アミノメチル)-2-フルオロベンゾエート(51.0 mg, 0.278 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)中でDIPEA (111 mg, 0.857 mmol)、HOBt (37.6 mg, 0.277 mmol)及びHBTU (104.9 mg, 0.275 mmol)と室温にて反応させ、rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-フルオロ-安息香酸メチルエステルを提供した (88.5 mg, 98%)。HRMS(ES＋) m/z 計算値 C32H30Cl2F3N3O3+H [(M+H):632.1689; 実測値: 632.1692。
例384
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -メチル)-2-フルオロ-安息香酸の調製
Figure 2013518921
例380に記載した方法と同様に、THF (9 ml)中のrac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル(80.3 mg, 0.127 mmol)を水(4.5 mL)中の水酸化リチウム水和物(37.6 mg, 0.896 mmol)と反応させ、rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-フルオロ-安息香酸を白色の凍結乾燥した固形分として提供した(76.5 mg, 97%)。HRMS(ES＋) m/z 計算値 C31H28Cl2F3N3O3+H [(M+H): 618.1533; 実測値: 618.1533。
例385
キラル5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
エチル5-シアノピコリネート(1.0387 g, 5.9 mmol, BioNet)をメタノール(60 mL)及びラネーNi (アルゴン下にメタノールで洗浄した後に2スパチュラ先端満量を添加した)と合わせた。それを、その後、50PSIで水素下に、パーシェーカー上に18 時間置いた。反応物をセライトをとおしてろ過し、メタノールで洗浄し、その間、N2下に維持した。その後、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより、メタノール及び塩化メチレンを用いて精製し、メチル4-(アミノメチル)-2- フルオロベンゾエート(738.1mg, 69%)をオフホワイト固形分として提供し、それを即座に使用した。
例379に記載した方法と同様に、(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(59.2 mg, 0.127 mmol)及びメチル5-(アミノメチル)ピコリネート (64.4 mg, 0.388 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)中の混合物を、DIPEA (119mg, 0.916 mmol)、HOBt (34.2 mg, 0.253 mmol)及びHBTU (96.1 mg, 0.253 mmol) により室温にて処理し、5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ピリジン-2- カルボン酸メチルエステルを提供した (30.7 mg, 39%)。HRMS(ES＋) m/z 計算値 C31H30Cl2F2N4O3+H [(M+H): 615.1736; 実測値: 615.1731。
例386
キラル5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ピリジン-2-カルボン酸の調製
Figure 2013518921
例380に記載した方法と同様に、THF (3 ml)中のキラル5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(24.9 mg, 0.0405 mmol)を水(1.5 mL)中の水酸化リチウム水和物 (12.0 mg, 0.286 mmol)により処理した。それを室温にて攪拌し、キラル5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ピリジン-2-カルボン酸を白色の凍結乾燥した固形分として提供した(25.4 mg, 100)。RMS(ES＋) m/z 計算値 C30H28Cl2F2N4O3+H [(M+H):601.1580; 実測値: 601.1579。
例387
キラル6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ニコチン酸エチルエステルの調製
Figure 2013518921
例379に記載した方法と同様に、N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)中のキラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(60.9 mg, 0.130 mmol)をDIPEA (134 mg, 1.03 mmol)、5-(エトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)メタナミニウム（methanaminium）クロリド(68.5 mg, 0.316 mmol, Chem-Impex)、HOBt (34.0 mg, 0.252 mmol)及びHBTU (93.5 mg, 0.247 mmol)と室温にて反応させ、キラル6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ニコチン酸エチルエステルを白色固形分として提供した(81.3 mg, 99%)。HRMS(ES＋) m/z 計算値 C32H32Cl2F2N4O3+H [(M+H): 629.1893; 実測値: 629.1896。
例388
キラル6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ- フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ニコチン酸の調製
Figure 2013518921
例380に記載した方法と同様に、THF (8 ml)中のキラル6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4- クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ニコチン酸エチルエステル(73.8 mg, 0.117 mmol)を水(4 mL)中の水酸化リチウム水和物 (35.9 mg, 0.855 mmol)と合わせた。それを室温にて攪拌し、キラル6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ニコチン酸を白色の凍結乾燥した固形分として提供した(71.3 mg, 100%)。HRMS(ES＋) m/z 計算値 C30H28Cl2F2N4O3+H [(M+H): 601.1580; 実測値: 601.1581。
例389
rac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -2-エトキシ-安息香酸の調製
Figure 2013518921
2-エトキシ-4-ニトロ安息香酸(2.035 g, 9.45 mmol, Aldrich)のメタノール(40 ml)中の溶液をp-トルエンスルホン酸一水和物(583.3 mg, 3.07 mmol)で処理し、そしてアルゴン下に17時間加熱還流させた。溶剤を除去し、残留物を酢酸エチル中に溶解し、飽和Na2CO3、水及び飽和NaClで洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、メチル2-エトキシ-4-ニトロベンゾエート (2.15g, 101%)を黄色固形分として提供した。
メチル2-エトキシ-4-ニトロベンゾエート (2.038 g, 9.05 mmol)及び炭素上パラジウム(583 mg, 10 wt %, Aldrich)をメタノール (62 ml)中の混合物を40 psiで水素と18時間、パーシェーカーにて反応させた。それをセライトをとおしてろ過し、メタノールにてN2下に洗浄し、そしてろ液を濃縮し、メチル4-アミノ-2-エトキシベンゾエート(1.672 g, 94 %)を淡褐色固形分として提供した。
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (60.8 mg, 0.13 mmol)のジクロロメタン (3 mL)中の溶液に、DIPEA (89.0 mg, 0.69 mmol)、メチル4-アミノ-2-エトキシベンゾエート(50.9 mg, 0.26 mmol)及びHATU (90.8 mg, 0.24 mmol)を添加した(酸、DIPEA及びHATUは20分間隔で3回で添加した)。90分後に、反応物をジクロロメタンで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル及びヘキサンを用いて精製し、ラセミメチル4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3- クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-2-エトキシベンゾエート (90 mg, 少量の不純物を含む)を淡褐色オイルとして提供した。
例380に記載した方法と同様に、上記のメチル4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-2-エトキシベンゾエート (89.7 mg, 約0.13 mmol)のTHF (8 ml)中の溶液を水(4 mL)中の水酸化リチウム水和物 (40.9 mg, 0.974 mmol)により処理し、70 ℃にて３時間加熱し、その後、室温にて攪拌し、HPLC精製の後にrac 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-エトキシ-安息香酸を白色の凍結乾燥した固形分として提供した(33.5 mg., 38%)。HRMS(ES＋) m/z 計算値 C32H31Cl2F2N3O4+H [(M+H): 630.1733; 実測値: 630.1733。
例390
キラル(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ヒドラジノカルボニル-フェニル)- アミドの調製
Figure 2013518921
キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (52.7 mg, 0.113 mmol)のジクロロメタン(3 mL)中の溶液にDIPEA (71.2 mg, 0.55 mmol)、4-アミノベンズヒドラジド(33.1 mg, 0.22 mmol, Aldrich)及びHATU (72.3 mg, 0.19 mmol)を添加した(20分間隔で3回で酸、DIPEA及びHATUを添加した)。90分後に、反応物をジクロロメタンで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そしてHPLCにより、アセトニトリル及び水 (TFAを0.1% V/Vで含む)を用いて精製し、キラル(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-ヒドラジノカルボニル-フェニル)-アミド(45.7 mg., 67.5%)を白色固形分として提供した。HRMS(ES＋) m/z 計算値 C30H29Cl2F2N5O2+H [(M+H): 600.1739; 実測値: 600.1737。
例391
キラル[2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (51.1 mg, 0.11 mmol)のジクロロメタン (3 mL)中の溶液に、DIPEA (71.2 mg, 0.55 mmol)、[2-(4-アミノ-フェニル)-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(52.3 mg., 0.22 mmol, Chem-Impex)及びHATU (77.8 mg, 0.20 mmol)を添加した(酸、DIPEA及びHATU を20分間隔で3回で添加した)。90分後に、反応物をジクロロメタンで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル及びn-ヘキサンを用いて精製し、キラル[2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル (40.6 mg., 54.2%)を白色の凍結乾燥した固形分として提供した。HRMS(ES＋) m/z 計算値 C36H40Cl2F2N4O3+H [(M+H): 685.2519; 実測値: 685.2517。
例392
キラル(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸[4-(2-アミノ-エチル)-フェニル]-アミドの調製
Figure 2013518921
tert-ブチル4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェネチルカルバメート(77.3 mg, 0.113 mmol)のジクロロメタン(3 ml)中の溶液を、トリフルオロ酢酸(2.23 g, 19.6 mmol)により処理し、そしてアルゴン下に攪拌した。1.5時間後に、反応混合物を濃縮し、そして残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄し、キラル(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸[4-(2-アミノ-エチル)-フェニル]-アミド (40.6 mg, 54.2%)を白色の凍結乾燥した固形分として提供した。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 585.19, 実測値: 585.1。
例393
キラル5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピラジン-2-カルボン酸の調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(79.9 mg, 0.171 mmol)のジクロロメタン(3 ml)中の溶液をDIPEA (89.0 mg, 0.685 mmol)及びジフェニルホスフィン酸クロリド(103 mg, 0.428 μmol, Aldrich)により処理し、そしてアルゴン下に30分間攪拌し、その後、5-アミノ-ピラジン-2-カルボン酸エチルエステル(30.4 mg, 0.173 mmol, Ark Pharm)を添加し、そして反応物を一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そしてH2Oで抽出した。有機層を飽和NaHCO3、H2O及び飽和NaClで洗浄し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル及びn-ヘキサンを用いて精製し、エチル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ピラジン-2-カルボキシレート(27.6 mg, 26%)を提供し、それを次の工程で使用した。
エチル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ピラジン-2-カルボキシレート (27.6 mg, 0.0448 mmol)のジクロロメタン(2 ml)中の溶液に、ジメチルスルフィド(846 mg, 0.0136 mmol)及び臭化アルミニウム(64.5 mg, 0.242 mmol)を添加した。混合物をアルゴン下に5時間攪拌した。反応混合物をアセトニトリル(2ml)、EtOAc (10 ml)及び水(10 ml)で希釈し、そして 数分間攪拌した。さらなる酢酸エチル (50 ml)を添加した後に、有機層を分離し、そして飽和塩化アンモニウム(10 ml)、水(10 ml)及び飽和塩化ナトリウム(10 ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、そして濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによりメタノール及びジクロロメタンを用いて精製し、キラル5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピラジン-2-カルボン酸をオフホワイトの凍結乾燥した固形分として提供した(19.7 mg,74%)。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 588.13, 実測値: 588.0。
例394
キラル4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-2-メトキシ安息香酸及びキラル4-({[(2S,3R,4S,5R)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-メトキシ-安息香酸の調製
Figure 2013518921
rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-メトキシ-安息香酸 (60 mg. 0.095 mmol)をSFC、Diacel AD分取カラム上で25 % CH3OHにより分離し、キラル4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-2-メトキシ安息香酸(24.1 mg., 40.2%)を白色の凍結乾燥した固形分として提供した。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 630.17, 実測値: 630.2。また、キラル4-({[(2S,3R,4S,5R)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-メトキシ-安息香酸(23.5 mg., 39.2%)を白色の凍結乾燥した固形分として提供した。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]:630.17, 実測値: 630.2。
例395
キラルメチル3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2- フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)プロパノエートの調製
Figure 2013518921
塩化チオニル(2.5 mL, 4.08 g, 34.3 mmol)を攪拌されている無水メタノール (10 mL)中に0℃にて添加した。20分後に、3-(4-アミノフェニル)プロピオン酸(1.7 g, 10.3 mmol, Trans World Chemicals)を添加し、そして混合物を室温にて16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、そして残留物を酢酸エチル中に溶解させ、飽和NaHCO3、水及び飽和NaClで洗浄し、Na2SO4 上で乾燥し、そして濃縮し、メチル3-(4-アミノフェニル)プロパノエート(1.80 g, 97%)を淡褐色固形分として提供した。
キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(80.6 mg, 0.172 mmol)のジクロロメタン(3 ml)中の溶液に、DIPEA (89.0 mg, 0.685 mmol)及びジフェニルホスフィン酸クロリド(106 mg, 0.437 mmol)を添加した。混合物をアルゴン下に20分間攪拌し、その後、メチル3-(4-アミノフェニル)プロパノエート(33.4 mg, 0.186 mmol)を添加した。２時間後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3、 水及びブラインで洗浄した。Na2SO4上で乾燥した後に、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチル及びn-ヘキサンを用いて精製し、キラルメチル3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)プロパノエート (104.2 mg, 96%)を白色固形分として提供した。MS (ES＋) m/z 計算値:[(M+H)＋]: 628.19, 実測値: 628.1。
例396
キラル3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)プロパン酸の調製
Figure 2013518921
キラルメチル3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)プロパノエート(58.8 mg, 0.0936 mmol)のTHF (5 ml)中の溶液を、水 (2.5 ml)中の水酸化リチウム一水和物(15.7 mg, 0.374 mmol)で処理し、そして室温で一晩攪拌した。その後、混合物を1 N HClで処理し、pH 3〜4とし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、キラル3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)プロパン酸 (57.7 mg, 100 %)を白色固形分として提供した。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 614.17, 実測値: 614.2。
例397
キラル4-(((2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2- フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-2-フルオロ安息香酸及びキラル4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-2-フルオロ安息香酸の調製
Figure 2013518921
混合物、4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-フルオロ-安息香酸(71.1 mg. 0.115 mmol)をSFC, Whelk-01 R,R分取カラムで40 % CH3OHにより分離して、キラル4-(((2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-2-フルオロ安息香酸 (29.4 mg., 41.4%)を白色の凍結乾燥した固形分として提供した。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 618.15, 実測値: 618.2。また、キラル4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-2-フルオロ安息香酸 (29.7 mg., 41.8%)を白色の凍結乾燥した固形分として提供した。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 618.15, 実測値: 618.2。
例398
キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-N-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミドの調製
Figure 2013518921
キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (59.9 mg, 0.128 mmol)のジクロロメタン(3 ml)中の溶液を、DIPEA (66.8 mg, 0.514 mmol)及びジフェニルホスフィン酸クロリド(75.8 mg, 0.314 mmol)により処理し、そしてアルゴン下に20分間攪拌した。2-モルホリン-4-イルピリミジン-5-アミン(23.4 mg, 0.130 mmol, Atlantic Research)を添加した。2.5時間の攪拌の後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3、水及びブラインで洗浄した。Na2SO4上での乾燥の後に、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチル及びn-ヘキサンを用いて精製し、キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3- クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-N-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド(78.4 mg., 97.2%)を白色固形分として提供した。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 629.19, 実測値: 629.2。
例399
キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチル-N-(ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
Figure 2013518921
キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(39.4 mg, 84.3 mmol)のジクロロメタン(3 ml)中の溶液をDIPEA (44.5 mg, 0.343 mmol)及びジフェニルホスフィン酸クロリド(49.7 mg, 0.210 mmol)と反応させ、そしてアルゴン下に20分間攪拌した。ピリミジン-5-アミン(8.3 mg, 0.0829 mmol, Ark Pharm)を添加し、そして2.5時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、その後、飽和NaHCO3、水及び飽和NaClで洗浄した。Na2SO4上で乾燥させた後に、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル及びn-ヘキサンを用いて精製し、キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3- クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチル-N-(ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド (35.7 mg., 77%)を白色の凍結乾燥した固形分として提供した。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 544.14, 実測値: 544.0。
例400
キラル(2S,3R,4S,5R)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-アミド及び(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-N-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミドの混合物(41 mg. 0.0684 mmol)を、SFC、Whelk-01 R,R分取カラムにて55 % CH3OHにより分離し、キラル(2S,3R,4S,5R)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-アミド(17.3 mg., 42.2%) を淡黄色の凍結乾燥した固形分として提供した。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 599.21, 実測値: 599.2。また、(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-アミド(15.9 mg., 38.8%)を淡黄色の凍結乾燥した固形分として提供した。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 599.21, 実測値: 599.2。
例401
キラルメチル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2- フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ [d]イミダゾール-2-カルボキシレートの調製
Figure 2013518921
キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(60.3 mg, 0.129 mmol)のジクロロメタン(3 ml)中の溶液を、DIPEA (66.8 mg, 0.514 mmol)及びジフェニルホスフィン酸クロリド(75.7 mg, 0.320 mmol)と反応させ、そしてアルゴン下に20分間攪拌した。5-アミノ-1 H-ベンゾイミダゾール-2-カルボン酸メチルエステル(25.7 mg, 0.134 mmol, Biofine)を添加し、そして2.5時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で抽出し、その後、飽和NaHCO3、水及びブラインで洗浄した。Na2SO4上で乾燥した後に、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル及びn-ヘキサンを用いて精製し、白色の凍結乾燥した固形分として、キラルメチル 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2- カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキシレート(43 mg, 52%)を提供した。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 640.16, 実測値: 640.1。
例402
キラル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ [d]イミダゾール-2- カルボン酸の調製
Figure 2013518921
キラルメチル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキシレート(84.4 mg, mmol)のTHF (6 ml)中の溶液を、水(3 ml)中の水酸化リチウム一水和物(22.9 mg, 0.545mmol)と反応させ、そして室温で一晩攪拌した。反応混合物を1 N HClで処理し(0.37 ml, pH 3〜4)、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過しそして凍結乾燥し、キラル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2- カルボン酸 (36 mg, 43.6 %)を白色固形分として提供した。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 626.15, 実測値: 626.0。
例403
キラルメチル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2- フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾフラン-2-カルボキシレートの調製
Figure 2013518921
キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (60.9 mg, 0.130 mmol)のジクロロメタン(3 ml)中の溶液を、DIPEA (66.8 mg, 0.517 mmol)及びジフェニルホスフィン酸クロリド(75.8 mg, 0.320 mmol)と反応させ、そしてアルゴン下で20分間攪拌した。5-アミノ-ベンゾフラン-2-カルボン酸メチルエステル(26.0 mg, 0.136 mmol, Biofine,)を添加し、そして2.5時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして、水、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄した。Na2SO4上で乾燥した後に、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル及びn-ヘキサンを用いて精製し、キラルメチル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾフラン-2-カルボキシレート(46.2 mg., 55.4%)を白色固形分として提供した。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 640.15, 実測値: 640.0。
例404
キラル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾフラン-2-カルボン酸の調製
Figure 2013518921
キラルメチル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2- フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾフラン-2-カルボキシレート (80.7 mg, 0.126 mmol)のTHF (6 ml)中の溶液を、水 (3 ml)中の水酸化リチウム一水和物 (222.3 mg, 0.531 mmol)と反応させ、そして室温にて3時間攪拌した。反応物を1N HClで処理し(pH 3〜4)、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過しそして凍結乾燥し、キラル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾフラン-2-カルボン酸(74.3 mg, 94.1 %)を白色固形分として提供した。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 626.13, 実測値: 626.2。
例405
キラルメチル4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)ブタノエートの調製
Figure 2013518921
塩化チオニル(2.5 mL, 4.08 g, 34.3 mmol)を攪拌されている無水メタノール (10 mL)に0℃で添加した。20分後に、4-(4-アミノフェニル)酪酸(1.85 g, 10.3 mmol, Aldrich)を添加し、そして混合物を室温にて16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、そして残留物を酢酸エチル、水及び飽和NaHCO3、水及び飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥しそして濃縮し、メチル4-(4-アミノフェニル)ブタノエート(1.88 g, 94%)を淡褐色固形分として提供した。
キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(60.9 mg, 0.130 mmol)のジクロロメタン (3 ml)中の溶液に、DIPEA (66.8 mg, 0.514 mmol)及びジフェニルホスフィン酸クロリド (78.2 mg, 0.324 mmol)を添加した。混合物をアルゴン下に20分間攪拌し、その後、メチル4-(4-アミノフェニル)ブタノエート (24.7 mg, 0.128 mmol)を添加した。2時間後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水で、その後、飽和NaHCO3、水及び飽和NaClで洗浄した。Na2SO4上で乾燥した後に、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル及びn-ヘキサンを用いて精製し、キラルメチル4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5- ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)ブタノエート(79.2 mg., 96%)を白色固形分として提供した。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 642.2, 実測値: 642.1。
例406
キラル4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)ブタン酸の調製
Figure 2013518921
キラルメチル4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2- フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)ブタノエート(70.5 mg, 0.110 mmol)のTHF (5 ml)中の溶液を、水(2.5 ml)中の水酸化リチウム一水和物(18.5 mg, 0.441 mmol)により処理し、そして室温にて16時間攪拌した。反応物を1N HClで処理し(pH 5)、そして酢酸エチルで抽出し、水、その後、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過しそして凍結乾燥し、キラル4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)ブタン酸 (67 mg, 97.2 %)を白色の凍結乾燥した固形分として提供した。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 628.19, 実測値: 628.1。
例407
キラルメチル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾ [d]オキサゾール-2-カルボキシレートの調製
Figure 2013518921
キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (59.8 mg, 0.128 mmol)のジクロロメタン(3 ml)中の溶液を、DIPEA (66.8 mg, 0.517 mmol)及びジフェニルホスフィン酸クロリド(80.7 mg, 0.341 mmol)により処理し、そしてアルゴン下に20分間攪拌した。5-アミノ-ベンゾオキサゾール-2-カルボン酸メチルエステル(25.8 mg, 134 μmol, JW PharmLab)を添加し、そして2時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水、飽和NaHCO3、水及びブラインで洗浄した。Na2SO4上で乾燥した後に、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチル 及n-ヘキサンを用いて精製し、キラルメチル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキシレート(73.7 mg., 89.8%)を白色の凍結乾燥した固形分として提供した。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 641.15, 実測値: 641.2。
例408
キラル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾ [d]オキサゾール-2-カルボン酸及びキラル(2R,3S,4R,5S)-N-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミドの調製
Figure 2013518921
キラルメチル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキシレート(64.5 mg, 0.101 mμmol)のTHF (5 ml)中の溶液を、水(2.5 ml)中の水酸化リチウム一水和物 (17.1 mg, 0.407 mmol)と反応させ、そして室温にて4.5時間攪拌した。反応混合物を1N HClで処理し(pH 5〜6)、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過しそしてシリカゲルクロマトグラフィーにより塩化メチレン及びメタノールを用いて精製し、キラル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾ [d]オキサゾール-2-カルボン酸 (7.8 mg., 12.4%)を白色の凍結乾燥した固形分として提供した。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 627.13, 実測値: 627.2。また、キラル (2R,3S,4R,5S)-N-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド (38.3 mg., 65.3%)を白色の凍結乾燥した固形分として提供した。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 583.14, 実測値: 583.2。
例409
rac-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボン酸 (20.0 mg)のジクロロメタン (5 ml)中の攪拌されている溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(33 mg)及びtert-ブチル4- アミノベンジルカルバメート(57.0 mg, 0.256 mmol, Array)を添加し、次いで、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウラニウムヘキサフルオロホスフェート (HATU) (29 mg, Chem-Impex)を添加し、そして反応混合物を30分間攪拌した。別の部分のN,N-ジイソプロピルエチルアミン(33 mg)、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4- クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボン酸 (20.0 mg)及びHATU (29 mg) を添加し、そして攪拌を30分間続け、その後、最後の部分のN,N-ジイソプロピルエチルアミン(33 mg)、(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4- クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボン酸 (20.0 mg)及びHATU (29 mg)を添加した。１時間後に、反応混合物をCH2Cl2 (80 mL)で希釈し、そして飽和Na2CO3 (2x15 mL)、水(2x15 mL)で洗浄し、そして蒸発させた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、4 g, 4%〜50% EtOAc(ヘキサン中))により精製し、rac-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)- ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルをオフホワイト固形分として提供した(82.8mg, 96%)。HRMS (ES＋) m/z 計算値C35H39Cl2F2N4O3 [(M+H)＋]: 671.2362, 実測値: 671.2360。
例410
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-アミノメチル-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac tert-ブチル4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンジルカルバメート(64 mg, 例XC31)のCH2Cl2 (4 ml)中の溶液に、トリフルオロ酢酸 (5.92 g, 4 mL)を添加し、反応物を0℃で1.5時間攪拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮し、そしてCH2Cl2 (80 mL)中に吸収させ、そして飽和Na2CO3 (2x15 mL), 水(2x15 mL)で洗浄し、そして濃縮して、rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4- アミノメチル-フェニル)-アミドを白色固形分として提供した (54.3 mg, 99%)。HRMS (ES＋) m/z 計算値 C30H31Cl2F2N4O [(M+H)＋]: 571.1838, 実測値: 571.1837。
例411
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(メタンスルホニルアミノ-メチル)-フェニル]-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-N-(4-(アミノメチル)フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド(21.0 mg, 0.0367 mmol, 例XJ-2)のCH2Cl2 (4 ml)中の溶液をメタンスルホニルクロリド (8.5 mg, 5.78 μl, 0.0742 μmol)で処理し、そして反応物を0℃で１時間攪拌した。反応混合物をCH2C12 (80 mL)で処理し、そして飽和Na2CO3 (2x15 mL)、水 (2x15 mL)で洗浄し、そして蒸発させた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、4 g, 1%〜10% MeOH/CH2Cl2)により精製し、rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸[4- (メタンスルホニルアミノ-メチル)-フェニル]-アミドをオフホワイト固形分として提供した(17.6 mg, 73%)。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 649, 実測値: 649。
例412
1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)- 4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-ピペリジン-4- カルボン酸エチルエステルの調製
Figure 2013518921
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2 -フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボン酸 (20.0 mg)のジクロロメタン (5 ml)中の攪拌されている溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(33 mg)及びエチル1-(4-アミノフェニル)ピペリジン-4-カルボキシレート(63.8 mg, 0.257 mmol, Bionet Research Intermediates)を添加し、次いで、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウラニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU) (29 mg, Chem-Impex)を添加し、そして反応混合物を30分間攪拌し、別の部分のN,N- ジイソプロピルエチルアミン (33 mg)、(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボン酸 (20.0 mg)及びHATU (29 mg)を添加し、そして攪拌を30分間続け、その後、最後の部分のN,N-ジイソプロピルエチルアミン (33 mg)、(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4- クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボン酸 (20.0 mg)及びHATU (29 mg)を添加した。１時間後に、反応混合物をCH2C12 (80 mL)で希釈し、飽和Na2CO3 (2x15 mL)、水 (2x15 mL)で洗浄し、そして蒸発させた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4 g, 4%〜50%のEtOAc （ヘキサン中）)により精製し、1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル をオフホワイト固形分として提供した(86.9 mg, 97%)。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 697, 実測値: 697。
例413
1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-ピペリジン-4-カルボン酸の調製
Figure 2013518921
エチル1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)ピペリジン-4-カルボキシレート(75 mg, 0.108 mmol)のTHF (4mL)中の溶液に、水酸化リチウム一水和物(19.2 mg, 0.458 mmol)の水 (2 mL)中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温にて2時間攪拌し、その後、それを1N HClで中和し、その後、それをEtOAcで希釈し、水 (2x10 mL)、ブライン(2x10 mL)で洗浄し、乾燥しそして蒸発させて、1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)- ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-ピペリジン-4-カルボン酸を白色固形分として提供した (76 mg, 100%)。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 669, 実測値: 669。
例414
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボン酸(60 mg, 0.128 mmol)のジクロロメタン(5.00 ml)中の攪拌されている溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (100 mg)及び4-((ジメチルアミノ)メチル)アニリン(29.8 mg, 0.198 mmol)を添加し、次いで、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウラニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU) (90.3 mg,0.237 mmol, Chem-Impex)を添加し、そして反応混合物を1時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(80 mL)で希釈し、飽和Na2CO3 (2x15 mL)、水(2x15 mL)で洗浄し、そして蒸発させた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4 g, 4%〜50% EtOAc（ヘキサン中）)により精製し、rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-アミドを白色固形分として提供した(54.1 mg, 70%)。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 599, 実測値: 599。
例415
rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ- フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -2-ピロリジン-1-イル-安息香酸の調製
Figure 2013518921
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボン酸(60 mg, 0.128 mmol)中のジクロロメタン(5.00 ml)中の攪拌されている溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (99.6mg,0.770 mmol)及びN,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウラニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU) (90.3 mg,0.237 mmol, Chem-Impex)を添加し、次いで、5-アミノ-2-(ピロリジン-1-イル)安息香酸(38.5 mg, 0.187 mmol, Array)を添加した。反応混合物を2時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2 (80 mL)で希釈し、飽和Na2CO3 (2x15 mL)、水 (2x15 mL)で洗浄しそして蒸発させた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、8g, 0.5%〜5% MeOH （CH2Cl2中)により精製し、rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-ピロリジン-1-イル-安息香酸を白色固形分として提供した(14.6 mg, 15.4%)。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 655, 実測値: 655。
例416
rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ- フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
ラセミ-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボン酸(48.2 mg, 0.103 mmol)のジクロロメタン(8 ml)中の攪拌されている溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (72.7 mg, 98.3 μl, 563 μmol, 当量: 6)及びN,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウラニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU) (64.2 mg, 0.169 mmol)を添加し、tert-ブチル4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(20.1mg, 0.0938 mmol, Astatech)を添加した。反応混合物を2:00PMから２時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(80 mL)で希釈し、飽和Na2CO3 (15 mL)、水(2x15 mL)で洗浄しそして蒸発させた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、4 g, 5%〜70% EtOAc（ヘキサン中）)により精製し、rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2- ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色固形分として提供した。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 663, 実測値: 663。
例417
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミドの調製
Figure 2013518921
ラセミtert-ブチル4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(27.0 mg, 0.0407 mmol, 例386)のジクロロメタン (3mL)中の攪拌されている溶液に、トリフルオロ酢酸(4.44 g, 3 mL)を添加し、そして反応混合物を0〜5℃で2.5時間攪拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物をCH2Cl2 (80mL)で希釈し、飽和Na2CO3 (15 mL)、水 (2x15 mL)で洗浄しそして蒸発させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミドを白色固形分として提供した。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 563, 実測値: 563。
例418
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(1-メタンスルホニル-4-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミドの調製
Figure 2013518921
ラセミ(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)- 4-シアノ-N-(4-メチルピペリジン-4-イル)-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド(20.5 mg, 0.0364 μmol, 例387)の溶液を、トリエチルアミン(24.8 mg, 0.245 mmol)で処理し、次いで、メタンスルホニルクロリド(8.5 mg, 0.0742 mmol)で処理した。反応物を0℃で２時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2 (80 mL)で希釈し、飽和Na2CO3(2x15 mL)、水(2x15 mL)で洗浄しそして蒸発させた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4 g, 10%〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製し、rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(1-メタンスルホニル-4-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミドを白色固形分として提供した(20.5 mg, 88%)。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 641, 実測値: 641。
例419
メチル1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)ピロリジン-2-カルボキシレートの調製
Figure 2013518921
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)- 4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボン酸(60 mg, 0.128 mmole)のジクロロメタン(6 ml)中の攪拌されている溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(104 mg, 140 μl, 0.802 mmol)及びメチル1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリド (50.2 mg, 0.196 mmol, Beta Pharma)を添加し、次いで、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウラニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU) (90.3 mg, 0237 mmole, Chem-Impex)を添加し、そして反応混合物を室温にて１時間攪拌した。反応混合物をCH2C12 (80 mL)で希釈し、飽和Na2CO3 (2x15 mL)、水(2x15 mL)で洗浄しそして蒸発させた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、4 g, 5%〜100% EtOAc（ヘキサン中）)により精製し、メチル1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)ピロリジン-2-カルボキシレート(72.4 mg, 84%)を白色固形分として提供した。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 669, 実測値: 669。
例420
1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)ピロリジン-2-カルボン酸の調製
Figure 2013518921
メチル1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)ピロリジン-2-カルボキシレート(61.2 mg, 0.091.4 mmol, 例11)のTHF (4.00 ml)中の溶液に、水 (2.00 ml)中の水酸化リチウム一水和物(22.6 mg, 0.539 mmol)の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温にて２時間攪拌し、その後、1N HClで中和した。その後、それをEtOAcで希釈し、水(2x10 mL)、ブライン(2x10 mL)で洗浄し、乾燥しそして蒸発させ、1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)ピロリジン-2-カルボン酸を白色固形分として提供した。MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 655, 実測値: 655。
例421
キラル5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1H-ピロール-2-カルボン酸の調製
Figure 2013518921
キラル5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1H-ピロール-2-カルボン酸エチルエステルの混合物(38 mg, 0.036 mmol)をEtOH (4 mL)に溶解させ、そして2N KOH (2 mL)を添加し、そして3時間60℃で攪拌し、その後、80℃に12時間加熱した。混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、その後、減圧下で濃縮した。化合物をRP-HPLC (20%〜95%のアセトニトリル/水)により精製し、キラル5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1H-ピロール-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 (5 mg, 13.8 %)をオフホワイト固形分として提供した。HRMS (ES＋) m/z 計算値C28H26Cl2F2N4O3 + H [(M+H)＋]:575.1423, 実測値: 575.1427。
例422
キラル5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1H-ピロール-2-カルボン酸エチルエステルの調製
Figure 2013518921
キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(200 mg, 0.428 mmol)、エチル5-アミノ-1H-ピロール-2-カルボキシレート(180 mg, 1.17 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU, 200 mg, 0.526 mmol)及びiPr2NEt (0.4 mL, 2.29 mmol) のCH2Cl2 (4 mL)及びTHF (4 mL)中の混合物を25℃で16時間攪拌した。その後、混合物をCH2C12 で希釈し、そして水で洗浄した。有機相を分離し、その後、減圧下に濃縮した。化合物をRP-HPLC (20%〜95%のアセトニトリル/水)により精製し、キラル5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1H-ピロール-2-カルボン酸エチルエステル(42 mg, 16.3 %)をオフホワイト粉末として提供した。HRMS (ES＋) m/z 計算値 C30H30Cl2F2N4O3 + H [(M+H)＋]: 603.1736, 実測値: 603.1736。
例423
キラル(R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2- フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-酪酸及びキラル(S)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-酪酸の調製
Figure 2013518921
ジアステレオマー2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-酪酸メチルエステルの混合物(370 mg, 0.576 mmol)をTHF(15 mL)及びメタノール (5 mL)中に溶解させ、その後、2N LiOH (5 mL)を添加し、そして室温にて2時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2x)で抽出した。有機相を分離し、その後、減圧下に濃縮し、粗生成物を提供した。SFC (30% MeOH, 100 bar, 30℃, 2 mL/min)により精製し、キラル(R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}- フェニル)-酪酸をオフホワイト固形分として提供した(80.5 mg, 22.2%)。HRMS (ES＋) m/z 計算値 C33H33Cl2F2N3O3 + H [(M+H)＋]:628.1940, 実測値: 628.1942。また、キラル(S)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-酪酸(50.1 mg, 16.0 %)をオフホワイト粉末として提供した。HRMS (ES＋) m/z 計算値 C33H33Cl2F2N3O3 + H [(M+H)＋]:628.1940, 実測値: 628.1944。
例424
キラル(S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸メチルエステル及びキラル(S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
試薬(S)-メチル2-アミノ-3-(チアゾール-4-イル)プロパノエート(655 mg, 2.94 mmol)をジクロロメタン(30 mL)中に溶解させ、その後、iPr2NEt(2.41 mL, 13.9 mmol)を添加し、そして25℃で攪拌した。３つの部分で、ラセミ(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(701 mg, 1.5 mmol)及び2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU, 741 mg, 1.95 mmol)を30分間隔で添加した。反応混合物を25℃で14時間攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、その後、減圧下に濃縮した。ジアステレオマーをRP-HPLC (20%〜95% アセトニトリル/水)により精製し、キラル(S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3- チアゾール-4-イルプロピオン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩を白色粉末として提供した(122 mg, 12.8%)。HRMS (ES＋) m/z 計算値 C30H30Cl2F2N4O3S + H [(M+H)＋]:635.1457, 実測値: 635.1456。また、キラル(S)-2-{ [(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩を白色粉末として提供した(37 mg, 4%)。HRMS (ES＋) m/z 計算値 C30H30Cl2F2N4O3S+ H [(M+H)＋]:635.1457, 実測値: 635.1456。
例425
キラル(S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸の調製
Figure 2013518921
キラル(S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩 の混合物(112 mg, 0.176 mmol)をTHF (3 mL)及びメタノール(1 mL)中に溶解させ、その後、2N LiOH (1 mL)を添加し、そして室温にて2時間攪拌した。混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル(2x)で抽出し、有機相を分離し、その後、減圧下に濃縮し、粗生成物を提供し、その粗生成物をRP-HPLC (20〜95% アセトニトリル/水)により精製した。溶剤を減圧下に濃縮し、キラル(S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3- チアゾール-4-イル-プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を白色粉末として提供した(41 mg, 37.9 %)。HRMS (ES＋) m/z 計算値 C29H28Cl2F2N4O3S + H [(M+H)＋]:621.1300, 実測値: 621.1298。
例426
キラル(S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸の調製
Figure 2013518921
キラル(S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩の混合物(31 mg, 0.48.8 mmol)をTHF (1.5 mL)及びメタノール(0.5 mL)中に溶解させ、その後、2N LiOH (0.5 mL)を添加し、そして室温にて2時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2x)で抽出し、有機相を分離し、その後、減圧下に濃縮し、粗生成物を提供し、その粗生成物をRP-HPLC (20〜95% アセトニトリル/水)により精製し、溶剤を純粋な画分から減圧下に蒸発させ、トリフルオロ酢酸塩を提供した。これをEtOAc及びNaHCO3により遊離塩基とし、有機相を分離し、そして減圧下に濃縮し、キラル(S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸を白色粉末として提供した(21 mg, 68.3 %)。HRMS (ES＋) m/z 計算値 C29H28Cl2F2N4O3S + H [(M+H)＋]:621.1300, 実測値: 621.1298。
例427
キラル4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
Figure 2013518921
キラル4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステルの混合物(168 mg, 0.257 mmol)をEtOH (4 mL)中に溶解させ、そして2N KOH (2 mL)を添加し、3時間 70℃で攪拌し、その後、25℃に冷却した。混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、その後、減圧下に濃縮した。化合物をRP-HPLC (20%〜95%のアセトニトリル/水)により精製し、トリフルオロ酢酸塩を提供した。化合物は非常に不溶性であり、iPAをEtOAc及びNaHCO3とともに使用し、遊離塩基の有機層を分離し、そして減圧下に濃縮し、キラル4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1H-インドール-2-カルボン酸(84.5 mg, 52.6 %)をオフホワイト固形分として提供した。HRMS (ES＋) m/z 計算値 C32H28Cl2F2N4O3 + H [(M+H)＋]:625.1580, 実測値: 625.1580。
例428
rac (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-アミドの調製
Figure 2013518921
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸、TFA塩(200 mg, 0.34 mmol)の塩化メチレン(3 mL)中の攪拌されている溶液に、HATU (Aldrich, 235 mg, 0.62 mmol)を添加し、次いで、DIPEA (0.3 mL, 1.72 mmol)及び6-ヨード-ピリジン-3-イルアミン (Lancaster, 138 mg, 0.69 mmol)を添加した。混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を水でクエンチした。混合物を塩化メチレン(2X10 mL)で抽出し、そして抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜8% EtOAc/塩化メチレン)により精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (95 mg, 41%収率)。
MS (ES＋) m/z 計算値: [(M+H)＋]: 669, 実測値: 669。
例429
2-クロロ-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸の調製
Figure 2013518921
4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-クロロ-安息香酸メチルエステル(54 mg)を若干の加熱の助けでMeOH (10 mL)中に溶解させた。攪拌されている溶液に、NaOH(1N, 2 mL)を添加し、混合物を1時間55℃で攪拌した。溶剤を除去し、残留物を1N HClにより処理し、混合物を酸性にした。白色懸濁液をEtOAc (3 x10mL)で抽出し、そして抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物を凍結乾燥し、白色粉末を提供した。40 mg。 MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 620, 実測値: 620。
例430
6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ニコチン酸の調製
Figure 2013518921
50 mlの圧力チューブにおいて、(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-N-(5-ヨードピリジン-2-イル)-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド (87 mg, 130 μmol, 当量: 1.00)をDMF (3.48 ml)及び水(174 μl)と合わせた。炭酸カリウム (35.9 mg, 260 μmol, 当量: 2)を添加した。混合物を窒素でバブリングし、その後、酢酸パラジウム(II) (3.48 mg, 15.5 μmol, 当量: 0.119)を添加した。チューブをCO雰囲気に40 PSIで付し、3時間 70 ℃で攪拌した。混合物を室温に冷却し、セライトをとおしてろ過した。ろ液を1N HCl によりpH 5に酸性化し、そして5 mlのEtOAcで3回抽出した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥し、濃縮し、残留物を提供した。
残留物をDMSO中に溶解させ、HPLCによりアセトニトリル/水を用いて精製した。ピーク１を濃縮し、凍結乾燥し、オフホワイトフォーム、8.7 mgを提供した。MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 587, 実測値: 587。
例431
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸ピリジン-2-イルアミドの調製
Figure 2013518921
50 mlの圧力チューブにおいて、(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-N-(5-ヨードピリジン-2-イル)-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド (87 mg, 130 μmol, 当量: 1.00)をDMF (3.48 ml)及び水(174 μl)と合わせた。炭酸カリウム (35.9 mg, 260 μmol, 当量: 2)を添加した。混合物を窒素によりバブリングし、酢酸パラジウム (II)(3.48 mg, 15.5 μmol, 当量: 0.119)を添加した。チューブをCO雰囲気に40 PSIで付し、そして3時間 70 ℃で攪拌した。
混合物を室温に冷却し、セライトをとおしてろ過した。ろ液を1N HCl によりpH 5に酸性化し、そして5 mlのEtOAcで3回抽出した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥し、濃縮し、残留物を提供した。
残留物をDMSO中に溶解させ、HPLCによりアセトニトリル/水を用いて精製した。ピーク２を濃縮し、凍結乾燥し、オフホワイトフォーム、13.8 mgを提供した。MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 543, 実測値: 543。
例432
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸ピリジン-4-イルアミドの調製
Figure 2013518921
2 mlのCH2Cl2 に室温にて、(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ- フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸、TFA塩の１／３の量(66.67 mg)及びDIPEAの１/３の量(100uL)を窒素下に添加した。これに、HATUの１／３の量(80 mg)を添加した。4-アミノピリジンのDCM 1 ml/DMF 0.5 ml中の溶液を、その後、添加した。反応物を30分間攪拌した。この反応物に、DIPEAの１／３の量(100uL)、次いで、出発の酸の１／３の量(66.67 mg)及びHATUの１／３の量(80 mg)の固体混合物を添加した。混合物を30分間攪拌し、その後、残りの出発材料及び試薬を同様に添加した。反応物を一晩攪拌した。その後、反応物をCH2Cl2 (10 ml)で希釈し、MgSO4で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、残留物を提供した。残留物をDMSO (10 ml)中に溶解し、RP HPLCにより50〜100% アセトニトリル/水を用いて精製した。44.3 mg。
MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 543, 実測値: 543。
例433
5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピリジン-2-カルボン酸の調製
Figure 2013518921
50 mlの圧力チューブにおいて、(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-N-(5-ヨードピリジン-2-イル)-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド (100 mg, 149 μmol, 当量: 1.00)をDMF (4 ml)及び水(200 μl)と合わせた。炭酸カリウム (41.3 mg, 299 μmol, 当量: 2)を添加した。混合物を窒素によりバブリングし、酢酸パラジウム (II) (4 mg, 17.8 μmol, 当量: 0.119)を添加した。チューブをCO 雰囲気に40 PSIで付し、70 ℃で一晩攪拌した。
反応物をセライトをとおしてろ過した。ろ液を水で希釈し、そしてEtOAc (2x10 mL)で抽出した。水性層を1N HClによりpH 5に酸性化し、薄い懸濁液を提供した。これをろ過し、オレンジ色固形分を提供した。EtOAc洗浄液はなおも所望の生成物を含んでいた。これをNa2SO4上で乾燥し、濃縮し、残留物を提供した。固形分及び残留物を合わせ、そして混合物をDMSO中の溶解し、そしてHPLCにより、50〜100% アセトニトリル/水を用いて精製した。きれいな画分を濃縮し、そして凍結乾燥し、白色フォーム、8.7 mgを提供した。MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 587, 実測値: 587。
例434
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ピリジン-3-イルアミドの調製
Figure 2013518921
25 ml丸底フラスコにおいて、(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボン酸化合物を2,2,2-トリフルオロ酢酸(1:1) (200 mg, 344 μmol, 当量:1.00)とともに、CH2Cl2 (3 ml)と混合し、無色溶液を提供した。DIPEA (240 μl, 1.38 mmol, 当量: 4) 及びジフェニルホスフィン酸クロリド (244 mg, 1.03 mmol, 当量: 3)を添加し、そして反応物を室温にて20分間攪拌した。3-アミノ-ピリジン (38.9 mg, 413 μmol, 当量: 1.2)を添加し、そして反応混合物を室温にて一晩攪拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40 g, 2%〜5% MeOH （DCM中）)により精製し、生成物として白色固形分を提供した。185 mg。MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 543, 実測値: 543。
例435
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-ヨード-3,5ジメチル-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
3 mlのCH2Cl2 に室温にて、窒素下に(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸１)の１／３の量を添加した。その酸に、TFA塩(100 mg)及びDIPEAの１／３の量(111 これに4-ヨード-3,5-ジメチルアニリンのすべて(0.255 g, 1.03 mmol)、次いで、HATUの１／３の量(117.7 mg)を添加した。反応物を30 分間攪拌した。１)に、固形分に）。反応物に、DIPEAの別の１／３の量、出発の酸の１／３の量(100 mg)及びHATUの１／３の量 (117.7 mg)の混合物を添加した。これを30分間攪拌し、その後、残りの出発材料及び試薬を同様に添加した。反応物を一晩攪拌した。反応物をCH2Cl2 (10 ml)で希釈し、0.5 N HCl水溶液で洗浄し、MgSO４で乾燥し、ろ過しそして濃縮し、黄色オイルを提供し、そしてこれを40 gのフラッシュシリカゲルカラムにより精製し、ヘキサンから25% EtOAc/ヘキサンまでの逐次勾配液により溶離した。白色固形分として生成物を得た。60 mg。MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 696, 実測値: 696。
例436
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2 フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-フルオロ-安息香酸tert-ブチルエステルの調製
Figure 2013518921
25 mLの丸底フラスコにおいて、(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボン酸化合物を2,2,2-トリフルオロ 酢酸(1:1) (200 mg, 344 μmol, 当量: 1.00)とともに、CH2C12 (4.5 ml)と合わせ、黄色溶液を提供した。DIPEA (178 mg, 1.38 mmol, 当量: 4)及びジフェニルホスフィン酸クロリド (244 mg, 1.03 mmol, 当量: 3)を添加し、そして反応物を室温にて20 分間攪拌した。Tert-ブチル4-アミノ-2-フルオロベンゾエート(72.7 mg, 344 μmol, 当量: 1.00)を添加し、そして反応混合物を室温にて一晩攪拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、40 g, 10%〜20% EtOAc（ヘキサン中）)により精製し、白色固形分を生成物として提供した。215 mg。MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 660, 実測値: 660。
例437
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2 フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-フルオロ-安息香酸の調製
Figure 2013518921
50 mL丸底フラスコにおいて、tert-ブチル4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-2-フルオロベンゾエート (170 mg, 257 μmol, 当量: 1.00)をCH2Cl2 (3 mL)と合わせ、無色溶液を提供した。TFA(3 ml)を添加し、そして反応物を6時間攪拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮し、DCMを添加し、そして再び濃縮した。ジエチルエーテル及びヘキサンからの再結晶により、白色固形分を提供した(148 mg, 93%収率)。MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 604, 実測値: 604。
例438
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2 フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-安息香酸の調製
Figure 2013518921
50 ml圧力チューブにおいて、(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-N-(5-ヨードピリジン-2-イル)-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド(100 mg, 149 μmol, 当量: 1.00)をDMF (4 ml)及び水(200 μl)と合わせた。炭酸カリウム(41.3 mg, 299 μmol, 当量: 2)を添加した。混合物を窒素でバブリングし、そしてその後、酢酸パラジウム(II)(4 mg, 17.8 μmol, 当量: 0.119)を添加した。チューブをCO雰囲気に40 PSIにて付し、60 ℃にて３時間攪拌した。反応温度を70 ℃に上げ、COを50 psiまで装填し、５時間攪拌し、さらに５時間攪拌した。
反応物をセライトをとおしてろ過した。ろ液を5% Na2CO3溶液で希釈し、そしてEtOAc (3x)で抽出した。EtOAc溶液を0.5N HClにより酸性化し、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮して残留物を提供した。残留物を塩化メチレン中に溶解し、そして23 gのシリカゲルカラムにより精製し、塩化メチレンから塩化メチレン中の5% MeOHを用いて溶離した。きれいな画分を濃縮し、そして残留物をDCM/エーテル/ヘキサンから再結晶した。所望の生成物を白色固形分として得た。165 mg。MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 604, 実測値: 604。
例439
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-トリフルオロメチル-安息香酸の調製
Figure 2013518921
50 mL丸底フラスコにおいて、メチル4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4- クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(290 mg, 434 μmol, 当量: 1.00)をTHF (8 ml)及びMeOH (8.00 ml)と合わせ、無色溶液を提供した。1.5 M NaOH (3 ml, 4.5 mmol, 当量: 10.4)を提供した。反応混合物を50 ℃に加熱し、そして3時間攪拌した。反応混合物を1N HClで酸性化し、そしてEtOAc (3 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl (1x10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗材料をDMSO中に溶解し、分取HPLC (70〜100% アセトニトリル/水)により精製した。白色固形分を提供した(130 mg, 46%収率)。MS (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 654, 実測値: 654。
例440
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ヨード-2-トリフルオロメトキシ- フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
25 mL丸底フラスコにおいて、(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボン酸化合物を2,2,2-トリフルオロ酢酸 (1:1) (200 mg, 344 μmol, 当量: 1.00)とともに、CH2Cl2 (5 ml)と合わせ、透明溶液を提供した。DIPEA(178 mg, 1.38 mmol, 当量: 4) 及びジフェニルホスフィン酸クロリド(244 mg, 1.03 mmol, 当量: 3)を添加し、そして反応物を室温にて30分間攪拌した。4-ヨード-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン (136 mg, 447 μmol, 当量:1.3)を添加し、そして反応混合物を室温にて一晩攪拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 40 g, 0%〜20% EtOAc/ヘキサン)により精製し、所望の生成物を白色固形分として提供した。255 mg。(ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 752, 実測値: 752。
例441
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-トリフルオロメトキシ-安息香酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
25 mL丸底フラスコにおいて、(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボン酸 化合物を2,2,2-トリフルオロ 酢酸(1:1) (300 mg, 516 μmol, 当量: 1.00)とともに、CH2Cl2 (8 ml)と合わせ、透明溶液を提供した。DIPEA (267 mg, 361 μl, 2.06 mmol, 当量: 4)及びジフェニルホスフェン酸クロリド(366 mg, 1.55 mmol, 当量: 3) を添加し、そして反応物を室温にて20分間攪拌した。メチル4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(136 mg, 619 μmol, 当量: 1.2)を添加し、そして反応混合物を室温にて一晩攪拌した。
粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 40 g, 5%〜25% EtOAc/ヘキサン)により精製し、所望の生成物を白色固形分として提供した(340 mg, 98.6%収率)。(ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 684, 実測値: 684。
例442
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-トリフルオロメトキシ-安息香酸の調製
Figure 2013518921
50 ml圧力チューブにおいて、(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-N-(4-ヨード-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド(200 mg, 266 μmol, 当量: 1.00)をDMF (5 ml)及び水(0.5 ml)と合わせ、無色溶液を提供した。炭酸カリウム(83 mg, 601 μmol, 当量: 2.26)を添加した。混合物を窒素によりバブリングし、その後、酢酸パラジウム(II) (10 mg, 44.5 μmol, 当量: 0.168)を添加した。チューブをCO 雰囲気に50 PSIにて付し、70 ℃で一晩攪拌した。
反応物をセライトをとおしてろ過し、DMF、水及びEtOAcで洗浄した。ろ液を1 N HClにより酸性化し、そしてEtOAc(3x8ml)で抽出した。合わせたEtOAc溶液を水で洗浄し、Mg2SO4上で乾燥し、そして濃縮して、白色固形分を提供した。これをジエチルエーテル(2x15 ml)で研和し、白色固形分を所望の生成物として提供した(172 mg, 97% 収率)。(ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 670, 実測値: 670。
例443
6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ニコチン酸の調製
Figure 2013518921
50 mL丸底フラスコにおいて、メチル6-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4- クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ニコチネート(25 mg, 41.6 μmol, 当量: 1.00)を塩化メチレン(8 ml)中に溶解し、無色溶液を提供した。臭化アルミニウム(66.5 mg, 249 μmol, 当量: 6)及びジメチルスルフィド(25.8 mg, 30.7 μl, 416 μmol, 当量: 10)を添加し、そして混合物を室温にて一晩攪拌した。溶剤を除去し、そして残留物を3 mlのアセトニトリル中に懸濁させ、3 mlの水を添加し、そして混合物を酢酸エチル(3x8ml)で抽出した。抽出物を合わせ、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧での溶剤の除去により、黄色固形分を提供した。30 mg。
粗材料を分取HPLC(60〜100% アセトニトリル/水)により精製した。生成物ピークを濃縮し、そして凍結乾燥し、所望の生成物を白色フォームとして提供した(10.1 mg, 41%収率)。(ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 587, 実測値: 587。
例444
6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ニコチン酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
50 ml圧力チューブにおいて、(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-N-(5-ヨードピリジン-2-イル)-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド(185 mg, 276 μmol, 当量: 1.00)及びDIPEA (0.29 ml, 1.67 mmol)をDMF (5 ml)及びMeOH (3.96 g, 5 ml, 124 mmol, 当量: 447)と合わせ、無色溶液を提供した。混合物を窒素によりバブリングし、酢酸パラジウム(II) (6.21 mg, 27.7 mmol)を添加した。チューブをCO雰囲気に50 PSIにて付し、70 ℃にて一晩攪拌した。
混合物をセライトをとおしてろ過し、濃縮し、幾分MeOHを除去した。混合物を1N HCl (3 ml)により酸性化し、そしてEtOAc (3x5 ml)で抽出した。EtOAc溶液を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥しそして濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 24g, 5%〜15% EtOAc（DCM中）)により精製した。白色固形分を所望の生成物として得た(113 mg, 68%収率)。(ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 601 , 実測値: 601。
例445
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(6-ヨード-ピリジン-3-イル)-アミドの調製
Figure 2013518921
25 mL丸底フラスコにおいて、(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボン酸(300 mg, 642 μmol, 当量: 1.00)を、CH2Cl2 (8 ml)と合わせ、透明溶液を提供した。DIPEA (332 mg, 448 μl, 2.57 mmol, 当量: 4)及びジフェニルホスフィン酸クロリド(456 mg, 368 μl, 1.93 mmol, 当量: 3)を添加し、そして反応物を室温にて30 分間攪拌した。5-アミノ-2-ヨードピリジン(141 mg, 642 μmol, 当量: 1)を添加し、そして反応混合物を室温にて一晩攪拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 40 g, 5%〜20% EtOAc/CH2Cl2)により精製し、所望の生成物を白色固形分として提供した(409 mg, 93%収率)。(ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 669, 実測値: 669。
例446
5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピリジン-2-カルボン酸 メチルエステルの調製
Figure 2013518921
50 ml圧力チューブにおいて、(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-N-(6-ヨードピリジン-3-イル)-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド(358 mg, 535 μmol, 当量: 1.00)及びDIPEA (0.29 ml, 1.67 mmol)をDMF (10 ml)及びMeOH (10 ml)と合わせ、無色溶液を提供した。混合物を窒素によりバブリングし、そして酢酸パラジウム(II) (25 mg, 111 μmol, 当量: 0.208)を添加した。チューブをCO雰囲気に50 PSIにて付し、そして70 ℃で２日間攪拌した。
反応混合物をセライトをとおしてろ過し、幾分濃縮してMeOHを除去し、そしてEtOAc (3x5 ml)にて抽出した。EtOAc溶液を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥しそして濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 40g, 5%〜25% EtOAc（DCM中）)により精製した。所望の生成物として白色固形分を得た(265 mg, 82%収率)。(ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 601, 実測値: 601。
例447
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-メトキシ-安息香酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
25 mL丸底フラスコにおいて、(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボン酸 (250 mg, 535 μmol)を、CH2Cl2 (5 ml)と合わせた。DIPEA (277 mg, 374 μl, 2.14 mmol)及びジフェニルホスフェン酸クロリド(380 mg, 306 μl, 1.6 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温にて20分間攪拌した。メチル4-アミノ-3-メトキシベンゾエート(100 mg, 552 μmol)を添加し、そして反応混合物を室温にて一晩攪拌した。
粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 40 g, 5%〜25% EtOAc/ヘキサン)により精製し、所望の生成物を白色固形分として提供した(275 mg, 81%収率)。
例448
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-メトキシ-安息香酸の調製
Figure 2013518921
25 mL丸底フラスコにおいて、メチル4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4- クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-3-メトキシベンゾエート(150 mg, 238 μmol, 当量: 1.00)をCH2Cl2 (2 ml)と合わせ、無色溶液を提供した。臭化アルミニウム(Aldrich, 254 mg, 952 μmol, 当量: 4)及びジメチルスルフィド(1.69 g, 2 mL, 27.2 mmol, 当量: 114)を添加した。反応混合物を一晩攪拌した。
反応混合物をCH3CN (6 ml)、EtOAc (10 ml)及び水(10 ml)で希釈し、攪拌し、そして層を分離した。水性層をEtOAc (2 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl (1x15 mL)により洗浄し、MgSO4上で乾燥しそして真空中で濃縮した。粗材料をDMSO (4 ml)中に溶解し、そして分取HPLC (70〜100% アセトニトリル/水)により精製した。画分を合わせ、濃縮しそして凍結乾燥して、白色粉末を所望の生成物として提供した(75 mg, 51%収率)。(ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 616, 実測値: 616。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 (s, 9H) 1.24 (d, J=13.90 Hz, 1H) 1.62 (dd, J=14.10, 9.87 Hz, 1H) 3.90 (s, 3H) 3.91-3.99 (m, 1H) 4.38 (br. s., 1H) 4.51-4.62 (m, 2H) 7.28-7.44 (m, 3H) 7.47-7.61 (m, 4H) 7.71 (t, J=6.85 Hz, 1H) 8.35 (d, J=8.86 Hz, 1H) 10.46 (s, 1H) 12.86 (s, 1H)。
又は、題記の化合物を下記の方法により調製することができる。
500 mL丸底フラスコにおいて、メチル4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4- クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-3-メトキシベンゾエート(3.74 g, 5.93 mmol, 当量: 1.00)をTHF (140 ml)及びMeOH (160 ml)と50℃にて合わせ、無色溶液を提供した。1 N NaOH (23.7 ml, 23.7 mmol, 当量: 4)を添加した。反応混合物を40 ℃にて18時間攪拌した。
反応混合物を濃縮し、溶剤の約1/2を除去し、ろ過して不溶物を除去し、1N HClによりpH=4〜5に酸性化し、そして得られた固形分をろ過により回収し、水、少量のMeOH及びジエチルエーテルで洗浄した。その後、真空炉(60 ℃)で一晩乾燥した。所望の生成物として白色固形分を得た(2.96 g, 80.5%収率)。
H1NMR及びLC/MASSデータは上記の手順のものと同一であった。
例449
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(6-カルバモイル-ナフタレン-2-イル)-アミドの調製
Figure 2013518921
6-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-2-ナフトエ酸(58 mg, 0.091 mmol)の塩化メチレン(8 ml)中の攪拌されている溶液に、HATU (35 mg, 0.091 mmol)を添加し、次いで、DIPEA (0.15 ml)を添加した。溶液を5分間攪拌し、その後、メタノール中のアンモニア(メタノール中2M, 1.0 ml)を添加し、そして混合物を室温にて3時間攪拌した。溶剤を4 mlに減量し、そしてシリカゲルカラム上に装填し、そしてコンビフラッシュ（combifalsh）機にて5% メタノール/塩化メチレンにより溶離し、白色固形分を提供した。49 mg, 84.5%。(ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 635, 実測値: 635。
例450
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-3-クロロ-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
25 mL丸底フラスコにおいて、(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボン酸 (150 mg, 321 μmol, 当量: 1.00)をCH2Cl2 (5 ml)と合わせ、透明溶液を提供した。DIPEA (145 mg, 196 μl, 1.12 mmol, 当量: 3.5)及びジフェニルホスフェン酸クロリド(Aldrich, 190 mg, 153 μl, 802 μmol, 当量: 2.5)を添加し、そして反応物を室温にて20分間攪拌した。4-アミノ-2-クロロベンズアミド(53.1 mg, 311 μmol, 当量: 0.97)を添加し、そして反応混合物を室温にて一晩攪拌した。
粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗材料を分取HPLC (70〜100% アセトニトリル/水)により精製し、所望の生成物を白色固形分として提供した(62 mg, 31%収率)。 (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 619, 実測値: 619。
例451
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
25 mL丸底フラスコにおいて、4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-2-(トリフルオロメチル)安息香酸(42 mg, 64.2 μmol, 当量: 1.00)をDMF (2.50 ml)と合わせ、無色溶液を提供した。HATU (36.6 mg, 96.3 μmol, 当量: 1.5)及びDIPEA (41.5 mg, 56.0 μl, 321 μmol, 当量: 5)を添加した。反応物を5分間攪拌し、そしてアンモニアヒドロクロリド(34.3 mg, 642 μmol, 当量: 10)を添加した。反応混合物を一晩攪拌した。
反応混合物を10 mLのH2O 中に注ぎ、そしてEtOAc (3x10 mL)で抽出した。有機層を合わせ、H2O (1x 10 mL)、飽和NaCl (1x10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥しそして真空中で濃縮した。粗材料を分取HPLC (65〜100% アセトニトリル/水)により精製した。画分を合わせそして凍結乾燥し、そしてCH2Cl2/ヘキサンで研和し、白色フォームを提供した(12 mg, 26%収率)。(ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 653, 実測値: 653。
例452
5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピリジン-2-カルボン酸の調製
Figure 2013518921
25 mL丸底フラスコにおいて、メチル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4- クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ピコリネート(230 mg, 382 μmol, 当量: 1.00)をCH2Cl2 (Mel)と合わせ、無色溶液を提供した。臭化アルミニウム(408 mg, 1.53 mmol, 当量: 4)及びジメチルスルフィド(1.69 g, 2 ml, 27.2 mmol, 当量: 71.1)を添加した。反応混合物を一晩攪拌した。
反応混合物をアセトニトリル(5 ml)、EtOAc (10 ml)及び水(10 ml) で希釈し、攪拌しそして層を分離した。水性層をEtOAc (2x 10 mL)により抽出した。有機層を合わせ、H2O (1x15 mL)、飽和NaCl (1x15 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。
粗材料を分取HPLC (TFAで)により精製した。凍結乾燥の後に白色固形分を得た(16.3 mg, 7%収率)。(ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 587, 実測値: 587。
例453
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-安息香酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
50 ml圧力チューブにおいて、(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-N-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド(1.42 g, 2.07 mmol, 当量: 1.00)及びDIPEA (0.29 ml, 1.67 mmol)をDMF (15 ml)及びMeOH (11.9 g, 15 ml, 371 mmol, 当量: 179)を合わせ、無色溶液を提供した。混合物を窒素によりバブリングし、酢酸パラジウム(II) (40 mg, 178 μmol, 当量: 0.0861)を添加した。チューブをCO雰囲気に50 PSIにて付し、そして70 ℃で２日間攪拌した。反応混合物をセライトをとおしてろ過し、幾分濃縮してMeOHを除去し、そしてEtOAc (3x5 ml)で抽出した。EtOAc溶液を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥しそして濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 40g, 5%〜25% EtOAc（ヘキサン中）)により精製した。所望の生成物として白色固形分を得た(845 mg, 65%収率)。(ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 618, 実測値: 618。
例454
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-クロロ-安息香酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
25 mL丸底フラスコにおいて、(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボン酸 (150 mg, 321 μmol, 当量: 1.00)をCH2Cl2 (5 ml)と合わせ、透明溶液を提供した。DIPEA (145 mg, 196 μl, 1.12 mmol,当量: 3.5)及びジフェニルホスフェン酸クロリド (Aldrich, 190 mg, 153 μl, 802 μmol, 当量: 2.5)を添加し、そして反応物を室温にて10分間攪拌した。メチル-4-アミノ-3-クロロ-ベンゾエート(62.6 mg, 337 μmol, 当量: 1.05)を添加し、そして反応混合物を室温にて一晩攪拌した。
粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 40 g, 8%〜20% EtOAc(ヘキサン中))により精製し、白色固形分を提供し、それはなおもアニリンを含む。混合物を再びフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 40 g, 10%〜18% EtOAc（ヘキサン中）)により精製し、所望の生成物を白色固形分として提供した(60 mg, 30%収率)。(ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 634, 実測値: 634。
例455
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-クロロ-安息香酸の調製
Figure 2013518921
臭化アルミニウム (250 mg, 937 μmol, 当量: 7.00)のジメチルスルフィド(1.01 g, 1.2 ml, 16.2 mmol, 当量: 121)中の攪拌されている溶液に、メチル3-クロロ-4- ((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾエート(85 mg, 134 μmol, 当量: 1.00)のCH2Cl2 (2 ml)中の溶液を添加した。反応混合物を３時間攪拌した。反応混合物をCH3CN (3 ml)、EtOAc (6 ml)及び水 (6 ml) で希釈し、攪拌しそして層を分離した。水性層をEtOAc (2x6 ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(1x6 ml)、飽和NaCl (1x8 ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥しそして真空中で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 12 g, 3%〜5% MeOH（DCM中）)により精製した。画分を合わせ、濃縮し、そしてCH2Cl2/ヘキサンで研和し、白色粉末を所望の生成物として提供した。(ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 620, 実測値: 620。
例456
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-2-フルオロ-フェニル)- アミドの調製
Figure 2013518921
10 mL丸底フラスコにおいて、4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-3-フルオロ安息香酸(70 mg, 116 μmol, 当量: 1.00)をCH2Cl2 (5.43 ml)と合わせ、懸濁液を提供した。DIPEA (18.0 mg, 24.3 μl, 139 μmol, 当量: 1.2)及びHATU (48.4 mg, 127 μmol, 当量: 1.1)を添加した。反応物を2分間攪拌し、そしてメタノール中の2Mアンモニア (290 μl, 579 μmol, 当量: 5)を添加した。反応混合物を一晩攪拌した。
粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 40 g, 2%〜5% MeOH（DCM中)）により精製した。画分を合わせ、そして濃縮して、白色固形分を提供した(68 mg, 95%収率)。(ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 603, 実測値: 603。
例457
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
10 mL丸底フラスコにおいて、4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-3-メトキシ安息香酸 (200 mg, 324 μmol, 当量: 1.00)をCH2Cl2 (5.43 ml)と合わせ、懸濁液を提供した。DIPEA (50.3 mg, 68.0 μl, 389 μmol, 当量: 1.2)及びHATU (136 mg, 357 μmol, 当量: 1.1)を添加した。反応物を2分間攪拌し、そしてメタノール中の2M アンモニア(811 μl, 1.62 mmol, 当量: 5)を添加した。反応混合物を４時間攪拌した。
粗材料をCH2Cl2/メタノール中に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 40g, 2%〜30% EtOAc（DCM中）)により精製した。純粋な画分を合わせ、そしてCH2Cl2/ヘキサンで研和し、白色固形分を提供した(66 mg)。ある程度の後、画分を合わせ、そしてHPLCにより精製し、白色フォームを提供した(14.9 mg)。81 mg。収率40.5%。(ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 615, 実測値: 615。
例458
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2,5-ジフルオロ-安息香酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボン酸(300 mg, 0.64 mmol)の塩化メチレン(5 mL)中の攪拌されている溶液に、DIPEA (Aldrich, 2.57 mmol, 0.45 ml)を添加し、次いで、ジフェニルホスフィン酸クロリド(Aldrich, 1.93 mmol, 0.37 ml)を添加した。混合物を５分間攪拌し、そして4-アミノ-2,5-ジフルオロ-安息香酸メチルエステル(対応する酸のメチル化により調製した。201 mg, 0.76 mmol)を添加し、そして混合物を一晩攪拌した。反応を10%炭酸ナトリウム(6 mL)によりクエンチし、そして混合物を15分間攪拌した。有機層を分離し、そして溶剤を約3 mlまで除去した。溶液を40 gのシリカゲルカラム上に注ぎ、2% EtOAc/CH2Cl2で溶離し、所望の生成物とアニリンとの混合物を提供した。粗材料を再び逆相カラム上でクロマトグラフィーに付し、50〜95% アセトニトリル/水で溶離し、白色固形分を提供した。82 mg。(ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 636, 実測値: 636。
例459
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2,5-ジフルオロ-安息香酸の調製
Figure 2013518921
メチル4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-2,5-ジフルオロベンゾエート(75 mg, 0.118 mmol)の塩化メチレン(10 ml)中の攪拌されている溶液に、AlBr3 (Aldrich, 59 mg, 0.94 mmol)を添加し、次いで、ジメチルスルフィド(Aldrich , 0.2 ml, 0.63 mmol)を添加した。混合物を室温にて2時間攪拌した。溶剤を除去し、そして残留物を3 mlのアセトニトリル及び10 mlの水で処理した。その後、混合物を酢酸エチルで抽出した。溶剤の除去により、オフホワイトの固形分を提供した。72 mg。(ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 622, 実測値: 622。
例460
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(3,5-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
25 mL丸底フラスコにおいて、(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボン酸、2,2,2-トリフルオロ酢酸塩 (1:1) (400 mg, 688 μmol, 当量: 1.00)をCH2C12 (3 ml)と合わせ、透明溶液を提供したN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(Aldrich, 356 mg, 479 μl, 2.75 mmol, 当量: 4)及びジフェニルホスフィン酸クロリド (Aldrich, 407 mg, 328 μl, 1.72 mmol, 当量: 2.5)を添加し、そして反応物を室温にて5分間攪拌し、3,5-ジフルオロ-4-ヨードアニリン(Aldrich, 175 mg, 688 μmol, 当量: 1.00)を添加し、そして反応混合物を室温にて一晩攪拌した。
反応混合物をDCM (10 ml)で希釈し、0.5 M HCl (2x5 ml)及び飽和NaHCO3 (1x1O ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥しそして真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 40g, 5%〜25% EtOAc/ヘキサン)により精製した。純粋な画分を合わせ、所望の生成物を白色固形分として提供した(345 mg, 71%収率)。(ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 704, 実測値: 704。
例461
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2,6-ジフルオロ-安息香酸の調製
Figure 2013518921
100 mL丸底フラスコにおいて、メチル 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4- クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-2,6-ジフルオロベンゾエート(270 mg, 424 μmol, 当量: 1.00) をTHF(5 ml)及びMeOH (5.00 ml)と合わせ、無色溶液を提供した。NaOH (1.06 ml, 2.12 mmol, 当量: 5)を添加した。反応混合物を40 ℃に加熱し、そして３時間攪拌した。
粗反応混合物を真空下に濃縮し、溶剤の半分を除去し、そして残留物を水で希釈した。ある固形分が現れそしてろ過により除去した(ダイマー, M+1=899)。ろ液を1N HClによりpH 2〜3に酸性化し、そしてEtOAc (3x10 mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、そして真空下に濃縮し、黄色フォームを提供した。これをDCM/ヘキサンから再結晶化し、白色固形分を所望の生成物として提供した(27 mg, 10%収率)。(ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 622, 実測値: 622。
例462
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-ヒドロキシ-安息香酸の調製
Figure 2013518921
25 mL丸底フラスコにおいて、4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-3-メトキシ安息香酸(200 mg, 324 μmol, 当量: 1.00)をCH2Cl2 (5 ml)と合わせ、懸濁液を提供した。三臭化ホウ素(Aldrich, 1.3 ml, 1.3 mmol, 当量: 4)を滴下して加え、褐色溶液を提供した。反応混合物を室温にて一晩攪拌した(４時間後に72%転化率)。
反応混合物に、CH3CN (3 mL)を添加した。その後、攪拌しながらCH2Cl2 (10 ml)及び水(10 ml)を添加した。層を分離し、水性層をCH2C12 (2x10 ml)で抽出した。有機層を合わせ、H2O (1x15 mL)、飽和NaCl (1x15 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥しそして真空下に濃縮した。それに、DCM (3 mL)を添加した。固形分をろ過により回収し、そしてDCMで洗浄した。所望の生成物として白色固形分を得た(140 mg, 72%収率)。(ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 602, 実測値: 602。
例463
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-3-メトキシ-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-2-メトキシ安息香酸 (250 mg, 0.41 mmol)の塩化メチレン (8 ml)中の攪拌されている溶液に、HATU (154 mg, 0.41 mmol)及びDIPEA (0.1 ml, 0.57 mmol)を添加した。混合物を室温にて5分間攪拌し、メタノール中のアンモニア(2N, 2 ml)を添加し、そして混合物を一晩攪拌した。溶剤を除去して3 mlとし、そしてシリカゲルカラム上に装填し、3% メタノール及び塩化メチレンで溶離し、230 mgの所望の生成物を提供した。(ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 615, 実測値: 615。
例464
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
20 mL丸底フラスコにおいて、4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-3-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(80 mg, 119 μmol, 当量: 1.00)をCH2Cl2 (7 ml)と合わせ、懸濁液を提供した。DIPEA (20.0 mg, 27.1 μl, 155 μmol, 当量: 1.3)及びHATU (49.9 mg, 131 μmol, 当量: 1.1) を添加した。反応物を5 分間攪拌し、そしてメタノール中の2Mアンモニア(298 μl, 597 μmol, 当量: 5)を添加した。反応混合物を一晩攪拌した。
粗材料をCH2Cl2/メタノール中に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 24g, 2%〜5% MeOH（DCM中）)により精製した。純粋な画分を合わせ、そして濃縮し、そして15% EtOAc/ヘキサンで研和し、所望の生成物として白色固形分を提供した(75 mg, 91%収率)。(ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 669, 実測値: 669。
例465
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-3-フルオロ-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
20 mL丸底フラスコにおいて、4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-2-フルオロ安息香酸 (60 mg, 99.3 μmol, 当量: 1.00)をCH2Cl2 (5 ml)と合わせ、懸濁液を提供した。DIPEA (16.7 mg, 22.5 μl, 129 μmol, 当量: 1.3)及びHATU (42 mg, 110 μmol, 当量: 1.11)を添加した。反応物を5分間で攪拌し、メタノール中の2M アンモニア(248 μl, 496 μmol, 当量: 5)を添加した。反応混合物を一晩攪拌した。
粗材料をCH2Cl２/メタノール, フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 24g , 2%〜5% MeOH（DCM中）)により精製した。純粋な画分を合わせ、そして、15% EtOAc/ヘキサンで研和し、所望の生成物として白色固形分を提供した(54 mg, 88%収率)。 (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 603, 実測値: 603。
例466
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-2-クロロ-フェニル)-アミドの調製
Figure 2013518921
20 ml丸底フラスコにおいて、3-クロロ-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)安息香酸(215 mg, 346 μmol, 当量: 1.00)をCH2Cl2 (8 ml)と合わせ、懸濁液を提供した。DIPEA (58.2 mg, 78.6 μl, 450 μmol, 当量: 1.3)及びHATU (145 mg, 381 μmol, 当量:1.1)を添加した。反応物を5分間攪拌し、そしてメタノール中の2Mアンモニア(866 μl, 1.73 mmol, 当量: 5)を添加した。反応混合物を週末にわたって攪拌した。
粗材料をCH2Cl2/メタノール中で溶解し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル24g, 2%〜5% MeOH（DCM中）)により精製した。純粋な画分を合わせ、そして濃縮して所望の生成物として白色固形分を提供した(155 mg, 71%収率)。(ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 619, 実測値: 619。
例467
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-フルオロ-5-メトキシ-安息香酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
15 mL丸底フラスコにおいて、(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボン酸 (250 mg, 535 μmol, 当量: 1.00)をCH2Cl2 (3 ml)と合わせ、透明溶液を提供した。DIPEA (242 mg, 327 μl, 1.87 mmol, 当量: 3.5)及びジフェニルホスフェン酸クロリド(316 mg, 255 μl, 1.34 mmol, 当量: 2.5)を添加し、そして反応物を室温にて5 分間攪拌した。メチル4-アミノ-2-フルオロ-5-メトキシベンゾエート(107 mg, 535 μmol, 当量: 1.00)を添加し、そして反応混合物を室温にて一晩攪拌した。
粗反応混合物をCH2Cl2で希釈し、0.5 M HCl (1x5 ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥しそして濃縮して黄色オイルを提供した。
そのオイルをCH2Cl2で希釈し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 24 g, 5%〜20% EtOAc(ヘキサン中))により精製した。画分を合わせ、濃縮し、CH2Cl2/ヘキサンで研和した。オフホワイト固形分を得た(220 mg, 63%収率)。(ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 648, 実測値: 648。
例468
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4- シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-フルオロ-5-メトキシ-安息香酸の調製
Figure 2013518921
25 mL丸底フラスコにおいて、メチル4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4- クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-2-フルオロ-5- メトキシベンゾエート(80 mg, 123 μmol, 当量: 1.00)をTHF (2 ml)及びMeOH (4 ml)と45℃で合わせ、無色溶液を提供した。1N NaOH (0.5 ml, 1.00 mmol, 当量: 8.11)を添加した。反応混合物を40 ℃で2時間攪拌した。
反応混合物を濃縮し、溶剤の約1/2を除去し、1N HClによりpH 2〜3に酸性化し、水 (10ml )及びEtOAc (15 ml)で希釈した。層を分離し、水性層をEtOAc (2x15 ml)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl(1x15 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥しそして真空下に濃縮した。CH2Cl2 での研和により、白色固形分を提供した(60 mg, 73%収率)。 (ES+) m/z 計算値: [(M+H)+]: 634, 実測値: 634。
例469
2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸の調製
Figure 2013518921
2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸メチルエステルの混合物(14 mg, 0.0209 mmol)をTHF (15 mL)及びメタノール(5 mL)中に溶解し、その後、2N LiOH(5 mL)を添加し、そして室温にて2時間攪拌した。混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル(2x)で抽出した。有機相を分離し、その後、減圧下に濃縮し、粗混合物を提供した。化合物をRP-HPLC (20%〜95% アセトニトリル/水)により精製し、2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸トリフルオロ酢酸塩(8.2 mg, 51.0 %)を淡褐色固形分として提供した。HRMS (ES＋) m/z 計算値 C35H37Cl2F2N3O3 + H [(M+H)＋]:656.2253, 実測値: 656.2254。
例470
キラル2-(4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -フェニル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステルの調製
Figure 2013518921
メチル2-(4-アミノフェニル)-2-メチルプロパノエートヒドロクロリド(100 mg, 0.435 mmol)をジクロロメタン (30 mL)中に溶解し、その後、iPr2NEt (0.5 mL, 2.86 mmol)を添加し、そして25℃で攪拌した。３つの部分として、キラル (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (100 mg, 0.214 mmol)及び2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU, 106 mg, 0.278 mmol)を30分間隔で添加した。反応混合物を25℃で５時間攪拌した。反応はLCMSにより完了しておらず、追加のメチル2-(4-アミノフェニル)-2-メチルプロパノエートヒドロクロリド(30 mg, 0.13 mmol)を反応物に添加し、そしてさらに１時間攪拌した。混合物をCH2C12で希釈し、そして水で洗浄した。有機相を分離し、その後、減圧下に濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー(8 g のシリカカラム, Analogix, 1〜100% EtO Ac/ヘプタン)により精製し、キラル2-(4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2- ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステルを淡黄色フォームとして提供した(26 mg, 18.9%)。LCMS (ES＋) m/z 計算値 C34H35C12F2N3O3+ H [(M+H)＋]:642.58, 実測値: 642.1。
例471
キラル 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸の調製
Figure 2013518921
キラル 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステルの混合物(21 mg, 0.0327 mmol)をTHF(3 mL)及びメタノール(1 mL)中に溶解し、次いで、2N LiOH (1 mL)を添加した。反応混合物を室温にて14時間攪拌した。混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル(2x)で抽出した。有機相を分離し、その後、減圧下に濃縮し、粗生成物を提供した。化合物をRP-HPLC (30%〜95%のアセトニトリル/水)により精製し、キラル2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸(12 mg, 58.4 %)をオフホワイト固形分として提供した。HRMS (ES＋) m/z 計算値C33H33Cl2F2N3O3+ H [(M+H)＋]:628.1940, 実測値: 628.1937。
例472
キラル(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸[4-(1-メチル-1-メチルカルバモイル-エチル)-フェニル]-アミドの調製
Figure 2013518921
試薬2-(4-アミノ-フェニル)-N-メチル-イソブチルアミド(130 mg, 0.676 mmol)をジクロロメタン(4 mL)中に溶解し、その後、iPr2NEt(0.375 mL, 2.15 mmol)を添加し、そして25℃で攪拌した。３つの部分として、キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (100 mg, 0.214 mmol)及び2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU, 106 mg, 0.278 mmol)を30分間隔で添加した。反応混合物を25℃で５時間攪拌し、LCMSにより完了した。その後、混合物をCH2Cl2で希釈し、そして水で洗浄した。有機相を分離し、その後、減圧下に濃縮した。化合物をRP-HPLC (30〜95% アセトニトリル/水)により精製し、キラル(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸[4-(1-メチル-1-メチルカルバモイル-エチル)-フェニル]-アミドをオフホワイト固形分として提供した(56 mg, 40.8%)。HRMS (ES＋) m/z 計算値C34H36Cl2F2N4O2+ H [(M+H)＋]:641.2256, 実測値: 641.2256。
例473
キラル(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸{4-[1-(3-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル)-1-メチル-エチル]-フェニル}アミドの調製
Figure 2013518921
試薬2-(4-アミノフェニル)-N-(3-ヒドロキシルプロピル)-2-プロペンアミド(130 mg, 0.550 mmol)をジクロロメタン (4 mL)中に溶解し、その後、iPr2NEt (0.375 mL, 2.15 mmol)を添加し、そして25℃で攪拌した。３つの部分として、キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(100 mg, 0.214 mmol)及び2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU, 106 mg, 0.278 mmol)を30分間隔で添加した。反応混合物を25℃で５時間攪拌した。その後、反応物をCH2Cl2で希釈し、そして水で洗浄した。有機相を分離し、その後、減圧下に濃縮した。化合物をRP-HPLC (30〜95% アセトニトリル/水)により精製し、キラル(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸{4-[1-(3-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル)-1-メチル-エチル]-フェニル}アミドをオフホワイト固形分として提供した(75 mg, 51.1%)。HRMS (ES＋) m/z 計算値 C36H40Cl2F2N4O3+ H [(M+H)＋]:685.2519, 実測値: 685.2523。
例４７５
インビトロ活性アッセイ
MDM2タンパク質とp53との間の相互作用を阻害する化合物の能力をHTRF (均一時間分解蛍光) アッセイにより測定し、ここで、組換え型GST-標識MDM2はp53のMDM2-相互作用領域と類似のペプチドに結合する(Lane ら)。GST-MDM2タンパク質及びp53-ペプチドの結合(N-末端でビオチン化)を、 Europium (Eu)-ラベル化抗-GST 抗体と、ストレプトアビジン-結合アロフィコシアニン (APC)との間のFRET (蛍光共鳴エネルギー転移) により記録する。
90 nMのビオチン化ペプチド、160 ng/mlのGST-MDM2、20 nMの ストレプトアビジン- APC (PerkinElmerWallac)、2 nM Eu-ラベル化抗-GST-抗体 (PerkinElmerWallac)、 0.2%のウシ血清アルブミン (BSA)、1 mMのジチオスレイトール(DTT)及び20 mMのトリス-ホウ酸塩溶液 (TBS)緩衝剤を含む合計体積４０uLで黒平底３８４ウェルプレート(Costar)中で下記のとおりに試験を行う。反応緩衝剤中10 uLのGST-MDM2 (640 ng/ml ワーキング溶液)を各ウェルに添加する。10 uLの希釈された化合物(反応緩衝剤中1:5 希釈)を各ウェルに入れ、振盪により混合する。反応緩衝剤中20 uLのビオチン化p53 ペプチド (180 nM ワーキング溶液) を各ウェルに添加し、シェーカー上で混合する。37°Cで１時間インキュベートする。20 uLのストレプトアビジン-APC及びEu-抗-GST 抗体混合物 (6 nM Eu-抗-GST及び60 nMストレプトアビジン-APCワーキング溶液)を、0.2% BSAを含むTBS緩衝剤に添加し、室温で３０分間振盪し、TRF-ケーパブルプレートリーダーを用いて、665及び615 nm (Victor 5, Perkin ElmerWallac)で読む。指示がないかぎり、試薬はSigma Chemical Co.より購入した。
IC50 :bsa:0.02%として示す幾つかの例の化合物の活性データは下記のとおりである（[μM]。
Figure 2013518921

Claims (15)

  1. 下記式
    Figure 2013518921
     （式中、
    XはH, F, Cl, Br, I、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル及びメトキシからなる群より選ばれ、
    YはH, F, Cl, Br, I, CN, OH、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、シクロアルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、COOR’, OCOR’, CONR’R”, NR’COR”, NR”SO2R’, SO2NR’R”及びNR’R”からなる群より独立に選ばれる１〜４個の基であり、
    R’及びR”は、H又は置換もしくは未置換低級アルキル、置換もしくは未置換低級シクロアルキル、置換もしくは未置換低級アルケニル、置換もしくは未置換低級シクロアルケニル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリール又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから独立に選ばれ、そして
    R’及びR”が独立に結合して、置換もしくは未置換シクロアルキル、置換もしくは未置換シクロアルケニル、置換もしくは未置換ヘテロアリール又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから選ばれる環式構造を形成することができる場合には、
    R1及びR2 の一方は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれ、そして他方は水素又は低級アルキルであり、
    R3はH又は低級アルキルであり、
    R4及びR5 の一方は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれ、そして他方は水素であり、
    R6及びR7 は (CH2)n-R’, (CH2)n-NR’R”, (CH2)n-NR’COR”, (CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR’, (CH2)n-CONR’R”, (CH2)n-OR’, (CH2)n-SR’, (CH2)n-SOR’, (CH2)n-SO2R’, (CH2)n-COR’, (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR’R”, (CH2)n-SO2NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-
    COOR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, -COR’, -SOR’及びSO2R’からなる群より選ばれ、ここで、R’及びR”は上記と同一の定義であり、
    m, n 及びpは独立に0 〜6である。）
    の化合物ならびにその医薬上許容される塩及びエステル。
  2. 下記式
    Figure 2013518921
     （式中、
    XはH, F, Cl, Br, I、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル及びメトキシからなる群より選ばれ、
    YはH, F, Cl, Br, I, CN, OH、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、シクロアルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、COOR’, OCOR’, CONR’R”, NR’COR”, NR”SO2R’, SO2NR’R”及びNR’R”からなる群より独立に選ばれる１〜４個の基であり、
    R’及びR”はH又は置換もしくは未置換低級アルキル、置換もしくは未置換低級シクロアルキル、置換もしくは未置換低級アルケニル、置換もしくは未置換低級シクロアルケニル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリール又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから独立に選ばれ、
    R’及びR”は独立に結合して、置換もしくは未置換シクロアルキル、置換もしくは未置換シクロアルケニル、置換もしくは未置換ヘテロアリール又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから選ばれる環式構造を形成してよく、
    R1 は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれ、
    R2 は水素又は低級アルキルであり、
    R3は H又は低級アルキルであり、
    R5は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれ、
    R4 は水素であり、
    R6 及びR7 は(CH2)n-R’, (CH2)n-NR’R”, (CH2)n-NR’COR”, (CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR’, (CH2)n-CONR’R”, (CH2)n-OR’, (CH2)n-SR’, (CH2)n-SOR’, (CH2)n-SO2R’, (CH2)n-COR’, (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR’R”, (CH2)n-SO2NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, -COR’, -SOR’及びSO2R’からなる群より選ばれ、ここで、R’及びR” は上記と同一の定義であり、
    m, n及びpは独立に0〜6である、請求項１記載の化合物ならびにその医薬上許容される塩及びエステル。
  3. 式IIa
    Figure 2013518921
     （式中、R6ならびにR6の定義に記載されるすべての変数及び置換基は上記の式IIに示される意味を有する。）
    の請求項２記載の化合物。
  4. R6 は-(CH2)n-R'であり、
    R' はシクロヘキシル、又は、5〜10員の単環式もしくは二環式芳香族炭化水素であり、ここで、1又は2個の炭素原子はN, S又はOにより置換されていてよく、上記のいずれかのシクロヘキシル又は芳香族炭化水素は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ジオキソ−低級アルキレン(たとえば、ベンゾジオキシル基を形成している)、ハロゲン、ヒドロキシ, CN, CF3, NH2, N(H, 低級アルキル), N(低級アルキル)2、アミノカルボニル、カルボキシ、NO2, 低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニル-NH、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、NH2-低級アルコキシ、N(H, 低級アルキル)-低級アルコキシ、N(低級アルキル)2-低級アルコキシ、低級アルキル-1-オキシラニル-低級アルコキシ-低級アルキル、2-オキソ-ピロリジン-1-イル、(1,1-ジオキソ)-2-イソチアゾリジン、3-低級アルキルスルフィニル、置換もしくは未置換ヘテロ環式環、置換もしくは未置換アリール環、置換もしくは未置換ヘテロアリール環、トリフルオロ−低級アルキルスルホニルアミノ-アリール、低級アルキルスルホニルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニルアミノカルボニル-アリール、ヒドロキシカルバモイル-フェニル、ベンジルオキシ-低級アルコキシ、モノもしくはジ−低級アルキル置換アミノ-スルホニル及び低級アルキルであって、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2, N(H, 低級アルキル)又はN(低級アルキル)2により置換されていてよいものから独立に選ばれる基によって１回又は2回置換されていてよく、そして
    nは0又は1である、請求項３記載の化合物。
  5. R6 は-(CH2)n-R'であり、
    R'はフェニル、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニルであって、各々が未置換であっても、又は、ハロゲン、C1-6 アルコキシ、C1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニル、カルボキシ、カルボキシC1-6 アルコキシ、オキソ及びCNから独立に選ばれる置換基によって1回もしくは2回されていてもよく、
    n は0である、請求項３又は４記載の化合物。
  6. rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル、
    rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-シクロヘキサンカルボン酸、
    rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-メトキシ-安息香酸メチルエステル、
    rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-メトキシ-安息香酸、
    rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル、
    rac-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-フルオロ-安息香酸、
    キラル5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル、
    キラル5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ- 5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ピリジン-2-カルボン酸、
    キラル6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ニコチン酸エチルエステル、
    キラル6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ニコチン酸、
    キラル(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ヒドラジノカルボニル-フェニル)-アミド、
    キラル[2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル、
    キラル(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸[4-(2-アミノ-エチル)-フェニル]-アミド、
    キラル4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-2-メトキシ安息香酸、
    キラル-4-({[(2S,3R,4S,5R)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-2-メトキシ-安息香酸、
    キラルメチル3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)プロパノエート、
    キラル3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)プロパン酸、
    キラル-4-(((2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-2-フルオロ安息香酸、
    キラル4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-2-フルオロ安息香酸、
    キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-N-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5- ネオペンチル-N-(ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
    キラル(2S,3R,4S,5R)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-アミド、
    (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-アミド、
    キラルメチル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキシレート、
    キラル-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボン酸、
    キラル-メチル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾフラン-2-カルボキシレート、
    キラル-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾフラン-2-カルボン酸、
    キラル-メチル4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)ブタノエート、
    キラル-4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)ブタン酸、
    キラルメチル5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキシレート、
    キラル-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボン酸、
    キラル-(2R,3S,4R,5S)-N-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド、
    rac-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル、
    rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-アミノメチル-フェニル)-アミド、
    (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2- ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(メタンスルホニルアミノ-メチル)-フェニル]-アミド、
    1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル、
    1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-ピペリジン-4-カルボン酸、
    rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-アミド、
    rac-5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-ピロリジン-1-イル-安息香酸、
    rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
    rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
    rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(1-メタンスルホニル-4-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
    メチル1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)ピロリジン-2-カルボキシレート、
    1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-ネオペンチルピロリジン-2-カルボキサミド)フェニル)ピロリジン-2-カルボン酸、
    キラル5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1H-ピロール-2-カルボン酸、
    キラル5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -1H-ピロール-2-カルボン酸エチルエステル、
    キラル(R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-酪酸、
    キラル(S)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-酪酸、
    キラル(S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ- 5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸メチルエステル、
    キラル(S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸メチルエステル、
    キラル(S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ- 5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸、
    キラル(S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸、
    キラル4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-1H-インドール-2-カルボン酸、
    rac (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (5-ヨード-ピリジン-2-イル)-アミド、
    2-クロロ-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ} -安息香酸、
    6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ニコチン酸、
    (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸ピリジン-2-イルアミド、
    (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸ピリジン-4-イルアミド、
    5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピリジン-2-カルボン酸、
    (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸ピリジン-3-イルアミド、
    (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ヨード-3,5ジメチル-フェニル)-アミド、
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2 フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-フルオロ-安息香酸tert-ブチルエステル、
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2 フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2- ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-フルオロ-安息香酸、
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2 フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-安息香酸、
    (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-ヨード-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド、
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-トリフルオロメトキシ-安息香酸メチルエステル、
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-トリフルオロメトキシ-安息香酸、
    6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ニコチン酸、
    6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ニコチン酸メチルエステル、
    (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(6-ヨード-ピリジン-3-イル)-アミド、
    5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル、
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-メトキシ-安息香酸メチルエステル、
    (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(6-カルバモイル-ナフタレン-2-イル)-アミド、
    (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-3-クロロ-フェニル)-アミド、
    (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド、
    5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピリジン-2-カルボン酸、
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-安息香酸メチルエステル、
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-クロロ-安息香酸メチルエステル、
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-クロロ-安息香酸、
    (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-2-フルオロ-フェニル)-アミド、
    (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-アミド、
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2,5-ジフルオロ-安息香酸メチルエステル、
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2,5-ジフルオロ-安息香酸、
    (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3,5-ジフルオロ-4-ヨード-フェニル)-アミド、
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2,6-ジフルオロ-安息香酸、
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-ヒドロキシ-安息香酸、
    (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-3-メトキシ-フェニル)-アミド、
    (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド、
    (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-3-フルオロ-フェニル)-アミド、
    (2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(4-カルバモイル-2-クロロ-フェニル)-アミド、
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-フルオロ-5-メトキシ-安息香酸メチルエステル、
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-フルオロ-5-メトキシ-安息香酸、
    2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-4-メチル-ペンタン酸、
    キラル2-(4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル、
    キラル2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸、
    キラル(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(1-メチル-1-メチルカルバモイル-エチル)-フェニル]-アミド、
    キラル(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸{4-[1-(3-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル)-1-メチル-エチル]-フェニル}アミド、及び、
    キラル(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸[4-(1-カルバモイル-1-メチル-エチル)-フェニル]-アミド
    からなる群より選ばれる化合物。
  7. rac-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-エトキシ安息香酸である、請求項３記載の化合物。
  8. 5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ピラジン-2-カルボン酸である、請求項３記載の化合物。
  9. 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-メトキシ-安息香酸である、請求項３記載の化合物。
  10. 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-3-トリフルオロメチル-安息香酸である、請求項３記載の化合物。
  11. 請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物を医薬上許容される付形剤もしくはキャリアとともに含む、医薬組成物。
  12. 医薬としての使用のための請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
  13. ガン、特に、固形腫瘍、より特定的には、乳腺腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍の治療のための医薬としての使用のための請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
  14. ガン、特に、固形腫瘍の治療のための医薬の製造のための請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物の使用。
  15. 実質的に上述したとおりの新規の化合物、方法及び使用。
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