JP2015518902A - Ｐｉｎ１の阻害のための方法および組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、Pin1タンパク質を阻害するための組成物および方法、ならびにPin1レベルの上昇により特徴づけられる障害の治療に関する。
【選択図】図１

Description

関連出願に対する相互参照
本出願は、2012年6月7日付け出願の米国仮特許出願第61/656,806号（その全体を参照により本明細書に組み入れることとする）の利益を主張するものである。
米国政府により支援された研究に関する陳述
本発明は助成番号NIH R03DA031663およびR01CA167677の米国政府の支援によりなされた。米国政府は本発明における一定の権利を有する。
発明の分野
一般に、本発明は、Pin1を阻害するための組成物および方法、ならびにPin1レベルの上昇により特徴づけられる障害（例えば、免疫障害および増殖障害）の、本明細書中に定められている化合物による治療に関する。
免疫障害は身体の免疫防御の不適当な活性化により特徴づけられる。免疫応答は、感染性侵入物を標的とする代わりに、身体自身の組織または移植組織を標的とし、損傷する。免疫系により標的とされる組織は該障害によって様々である。例えば、多発性硬化症においては免疫応答は神経組織に向けられ、クローン病においては消化管が標的となる。
免疫障害は何百万人を冒しており、喘息、アレルギー性眼内炎症疾患、関節炎、アトピー性皮膚炎、アトピー性湿疹、糖尿病、溶血性貧血、炎症性皮膚疾患、炎症性腸または胃腸障害（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、多発性硬化症、重症筋無力症、かゆみ／炎症、乾癬、慢性関節リウマチ、硬変および全身性エリテマトーデスのような状態を含む。
免疫障害に対する現在の治療レジメンは典型的に免疫抑制剤に基づく。これらの物質の有効性は様々でありうるが、それらの使用は、しばしば、有害な副作用を伴う。したがって、自己免疫障害の治療に対する改良された治療用物質および方法が必要とされている。
また、米国で、そして実際には世界中で報告されている癌症例の数の増加は重大な懸念となっている。現在、幾つかの特定の型の癌に対して利用可能な少数の検出および治療方法が存在するに過ぎず、これらは成功の絶対的な保証をもたらしていない。これらの治療は、最も有効となるためには、悪性疾患の早期検出だけでなく、悪性疾患の重症度の信頼しうる評価を要する。
腫瘍の発生および成長の複合的過程には多数の遺伝子産物が関与しているに違いないことは明らかである。したがって、腫瘍の発生および成長に関与する特異的遺伝子の役割を明らかにし、癌の診断、予防および治療のための標的として働きうる遺伝子および遺伝子産物を特定することが重要である。
本発明者らおよび他の研究者らは、Pin1がヒトの癌において一般的に過剰発現されること、および高いPin1マーカーレベルが多数の癌における不良な臨床結果と相関することを示している。これとは対照的に、Pin1発現を低減するPin1多形はヒトにおける癌リスクの減少に関連づけられる。重要なことに、Pin1は、β-カテニン、サイクリンD1、NF-κB、c-Jun、c-fos、AKT、A1B1、HER2/Neu、MCl-1、Notch、Raf-1、Stat3、c-Myb、Hbx、Taxおよびv-relを含む少なくとも19個の癌遺伝子／成長増強因子を活性化し、また、PML、SMRT、FOXOs、RARαおよびSmadを含む少なくとも12個の腫瘍抑制因子／成長インヒビターを不活性化する。Pin1の過剰発現は細胞トランスフォーメーションおよび腫瘍発生を引き起こすが、Pin1ノックダウンは細胞培養およびマウスにおける癌細胞成長を抑制する。Pin1-ヌルマウスは、活性化RasもしくはHER2/Neuのような癌遺伝子またはp53のような腫瘍抑制因子により誘導される腫瘍発生に対して高度に抵抗性である。したがって、侵襲性および／または薬物耐性癌を治療するために多数の発癌経路を同時に抑制するPin1インヒビターが当技術分野において必要とされている。
本発明は、Pin1タンパク質を表1の化合物と接触させることによりPin1を阻害するための組成物および方法に関する。Pin1タンパク質は細胞、例えばヒト細胞、例えば罹患ヒト細胞内に存在しうる。表1の化合物は、免疫障害または増殖性障害に罹患している又はそのリスクを有する対象、例えばヒト対象を治療するために治療的有効量で投与されうる。
本発明の1つの態様においては、対象におけるPin1マーカーの発現レベルは表1の化合物を投与する前に決定されうる。Pin1マーカーレベルの発現レベルは、サンプル、例えば組織サンプル、例えば血液または生検サンプルを該対象から集め、当技術分野で公知の方法を用いてPin1マーカーの発現を分析することにより決定されうる。表1の化合物は、Pin1マーカーの発現レベルが該対象において上昇している場合に投与されうる。該対象はPin1発現レベルの上昇を示す可能性があり、免疫疾患または増殖性疾患に罹患している可能性がある。
本発明のもう1つの態様においては、Pin1マーカーの発現レベルは、治療の効力および疾患予後を決定するために、表1の化合物の投与の後で決定されうる。Pin1マーカーレベルの上昇は遺伝性形質または体細胞突然変異によるものでありうる。本発明の1つの実施形態においては、Pin1マーカーはPin1タンパク質のSer71リン酸化の低下である。
Pin1発現を決定するために使用されるサンプルは、血液、尿、組織生検、リンパ液、唾液、粘液、脳脊髄液および膿からなる群から選択されうる。更に、該サンプルは罹患組織、例えば腫瘍生検または分画血液に由来しうる。
1つの実施形態においては、本発明の方法は、表1の化合物の治療的有効量を対象に投与することにより、対象、例えばヒト対象における免疫障害を治療するために使用されうる。該免疫障害は、以下のものからなる群から選択されるいずれかの1以上でありうる：尋常性ざ瘡、急性呼吸窮迫症候群、アジソン病、副腎皮質機能不全、副腎性器症候群、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性眼内炎症性疾患、ANCA関連小血管血管炎、血管性浮腫、強直性脊椎炎、アフタ性口内炎、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、ベル麻痺、ベリリウム症、気管支喘息、水疱性疱疹状皮膚炎、水疱性類天疱瘡、心臓炎、セリアック病、脳虚血、慢性閉塞性肺疾患、肝硬変、コーガン症候群、接触性皮膚炎、COPD、クローン病、クッシング症候群、皮膚筋炎、糖尿病、円板状エリテマトーデス、好酸球性筋膜炎、上顆炎、結節性紅斑、剥脱性皮膚炎、線維筋痛症、巣状糸球体硬化症、巨細胞性動脈炎、痛風、痛風性関節炎、移植片対宿主病、手湿疹、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠ヘルペス、多毛症、過敏性薬物反応、特発性角膜強膜炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸または胃腸障害、炎症性皮膚疾患、若年性関節リウマチ、喉頭浮腫、扁平苔癬、レフラー症候群、ループス腎炎、尋常性狼瘡、リンパ腫気管気管支炎、黄斑浮腫、多発性硬化症、筋骨格および結合組織障害、重症筋無力症、筋炎、閉塞性肺疾患、眼炎症、臓器移植拒絶、骨関節炎、膵炎、妊娠性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛、一次性副腎皮質不全、原発性胆汁性肝硬変、陰嚢痒み、痒み／炎症、乾癬、乾癬性関節炎、ライター病、再発性多発性軟骨炎、リウマチ性心臓炎、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシスにより引き起こされる酒さ、強皮症により引き起こされる酒さ、スイート症候群により引き起こされる酒さ、全身性エリテマトーデスにより引き起こされる酒さ、蕁麻疹により引き起こされる酒さ、帯状疱疹関連疼痛により引き起こされる酒さ、サルコイドーシス、強皮症、分節性糸球体硬化症、敗血症性ショック症候群、血清病、肩腱炎または滑液包炎、シェーグレン症候群、スティル病、脳卒中誘発性脳細胞死、スウィート病、全身皮膚筋炎、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、高安動脈炎、側頭動脈炎、甲状腺炎、中毒性表皮壊死症、結核、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎およびウェゲナー肉芽腫症。
もう1つの実施形態においては、本発明の方法は、表1の化合物の治療的有効量を対象に投与することにより、対象における増殖性障害を治療するために使用されうる。該増殖性障害は、以下のものからなる群から選択されるいずれかの1以上でありうる：急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキン病、非ホジキン病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫。
1つの実施形態においては、本発明の方法は低用量の第2治療用化合物、例えば抗炎症化合物、抗微生物化合物、抗ウイルス化合物または抗癌化合物の投与を更に含みうる。第2治療用化合物は、コルチコステロイド、NSAID、COX-2インヒビター、生物製剤、小分子免疫調節物質、非ステロイドイムノフィリン依存性免疫抑制物質、5-アミノサリチル酸、DMARD、ヒドロキシクロロキン硫酸塩およびペニシラミンからなる群から選択されうる。あるいは、第2治療用化合物は、微小管インヒビター、トポイソメラーゼインヒビター、プラチン、アルキル化剤および代謝拮抗物質からなる群から選択されうる。第2治療用化合物はまた、1-D-リボフラノシル-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド、9->2-ヒドロキシ-エトキシメチルグアニン、アダマンタンアミン、5-ヨード-2'-デオキシウリジン、トリフルオロチミジン、インターフェロン、アデニンアラビノシド、プロテアーゼインヒビター、チミジンキナーゼインヒビター、糖または糖タンパク質合成インヒビター、構造タンパク質合成インヒビター、付着および吸着インヒビター、ならびにヌクレオシド類似体、例えばアシクロビル、ペンシクロビル、バラシクロビルおよびガンシクロビルからなる群から選択されうる。
更にもう1つの実施形態においては、第2治療用化合物は、以下のものからなる群から選択されうる：MK-2206、ON 013105、RTA 402、BI 2536、ソラフェニブ、ISIS-STAT3Rx、微小管インヒビター、トポイソメラーゼインヒビター、プラチン、アルキル化剤、代謝拮抗物質、パクリタキセル、ゲムシタビン、ドキソルビシン、ビンブラスチン、エトポシド、5-フルオロウラシル、カルボプラチン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アザシチジン、ブレオマイシン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、2-クロロデオキシアデノシン、シスプラチン、コルヒチン、シクロホスファミド、シタラビン、サイトキサン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、リン酸エストラムスチン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲンツズマブ、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファレン、6-メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ペントスタチン、プロカルバジン、リツキシマブ、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、6-チオグアニン、トポテカン、トラスツズマブ、ビンクリスチン、ビンデシンおよび／またはビノレルビン。
1つの実施形態においては、本発明は表1の化合物の医薬組成物に関する。該医薬組成物は、対象に投与するための丸剤、軟膏剤、クリーム剤、泡剤、カプセル剤または液体でありうる。
「表1の化合物」は、表1に列挙されている化合物のいずれか、または以下に記載されている対応一般式に含まれる任意の化合物を意味する。
Figure 2015518902
Figure 2015518902
Figure 2015518902
Figure 2015518902
Figure 2015518902
Figure 2015518902
Figure 2015518902
Figure 2015518902
幾つかの実施形態においては、該化合物は以下の式
Figure 2015518902
 ［式中、
R1、R2、R3およびR4のそれぞれは、独立して、H、所望により置換されていてもよいC1-C6アルキル、OH、所望により置換されていてもよいC1-C6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、所望により置換されていてもよいC1-C6アシル、またはCO2R10である；
R5、R6およびR10のそれぞれは、独立して、Hまたは所望により置換されていてもよいC1-C6アルキルである；
R7aおよびR7bは共にHであり、あるいはR7aとR7bとは一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成している；
R8およびR9のそれぞれは、独立して、H、所望により置換されていてもよいC1-C6アルキル、OH、所望により置換されていてもよいC1-C6アルコキシ、所望により置換されていてもよいアリールオキシ、SH、所望により置換されていてもよいチオアリールオキシ、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1-C6アシルである］の構造を有し、またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩である。
幾つかの実施形態においては、R1〜R4の1以下はニトロでありうる。
幾つかの実施形態においては、R1〜R4の少なくとも1つはOH、ハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）、所望により置換されていてもよいC1-C6アルキル（例えば、CH3またはCF3）、所望により置換されていてもよいC1-C6アシル（例えば、CO2Me）またはCO2R10（例えば、CO2H）である。
幾つかの実施形態においては、R1〜R4の1、2または3個はハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）である。
幾つかの実施形態においては、R5およびR6は共にHである。
幾つかの実施形態においては、R7aとR7bとは一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成している。更に詳細な実施形態においては、R8およびR9は共にHである。
幾つかの実施形態においては、R7aおよびR7bは共にHである。
幾つかの実施形態においては、該化合物は表1の化合物1〜8のいずれかである。
幾つかの実施形態においては、該化合物は、以下の式
Figure 2015518902
 ［式中、
nは0、1、2、3または4である；
各R1は、存在する場合には、独立して、所望により置換されていてもよいC1-C6アルキル、OH、所望により置換されていてもよいC1-C6アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたは所望により置換されていてもよいC1-C6アシルである；
R2はHまたは所望により置換されていてもよいC1-C6アルキルである；
R3aおよびR4bは共にHであり、あるいはR3aとR3bとは一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成している；
R4およびR5は共にHであり、あるいはR4とR5とは一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成している；
R6は、所望により置換されていてもよいフェニルである；
R7は、所望により置換されていてもよいC1-C6アルキルである］の構造を有し、またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩である。
幾つかの実施形態においては、nは0である。他の実施形態においては、R3aとR3bとは一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成している。更に他の実施形態においては、R2はHである。ある実施形態においては、R4とR5とは一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成している。他の実施形態においては、R7は、所望により置換されていてもよいC1アルキル（例えば、CH2Cl）である。他の実施形態においては、R6は、1、2、3、4または5個の置換基を有するフェニルである（例えば、R6はトリルである）。
幾つかの実施形態においては、該化合物は表1における化合物9〜10のいずれかである。
幾つかの実施形態においては、該化合物は、以下の式
Figure 2015518902
 ［式中、
R1およびR2の一方はHであり、もう一方は-NH(所望により置換されていてもよいフェニル)であり、そしてR3、R4、R5およびR6は、独立して、H、OR7またはSO3R8である；
R7およびR7のそれぞれは、独立して、Hまたは所望により置換されていてもよいC1-C6アルキルであり、そして、ここで、R3、R4、R5およびR6の1つ及びただ1つはSO3R8であり、そして、ここで、R3、R4、R5およびR6の1つ及びただ1つはOR7である］の構造を有し、またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩である。
幾つかの実施形態においては、前記の所望により置換されていてもよいフェニルは1、2、3、4または5個の置換基を有する。他の実施形態においては、該フェニルは置換されていない。
幾つかの実施形態においては、R3またはR6の1つはOHであり、R4またはR5の1つはSO3R8（例えば、SO3H）ある。
幾つかの実施形態においては、該化合物は表1の化合物13〜15の1つである。
幾つかの実施形態においては、該化合物は、以下の式
Figure 2015518902
 ［式中、
R1およびR2のそれぞれは、独立して、所望により置換されていてもよいC1-C6である；
Aは、部分構造CO2R3のカルボキシル置換基を含むフェニルまたは5員ヘテロアリールであり、そして、ここで、Aは0、1、2または3個の置換基を含む］の構造を有し、またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩である。
幾つかの実施形態においては、R1およびR2のそれぞれは、独立して、置換されていないC1-C6アルキル（例えば、CH3）である。
他の実施形態においては、該CO2R3置換基は、該ピロール窒素に共有結合している部分構造Aの原子に隣接している。他の実施形態においては、Aがフェニルである場合、該CO2R3置換基は該ピロール基に対してオルト、メタまたはパラに存在しうる。
更に他の実施形態においては、R3はHである。
ある実施形態においては、Aはフェニルまたはチエニルである。
幾つかの実施形態においては、該化合物は表1の化合物17〜19のいずれかである。
更に他の実施形態においては、該化合物は、以下の式
Figure 2015518902
 ［式中、
R1はCNまたはC(=O)R3である；
R2およびR3のそれぞれは、独立して、所望により置換されていてもよいフェニルまたは所望により置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリールである］の構造を有し、またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩である。
幾つかの実施形態においては、R1はC(=O)R3である。更に詳細な実施形態においては、R2およびR3は共に同じ基である。幾つかの実施形態においては、R2およびR3は共に、0、1、2または3個の置換基（例えば、メチルまたはメトキシ）を有するフェニルである。他の実施形態においては、R2およびR3は共に、所望により置換されていてもよい5員ヘテロアリール（例えば、所望により置換されていてもよいピラゾリル基）である。
幾つかの実施形態においては、R1はCNである。更に詳細な実施形態においては、R3は、所望により置換されていもよい5員ヘテロアリール基（例えば、チエニル）である。
幾つかの実施形態においては、該化合物は表1の化合物28〜32のいずれかである。
本明細書中で用いる「C1-C6アルコキシ」なる語は、特に示されていない限り、式-OR（ここで、Rは、所望により置換されていてもよいC1-C6アルキル基である）の化学置換基を表す。幾つかの実施形態においては、該アルキル基は置換可能であり、例えば、該アルコキシ基は、本明細書に記載されている1、2、3、4、5または6個の置換基を有しうる。
本明細書中で用いる「C1-C6アシル」は、C(=O)部分を含む、本明細書に記載されているとおりに更に置換されていてもよいC1-C6アルキル基を意味する。
本明細書中で用いる「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」なる語は、置換されていない場合にはCおよびHのみを含有する直鎖状、分枝状および環状一価置換基ならびにこれらの組合せを含む。具体例には、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、2-プロペニル、3-ブチニルなどが含まれる。本明細書中で用いる「シクロアルキル」なる語は、特に示されていない限り、3〜9個の炭素を有する一価飽和または不飽和非芳香族環状アルキル基（例えば、C3-C9シクロアルキル）を表し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチルなどにより例示される。該シクロアルキル基が1個の炭素-炭素二重結合を含む場合、該シクロアルキル基は「シクロアルケニル」基と称されうる。典型的なシクロアルケニル基には、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが含まれる。
典型的には、該アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は1〜12個の炭素（例えば、C1-C12アルキル）または2〜12個の炭素（例えばC2-C12アルケニルまたはC2-C12アルキニル）を含有する。幾つかの実施形態においては、該アルキル基はC1-C8、C1-C6、C1-C4、C1-C3またはC1-C2アルキル基；あるいはC2-C8、C2-C6、C2-C4またはC2-C3アルケニルまたはアルキニル基である。更に、これらの基の1つにおけるいずれかの水素原子は、本明細書に記載されている置換基で置換されうる。
「芳香族」部分または「アリール」部分は、環系全体にわたる電子分布に関して芳香性の特性を有するいずれかの単環式または縮合環二環式系を意味し、単環式または縮合二環式部分、例えばフェニルまたはナフチルを含み、「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」はまた、O、SおよびNから選択される1以上のヘテロ原子を含有するそのような単環式または縮合二環式環系を意味する。ヘテロ原子の包含は、5員環の包含が芳香性および6員環とみなされることを可能にする。したがって、典型的な芳香族／ヘテロ芳香族系には、ピリジル、ピリミジル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾリルなどが含まれる。互変異性体が理論的に可能であるため、フタルイミドも芳香族とみなされる。典型的には、該環系は5〜12個の環員原子または6〜10個の環員原子を含有する。幾つかの実施形態においては、該芳香族またはヘテロ芳香族部分は、所望により1〜2個の窒素原子を含有していてもよい6員芳香族環系である。より詳細には、該部分は、所望により置換されていてもよいフェニル、ピリジル、インドリル、ピリミジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリルである。更により詳細には、そのような部分はフェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、より一層詳細には、それはフェニルである。
本明細書中で用いる「アリールオキシ」なる語は、酸素原子を介して別の残基に結合している芳香族またはヘテロ芳香族系を意味する。O-アリールの典型的な例はフェノキシである。同様に、「チオアリールオキシ」は、硫黄原子を介して別の残基に結合している芳香族またはヘテロ芳香族系を意味する。
本明細書中で用いるハロゲンは、F、CI、BrおよびIから選択され、より詳細には、それはフルオロまたはクロロである。
一般には、置換基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール基（前記の全てのヘテロ形態を含む）は、それ自体が、所望により追加的置換基により置換されていてもよい。これらの置換基の性質は、前記の基本構造上の置換基に関して挙げられているものに類似している。したがって、置換基の実施形態がアルキルである場合、このアルキルは、置換基として挙げられている残りの置換基により所望により置換されていてもよい。ただし、この場合、これは化学的に意味をなすものでなくてはならず、また、これはアルキル自体のサイズ制限を損なわないものでなければならない。例えば、アルキルにより又はアルケニルにより置換されているアルキルは、これらの実施形態に関する炭素原子の上限を単に拡大させるものであり、含まれない。例えば、基が置換される場合、該基は1、2、3、4、5または6個の置換基で置換されうる。所望により存在していてもよい置換基には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：C1-C6アルキルまたはヘテロアリール、C2-C6アルケニルまたはヘテロアルケニル、C2-C6アルキニルまたはヘテロアルキニル、ハロゲン；アリール、ヘテロアリール、アジド（-N3）、ニトロ（-NO2）、シアノ（-CN）、アシルオキシ（-OC(=O)R'）、アシル（-C(=O)R'）、アルコキシ（-OR'）、アミド（-NR'C(=O)R''または-C(=O)NRR'）、アミノ（-NRR'）、カルボン酸（-C02H）、カルボン酸エステル（-C02R'）、カルバモイル基（-OC(=O)NR'R''または-NRC(=O)OR'）、ヒドロキシ（-OH）、イソシアノ（-NC）、スルホナート（-S(=O)2OR）、スルホンアミド（-S(=O)2NRR'または-NRS(=O)2R'）、またはスルホニル（-S(=O)2R）（ここで、各RまたはR'は、独立して、H、C1-C6アルキルまたはヘテロアリール、C2-C6アルケニルまたはヘテロアルケニル、2C-6Cアルキニルまたはヘテロアルキニル、アリール、あるいはヘテロアリールから選択される）。置換基は、例えば1、2、3、4、5、6、7、8または9個の置換基を有しうる。
芳香族またはヘテロ芳香族基上の所望により存在していてもよい典型的な置換基には、独立して、ハロ、CN、N02、CF3、OCF3、COOR'、CONR'2、OR'、SR'、SOR'、S02R'、NR'2、NR'(CO)R'、NR'C(O)OR'、NR'C(O)NR'2、NR'S02NR'2、またはNR'S02R'［ここで、各R'は、独立して、Hであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリールおよびアリール（全て前記と同意義）から選択される所望により置換されていてもよい基である］が含まれ、あるいは該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、O-アリール、O-ヘテロアリールおよびアリールアルキルから選択される所望により置換されていてもよい基でありうる。
非芳香族基（例えば、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基）上の所望により存在していてもよい置換基は、本明細書中で特に示されていない限り、典型的には、芳香族またはヘテロ芳香族基に適した同じ一覧の置換基から選択される。非芳香族基にはまた、=Oおよび=NOR'［ここで、R'はHであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリールおよびアリール（全て前記と同意義）から選択される所望により置換されていてもよい基である］から選択される置換基が含まれうる。
本明細書中で用いる「医薬上許容される塩（製薬上許容される塩）」なる語は、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなく、妥当な医学的判断の範囲内でヒトおよび動物の組織と接触させる使用に適しており、合理的な利益／リスク比に相応している、本明細書に記載されている化合物（例えば、式（I）〜（V）のいずれかの化合物、または表1の化合物（1）〜（50）のいずれか）の塩を表す。医薬上許容される塩は当技術分野でよく知られている。例えば、医薬上許容される塩は、Bergeら, J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977およびPharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (P.H. StahlおよびC.G. Wermuth編), Wiley-VCH, 2008に記載されている。該塩は、本明細書に記載されている化合物の最終的な単離および精製中にin situで製造されることが可能であり、あるいは、遊離塩基基を適当な有機酸と反応させることにより製造されることが可能である。
本発明の化合物は、医薬上許容される塩として製造可能となるようなイオン化可能基を有しうる。これらの塩は、無機または有機酸が関与する酸付加塩であることが可能であり、あるいは該塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合、無機または有機塩基から製造されうる。しばしば、該化合物は、医薬上許容される酸または塩基の付加産物として製造される医薬上許容される塩として製造または使用される。適当な医薬上許容される酸および塩基は当技術分野でよく知られており、例えば、酸付加塩を形成させるための塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、クエン酸または酒石酸、および塩基性塩を形成させるための水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、種々のアミンなどが挙げられる。適当な塩の製造方法は当技術分野で十分に確立されている。
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに無毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオン、例えば限定的なものではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが含まれる。
幾つかの場合には、本発明の化合物は1以上のキラル中心を含有する。本発明は、単離された立体異性体のそれぞれ、および種々のキラル純度の立体異性体の混合物（ラセミ混合物を含む）を含む。それは、形成しうる種々のジアステレオマーおよび互変異性体をも含む。
本明細書に記載されている化合物は、当技術分野で公知の通常の手段により製造されうる。
「免疫障害」なる語は、Toll様受容体および／または1型インターフェロンの脱調節により特徴づけられる障害を意味する。
「増殖性障害」なる語は、組織における細胞集団の不適当な蓄積により（例えば、異常細胞成長により）特徴づけられる障害を意味する。この不適当な蓄積は、細胞集団の細胞の1以上において生じる遺伝的または後成的変異の結果でありうる。この遺伝的または後成的変異は周辺の成長組織より速く細胞集団の細胞を成長させ、より遅く死亡させ、またはより遅く分化させる。該細胞集団は造血、上皮、内皮または固形組織由来の細胞を含む。
本明細書中で用いる「Pin1マーカー」なる語は、本発明の生物またはサンプルにおいてPin1活性レベルを示しうるマーカーを意味する。Pin1マーカーは、Pin1遺伝子の一部または全部に対応する核酸分子（例えば、mRNA、DNA）、Pin1タンパク質の一部または全部に対応するペプチド配列（例えば、アミノ酸配列）、Pin1遺伝子配列に相同である核酸配列、Pin1ペプチド配列に相同であるペプチド配列、Pin1タンパク質に対する抗体、Pin1タンパク質の基質、Pin1タンパク質の結合相手、およびPin1の活性を含む。
「上昇したPin1マーカーレベル（Pin1マーカーのレベルの上昇）」は、Pin1マーカーのレベルが変化してPin1活性の上昇を示していることを意味する。「上昇したPin1マーカーレベル」は、正常な無疾患対象または組織において測定されるマーカーレベルより少なくとも5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、500％、1000％高い、または5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％低いレベルを含む。
「コルチコステロイド」は、水素化シクロペンタノペルヒドロフェナントレン環系により特徴づけられる、コレステロールから誘導されうるいずれかの天然に存在する又は合成ステロイドホルモンを意味する。天然に存在するコルチコステロイドは、一般に、副腎皮質により産生される。合成コルチコステロイドはハロゲン化されうる。活性に必要な官能基には、Δ4における二重結合、C3ケトンおよびC20ケトンが含まれる。コルチコステロイドはグルココルチコイドおよび／またはミネラルコルチコイド活性を有しうる。好ましい実施形態において、コルチコステロイドは、フルドロコルチゾンまたはプレドニゾロンのいずれかである。
典型的なコルチコステロイドには以下のものが含まれる：アルゲストン、6-アルファ-フルオロプレドニゾロン、6-α-メチルプレドニゾロン、6-α-メチルプレドニゾロン21- アセタート、6-α-メチルプレドニゾロン21-ヘミスクシナートナトリウム塩、6-アルファ,9-アルファ-ジフルオロプレドニゾロン21-アセタート17-ブチラート、アムシナファル、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン一水和物、6-ベータ-ヒドロキシコルチゾール、ベタメタゾン、ベタメタゾン-17-バレラート、ブデソニド、クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、ピバル酸クロコルトロン、コルチゾン、酢酸コルチゾン、コルトドキソン、デフラザコルト、21-デオキシコルチゾール、デプロドン、デシノロン、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン-21-アセタート、ジクロリゾン、ジフロラゾン、ジフロラゾンジアセタート、ジフルコルトロン、ドキシベタゾール、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルメタゾンピバラート、フルモキソニド、フルニソリド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、9-フルオロコルチゾン、フルオロヒドロキシアンドロステンジオン、フルオロメトロン、フルオロメトロンアセタート、フルオキシメステロン、フルプレジデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、ホルモコルタール、ハルシノニド、ハロメタゾン、ハロプレドン、ヒルカノシド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンシピオナート、ヒドロコルチゾンナトリウムホスファート、ヒドロコルチゾンナトリウムスクシナート、ヒドロコルチゾンプロブタート、ヒドロコルチゾンバレラート、6-ヒドロキシデキサメタゾン、イソフルプレドン、イソフルプレドンアセタート、イソプレドニデン、メクロリゾン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシナート、パラメタゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロンメタスルホベンゾアート、プレドニゾロンナトリウムホスファート、プレドニゾロンテブタート、プレドニゾロン-21-ヘミスクシナート遊離酸、プレドニゾロン-21-アセタート、プレドニゾロン-21(ベータ-D-グルクロニド)、プレドニゾン、プレドニリデン、プロシノニド、トラロニド、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド21-パルミタート、トリアムシノロンジアセタート、トリアムシノロンヘキサセトニドおよびウォルトマニン。望ましくは、コルチコステロイドはフルドロコルチゾンまたはプレドニゾロンである。
本明細書中で用いる「治療」は、疾患、疾患の症状または疾患の素因を治癒し、治し、緩和し、軽減し、改変し、修復し、改良し、改善し、またはそれらに影響を及ぼし、または疾患の進行を遅くする目的で、疾患、疾患の症状または疾患の素因を有する患者への治療用物質（例えば、表1の化合物）の適用または投与、あるいはそのような患者から単離された組織または細胞系への治療用物質の適用または投与を意味する。
本明細書中で用いる「サンプル」および「生物学的サンプル」なる語は、本明細書に記載されている方法において使用されうるPin1を含有する対象または哺乳動物から得られたサンプル、例えば、対象から単離された組織、細胞および生物学的流体、ならびに対象内に存在する組織、細胞および流体を含む。対象からの典型的なサンプルには、組織サンプル、腫瘍サンプル、血液、尿、生検、リンパ液、唾液、粘液、脳脊髄液、膿などからなる群から選択されうる。該サンプルは罹患組織、例えば腫瘍生検または分画血液に由来しうる。
「低用量（低投与量）」または「低濃度」は、いずれかのヒト疾患または状態の治療のために所定の投与経路用に処方（製剤化）される個々の化合物の最低標準推奨用量または最低標準推奨濃度より少なくとも5％（例えば、少なくとも10％、20％、50％、80％、90％または更には95％）低いことを意味する。例えば、経口投与用に処方される抗炎症、抗微生物または抗ウイルス化合物の低用量は、静脈内投与用に処方される抗炎症、抗微生物または抗ウイルス化合物の低用量とは異なるであろう。
図1はPin1競合蛍光偏光アッセイの概要図である。Pin1が相互作用しうる発蛍光団標識Pin1プローブ、および所望により、関心のある化合物の存在下、Pin1タンパク質をインキュベートする。該化合物は該発蛍光団標識プローブとのPin1の相互作用を抑制しうる。該プローブ上の発蛍光団が偏光により励起された場合、生じる偏光発光は、該プローブがPin1と相互作用する度合に作用される。Pin1との該プローブの相互作用を抑制しない化合物は、一般に、非抑制対照による偏光蛍光の発光のような対照値と比較して、偏光の検出発光を減少させない。これに対して、該化合物がプローブとPin1との相互作用を抑制する場合には、偏光の検出発光は、非抑制対照による偏光蛍光の発光のような対照値と比較して減少する。 図2は、合計393,181個の化合物をカバーする1536ウェルをそれぞれが含有する1607個のプレートのPin1競合蛍光偏光アッセイの性能に関する3つのグラフの組合せである。グラフは、S:B比、Z'スコア（Z'ファクター = 1 - 3*(陽性対照SD + 基底のSD)/(陽性対照の中央値 - 基底の中央値)）およびCV％（CV（変動係数） = 化合物面積のSD / 化合物面積の中央値）を示す。 図3A〜3Dのそれぞれは、Pin1競合蛍光偏光アッセイにおいて使用された一連の化合物、ならびにこれらの化合物の一部の化学構造、および該アッセイにおける、化学構造が示されているそれらの化合物の特性に関する曲線である。図3A〜3Dのそれぞれの左側に示されている一覧に、アッセイされた化合物の組合せが特定されている。列挙されている化合物の一部の化学構造が該一覧の右側に示されており、化学構造が示されている各化合物の特性が該化学構造の右側の2つの曲線において可視化されている。各化学構造に最も近い曲線は該化合物のlog濃度（M）（X軸）と偏光蛍光の発光（Y軸）（非抑制対照による偏光蛍光の発光と比較された場合の％変化として示されている）との間の関係を示す。一番右側の曲線の組合せは該化合物のlog濃度（M）（X軸）と全蛍光強度（Y軸）との間の関係を示す。図3AにおけるPin1インヒビターは全蛍光の無干渉を示す。図3BにおけるPin1インヒビターは全蛍光の緩衝を示しうる。図3CにおけるPin1インヒビターは全蛍光の強力な干渉を示す。図3DにおけるPin1インヒビターはおそらく全蛍光を消光するであろう。 図３−１の続きである。 図３−１の続きである。 図３−１の続きである。 図３−１の続きである。 図３−１の続きである。 図３−１の続きである。 図３−１の続きである。 図4は、Pin1競合蛍光偏光アッセイからのデータを表す、および曲線特性に基づいて幾つかの範疇に分類された一連の曲線である。各曲線は偏光蛍光の発光（Y軸）（非抑制対照による偏光蛍光の発光と比較された場合の％変化として示されている）に対して該化合物のlog濃度（M）（X軸）をプロットしている。三次元プロットにおいて、第三次元はサンプル番号である。クラス1は、>80％（クラス1.1）または<80％（クラス1.2）の効力を有する、2本の漸近線およびr2 >0.9を有する完全曲線を含む。クラス1の曲線は、効力が>80％およびr2<0.9である場合（クラス1.3）または効力が<80％およびr2<0.9である場合（クラス1.4）、ノイズ性（noisy）曲線としても分類されうる。クラス2は、>80％（クラス2.1）または<80％（クラス2.2）の効力を有する、1本の漸近線および>0.9（サブクラスa）または<0.9（サブクラスb）のr2値を有する不完全な曲線を含む。クラス2の曲線は、効力が>80％およびr2<0.9である場合（クラス2.3）または効力が<80％およびr2<0.9である場合（クラス2.4）、ノイズ性（noisy）曲線としても分類されうる。クラス3は、最高試験濃度におけるサンプル領域の平均活性からの効力>3SDおよび1本の漸近線を有する単点活性曲線を含む。クラス4は、漸近線が存在せず、効力およびr2値が適用可能でない不活性曲線を含む。第5のクラスは、それ以外では分類されないいずれかの曲線を捕捉する。 図４−１の続きである。 図４−１の続きである。 図４−１の続きである。 図5は、Pin1競合蛍光偏光アッセイにおいて特定された曲線型の存在を要約する。活性インヒビターは、効力>50％を有するクラス1および2に属する曲線を与えるものである。クラス4の曲線は不活性として分類される。全ての他の曲線は不確定として分類される。2315個の活性インヒビターのうち、蛍光の強力な干渉を示すものが更なる評価のために選択された。
発明の詳細な説明
本発明者らは、Pin1を阻害するのに有用な化合物（すなわち、表1の化合物）を本発明において見出した。Pin1のインヒビターは、免疫障害および増殖性障害（例えば、Pin1マーカーレベルの上昇により特徴づけられる障害）を治療するのに有用である。他の好ましい実施形態においては、表1の化合物は、加齢関連障害、喘息および微生物感染症を有する対象への投与に有用である。前記疾患の治療におけるPin1インヒビターの有用性はPCT出願番号PCT/US2012/029077、PCT/US2012/35473、PCT/US2012/39850、PCT/US2010/054077、米国特許出願公開第2008/0214470 A1号、米国特許第6,495,376 B1号、第6,462,173 B1号、第8,129,131 B2号、第8,258,099 B2号、および米国仮特許出願第61/490,338号（それらのそれぞれの全体を具体的に参照により本明細書に組み入れることとする）に更に特定されており、または詳細に記載されている。
表1の化合物は、実施例に記載されている方法を用いて特定され、実証された。簡潔に説明すると、該化合物は、Pin1タンパク質からPin1の既知結合体を置換するハイスループットスクリーニングにおいて特定された。この置換および置換分子の性質に基づいて、本発明者らは、該化合物がPin1活性を抑制する可能性が高いと結論づけている。
I．Pin1
セリン／トレオニン-プロリンモチーフ上のリン酸化はシス／トランス・プロリル異性化を抑制し、そしてまた、必須タンパク質Pin1のための結合部位を生成する。Pin1はリン酸化タンパク質の所定の一部のものに結合し、それらの活性を調節し、分裂進行のタイミングに関与する。構造的および機能的な両方の分析が、リン酸化タンパク質に結合するホスホセリン／トレオニン結合性モジュールと、リン酸化ホスホセリン・トレオニン-プロリンを特異的に異性化する触媒活性とを、Pin1が含有することを示している。Pin1がその機能をインビボで行うためには、これらのPin1活性の両方が必須である。
Pin1は、TLR3またはRIG-I活性化に際してIFN-β産生に影響を及ぼすようにIRF3に作用することが既に示されている。しかし、IRF3またはTLR3欠損マウスとは異なり、IRF7またはIRAK1欠損マウスは、pDCからのI型IFN分泌の欠如のため、I型IFN抗ウイルス応答を完全には惹起しないことが、最近の結果は示している。結果は、TLRシグナリングおよびI型IFN媒介性先天性および適応免疫におけるIRAK1活性化の新規調節因子としてのPin1の必須の役割を明らかにしており、活発に開発が進められているPin1インヒビターが、炎症性サイトカイン産生に影響を及ぼすことなくI型IFN応答の選択的抑制を可能にする新規治療アプローチとなりうることを示している。
Pin1は高度に保存されており、WWドメインと称されるタンパク質相互作用性モジュールおよび触媒的に活性なペプチジル-プロリルイソメラーゼ（PPIアーゼ）を含有する。Pin1は、十分に特徴づけられた他の2つのPPIアーゼファミリーのメンバー、すなわち、シクロフィリンおよびFKBPとは、構造的および機能的に異なっている。PPIアーゼは、タンパク質の典型的には遅いプロピル異性化を触媒する遍在性酵素であり、エネルギー的に不利な局所コンホメーション状態の緩和を可能にする。Proの直前のSer/Thr残基上のリン酸化はプロリル異性化速度を変化させるだけでなく、Pin1のWWドメインのための結合部位をも生成する。WWドメインは、リン酸化タンパク質のうちの高度に保存された一部のものへとPin1を標的化する新規ホスホセリン結合性モジュールとして作用する。更に、Pin1は、リン酸化Ser/Thr-Pro結合を特異的に異性化しリン酸化タンパク質の機能を調節する特有のリン酸化依存性PPIアーゼを示す。
II．Pin1インヒビターの特定方法
Pin1インヒビターを特定する多数の方法が当技術分野で公知である。Pin1インヒビターを特定する1つの方法においては、候補または試験化合物は、Pin1タンパク質またはそのポリペプチドもしくは生物学的に活性な部分に結合しうる、Pin1タンパク質またはそのポリペプチドもしくは生物学的に活性な部分の基質である。Pin1インヒビターを特定するもう1つの方法においては。
Pin1インヒビターを特定するためにスクリーニングされうる試験化合物は多数の入手可能な起源から、または当技術分野において公知のコンビナトリアルライブラリー法における多数のアプローチ（生物学的ライブラリー、空間的にアドレス指定可能な並行固相または液相ライブラリー、デコンボリューションを要する合成ライブラリー法、「1ビーズ1化合物」ライブラリー法、およびアフィニティクロマトグラフィー選択を用いる合成ライブラリー法を含む）のいずれかを用いて入手されうる。該生物学的ライブラリーアプローチはペプチドライブラリーに限定されるが、その他の4つのアプローチは化合物のペプチド、非ペプチドオリゴマーまたは小分子ライブラリーに適用可能である（Lam (1997) Anticancer Drug Des. 12:145）。分子ライブラリーの合成のための方法の例は、当技術分野において、例えば、DeWittら (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90:6909; Erbら (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:11422; Zuckermannら (1994). J. Med. Chem. 37:2678; Choら (1993) Science 261:1303; Carrellら (1994) Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 33:2059; Carellら (1994) Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 33:2061; およびGallopら (1994) J. Med. Chem. 37:1233に見出されうる。
化合物のライブラリーは、溶液中（例えば、Houghten (1992) Biotechniques 13:412-421）、ビーズ上（Lam (1991) Nature 354:82-84）、チップ上（Fodor (1993) Nature 364:555-556）、細菌上（Ladner 米国特許第5,223,409号）、胞子上（Ladner 米国特許第'409号）、プラスミド上（Cullら(1992) Proc Natl Acad Sci USA 89:1865-1869）またはファージ上（ScottおよびSmith (1990) Science 249:386-390; Devlin (1990) Science 249:404-406; Cwirlaら (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. 87:6378-6382; Felici (1991) J. Mol. Biol. 222:301-310; Ladner 前掲）で提供されうる。
Pin1インヒビターを特定するもう1つの方法においては、該アッセイは、細胞に基づくアッセイであり、この場合、Pin1標的分子（例えば、Pin1基質; リン酸化タンパク質）を発現する細胞を試験化合物と接触させ、該Pin1標的分子の活性を該試験化合物が抑制する能力を決定する。Pin1標的分子の活性を該試験化合物がモジュレーションする能力の決定は、例えば、該Pin1タンパク質が該Pin1標的分子と結合または相互作用する能力を決定することにより、あるいは該Pin1タンパク質が該Pin1標的分子を異性化する能力を決定することにより達成されうる。
該Pin1タンパク質がPin1標的分子と結合または相互作用する能力の決定は、直接結合を決定することにより達成されうる。該Pinタンパク質がPin1標的分子と結合または相互作用する能力の決定は、例えば、該Pin1タンパク質を放射性同位体または酵素標識と結合させて、複合体中の該標識Pin1タンパク質を検出することによりPin1標的分子への該Pin1タンパク質の結合が決定されうるようにすることにより達成されうる。例えば、Pin1分子、例えばPin1タンパク質はI125、S35、C14またはH3で直接的または間接的に標識されることが可能であり、該放射性同位体は、放射能放出の直接的計数またはシンチレーション計数により検出されうる。あるいは、Pin1分子は、例えばホースラディッシュペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼまたはルシフェラーゼで酵素的に標識されることが可能であり、該酵素標識は適当な基質から産物への変換の決定により検出されうる。
Pin1とその標的分子との相互作用を化合物がモジュレーションする能力はまた、相互作用体のいずれの標識をも伴うことなく決定されうる。例えば、Pin1とその標的分子との相互作用を、Pin1または該標的分子の標識を行うことなく検出するために、マイクロフィジオメーターが使用されうる（McConnell (1992) Science 257:1906-1912）。「マイクロフィジオメーター」（例えば、サイトセンサー（Cytosensor））は、光アドレス指定可能電位差測定センサー（LAPS）を使用して、細胞がその環境を酸性化する速度を測定する分析装置である。この酸性化速度における変化は化合物と受容体との相互作用の指標として用いられうる。
Pin1タンパク質がPin1標的分子と結合または相互作用する能力の決定は、該標的分子の活性を決定することにより達成されうる。例えば、該標的分子の活性は、下流事象（例えば、サイクリンD1の発現、有糸分裂など）の誘導を検出することにより、または適当な基質に対する標的の触媒／酵素活性を検出することにより、またはレポーター遺伝子（検出可能なマーカー、例えばクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼを所望によりコードする核酸に機能的に連結された標的応答性調節性要素（例えば、AP-1）を含む）の誘導を検出することにより、または標的調節性細胞応答を検出することにより決定されうる。
Pin1インヒビターを特定するもう1つの方法は無細胞アッセイを利用するものであり、この場合、Pin1タンパク質またはその生物学的に活性な部分を試験化合物と接触させ、該Pin1タンパク質またはその生物学的に活性な部分に該試験化合物が結合する能力を決定する。該Pin1タンパク質への該試験化合物の結合は直接的または間接的に決定されうる。例えば、該アッセイは、Pin1タンパク質またはその生物学的に活性な部分を、Pin1に結合する既知化合物と接触させてアッセイ混合物を形成させ、該アッセイ混合物を試験化合物と接触させ、該試験化合物がPin1タンパク質と相互作用する能力を決定することを含むことが可能であり、ここで、該試験化合物がPin1タンパク質と相互作用する能力の決定は、該既知化合物と比較して、該試験化合物がPin1またはその生物学的に活性な部分と優先的に結合する能力を決定することを含む。
Pin1インヒビターを特定するもう1つの方法においては、該アッセイは無細胞アッセイであり、この場合、Pin1タンパク質またはその生物学的に活性な部分を試験化合物と接触させ、該試験化合物が該Pin1タンパク質またはその生物学的に活性な部分の活性を抑制する能力を決定する。該試験化合物がPin1タンパク質の活性をモジュレーションする能力の決定は、例えば、リアルタイム生体分子相互作用分析（Biomolecular Interaction Analysis）（BIA）（Sjolander, S.およびUrbaniczky, C. (1991) Anal. Chem. 63:2338-2345ならびにSzaboら(1995) Curr. Opin. Struct. Biol. 5:699-705）のような技術を用いて、該Pin1タンパク質がPin1標的分子に結合する能力を決定することにより達成されうる。本明細書中で用いる「BIA」は、相互作用体のいずれをも標識することなくリアルタイムで二重特異性相互作用を研究するための技術である(例えば、BIAcore）。表面プラズモン共鳴（SPR）の光学的現象における変化は生物学的分子間のリアルタイム反応の指標として用いられうる。
Pin1インヒビターを特定するもう1つの方法においては、該試験化合物がPin1タンパク質の活性をモジュレーションする能力の決定は、Pin1タンパク質がPin1標的分子（例えば、Pin1基質、リン酸化タンパク質）の活性の異性化を更にモジュレーションする能力を決定することにより達成されうる。
Pin1インヒビターを特定するもう1つの方法においては、該無細胞アッセイは、Pin1タンパク質またはその生物学的に活性な部分を、該Pin1タンパク質に結合する既知化合物と接触させてアッセイ混合物を形成させ、該アッセイ混合物を試験化合物と接触させ、該試験化合物が該Pin1タンパク質と相互作用する能力を決定することを含み、ここで、該試験化合物が該Pin1タンパク質と相互作用する能力の決定は、該Pin1タンパク質がPin1標的分子に優先的に結合し又はPin1標的分子の活性をモジュレーションする能力を決定することを含む。
Pin1インヒビターを特定するための無細胞アッセイは、可溶性および／または膜結合性形態の両方のタンパク質（例えば、Pin1タンパク質またはその生物学的に活性な部分、またはPin1が結合する受容体）の使用に適している。膜結合形態のタンパク質（例えば、細胞表面Pin1受容体）が使用される無細胞アッセイの場合、該タンパク質の膜結合形態が溶解状態で維持されるように可溶化剤を使用することが望ましいかもしれない。そのような可溶化剤の例には、非イオン性界面活性剤、例えばn-オクチルグルコシド、n-ブチルドデシルグルコシド、n-ドデシルマルトシド、オクタノイル-N-メチルグルカミド、デカノイル-N-メチルグルカミド、Triton.RTM.X-100、Triton.RTM. X-114、Thesit.RTM.、イソトリデシルポリ(エチレングリコールエーテル)sub.n、3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホナート（CHAPS）、3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-2-ヒドロキシ-1-プロパンスルホナート（CHAPSO）、またはN-ドデシル=N,N-ジメチル-3-アンモニオ-1-プロパンスルホナートが含まれる。
Pin1インヒビターを特定する幾つかの方法においては、Pin1またはその標的分子を固定化して、それらのタンパク質の一方または両方の非複合体形態からの複合形態体の分離を促進させ、および該アッセイの自動化に適合させることが望ましいかもしれない。候補化合物の存在下および非存在下の標的分子とのPin1タンパク質の相互作用またはPin1タンパク質への試験化合物の結合は、反応物を含有するのに適したいずれかの容器内で達成されうる。そのような容器の例には、マイクロタイタープレート、試験管および微量遠心管が含まれる。
該タンパク質の一方または両方がマトリックスに結合することを可能にするドメインが付加された融合タンパク質が提供されうる。例えば、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ／Pin1融合タンパク質またはグルタチオン-S-トランスフェラーゼ／標的融合タンパク質をグルタチオンセファロースビーズ（Sigma Chemical, St. Louis, Mo.）またはグルタチオン誘導体化マイクロタイタープレート上に吸着させることが可能であり、ついでそれらを試験化合物と一緒にし、または試験化合物および非吸着標的タンパク質もしくはPin1タンパク質と一緒にし、複合体形成に適した条件下（例えば、塩およびpHに関する生理的条件）で該混合物をインキュベートする。インキュベーション後、該ビーズまたはマイクロタイタープレートを洗浄して、いずれかの未結合成分を除去し、ビーズの場合には、それをマトリックスに固定化し、例えば前記のとおり、直接的または間接的に複合体形成を決定することが可能である。あるいは、該複合体を該マトリックスから解離させ、標準的な技術を用いてPin1結合または活性のレベルを決定することが可能である。
マトリックス上にタンパク質を固定化するための他の技術も、Pin1インヒビターを特定するためのアッセイにおいて用いられうる。例えば、Pin1タンパク質またはPin1標的分子のいずれかは、ビオチンおよびストレプトアビジンの結合を用いて固定化されうる。ビオチン化Pin1タンパク質または標的分子は、当技術分野でよく知られた技術（例えば、ビオチン化キット, Pierce Chemicals, Rockford, Ill.）を用いて、ビオチン-NHS(N-ヒドロキシ-スクシンイミド)から調製され、ストレプトアビジンコート化96ウェルプレート（Pierce Chemical）のウェル内に固定化されうる。あるいは、Pin1タンパク質または標的分子とは反応性であるがPin1タンパク質のその標的分子への結合を妨げない抗体が該プレートのウェルに誘導体化され、未結合標的またはPin1タンパク質が抗体結合により該ウェル内に捕捉されうる。GST固定化複合体に関して前記に記載されているものに加えて、そのような複合体を検出するための方法には、Pin1タンパク質または標的分子と反応性である抗体を使用する、複合体の免疫検出、およびPin1タンパク質または標的分子に関連した酵素活性の検出に基づく酵素結合アッセイが含まれる。
Pin1インヒビターを特定するための他のアッセイにおいては、細胞を候補化合物と接触させ、該細胞におけるPin1 mRNAまたはタンパク質の発現を決定する。候補化合物の存在下のPin1 mRNAまたはタンパク質の発現のレベルを候補化合物の非存在下のPin1 mRNAまたはタンパク質の発現のレベルと比較する。ついでこの比較に基づいて、該候補化合物はPin1発現のモジュレーターとして特定されうる。例えば、Pin1 mRNAまたはタンパク質の発現が、候補化合物の存在下、その非存在下より低い（統計的に有意に低い）場合、該候補化合物はPin1 mRNAまたはタンパク質発現のインヒビターとして特定される。
Pin1インヒビターを特定するための幾つかのアッセイにおいては、Pin1と結合または相互作用する他のタンパク質（「Pin1結合性タンパク質」または「Pin1-bp」）を特定するために、Pin1タンパク質はツーハイブリッドアッセイまたはスリーハイブリッドアッセイにおける「おとり（ベイト）タンパク質」として使用されうる（例えば、米国特許第5,283,317号; Zervosら(1993) Cell 72:223-232; Maduraら (1993) J. Biol. Chem. 268:12046-12054; Bartelら (1993) Biotechniques 14:920-924; Iwabuchiら (1993) Oncogene 8:1693-1696; およびBrent WO94/10300を参照されたい）。
Pin1インヒビターを特定するためのアッセイにおいて、ツーハイブリッド系が使用されうる。ツーハイブリッド系はほとんどの転写因子のモジュラー性に基づくものであることが可能であり、2つの異なるDNA構築物を使用する。一方の構築物においては、Pin1タンパク質をコードする遺伝子が、既知転写因子（例えば、GAL-4）のDNA結合ドメインをコードする遺伝子に融合している。他方の構築物においては、未特定タンパク質（「プレイ（prey）」または「サンプル」）をコードする、DNA配列のライブラリーからのDNA配列が、該既知転写因子の活性化ドメインをコードする遺伝子に融合している。「ベイト」および「プレイ」タンパク質がインビボで相互作用してPin1依存性複合体を形成しうる場合には、該転写因子のDNA結合ドメインと活性化ドメインとが接近する。この接近は、該転写因子に応答性である転写調節部位に機能的に連結されたレポーター遺伝子（例えば、LacZ）の転写を可能にする。該レポーター遺伝子の発現は検出可能であり、該機能的転写因子を含有する細胞コロニーが単離され、Pin1タンパク質と相互作用するタンパク質をコードするクローン化遺伝子を得るために使用されうる。
III．Pin1マーカーレベルの測定
本発明は、Pin1マーカーレベルの上昇と併発するものとして特定される障害の、表1の化合物での治療に関する。幾つかの態様においては、本発明は、対象においてPin1マーカーレベルを決定し、ついで、Pin1マーカーレベルが上昇していると決定された対象において表1の化合物を投与することに関する。他の態様においては、本発明はまた、免疫障害または増殖性障害の治療における療法の進行を評価するために、表1の化合物の投与の後でPin1マーカーレベルを測定することに関するものでありうる。
したがって、本発明の1つの態様は、生物学的サンプル（例えば、血液、尿、生検、リンパ液、唾液、粘液および膿）において、Pin1マーカーのレベルまたはPin1活性を測定し、それにより、個体が表1の化合物での治療のための候補であるかどうかを決定するための診断アッセイに関する。本発明は、免疫障害または増殖障害の症状を示す対象、およびそのような障害を発生するリスクを有する個体の両方の治療に関する。
診断アッセイ
生物学的サンプルにおけるPin1タンパク質または核酸の存在または非存在を検出するための典型的な方法は、生物学的サンプルを試験対象から得、該生物学的サンプルを、Pin1タンパク質またはPin1タンパク質をコードする核酸（例えば、mRNA、ゲノムDNA）を検出しうる化合物または物質と接触させて、該生物学的サンプルにおいてPin1タンパク質または核酸の存在を検出することを含む。Pin1 mRNAまたはゲノムDNAを検出するための好ましい物質は、Pin1 mRNAまたはDNAにハイブリダイズしうる標識核酸プローブである。該核酸プローブは、例えば、Pin1核酸、または対応核酸、例えば、ストリンジェントな条件下でPin1 mRNAまたはゲノムDNAに特異的にハイブリダイズしうる少なくとも15、30、50、100、250または500ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドでありうる。本発明の診断アッセイにおいて使用される他の適当なプローブは本明細書に記載されている。
Pin1マーカーを検出するための好ましい物質は、Pin1タンパク質に結合しうる抗体、好ましくは、検出可能な標識を有する抗体である。抗体はポリクローナル、より好ましくはモノクローナルでありうる。無傷抗体またはそのフラグメント（例えば、FabまたはF(ab')2）が使用されうる。プローブまたは抗体に関する「標識」なる語は、検出可能な物質をプローブまたは抗体に結合（すなわち、物理的結合）させることによる、プローブまたは抗体の直接標識、および間接的に標識された別の試薬に対する反応性によるプローブまたは抗体の間接標識を含むと意図される。間接標識の例には、蛍光標識二次抗体を使用する一次抗体の検出、および蛍光標識ストレプトアビジンで検出されうる、ビオチンでのDNAプローブの末端標識が含まれる。
抗体に基づく検出技術に関しては、当業者は、単に通常の実験を行うことにより、単離および／または組換えPin1またはその一部もしくは断片（合成分子、例えば合成ペプチドを含む）のような適当な免疫原に対する抗Pin1抗体を産生させうる。合成ペプチドは、抗体産生のためにウサギおよびマウスのような動物を免疫化するために設計され、使用されうる。Pin1の核酸およびアミノ酸配列は公知であり（Hunterら, WO 97/17986 (1997); Hunterら, 米国特許第5,952,467号および第5,972,697号（それらの全ての教示の全体を参照により本明細書に組み入れることとする））、免疫化用のタンパク質の製造のために核酸構築物を設計するために、または核酸検出方法において、または免疫化用のペプチドの合成のために使用されうる。
試験サンプルと共に抗体をインキュベートするための条件は組織または細胞型によって様々でありうる。インキュベーション条件は、該アッセイにおいて用いられる形態、用いられる検出方法、ならびに該アッセイにおいて使用される抗体の型および性質に左右されうる。一般に利用可能な免疫学的アッセイ形態（例えば、ラジオイムノアッセイ、酵素結合イムノソルベントアッセイ、拡散に基づくオークタロニー（Ouchterlony）、またはロケット免疫蛍光アッセイ）のいずれかは、Pin1抗体を使用するために容易に適合化されうる、と当業者は認識するであろう。そのようなアッセイの例はChard, “An Introduction to Radioimmunoassay and Related Techniques,” Elsevier Science Publishers, Amsterdam, The Netherlands (1986); Bullockら, “Techniques in Immunocytochemistry,” Academic Press, Orlando, Fla. Vol. 1 (1982), Vol. 2 (1983), Vol. 3 (1985); Tijssen, “Practice and Theory of enzyme Immunoassays: Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology,” is Elsevier Science Publishers, Amsterdam, The Netherlands (1985)に見出されうる。
本発明の検出方法は、インビトロおよびインビボで生物学的サンプルにおけるPin1 mRNA、タンパク質またはゲノムDNAを検出するために使用されうる。例えば、Pin1 mRNAの検出のためのインビトロ技術はノーザンブロットハイブリダイゼーションおよびin situハイブリダイゼーションを含む。Pin1タンパク質の検出のためのインビトロ技術は酵素結合イムノソルベントアッセイ（ELISA）、ウエスタンブロット、免疫沈降、免疫蛍光または定量的配列決定反応を含む。Pin1ゲノムDNAの検出のためのインビトロ技術はサザンハイブリダイゼーションを含む。遺伝性または体細胞突然変異を特定するために、Pin1（またはPin1マーカーレベルに影響を及ぼす他の遺伝子）におけるゲノム突然変異の検出が用いられうる。更に、Pin1タンパク質の検出のためのインビボ技術は、標識抗Pin1抗体を対象内に導入することを含む。例えば、該抗体は、対象における存在および位置が標準的イメージング技術により検出されうる放射活性マーカーで標識されうる。
もう1つの実施形態においては、該生物学的サンプルは試験対象からのタンパク質分子を含有する。あるいは、該生物学的サンプルは試験対象からのmRNA分子または試験対象からのゲノムDNA分子を含有しうる。好ましい生物学的サンプルは、対象から通常の手段により単離された血清サンプルである。
もう1つの実施形態においては、該方法は更に、対照対象から対照生物学的サンプルを得、該生物学的サンプルにおいてPin1マーカーの存在が検出されるように、Pin1マーカーを検出しうる化合物または物質と該対照サンプルを接触させ、該対照サンプルにおけるPin1マーカーの存在を該試験サンプルにおけるPin1マーカーの存在と比較することを含む。
本発明の免疫学的アッセイ試験サンプルには、細胞、細胞のタンパク質または膜抽出物、血液または生物学的流体、例えば腹水または脳脊髄液が含まれうる。前記方法において使用される試験サンプルは、アッセイ形態、検出方法の性質、およびアッセイされるサンプルとして使用される組織、細胞または抽出物に基づく。細胞のタンパク質抽出物または膜抽出物を調製するための方法は当技術分野でよく知られており、利用される系に適合するサンプルを得るために容易に適合化されうる。
本発明はまた、生物学的サンプルにおけるPin1の存在を検出するためのキットを含む。例えば、該キットは、生物学的サンプルにおけるPin1タンパク質またはmRNAを検出しうる標識化合物または物質、該サンプルにおけるPin1の量を決定するための手段、および該サンプルにおけるPin1の量を既知標準体と比較するための手段を含みうる。該化合物または物質は適当な容器内にパッケージング（包装）されうる。該キットは更に、Pin1タンパク質または核酸を検出するために該キットを使用するための説明を含みうる。
Pin1マーカーレベルは、標的遺伝子のパネルを評価するために設計されたアッセイ、例えばマクロアレイまたはマルチプレックス配列決定反応においても測定されうる。本明細書に記載されている本発明の実施形態においては、よく知られた生化学的方法、例えばノーザンブロット分析、RNアーゼプロテクションアッセイ、サザンブロット分析、ウエスタンブロット分析、in situハイブリダイゼーション、組織切片または細胞スプレッド（spread）の免疫細胞化学的方法、および核酸増幅反応（例えば、ポリメラーゼ連鎖反応）が互換的に使用されうる。当業者は、本発明の方法のために、これらの十分に確立されたプロトコールを実施しうるであろう（例えば、Ausubelら, “Current Protocols in Molecular Biology,” John Wiley & Sons, NY, N.Y. (1999)を参照されたい）。
診断アッセイは、例えば、免疫障害と診断された又は免疫障害のリスクを有する対象において行われうる。そのような障害には、限定的なものではないが以下のものが含まれる：尋常性ざ瘡、急性呼吸窮迫症候群、アジソン病、副腎皮質機能不全、副腎性器症候群、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性眼内炎症性疾患、ANCA関連小血管血管炎、血管性浮腫、強直性脊椎炎、アフタ性口内炎、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、ベル麻痺、ベリリウム症、気管支喘息、水疱性疱疹状皮膚炎、水疱性類天疱瘡、心臓炎、セリアック病、脳虚血、慢性閉塞性肺疾患、肝硬変、コーガン症候群、接触性皮膚炎、COPD、クローン病、クッシング症候群、皮膚筋炎、糖尿病、円板状エリテマトーデス、好酸球性筋膜炎、上顆炎、結節性紅斑、剥脱性皮膚炎、線維筋痛症、巣状糸球体硬化症、巨細胞性動脈炎、痛風、痛風性関節炎、移植片対宿主病、手湿疹、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠ヘルペス、多毛症、過敏性薬物反応、特発性角膜強膜炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸または胃腸障害、炎症性皮膚疾患、若年性関節リウマチ、喉頭浮腫、扁平苔癬、レフラー症候群、ループス腎炎、尋常性狼瘡、リンパ腫気管気管支炎、黄斑浮腫、多発性硬化症、筋骨格および結合組織障害、重症筋無力症、筋炎、閉塞性肺疾患、眼炎症、臓器移植拒絶、骨関節炎、膵炎、妊娠性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛、一次性副腎皮質不全、原発性胆汁性肝硬変、陰嚢痒み、痒み／炎症、乾癬、乾癬性関節炎、ライター病、再発性多発性軟骨炎、リウマチ性心臓炎、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシスにより引き起こされる酒さ、強皮症により引き起こされる酒さ、スイート症候群により引き起こされる酒さ、全身性エリテマトーデスにより引き起こされる酒さ、蕁麻疹により引き起こされる酒さ、帯状疱疹関連疼痛により引き起こされる酒さ、サルコイドーシス、強皮症、分節性糸球体硬化症、敗血症性ショック症候群、血清病、肩腱炎または滑液包炎、シェーグレン症候群、スティル病、脳卒中誘発性脳細胞死、スウィート病、全身皮膚筋炎、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、高安動脈炎、側頭動脈炎、甲状腺炎、中毒性表皮壊死症、結核、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎およびウェゲナー肉芽腫症。本発明はまた、微生物またはウイルス感染（HIVを含む）に対する感受性を増強する免疫障害の治療に関する。
診断アッセイは、例えば、増殖性障害と診断された又は増殖性障害のリスクを有する対象においても行われうる。そのような障害には、限定的なものではないが以下のものが含まれる：白血病（例えば、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病）、真性多血症、リンパ腫（ホジキン病、非ホジキン病）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、および固形腫瘍、例えば肉腫および癌腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫。
予後アッセイ
本明細書に記載されている診断方法は更に、異常なPin1発現または活性に関連した疾患または障害を有する或いは該疾患または障害を発生するリスクを有する対象を特定するために使用されうる。例えば、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、前記診断アッセイまたは後記アッセイ）は、Pin1マーカーに関連した障害（例えば、免疫障害または増殖性障害）を有する或いは該障害を発生するリスクを有する対象を特定するために使用されうる。したがって、本発明は、異常なPin1発現または活性に関連した疾患または障害を特定するための方法を提供し、この場合、対象から試験サンプルを得、Pin1タンパク質または核酸（例えば、mRNA、ゲノムDNA）を検出し、ここで、Pin1タンパク質または核酸の存在は、Pin1関連障害を有する又は該障害を発生するリスクを有する対象の診断をもたらし、したがって、表1の化合物での治療に対して感受性である。
更に、本発明は、異常なPin1発現または活性に関連した障害に対して表1の化合物で対象が有効に治療されうるかどうかを決定するための方法を提供し、この場合、試験サンプルを得、Pin1タンパク質または核酸の発現または活性を検出する（例えば、ここで、Pin1タンパク質または核酸の発現または活性の存在量は、Pin1関連障害を治療するために該物質が投与されうる対象の診断をもたらす）。
1つの実施形態においては、本発明は、Pin1翻訳後修飾を決定するための方法を提供する。より重要なことに、触媒活性部位におけるSer71上のPin1のリン酸化はまた、Pin1活性部位に表1の化合物が結合するのを妨げ、Pin1分解を誘導し、Pin1機能を抑制しうる。したがって、本発明者らが作製したホスホ特異的Pin1抗体を使用するSer71リン酸化の低減の検出は、表1の化合物での治療のための患者を選択するための、および表1の化合物での治療に幾人かの患者が応答し得ない理由を説明するための方法となりうる。
本発明の方法は、Pin1遺伝子における遺伝的変化を検出することにより、該遺伝子変化を有する対象が、Pin1遺伝子に関連した障害のリスクを有するかどうか、および結果的に、表1の化合物での治療のための候補を決定するためにも使用されうる。好ましい実施形態においては、該方法は、対象からの細胞のサンプルにおいて、Pin1タンパク質をコードする遺伝子の完全性に影響を及ぼす少なくとも1つの変化またはPin1遺伝子の発現喪失により特徴づけられる遺伝的変化の存在または非存在を検出することを含む。例えば、そのような遺伝的変化は、1）Pin1遺伝子からの1以上のヌクレオチドの欠失、2）Pin1遺伝子への1以上のヌクレオチドの付加、3）Pin1遺伝子の、1以上のヌクレオチドの置換、4）Pin1遺伝子の染色体再構成、5）Pin1遺伝子のメッセンジャーRNA転写産物のレベルの変化、6）Pin1遺伝子の異常修飾、例えば、ゲノムDNAのメチル化パターンのもの、7）Pin1遺伝子のメッセンジャーRNA転写産物の非野生型スプライシングパターンの存在、8）Pin1タンパク質の非野生型レベル、9）Pin1遺伝子の対立遺伝子喪失、および10）Pin1タンパク質の不適当な翻訳後修飾、の少なくとも1つの存在を確認することにより検出されうる。本明細書に記載されているとおり、Pin1遺伝子における変化を検出するために使用されうる多数のアッセイ技術が当技術分野で公知である。好ましい生物学的サンプルは、対象から通常の手段により単離された組織または血清サンプルである。
ある実施形態においては、該変化の検出は、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）（例えば、米国特許第4,683,195号および第4,683,202号を参照されたい）、例えばアンカーPCRまたはRACE PCRにおける、あるいは連結連鎖反応（LCR）（例えば、Landegranら (1988) Science 241:1077-1080; およびNakazawaら (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:360-364を参照されたい）におけるプローブ／プライマーの使用を含み、それらのうちの後者は、Pin1遺伝子における点突然変異を検出するために特に有用でありうる（Abravayaら (1995) Nucleic Acids Res 0.23:675-682を参照されたい）。この方法は、患者からサンプルを収集し、核酸（例えば、ゲノムDNA、mRNAまたはそれらの両方）を該サンプルから単離し、Pin1遺伝子（存在する場合）のハイブリダイゼーションおよび増幅が生じる条件下、Pin1遺伝子に特異的にハイブリダイズする1以上のプライマーと該核酸サンプルを接触させ、増幅産物の存在または非存在を検出し、あるいは増幅産物のサイズを検出し、その長さを対照サンプルと比較する工程を含みうる。本明細書に記載されている突然変異を検出するために用いられる技術のいずれかと共に予備増幅工程として使用するためにはPCRおよび／またはLCRが望ましいかもしれないと予想される。
代替的増幅方法は、セルフ・サステインド（self sustained）配列複製（Guatelli, J. C.ら, (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:1874-1878）、転写増幅系（Kwoh, D. Y.ら, (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:1173-1177）、Q-ベータレプリカーゼ（Lizardi, P. M.ら (1988) Bio-Technology 6:1197）、またはいずれかの他の核酸増幅方法、およびそれに続く、当業者によく知られた技術を用いる、増幅分子の検出を含む。これらの検出方法は、核酸分子が非常に少量で存在する場合、そのような核酸分子の検出に特に有用である。
もう1つの実施形態においては、サンプル細胞からのPin1遺伝子における突然変異は制限酵素切断パターンにおける変化により特定されうる。例えば、サンプルおよび対照DNAを単離し、（所望により）増幅し、1以上の制限エンドヌクレアーゼで消化し、断片長サイズをゲル電気泳動により決定し、比較する。サンプルDNAと対照DNAとの間の断片長サイズにおける相違は該サンプルDNAにおける突然変異を示す。更に、リボザイム切断部位の生成または喪失により特異的突然変異の存在に関して評価するために、配列特異的リボザイム（例えば、参照により本明細書に組み入れる米国特許第5,498,531号を参照されたい）が使用されうる。
他の実施形態においては、サンプルおよび対照核酸、例えばDNAまたはRNAを、数百個または数千個のオリゴヌクレオチドプローブを含有する高密度アレイにハイブリダイズさせることにより、Pin1における遺伝的突然変異が特定されうる（Cronin, M. T.ら (1996) Human Mutation 7: 244-255; Kozal, M. J.ら (1996) Nature Medicine 2: 753-759）。例えば、Pin1における遺伝的突然変異は、Cronin, M. T.ら，前掲に記載されている光生成（light-generated）DNAプローブを含有する二次元アレイにおいて特定されうる。簡潔に説明すると、プローブの第1ハイブリダイゼーションアレイを使用して、サンプルおよび対照における長い伸長のDNAをスキャンして、連続的重複プローブの直線的アレイを作製することにより配列間の塩基変化を特定する。この工程は点突然変異の特定を可能にする。この工程の後、第2ハイブリダイゼーションアレイを使用する。これは、検出される全ての変異体または突然変異体に相補的な、より小さな特別なプローブアレイを使用することによる、特異的突然変異の特徴づけを可能にする。各突然変異アレイは並列的なプローブセットから構成され、一方は野生型遺伝子に相補的であり、他方は突然変異遺伝子に相補的である。
更にもう1つの実施形態においては、当技術分野で公知の種々の配列決定反応のいずれかを用いて、Pin1遺伝子を直接的に配列決定し、サンプルPin1の配列を対応野生型（対照）配列と比較することにより突然変異を検出することが可能である。配列決定反応の例には、MaxamおよびGilbert（(1977) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 74:560）またはSanger（(1977) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 74:5463）により開発された技術に基づくものが含まれる。また、診断アッセイ（(1995) Biotechniques 19:448）を行う場合には、質量分析による配列決定（PCT国際公開番号WO 94/16101; Cohenら (1996) Adv. Chromatogr. 36:127-162; およびGriffinら (1993) Appl. Biochem. Biotechnol. 38:147-159）を含む、種々の自動配列決定法のいずれかが利用されうることも想定される。
Pin1遺伝子における突然変異を検出するための他の方法には、RNA/RNAまたはRNA/DNAヘテロ二本鎖におけるミスマッチ塩基を検出するために切断物質からの保護を用いる方法が含まれる（Myersら (1985) Science 230:1242）。一般に、「ミスマッチ切断」の当技術分野における技術は、野生型Pin1配列を含有する（標識）RNAまたはDNAを、組織サンプルから得られた潜在的突然変異RNAまたはDNAにハイブリダイズさせることにより形成されるヘテロ二本鎖を得ることにより開始される。該二本鎖二重らせんを、該二本鎖の一本鎖領域（例えば、対照およびサンプル鎖間の塩基対ミスマッチにより存在するもの）を切断する物質で処理する。例えば、RNA/DNA二本鎖をRNアーゼで処理し、DNA/DNAハイブリッドをS1ヌクレアーゼで処理して、ミスマッチ領域を酵素的に消化することが可能である。他の実施形態においては、ミスマッチ領域を消化するために、DNA/DNAまたはRNA/DNA二本鎖をヒドロキシルアミンまたは四酸化オスミウムで、およびピペリジンで処理することが可能である。ついで、ミスマッチ領域の消化の後、得られた物質を変性ポリアクリルアミドゲル上でサイズにより分離して、突然変異の部位を決定する。例えば、Cottonら (1988) Proc. Nat Acad Sci USA 85:4397; Saleebaら (1992) Methods Enzymol. 217:286-295を参照されたい。好ましい実施形態においては、対照DNAまたはRNAは検出のために標識されうる。
更にもう1つの実施形態においては、該ミスマッチ切断反応は、細胞のサンプルから得られたPin1 cDNAにおける点突然変異を検出およびマッピングするための一定の系における二本鎖DNA内のミスマッチ塩基対を認識する1以上のタンパク質（いわゆる、「DNAミスマッチ修復」酵素）を使用する。例えば、大腸菌（E．coli）のmutY酵素はG/AミスマッチにおけるAを切断し、HeLa細胞からのチミジンDNAグリコシラーゼはG/TミスマッチにおけるTを切断する（Hsuら (1994) Carcinogenesis 15:1657-1662）。典型的な実施形態においては、Pin1配列（例えば、野生型Pin1配列）に基づくプローブをcDNAまたは他のDNA産物（試験細胞からのもの）にハイブリダイズさせる。該二本鎖をDNAミスマッチ修復酵素で処理し、切断産物が生じれば、それを電気泳動法などにより検出することが可能である。例えば、参照により本明細書に組み入れる米国特許第5,459,039号を参照されたい。
他の実施形態においては、Pin1遺伝子における突然変異を特定するために、電気泳動移動度における変化を用いる。例えば、突然変異および野生型核酸間の電気泳動移動度における相違を検出するために、一本鎖コンホメーション多形（SSCP）が用いられうる（Oritaら(1989) Proc Natl. Acad. Sci. USA: 86:2766, また、Cotton (1993) Mutat Res 285:125-144; およびHayashi (1992) Genet Anal Tech Appl 9:73-79も参照されたい）。サンプルおよび対照Pin1核酸の一本鎖DNA断片を変性させ、再生させる。一本鎖核酸の二次構造は配列によって様々であり、電気泳動移動度において生じた変化は単一塩基の変化の検出でさえも可能にする。DNA断片は標識されることが可能であり、あるいは標識プローブで検出されうる。二次構造が配列内変化に対して、より感受性である、RNAを（DNAの代わりに）使用することにより、アッセイの感度が増強されうる。好ましい実施形態においては、本方法は、電気泳動移動度における変化に基づいて二本鎖ヘテロ二重らせん分子を分離するためにヘテロ二本鎖分析を用いる（Keenら (1991) Trends Genet. 7:5）。
更にもう1つの実施形態においては、変性剤の勾配を含むポリアクリルアミドゲルにおける突然変異または野生型断片の移動を、変性勾配ゲル電気泳動（DGGE）を用いてアッセイする（Myersら (1985) Nature 313:495）。分析の方法としてDGGEを用いる場合、DNAが完全には変性しないことを保証するために、例えば、PCRにより約40bpの高融解GCリッチDNAのGCクランプを付加することにより、DNAを修飾する。もう1つの実施形態においては、対照およびサンプルDNAの移動度における相違を特定するために、変性勾配の代わりに温度勾配を用いる（RosenbaumおよびReissner (1987) Biophys Chem 265:12753）。
点突然変異を検出するための他の技術の例には、選択的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション、選択的増幅または選択的プライマー伸長が含まれるが、これらに限定されるものではない。例えば、既知突然変異が中央に配置されたオリゴヌクレオチドプライマーを調製し、ついで、完全マッチが存在する場合にのみハイブリダイゼーションを可能にする条件下、標的DNAにハイブリダイズさせることが可能である（Saikiら (1986) Nature 324:163); Saikiら (1989) Proc. Natl Acad. Sci USA 86:6230）。そのような対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドは、該オリゴヌクレオチドがハイブリダイズ膜に結合しており、標識標的DNAにハイブリダイズされる場合には、PCR増幅標的DNAおよび多数の異なる突然変異にハイブリダイズされる。
あるいは、選択的PCR増幅に基づく対立遺伝子特異的増幅技術が本発明と共に用いられうる。特異的増幅のためのプライマーとして使用されるオリゴヌクレオチドは、（増幅が差動的ハイブリダイゼーションに左右されるように）該分子の中心部に（Gibbsら (1989) Nucleic Acids Res. 17:2437-2448）、あるいは適当な条件下でミスマッチがポリメラーゼ伸長を妨げ又は低減しうる、一方のプライマーの最も3'側の部位に（Prossnerら(1993) Tibtech 11:238）、関心のある突然変異を含有しうる。また、切断に基づく検出を行うために、突然変異の領域内に新規制限部位を導入することが望ましいかもしれない（Gaspariniら (1992) Mol. Cell Probes 6:1）。ある実施形態においては、増幅のためにTaqリガーゼを使用することによっても増幅が行われうると予想される（Barany (1991) Proc. Natl. Acad. Sci USA 88:189）。そのような場合、増幅の存在または非存在を探すことにより特異的部位の既知突然変異の存在を検出することを可能にする5'配列の3'末端の完全なマッチが存在する場合にのみ、連結が生じるであろう。
本明細書に記載されている方法は、例えば、本明細書に記載されている少なくとも1つのプローブ核酸または抗体試薬を含む予めパッケージングされた診断キットを使用することにより実施可能であり、それは、例えばPin1遺伝子が関わる疾患または疾病の症状または家族病歴を示す患者を診断するために臨床場面において簡便に使用されうる。
更に、本明細書に記載されている予後アッセイにおいて、Pin1が発現される任意の細胞型または組織が使用されうる。
前記の診断アッセイの場合と同様に、Pin1活性の予後アッセイは標的遺伝子のパネルの一部として含まれうる。
Pin1活性を検出し、Pin1関連障害を診断する追加的方法は米国特許出願公開第2009/0258352号、第2008/0214470号、第2006/0074222号、第2005/0239095号、US2002/0025521、米国特許第6,495,376号、およびPCT出願公開番号WO02/065091（それらのそれぞれの全体を参照により本明細書に組み入れることとする）に開示されている。
治療効果のモニター
1つの実施形態においては、本発明は、表1の化合物での対象の治療の有効性をモニターするための方法に関する。該方法は、（i）該化合物の投与の前に対象から投与前サンプルを得、（ii）該投与前サンプルにおけるPin1タンパク質、Ser71上のPin1リン酸化、mRNA、ゲノムDNAまたは他のPin1マーカーの発現または活性のレベルを検出し、（iii）該対象から1以上の投与後サンプルを得、（iv）該投与後サンプルにおけるPin1タンパク質、mRNAまたはゲノムDNAの発現または活性のレベルを検出し、（v）該投与前サンプルにおけるPin1タンパク質、mRNAまたはゲノムDNAの発現または活性のレベルを該投与後サンプルにおけるPin1タンパク質、mRNA、ゲノムDNAまたは他のPin1マーカーと比較し、（vi）それに応じて、該対象への表1の化合物の投与を改変する工程を含む。そのような実施形態においては、Pin1の発現、リン酸化または活性は、観察可能な応答の非存在下であっても、表1の化合物の有効性の指標として用いられうる。
IV．製剤
本発明のインヒビターは、有効成分としてのPin1インヒビターの有効量を含有する組成物へと製剤化（処方）されうる。そのような組成物は医薬上許容される担体をも含むことが可能であり、本明細書においては医薬組成物と称される。本発明のインヒビター組成物は静脈内に、非経口的に、経口的に、吸入により、または坐剤により投与されうる。本発明の製剤は、経口、鼻腔内、局所、経皮、頬側、舌下、直腸、膣および／または非経口投与に適したものを含む。該製剤は単位投与形として簡便に提供されることが可能であり、薬学分野でよく知られたいずれかの方法により調製されうる。単一剤形を製造するために担体物質と組合されうる有効成分の量は、一般に、治療効果をもたらす化合物の量である。一般に、100％のうち、この量は約1〜約99％、好ましくは約5％〜約70％、最も好ましくは約10％〜約30％の有効成分の範囲である。該インヒビター組成物は、所望の効果をもたらすのに十分なインヒビターのレベルが得られるように、或る期間にわたって、2以上の用量で、または単一用量で投与されうる。
適当な医薬担体には、限定的なものではないが、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトース、アミロースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが含まれる。該医薬製剤は滅菌されることが可能であり、活性化合物と有害な反応を引き起こさない補助剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、浸透圧に影響を及ぼす塩、バッファー、着色および／または芳香物質などと混合されうる。それらはまた、所望により、代謝分解を軽減するために、他の活性物質、例えば、酵素インヒビターと一緒にされうる。放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味および芳香剤、保存剤ならびに抗酸化剤も該組成物中に存在しうる。
医薬上許容される抗酸化剤の例には、水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油溶性抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ-トコフェロールなど；金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが含まれる。
これらの製剤または組成物の製造方法は、本発明の化合物を担体、そして所望により、1以上の補助成分と一緒にする工程を含む。一般に、該製剤は、本発明の化合物を液体担体または微粉固体担体またはそれらの両方と均一かつ密接に一緒にし、ついで、必要に応じて、産物を成型することにより製造される。
経口投与に適した本発明の製剤は、有効成分としての本発明の化合物の所定量をそれぞれが含有するカプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、トローチ剤（風味基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用するもの）、散剤、顆粒剤、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液、あるいは水中油または油中水液体エマルション、あるいはエリキシル剤またはシロップ剤、あるいはトローチ（不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアを使用するもの）、および／または洗口剤などの形態でありうる。本発明の化合物はボーラス、舐剤またはペースト剤としても投与されうる。
経口投与用の本発明の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）においては、有効成分は1以上の医薬上許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または以下のもののうちのいずれかと混合される：充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸；結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア；保湿剤、例えばグリセロール；崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、或るシリカートおよび炭酸ナトリウム；溶解遅延剤、例えばパラフィン；吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物；ならびに着色剤。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、該医薬組成物は緩衝剤をも含みうる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤としても使用されうる。
錠剤は、所望により1以上の補助成分を使用して、圧縮または成形により製造されうる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコラートまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性または分散剤を使用して製造されうる。成形錠剤は、適当な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することにより製造されうる。
本発明の医薬組成物の錠剤および他の固体剤形、例えば糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、所望により、刻み目が入れられ、あるいはコーティングおよび殻、例えば、薬剤分野でよく知られた腸溶コーティングおよび他のコーティングを用いて製造されうる。それらはまた、それらにおける有効成分の徐放または制御放出がもたらされるように、例えば、所望の放出プロファイルをもたらす種々の比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他の重合体マトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを使用して製剤化されうる。それらは、例えば、細菌保持フィルターでの濾過により、あるいは無菌水に溶解されうる無菌固体組成物の形態の滅菌剤または何らかの他の無菌注射可能媒体を使用直前に配合することにより滅菌されうる。これらの組成物はまた、所望により、不透明剤を含有することが可能であり、胃腸管の特定の部分においてのみ又は優先的に、所望により遅延様態で、有効成分を放出する組成物でありうる。使用されうる包埋組成物の例には、重合性物質およびワックスが含まれる。有効成分はまた、適当な場合には前記賦形剤の1以上を含有する、マイクロカプセル化形態でありうる。
本発明の化合物の経口投与用の液体剤形には、医薬上許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。該液体剤形は、有効成分に加えて、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油（特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含有しうる。
該経口組成物は、不活性希釈剤以外に、補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤および保存剤をも含みうる。
懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントならびにそれらの混合物を含有しうる。
直腸または膣投与用の本発明の医薬組成物の製剤は坐剤として提供されることが可能であり、該坐剤は、室温では固体であるが体温では液体であり従って直腸または膣腔内で溶融し活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリシラートを含む1以上の適当な無刺激性賦形剤または担体と、本発明の1以上の化合物を混合することにより製造されうる。
膣投与に適した本発明の製剤には、好適であることが当技術分野で知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤またはスプレー製剤が含まれる。
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液、パッチおよび吸入剤が含まれる。該活性化合物は、無菌条件下、医薬上許容される担体と、および必要とされうるいずれかの保存剤、バッファーまたはプロペラントと混合されうる。
該軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含有しうる。
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有しうる。スプレー剤は更に、通常のプロペラント、例えばクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを含有しうる。
経皮パッチは、身体への本発明の化合物の制御運搬をもたらすという更なる利点を有する。そのような剤形は、該化合物を適当な媒体に溶解または分散させることにより製造されうる。皮膚を通過する化合物の流量を増加させるために、吸収促進剤も使用されうる。そのような流動の速度は、速度制御膜を設けること、または活性化合物を重合体マトリックスまたはゲル中に分散させることにより制御されうる。
眼科用製剤、眼軟膏、散剤、溶液なども本発明の範囲内であると想定される。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、意図される被投与者の血液と製剤を等張にする溶質、懸濁化剤または増粘剤を含有しうる1以上の医薬上許容される無菌等張水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、または無菌注射用溶液もしくは分散液に再構成（還元）されうる無菌散剤と共に、本発明の1以上の化合物を含む。
本発明の医薬組成物において使用されうる適当な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適当な混合物、植物油、例えばオリーブ油、および注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング材の使用により、分散液の場合は必要な粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持されうる。
これらの組成物はまた、補助剤、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有しうる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの配合により確保されうる。また、等張化剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを該組成物中に含有させることが望ましいかもしれない。また、注射可能な医薬形態の持続的吸収は、吸収を遅延させる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの配合によりもたらされうる。
幾つかの場合には、薬物の効果を延長させるために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、低い水溶性を有する結晶性または非晶質物質の液体懸濁液の使用により達成されうる。薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、そしてこれは結晶サイズおよび結晶形態に依存しうる。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることにより達成される。
注射用デポー形態は、生分解性重合体、例えばポリラクチド-ポリグリコリドにおいて対象化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることにより製造される。重合体に対する薬物の比率、および使用される特定の重合体の性質に応じて、薬物放出の速度が制御されうる。他の生分解性重合体の例には、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が含まれる。デポー注射製剤は、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に薬物を封入することによっても製造される。
本発明の製剤は経口的、非経口的、局所的または直腸に投与されうる。それらは、各投与経路に適した形態で投与されうる。例えば、それらは錠剤またはカプセル形態、注射、吸入、目薬、軟膏剤、坐剤、注入；局所ローションまたは軟膏剤；あるいは直腸坐剤で投与されうる。
非経口投与は、経腸および局所投与以外の投与方法、通常は注射による投与方法を含み、限定的なものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入を含む。非経口適用の場合、注射可能な無菌溶液、油性または水性溶液、ならびに懸濁液、エマルションまたはインプラント（坐剤を含む）が好適である。アンプルは簡便な単位用量である。
これらの化合物は、いずれかの適当な投与経路により、例えば、経口的に、鼻腔内に、スプレー剤により、直腸内に、膣内に、非経口的に、大槽内に、および局所的に、散剤、軟膏剤または滴剤により（頬側および舌下を含む）、治療のためにヒトおよび他の動物に投与されうる。
選択される投与経路にかかわらず、適当な水和形態で使用されうる本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物は、当業者に公知の通常の方法により、医薬上許容される剤形に製剤化される。
具体的な場合における該インヒビターの実際の有効量は、例えば、使用される具体的な化合物、製剤化（処方）される特定の組成物、投与方法ならびに患者の年齢、体重および状態によって変動すると理解されるであろう。特定の患者に対する投与量は、通常の考慮事項に基づいて（例えば、適当な通常の薬理学的方法により）、当業者により決定されうる。
投与のレジメンは、有効量を構成するものに影響を及ぼしうる。Pin1結合性化合物はPin1関連状態の発症の前または後で対象に投与されうる。更に、幾つかの分割投与量および時差（staggered）投与量は毎日または連続的に投与されることが可能であり、あるいは該用量は連続的に注入されることが可能であり、あるいはボーラス注射でありうる。更に、該Pin1結合性化合物の投与量は、治療または予防状況の要求により示されるとおりに比例的に増加または減少されうる。
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは、患者に対して毒性となることなく、特定の患者、組成物および投与方法に関する所望の治療応答を得るのに有効な有効成分の量が得られるように改変されうる。所望により、該活性化合物の有効1日量は、所望により単位投与形で、1日に通して適当な間隔で別々に投与される2、3、4、5、6個またはそれ以上の部分用量として投与されうる。
V．治療方法
本発明は、Pin1発現または活性の上昇に関連した障害のリスクを有する（または該障害に感受性である）または該障害に罹患した対象を表1の化合物で治療する治療方法および予防方法の両方を提供する。
予防方法
1つの態様においては、本発明は、表1の化合物を対象に投与することによる、対象における免疫障害または増殖性障害の予防方法を提供する。異常なPin1の発現または活性により引き起こされる又はそれが関与する疾患のリスクを有する対象は、例えば、本明細書に記載されている診断または予後アッセイのいずれか又は組合せにより特定されうる。表1の化合物の投与は、疾患または症状が予防され、および／またはその進行が遅れるように、Pin1の異常に特徴的な症状の発現の前に行われうる。
併用療法
免疫障害または増殖性障害を治療するためには、本発明の表1の化合物と組合された抗炎症剤が有用である。表1の化合物と組合せて使用されうる抗炎症剤には、限定的なものではないが、コルチコステロイド、NSAID（例えば、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、アスピリン、スリンダク、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、ナブメトン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸ナトリウム、サリチルサリチル酸（サルサラート）、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メロキシカム、オキサプロジン、スリンダクおよびトルメチン）、COX-2インヒビター（例えば、ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブおよびルミラコキシブ）、生物製剤（例えば、インフリキシマブ、アデリムマブ、エタネルセプト、CDP-870、リツキシマブおよびアトリズマブ）、小分子免疫モジュレーター（例えば、VX 702、SCIO 469、ドラマピモド、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、プラナルカサン、ミコフェノラートおよびメリメポジブ）、非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムスおよびISAtx247）、5-アミノサリチル酸（例えば、メサラミン、スルファサラジン、バルサラジド二ナトリウムおよびオルサラジンナトリウム）、DMARD（例えば、メトトレキサート、レフルノミド、ミノサイクリン、オーラノフィン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アウロチオグルコースおよびアザチオプリン）、硫酸ヒドロキシクロロキンおよびペニシラミンが含まれる。
ウイルスまたは微生物感染が存在する場合には、本発明の表1の化合物は、例えば以下のもののような抗微生物剤と共に投与されうる：ペニシリン（例えば、ペニシリンG、アンピシリン、メチシリン、オキサシリンおよびアモキシシリン）、セファロスポリン（例えば、セファドロキシル、セフォラニド、セフォタキシムおよびセフトリアキソン）、テトラサイクリン（例えば、ドキシサイクリン、ミノサイクリンおよびテトラサイクリン）、アミノグリコシド（例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシンおよびトブラマイシン）、マクロライド（例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシンおよびエリスロマイシン）、フルオロキノロン（例えば、シプロフロキサシン、ロメフロキサシンおよびノルフロキサシン）、および他の抗生物質、例えばクロラムフェニコール、クリンダマイシン、サイクロセリン、イソニアジド、リファンピンおよびバンコマイシン。特に有用な製剤は、アミノグリコシド、例えばアミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシンおよびトブラマイシン、または抗ウイルス剤、例えば1-D-リボフラノシル-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド、9->2-ヒドロキシ-エトキシメチルグアニン、アダマンタンアミン、5-ヨード-2'-デオキシウリジン、トリフルオロチミジン、インターフェロン、アデニンアラビノシド、プロテアーゼインヒビター、チミジンキナーゼインヒビター、糖または糖タンパク質合成インヒビター、構造タンパク質合成インヒビター、付着および吸着インヒビター、ならびにヌクレオシド類似体、例えばアシクロビル、ペンシクロビル、バラシクロビルおよびガンシクロビルを含有する。
表1の化合物と組合せて使用されうる抗癌剤には、限定的なものではないが以下のものが含まれる：MK-2206、ON 013105、RTA 402、BI 2536、ソラフェニブ、ISIS-STAT3Rx、微小管インヒビター、トポイソメラーゼインヒビター、プラチン、アルキル化剤、代謝拮抗剤、パクリタキセル、ゲムシタビン、ドキソルビシン、ビンブラスチン、エトポシド、5-フルオロウラシル、カルボプラチン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アザシチジン、ブレオマイシン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、2-クロロデオキシアデノシン、シスプラチン、コルヒチン、シクロホスファミド、シタラビン、サイトキサン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、リン酸エストラムス、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲンツズマブ、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファレン、6-メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ペントスタチン、プロカルバジン、リツキシマブ、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、6-チオグアニン、トポテカン、トラスツズマブ、ビンクリスチン、ビンデシン、および／またはビノレルビン。
そのような化合物は表1の化合物と相乗的に作用しうる。また、表1の化合物との共投与は、抗炎症化合物が単独で投与された場合より低い（したがって、より安全な）用量（例えば、少なくとも10％、20％、50％、80％、90％または更には95％）で抗炎症化合物の効力をもたらしうる。
本発明による治療は、単独で、または別の療法と組合せて行われることが可能であり、家庭、医院、診療所、病院の外来または病院で提供されうる。医師が治療効果を詳細に観察し、必要とされるいずれかの調節を行いうるように、治療は、所望により、病院で開始され、あるいはそれは外来診察で開始されうる。治療期間は、治療される疾患または障害のタイプ、患者の年齢および状態、患者の疾患の段階およびタイプ、ならびにどのように患者が治療に応答するのかに左右される。また、免疫疾患または増殖性障害を発生する、より大きなリスクを有する者は、症状の発症を抑制または遅延させるための治療を受けることが可能である。
種々の実施形態のための投与経路には、局所、経皮、経鼻、および全身投与（例えば、静脈内、筋肉内、皮下、吸入、直腸、頬側、膣内、腹腔内、関節内、眼、耳または経口投与）経路が含まれるが、これらに限定されるものではない。本明細書中で用いる「全身投与」は全ての非皮膚投与経路を意味し、局所および経皮投与経路は特に除外される。
併用（組合せ）療法（例えば、第2治療用物質と組合された表1の化合物）においては、該組合せの各成分の投与量および投与頻度は独立して制御されうる。1つの化合物は1日3回投与されうるが、第2の化合物は1日1回投与されうる。患者の身体が、未だ予見されないいずれかの副作用から回復する機会を得るように、併用療法は、休止期間を含む、実施および休止のサイクルで行われうる。該化合物はまた、1回の投与が両方の化合物を運搬するように一緒に製剤化されうる。
該組合せの各化合物は当技術分野で公知の種々の方法で製剤化されうる。例えば、第1および第2の物質は一緒に又は別々に製剤化されうる。望ましくは、第1および第2の物質は、該物質の同時またはほぼ同時投与のために一緒に製剤化される。そのような共製剤化組成物は同一丸剤、軟膏剤、クリーム剤、泡剤、カプセル剤、液体などの中に2つの薬物を一緒に含みうる。本発明の組合せの製剤に言及されている場合、用いられる製剤化技術は該組合せの個々の物質の製剤化および本発明の他の組合せの製剤化にも有用であると理解されるべきである。物質によって異なる製剤化法を用いることにより、各物質の薬物動態プロファイルが適切に整合されうる。
個々に又は別々に製剤化された物質はキットとして一緒にパッケージング（包装）されうる。非限定的な例には、例えば、2つの丸剤、丸剤および散剤、バイアル内の坐剤および液体、2つの局所クリーム剤、軟膏剤、泡剤などを含有するキットが含まれる。該キットは、患者への単位用量の投与を補助する所望により使用されうる成分、例えば、粉末形態を再構成（還元）するためのバイアル、注射用のシリンジ、特製IV運搬系、吸入器などを含みうる。また、該単位用量キットは該組成物の調製および投与のための説明を含有しうる。該キットは、1人の患者のための1回使用の単位用量として、特定の患者のための複数の使用のもの（一定用量のもの、または治療が進むにつれて個々の化合物の効力が変化するもの）として製造されることが可能であり、あるいは該キットは、複数の患者への投与に適した複数用量を含有しうる（「バルクパッケージング」）。該キット成分はカートン、ブリスターパック、ボトル、チューブなどの中に集められうる。
VI．薬理ゲノミクス
本明細書に記載されているPin1インヒビターは、異常なPin1活性に関連した障害（例えば、増殖性障害、例えば、癌）を（予防的または治療的に）治療するために個体に投与されうる。そのような治療に関しては、薬理ゲノミクス（すなわち、個体の遺伝子型と外来化合物または薬物に対するその個体の応答との間の関係の研究）が考慮されうる。治療用物質の代謝における相違は、用量と薬理学的に活性な薬物の血中濃度との関係を変化させることにより、重篤な毒性または治療の失敗をもたらしうる。したがって、医師または臨床家は、Pin1インヒビターを投与すべきかどうかの決定、ならびにPin1分子もしくはPin1分子での治療の投与量および／または治療レジメンを適合化する際に、関連する薬理ゲノミクス研究において得られた知見の適用を考慮しうる。
薬理ゲノミクスは、影響を受ける者における薬物動態の変化および異常作用による薬物に対する応答における臨床的に重要な遺伝的変動を扱う（例えば、Eichelbaum, M.ら (1996) Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 23(10-11): 983-985およびLinder, M. W.ら (1997) Clin. Chem. 43(2):254-266を参照されたい）。一般に、以下の2つのタイプの薬理遺伝学的条件が区別されうる：薬物が身体に作用する様態の変化（薬物作用の変化）をもたらす単一因子として伝達される遺伝的条件、または身体が薬物に作用する様態の変化（薬物代謝の変化）をもたらす単一因子として伝達される遺伝的条件。これらの薬理遺伝学的条件は、稀な遺伝的欠損として、または天然に生じる多型のいずれかとして生じうる。例えば、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ欠損（G6PD）は、主な臨床的合併症が酸化薬物（抗マラリア剤、スルホンアミド、鎮痛剤、ニトロフラン）の摂取後およびソラマメの摂取後の溶血である、一般的な遺伝性酵素病である。
「ゲノムワイド関連」として公知の、薬物応答を予測する遺伝子を特定するための1つの薬理ゲノミクスアプローチは、主に、既に知られている遺伝子関連マーカーからなるヒトゲノムの高分解能地図（例えば、ヒトゲノム上の60,000〜100,000個の多型または可変部位からなる「2対立遺伝子」マーカー地図）に基づく。そのような高分解能遺伝子地図は、個々の観察された薬物応答または副作用に関連するマーカーを特定するために、第II／III相薬物治験に参加している統計的に有意な数の患者のそれぞれのゲノムの地図と比較されうる。あるいは、そのような高分解能地図はヒトゲノム内の数千万個の既知一塩基多型（SNP）の組合せから作成されうる。そのようなSNPの存在に基づく遺伝子地図を考慮して、個体は、それらの個体のゲノム内のSNPの特定のパターンに応じて、幾つかの遺伝的範疇に分類されうる。このようにして、そのような遺伝的に類似した個体間で共通でありうる形質を考慮して、治療レジメンが、遺伝的に類似した個体のグループに適合化されうる。
あるいは、薬物応答を予測する遺伝子を特定するために、「候補遺伝子アプローチ」と称される方法が用いられうる。この方法によれば、薬物標的をコードする遺伝子が知られている場合（例えば、本発明のPin1インヒビター）、その遺伝子の全ての共通の変異体が集団において非常に容易に特定されることが可能であり、該遺伝子の形態の1つを有することが、別の形態との比較において、特定の薬物応答に関連しているかどうかが決定されうる。
一例として挙げると、薬物代謝酵素の活性は薬物作用の強度および持続時間の両方の主要決定因子である。薬物代謝酵素（例えば、N-アセチルトランスフェラーゼ2（NAT 2）およびチトクロームP450酵素CYP2D6およびCYP2C19）の遺伝的多型の発見は、一部の患者が、標準的かつ安全な用量の薬物の服用後に、予想される薬物効果を示さず、または過剰な薬物応答および重篤な毒性を示す理由についての説明を提供している。これらの多型は、集団において、2つの表現型（すなわち、高代謝体（EM）および低代謝体（PM））で発現される。PMの有病率は集団によって異なる。例えば、CYP2D6をコードする遺伝子は高度に多型性であり、幾つかの突然変異がPMにおいて特定されており、それらは全て、機能的CYP2D6の非存在につながる。CYP2D6およびCYP2C19の低代謝体は、標準用量の投与を受けた場合に、非常に頻繁に、過剰な薬物応答および副作用を示す。コデインのCYP2D6形成代謝産物であるモルヒネにより引き起こされる、コデインの鎮痛効果に関して示されるとおり、代謝産物が活性治療用部分である場合、PMは治療応答を全く示さない。もう一方の対極にあるのは、標準用量に応答しない、いわゆる、超迅速代謝体である。最近、超迅速代謝の分子的基礎はCYP2D6遺伝子増幅によるものであることが確認された。
あるいは、薬物応答を予測する遺伝子を特定するために、「遺伝子発現プロファイリング」と称される方法が用いられうる。例えば、薬物（例えば、本発明のPin1インヒビター）が投与された動物の遺伝子発現は、毒性に関連した遺伝子経路のスイッチが入ったかどうかの指標を与えうる。
前記薬理ゲノミクスアプローチまたは当技術分野で公知の他のアプローチの1以上から得られる情報は、個体における予防的または治療的処置のための適切な投与量および治療レジメンを決定するために用いられうる。薬理ゲノミクスの知見は、投薬または薬物選択に適用された場合、有害反応または治療の失敗を回避し、したがって、例えば、本明細書に記載されている典型的なスクリーニングアッセイの1つにより特定されたモジュレーターのようなPin1インヒビターで対象を治療する場合の治療的または予防的効率を向上させうる。
VII．Pin1インヒビターの他の用途
本発明のインヒビターは、真核細胞の増殖を妨げるために使用されうる。該インヒビターは、細胞周期調節、有糸分裂事象、タンパク質分解、アポトーシス、神経変性疾患、または細胞分裂の或る態様、例えば胚発生、またはそれらのシグナル伝達経路を研究するために、インビトロで使用されうる。該インヒビターは、発癌につながる経路の決定において、または転移性癌における細胞拡散のような事象を評価し、妨げ、もしくは治療するために使用されうる。該インヒビターは、細胞増殖を抑制するために、および標的化細胞を死亡させるために使用されうる。例えば、本発明のインヒビターは、家畜およびヒトのような哺乳動物において、アスペルギルス（Aspergillus）を含む真菌または酵母の増殖および寄生虫感染（例えば、マラリア）を妨げるために使用されうる。
（実施例）
VIII．実験結果
実施例1．Pin1インヒビターアッセイ
Pin1のインヒビターの特定のためのアッセイを開発した。このアッセイの目的は、蛍光偏光競合アッセイ（図1）を用いてPin1の小分子インヒビターを特定することであった。このアッセイにおいては、与えられた候補小分子阻害化合物が、Pin1の活性部位に通常は結合するHiFluor-488標識ペプチドを置換するかどうかを決定するために、蛍光偏光を用いる。候補化合物を濃度-滴定系列（例えば、57μM〜0.7nM）においてスクリーニングした。
Pin1（0.6μΜ）を、Pin1バッファー（10mM HEPES (pH 7.5), 10mM NaCl, 0.01％ Tween20, 1mM DTTおよび1％グリセロール）中の2μL/ウェルで、黒色固体1536ウェルプレート（48列×32行）内に分注した。次に、23nLの化合物またはDMSOを、ピンツール（pin tool）（先端洗浄順序：DMSO, IPA, MeOH, 3秒の真空乾燥）を使用して、各ウェルに運搬した。ついでDMSOまたはバッファー（10mM HEPES (pH 7.5), 10mM NaCl, 0.01％Tween20, 1mM DTTおよび1％グリセロール, 0.02μM Pin1-1b-HiFluor488）中のPin1-1b-HiFluor488ペプチドの2μLを、ピンツール（pin tool）（先端洗浄順序：DMSO, IPA, MeOH, 3秒の真空乾燥）を使用して、各ウェルに分注し、プレートを室温で10分間インキュベートした（表2）。各プレートは、候補阻害化合物を伴わない対照（32ウェル）、非標識Pin1-1c滴定を伴う対照（濃度当たり2つの重複を含む1:2希釈系列において3.5mMから0.020mMまで；32ウェル）、およびPin1を伴わない対照（64ウェル）を含んでいた。
Figure 2015518902
 各ウェルの蛍光偏光シグナルは、2×ビンニングで20秒間の露光により、480/20nm励起フィルターおよび540/25nm SおよびP発光フィルターを使用して、ViewLux（登録商標）プレートリーダーで測定した（表2）。補正された蛍光偏光値から阻害活性率（％）を決定した。特定されたインヒビターの活性率を標準化するために、1×（0.3μM）および0×（無酵素）Pin1酵素対照と共に、非標識Pin1-1cペプチドを対照（3.5mM 2倍系列；最終濃度20μM）として使用した；0×酵素値は完全阻害に対応し、1×Pin1酵素値は、無阻害を標準化するために用いた。
濃度-応答曲線を、得られた蛍光偏光から生じたシグナルにフィットさせた。ついで該濃度-効果曲線を、曲線特性（r2）、応答の大きさ、および測定活性の度合に基づいて分類した。ついで化合物を、それらの曲線クラスに基づいて分類した。活性インヒビターは、Pin1活性部位からのPin1-1b-HiFluor488のそれらの置換に合致して、蛍光偏光における濃度依存的減少を示した（例えば、図3A〜3Dを参照されたい）。不活性化合物は蛍光偏光シグナルに対する影響を示さなかった。
実施例2．候補Pin1インヒビターの定量的ハイスループット分析
実施例1のPin1蛍光偏光競合アッセイを用いて、393,181個の化合物のライブラリーからPin1のインヒビターを特定した（表3）。オフラインLOPACアッセイにおいて初期分析を行った。1,280個の化合物を含む10個のプレートをスクリーニングして、8,960個のデータ点を集めた。1.8％のヒット率が得られた。30プレートの後続のオンラインLOPAC分析も1,280個の化合物を含み、26,880個のデータ点を集めた。1.5％のヒット率が得られた。ついで393,181個の化合物の1607個のプレートのqHTSを行い、2,359,086個のデータ点を集めた。0.6％のヒット率が得られた（表3）。プレートごとのS:B比、プレートごとのZ'スコア、またはプレートごとのCV％を用いて、該アッセイの性能が評価されうる（図2）。
Figure 2015518902
 実施例3．Pin1インヒビターの特定
実施例2のPin1蛍光偏光競合アッセイから集められたデータは、変化した偏光蛍光または全蛍光による、化合物の対数濃度（X軸）を示す曲線として表されうる（図3A〜3E）。偏光蛍光の変化を示す曲線は5つのクラスに分類されうる。クラス1は、>80％（クラス1.1）または<80％（クラス1.2）の効力を有する、2本の漸近線および>0.9のr2値を有する完全曲線を含む。クラス1の曲線は、効力が>80％およびr2<0.9である場合（クラス1.3）または効力が<80％およびr2<0.9である場合（クラス1.4）、ノイズ性（noisy）曲線としても分類されうる。クラス2は、>80％（クラス2.1）または<80％（クラス2.2）の効力を有する、1本の漸近線および>0.9（サブクラスa）または<0.9（サブクラスb）のr2値を有する不完全な曲線を含む。クラス2の曲線は、効力が>80％およびr2<0.9である場合（クラス2.3）または効力が<80％およびr2<0.9である場合（クラス2.4）、ノイズ性（noisy）曲線としても分類されうる。クラス3は、最高試験濃度におけるサンプル領域の平均活性からの効力>3SDおよび1本の漸近線を有する単点活性曲線を含む。クラス4は、漸近線が存在せず、効力およびr2値が適用可能でない不活性曲線を含む。第5のクラスは、それ以外では分類されないいずれかの曲線を捕捉する（図4）。
実施例2のPin1蛍光偏光競合アッセイからの結果の分析は、化合物（388,068個）の99％が、不活性として分類されるデータ曲線を与えたことを示している。活性インヒビターは、クラス1およびクラス2の曲線ならびに50％以上の効力を与える化合物を含む。これらは、試験された化合物の0.6％（合計2315個）に相当した。これらのうち、971個（42％）は全蛍光の干渉を示さず、114個（5％）は全蛍光の干渉を示すことがあり、1117個（48％）は全蛍光の強力な干渉を示し、113個（5％）は、それらが全蛍光を消光する可能性を示す（図5）。全蛍光の強力な干渉を示すものを除く1198個の化合物が更なる分析に選択された。典型的なPin1インヒビター、それらの化学構造および関連データを表1および4に示す。
実施例4．Pin1インヒビターの二次評価
実施例3において分析されたとおりに実施例2のPin1蛍光偏光競合アッセイにおいて特定されたPin1インヒビターを更に評価するために、1198個の特定されたPin1インヒビターのうちの1086個を確認Pin1蛍光偏光競合アッセイにおいて再試験した。1086個の化合物のうちの307個がクラス1.1、1.2、2.1または2.2曲線および50％を超える効力を示した。
HiFluor-488標識プローブをTamraプローブ（赤色移動発蛍光団）で置換することにより、更なる二次評価を行った。該Tamraアッセイにおいては、1086個中285個の化合物がクラス1.1、1.2、2.1または2.2曲線および50％を超える効力を示した。
両方の二次評価において評価された化合物のうち、220個の化合物がクラス1.1、1.2、2.1または2.2曲線および50％以上の効力を両方において示した。合計191個の化合物が、全3個のアッセイにおいて、これらの基準を満たした。
Figure 2015518902
Figure 2015518902
実施例５．Pin1インヒビターのパイロットスクリーニングは抗増殖性物質を特定した
Pin1インヒビターを特定するためのハイスループットスクリーニングを、一工程蛍光偏光置換アッセイ（FP-HTS）を用いて開発した。FP-HTSは、触媒活性部位に結合する基質に関して競合する分子を検出し、平衡条件下のリガンド結合を測定し、産物阻害を受けない。FPアッセイのためのHF488蛍光プローブは、Pin1に対する258nMのKdを有する、Bth-L-ホス.Thr-Pip-Nal (pTide)の僅か4個の残基コア構造を含有する（Anaspecにより合成された）。本発明者らは、Synergy IIプレートリーダーを使用し、plate完全長Pin1を使用して、384ウェルプレートフォーマットにおいて、FP-HTSを行い、偏光度の値における6〜7倍の増加を示すロウバスト（頑強）なFPを得た。この新規FP-HTSはロウバストかつ再現可能な性能を示した。該アッセイは10％までのDMSOに耐えうる。Z'は約0.70であり、日々の性能に関して一貫している。変動係数は4〜5％の範囲である。より重要なことに、本発明者らは、この計画における陽性対照としての非標識Pin1ペプチドであるpTide、およびPin1小分子インヒビターであるジュグロンが共に、HF488プローブをPin1から置換したことを示している。共有的および不可逆的インヒビターであるジュグロンのKdを決定することは困難であるが、pTideのKdは-250nMであった。これは、PPIアーゼに基づくアッセイから導き出されたものに類似している。
化学的ライブラリーの選択されたセットにおいてパイロットスクリーニングを行うために、5nMプローブおよび200nM Pin1を使用するFP-HTSを用いた。本発明者らは、生じた潜在的陽性ヒットを得、それらをZスコア（これは、標準偏差の何倍分、平均より低いかを示す）に従い3つのクラスに分類した。最高阻害性化合物は、臨床的に使用されている薬物である13-シス-レチノイン酸（シス-RA）であった。シス-RAの特徴には以下のことが含まれる：1）シス-RAは乱交性（promiscuous）インヒビターデータベースに挙げられていない；2）シス-RAのペア化合物である全トランスレチノイン酸（トランス-RA）は、急性前骨髄球性白血病（AML）を有する患者に対する経口処方薬として現在使用されている；3）シス-RAおよびトランス-RAは共に、分裂細胞を迅速に殺す能力を有することからも、乳癌に関する第II/III相臨床試験における医薬として使用されている；ならびに4）RAはレチノイン酸受容体（RAR）を標的化することが報告されているが、抗癌作用の厳密なメカニズムは未知である。
RAの抗癌作用が乳癌細胞におけるRARに依存するのかどうかを決定するために、RAの抗癌作用を調べた。RARaノックダウンはシス-RA媒介性細胞死を部分的にレスキューしうるに過ぎず、このことは、RAが、未だ特定されていない「オフ標的作用（off-target effect）」を有しうることを示している。RAが実際にPin1を標的化することを確認するために、本発明者らはシス-RAおよびトランス-RAをFPアッセイにおいて調べた。そして、驚くべきことに、トランス-RAがシス-RAより一層顕著なPin1阻害を示すこと、およびPin1との長期インキュベーションにおいて、おそらく共鳴媒介性シス-トランス変換により、最終的にはシス-RAがトランス-RAに追いつくことを見出した。PPIアーゼアッセイにおいて、Pin1活性は用量依存的にシス-またはトランス-RAにより遮断された。これらのデータは、RAとPin1との間の相互作用が特異的であり、凝集によるものではないことを証明している。更に、トランスおよびシスRAは共に、Pin1とDAPK1との会合を用量イオン的に遮断し、トランス体がより強力であった。これらの結果は、RAがPin1 C末端触媒ドメインに結合することを示している。なぜなら、DAPK1はこのドメインに結合することが公知だからである（Leeら, 2011 Mol Cell, 印刷中）。Pin1触媒ドメイン内のどのアミノ酸残基がレチノイン酸結合に重要であるのかの決定において、K63A、S67E、R68/69A、H59AまたはS71Eを含む、Pin1の点突然変異が、完全または有意に、Pin1へのトランス-RA結合を妨げた。総合すると、これらのデータは、RAが、C末端におけるその触媒PPIアーゼポケットを占拠することによりPin1を阻害すること、およびSer67またはSer71のリン酸化がPin1へのRA結合を抑制することを示している。
Pin1に対するRAの抗増殖効果の間の因果関係を更に理解するために、3つの乳癌細胞系の細胞生存度を種々の用量のシス-またはトランス-RAで試験した。これらのうち、SKBR3およびT47Dは、ナノモル範囲のIC50で、RAに対する優勢な感受性を示したが、正常細胞系MCF10Aは依然として影響を受けなかった。細胞系間のこの相違は、Pin1発現をRAが抑制する能力と相関していた。Pin1レベルは、薬物応答性SKBR3およびT47Dにおいては、RAの処理により減少したが、薬物非応答性正常細胞MCF10Aにおいては減少しなかった。この場合、Pin1標的タンパク質であるサイクリンD1がインビボPin1活性のバイオマーカーとして役立った。
更に、RAはPin1のmRNAレベルを変化させなかったが、Pin1タンパク質安定性を低下させた。このことは、RAがPin1と相互作用し、Pin1分解を引き起こし、ついで乳癌細胞の抗増殖を招くことを示唆している。この仮定を更に証明するために、野生型マウス胚繊維芽細胞（WT MEF）およびPin1ノックアウトMEF（Pin1 KO MEF）を使用して、トランス-RA媒介性細胞生存性を試験した。予想どおり、Pin1 KO MEFは、薬物標的の欠如ゆえ、トランス-RAに対して、WT MEFより抵抗性であった。また、WT Pin1を安定に発現するがW34 K63A Pin1突然変異体を安定には発現しないPin1 KO MEFは、細胞がトランス-RAに再感作するのを可能にした。これらの結果は、RA媒介性細胞死が少なくとも部分的にはPin1に依存的であることを示している。
本発明者らは更に、レチノイン酸化合物を含む治療用化合物の組合せが、癌（例えば、Pin1活性の上昇により特徴づけられる癌）を治療するのに有用であることを示した。Pin1を過剰発現する乳癌細胞の、ATRAまたはドキソルビシンまたはそれらの組合せでの治療、およびそれに続く癌細胞数の計数から得られた結果は、ATRAとドキソルビシンとの組合せが抗癌効力を劇的に増加させ、癌細胞の成長を抑制するための各薬物の用量を減少させることを示している。したがって、ATRAはドキソルビシンおよび他の化学療法薬の用量および毒性を劇的に減少させうる。
本発明者らはまた、siRNAを使用するPin1阻害が、Neu/Erb2遺伝子増幅を有するヒト乳癌細胞の細胞増殖およびNeu/Erb2過剰発現を劇的に低減することを示した。これは、Neu/Erb2遺伝子増幅を有するヒト由来癌細胞に試験化合物を適用し、Neu/Erb2過剰発現および細胞増殖に対する該試験化合物の効果を決定することにより、Pin1調節性化合物を特定するための方法を提供する。
また、本発明者らは、Pin1インヒビターヒット体をスクリーニングし実証するために、細胞に基づくアッセイを開発した。1）Pin1はHER2陽性ヒト乳癌組織において高度に発現されること、2）Pin1阻害はヒトHER2+乳癌細胞系（例えば、AU565およびSKBR3細胞）における細胞表面上のHER2過剰発現をほぼ完全に抑制すること、3）Pin1阻害はmTORインヒビターに対するHER2+乳癌細胞の感受性を著しく増加させるが、HER2インヒビター対する感受性に関してはそうではなく、このことは、Pin1が、細胞成長を調節するようにHer2に作用しうることを示唆していること、4）Pin1はNeuおよびNeu媒介性発癌経路における複数の基質に作用すること、ならびに5）マウスにおけるPin1ノックアウトは、活性化Her2により誘導される乳癌発生を抑制することを、本発明者らは示した。したがって、Pin1はヒトHER2+乳癌細胞の成長およびHER2過剰発現の維持に必須である。細胞表面上のHER2発現および細胞成長が384ウェルフォーマット上で容易にアッセイされることを考慮すると、HER2 AU565およびSKBR3細胞の細胞成長およびHER2過剰発現を該ヒット体が抑制する能力を試験することが可能であり、該細胞をPin1プロドラッグまたはヒット体で処理し、ついでアレクサ（Alexa）488-抗HER2モノクローナル抗体（BioLegend）で免疫染色し、ついで自動顕微鏡検査を行う。
他の実施形態
本明細書中に挙げられている全ての刊行物、特許および特許出願を、各個の刊行物または特許出願が参照により本明細書に組み入れられると具体的かつ個別に示されている場合と同様に、参照により本明細書に組み入れることとする。
本発明はその特定の実施形態に関して記載されているが、それは更に修飾されることが可能であると理解され、本出願は、本発明が関わる技術分野における公知または通常の慣例に合致し前記の必須特徴に適用されうる本開示からの逸脱を含む、一般には本発明の原理に従い特許請求の範囲に従う本発明の任意の変更、用途または適合化を含むと意図される。
他の実施形態も特許請求の範囲内に含まれる。

Claims (24)

  1. Pin1を表1の化合物と接触させることによりPin1を阻害する方法。
  2. 該Pin1が細胞内に存在する、請求項1記載の方法。
  3. 該細胞がヒト細胞である、請求項1記載の方法。
  4. 免疫障害の治療を要する対象に表1の化合物の治療的有効量を投与する工程を含む、対象における免疫障害の治療方法。
  5. 増殖性障害の治療を要する対象に表1の化合物の治療的有効量を投与する工程を含む、増殖性障害の治療方法。
  6. 該対象が該投与の前にPin1マーカーのレベルの上昇を有すると決定される、請求項4〜5のいずれか1項記載の方法。
  7. 対象からのサンプルにおけるPin1マーカーレベルを決定し、該対象からのサンプルがPin1マーカーレベルの上昇を有すると決定された場合に、表1の化合物の治療的有効量を該対象に投与する工程を含む、対象における免疫障害の治療方法。
  8. 対象からのサンプルにおけるPin1マーカーレベルを決定し、該対象からのサンプルがPin1マーカーレベルの上昇を有すると決定された場合に、表1の化合物の治療的有効量を該対象に投与する工程を含む、対象における増殖性障害の治療方法。
  9. 抗炎症化合物、抗微生物化合物、抗ウイルス化合物または抗癌化合物である第2治療用化合物の投与を更に含む、前記請求項のいずれか1項記載の方法。
  10. 該Pin1マーカーがPin1のSer71リン酸化の低下である、請求項7〜9のいずれか1項記載の方法。
  11. 表1の化合物の投与の後で該サンプルにおけるPin1マーカーレベルを決定することを更に含む、請求項7〜9のいずれか1項記載の方法。
  12. 該サンプルが、血液、尿、組織生検、リンパ液、唾液、粘液、脳脊髄液および膿からなる群から選択される、請求項7〜9のいずれか1項記載の方法。
  13. 該サンプルが罹患組織に由来する、請求項7〜12のいずれか1項記載の方法。
  14. 該罹患組織が、腫瘍生検または分画血液からなる群から選択される、請求項13記載の方法。
  15. Pin1マーカーレベルの上昇が遺伝性形質または体細胞突然変異によるものである、請求項6〜14のいずれか1項記載の方法。
  16. 第2治療用化合物が、コルチコステロイド、NSAID、COX-2インヒビター、生物製剤、小分子免疫調節物質、非ステロイドイムノフィリン依存性免疫抑制物質、5-アミノサリチル酸、DMARD、ヒドロキシクロロキン硫酸塩およびペニシラミンからなる群から選択される、請求項9記載の方法。
  17. 第2治療用化合物が、微小管インヒビター、トポイソメラーゼインヒビター、プラチン、アルキル化剤および代謝拮抗物質からなる群から選択される、請求項9記載の方法。
  18. 第2治療用化合物が、1-D-リボフラノシル-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド、9->2-ヒドロキシ-エトキシメチルグアニン、アダマンタンアミン、5-ヨード-2'-デオキシウリジン、トリフルオロチミジン、インターフェロン、アデニンアラビノシド、プロテアーゼインヒビター、チミジンキナーゼインヒビター、糖または糖タンパク質合成インヒビター、構造タンパク質合成インヒビター、付着および吸着インヒビター、ならびにヌクレオシド類似体、例えばアシクロビル、ペンシクロビル、バラシクロビルおよびガンシクロビルからなる群から選択される、請求項9記載の方法。
  19. 第2治療用化合物が、MK-2206、ON 013105、RTA 402、BI 2536、ソラフェニブ、ISIS-STAT3Rx、微小管インヒビター、トポイソメラーゼインヒビター、プラチン、アルキル化剤、代謝拮抗物質、パクリタキセル、ゲムシタビン、ドキソルビシン、ビンブラスチン、エトポシド、5-フルオロウラシル、カルボプラチン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アザシチジン、ブレオマイシン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、2-クロロデオキシアデノシン、シスプラチン、コルヒチン、シクロホスファミド、シタラビン、サイトキサン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、リン酸エストラムスチン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲンツズマブ、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファレン、6-メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ペントスタチン、プロカルバジン、リツキシマブ、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、6-チオグアニン、トポテカン、トラスツズマブ、ビンクリスチン、ビンデシンおよび／またはビノレルビンからなる群から選択される、請求項9記載の方法。
  20. 第2治療用化合物を低用量で投与する、請求項9記載の方法。
  21. 該免疫障害が、尋常性ざ瘡、急性呼吸窮迫症候群、アジソン病、副腎皮質機能不全、副腎性器症候群、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性眼内炎症性疾患、ANCA関連小血管血管炎、血管性浮腫、強直性脊椎炎、アフタ性口内炎、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、ベル麻痺、ベリリウム症、気管支喘息、水疱性疱疹状皮膚炎、水疱性類天疱瘡、心臓炎、セリアック病、脳虚血、慢性閉塞性肺疾患、肝硬変、コーガン症候群、接触性皮膚炎、COPD、クローン病、クッシング症候群、皮膚筋炎、糖尿病、円板状エリテマトーデス、好酸球性筋膜炎、上顆炎、結節性紅斑、剥脱性皮膚炎、線維筋痛症、巣状糸球体硬化症、巨細胞性動脈炎、痛風、痛風性関節炎、移植片対宿主病、手湿疹、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠ヘルペス、多毛症、過敏性薬物反応、特発性角膜強膜炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸または胃腸障害、炎症性皮膚疾患、若年性関節リウマチ、喉頭浮腫、扁平苔癬、レフラー症候群、ループス腎炎、尋常性狼瘡、リンパ腫気管気管支炎、黄斑浮腫、多発性硬化症、筋骨格および結合組織障害、重症筋無力症、筋炎、閉塞性肺疾患、眼炎症、臓器移植拒絶、骨関節炎、膵炎、妊娠性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛、一次性副腎皮質不全、原発性胆汁性肝硬変、陰嚢痒み、痒み／炎症、乾癬、乾癬性関節炎、ライター病、再発性多発性軟骨炎、リウマチ性心臓炎、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシスにより引き起こされる酒さ、強皮症により引き起こされる酒さ、スイート症候群により引き起こされる酒さ、全身性エリテマトーデスにより引き起こされる酒さ、蕁麻疹により引き起こされる酒さ、帯状疱疹関連疼痛により引き起こされる酒さ、サルコイドーシス、強皮症、分節性糸球体硬化症、敗血症性ショック症候群、血清病、肩腱炎または滑液包炎、シェーグレン症候群、スティル病、脳卒中誘発性脳細胞死、スウィート病、全身皮膚筋炎、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、高安動脈炎、側頭動脈炎、甲状腺炎、中毒性表皮壊死症、結核、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎およびウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、請求項4または7記載の方法。
  22. 該増殖性障害が、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキン病、非ホジキン病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫からなる群から選択される、請求項5または8記載の方法。
  23. 表1の化合物を含む医薬組成物。
  24. 該化合物が丸剤、軟膏剤、クリーム剤、泡剤、カプセル剤または液体として製剤化されている、請求項26記載の医薬組成物。
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