JP2016003230A - 安定なカプセル剤 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明の目的は、イブプロフェン、リゾチーム塩酸塩及びビタミンＢ１類を配合したカプセル剤において、リゾチーム塩酸塩及びビタミンＢ１類の安定性が改善されたカプセル剤を提供することである。
【解決手段】イブプロフェン、リゾチーム塩酸塩及びビタミンＢ１類を配合したカプセル剤に、賦形剤としてデンプン類を配合してカプセル剤を調製する。
【選択図】なし

Description

本発明は、イブプロフェン、リゾチーム塩酸塩及びビタミンＢ１類を配合したカプセル剤の安定性改善に関するものである。

現在、総合感冒薬は発熱や鼻水、せき等を緩和する薬効成分を複数配合した一般用医薬品として広く使用されている。総合感冒薬に限らず、一般用医薬品を製造する際の配合ルールは一般用医薬品製造（輸入）承認基準（以下、承認基準と略す）で規定されているが、近年では、医療用医薬品だけでなく一般用医薬品としても使用が許可された成分（スイッチ成分）や承認基準外の成分の配合を特長とする商品が続々と発売され、消費者の支持を得ている。このため、より高い効果を期待して、スイッチ成分や承認基準外の成分を単独又は複数配合した商品が求められている。

カプセル剤は医薬品の剤型の１つであり、特に硬カプセル剤は、粉末又は粒状に成形した医薬品をカプセルに充填したシンプルな製剤である。硬カプセル剤は、散剤や細粒剤の服用性が改善され、味や匂いのマスキングも可能であり、コーティングを施した錠剤と比べて製造コストは同等もしくはそれ以下となる。このため、低価格で高品質の商品を開発する上でカプセル剤は有用な剤型となるが、カプセル自体が多くの水分を保持しており、水に不安定な成分は製剤化に困難を伴う。

イブプロフェンは、１９８５年にスイッチ成分として承認されて以降、解熱鎮痛薬だけでなく総合感冒薬にも配合されるようになり、現在では一般用医薬品の主要な解熱鎮痛成分として認知されている。一方でイブプロフェンは、苦味と粘膜刺激性があり、さらには特定の成分（特に抗ヒスタミン薬、解熱鎮痛薬、消化薬など）との配合で製剤化が困難になる場合が多数あることも知られている。

総合感冒薬に配合可能なリゾチーム塩酸塩及びビタミンＢ１類においてもイブプロフェンとの配合で製剤化が困難となる。特許文献１では、イブプロフェンをリゾチーム塩酸塩と配合した場合にリゾチーム塩酸塩の含量低下を生じ、アセトアミノフェンを製剤中に配合することでこの問題を解決している。さらに、特許文献２では、イブプロフェンをチアミン硝化物と配合した場合にチアミン硝化物の含量低下を生じ、トレハロースを製剤中に配合することでこの問題を解決している。

しかし、特許文献１及び特許文献２は、イブプロフェンにリゾチーム塩酸塩又はビタミンＢ１類のどちらか一方と配合した製剤に限られており、イブプロフェンにリゾチーム塩酸塩とビタミンＢ１類を同時配合した製剤、特に硬カプセル剤については言及されていない。さらに、承認基準外成分のリゾチーム塩酸塩は、水に不安定な成分の１つであり、剤型をカプセル剤にする際は製剤的工夫が必要不可欠となる。このため、特別な製造機械や製造工程を必要とせず、より簡便にリゾチーム塩酸塩とビタミンＢ１類の安定性を改善したイブプロフェン配合のカプセル剤が待ち望まれていた。

特許第４９８３７５０号 特許第４８６４３６９号

従って本発明の目的は、イブプロフェン、リゾチーム塩酸塩及びビタミンＢ１類を配合したカプセル剤において、リゾチーム塩酸塩とビタミンＢ１類の安定性が改善されたカプセル剤を提供することである。

本発明者らは、上記の目的で鋭意検討を行った結果、イブプロフェン、リゾチーム塩酸塩及びビタミンＢ１類を配合したカプセル剤に、賦形剤としてデンプンを配合した結果、リゾチーム塩酸塩及びビタミンＢ１類の安定性が改善されるだけでなく、変色が軽度な優れた安定性を有するカプセル剤が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。

本発明により、イブプロフェン、リゾチーム塩酸塩及びビタミンＢ１類を同一カプセル剤中に配合可能となる。色の変化にも優れた安定性を兼ね備えており、特にイブプロフェン、リゾチーム塩酸塩及びビタミンＢ１類を配合した総合感冒薬に有用である。

本発明に使用するイブプロフェン及びリゾチーム塩酸塩は、第十六改正日本薬局方に準じるものであればよい。

本発明のビタミンＢ１類とは、チアミン、チアミンジスルフィド、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、ビスベンチアミン、ジセチアミン、チアミンエチルジスルフィド、チアミンプロピルジスルフィド及びこれらの生理学的に許容される塩等が例示される。

本発明に使用するデンプン類は、その起源については特に制限されず、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン及びコムギデンプン等が例示される。これらのデンプン類は、１種類を単独で使用してもよく、２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。デンプン類の配合量は特に制限されないが、イブプロフェン１重量部に対してデンプン類を１．５重量部以上配合することが望ましい。

かくして得られる本発明カプセル剤は、必要に応じて公知の薬効成分、例えば解熱鎮痛成分（エテンザミドなど）、鎮咳成分（リン酸ジヒドロコデイン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ヒベンズ酸チペピジンなど）、去痰成分（グアヤコールスルホン酸カリウムなど）、ビタミン類（ビタミンＢ２、ビタミンＣなど）、胃粘膜保護成分（乾燥水酸化アルミニウムゲル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなど）を加えることができる。また、必要に応じて公知の添加剤、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤等も加えることができる。

以下、実施例と比較例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

イブプロフェン７５ｇ、ブロムヘキシン塩酸塩２ｇ、クレマスチンフマル酸塩０．２２ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩１０ｇ、無水カフェイン１２．５ｇ、カンゾウ乾燥エキス３１．２５ｇ、チアミン硝化物４ｇ、リボフラビン２ｇ、トウモロコシデンプン１０９．４５ｇ、軽質無水ケイ酸２０ｇを万能混合攪拌機５ＤＭ（（株）品川工業所製）に投入して混合し、適量の精製水にヒドロキシプロピルセルロース５．１２ｇをあらかじめ溶解させた結合液を加えて造粒した。その造粒物を棚型乾燥機（ヤマト科学（株）製）で乾燥させ、目開き０．８ｍｍのスクリーンを装着したフラッシュミルＦＬ−２００（不二パウダル（株）製）で整粒し、顆粒を得た。製造した顆粒にバレイショデンプン１０５．４６ｇ、リゾチーム塩酸塩１５ｇ、ステアリン酸マグネシウム４ｇ、ケイ酸カルシウム４ｇを加えてポリ袋中で混合し、カプセル充填用顆粒とした。このカプセル充填用顆粒を簡易カプセル充填機（カプスゲル・ジャパン（株）製）を用いて、表に記載の組成を有する１カプセル４００ｍｇのカプセル剤を製造した。

（比較例１）
イブプロフェン７５ｇ、ブロムヘキシン塩酸塩２ｇ、クレマスチンフマル酸塩０．２２ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩１０ｇ、無水カフェイン１２．５ｇ、カンゾウ乾燥エキス３１．２５ｇ、チアミン硝化物４ｇ、リボフラビン２ｇ、乳糖水和物１０９．４５ｇ、軽質無水ケイ酸２０ｇを万能混合攪拌機５ＤＭに投入して混合し、適量の精製水にヒドロキシプロピルセルロース５．１２ｇをあらかじめ溶解させた結合液を加えて造粒した。その造粒物を棚型乾燥機で乾燥させ、目開き０．８ｍｍのスクリーンを装着したフラッシュミルＦＬ−２００で整粒し、顆粒を得た。製造した顆粒にバレイショデンプン１０５．４６ｇ、リゾチーム塩酸塩１５ｇ、ステアリン酸マグネシウム４ｇ、ケイ酸カルシウム４ｇを加えてポリ袋中で混合し、カプセル充填用顆粒とした。このカプセル充填用顆粒を簡易カプセル充填機を用いて、表に記載の組成を有する１カプセル４００ｍｇのカプセル剤を製造した。

（比較例２）
イブプロフェン７５ｇ、ブロムヘキシン塩酸塩２ｇ、クレマスチンフマル酸塩０．２２ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩１０ｇ、無水カフェイン１２．５ｇ、カンゾウ乾燥エキス３１．２５ｇ、チアミン硝化物４ｇ、リボフラビン２ｇ、沈降炭酸カルシウム１７５．３９ｇ、軽質無水ケイ酸１６．６７ｇを万能混合攪拌機５ＤＭに投入して混合し、適量の精製水にヒドロキシプロピルセルロース５．１２ｇをあらかじめ溶解させた結合液を加えて造粒した。その造粒物を棚型乾燥機で乾燥させ、目開き０．８ｍｍのスクリーンを装着したフラッシュミルＦＬ−２００で整粒し、顆粒を得た。製造した顆粒にバレイショデンプン４２．８５ｇ、リゾチーム塩酸塩１５ｇ、ステアリン酸マグネシウム４ｇ、ケイ酸カルシウム４ｇを加えてポリ袋中で混合し、カプセル充填用顆粒とした。このカプセル充填用顆粒を簡易カプセル充填機を用いて、表に記載の組成を有する１カプセル４００ｍｇのカプセル剤を製造した。

イブプロフェン８４３．７５ｇ、ブロムヘキシン塩酸塩２２．５０ｇ、クレマスチンフマル酸塩２．５１ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩１１２．５ｇ、無水カフェイン１４０．６３ｇ、カンゾウ乾燥エキス３５１．５６ｇ、チアミン硝化物４５ｇ、リボフラビン２２．５ｇ、トウモロコシデンプン１２３１．３３ｇ、軽質無水ケイ酸２２５ｇをハイスピードミキサーＦＳ−１０型（深江パウテック（株）製）に投入して混合し、適量の精製水にヒドロキシプロピルセルロース５７．５６ｇをあらかじめ溶解させた結合液を加えて造粒した。その造粒物を流動層造粒乾燥機ＦＬＯ−５（フロイント産業（株）製）で乾燥させ、目開き０．８ｍｍのスクリーンを装着したフラッシュミルＦＬ−２００で整粒し、顆粒を得た。製造した顆粒にバレイショデンプン１１８６．４１ｇ、リゾチーム塩酸塩１６８．７５ｇ、ステアリン酸マグネシウム４５ｇ、ケイ酸カルシウム４５ｇを加えてポリ袋中で混合し、カプセル充填用顆粒とした。このカプセル充填用顆粒を簡易カプセル充填機を用いて、表に記載の組成を有する１カプセル４００ｍｇのカプセル剤を製造した。

（試験例）
１．安定性試験：カプセル内容物の変色
実施例１及び２、比較例１及び２のカプセル剤をそれぞれガラス瓶に入れ、冷蔵庫（５℃）及び苛酷条件（５０℃）にて２週間保存した。保存終了後、冷蔵庫保存品に対するカプセル内容物の変色を評価した。カプセル内容物に対する目視での評価は、下記の４段階の基準を用いた。さらに、カプセル内容物の変色の度合いは分光式色差計ＳＥ−２０００（日本電色産業（株）製）にてＬ^＊、ａ^＊、ｂ^＊の値を測定し、ΔＥ^＊（Ｌ^＊ａ^＊ｂ^＊表色系での座標間距離で定義される値）を算出して評価した。なお、ΔＥ^＊は数値が大きくなるほど変色の度合いが大きいことを意味する。結果を表に示す。
−：冷蔵庫保存品に対して、変色を認めない
±：冷蔵庫保存品に対して、わずかな変色を認める
＋：冷蔵庫保存品に対して、変色が認められる
＋＋：冷蔵庫保存品に対して、著しく変色を認める

２．安定性試験：リゾチーム塩酸塩の含量変化
実施例１及び２、比較例１及び２のカプセル剤をそれぞれガラス瓶に入れ、冷蔵庫（５℃）及び苛酷条件（５０℃）にて２週間保存した。保存終了後、冷蔵庫保存品及び苛酷条件保存品のリゾチーム塩酸塩含量を測定し、残存率を計算した。結果を表に示す。

３．安定性試験：チアミン硝化物の含量変化
実施例１及び２、比較例１及び２のカプセル剤をそれぞれガラス瓶に入れ、冷蔵庫（５℃）及び苛酷条件（５０℃）にて２週間保存した。保存終了後、冷蔵庫保存品及び苛酷条件保存品のチアミン硝化物含量を測定し、残存率を計算した。結果を表に示す。

比較例１はチアミン硝化物の含量低下、比較例２はリゾチーム塩酸塩及びチアミン硝化物の含量低下に加えてカプセル内容物の変色が生じた。一方で、本発明のカプセル剤である実施例１は、リゾチーム塩酸塩及びチアミン硝化物の含量低下が改善され、尚且つカプセル内容物の変色が軽度であった。さらに、実施例１よりも大きな製造スケールで、造粒及び乾燥時の使用機械も異なる実施例２においても、実施例１と同等の安定性であった。

本発明のカプセル剤は、簡易な製造設備と製造工程により提供され、製造コストを抑えることができる。さらに本発明のカプセル剤は、一般的に使用される添加剤だけで実施可能であり、必要に応じて薬理活性成分をさらに配合することも可能である。

Claims (4)

1. イブプロフェン、リゾチーム塩酸塩、ビタミンＢ１類及び賦形剤としてデンプン類を配合するカプセル剤。
2. ビタミンＢ１類が、チアミン、チアミンジスルフィド、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、ビスベンチアミン、ジセチアミン、チアミンエチルジスルフィド、チアミンプロピルジスルフィド及びこれらの生理学的に許容される塩から選ばれる１種以上である請求項１に記載のカプセル剤。
3. デンプン類がトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン及びコムギデンプンから選ばれる１種以上である請求項１又は２に記載のカプセル剤。
4. 総合感冒薬である請求項１〜３のいずれかに記載のカプセル剤。