JP2016108257A - インドリン誘導体 - Google Patents

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JP2016108257A
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雅敏 永持
Masatoshi Nagamochi
雅敏 永持
建徳 五反田
Takenori Gotanda
建徳 五反田
哲司 野口
Tetsuji Noguchi
哲司 野口
泰治 後藤
Yasuharu Goto
泰治 後藤
潤子 佐々木
Junko Sasaki
潤子 佐々木
宗史 鳥羽田
Munefumi Torihata
宗史 鳥羽田
利治 吉野
Toshiji Yoshino
利治 吉野
崇 磯部
Takashi Isobe
崇 磯部
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Abstract

【課題】レチノイン酸受容体関連オーファン受容体を阻害し、Ｔｈ１７細胞分化の抑制及び／又はＩＬ−１７産生の抑制による、乾癬、又は多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患、喘息、大腸癌等の治療、及び／又は予防に有効な化合物、又はその薬理上許容される塩、該化合物を含有する医薬組成物の提供。【解決手段】下記式に代表される化合物、又はその薬理上許容される塩、該化合物を含有する医薬組成物。【選択図】なし

Description

本発明は、優れたレチノイン酸受容体関連オーファン受容体γｔ（本明細書中ではＲＯＲγｔと略すことがある）の阻害作用を有し、乾癬等の治療薬として有用な化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
自己免疫疾患の多くは原因不明とされているが、多くの疾患でT 細胞異常と関連が深いことが以前から知られている。特にIFN-γ高産生のヘルパーT 細胞（Th1 細胞）は、古くからその関連性が報告されていたが、Th1 細胞の異常では疾患の発症機序を完全に説明できない点もあり、Th1 細胞関与の定説に疑問がもたれていた。2006 年にIL-17 高産生のヘルパーT細胞（Th17 細胞）の存在が報告され、自己免疫疾患はTh17 細胞の異常と関連が深いと提唱された。それ以来、Th17 細胞に関する研究が精力的に行われ、幾つかの自己免疫疾患でその関連性が明らかになり、Th17 細胞の重要性が注目されるようになった。Th17 細胞がナイーブT 細胞より分化する過程、およびTh17細胞がIL-17を産生する過程で、核内受容体のRORγtが機能する。RORγtノックアウトマウスのナイーブT 細胞では、Th17 細胞への分化が抑制され、IL-17産生が抑制され、多発性硬化症の病態モデルであるExperimental Autoimmune Encephalomyelitisの発症が抑制された結果が得られた（非特許文献１）。また別の病態モデルにおいても、RORγtがTh17 細胞への分化、IL-17の産生および病態発症に重要な役割を果たしている報告がある（非特許文献２−３）。これらの知見から、RORγtの転写活性を抑制する物質、つまりRORγt阻害剤は自己免疫疾患などの治療薬になる可能性が考えられる。
自己免疫疾患の原因はこれまで不明であったことから、その治療法には、免疫全般を抑制する免疫抑制剤が用いられてきた。しかしこの治療法では自己免疫疾患の原因そのものに対する効果が期待されず、対処療法に過ぎないことから、十分な治療効果が認められなかったり、寛解に至らず再燃することが多かった。そのため十分な治療効果を出し寛解に至るには、自己免疫疾患の原因に適した治療法が必要であった。最近になって幾つかの自己免疫疾患の原因としてIL-17産生が亢進するTh17細胞の異常が確認された。しかし現時点ではTh17細胞の異常を治療できる方法が存在しないことから、Th17細胞の異常を改善できる新たな治療法が必要とされていた。
Cell, 126, 1121-1133(2006) The Journal of Clinical Investigation, 122, 2252-2256(2012) Arthritis and Rheumatology, 66, 579-588(2014)
発明者らは、RORγｔ阻害作用を有する化合物について鋭意研究を行った結果、特定の化学構造を有するインドリン化合物が、選択的かつ優れたTh17細胞の分化阻害作用及びIL-17産生阻害作用を有し、自己免疫疾患などのRORγtが関わる疾患の予防及び治療に有用であることを見出した。本発明者らは、このインドリン化合物が、乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患（クローン病や潰瘍性大腸炎など）、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患、喘息又は大腸癌の治療及び／又は予防のための医薬の有効成分として有用であることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。
本発明は、以下である。
（１）一般式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はフェニル基を示し、
Ａは、カルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基を示し、
Ｑは、窒素原子又は式＝Ｃ（Ｒ２）−で表される基を示し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ２−Ｃ７カルボキシアルキル基又は水酸基を示し、
式−Ｕ−Ｔ−で表される基は、式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基又は式−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を示し、
Ｒ４は、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｙは、メチレン基又は酸素原子を示し、
Ｌは、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよい１，４−フェニレン基又は６員環と６員環から成る二環式ヘテロアリレン基を示し、
置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びオキソ基からなる群を示し、
Ｅは、水素原子、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基、（Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル）−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）基又は置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７カルボキシアルキル基で１個置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、単環式複素環基、５員環と５員環から成る二環式複素環基、５員環と６員環から成る二環式複素環基若しくは６員環と６員環から成る二環式複素環基を示し、
ただし、式−Ａ−Ｒ１で表される基が２位に置換し、かつＱを含む６員環の４位が水素原子である場合、Ｅからピペリジン−１−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル基、ピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、ピロリジン−１−イル基及びピロリジン−３−イル基は除き、
置換基群Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、水酸基、カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ７カルボキシアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、モノ−Ｃ２−Ｃ７カルボキシアルキルアミノカルボニル基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルメチルオキシ基、（Ｃ２−Ｃ７カルボキシアルキル）（Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル）アミノ基、モルホリン−４−イル基、（モルホリン−４−イル）メチル基、（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル基、（１，４−ジオキサン−２−イル）メチルオキシ基及びオキソ基からなる群を示し、
ただし、Ａがスルホニル基の場合、置換基群ＢからＣ２−Ｃ７カルボキシアルキル基は除く。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
本発明において、好適には、以下を挙げることができる。
（２） （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）である化合物又はその薬理上許容される塩。
（３） （１）又は（２）において、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（４） （１）又は（２）において、
Ｒ１が、メチル基又はエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（５） （１）乃至（４）から選択されるいずれか一項において、
Ａが、スルフィニル基又はスルホニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（６） （１）乃至（４）から選択されるいずれか一項において、
Ａが、スルホニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（７） （１）乃至（６）から選択されるいずれか一項において、
Ｑが、窒素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
（８） （１）乃至（６）から選択されるいずれか一項において、
Ｑが、式＝ＣＨ−で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（９） （１）乃至（８）から選択されるいずれか一項において、
Ｙが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
（１０） （１）乃至（９）から選択されるいずれか一項において、
Ｌが、式（ＩＩＩ−Ｉ）で表される基、式（ＩＩＩ−ＩＩ）で表される基、式（ＩＩＩ−ＩＩＩ）で表される基、式（ＩＩＩ−ＩＶ）で表される基又は式（ＩＩＩ−Ｖ）で表される基（式中、ＣＥ及びＣＹは、単結合を示し、ＣＥは、式Ｅで表わされる基に結合し、ＣＹは、式Ｙで表わされる基に結合する。）である化合物又はその薬理上許容される塩。
（１１） （１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｅが、水素原子、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基又はメチル基、水酸基、カルボキシ基及び（モルホリン−４−イル）メチル基から選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、単環式複素環基、５員環と６員環から成る二環式複素環基若しくは６員環と６員環から成る二環式複素環基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（１２） （１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｅが、水素原子、エトキシカルボニル基、４−ヒドロキシシクロヘキシル基、ピリジン−４−イル基、６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル基、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、２−カルボキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル基、１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル基又は４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（１３） （１）乃至（９）から選択されるいずれか一項において、
式Ｅ−Ｌ−で表される基が、４−エトキシカルボニルフェニル基、４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル基、３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］フェニル基、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル基、３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）フェニル基、４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル基、３−メチル−４−（２−カルボキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル基、３−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）フェニル基、３−メチル−４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）フェニル基、２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−６−イル基又はキノキサリン−６−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（１４） （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）であり、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、Ａが、スルフィニル基又はスルホニル基であり、Ｑが、窒素原子であり、Ｙが、酸素原子であり、Ｌが、式（ＩＩＩ−Ｉ）で表される基、式（ＩＩＩ−ＩＩ）で表される基、式（ＩＩＩ−ＩＩＩ）で表される基、式（ＩＩＩ−ＩＶ）で表される基又は式（ＩＩＩ−Ｖ）で表される基であり、Ｅが、水素原子、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基又はメチル基、水酸基、カルボキシ基及び（モルホリン−４−イル）メチル基から選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、単環式複素環基、５員環と６員環から成る二環式複素環基若しくは６員環と６員環から成る二環式複素環基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（１５） （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）であり、Ｒ１が、メチル基又はエチル基であり、Ａが、スルホニル基であり、Ｑが、窒素原子であり、Ｙが、酸素原子であり、Ｌが、式（ＩＩＩ−Ｉ）で表される基、式（ＩＩＩ−ＩＩ）で表される基、式（ＩＩＩ−ＩＩＩ）で表される基、式（ＩＩＩ−ＩＶ）で表される基又は式（ＩＩＩ−Ｖ）で表される基であり、Ｅが、水素原子、エトキシカルボニル基、４−ヒドロキシシクロヘキシル基、ピリジン−４−イル基、６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル基、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、２−カルボキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル基、１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル基又は４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（１６） （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）であり、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、Ａが、スルフィニル基又はスルホニル基であり、Ｑが、式＝ＣＨ−で表される基であり、Ｙが、酸素原子であり、Ｌが、式（ＩＩＩ−Ｉ）で表される基、式（ＩＩＩ−ＩＩ）で表される基、式（ＩＩＩ−ＩＩＩ）で表される基、式（ＩＩＩ−ＩＶ）で表される基又は式（ＩＩＩ−Ｖ）で表される基であり、Ｅが、水素原子、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基又はメチル基、水酸基、カルボキシ基及び（モルホリン−４−イル）メチル基から選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、単環式複素環基、５員環と６員環から成る二環式複素環基若しくは６員環と６員環から成る二環式複素環基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（１７） （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）であり、Ｒ１が、メチル基又はエチル基であり、Ａが、スルホニル基であり、Ｑが、式＝ＣＨ−で表される基であり、Ｙが、酸素原子であり、Ｌが、式（ＩＩＩ−Ｉ）で表される基、式（ＩＩＩ−ＩＩ）で表される基、式（ＩＩＩ−ＩＩＩ）で表される基、式（ＩＩＩ−ＩＶ）で表される基又は式（ＩＩＩ−Ｖ）で表される基であり、Ｅが、水素原子、エトキシカルボニル基、４−ヒドロキシシクロヘキシル基、ピリジン−４−イル基、６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル基、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、２−カルボキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル基、１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル基又は４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（１８） （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）であり、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、Ａが、スルフィニル基又はスルホニル基であり、Ｑが、窒素原子であり、Ｙが、酸素原子であり、式Ｅ−Ｌ−で表される基が、４−エトキシカルボニルフェニル基、４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル基、３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］フェニル基、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル基、３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）フェニル基、４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル基、３−メチル−４−（２−カルボキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル基、３−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）フェニル基、３−メチル−４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）フェニル基、２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−６−イル基又はキノキサリン−６−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（１９） （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）であり、Ｒ１が、メチル基又はエチル基であり、Ａが、スルホニル基であり、Ｑが、窒素原子であり、Ｙが、酸素原子であり、式Ｅ−Ｌ−で表される基が、４−エトキシカルボニルフェニル基、４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル基、３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］フェニル基、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル基、３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）フェニル基、４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル基、３−メチル−４−（２−カルボキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル基、３−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）フェニル基、３−メチル−４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）フェニル基、２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−６−イル基又はキノキサリン−６−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（２０） （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）であり、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、Ａが、スルフィニル基又はスルホニル基であり、Ｑが、式＝ＣＨ−で表される基であり、Ｙが、酸素原子であり、式Ｅ−Ｌ−で表される基が、４−エトキシカルボニルフェニル基、４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル基、３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］フェニル基、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル基、３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）フェニル基、４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル基、３−メチル−４−（２−カルボキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル基、３−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）フェニル基、３−メチル−４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）フェニル基、２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−６−イル基又はキノキサリン−６−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（２１） （１）において、
一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）であり、Ｒ１が、メチル基又はエチル基であり、Ａが、スルホニル基であり、Ｑが、式＝ＣＨ−で表される基であり、Ｙが、酸素原子であり、式Ｅ−Ｌ−で表される基が、４−エトキシカルボニルフェニル基、４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル基、３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］フェニル基、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル基、３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）フェニル基、４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル基、３−メチル−４−（２−カルボキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル基、３−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）フェニル基、３−メチル−４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）フェニル基、２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−６−イル基又はキノキサリン−６−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（２２） １−｛４−メチル−５−［４−（ピリジン−４−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
１−｛５−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
１−｛５−［４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）フェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］エタノン、
１−｛４−メチル−５−［３−メチル−４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
１−（４−メチル−５−｛３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］フェノキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
１−｛５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）フェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−１−｛４−メチル−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝エタノン、
１−｛５−［４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）フェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
１−｛４−メチル−５−［３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
１−メチル−５−｛２−メチル−４−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
６−［（１−｛［２−（エチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［２−（エチルスルホニル）フェニル］−１−［４−メチル−５−（キノキサリン−６−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、又は、
エチル ４−［（１−｛［２−（エチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］ベンゾエート
である化合物又はその薬理上許容される塩。
（２３） （２２）に記載してある化合物又はその薬理上許容される塩のうちの化合物。
（２４） １−｛４−メチル−５−［４−（ピリジン−４−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
１−｛５−［４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）フェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］エタノン、
２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−１−｛４−メチル−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝エタノン、
１−｛５−［４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）フェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
６−［（１−｛［２−（エチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−［２−（エチルスルホニル）フェニル］−１−［４−メチル−５−（キノキサリン−６−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、又は、
エチル ４−［（１−｛［２−（エチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］ベンゾエート
である化合物又はその薬理上許容される塩。
（２５） （２４）に記載してある化合物又はその薬理上許容される塩のうちの化合物。
（２６） （１）乃至（２５）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（２７） 医薬組成物が、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体阻害作用を有する（２６）に記載の医薬組成物。
（２８） 医薬組成物が、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体阻害作用により、治療及び／又は予防される疾病の治療及び／又は予防のための（２６）に記載の医薬組成物。
（２９） 医薬組成物が、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体を阻害させ、Ｔｈ１７細胞分化の抑制及び／又はＩＬ−１７産生の抑制により、症状の治療、改善、軽減及び／又は予防がなされる疾病の治療及び／又は予防のための（２６）に記載の医薬組成物。
（３０） 医薬組成物が、乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患、喘息又は大腸癌の治療及び／又は予防のための（２６）に記載の医薬組成物。
（３１） 医薬組成物が、乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患又は慢性閉塞性肺疾患の治療及び／又は予防のための（２６）に記載の医薬組成物。
（３２） 医薬組成物が、乾癬の治療及び／又は予防のための（２６）に記載の医薬組成物。
（３３） 炎症性腸疾患が、クローン病又は潰瘍性大腸炎である（３０）又は（３１）に記載の医薬組成物。
（３４） （１）乃至（２５）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するレチノイン酸受容体関連オーファン受容体阻害剤。
（３５） 医薬組成物を製造するための、（１）乃至（２５）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
（３６） 医薬組成物がレチノイン酸受容体関連オーファン受容体を阻害するための組成物である（３５）に記載の使用。
（３７） 医薬組成物が乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患、喘息又は大腸癌の治療及び／又は予防のための組成物である（３５）に記載の使用。
（３８） 医薬組成物が乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患又は慢性閉塞性肺疾患の治療及び／又は予防のための組成物である（３５）に記載の使用。
（３９） 医薬組成物が乾癬の治療及び／又は予防のための組成物である（３５）に記載の使用。
（４０） 炎症性腸疾患が、クローン病又は潰瘍性大腸炎である（３７）又は（３８）に記載の使用。
（４１） （１）乃至（２５）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与するレチノイン酸受容体関連オーファン受容体阻害方法。
（４２） （１）乃至（２５）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び／又は予防方法。
（４３） 疾病が乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患、喘息又は大腸癌である（４２）に記載の方法。
（４４） 疾病が乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患又は慢性閉塞性肺疾患である（４２）に記載の方法。
（４５） 疾病が乾癬である（４２）に記載の方法。
（４６） 炎症性腸疾患が、クローン病又は潰瘍性大腸炎である（４３）又は（４４）に記載の方法。
（４７） 温血動物がヒトである（４１）乃至（４６）から選択されるいずれか一項に記載の方法。
本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。好適には、塩素原子又は臭素原子である。
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル又は１，２−ジメチルブチル基である。好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）であり、より好適には、メチル基又はエチル基（Ｃ１−Ｃ２アルキル基）であり、更により好適には、メチル基である。
本発明において、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。好適には、シクロヘキシル基である。
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基」は、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル又は２−フルオロエチル基である。好適には、同一又は異なる１乃至５個の「ハロゲン原子」が「Ｃ１−Ｃ２アルキル基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルキル基）であり、より好適には、トリフルオロメチル基である。
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」は、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が酸素原子に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−メチルブトキシ、３−エチルプロポキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ又は２，３−ジメチルブトキシ基である。好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基）であり、より好適には、メトキシ基又はエトキシ基（Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基）であり、更により好適には、メトキシ基である。
本発明において、「（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」が前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に結合した基である。例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−ブトキシエチル、１−ブトキシエチル、１−イソブトキシエチル又は３−イソプロポキシプロピル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」が前記「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」に結合した基（（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基）であり、より好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基」が前記「Ｃ１−Ｃ２アルキル基」に結合した基（（Ｃ１−Ｃ２アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）基）であり、更により好適には、メトキシメチル基である。
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７カルボキシアルキル基」は、１個のカルボキシ基が前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に結合した基である。例えば、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、１−カルボキシエチル又は３−カルボキシプロピル基である。好適には、１個のカルボキシ基が「Ｃ１−Ｃ２アルキル基」に結合した基であり、より好適には、カルボキシメチル基である。
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基」は、１個のヒドロキシ基が前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に結合した基である。例えば、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシプロピル基である。好適には、１個のヒドロキシ基が「Ｃ１−Ｃ２アルキル基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル基）であり、より好適には、１−ヒドロキシエチル基である。
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシ基」は、１個のヒドロキシ基が前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」に結合した基である。例えば、２−ヒドロキシエトキシ、１−ヒドロキシエトキシ又は３−ヒドロキシプロポキシ基である。好適には、１個のヒドロキシ基が「Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルコキシ基）であり、より好適には、２−ヒドロキシエトキシ基である。
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル又はバレリル基である。好適には、１個の「Ｃ1−Ｃ４アルキル基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルキルカルボニル基）であり、より好適には、アセチル基又はプロピオニル基（Ｃ２−Ｃ３アルキルカルボニル基）であり、更により好適には、アセチル基である。
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル基）であり、より好適には、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基（Ｃ２−Ｃ３アルコキシカルボニル基）であり、更により好適には、エトキシカルボニル基である。
本発明において、「モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したアミノ基がカルボニル基に結合した基である。例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル又はブチルアミノカルボニル基であり、好適には、メチルアミノカルボニル基又はエチルアミノカルボニル基（モノ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノカルボニル基）であり、より好適には、メチルアミノカルボニル基である。
本発明において、「ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基」は、同一又は異なる２個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したアミノ基がカルボニル基に結合した基である。例えば、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル又はＮ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル基であり、好適には、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基又はＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基（ジ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノカルボニル基）であり、より好適には、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基である。
本発明において、「（Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル）−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）基」は、１個の前記「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基」が前記「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」に結合した基である。（「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」は、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」のうち、１個の二重結合を有する炭素数２乃至６個の基である。）例えば、メトキシカルボニルエテニル、エトキシカルボニルエテニル又はプロポキシカルボニルエテニル基であり、好適には、エトキシカルボニルエテニル基である。
本発明において、「モノ−Ｃ２−Ｃ７カルボキシアルキルアミノカルボニル基」は、１個の前記「Ｃ２−Ｃ７カルボキシアルキル基」が結合したアミノ基がカルボニル基に結合した基である。例えば、カルボキシメチルアミノカルボニル、２−カルボキシエチルアミノカルボニル又は１−カルボキシエチルアミノカルボニル基であり、好適には、カルボキシメチルアミノカルボニル基である。
本発明において、「ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルメチルオキシ基」は、１個の前記「ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基」がメチルオキシ基に結合した基である。例えば、ジメチルアミノカルボニルメチルオキシ、ジエチルアミノカルボニルメチルオキシ又はＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチルオキシ基であり、好適には、ジメチルアミノカルボニルメチルオキ基である。
本発明において、「（Ｃ２−Ｃ７カルボキシアルキル）（Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル）アミノ基」は、１個の前記「Ｃ２−Ｃ７カルボキシアルキル基」及び１個の前記「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基」がアミノ基に結合した基である。例えば、Ｎ−（アセチル）−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ、Ｎ−（アセチル）−Ｎ−（２−カルボキシエチル）アミノ又はＮ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブタノイル）アミノである。好適には、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブタノイル）アミノ基である。
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７カルボキシアルキル基で１個置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル基」は、Ｃ２−Ｃ７カルボキシアルキル基で１個置換されているシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。好適には、Ｃ２−Ｃ７カルボキシアルキル基で１個置換されているシクロヘキシル基である。
本発明において、「単環式複素環基」は、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含み、更に１又は２個の窒素原子を含有してよく、当該硫黄原子は２個の酸素原子が結合してよい４乃至７員単環式複素環基である。例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル若しくはピラジニル基のような「芳香族複素環基」、又は、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピペラジル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル若しくは５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン基のような「部分若しくは完全還元型の飽和複素環基」である。好適には、ピリジル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基又は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル基であり、より好適には、ピリジン−４−イル基、ピリジン−３−イル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル基又は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基であり、更により好適には、ピリジン−４−イル基又はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基である。
本発明において、「５員環と５員環から成る二環式複素環基」は、２個の上記５員単環式複素環が縮環している基である。例えば、チエノフラニル、イミダゾチアゾリル、ピラゾロオキサゾリル又は６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール基である。好適には、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル基である。
本発明において、「５員環と６員環から成る二環式複素環基」は、上記５員単環式複素環と上記６員単環式複素環又は上記５員単環式複素環とベンゼン環が縮環している基である。例えば、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソベンゾフラニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル又はイミダゾ［１，２−ａ］ピリジル基である。好適には、ベンズイミダゾール−６−イル基又はインドール−５−イル基である。
本発明において、「６員環と６員環から成る二環式複素環基」は、２個の上記６員単環式複素環又は上記６員単環式複素環とベンゼン環が縮環している基である。例えば、クロメニル、キノリル、イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、キノキサリル、キナゾリニル又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン基である。好適には、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル基である。
本発明において、「６員環と６員環から成る二環式ヘテロアリレン基」は、前記「６員環と６員環から成る二環式複素環基」の炭素原子から水素１原子を取去ってできる２価の基である。好適には、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリレン基、キノキサリレン基又はイソキノリレン基であり、より好適には、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリレン基又はキノキサリレン基である。
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよい１，４−フェニレン基」は、１，４−フェニレン又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されている１，４−フェニレン基である。好適には、１，４−フェニレン基又は１個のメチル基若しくはメトキシ基で置換されている１，４−フェニレン基であり、より好適には、式（ＩＩＩ−Ｉ）で表される基、式（ＩＩＩ−ＩＩ）で表される基、式（ＩＩＩ−ＩＩＩ）で表される基である。
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよい６員環と６員環から成る二環式ヘテロアリレン基」は、６員環と６員環から成る二環式ヘテロアリレン基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されている６員環と６員環から成る二環式ヘテロアリレン基である。好適には、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリレン基、キノキサリレン基、イソキノリレン基又は２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリレン基であり、より好適には、式（ＩＩＩ−ＩＶ）で表される基又は式（ＩＩＩ−Ｖ）で表される基である
本発明において、「置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基」は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又は置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至４個置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル基である。好適には、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシ基、水酸基、カルボキシ基又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルメチルオキシ基が４位に置換しているシクロヘキシル基であり、より好適には、４−ヒドロキシシクロヘキシル基である。
本発明において、「置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよいＣ２−Ｃ７カルボキシアルキル基で１個置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル基」は、Ｃ２−Ｃ７カルボキシアルキル基で１個置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル基又は置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至４個置換され更にＣ２−Ｃ７カルボキシアルキル基で１個置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル基である。好適には、Ｃ２−Ｃ７カルボキシアルキル基で１個置換されているシクロヘキシル基であり、より好適には、４−カルボキシメチルシクロヘキシル基である。
本発明において、「置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよいフェニル基」は、フェニル基又は置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至４個置換されているフェニル基である。好適には、モルホリン−４−イル−３−フェニル基又は水酸基、カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ７カルボキシアルキル基、モノ−Ｃ２−Ｃ７カルボキシアルキルアミノカルボニル基若しくは（Ｃ２−Ｃ７カルボキシアルキル）（Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル）アミノ基が４個に置換しているフェニル基であり、より好適には、モルホリン−４−イル−３−フェニル基又は４−ヒドロキシフェニル基である。
本発明において、「置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよい単環式複素環基」は、単環式複素環基又は置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至４個置換されている単環式複素環基である。好適には、ピリジン−４−イル基、６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル基又は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基であり、より好適には、ピリジン−４−イル基又はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基である。
本発明において、「置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよい５員環と５員環から成る二環式複素環基」は、５員環と５員環から成る二環式複素環基置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至４個置換されている５員環と５員環から成る二環式複素環基である。好適には、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル基である。
本発明において、「置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよい５員環と６員環から成る二環式複素環基」は、５員環と６員環から成る二環式複素環基又は置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至４個置換されている５員環と６員環から成る二環式複素環基である。好適には、１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル基又は２−カルボキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル基である。
本発明において、「置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよい６員環と６員環から成る二環式複素環基」は、６員環と６員環から成る二環式複素環基又は置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至４個置換されている６員環と６員環から成る二環式複素環基である。好適には、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル基である。
本発明において、好適なＲ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、より好適なＲ１は、メチル基又はエチル基である。
本発明において、好適なＡは、スルフィニル基又はスルホニル基であり、より好適なＲ１は、スルホニル基である。
本発明において、好適なＱは、窒素原子又は式＝ＣＨ−で表される基である。
本発明において、好適なＲ２は、水素原子である。
本発明において、好適なＲ３は、水素原子である。
本発明において、好適な式−Ｕ−Ｔ−で表される基は、式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基である。
本発明において、好適なＲ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、より好適なＲ４は、メチル基である。
本発明において、好適なＹは、酸素原子である。
本発明において、好適な置換基群Ａは、メチル基、メトキシ基又はオキソ基である。
本発明において、好適なＬは、式（ＩＩＩ−Ｉ）で表される基、式（ＩＩＩ−ＩＩ）で表される基、式（ＩＩＩ−ＩＩＩ）で表される基、式（ＩＩＩ−ＩＶ）で表される基又は式（ＩＩＩ−Ｖ）で表される基である。
本発明において、好適な置換基群Ｂは、メチル基、水酸基、カルボキシ基又は（モルホリン−４−イル）メチル基である。
本発明において、好適なＥは、水素原子、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基又はメチル基、水酸基、カルボキシ基及び（モルホリン−４−イル）メチル基から選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、単環式複素環基、５員環と６員環から成る二環式複素環基若しくは６員環と６員環から成る二環式複素環基であり、より好適なＥは、水素原子、エトキシカルボニル基、４−ヒドロキシシクロヘキシル基、ピリジン−４−イル基、６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル基、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、２−カルボキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル基、１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル基又は４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル基である。
本発明において、好適な式Ｅ−Ｌ−で表される基は、４−エトキシカルボニルフェニル基、４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル基、３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］フェニル基、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル基、３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）フェニル基、４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル基、３−メチル−４−（２−カルボキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル基、３−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）フェニル基、３−メチル−４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）フェニル基、２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−６−イル基又はキノキサリン−６−イル基である。
発明において、好適な一般式（Ｉ）は、一般式（ＩＩ）である。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、全ての異性体（ケト−エノール異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）を有する。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、その分子内に不斉炭素原子が存在するので、種々の異性体を有する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
上記のような立体異性体は、光学活性な原料化合物を用いるか、又は不斉合成若しくは不斉誘導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成するか、或いは合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を用いて単離することにより得ることができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、このような化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−125（１２５Ｉ）又は炭素−14（１４Ｃ）などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−125（１２５Ｉ）又は炭素−14（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
「その薬理上許容される塩」とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、酸性の基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができる。
塩基性基に基づく塩としては、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
一方、酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、選択的かつ優れたTh17細胞の分化阻害作用及びIL-17産生阻害作用を有し、自己免疫疾患などのRORγtが関わる疾患の治療及び／又は予防に有用である。具体的な疾患としては、乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患（クローン病や潰瘍性大腸炎など）、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患、喘息又は大腸癌である。好ましい疾患としては、乾癬である。また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、既存治療法では不可能であったTh17細胞の異常を選択的に予防及び治療できる効果が期待される。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下に記載するＡ法乃至Ｏ法に従って製造することができる。
下記Ａ法乃至Ｏ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ペンタン、ヘキサン、オクタン、石油エーテル、リグロイン、シクロヘキサンのような炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、t−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランのようなスルホン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、４-メチル-２-ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸、蟻酸、プロピオン酸、ブチリル酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピペリジンのようなアミン類；水；及び、これらの混合溶媒からなる。
下記Ａ法乃至Ｏ法の各工程の反応において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸セシウムのようなアルカリ金属酢酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リン酸ナトリウム、リン酸カリウムのようなアルカリ金属リン酸塩類；Ｌ−プロリンナトリウム、Ｌ−プロリンカリウムのようなアルカリ金属塩類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ナトリウムトリメチルシロキシド、カリウムトリメチルシロキシド、リチウムトリメチルシロキシドのようなアルカリ金属トリアルキルシロキシド類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類；リチウム ジイソプロピルアミド、ヘキサメチルジシラザンリチウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウムのようなアルカリ金属アミド類；又は、プロリンのようなアミノ酸である。
下記Ａ法乃至Ｏ法の各工程の反応において使用される縮合剤は、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルエステル−トリフェニルホスフィンのようなアゾジカルボン酸ジ低級アルキルエステル−トリフェニルホスフィン類；１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミド誘導体；２−クロル−１−メチルピリジニウムヨージドのような２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウムハライド類；ジフェニルホスホリルアジドのようなジアリールホスホリルアジド類；ジエチルホスホリルクロリドのようなホスホリルクロリド類；Ｎ，Ｎ’−カルボジイミダゾールのようなイミダゾール誘導体；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのようなベンゾトリアゾール誘導体；又は、４-（４，６−ジメトキシ−１，３，５-トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドのようなモルホリニウムクロリド誘導体である。
下記Ａ法乃至Ｏ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
下記Ａ法乃至Ｏ法の各工程の反応において、反応終了後、各目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥、ろ過後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、クロマトグラフィー（例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウム−シリカゲル系のフロリジル、ＳＯ３Ｈ−シリカ（富士シリシア製）のような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法；イオン交換クロマトを使用する方法；シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィー）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出する）等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、分離、精製することができる。溶媒に不溶の目的化合物では、得られた固体の粗生成物を溶媒で洗浄して、精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
下記Ａ法乃至Ｏ法の各工程の反応において、Ｒ１、Ａ、Ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ及びＬは、前述したものと同意義を示す。Ｅ１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基又は（Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル）−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）基を示し、Ｅ２は、置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７カルボキシアルキル基で１個置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、単環式複素環基、５員環と５員環から成る二環式複素環基又は５員環と６員環から成る二環式複素環基若しくは６員環と６員環から成る二環式複素環基を示す。Ｒ３ａは、Ｒ３の基に含まれるヒドロキシ基及び／又はカルボキシ基が、保護されてもよいヒドロキシ基及び／又はカルボキシ基ある他、Ｒ３の基の定義における基と同様の基を示す。Ｅ２ａは、Ｅ２の基に含まれるヒドロキシ基及び／又はカルボキシ基が、保護されてもよいヒドロキシ基及び／又はカルボキシ基を示す。Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はベンジル基を示す。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、ハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニル基を示す。Ｘ１が、臭素原子又は沃素原子である場合、Ｘ２は、好適には、塩素原子又は臭素原子である。Ｘ３は、好適には、臭素原子又は沃素原子であり、より好適には、沃素原子である。Ｘ４は、好適には、臭素原子、沃素原子又はトリフルオロメタンスルホニル基である。Ｔｆは、トリフルオロメタンスルホニル基を示す。
Ａ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物の中で、式−Ｕ−Ｔ−で表される基が式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基であり、ＥがＥ１である一般式（Ｉａ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ａ法）
Ａ−Ｉ工程
本工程は、溶媒中、一般式（ＩＶ）で表される化合物を、酸と反応させることにより、一般式（Ｖ）で表される化合物の塩を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程において使用される酸は、好適には、酢酸類又はプロトン酸類であり、より好適には、トリフルオロ酢酸又は塩酸の１，４−ジオキサン溶液である。一般式（Ｖ）で表される化合物の塩は、塩酸類を使用した場合を示す。
本工程における反応温度は、通常、−１０℃乃至５０℃であり、好適には、０℃乃至３０℃である。
本工程における反応時間は、通常、１分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
Ａ−ＩＩ工程
本工程は、溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、一般式（Ｖ）で表される化合物の塩を、一般式（ＶＩ）で表される化合物又はその塩と反応させた後、所望によりＲ３ａにおけるヒドロキシ基及び／又はカルボキシ基の保護基を除去することにより、一般式（Ｉａ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程において使用される一般式（ＶＩ）で表される化合物の塩は、例えばアルカリ金属塩、有機塩基塩又はアンモニウム塩であり、好適には、ナトリウム塩である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類、エーテル類、ニトリル類又はハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
本工程において使用される縮合剤は、好適には、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は４-（４，６−ジメトキシ−１，３，５-トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドである。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至６０℃であり、好適には、１０℃乃至３０℃である。
本工程における反応時間は、通常、５分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至２４時間である。
Ｂ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物の中で、式−Ｕ−Ｔ−で表される基が式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基であり、ＥがＥ２である一般式（Ｉｂ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ｂ法）
Ｂ−Ｉ工程
本工程は、溶媒中、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を、酸と反応させることにより、Ａ法のＡ−Ｉ工程と同様に行われ、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の塩を製造する工程である。一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の塩は、塩酸類を使用した場合を示す。
Ｂ−ＩＩ工程
本工程は、溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の塩を、一般式（ＶＩ）で表される化合物又はその塩と反応させることにより、Ａ法のＡ−ＩＩ工程と同様に行われ、一般式（ＩＸ）で表される化合物を製造する工程である。
Ｂ−ＩＩＩ工程
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下、一般式（ＩＸ）で表される化合物を、一般式（Ｘ）で表される化合物と反応させた後、所望によりＲ３ａ及び／又はＥ２ａにおけるヒドロキシ基及び／又はカルボキシ基の保護基を除去することにより、一般式（Ｉｂ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類又は芳香族炭化水素類であり、より好適には、１，２−ジメトキシエタン又はトルエンである。
本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロロメタン錯体又はＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（ＩＩ）である。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類又はアルカリ金属リン酸塩類であり、より好適には、炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム水溶液、リン酸カリウム又はリン酸カリウム水溶液である。
本工程における反応温度は、通常、室温乃至２００℃であり、好適には、５０℃乃至１３０℃である。
本工程における反応時間は、通常、５分間乃至２４時間であり、好適には、２０分間乃至１５時間である。
本工程は、マイクロウェーブの照射下で行うことができる。
Ｃ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物の中で、式−Ｕ−Ｔ−で表される基が式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基であり、ＥがＥ２である一般式（Ｉｂ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ｃ法）
Ｃ−Ｉ工程
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下、一般式（ＩＸ）で表される化合物を、化合物（ＸＩ）と反応させることにより、一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，７５０８に記載されている方法に準じて実施することができる。
Ｃ−ＩＩ工程
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下、一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と反応させることにより、Ｂ法のＢ−ＩＩＩ工程と同様に行った後、所望によりＲ３ａ及び／又はＥ２ａにおけるヒドロキシ基及び／又はカルボキシ基の保護基を除去することにより、一般式（Ｉｂ）で表される化合物を製造する工程である。
Ｄ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物の中で、式−Ｕ−Ｔ−で表される基が式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基であり、ＥがＥ２である一般式（Ｉｂ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ｄ法）
Ｄ−Ｉ工程
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を、一般式（Ｘ）で表される化合物と反応させることにより、Ｂ法のＢ−ＩＩＩ工程と同様に行われ、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を製造する工程である。
Ｄ−ＩＩ工程
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を、酸と反応させることにより、Ａ法のＡ−Ｉ工程と同様に行われ、一般式（ＸＶ）で表される化合物の塩を製造する工程である。一般式（ＸＶ）で表される化合物の塩は、酸として、塩酸類を使用した場合を示す。
Ｄ−ＩＩＩ工程
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＶ）で表される化合物の塩を、一般式（ＶＩ）で表される化合物又はその塩と反応させることにより、Ａ法のＡ−ＩＩ工程と同様に行った後、所望によりＲ３ａ及び／又はＥ２ａにおけるヒドロキシ基及び／又はカルボキシ基の保護基を除去することにより、一般式（Ｉｂ）で表される化合物を製造する工程である。
Ｅ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物の中で、式−Ｕ−Ｔ−で表される基が式−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基であり、ＥがＥ１である一般式（Ｉｃ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ｅ法）
Ｅ−Ｉ工程
本工程は、溶媒中、一般式（Ｉａ）で表される化合物を、酸化剤と反応させることにより、一般式（Ｉｃ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程において使用される一般式（Ｉａ）で表される化合物は、Ａ法を用いて製造することができる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタン又はクロロホルムである。
本工程において使用される酸化剤は、好適には、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノンである。
本工程における反応温度は、室温乃至加熱還流温度であり、加熱還流温度は、溶媒によって異なる。通常、５℃乃至１５０℃であり、好適には、１０℃乃至７０℃である。
本工程における反応時間は、通常、３０分間乃至７２時間であり、好適には、１時間乃至２４時間である。
Ｆ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物の中で、式−Ｕ−Ｔ−で表される基が式−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基であり、ＥがＥ２である一般式（Ｉｄ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ｆ法）
Ｆ−Ｉ工程
本工程は、溶媒中、一般式（Ｉｂ）で表される化合物を、酸化剤と反応させることにより、Ｅ法のＥ−Ｉ工程と同様に行われ、一般式（Ｉｄ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程において使用される一般式（Ｉｂ）で表される化合物は、Ｂ法乃至Ｄ法を用いて製造することができる。
Ｇ法は、Ａ法のＡ−Ｉ工程で用いる一般式（ＩＶ）で表される化合物の中で、Ｙがメチレン基である一般式（ＸＸ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ｇ法）
Ｇ−Ｉ工程
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＶＩ）で表される化合物を、トリフルオロメタンスルホニル化剤と反応させることにより、一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、ピリジンである。
本工程において使用されるトリフルオロメタンスルホニル化剤は、好適には、トリフルオロメタンスルホニル化合物であり、より好適には、トリフルオロメタンスルホン酸無水物である。
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至５０℃であり、好適には、０℃乃至２０℃である。
本工程における反応時間は、通常、１分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
Ｇ−ＩＩ工程
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下、一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を、化合物（ＸＩ）と反応させることにより、Ｃ法のＣ−Ｉ工程と同様に行われ、一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類、エーテル類、スルホキシド類又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、ジメトキシエタンとジメチルスルホキシドの混合溶媒である。
Ｇ−ＩＩＩ工程
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下、一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＸＩＸ）で表される化合物と反応させることにより、Ｂ法のＢ−ＩＩＩ工程と同様に行われ、一般式（ＸＸ）で表される化合物を製造する工程である。
Ｈ法は、Ｂ法のＢ−Ｉ工程及びＤ法のＤ−Ｉ工程で用いる一般式（ＶＩＩ）で表される化合物の中で、Ｙがメチレン基である一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ｈ法）
Ｈ−Ｉ工程
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下、一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＸＸＩ）で表される化合物と反応させることにより、Ｂ法のＢ−ＩＩＩ工程と同様に行われ、一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
Ｉ法は、Ａ法のＡ−Ｉ工程で用いる一般式（ＩＶ）で表される化合物の中で、Ｙが酸素原子である一般式（ＸＸＶ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ｉ法）
Ｉ−Ｉ工程
本工程は、溶媒中、銅触媒、助触媒及び塩基の存在下、一般式（ＸＶＩ）で表される化合物を、一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物と反応させることにより、一般式（ＸＸＶ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類又はエーテル類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は１，４−ジオキサンである。
本工程において使用される銅触媒は、好適には、ヨウ化銅（Ｉ）である。
本工程において使用される助触媒は、好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンである。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸セシウムである。
本工程における反応温度は、通常、５０℃乃至１５０℃であり、好適には、８０℃乃至１１０℃である。
本工程における反応時間は、通常、３時間乃至７２時間であり、好適には、１２時間乃至４８時間である。
また、本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＶＩ）で表される化合物を、一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物と反応させることにより、一般式（ＸＸＶ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類又はエーテル類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は１，４−ジオキサンである。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸セシウムである。
本工程における反応温度は、通常、５０℃乃至２００℃であり、好適には、８０℃乃至１６０℃である。
本工程における反応時間は、通常、３時間乃至７２時間であり、好適には、１２時間乃至４８時間である。
本工程はマイクロウェーブ照射下で行うことができる。その際の反応時間は、通常、１０分間乃至３時間であり、好適には、１５分間乃至９０分間である。
Ｊ法は、Ｂ法のＢ−Ｉ工程及びＤ法のＤ−Ｉ工程で用いる一般式（ＶＩＩ）で表される化合物の中で、Ｙが酸素原子である一般式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ｊ法）
Ｊ−Ｉ工程
本工程は、溶媒中、銅触媒、助触媒及び塩基の存在下、一般式（ＸＶＩ）で表される化合物を、一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物と反応させることにより、Ｉ法のＩ−Ｉ工程と同様に行われ、一般式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
また、本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＶＩ）で表される化合物を、一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物と反応させることにより、Ｉ法のＩ−Ｉ工程と同様に行われ、一般式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
Ｋ法は、Ｄ法のＤ−ＩＩ工程で用いる一般式（ＸＩＶ）で表される化合物の中で、Ｙが酸素原子である一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ｋ法）
Ｋ−Ｉ工程
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下、一般式（Ｘ）で表される化合物を、一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物と反応させることにより、Ｂ法のＢ−ＩＩＩ工程と同様に行われ、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
Ｋ−ＩＩ工程
本工程は、溶媒中、銅触媒、助触媒及び塩基の存在下、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＸＶＩ）で表される化合物と反応させることにより、Ｉ法のＩ−Ｉ工程と同様に行われ、一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物を製造する工程である。
また、本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＸＶＩ）で表される化合物と反応させることにより、Ｉ法のＩ−Ｉ工程と同様に行われ、一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物を製造する工程である。
Ｌ法は、Ａ法のＡ−ＩＩ工程、Ｂ法のＢ−ＩＩ工程及びＤ法のＤ−ＩＩＩ工程で用いる一般式（ＶＩ）で表される化合物又はその塩の中で、Ａがスルホニル基である一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物又はその塩を製造する方法である。
（Ｌ法）
Ｌ−Ｉ工程
本工程は、溶媒中、銅触媒と塩基の存在下、一般式（ＸＸＸ）で表される化合物を、一般式（ＸＸＸＩ）で表される化合物と反応させることにより、一般式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類又はスルホキシド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドである。
本工程において使用される銅触媒は、好適には、ヨウ化銅（Ｉ）である。
本工程において使用される塩基は、好適にはＬ−プロリンのアルカリ金属塩類であり、より好適には、Ｌ−プロリンナトリウムである。
本工程における反応温度は、通常、５０℃乃至１５０℃であり、好適には、７０℃乃至１１０℃である。
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至４８時間であり、好適には、３０分間乃至１２時間である。
Ｌ−ＩＩ工程
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物を、塩基と反応させることにより、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アルコール類又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、テトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒又はテトラヒドロフランとエタノールの混合溶媒である。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水酸化物であり、より好適には、水酸化ナトリウム、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化リチウム又は水酸化リチウム水溶液である。
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至８０℃であり、好適には、１５℃乃至４５℃である。
本工程における反応時間は、通常、５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至２４時間である。
一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物の塩は、反応終了後、塩基性の反応混合物から採取される。採取される塩は、反応に使用される塩基によって異なる。
Ｍ法は、Ａ法のＡ−ＩＩ工程、Ｂ法のＢ−ＩＩ工程及びＤ法のＤ−ＩＩＩ工程で用いる一般式（ＶＩ）で表される化合物又はその塩の中で、Ａがスルホニル基であり、Ｒ３ａが水素原子である一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物又はその塩を製造する方法である。
（Ｍ法）
Ｍ−Ｉ工程
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物を、一般式（ＸＸＸＶ）で表される化合物と反応させることにより、一般式（ＸＸＸＶＩ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類又はスルホキシド類であり、より好適には、ジメチルスルホキシドである。
本工程において使用される塩基は、好適には、無機塩基類であり、より好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、更により好適には、炭酸セシウムである。
本工程における反応温度は、通常、３０℃乃至２００℃であり、好適には、８０℃乃至１２０℃である。
本工程における反応時間は、通常、１時間乃至２４時間であり、好適には、５時間乃至１０時間である。
Ｍ−ＩＩ工程
本工程は、溶媒中、銅触媒と塩基の存在下、一般式（ＸＸＸＶＩ）で表される化合物を、一般式（ＸＸＸＩ）で表される化合物と反応させることにより、Ｌ法のＬ−Ｉ工程と同様に行われ、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
Ｍ−ＩＩＩ工程
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物を、塩基と反応させることにより、Ｌ法のＬ−ＩＩ工程と同様に行われ、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物又はその塩を製造する工程である。
一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物の塩は、反応終了後、塩基性の反応混合物から採取される。採取される塩は、反応に使用される塩基によって異なる。
また、Ｒ５がベンジル基の場合、本工程は、溶媒中、パラジウム触媒の存在下、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物を、水素雰囲気下反応させることにより、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アルコール類、エステル類又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチル又はこれらの混合溶媒である。
本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、パラジウム−炭素である。
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至８０℃であり、好適には、室温乃至５０℃である。
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至６０時間であり、好適には、1時間乃至２４時間である。
また、２箇所のＲ５のうちの一方がｔｅｒｔ−ブチル基の場合、本工程は、溶媒中、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物を、酸と反応させた後、溶媒中、塩基と反応させることにより、Ｌ法のＬ−ＩＩ工程と同様に行われ、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物又はその塩を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程において使用される酸は、好適には、トリフルオロ酢酸である。
本工程における反応温度は、通常、−１０℃乃至１００℃であり、好適には、０℃乃至３０℃である。
本工程における反応時間は、通常、１分間乃至２４時間であり、好適には、１時間乃至８時間である。
Ｎ法は、Ｍ法のＭ−ＩＩＩ工程で用いる一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ｎ法）
Ｎ−Ｉ工程
本工程は、溶媒中、塩基、銅触媒及び助触媒の存在下、一般式（ＸＸＸＩＸ）で表される化合物を、一般式（ＸＸＸＶ）で表される化合物と反応させることにより、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類、エーテル類又はスルホキシド類であり、より好適には、１，４−ジオキサンである。
本工程において使用される塩基は、好適には、無機塩基類であり、より好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、更により好適には、炭酸セシウムである。
本工程において使用される銅触媒は、好適には、ヨウ化銅（Ｉ）又は塩化銅（Ｉ）である。
本工程において使用される助触媒は、好適には、ピコリン酸である。
本工程における反応温度は、通常、３０℃乃至２００℃であり、好適には、８０℃乃至１２０℃である。
本工程における反応時間は、通常、１時間乃至２４時間であり、好適には、５時間乃至１２時間である。
Ｏ法は、Ａ法のＡ−ＩＩ工程、Ｂ法のＢ−ＩＩ工程及びＤ法のＤ−ＩＩＩ工程で用いる一般式（ＶＩ）で表される化合物又はその塩の中で、Ａがスルホニル基である一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物又はその塩を製造する方法である。
（Ｏ法）
Ｏ−Ｉ工程
本工程は、溶媒中、銅触媒と塩基の存在下、一般式（ＸＬ）で表される化合物を、一般式（ＸＸＸＩ）で表される化合物と反応させることにより、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類又はスルホキシド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドである。
本工程において使用される銅触媒は、好適には、ヨウ化銅（Ｉ）である。
本工程において使用される塩基は、好適にはアルカリ金属水酸化物であり、より好適には、水酸化ナトリウム又は水酸化ナトリウム水溶液である。
本工程における反応温度は、通常、５０℃乃至１５０℃であり、好適には、７０℃乃至１１０℃である。
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至４８時間であり、好適には、３０分間乃至１２時間である。
一般式（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、（ＸＸＸＩＸ）及び（ＸＬ）で表される化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
上記において、Ｒ３ａ及びＥａの定義における「保護されてもよいヒドロキシ基及び／又はカルボキシ基」の保護基とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、有機合成化学で一般的に用いられる保護基を示す（例えば、T. W. Greeneら，Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. （1999年）参照）。
上記において、保護されてもよいヒドロキシ基の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、ホルミル基、前記「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基」、２，２，２−トリクロロエチルカルボニルのようなＣ２−Ｃ７ハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのようなアルコキシアルキルカルボニル基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「アルキルカルボニル基」；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲン化アリールカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのようなＣ１−Ｃ６アルキル化アリールカルボニル基、４−アニソイルのようなＣ１−Ｃ６アルコキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのようなＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の「アリールカルボニル基」；メトキシカルボニル、エトキシカルボニルのようなＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリル基で置換されたＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ジアリールシリル又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリールシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチル基、２−メトキシエトキシメチルのような（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのような（Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ）メチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）エチル基、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリール基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのようなＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基等の「アラルキル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１又は２個のＣ１−Ｃ６アルコキシ又はニトロ基でアリール環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、シリル基又はアラルキル基である。
上記において、保護されてもよいカルボキシ基の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」；ビニル、アリルのようなＣ２−Ｃ６アルケニル基；エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、１−ブチニルのようなＣ２−Ｃ６アルキニル基；前記「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基」；前記「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基」；アセチルメチルのような（Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基；前記「アラルキル基」；又は前記「シリル基」であり、好適には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はアラルキル基である。
保護・脱保護が必要な工程は、既知の方法（例えば、”Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts著、 1999年、Wiley-Interscience Publication発行)等に記載の方法）に準じて行われる。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、種々の形態で投与することができる。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤、丸剤、散剤、シロップ剤（液剤）等による経口投与、または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内投与）、点滴剤、坐剤（直腸投与）等による非経口投与を挙げることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を用いて製剤化することができる。
錠剤として使用する場合、担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等を使用することができる。また、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
丸剤として使用する場合、担体として、例えば、グルコース、乳糖、カカオバター、デンプン、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、寒天等の崩壊剤等を使用することができる。
坐剤として使用する場合、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド等を挙げることができる。
注射剤として使用する場合、液剤、乳剤または懸濁剤として使用することができる。これらの液剤、乳剤または懸濁剤は、殺菌され、血液と等張であることが好ましい。これら液剤、乳剤または懸濁剤の製造に用いる溶媒は、医療用の希釈剤として使用できるものであれば特に限定はなく、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコースまたはグリセリンを製剤中に含んでいてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を含んでいてもよい。
また、上記の製剤には、必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等を含めることもでき、更に、他の医薬品を含めることもできる。
上記製剤に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常、全組成物中０．５乃至７０重量％、好ましくは１乃至３０重量％含む。
その使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当り、下限として０．００１ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、５００ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、５０ｍｇ／ｋｇ体重）を、静脈内投与の場合には、１回当り、下限として０．００５ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０５ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、５０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、５ｍｇ／ｋｇ体重）を１日当り１乃至数回症状に応じて投与することが望ましい。
以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例中、カラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ)社製のシリカゲル６０Ｆ２５４を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルはメルク社製のシリカゲルＳＫ−８５（２３０〜４００メッシュ)、山善社製のシリカゲル（Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭＣｏｌｕｍｎ、ＩＮＪＥＣＴ ＣＯＬＵＭＮＴＭ）、バイオタージ社製のシリカゲル（ＳＮＡＰ、ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ）あるいは富士シリシア化学社製のシリカゲル（ＦＬ１００Ｂ、クロマトレックス−ＳＯ３Ｈ）を用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、山善社の自動クロマトグラフィー装置（ＹＦＬＣ−５４０５−ＦＣ−ＧＲＩＩ、Ｗ−Ｐｒｅｐ ２ＸＹ）、及びバイオタージ社の自動クロマトグラフィー装置（Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳＰ−１）を適宜使用した。尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｍｇ：ミリグラム、ｇ：グラム、ｍＬ：ミリリットル、ＭＨｚ：メガヘルツ、Ｈｚ：ヘルツ
以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H-NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。測定溶媒は、ＣＤＣｌ3:重クロロホルム、ＭｅＯＨ−ｄ４：重メタノールあるいは、ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシドを用いた。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、五重線をquint、六重線をsext、七重線をhept、多重線をm、ブロードをbrで示した。
質量分析（以下、ＭＳ)は、ＡＰＣＩ（Atmospheric Pressure Chemical Ionization）法、ＦＡＢ(Fast Atom Bombardment) 法、ＥＩ(Electron Ionization)法、もしくはＥＳＩ（Electron Spray Ionization)法で行った。また、一部測定にはイオン化法としてESIとAPCIを自動で使い分け測定している機種を用いた。
（実施例１）
１−（４−メチル−５−｛［３’−（モルホリン−４−イル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
（実施例１ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ５−（４−ブロモフェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
公知（国際公開番号ＷＯ２００７／１２９７４５）のｔｅｒｔ−ブチル ５−ヒドロキシ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１０．０ ｇ）及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（１３．６ ｇ）のジオキサン（１５０ ｍＬ）溶液にヨウ化銅（Ｉ）（１．５３ ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１．６６ ｇ）、炭酸セシウム（２６．１ ｇ）を加え、１００℃で２４時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘキサンで洗浄後、ろ取、乾燥することで、標記化合物（１２．８ ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.55 (9H, s), 2.04 (3H, s), 2.95-3.09 (2H, m), 3.93-4.07 (2H, br m), 6.68-6.81 (3H, m), 7.30-7.39 (2H, m), 7.62-7.75 (1H, br m)。
（実施例１ｂ） １−［５−（４−ブロモフェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例１ａで得られた化合物（１２．８ ｇ）のジクロロメタン（１０ ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（２０ ｍＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、減圧乾燥することで、粗製の５−（４−ブロモフェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（１１．０ ｇ）を灰色固体として得た。
得られた化合物（１１．０ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（８．９ ｍＬ）を加え、室温で５分間攪拌した。４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（１３．３ ｇ）及び２−（２−メチルスルホニルフェニル）酢酸（８．２７ ｇ）を加え、さらに室温で１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、水（１００ ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をヘキサンで洗浄することで、標記化合物（１５．２ ｇ）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.03 (3H, s), 3.13-3.22 (5H, m), 4.28 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.33 (2H, s), 6.77-6.85 (3H, m), 7.44-7.51 (3H, m), 7.52-7.62 (1H, m), 7.65-7.74 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.5 Hz).
MS(APCI) m/z: 500, 502 (M+H)+。
（実施例１ｃ） １−（４−メチル−５−｛［３’−（モルホリン−４−イル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例１ｂで得られた化合物（８０．０ ｍｇ）、３−（モルホリノ）フェニルボロン酸（４６３ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３ ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（５０．８ ｍｇ）の水溶液（１ ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１３．１ ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で１時間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（６９．８ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.15 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.16-3.29 (6H, m), 3.88 (4H, t, J= 4.9 Hz), 4.30 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.37 (2H, s), 6.83 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.85-6.98 (3H, m), 7.02-7.11 (2H, m), 7.31-7.38 (2H, m), 7.45-7.56 (3H, m), 7.60-7.64 (1H, m), 8.00 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.08 (1H, t, J = 7.9 Hz).
MS(APCI) m/z: 583 (M+H)+。
（実施例２）
１−｛４−メチル−５−［４−（ピリジン−４−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例１ｂで得られた化合物（５０．０ ｍｇ）、４−ピリジンボロン酸（１８．４ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２ ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（３１．８ ｍｇ）の水溶液（１ ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（８．２ ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で１時間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（２６．７ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.13 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.24 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.31 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.38 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.97-7.01 (2H, m), 7.37 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.50-7.67 (6H, m), 8.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (１H, d, J = 7.9 Hz), 8.62-8.65 (2H, m).
MS(APCI) m/z: 499 (M+H)+。
（実施例３）
１−｛５−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例１ｂで得られた化合物（５０．０ ｍｇ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸（３１．５ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２ ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（３１．８ ｍｇ）の水溶液（１ ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（８．２ ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で４０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（３７．７ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.12 (3H, s), 2.45-2.53 (2H, br m), 3.12 (3H, s), 3.15-3.26 (2H, m), 3.93 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.25-4.34 (4H, m), 4.37 (2H, s), 6.04 (1H, s), 6.79 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.84 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.5 Hz).
MS(APCI) m/z: 504 (M+H)+。
（実施例４）
１−｛４−メチル−５−［４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例１ｂで得られた化合物（５０．０ ｍｇ）、４−ピコリン−４−ボロン酸（２０．５ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２ ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（３１．８ ｍｇ）の水溶液（１ ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（８．２ ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で４０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（２５．０ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.13 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.24 (2H, t, J= 8.5 Hz), 4.31 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.37 (2H, s), 6.85 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.93-7.00 (2H, m), 7.25-7.28 (1H, br m), 7.33 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.50-7.58 (3H, m), 7.62 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.51 (1H, d, J = 9.2 Hz).
MS(APCI) m/z: 513 (M+H)+。
（実施例５）
１−｛５−［（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）オキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
（実施例５ａ） １−｛５−［４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）フェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例１ｂで得られた化合物（１００ ｍｇ）、１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−７−エン−８−ボロン酸 ピナコールエステル（７９．８ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３ ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（６３．６ ｍｇ）の水溶液（１ ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１６．３ ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で４０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（１０８ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.91 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.11 (3H, s), 2.41-2.49 (2H, br m), 2.57-2.68 (2H, m), 3.12 (3H, s), 3.21 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.02 (4H, s), 4.28 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.36 (2H, s), 5.88-5.95 (1H, m), 6.74-6.84 (3H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.50-7.54 (1H, m), 7.60-7.64 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.3 Hz).
MS(APCI) m/z: 560 (M+H)+。
（実施例５ｂ） １−｛５−［（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）オキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例５ａで得られた化合物（９８．０ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ ｍＬ）溶液に５Ｎ塩酸水溶液（２１３ μＬ）を加え、７０℃で７時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ ｍＬ）を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（３２．１ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.07 (3H, s), 3.11-3.27 (5H, m), 4.23-4.35 (4H, m), 6.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.87 (1H, d, J= 9.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.45-7.52 (3H, m), 7.58 (1H, t, J= 7.0 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS(APCI) m/z: 514 (M+H)+。
（実施例６）
エチル （２Ｅ）−３−｛４−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝プロプ−２−エノエート
実施例１ｂで得られた化合物（１００ ｍｇ）、２−（エトキシカルボニル）ビニルボロン酸ピナコールエステル（６７．８ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２ ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（６３．６ ｍｇ）の水溶液（１ ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１６．３ ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で１５分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（９２．５ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.09 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.19-3.27 (2H, m), 4.21-4.33 (4H, m), 4.37 (2H, s), 6.32 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.80-6.91 (3H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.61-7.65 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS(APCI) m/z: 520 (M+H)+。
（実施例７）
１−｛５−［４−（３−クロロピリジン−４−イル）フェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例１ｂで得られた化合物（５０．０ ｍｇ）、３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４７．９ ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（８．１６ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２ ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（３１．８ ｍｇ）の水溶液（０．５ ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で２５分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（３６．１ ｍｇ）を薄茶色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.15 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.24 (2H, t, J = 8.2 Hz), 4.31 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.37 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.25-7.29 (1H, m), 6.96 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.50 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.65 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 533 (M+H)+。
（実施例８）
１−｛４−メチル−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
（実施例８ａ） ２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−１−｛４−メチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝エタノン
実施例１ｂで得られた化合物（５００ ｍｇ）の１，４−ジオキサン（８ ｍＬ）溶液に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１４．６ ｍｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（３８１ ｍｇ）及び酢酸カリウム（２９４ ｍｇ）を加え、１００℃で７時間攪拌した。室温に冷却後、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（４０１ ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (12H, s), 2.08 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.21 (2H, t, J= 8.5 Hz), 4.29 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.37 (2H, s), 6.78-6.88 (3H, m), 7.36 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.49-7.55 (1H, m), 7.59-7.65 (1H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz)。
（実施例８ｂ） １−｛４−メチル−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例８ａで得られた化合物（４０．０ ｍｇ）、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２３．５ ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５．９７ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２ ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２３．２ ｍｇ）の水溶液（０．５ ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で２０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（１７．６ ｍｇ）を薄茶色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.14 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.23 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.64 (3H, s), 4.30 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.37 (2H, s), 6.84 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.04 (1H, s), 7.29 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.47-7.55 (2H, m), 7.58-7.65 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).
MS (APCI) m/z: 502 (M+H)+。
（実施例９）
１−｛４−メチル−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例１ｂで得られた化合物（４０．０ ｍｇ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３３．３ ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６．５３ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２ ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２５．４ ｍｇ）の水溶液（０．５ ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で２０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（３４．８ ｍｇ）を薄茶色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.14 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.23 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.87 (3H, s), 4.30 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.37 (2H, s), 6.24-6.28 (1H, m), 6.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.94 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.48-7.56 (2H, m), 7.59-7.65 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).
MS (APCI) m/z: 502 (M+H)+。
（実施例１０）
１−（５−｛４−［２−（１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
（実施例１０ａ） ４−ブロモ−２−（１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ）ピリジン
４−ブロモピリジン−２−オール（２００ ｍｇ）のトルエン（３ ｍＬ）溶液に１，４−ジオキサン−２−イルメタノール（１３６ ｍｇ）及びシアノメチレントリブチルホスホラン（５５５ ｍｇ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。室温に冷却後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（１８５ ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.47-3.54 (1H, m), 3.62-3.89 (5H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.27-4.36 (2H, m), 7.00-7.06 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 5.5 Hz).
MS (APCI) m/z: 274 (M+H)+。
（実施例１０ｂ） １−（５−｛４−［２−（１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例１０ａで得られた化合物（４０．１ ｍｇ）、実施例８ａで得られた化合物（４０．０ ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５．９７ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２ ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２３．２ ｍｇ）の水溶液（０．５ ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で２０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（４１．８ ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.13 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.23 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.50-3.59 (1H, m), 3.63-3.93 (5H, m), 3.99-4.07 (1H, m), 4.30 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.34-4.42 (4H, m), 6.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.91-7.00 (3H, m), 7.06-7.10 (1H, m), 7.37 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.50-7.57 (3H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.14 (1H, d, J = 5.5 Hz).
MS (APCI) m/z: 615 (M+H)+。
（実施例１１）
１−｛５−［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）フェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例８ａで得られた化合物（４０．０ ｍｇ）、３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール（２７．３ ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５．９７ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２ ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２３．２ ｍｇ）の水溶液（０．５ ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で２０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（８．０ ｍｇ）を茶色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.13 (3H, s), 2.58-2.69 (2H, m), 2.89-2.99 (2H, m), 3.12 (3H, s), 3.23 (2H, t, J = 8.2 Hz), 4.08-4.15 (2H, m), 4.30 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.37 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.12-7.18 (1H, m), 7.33-7.39 (3H, m), 7.52 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.60-7.65 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J= 7.9 Hz)。
（実施例１２）
１−｛４−メチル−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例１ｂで得られた化合物（５０．０ ｍｇ）、（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）ボロン酸（３５．２ ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（８．１６ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２ ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（３１．８ ｍｇ）の水溶液（０．５ ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で２０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン→酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（４４．６ ｍｇ）を黄色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.17 (3H, s), 3.24 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.13 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.30 (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.38 (2H, s), 6.85 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.91-7.01 (2H, m), 7.32-7.66 (7H, m), 7.76-7.91 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.5 Hz).
MS (APCI) m/z: 552 (M+H)+。
（実施例１３）
１−｛４−メチル−５−［３−メチル−４−（ピリジン−４−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
（実施例１３ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ５−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
１−ブロモ−４−ヨード−２−メチルベンゼン（１２．５ ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル ５−ヒドロキシ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（７．００ ｇ）のジオキサン（２５０ ｍＬ）溶液にヨウ化銅（Ｉ）（１０７ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１１６ ｍｇ）及び炭酸セシウム（１８．３ ｇ）を加え、１００℃で５時間３０分攪拌した。室温に冷却後に一晩静置し、再度１００℃で９時間攪拌し、反応液をセライトろ過した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（５．２６ ｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.56 (9H, s), 2.04 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.03 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.97-4.10 (2H, m), 6.55 (1H, dd, J= 8.8, 2.7 Hz), 6.69-6.83 (2H, m), 7.20-7.74 (2H, m)。
（実施例１３ｂ） １−［５−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例１３ａで得られた化合物（５．２５ ｇ）のジクロロメタン（５０ ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（５０ ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮し、粗製の５−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール 塩酸塩（４．５４ ｇ）を得た。
得られた化合物（４．５４ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ ｍＬ）溶液にＮ−メチルモルホリン（２．０７ ｍＬ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応液に４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（４．５１ ｇ）及び［２−（メチルスルホニル）フェニル］酢酸（２．８２ ｇ）を加え、室温で１４時間３０分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン→酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（７．１４ ｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.10 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.22 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.29 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.36 (2H, s), 6.55-6.59 (1H, m), 6.74-6.80 (2H, m), 7.34-7.42 (2H, m), 7.50-7.55 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 7.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.06-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 514 (M+H)+。
（実施例１３ｃ） １−｛４−メチル−５−［３−メチル−４−（ピリジン−４−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例１３ｂで得られた化合物（５０．０ ｍｇ）、４−ピリジンボロン酸（２３．９ ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（８．０ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２ ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（３０．９ ｍｇ）の水溶液（０．５ ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で２５分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（４７．８ ｍｇ）を薄茶色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.15 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.24 (2H, t, J= 8.5 Hz), 4.30 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.37 (2H, s), 6.73-6.78 (1H, m), 6.79-6.82 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22-7.27 (2H, m), 7.34-7.39 (1H, m), 7.49-7.56 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.63 (2H, s).
MS (APCI) m/z: 513 (M+H)+。
（実施例１４）
２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝エタノン
（実施例１４ａ） ４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０３５ ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチル ５−ヒドロキシ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０．０４０ ｇ）の１，４−ジオキサン（１．５ ｍＬ）溶液にヨウ化銅（Ｉ）（０．００６１ ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．００６６ ｇ）及び炭酸セシウム（０．０５２ ｇ）を加え、９０℃で４時間３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（０．０２９ ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.55 (9H, s), 2.03 (3H, s), 2.98-3.09 (2H, m), 3.95-4.11 (2H, m), 6.77-6.95 (3H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64-7.78 (1H, m)。
（実施例１４ｂ） ２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝エタノン
実施例１４ａで得られた化合物（０．０２８６ ｇ）の１，４−ジオキサン（０．５ ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（０．５ ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することで粗製の４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを得た。
得られた化合物及び［４−（メチルスルホニル）フェニル］酢酸（０．０１７ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０３０ ｍＬ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド 塩酸塩（０．０２１ ｇ）、３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（０．００４９ ｇ）を加え、室温で６時間３０分攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（０．０３１９ ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.07 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.14-3.23 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.16-4.25 (2H, m), 6.83-6.95 (3H, m), 7.48-7.57 (4H, m), 7.91-7.98 (2H, m), 8.06-8.13 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 490 (M+H)+。
（実施例１５）
１−｛４−メチル−５−［４−（ピリジン−３−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
（実施例１５ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル−５−［４−（ピリジン−３−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
実施例１ａで得られた化合物（７０ ｍｇ）、３−ピリジルボロン酸（２６ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３ ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（４４．８ ｍｇ）の水溶液（１ ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１１．５ ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で１時間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（６２．６ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.59 (9H, s), 2.09 (3H, s), 3.05 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.99-4.12 (2H, br m), 6.80-6.89 (1H, br m), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.31-7.37 (1H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.65-7.80 (1H, br m), 7.83 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.54-8.56 (1H, m), 8.80-8.82 (1H, m)。
（実施例１５ｂ） １−｛４−メチル−５−［４−（ピリジン−３−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例１５ａで得られた化合物（６２．６ ｍｇ）のジクロロメタン（１ ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（２ ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、減圧乾燥することで、粗製の４−メチル−５−［４−（ピリジン−３−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（８３．６ ｍｇ）を黄色固体として得た。
得られた化合物（８３．６ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４３．３ μＬ）を加え、室温で５分間攪拌した。４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（６４．５ ｍｇ）及び２−（２−メチルスルホニルフェニル）酢酸（４０ ｍｇ）を加え、さらに室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（５８．１ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.15 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.24 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.31 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.38 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.31-7.41 (2H, m), 7.46-7.56 (3H, m), 7.63 (1H, t, J= 7.3 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.56 (1H, s), 8.81 (1H, s).
MS(APCI) m/z: 499 (M+H)+。
（実施例１６）
１−｛４−メチル−５−［２−メチル−４−（ピリジン−４−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
（実施例１６ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ５−（４−ブロモ−２−メチルフェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ５−ヒドロキシ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２５０ ｍｇ）及び５−ブロモ−２−ヨードトルエン（２１２ μＬ）のジオキサン（５ ｍＬ）溶液にヨウ化銅（Ｉ）（３８．１ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（４１．２ ｍｇ）、炭酸セシウム（６５１ ｍｇ）を加え、１００℃で２４時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（６ ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘキサンで洗浄後、ろ取、乾燥することで、標記化合物（５７．５ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.55 (9H, s), 2.06 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.02 (2H, t, J= 8.9 Hz), 3.98-4.07 (2H, br m), 6.38-6.48 (1H, br m), 6.60-6.80 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.33 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.5 Hz)。
（実施例１６ｂ） １−［５−（４−ブロモフェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例１６ａで得られた化合物（５７．５ ｍｇ）のジクロロメタン（１ ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（２ ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、減圧乾燥することで、粗製の５−（４−ブロモ−２−メチルフェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（４８．８ ｍｇ）を黄色固体として得た。
得られた化合物（４８．８ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３８．３ μＬ）を加え、室温で５分間攪拌した。４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（５７．１ ｍｇ）及び２−（２−メチルスルホニルフェニル）酢酸（３５．３ ｍｇ）を加え、さらに室温で５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（５７．５ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.13 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.21 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.28 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.36 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.48-7.56 (1H, m), 7.58-7.68 (1H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 8.04-8.11 (1H, m).
MS(APCI) m/z: 514, 516 (M+H)+。
（実施例１６ｃ） １−｛４−メチル−５−［２−メチル−４−（ピリジン−４−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例１６ｂで得られた化合物（４０ ｍｇ）、４−ピリジンボロン酸（１４．３ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２ ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（２４．７ ｍｇ）の水溶液（１ ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６．３ ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で１時間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（２１．１ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.15 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.18-3.30 (2H, m), 4.25-4.34 (2H, m), 4.37 (2H, s), 6.68-6.85 (2H, m), 7.32-7.39 (2H, br m), 7.47 (2H, s), 7.50-7.58 (2H, br m), 7.59-7.67 (1H, m), 7.96-8.03 (1H, m), 8.05-8.12 (1H, m), 8.56-8.67 (2H, br m).
MS(APCI) m/z: 513 (M+H)+。
（実施例１７）
１−｛５−［４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）フェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］エタノン
（実施例１７ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ５−［４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）フェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン（９８７ ｍｇ）、実施例１ａで得られた化合物（１．００ ｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（９７．３ ｍｇ）、リン酸三カリウム（１．０５ ｇ）、トルエン（１０ ｍＬ）、水（５ ｍＬ）の混合物を１００℃で撹拌した。１０時間後、室温まで冷却し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（１．２５ ｇ）を白色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.50-1.65 (9H, m), 1.88-1.95 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.42-2.49 (2H, m), 2.60-2.67 (2H, m), 2.98-3.07 (2H, m), 3.96-4.09 (6H, m), 5.88-5.93 (1H, m), 6.75-6.83 (3H, m), 7.26-7.33 (2H, m), 7.57-7.76 (1H, m)。
（実施例１７ｂ） ｔｅｒｔ−ブチル ５−［４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
実施例１７ａで得られた化合物（８３５ ｍｇ）のジクロロメタン（４ ｍＬ）、エタノール（１０ ｍＬ）溶液に７．５％パラジウム炭素（８０ ｍｇ）を加えて水素雰囲気下室温で撹拌した。１０時間後、セライトろ過、減圧濃縮することで標記化合物（８４１ ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.48-1.91 (17H, m), 2.08 (3H, s), 2.46-2.57 (1H, m), 2.98-3.07 (2H, m), 3.91-4.09 (6H, m), 6.69-6.85 (3H, m), 7.05-7.18 (2H, m), 7.55-7.76 (1H, m)。
（実施例１７ｃ） ［３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］プロパン二酸ジエチルエステル
２−クロロ−３−（メチルスルホニル）ピリジン（０．３００ ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１４９ ｇ）、マロン酸ジエチル（０．４７６ ｍＬ）、炭酸セシウム（１．５３ ｇ）及びピコリン酸（０．１９３ ｇ）を１，４−ジオキサン（７．５ ｍＬ）に懸濁し、１００℃で７時間攪拌した。反応液を室温で終夜静置した後、１００℃で４時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（０．０９１ ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.30 (6H, t, J = 7.3 Hz), 3.12 (3H, s), 4.30 (4H, q, J = 7.3 Hz), 5.85 (1H, s), 7.50-7.54 (1H, m), 8.32-8.36 (1H, m), 8.83-8.85 (1H, m)。
（実施例１７ｄ） ［３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］酢酸
実施例１７ｃで得られた化合物（０．０５３３ ｇ）をメタノール（１．５ ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７５ ｍＬ）を加えた後、５０℃で２時間３０分攪拌した。反応液を室温で終夜静置した後、１Ｎ塩酸を加えて中和させた。反応液をジクロロメタン／エタノール（１９：１）混合溶媒で３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮することで標記化合物（０．０３２２ ｇ）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.20 (3H, s), 4.45 (2H, s), 7.47-7.53 (1H, m), 8.36-8.39 (1H, m), 8.79-8.82 (1H, m)。
（実施例１７ｅ） １−｛５−［４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］エタノン
実施例１７ｂで得られた化合物（８４１ ｍｇ）のジクロロメタン溶液（３ ｍＬ）に４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（６ ｍＬ）を加えて室温で撹拌した。３時間後、減圧濃縮し、酢酸エチルを加えて懸濁させ、ろ取することで５−［４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール 塩酸塩（６９４ ｍｇ）を得た。
得られた化合物（５２３ ｍｇ）、実施例１７ｄで得られた化合物（３０９ ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボキシイミド塩酸塩（３７４ ｍｇ）、３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（１７７ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６８０ ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ ｍＬ）の混合物を室温で撹拌した。１２時間後、反応液を直接シルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（６５３ ｍｇ）を白色アモルファス固体として得た。
MS (APCI) m/z: 563 (M+H)+。
（実施例１７ｆ） ４−｛４−［（４−メチル−１−｛［３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝シクロヘキサノン
実施例１７ｅで得られた化合物（６５３ ｍｇ）のアセトン（８ ｍＬ）溶液に３５％塩酸水溶液（４ ｍＬ）を加えて室温で５時間撹拌した。飽和重曹水で中和後、減圧濃縮によりアセトンを留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（３６２ ｍｇ）をアモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.83-1.99 (3H, m), 2.14 (3H, s), 2.16-2.26 (2H, m), 2.45-2.54 (4H, m), 3.18-3.29 (5H, m), 4.30-4.38 (2H, m), 4.61 (2H, s), 6.75-6.79 (1H, m), 6.80-6.86 (2H, m), 7.12-7.18 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.92-7.97 (1H, m), 8.34-8.38 (1H, m), 8.78-8.82 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 519 (M+H)+。
（実施例１７ｇ） １−｛５−［４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）フェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］エタノン
実施例１７ｆで得られた化合物（３６２ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ ｍＬ）、メタノール（３ ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２６．４ ｍｇ）を氷浴下加えて３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて室温に戻した後、減圧濃縮した。残渣に水を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（２２０ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.35-1.56 (5H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.04-2.17 (5H, m), 2.39-2.52 (1H, m), 3.18-3.28 (5H, m), 3.62-3.73 (1H, m), 4.30-4.38 (2H, m), 4.61 (2H, s), 6.73-6.83 (3H, m), 7.07-7.13 (2H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.90-7.96 (1H, m), 8.33-8.38 (1H, m), 8.77-8.82 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 521 (M+H)+。
（実施例１８）
１−（５−｛４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］フェノキシ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
（実施例１８ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル−５−［４−（４−オキソシクロヘキシル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
実施例１７ｂで得られた化合物（２４８ ｍｇ）のアセトン（１．５ ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（３ ｍＬ）を加えて室温で１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することで粗製の４−｛４−［（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝シクロヘキサノン塩酸塩を得た。
得られた化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７８ ｍＬ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（１７４ ｍｇ）を加えて室温で２時間撹拌した。飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（１５２ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49-1.64 (9H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.16-2.26 (2H, m), 2.44-2.54 (4H, m), 2.93-3.06 (3H, m), 3.97-4.10 (2H, m), 6.75-6.85 (3H, m), 7.10-7.16 (2H, m), 7.60-7.76 (1H, m)。
（実施例１８ｂ） ｔｅｒｔ−ブチル ５−［４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）フェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
実施例１８ａで得られた化合物（１５２ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ ｍＬ）、メタノール（２ ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１３．６ ｍｇ）を加えて０℃で撹拌した。１時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて減圧濃縮した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（７５ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.35-1.63 (14H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 2.04-2.13 (5H, m), 2.40-2.51 (1H, m), 2.98-3.07 (2H, m), 3.62-3.73 (1H, m), 3.97-4.09 (2H, m), 6.73-6.83 (3H, m), 7.06-7.11 (2H, m), 7.60-7.72 (1H, m)。
（実施例１８ｃ） ｔｅｒｔ−ブチル ５−｛４−［４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）シクロヘキシル］フェノキシ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
実施例１８ｂで得られた化合物（７２ ｍｇ）のジクロロメタン溶液にロジウム（ＩＩ）アセテート ダイマー（２．２５ ｍｇ）を加えた後、エチル ジアゾアセテート（０．０３５８ ｍＬ）をゆっくり滴下し室温で３時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（４７ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.25-1.33 (3H, m), 1.38-1.61 (13H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.14-2.22 (2H, m), 2.41-2.52 (1H, m), 2.98-3.06 (2H, m), 3.35-3.45 (1H, m), 3.97-4.08 (2H, m), 4.15 (2H, s), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.74-6.81 (3H, m), 7.05-7.10 (2H, m), 7.58-7.74 (1H, m)。
（実施例１８ｄ） エチル ［（４−｛４−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝シクロヘキシル）オキシ］アセテート
実施例１８ｃで得られた化合物（４５．０ ｍｇ）のジクロロメタン（１ ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（１ ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。３時間後、反応液を濃縮することで粗製のエチル ［（４−｛４−［（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝シクロヘキシル）オキシ］アセテート塩酸塩を得た。
得られた化合物と［２−（メチルスルホニル）フェニル］酢酸（３８．０ ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボキシイミド塩酸塩（３４．０ ｍｇ）、３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（１２．０ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４６ ｍＬ）、ジクロロメタン（３ ｍＬ）の混合物を室温で撹拌した。１２時間後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（４５．０ ｍｇ）を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.24-1.33 (3H, m), 1.38-1.52 (4H, m), 1.88-1.99 (2H, m), 2.11-2.23 (5H, m), 2.42-2.54 (1H, m), 3.12 (3H, s), 3.17-3.25 (2H, m), 3.35-3.46 (1H, m), 4.15 (2H, s), 4.19-4.32 (4H, m), 4.36 (2H, s), 6.74-6.82 (3H, m), 7.06-7.12 (2H, m), 7.34-7.38 (1H, m), 7.49-7.55 (1H, m), 7.59-7.64 (1H, m), 7.94-7.98 (1H, m), 8.05-8.09 (1H, m)。
（実施例１８ｅ） １−（５−｛４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］フェノキシ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例１８ｄで得られた化合物（４４．０ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム（２．４ ｍｇ）を加えた。室温まで昇温した後、２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（２９．０ ｍｇ）を白色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33-1.52 (4H, m), 1.90-1.99 (2H, m), 2.12-2.21 (5H, m), 2.42-2.53 (1H, m), 3.12 (3H, s), 3.17-3.25 (2H, m), 3.27-3.40 (2H, m), 3.59-3.64 (2H, m), 3.70-3.77 (2H, m), 4.25-4.32 (2H, m), 4.36 (2H, s), 6.74-6.83 (3H, m), 7.08-7.13 (2H, m), 7.34-7.38 (1H, m), 7.49-7.55 (1H, m), 7.59-7.65 (1H, m), 7.94-7.98 (1H, m), 8.06-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 564 (M+H)+。
（実施例１９）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−｛４−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝シクロヘキシル）オキシ］アセトアミド
実施例１８ｄで得られた化合物（３２９ ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０９ ｍＬ）を加えて室温で３時間撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液で中和後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮することで粗製の［（４−｛４−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝シクロヘキシル）オキシ］酢酸を得た。
得られた化合物（９５ ｍｇ）のジクロロメタン（５ ｍＬ）溶液にジメチルアミン塩酸塩（４０．２ ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボキシイミド塩酸塩（６３．１ ｍｇ）、３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（２２．４ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６３８ ｍＬ）を加えて室温で撹拌した。１２時間後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（７７．０ ｍｇ）を白色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.35-1.52 (4H, m), 1.87-1.97 (2H, m), 2.10-2.24 (5H, m), 2.41-2.52 (1H, m), 2.97 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.18-3.25 (2H, m), 3.36-3.47 (1H, m), 4.21 (2H, s), 4.25-4.32 (2H, m), 4.36 (2H, s), 6.74-6.82 (3H, m), 7.06-7.11 (2H, m), 7.34-7.38 (1H, m), 7.49-7.55 (1H, m), 7.59-7.65 (1H, m), 7.94-7.99 (1H, m), 8.05-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 605 (M+H)+。
（実施例２０）
１−｛５−［４−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−メチルフェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例８ａで得られた化合物（２００ ｍｇ）、２−クロロ−４−ヨードピリジン（１７１ ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２９．１ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（８ ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（１１３ ｍｇ）の水溶液（２ ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で２０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン→酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（８６．７ ｍｇ）を淡黄色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.14 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.24 (2H, t, J = 8.2 Hz), 4.31 (2H, t, J= 8.2 Hz), 4.37 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J= 8.2, 2.7 Hz), 6.79-6.82 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.11 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.15-7.20 (1H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.34-7.40 (1H, m), 7.50-7.56 (1H, m), 7.59-7.66 (1H, m), 8.02 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.40 (1H, d, J = 5.5 Hz).
MS (APCI) m/z: 547 (M+H)+。
（実施例２１）
１−｛４−メチル−５−［３−メチル−４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例１ｂで得られた化合物（５０．０ ｍｇ）、４−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（４０．３ ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７．９４ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２ ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（３０．９ ｍｇ）の水溶液（０．５ ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で２０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（３８．３ ｍｇ）を薄茶色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.15 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.23 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.45-3.51 (2H, m), 4.26-4.32 (4H, m), 4.37 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.76-6.80 (1H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.88-6.92 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.49-7.55 (1H, m), 7.59-7.65 (1H, m), 7.71 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).
MS (APCI) m/z: 584 (M+H)+。
（実施例２２）
１−（４−メチル−５−｛３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］フェノキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例１ｂで得られた化合物（５０．０ ｍｇ）、［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸（３２．４ ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７．９４ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２ ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（３０．９ ｍｇ）の水溶液（０．５ ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で２０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン→メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（５９．５ ｍｇ）を薄茶色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.16 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.52-2.61 (4H, m), 3.13 (3H, s), 3.24 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.70 (2H, s), 3.74-3.80 (4H, m), 4.30 (2H, t, J = 8.2 Hz), 4.37 (2H, s), 6.73-6.79 (1H, m), 6.80-6.87 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.34-7.55 (3H, m), 7.57-7.65 (2H, m), 8.01 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.50-8.56 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 612 (M+H)+。
（実施例２３）
１−｛５−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−メチルフェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例８ａで得られた化合物（５０．０ ｍｇ）、３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３５．１ ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７．２７ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２ ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２８．３ ｍｇ）の水溶液（０．５ ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で２０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン、酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（２０．６ ｍｇ）を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.10 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.25 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.31 (2H, t, J= 8.5 Hz), 4.38 (2H, s), 6.74-6.82 (2H, m), 6.86-6.90 (2H, m), 7.15-7.26 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50-7.56 (1H, m), 7.58 (1H, s), 7.60-7.65 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).
MS (APCI) m/z: 552 (M+H)+。
（実施例２４）
１−｛４−メチル−５−［３−メチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例８ａで得られた化合物（５０．０ ｍｇ）、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３５．１ ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７．２７ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２ ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２８．３ ｍｇ）の水溶液（０．５ ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で２０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン、酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（２６．１ ｍｇ）を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.17-2.23 (6H, m), 3.13 (3H, s), 3.25 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.31 (2H, t, J= 8.5 Hz), 4.38 (2H, s), 6.26-6.40 (1H, m), 6.75-6.82 (1H, m), 6.84-6.91 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.28-7.32 (1H, m), 7.37 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.03 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.33 (1H, d, J = 4.9 Hz), 9.03 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 552 (M+H)+。
（実施例２５）
１−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］−５−｛２−メチル−４−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（実施例２５ａ） ５−ブロモ−１−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（２００ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（５０．６ ｍｇ）を加え、室温で１５分間攪拌した。反応液に（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチルメタンスルホネート（２７１ ｍｇ）を添加し、１００℃に加熱し、２時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣にジクロロメタンを添加し、生じた不溶固体をろ取、乾燥することで、標記化合物（２３０ ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: δ: 3.22 (1H, dd, J = 11.2, 9.4 Hz), 3.40-3.54 (2H, m), 3.63 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.69-3.87 (4H, m), 3.95-4.03 (1H, m), 6.39 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 9.7, 3.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 3.0 Hz).
MS (APCI) m/z: 274 (M+H)+。
（実施例２５ｂ） １−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］−５−｛２−メチル−４−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例８ａで得られた化合物（６０．０ ｍｇ）、実施例２５ａで得られた化合物（５８．６ ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（８．７３ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３ ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（３４．０ ｍｇ）の水溶液（０．５ ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で２０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（２１．８ ｍｇ）を薄茶色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.14 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.23 (2H, t, J= 8.2 Hz), 3.27-3.37 (1H, m), 3.51-3.61 (1H, m), 3.63-3.79 (4H, m), 3.87-3.99 (2H, m), 4.20-4.33 (3H, m), 4.37 (2H, s), 6.60 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.76-6.79 (1H, m), 6.81 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.25-7.38 (3H, m), 7.53 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS (APCI) m/z: 629 (M+H)+。
（実施例２６）
１−［５−（４−｛１−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−３−メチルフェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
（実施例２６ａ） １−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］−５−ヨード−１Ｈ−インドール
５−ヨード−１Ｈ−インドール（５００ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（９０．５ ｍｇ）を加え、室温で１５分間攪拌した。反応液に（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチルメタンスルホネート（４８４ ｍｇ）を添加し、６０℃に加熱し、７時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルとヘキサンの１：１（ｖ／ｖ）混合溶媒で３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（５２３ ｍｇ）を薄茶色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.29 (1H, dd, J = 11.5, 10.3 Hz), 3.52-3.61 (1H, m), 3.64-3.73 (3H, m), 3.76-3.82 (1H, m), 3.87-3.95 (1H, m), 4.06-4.17 (2H, m), 6.45 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
（実施例２６ｂ） １−［５−（４−｛１−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−３−メチルフェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例８ａで得られた化合物（５０．０ ｍｇ）、実施例２６ａで得られた化合物（４５．８ ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７．２７ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３ ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２８．３ ｍｇ）の水溶液（０．５ ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で２０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（１１．１ ｍｇ）を淡黄色アモルファス固体として得た。
MS (APCI) m/z: 651 (M+H)+。
（実施例２７）
１−｛５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）フェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
（実施例２７ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ５−（４−ブロモ−３−メトキシフェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
１−ブロモ−４−ヨード−２−メトキシベンゼン（１．５１ ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル ５−ヒドロキシ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６００ ｍｇ）のジオキサン（８ ｍＬ）溶液にヨウ化銅（Ｉ）（２２．９ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２４．８ ｍｇ）及び炭酸セシウム（１．５７ ｇ）を加え、１００℃で６時間攪拌した。室温に冷却後に一晩静置し、再度１００℃で９時間攪拌し、反応液をセライトろ過した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（５２９ ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.55 (9H, s), 2.05 (3H, s), 3.03 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.83 (3H, s), 3.97-4.09 (2H, m), 6.24 (1H, dd, J= 8.5, 2.4 Hz), 6.54 (1H, br s), 6.75-6.84 (1H, m), 7.20-7.74 (2H, m)。
（実施例２７ｂ） １−［５−（４−ブロモ−３−メトキシフェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例２７ａで得られた化合物（４００ ｍｇ）のジクロロメタン（４ ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（４ ｍＬ）を加え、室温で２時間３０分攪拌した。反応液を濃縮し、粗製の５−（４−ブロモ−３−メトキシフェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール 塩酸塩（３３６ ｍｇ）を得た。
得られた化合物（３３６ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ ｍＬ）溶液にＮ−メチルモルホリン（０．２０２ ｍＬ）を加え、室温で１５分間攪拌した。反応液に４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（３８２ ｍｇ）及び［２−（メチルスルホニル）フェニル］酢酸（２５６ ｍｇ）を加え、室温で１６時間３０分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン→酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（５３４ ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.11 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.22 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.84 (3H, s), 4.29 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.36 (2H, s), 6.25-6.29 (1H, m), 6.54-6.56 (1H, m), 6.80 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.34-7.39 (2H, m), 7.50-7.55 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 7.99 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.06-8.09 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 530 (M+H)+。
（実施例２７ｃ） １−｛５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）フェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例２７ｂで得られた化合物（５０．０ ｍｇ）、（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）ボロン酸（２４．９ ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７．７０ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２ ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（３０．０ ｍｇ）の水溶液（０．５ ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で２０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）及びＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（１８．３ ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.24 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.78 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.31 (2H, t, J= 8.5 Hz), 4.37 (2H, s), 6.45 (1H, dd, J= 8.5, 2.4 Hz), 6.64-6.67 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22-7.26 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.39-7.43 (1H, m), 7.46-7.57 (2H, m), 7.60-7.66 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.86 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J= 7.9 Hz).
MS (APCI) m/z: 582 (M+H)+。
（実施例２８）
１−（メトキシメチル）−５−｛２−メチル−４−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（実施例２８ａ） １−（メトキシメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オール（２００ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（３６．２ ｍｇ）を加え、室温で１５分間攪拌した。反応液にクロロ（メトキシ）メタン（０．１３６ ｍＬ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することで、粗製の標記化合物（２４０ ｍｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.31 (12H, s), 3.41 (3H, s), 5.31 (2H, s), 6.53 (1H, d, J= 9.1 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (APCI) m/z: 266 (M+H)+。
（実施例２８ｂ） １−（メトキシメチル）−５−｛２−メチル−４−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１ｂで得られた化合物（５０．０ ｍｇ）、実施例２８ａで得られた化合物（５１．５ ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７．９４ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２ ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２０．６ ｍｇ）の水溶液（０．５ ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で２０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）及びＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（１５．４ ｍｇ）を薄茶色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.14 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.23 (2H, t, J= 8.5 Hz), 3.44 (3H, s), 4.30 (2H, t, J= 8.5 Hz), 4.37 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.76-6.84 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.26-7.71 (5H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 6.7 Hz).
MS (APCI) m/z: 573 (M+H)+。
（実施例２９）
２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−１−｛４−メチル−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝エタノン
実施例３で得られた化合物（２４ ｍｇ）をエタノール（１ ｍＬ）及び酢酸エチル（１ ｍＬ）に溶解し、７．５％パラジウム炭素（４．８ ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応液中の不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去することで標記化合物（２０．６ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.71-1.82 (4H, m), 2.13 (3H, s), 2.62-2.74 (1H, m), 3.12 (3H, s), 3.17-3.25 (2H, m), 3.48-3.56 (2H, m), 4.03-4.10 (2H, m), 4.29 (2H, t, J= 8.5 Hz), 4.36 (2H, s), 6.77 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS(APCI) m/z: 506 (M+H)+。
（実施例３０）
１−｛５−［４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）フェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
（実施例３０ａ） １−｛５−［４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例５ａで得られた化合物（５５．６ ｍｇ）をメタノール（３ ｍＬ）に溶解し、７．５％パラジウム炭素（１１．１ ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌後、６０℃で４．５時間撹拌した。反応液中の不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去することで標記化合物（８４．８ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.61-1.90 (8H, m), 2.13 (3H, s), 2.47-2.58 (1H, br m), 3.12 (3H, s), 3.21 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.98 (4H, s), 4.28 (2H, t, J = 8.2 Hz), 4.36 (2H, s), 6.74-6.84 (3H, m), 7.14 (2H, d, J= 7.9 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz)。
（実施例３０ｂ） ４−｛４−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝シクロヘキサノン
実施例３０ａで得られた化合物（８４．８ ｍｇ）のアセトン（５ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０ ｍｇ）を加え、４５℃で４時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液を中和し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（２６．９ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.84-1.96 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.16-2.27 (2H, m), 2.44-2.54 (4H, m), 2.94-3.04 (1H, m), 3.12 (3H, s), 3.22 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.29 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.36 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.83 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz)。
（実施例３０ｃ） １−｛５−［４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）フェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例３０ｂで得られた化合物（２６．９ ｍｇ）をメタノール（２ ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．９８ ｍｇ）を氷冷下で加え、室温で２時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（３ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（２４．７ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.36-1.57 (4H, m), 1.85-1.96 (2H, m), 2.04-2.16 (5H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 3.12 (3H, s), 3.21 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.64-3.74 (1H, m), 4.28 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.36 (2H, s), 6.71-6.84 (3H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.60-7.64 (1H, m), 7.96 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS(APCI) m/z: 520 (M+H)+。
（実施例３１）
１−｛４−メチル−５−［３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
（実施例３１ａ） １−｛５−［４−（３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）−３−メチルフェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例１３ｂで得られた化合物（６０ ｍｇ）、２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３６．８ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３ ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（３７．１ ｍｇ）の水溶液（１ ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。次に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（９．５３ ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で４０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（３１．３ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.92-2.01 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.18-2.24 (2H, m), 2.26 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.22 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.99-4.07 (2H, m), 4.29 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.37 (2H, s), 6.33 (1H, s), 6.62 (1H, dd, J= 8.5, 2.4 Hz), 6.70 (1H, d, J= 2.4 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.49-7.56 (1H, m), 7.62 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.9 Hz)。
（実施例３１ｂ） １−｛４−メチル−５−［３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例３１ａで得られた化合物（３１．３ ｍｇ）をメタノール（３ ｍＬ）に溶解し、７．５％パラジウム炭素（６．２６ ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去後、ろ液を減圧下で濃縮することで、標記化合物（１０．６ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.66-1.84 (2H, m), 1.90-1.99 (1H, m), 2.13 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.94-3.04 (1H, br m), 3.12 (3H, s), 3.22 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.32 (1H, t, J = 10.7 Hz), 3.42-3.51 (1H, m), 3.67-3.77 (1H, m), 3.85-3.93 (1H, m), 3.98-4.05 (1H, m), 4.29 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.36 (2H, s), 6.63-6.72 (2H, m), 6.76 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS(APCI) m/z: 520 (M+H)+。
（実施例３２）
１−｛４−メチル−５−［３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
（実施例３２ａ） １−｛５−［４−（３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例１３ｂで得られた化合物（６０．０ ｍｇ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−ボロン酸（３６．８ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３ ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（３７．１ ｍｇ）の水溶液（１ ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。次に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（９．５ ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で４０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（３１．６ ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.88-1.94 (2H, m), 2.11 (3H, d, J = 9.2 Hz), 2.14-2.21 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.21 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.07-4.17 (2H, m), 4.29 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.36 (2H, s), 4.78 (1H, t, J = 4.0 Hz), 6.59-6.63 (1H, m), 6.65-6.70 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.14-7.19 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.9 Hz)。
（実施例３２ｂ） １−｛４−メチル−５−［３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例３２ａで得られた化合物（３１．６ ｍｇ）をメタノール（３ ｍＬ）に溶解し、７．５％パラジウム炭素（６．３ ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、６０℃で５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（８．５ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.56-1.81 (4H, m), 1.91-1.98 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.21 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.56-3.66 (1H, m), 4.09-4.16 (2H, m), 4.28 (2H, t, J= 8.5 Hz), 4.36 (2H, s), 4.39-4.45 (1H, m), 6.63-6.72 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.31-7.38 (2H, m), 7.49-7.54 (1H, m), 7.59-7.64 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (1H, d, J= 7.9 Hz).
MS(APCI) m/z: 520 (M+H)+。
（実施例３３）
１−（５−｛４−［１−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
（実施例３３ａ） ５−（４−ブロモフェニル）−１−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール
（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）ヒドラジン 塩酸塩（６２４ ｍｇ）のエタノール（５ ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（６５０ μＬ）、１−（４−ブロモフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロップ−２−エン−１−オン（ＣＡＳ番号：７３３８７−６０−７）（３００ ｍｇ）のエタノール（５ ｍＬ）溶液を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物と３−（４−ブロモフェニル）−１−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾールの混合物（３２２ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.21-3.37 (1H, m), 3.62-3.77 (4H, m), 3.95-4.21 (4H, m), 6.28 (1H, s), 7.35 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.55-7.61 (3H, m)。
（実施例３３ｂ） ｔｅｒｔ−ブチル ５−｛４−［１−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ５−ヒドロキシ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２０５ ｍｇ）及び実験例３３ａで得られた化合物（３２２ ｍｇ）のジオキサン（１０ ｍＬ）溶液にヨウ化銅（Ｉ）（３１．３ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（３３．９ ｍｇ）、炭酸セシウム（５３５ ｍｇ）を加え、１００℃で６時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（６ ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（１４８ ｍｇ）を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.24 (9H, br s), 2.09 (3H, s), 2.98-3.10 (1H, m), 3.27-3.36 (1H, m), 3.51-3.61 (1H, m), 3.62-3.77 (4H, m), 3.99-4.22 (6H, m), 6.26 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz), 6.83-6.96 (2H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.53-7.62 (2H, m), 7.65-7.70 (1H, br m)。
（実施例３３ｃ） １−（５−｛４−［１−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例３３ｂで得られた化合物（１４８ ｍｇ）のジクロロメタン（１ ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（２ ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、減圧乾燥することで、粗製の５−｛４−［１−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（１３０ ｍｇ）を黄色固体として得た。
得られた化合物（１３０ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１３０ μＬ）を加え、室温で５分間攪拌した。４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（１２６ ｍｇ）及び２−（２−メチルスルホニルフェニル）酢酸（７８．１ ｍｇ）を加え、さらに室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（７６．９ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.14 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.18-3.35 (3H, m), 3.51-3.60 (1H, m), 3.63-3.77 (4H, m), 3.99-4.21 (3H, m), 4.30 (2H, t, J = 8.2 Hz), 4.37 (2H, s), 6.24 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.93 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.37 (3H, d, J = 7.9 Hz), 7.49-7.58 (2H, m), 7.62 (1H, t, J= 7.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS(APCI) m/z: 588 (M+H)+。
（実施例３４）
２’−メチル−４’−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］ビフェニル−４−カルボン酸ナトリウム塩
（実施例３４ａ） ２’−メチル−４’−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル
実施例１３ｂで得られた化合物（５０．０ ｍｇ）、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸エチルエステル（５３．７ ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７．９ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２ ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２０．６ ｍｇ）の水溶液（０．５ ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で１５分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン→酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（５０．８ ｍｇ）を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.16 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.24 (2H, t, J= 8.5 Hz), 4.30 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.35-4.44 (4H, m), 6.72-6.77 (1H, m), 6.78-6.81 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.35-7.41 (3H, m), 7.49-7.55 (1H, m), 7.60-7.66 (1H, m), 8.01 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.05-8.10 (3H, m).
MS (APCI) m/z: 584 (M+H)+。
（実施例３４ｂ） ２’−メチル−４’−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］ビフェニル−４−カルボン酸ナトリウム塩
実施例３４ａで得られた化合物（４９．０ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ ｍＬ）及びエタノール（１ ｍＬ）に溶解させ、そこへ１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５２ ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１９時間３０分攪拌後、析出した固体をろ取、乾燥させることで、標記化合物（３６．６ ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.09 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.17-3.25 (5H, m), 4.29 (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.34 (2H, s), 6.67 (1H, dd, J= 8.5, 2.4 Hz), 6.77-6.80 (1H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.13 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.47-7.51 (1H, m), 7.55-7.61 (1H, m), 7.67-7.73 (1H, m), 7.84 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).
MS (APCI) m/z: 556 (M+H)+。
（実施例３５）
１−メチル−５−｛２−メチル−４−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
（実施例３５ａ） ５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（５００ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（８２．０ ｍｇ）を加え、室温で５０分間攪拌した。反応液にヨードメタン（０．１３９ ｍＬ）を添加し、６０℃に加熱し、さらに３時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルとヘキサンの１：１（ｖ／ｖ）混合溶媒で３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（５４４ ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.06 (3H, s), 4.38 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.25-7.29 (1H, m), 7.22 (1H, s), 7.42 (1H, dd, J= 9.1, 1.8 Hz), 7.78-7.82 (1H, m)。
（実施例３５ｂ） １−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３５ａで得られた化合物（３００ ｍｇ）の１，４−ジオキサン（８ ｍＬ）溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１５．６ ｍｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（４０５ ｍｇ）及び酢酸カリウム（３１３ ｍｇ）を加え、１００℃で３時間１０分攪拌した。室温に冷却後、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（２７８ ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.37 (12H, s), 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.08 (3H, s), 4.38 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.30 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.20 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 330 (M+H)+。
（実施例３５ｃ） エチル １−メチル−５−｛２−メチル−４−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
実施例１３ｂで得られた化合物（５０．０ ｍｇ）、実施例３５ｂで得られた化合物（４８．０ ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７．９ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２ ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２０．６ ｍｇ）の水溶液（０．５ ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で２０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（４４．１ ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.18 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.24 (2H, t, J= 8.2 Hz), 4.11 (3H, s), 4.30 (2H, t, J= 8.2 Hz), 4.35-4.44 (4H, m), 6.72-6.76 (1H, m), 6.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.27-7.33 (2H, m), 7.35-7.43 (2H, m), 7.49-7.55 (1H, m), 7.57 (1H, s), 7.59-7.64 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS (APCI) m/z: 637 (M+H)+。
（実施例３５ｄ） １−メチル−５−｛２−メチル−４−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
実施例３５ｃで得られた化合物（４３．０ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ ｍＬ）及びエタノール（２ ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２０３ ｍＬ）を加え室温で１６時間攪拌後、反応液を５０℃に昇温し４時間攪拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２００ ｍＬ）を添加し、さらに３時間４０分、５０℃で攪拌した。反応液を室温へ冷却後、１Ｎ塩酸（０．４２０ ｍＬ）を添加し、有機溶媒を減圧下で留去した。残渣に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することで、標記化合物（４２．０ ｍｇ）を薄茶色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.18 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.24 (2H, t, J= 8.5 Hz), 4.12 (3H, s), 4.30 (2H, t, J= 8.5 Hz), 4.38 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J= 8.5, 2.4 Hz), 6.82 (1H, d, J= 2.4 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.32-7.39 (2H, m), 7.40-7.46 (2H, m), 7.52 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.58-7.65 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS (APCI) m/z: 609 (M+H)+。
（実施例３６）
１−メチル−６−｛２−メチル−４−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
（実施例３６ａ） エチル ５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
エチル ６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（５００ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（８２．０ ｍｇ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応液にヨードメタン（０．１３９ ｍＬ）を添加し、６０℃に加熱し、さらに１時間１５分攪拌した。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、析出した固体をろ取、乾燥させることで、標記化合物（４４４ ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.04 (3H, s), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.22-7.27 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.55-7.57 (1H, m)。
（実施例３６ｂ） １−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３６ａで得られた化合物（２２０ ｍｇ）の１，４−ジオキサン（８ ｍＬ）溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１１．４ ｍｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（２９７ ｍｇ）及び酢酸カリウム（２３０ ｍｇ）を加え、１００℃で３時間３０分攪拌した。室温に冷却後、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（２３２ ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.38 (12H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.12 (3H, s), 4.38 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.28 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.91 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 330 (M+H)+。
（実施例３６ｃ） １−メチル−６−｛２−メチル−４−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例１３ｂで得られた化合物（８０．０ ｍｇ）、実施例実施例３６ｂで得られた化合物（１０２ ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１２．７ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３ ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（３３．０ ｍｇ）の水溶液（０．５ ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で２５分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（９４．２ ｍｇ）を淡黄色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.18 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.24 (2H, t, J= 8.5 Hz), 4.08 (3H, s), 4.30 (2H, t, J= 8.5 Hz), 4.34-4.42 (4H, m), 6.76 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.82 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.86 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.25-7.31 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.53 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS (APCI) m/z: 637 (M+H)+。
（実施例３６ｄ） １−メチル−６−｛２−メチル−４−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
実施例３６ｃで得られた化合物（９３．０ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ ｍＬ）及びエタノール（２ ｍＬ）に溶解させ、そこへ１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４３８ ｍＬ）を加えた。室温で２０時間４０分攪拌後、１Ｎ塩酸（０．４５０ ｍＬ）を添加し、有機溶媒を減圧下で留去した。残渣に水を加え、析出した固体をろ取、乾燥させることで、標記化合物（７８．９ ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.18 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.24 (2H, t, J= 8.2 Hz), 4.09 (3H, s), 4.31 (2H, t, J= 8.2 Hz), 4.38 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J= 8.2, 2.7 Hz), 6.81-6.83 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.10-7.15 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.46 (1H, s), 7.50-7.55 (1H, m), 7.59-7.65 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.01 (1H, d, J= 9.1 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).
MS (APCI) m/z: 609 (M+H)+。
（実施例３７）
シス−４−｛２−メチル−４−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝シクロヘキサンカルボン酸
（実施例３７ａ） メチル ４−｛２−メチル−４−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝シクロヘキ−３−エン−１−カルボキシレート
実施例１３ｂで得られた化合物（３００ ｍｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸 メチルエステル（２３２ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（８ ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（１８５ ｍｇ）の水溶液（２ ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。次に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（４７．７ ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で２０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（１７８ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.78-1.90 (1H, m), 2.08-2.13 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.23-2.32 (2H, br m), 2.37-2.46 (2H, br m), 2.59-2.70 (1H, m), 3.12 (3H, s), 3.16-3.26 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.29 (2H, t, J = 8.2 Hz), 4.36 (2H, s), 5.50-5.58 (1H, br m), 6.62 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.68 (1H, s), 6.78 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz)。
（実施例３７ｂ） メチル ４−｛２−メチル−４−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝シクロヘキサンカルボキシレート
実施例３７ａで得られた化合物（１７８ ｍｇ）をメタノール（５ ｍＬ）に溶解し、７．５％パラジウム炭素（３５．６ ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、５０℃で４時間撹拌した。放冷後、反応液にメタノールを加え、不溶物をろ去後、ろ液を減圧下で濃縮することで、標記化合物（１５０ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.58-1.75 (3H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.05-2.19 (4H, m), 2.22-2.34 (5H, m), 2.61-2.69 (1H, m), 2.71-2.79 (1H, br m), 3.12 (3H, s), 3.22 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.45-3.54 (1H, m), 3.73 (3H, s), 4.28 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.36 (2H, s), 6.65 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.9 Hz)。
（実施例３７ｃ） シス−４−｛２−メチル−４−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝シクロヘキサンカルボン酸
実施例３７ｂで得られた化合物のテトラヒドロフラン（２ ｍＬ）、メタノール（２ ｍＬ）の混合溶液にに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６５５ μＬ）を加え、６０℃で１３時間撹拌した。放冷後、反応液に１Ｎ塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン→メタノール／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（３６．７ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.36-1.74 (4H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 2.10-2.19 (5H, m), 2.27 (3H, s), 2.37-2.48 (1H, m), 2.61-2.71 (1H, m), 3.12 (3H, s), 3.14-3.26 (2H, m), 4.28 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.36 (2H, s), 6.63-6.70 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS(APCI) m/z: 562 (M+H)+。
（実施例３８）
（４−｛２−メチル−４−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
（実施例３８ａ） メチル （４−｛２−メチル−４−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝シクロヘキ−３−エン−１−イル）アセテート
実施例１３ｂで得られた化合物（１００ ｍｇ）、メチル ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）アセテート（ＣＡＳ番号 １１０９２７７−６６−８）（８１．７ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３ ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（６１．８ ｍｇ）の水溶液（１ ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。次に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１５．９ ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で１時間３０分反応させた。反応液を室温に冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（３８．７ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.39-1.49 (1H, m), 1.81-1.88 (1H, m), 2.10-2.24 (8H, m), 2.25-2.37 (5H, m), 3.12 (3H, s), 3.16-3.25 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.28 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.36 (2H, s), 5.45-5.52 (1H, br m), 6.59-6.64 (1H, m), 6.67 (1H, s), 6.78 (1H, d, J= 9.2 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz)。
（実施例３８ｂ） メチル （４−｛２−メチル−４−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝シクロヘキシル）アセテート
実施例３８ａで得られた化合物（４８．４ ｍｇ）をメタノール（２ ｍＬ）と酢酸エチル（２ ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、７．５％パラジウム炭素（１０．２ ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、５０℃で５時間３０分撹拌した。放冷後、反応液にメタノールを加え、不溶物をろ去後、ろ液を減圧下で濃縮することで、標記化合物（４８．４ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.09-1.22 (1H, m), 1.36-1.63 (1H, m), 1.64-1.74 (2H, m), 1.79-1.92 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.32-2.42 (1H, m), 2.49 (1H, d, J= 7.9 Hz), 2.56-2.73 (1H, m), 3.12 (3H, s), 3.22 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.68 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.28 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.36 (2H, s), 6.64-6.70 (2H, br m), 6.76 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.04-7.16 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.9 Hz)。
（実施例３８ｃ） （４−｛２−メチル−４−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
実施例３８ｂで得られた化合物（２ ｍＬ）をテトラヒドロフラン（２ ｍＬ）とメタノール（２ ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４１０ μＬ）を加え、５０℃で１３時間撹拌した。放冷後、反応液に１Ｎ塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン→メタノール／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（２５．８ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.15-1.23 (1H, m), 1.41-1.69 (3H, m), 1.71-1.77 (2H, m), 1.78-1.98 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.28-2.32 (1H, m), 2.36-2.44 (1H, m), 2.54 (1H, d, J = 7.3 Hz), 2.59-2.70 (1H, m), 3.12 (3H, s), 3.17-3.27 (2H, m), 4.28 (2H, t, J= 8.2 Hz), 4.36 (2H, s), 6.66 (2H, d, J= 7.3 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.07-7.15 (1H, m), 7.36 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.3 Hz).
MS(APCI) m/z: 576 (M+H)+ 。
（実施例３９）
Ｎ−（３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−｛４’−［（１−｛［２−（エチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝グリシン
（実施例３９ａ） エチル Ｎ−（３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］グリシネート
公知のエチル Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］グリシネート（ＷＯ２００９１４８０５２）（１１０ ｍｇ）のジクロロメタン（１ ｍＬ）溶液に３，３−ジメチルブチリルクロリド（０．０６０１ ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９４２ ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（２．２０ ｍｇ）を加え、室温にて３時間反応させた。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（１０９ ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.96 (9H, s), 1.26 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.36 (12H, s), 2.10 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.33 (2H, s), 7.30 (2H, d, J= 7.9 Hz), 7.84 (2H, d, J = 7.9 Hz)。
（実施例３９ｂ） １−［５−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［２−（エチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例（１３ｂ）で得られた５−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール 塩酸塩（３００ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ ｍＬ）溶液にＮ−メチルモルホリン（０．１８４ ｍＬ）を加え、室温で２５分間攪拌した。次いで、反応液に４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（３４８ ｍｇ）及び［２−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（２２９ ｍｇ）を加え、室温で１５時間３０分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン→酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（４２１ ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.09 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.17-3.25 (4H, m), 4.28 (2H, t, J= 8.5 Hz), 4.37 (2H, s), 6.56 (1H, dd, J= 8.5, 3.0 Hz), 6.74-6.79 (2H, m), 7.37-7.41 (2H, m), 7.48-7.53 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 7.98 (1H, d, J= 9.1 Hz), 8.01-8.04 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 528 (M+H)+。
（実施例３９ｃ） エチル Ｎ−（３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−｛４’−［（１−｛［２−（エチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝グリシネート
実施例３９ｂで得られた化合物（２００ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（５ ｍＬ）溶液に実施例３９ａで得られたボロン酸エステル（２２９ ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（３０．９ ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１２０ ｍｇ）、水（１．５ ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて１３０℃で３０分反応させた。反応液に水（３ ｍＬ）と飽和食塩水（３ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（２０７ ｍｇ）を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.21-1.33 (6H, m), 2.12-2.17 (5H, m), 2.20-2.25 (3H, m), 3.18-3.26 (4H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.26-4.33 (2H, m), 4.35-4.39 (4H, m), 6.72-6.77 (1H, m), 6.78-6.82 (1H, m), 6.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.29-7.34 (4H, m), 7.38-7.42 (1H, m), 7.48-7.54 (1H, m), 7.59-7.66 (1H, m), 7.98-8.05 (2H, m).
MS (APCI) m/z: 725 (M+H)+。
（実施例３９ｄ） Ｎ−（３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−｛４’−［（１−｛［２−（エチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝グリシン
実施例３９ｃで得られた化合物（２０５ ｍｇ）のエタノール／テトラヒドロフラン（１：１）溶液（２ ｍＬ）に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．８４８ ｍＬ）を加え、室温で７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水（６ ｍＬ）を加えて懸濁液とした後、２Ｍ塩酸（０．８６０ ｍＬ）を加えて３０分撹拌後、不溶物をろ取し、５０℃にて減圧乾燥することで標記化合物（１８１ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.90 (9H, s), 1.11 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.05-2.10 (5H, m), 2.20 (3H, s), 3.17-3.25 (2H, m), 3.26-3.36 (2H, m), 4.23-4.34 (6H, m), 6.67-6.71 (1H, m), 6.80-6.85 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.34-7.41 (4H, m), 7.48-7.52 (1H, m), 7.55-7.61 (1H, m), 7.68-7.75 (1H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.89-7.93 (1H, m), 12.68 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 697 (M+H)+。
（実施例４０）
Ｎ−（｛４’−［（１−｛［２−（エチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）グリシン
（実施例４０ａ） エチル Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］グリシネート
グリシンエチルエステル塩酸塩（２９３ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ ｍＬ）懸濁液に４−メチルモルホリン（０．２３０ ｍＬ）を加えて室温で４０分撹拌した。この反応液に４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（４００ ｍｇ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（５８０ ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ ｍＬ）を加え、室温にて３時間反応させた。反応液に水（１６ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（２５３ ｍｇ）を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.36 (12H, s), 4.22-4.31 (4H, m), 6.64-6.73 (1H, m), 7.80 (2H, d, J= 7.9 Hz), 7.88 (2H, d, J = 7.9 Hz)。
（実施例４０ｂ） エチル Ｎ−（｛４’−［（１−｛［２−（エチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）グリシネート
実施例１３ｂで得られた化合物（１５０ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（４ ｍＬ）溶液に実施例４０ａで得られた化合物（１４２ ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２３．２ ｍｇ）、炭酸ナトリウム（９０．２ ｍｇ）、水（１ ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて１３０℃で２０分反応させた。反応液に水（１ ｍＬ）を加え、酢酸エチルとジクロロメタンで抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製し、標記化合物（１０５ ｍｇ）を乳白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.08 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.16-3.37 (4H, m), 3.99-4.03 (2H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.25-4.35 (4H, m), 6.69-6.75 (1H, m), 6.81-6.87 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.48-7.53 (1H, m), 7.55-7.61 (1H, m), 7.68-7.75 (1H, m), 7.84-7.95 (4H, m), 8.99 (1H, t, J = 5.8 Hz).
MS (APCI) m/z: 655 (M+H)+。
（実施例４０ｃ） Ｎ−（｛４’−［（１−｛［２−（エチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）グリシン
実施例４０ｂで得られた化合物（１０２ ｍｇ）をエタノール（５．５ ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５．５ ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．３１２ ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水（１０ ｍＬ）を加えて懸濁液とした後、２Ｍ塩酸（０．３２０ ｍＬ）を加えた。不溶物をろ取し、６５℃にて減圧乾燥することで標記化合物（９０．３ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.09 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.16-3.41 (4H, m), 3.93 (2H, d, J= 5.5 Hz), 4.23-4.37 (4H, m), 6.68-6.76 (1H, m), 6.80-6.87 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.54-7.63 (1H, m), 7.68-7.76 (1H, m), 7.83-7.96 (4H, m), 8.84-8.91 (1H, m), 12.63 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 627 (M+H)+。
（実施例４１）
７−［（１−｛［２−（エチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
（実施例４１ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル−５−［（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．０９ ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル ５−ヒドロキシ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．００ ｇ）の１，４−ジオキサン（１５ ｍＬ）溶液にヨウ化銅（Ｉ）（０．１５３ ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．１６６ ｇ）及び炭酸セシウム（２．６１ ｇ）を加え、９５℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（０．９６０ ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.51-1.61 (9H, m), 2.05 (3H, s), 2.91-3.05 (4H, m), 3.52-3.59 (2H, m), 4.08 (2H, br s), 5.94 (1H, br s), 6.78 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.01 (1H, br s), 7.12 (2H, t, J= 8.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
（実施例４１ｂ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル−５−［（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
実施例４１ａで得られた化合物（３８０ ｍｇ）及びヨウ化メチル（０．１２０ ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ ｍＬ）溶液に、室温にて水素化ナトリウム（４６．２ ｍｇ）を加え、同温で６時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルを加え、分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（３７０ ｍｇ）を含む混合物を得た。
（実施例４１ｃ） ７−［（１−｛［２−（エチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
実施例４１ｂで得られた混合物（２５０ ｍｇ）をジクロロメタン（５ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（８．００ ｍＬ）を加え室温で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、乾燥して粗製の２−メチル−７−［（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸塩（２５９ ｍｇ）を褐色油状物として得た。
得られた化合物（１６０ ｍｇ）及び［２−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（９５．１ ｍｇ）の１，４−ジオキサン（８ ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７５ ｍＬ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（１２８ ｍｇ）を順次加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え分液した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（１９６ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.10 (3H, s), 2.95 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.12 (3H, s), 3.16-3.25 (4H, m), 3.54 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.27 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.39 (2H, s), 6.77 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (2H, dd, J = 9.1, 6.1 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS (APCI) m/z: 519 (M+H)+。
（実施例４２）
６−［（１−｛［２−（エチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
（実施例４２ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル−５−［（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．０９ ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル ５−ヒドロキシ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．００ ｇ）の１，４−ジオキサン（１５ ｍＬ）溶液にヨウ化銅（Ｉ）（０．１５３ ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．１６６ ｇ）、炭酸セシウム（２．６１ ｇ）を加え、９５℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（１．５８ ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.51 (9H, s), 2.00 (3H, s), 2.79-2.95 (4H, m), 3.04 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.97 (2H, t, J= 8.8 Hz), 6.69-6.76 (2H, m), 6.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.52-7.59 (2H, m), 8.02 (1H, br s)。
（実施例４２ｂ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル−５−［（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
実施例４２ａで得られた化合物（３６０ ｍｇ）とヨウ化メチル（０．１１４ ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ ｍＬ）溶液に、室温で水素化ナトリウム（４３．８ ｍｇ）を加え、同温にて３時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルを加え、分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（３７３ ｍｇ）を含む混合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.24-1.63 (9H, m), 2.03 (3H, s), 2.91 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.03 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.13 (3H, s), 3.53 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.04 (2H, br s), 6.58 (1H, s), 6.76 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.71 (1H, br s), 7.99 (1H, d, J = 8.5 Hz).
MS (APCI) m/z: 409 (M+H)+。
（実施例４２ｃ） ６−［（１−｛［２−（エチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
実施例４２ｂで得られた化合物（７０．０ ｍｇ）をジクロロメタン（５ ｍＬ）に溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸（８．００ ｍＬ）を加え３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、乾燥して粗製の２−メチル−６−［（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸塩（７３．０ ｍｇ）を褐色油状物として得た。
得られた化合物（７２．０ ｍｇ）及び［２−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（４２．８ ｍｇ）の１，４−ジオキサン（８ ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７９ ｍＬ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（５７．８ ｍｇ）を順次加え、室温で６時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え分液した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（７６．０ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.08 (3H, s), 2.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.13 (3H, s), 3.16-3.26 (4H, m), 3.53 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.29 (2H, t, J = 8.2 Hz), 4.38 (2H, s), 6.60 (1H, d, J= 1.8 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 10.1, 5.2 Hz), 7.61-7.65 (1H, m), 7.98-8.05 (3H, m).
MS (APCI) m/z: 519 (M+H)+。
（実施例４３）
１−｛４−メチル−５−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（エチルスルホニル）フェニル］エタノン
（実施例４３ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル−５−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
実施例４２ｂで得られた化合物（５６ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ ｍＬ）溶液にボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、７２０ μＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（６３．６ ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.57 (9H, s), 2.06 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.83-2.95 (2H, br m), 3.03 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.10-3.25 (2H, m), 3.80 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.97-4.09 (2H, br m), 4.14-4.21 (1H, m), 6.62 (1H, s), 6.71-6.76 (1H, m), 6.76-6.82 (1H, br m), 6.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.61-7.76 (1H, br m)。
（実施例４３ｂ） １−｛４−メチル−５−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（エチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例４３ａで得られた化合物（６３．６ ｍｇ）のジクロロメタン（１ ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（２ ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、減圧乾燥することで、粗製の２−メチル−６−［（４−ｍｅｔｈｙｌ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩（５３．３ ｍｇ）を無色油状物として得た。
得られた化合物（５３．３ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４５ μＬ）を加え、室温で５分間攪拌した。４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（６６．９ ｍｇ）及び２−（２−エチルスルホニルフェニル）酢酸（４４．１ ｍｇ）を加え、さらに室温で５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（６２．８ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.05 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.86-3.02 (2H, m), 3.16-3.28 (5H, m), 3.30-3.38 (1H, m), 3.87 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.24-4.33 (3H, m), 4.37 (2H, s), 6.65 (1H, s), 6.73-6.81 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.51 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.96-8.06 (2H, m).
MS(APCI) m/z: 505 (M+H)+。
（実施例４４）
２−［２−（エチルスルホニル）フェニル］−１−［４−メチル−５−（キノキサリン−６−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン
（実施例４４ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル−５−（キノキサリン−６−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
６−ブロモキノキサリン（４．６１ ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル ５−ヒドロキシ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５．００ ｇ）の１，４−ジオキサン（１５ ｍＬ）溶液にヨウ化銅（Ｉ）（０．７６３ ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．８２７ ｇ）及び炭酸セシウム（１３．１ ｇ）を加え、９０℃で２５時間攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン→メタノール／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（０．３７０ ｇ）を含む混合物を得た。
（実施例４４ｂ） ２−［２−（エチルスルホニル）フェニル］−１−［４−メチル−５−（キノキサリン−６−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン
実施例４４ａで得られた混合物（３６５ ｍｇ）のジクロロメタン（７ ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（７．００ ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、乾燥することにより粗製の６−［（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キノキサリン トリフルオロ酢酸塩（３７８ ｍｇ）を得た。
得られた化合物（３５０ ｍｇ）及び［２−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（２２５ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４１３ ｍＬ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（３０３ ｍｇ）を順次加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え分液した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（１１０ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.11 (3H, s), 3.18-3.27 (4H, m), 4.31 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.41 (2H, s), 6.94 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.50-7.66 (3H, m), 8.04-8.08 (3H, m), 8.73 (2H, d, J = 4.3 Hz).
MS (APCI) m/z: 488 (M+H)+。
（実施例４５）
１−［５−（イソキノリン−６−イルオキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
（実施例４５ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ５−（イソキノリン−６−イルオキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
６−ブロモイソキノリン（２５０ ｍｇ）のジオキサン（２．０ ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ５−ヒドロキシ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１５０ ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５．０ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１６．２ ｍｇ）、及び炭酸セシウム（２６２ ｍｇ）を加えた。１００℃で８時間撹拌後、反応液を濾過し、濾液に水（８．０ ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （２．０ ｍＬ）、及び酢酸エチル （３．０ ｍＬ）を加え分液し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することにより、標記化合物（１２６ ｍｇ）を白色固体として得た。
NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.55 (9H, br s), 2.03 (3H, s), 3.04 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.05 (2H, br s), 6.85 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 2.5, 8.5 Hz), 7.38 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.73 (1H, br s), 7.90 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.38 (1H, d, J = 6.0 Hz), 9.11 (1H, s).
MS (m/z) 377 (M+H)+。
（実施例４５ｂ） ６−［（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］イソキノリン 二塩酸塩
実施例４５ａで得られた化合物（１２４ ｍｇ）のジクロロメタン（３．０ ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（３．００ ｍＬ）を加え、室温にて６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、乾燥することで、標記化合物（１０８ ｍｇ）を白色固体として得た。
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.08 (3H, s), 3.19 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.76 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 2.5, 9.0 Hz), 8.30 (1H, d, J = 6.5 Hz), 8.55 (1H, d, J = 6.5 Hz), 8.56 (1H, d, J = 9.5 Hz), 9.75 (1H, s).
MS (m/z) 277 (M+H)+。
（実施例４５ｃ） １−［５−（イソキノリン−６−イルオキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例４５ｂで得られた化合物（５４．５ ｍｇ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （１．０ ｍＬ）、［２−（メチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０．０ ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボキシイミド塩酸塩（４５．０ ｍｇ）、３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（３２．０ ｍｇ）、及びジイソプロピルエチルアミン （０．１３６ ｍＬ）を加え、室温で攪拌した。１８時間後、反応液に酢酸エチル （３．０ ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （１．０ ｍＬ）、及び水 （７．０ ｍＬ） を加え、分液後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（６８．７ ｍｇ）を白色固体として得た。
NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.08 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.22 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.30 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.36 (2H, s), 6.86-6.90 (2H, m), 7.31-7.37 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.48-7.53 (1H, m), 7.58-7.63 (1H, m), 7.91 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.03-8.07 (2H, m), 8.39 (1H, d, J = 6.0 Hz), 9.12 (1H, s).
MS (m/z) 473 (M+H)+。
（実施例４６）
１−［５−（イソキノリン−６−イルオキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［２−（メチルスルフィニル）フェニル］エタノン
実施例４５ｂで得られた化合物（４５．０ ｍｇ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ ｍＬ）、［２−（メチルスルフィニル）フェニル］酢酸（３０．０ ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボキシイミド塩酸塩（３７．０ ｍｇ， ０．１９３ ｍｍｏｌ）、３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（２６．０ ｍｇ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．０６６５ ｍＬ）を加えた。２０時間後、反応液に酢酸エチル（３．０ ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．０ ｍＬ）、及び水（７．０ ｍＬ）を加え、分液後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）を用いて精製し、標記化合物（５０．７ ｍｇ）を白色固体として得た。
NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.08 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.16-3.27 (2H, m), 3.94 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.10 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.22-4.36 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 2.5, 8.5 Hz), 7.38 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.46-7.50 (1H, m), 7.56-7.57 (1H, m), 7.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.01-8.05 (2H, m), 8.39 (1H, d, J = 6.0 Hz), 9.12 (1H, s).
MS (m/z) 457 (M+H)+。
（実施例４７）
１−｛５−［４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［３−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
（実施例４７ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ５−（４−ブロモフェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ５−ヒドロキシ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１０ ｇ）及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（１３．６ ｇ）のジオキサン（１５０ ｍＬ）溶液にヨウ化銅（Ｉ）（１．５３ ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１．６６ ｇ）、炭酸セシウム（２６．１ ｇ）を加え、１００℃で２４時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘキサンで洗浄後、ろ取、乾燥することで、標記化合物（１２．８ ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.55 (9H, s), 2.04 (3H, s), 2.95-3.09 (2H, m), 3.93-4.07 (2H, br m), 6.68-6.81 (3H, m), 7.30-7.39 (2H, m), 7.62-7.75 (1H, br m)。
（実施例４７ｂ） １−［５−（４−ブロモフェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例４７ａで得られた化合物（１２．８ ｇ）のジクロロメタン（１０ ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（２０ ｍＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、減圧乾燥することで、粗製の５−（４−ブロモフェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（１１ ｇ）を灰色固体として得た。
得られた化合物（１１ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（８．９ ｍＬ）を加え、室温で５分間攪拌した。４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（１３．３ ｇ）及び［２−（メチルスルホニル）フェニル］酢酸（ＣＡＳ番号１４２３３６−２０−７）（８．２７ ｇ）を加え、さらに室温で１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、水（１００ ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をヘキサンで洗浄することで、標記化合物（１５．２ ｇ）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.03 (3H, s), 3.13-3.22 (5H, m), 4.28 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.33 (2H, s), 6.77-6.85 (3H, m), 7.44-7.51 (3H, m), 7.52-7.62 (1H, m), 7.65-7.74 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.5 Hz).
MS(APCI) m/z: 500 (M+H)+。
（実施例４７ｃ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛４−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
実施例４７ｂで得られた化合物（５００ ｍｇ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン（４６３ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１０ ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（３１７ ｍｇ）の水溶液（３ ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（８１．６ ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で３０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（２１９ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 2.12 (3H, s), 2.45-2.54 (2H, m), 3.12 (3H, s), 3.21 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.56-3.69 (2H, m), 4.08 (2H, d, J = 15.3 Hz), 4.29 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.36 (2H, s), 5.96 (1H, br s), 6.79 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24-7.33 (2H, m), 7.36 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.47-7.55 (1H, m), 7.60-7.64 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS(APCI) m/z: 603 (M+H)+。
（実施例４７ｄ） ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛４−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝ピペリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
実施例４７ｃで得られた化合物（２１９ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ ｍＬ）及び酢酸エチル（４ ｍＬ）に溶解し、７．５％パラジウム炭素（７７．５ ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応液中の不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去することで標記化合物（２０５ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.54-1.64 (2H, m), 1.74-1.85 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.53-2.64 (1H, m), 2.73-2.86 (2H, m), 3.12 (3H, s), 3.21 (2H, t, J = 8.2 Hz), 4.13-4.33 (4H, m), 4.36 (2H, s), 6.71-6.85 (3H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.48-7.55 (1H, m), 7.57-7.66 (1H, m), 7.97 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS(APCI) m/z: 549 (M+H)+。
（実施例４７ｅ） ４−｛４−［（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４７ｄで得られた化合物（０．１００ ｇ）をエタノール（１．５ ｍＬ）及び水（０．５ ｍＬ）に懸濁し、水酸化カリウム（０．５５７ ｇ）を加えた後、９０℃で７．５時間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（０．０５２１ ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.50-1.64 (2H, m), 1.74-1.83 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.52-2.64 (1H, m), 2.70-2.85 (2H, m), 2.95-3.02 (2H, m), 3.57-3.64 (2H, m), 4.14-4.30 (2H, m), 6.47 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.5 Hz).
（実施例４７ｆ） ４−｛４−［（４−メチル−１−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４７ｅで得られた化合物（０．０５２ ｇ）、［３−（メチルスルホニル）フェニル］酢酸（０．０２７ ｇ）のジクロロメタン（２ ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０３５ ｍＬ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド 塩酸塩（０．０３７ ｇ）、３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（０．００８６ ｇ）を加え、室温で１時間３０分攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチル及びジクロロメタンの混合溶媒（４：１）で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（０．０３５ ｇ）を白色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.51-1.64 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.55-2.65 (1H, m), 2.72-2.84 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.14-3.21 (2H, m), 3.90 (2H, s), 4.16-4.30 (4H, m), 6.77-6.83 (3H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.55-7.68 (2H, m), 7.84-7.89 (2H, m), 8.00-8.04 (1H, m)。
（実施例４７ｇ） １−｛４−メチル−５−［４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［３−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例４７ｆで得られた化合物（０．０３３７ ｇ）をジクロロメタン（０．８ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２ ｍＬ）を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和させ、ジクロロメタン及びエタノールの混合溶媒（１９：１）で３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮することで、標記化合物（０．０３２６ ｇ）を淡黄色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.76-1.90 (2H, m), 1.91-2.00 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.62-2.73 (1H, m), 2.84-2.94 (2H, m), 3.09 (3H, s), 3.15-3.22 (2H, m), 3.34-3.42 (2H, m), 3.91 (2H, s), 4.18-4.25 (2H, m), 6.77-6.84 (3H, m), 7.12 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.56-7.67 (2H, m), 7.85-7.89 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.5 Hz)。
（実施例４７ｈ） １−｛５−［４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［３−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例４７ｇで得られた化合物（０．０３２６ ｇ）のジクロロメタン（１．５ ｍＬ）溶液に０℃でトリエチルアミン（０．０２６９ ｍＬ）、無水酢酸（０．０１２２ ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０００８ ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン→エタノール／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（０．０２４２ ｇ）を白色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.55-1.66 (2H, m), 1.81-1.94 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.55-2.75 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.10-3.21 (3H, m), 3.86-3.96 (3H, m), 4.17-4.24 (2H, m), 4.72-4.82 (1H, m), 6.77-6.84 (3H, m), 7.06-7.11 (2H, m), 7.55-7.68 (2H, m), 7.85-7.90 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.5 Hz).
MS (APCI) m/z: 547 (M+H)+。
（実施例４８）
１−｛５−［４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
（実施例４８ａ） ［４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）フェニル］アセトニトリル
シアン化ナトリウム（０．４５１ ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ ｍＬ）及び水（１ ｍＬ）に溶解し、４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼン（２．００ ｇ）を加えた後、７５℃で１時間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（０．３９５ ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.18 (3H, s), 4.27 (2H, s), 7.51-7.57 (1H, m), 7.80-7.85 (1H, m), 8.21-8.26 (1H, m)。
（実施例４８ｂ） ［４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）フェニル］酢酸
実施例４８ａで得られた化合物（０．３９５ ｇ）をエタノール（２ ｍＬ）及び水（２ ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（０．４８６ ｇ）を加えた後、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物に０℃で１Ｎ塩酸を加えて酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した後、残渣にジクロロメタンを加えて生じた固形物を濾取することにより標記化合物（０．２０２ ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3 + MeOH-d4) δ: 3.17 (3H, s), 4.15 (2H, s), 7.27-7.36 (1H, m), 7.69-7.80 (1H, m), 8.16-8.25 (1H, m)。
（実施例４８ｃ） ４−｛４−［（１−｛［４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４７ｅで得られた化合物（０．０８４６ ｇ）、実施例４８ｂで得られた化合物（０．０８７８ ｇ）のジクロロメタン（２ ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０５７４ ｍＬ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド 塩酸塩（０．０５９６ ｇ）、３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（０．０１４１ ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチル及びジクロロメタンの混合溶媒（４：１）で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（０．１１２ ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.52-1.61 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.55-2.65 (1H, m), 2.73-2.84 (2H, m), 3.14 (3H, s), 3.18-3.26 (2H, m), 4.18-4.33 (6H, m), 6.75-6.84 (3H, m), 7.08-7.13 (2H, m), 7.21-7.25 (2H, m), 7.71-7.76 (1H, m), 7.92-7.97 (1H, m), 8.19-8.22 (1H, m)。
（実施例４８ｄ） ２−［４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）フェニル］−１−｛４−メチル−５−［４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝エタノン
実施例４８ｃで得られた化合物（０．１１０ ｇ）をジクロロメタン（１．６ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．４ ｍＬ）を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和させ、酢酸エチル及びジクロロメタンの混合溶媒（４：１）で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮することで、標記化合物（０．１１９ ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.68-1.81 (2H, m), 1.83-1.92 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.57-2.67 (1H, m), 2.76-2.86 (2H, m), 3.14 (3H, s), 3.18-3.33 (4H, m), 4.23-4.32 (4H, m), 6.75-6.84 (3H, m), 7.13 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.21-7.25 (1H, m), 7.71-7.75 (1H, m), 7.92-7.96 (1H, m), 8.19-8.22 (1H, m)。
（実施例４８ｅ） １−｛５−［４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例４８ｄで得られた化合物（０．１１９ ｇ）のジクロロメタン（３ ｍＬ）溶液に０℃でトリエチルアミン（０．０８４８ ｍＬ）、無水酢酸（０．０３８６ ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．００２５ ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン→メタノール／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（０．０９８８ ｇ）を白色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.56-1.65 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.56-2.75 (2H, m), 3.10-3.26 (6H, m), 3.88-3.96 (1H, m), 4.23-4.32 (4H, m), 4.73-4.82 (1H, m), 6.75-6.84 (3H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.71-7.75 (1H, m), 7.93-7.96 (1H, m), 8.19-8.21 (1H, m).
MS (APCI/ESI) m/z: 625, 627 (M+H)+。
（実施例４９）
［４’−（｛１−［（２−アセチルフェニル）アセチル］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝オキシ）−２’−メチルビフェニル−４−イル］酢酸
（実施例４９ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ５−｛［４’−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−メチルビフェニル−４−イル］オキシ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸エチル（１．５３ ｇ）、実施例１ａで得られた化合物（２．００ ｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．３７６ ｇ）及びリン酸カリウム（３．０４ ｇ）をトルエン（３８ ｍＬ）及び水（２ ｍＬ）に懸濁し、１００℃で３時間３０分攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（２．２７ ｇ）を淡黄色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.57 (9H, s), 2.11 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.01-3.08 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.99-4.22 (4H, m), 6.64-6.90 (3H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.21-7.35 (4H, m), 7.62-7.75 (1H, m)。
（実施例４９ｂ） ｛２’−メチル−４’−［（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］ビフェニル−４−イル｝酢酸エチルエステル
実施例４９ａで得られた化合物（２．２７ ｇ）のジクロロメタン（３０ ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３ ｍＬ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液に０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和させ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮することで、標記化合物（１．８４ ｇ）を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.09 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.98-3.09 (2H, m), 3.58-3.73 (4H, m), 4.16-4.24 (2H, m), 6.47-6.81 (4H, m), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24-7.36 (4H, m)。
（実施例４９ｃ） ［４’−（｛１−［（２−アセチルフェニル）アセチル］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝オキシ）−２’−メチルビフェニル−４−イル］酢酸エチル
実施例４９ｂで得られた化合物（０．２４０ ｇ）、２−（２−アセチルフェニル）酢酸（０．１４０ ｇ）のジクロロメタン（６ ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１６６ ｍＬ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド 塩酸塩（０．１７２ ｇ）、３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（０．０４０７ ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチル及びジクロロメタンの混合溶媒（４：１）で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（０．１５３ ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.14 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.18-3.26 (2H, m), 3.65 (2H, s), 4.10-4.22 (4H, m), 4.29-4.37 (2H, m), 6.69-6.85 (3H, m), 7.11 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.23-7.33 (5H, m), 7.38-7.53 (2H, m), 7.84-7.89 (1H, m), 7.98-8.02 (1H, m)。
（実施例４９ｄ） ［４’−（｛１−［（２−アセチルフェニル）アセチル］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝オキシ）−２’−メチルビフェニル−４−イル］酢酸
実施例４９ｃで得られた化合物（０．０５０ ｇ）をテトラヒドロフラン（０．３ ｍＬ）及びエタノール（０．３ ｍＬ）に溶解させ、そこへ０℃で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６ ｍＬ）を加えた後、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて中和させ、酢酸エチル及びジクロロメタンの混合溶媒（４：１）で希釈した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン→エタノール／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（０．０３３ ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3 + MeOH-d4) δ: 2.15 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.19-3.27 (2H, m), 3.64 (2H, s), 4.12 (2H, s), 4.30-4.37 (2H, m), 6.68-6.85 (3H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.23-7.34 (5H, m), 7.39-7.54 (2H, m), 7.86-7.90 (1H, m), 7.95-8.00 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 534 (M+H)+。
（実施例５０）
エチル ４−［（１−｛［２−（エチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］ベンゾエート
（実施例５０ａ） ４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｐ−ブロモ安息香酸 エチルエステル（５．９７ ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチル ５−ヒドロキシ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５．００ ｇ）の１，４−ジオキサン（１５ ｍＬ）溶液にヨウ化銅（Ｉ）（０．７６３ ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．８２７ ｇ）及び炭酸セシウム（１３．１ ｇ）を加え、９５℃で２６時間攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（１．８１ ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.56 (9H, s), 2.02 (3H, s), 3.03 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.04 (2H, br s), 4.35 (2H, q, J= 7.1 Hz), 6.80-6.89 (4H, m), 7.96 (2H, d, J = 8.5 Hz)。
（実施例５０ｂ） エチル ４−［（１−｛［２−（エチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］ベンゾエート
実施例５０ａで得られた化合物（１．０７ ｇ）のジクロロメタン（５ ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（８．００ ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、乾燥することにより粗製のエチル ４−［（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］ベンゾエート トリフルオロ酢酸塩（１．１１ ｇ）を得た。
得られた化合物（１．０５ ｇ）及び［２−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（０．６４１ ｇ）の１，４−ジオキサン（８ ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１８ ｍＬ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（０．８６５ ｇ）を順に加え、室温で３６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（１．０６ ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 1.02-1.16 (6H, m), 2.00 (3H, d, J = 9.8 Hz), 3.15-3.39 (5H, m), 4.24-4.35 (4H, m), 6.85-6.91 (3H, m), 7.48-7.54 (1H, m), 7.55-7.61 (1H, m), 7.69-7.75 (1H, m), 7.85-7.95 (4H, m)。
（実施例５１）
４−［（１−｛［２−（エチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
（実施例５１ａ） ４−［（１−｛［２−（エチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］安息香酸
実施例５０ｂで得られた化合物（１．２０ ｇ）にテトラヒドロフラン（５ ｍＬ）、エタノール（５ ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．００ ｍＬ）を加え、室温にて５日間、次いで５０℃で１２時間攪拌した。１Ｎ塩酸（４．００ ｍＬ）を加え、減圧下溶媒を留去した。酢酸エチル及び水を加え分液し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン（２ ｍＬ）及びジエチルエーテル（２ ｍＬ）を加え室温で５時間攪拌後、ろ取、乾燥することで、標記化合物（０．７００ ｇ）を白色固体として得た。
（実施例５１ｂ） ４−［（１−｛［２−（エチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
実施例５１ａで得られた化合物（９８．０ ｍｇ）及びＮ−メチルプロピルアミン（６２．９ μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９４．４ μＬ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（６９．３ ｍｇ）を順次加え、室温で１５時間攪拌した。酢酸エチル及び水を加え分液し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（１０９ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.70-1.04 (3H, m), 1.23-1.31 (3H, m), 2.09 (3H, s), 2.92-3.09 (3H, br m), 3.17-3.29 (5H, m), 3.48 (1H, br s), 3.40-3.54 (2H, m), 4.28 (2H, t, J = 8.2 Hz), 4.38 (2H, s), 6.79-6.91 (3H, m), 7.29-7.43 (3H, m), 7.51 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.63 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 7.97-8.06 (2H, m).
MS (APCI) m/z: 535 (M+H)+。
（実施例５２）
１−［５−（３−ブロモフェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
（実施例５２ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ５−（３−ブロモフェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
１−ブロモ−３−ヨードベンゼン（１．７０ ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル ５−ヒドロキシ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．００ ｇ）のジオキサン（１２ ｍＬ）溶液にヨウ化銅（Ｉ）（７６．４ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（８２．７ ｍｇ）及び炭酸セシウム（２．６１ ｇ）を加え、１００℃で３時間３０分攪拌した。室温に冷却後、反応液をセライトろ過した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（４５５ ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.52-1.60 (9H, m), 2.04 (3H, s), 3.03 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.95-4.10 (2H, m), 6.75-6.86 (2H, m), 6.96 (1H, s), 7.08-7.16 (2H, m), 7.25-7.76 (1H, m)。
（実施例５２ｂ） １−［５−（３−ブロモフェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例５２ａで得られた化合物（４５０ ｍｇ）のジクロロメタン（３ ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（３ ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、粗製の５−（３−ブロモフェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（３７４ ｍｇ）を得た。
得られた化合物（３７４ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ ｍＬ）溶液にＮ−メチルモルホリン（０．１８４ ｍＬ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応液に４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（６１６ ｍｇ）及び［２−（メチルスルホニル）フェニル］酢酸（２８６ ｍｇ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（５３８ ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.09 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.22 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.30 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.37 (2H, s), 6.78-6.85 (2H, m), 6.96-7.00 (1H, m), 7.14 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.50-7.55 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 8.01 (1H, d, J= 9.1 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz)。
（実施例５３）
１−｛４−メチル−５−［３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例３２ａで得られた化合物（３１．６ ｍｇ）をメタノール（３ ｍＬ）に溶解し、７．５％パラジウム炭素（６．３２ ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、６０℃で５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（７．４ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.12 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.22 (2H, t, J= 8.5 Hz), 4.29 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.37 (2H, s), 6.63-6.72 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.59-7.66 (1H, m), 7.97 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.04-8.11 (1H, m).
MS(APCI) m/z: 436 (M+H)+。
（試験例１）
RORγt遺伝子導入細胞のIL-17産生に対する阻害効果
（１）RORγt遺伝子導入細胞の作製
マウス（Mus musculus）RORgamma t 蛋白質の全長アミノ酸配列をコードするmRNAの塩基配列（GenBank Accession Number AF163668:
）を基に全長蛋白質をコードするmRNAのcDNAをPCR法により取得した。得られたcDNAは、発現ベクターであるpUNOベクター（InvivoGen社）に挿入し、マウスRORγt発現ベクターを構築した。構築したマウスRORγt発現ベクターは、EL4細胞（マウスTリンパ腫細胞株）に導入し、選択培地（DMEM培地にウシ胎児血清、Blasticidin S、ペニシリン、ストレプトマイシンを添加したもの）で培養することでRORγt遺伝子導入細胞を取得した。
（２）IL-17産生阻害作用の評価
試験化合物のIL-17産生阻害作用は、前述のRORγt遺伝子導入細胞をphorbol 12-Myristate 13-acetate（PMA）とionomycinで刺激した際のIL-17産生で測定した。すなわち、RORγt遺伝子導入細胞を前述の選択培地にて調製し、1穴当たり75000個ずつ96穴平底プレート（Corning社）内に分注した。このとき、種々の濃度の試験化合物を同時に添加した。5%CO2濃度のインキュベーター中で37℃にて1時間培養した後、PMAを終濃度25ng/mL、ionomycinを終濃度125ng/mL、各穴に添加し合計100μLで5%CO2濃度のインキュベーター中で37℃にて20時間培養した。その後、培養上清を回収し、上清中のマウスIL-17濃度を、HTRFマウスIL-17キット（Cisbio社）を用いて、EnVison（パーキンエルマー社）にて時間分解蛍光として測定した。試験化合物によるIL-17産生阻害作用については、試験化合物存在下のIL-17産生量に対して試験化合物濃度を片対数プロットしたグラフから、試験化合物非存在下のIL-17産生量の50%に相当するIL-17産生量の試験化合物濃度をIC50値として算出した。IL-17産生阻害作用の結果を表１に示す。
（表１）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――
実施例 IC50値(nM) 実施例 IC50値(nM) 実施例 IC50値(nM)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――
１ ３３．９ ２ １４ ３ １７．７
４ ２５．９ ５ ３６．３ ６ ３６．６
７ ３９．４ ８ ８３．６ ９ ５５
１０ １９ １１ ８４．１ １２ ４８
１３ ３７．４ １４ ３１８ １５ ４３
１６ １５．３ １７ ６．１ １８ ３７．１
１９ ９１．７ ２０ ２０．４ ２１ ２２．１
２２ ２７．２ ２３ ３６．３ ２４ ８５．３
２５ ３７．１ ２６ ２７．４ ２７ ２５．９
２８ ３１．２ ２９ １６．８ ３０ １７．５
３１ １５．８ ３２ ２９．９ ３３ ３５．６
３４ １７２ ３５ ２４．３ ３６ ６６．２
３７ １１７ ３８ ３５２ ３９ ５１．２
４０ ５４５ ４１ ４３．４ ４２ ２６．６
４３ ８２．７ ４４ ３４．８ ４５ ６２．５
４６ ５０．７ ４７ ４８５ ４８ １１８
４９ ４０６ ５０ １０．３ ５１ ７９．９６
５２ １２０ ５３ １３３
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
本試験において、本発明の化合物は、優れたIL-17産生阻害作用を示した。従って、乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患（クローン病や潰瘍性大腸炎など）、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患、喘息又は大腸癌の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
製剤例１：カプセル剤
実施例１又は２の化合物 ５０ｍｇ
乳糖 １２８ｍｇ
トウモロコシデンプン ７０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−
２５０ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０ｍｇのゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
製剤例２：錠剤
実施例１又は２の化合物 ５０ｍｇ
乳糖 １２６ｍｇ
トウモロコシデンプン ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−
２００ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、１錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたレチノイン酸受容体関連オーファン受容体γｔ阻害作用を有し、医薬として有用である。

Claims (30)

  1. 一般式（Ｉ）
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はフェニル基を示し、
    Ａは、カルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基を示し、
    Ｑは、窒素原子又は式＝Ｃ（Ｒ２）−で表される基を示し、
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、
    Ｒ３は、水素原子、Ｃ２−Ｃ７カルボキシアルキル基又は水酸基を示し、
    式−Ｕ−Ｔ−で表される基は、式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基又は式−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を示し、
    Ｒ４は、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
    Ｙは、メチレン基又は酸素原子を示し、
    Ｌは、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよい１，４−フェニレン基又は６員環と６員環から成る二環式ヘテロアリレン基を示し、
    置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びオキソ基からなる群を示し、
    Ｅは、水素原子、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基、（Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル）−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）基又は置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７カルボキシアルキル基で１個置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、単環式複素環基、５員環と５員環から成る二環式複素環基、５員環と６員環から成る二環式複素環基若しくは６員環と６員環から成る二環式複素環基を示し、
    ただし、式−Ａ−Ｒ１で表される基が２位に置換し、かつＱを含む６員環の４位が水素原子である場合、Ｅからピペリジン−１−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル基、ピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、ピロリジン−１−イル基及びピロリジン−３−イル基は除き、
    置換基群Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、水酸基、カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ７カルボキシアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、モノ−Ｃ２−Ｃ７カルボキシアルキルアミノカルボニル基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルメチルオキシ基、（Ｃ２−Ｃ７カルボキシアルキル）（Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル）アミノ基、モルホリン−４−イル基、（モルホリン−４−イル）メチル基、（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル基、（１，４−ジオキサン−２−イル）メチルオキシ基及びオキソ基からなる群を示し、
    ただし、Ａがスルホニル基の場合、置換基群ＢからＣ２−Ｃ７カルボキシアルキル基は除く。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
  2. 請求項１において、一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）である化合物又はその薬理上許容される塩。
  3. 請求項１又は２において、Ｒ１が、メチル基又はエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
  4. 請求項１乃至３から選択されるいずれか一項において、Ａが、スルホニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
  5. 請求項１乃至４から選択されるいずれか一項において、Ｑが、窒素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
  6. 請求項１乃至４から選択されるいずれか一項において、Ｑが、式＝ＣＨ−で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩。
  7. 請求項１乃至６から選択されるいずれか一項において、Ｙが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
  8. 請求項１乃至７から選択されるいずれか一項において、Ｌが、式（ＩＩＩ−Ｉ）で表される基、式（ＩＩＩ−ＩＩ）で表される基、式（ＩＩＩ−ＩＩＩ）で表される基、式（ＩＩＩ−ＩＶ）で表される基又は式（ＩＩＩ−Ｖ）で表される基（式中、ＣＥ及びＣＹは、単結合を示し、ＣＥは、式Ｅで表わされる基に結合し、ＣＹは、式Ｙで表わされる基に結合する。）である化合物又はその薬理上許容される塩。
  9. 請求項１乃至８から選択されるいずれか一項において、Ｅが、水素原子、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基又はメチル基、水酸基、カルボキシ基及び（モルホリン−４−イル）メチル基から選択される基で独立に１又は２個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、単環式複素環基、５員環と６員環から成る二環式複素環基若しくは６員環と６員環から成る二環式複素環基である化合物又はその薬理上許容される塩。
  10. 請求項１乃至８から選択されるいずれか一項において、Ｅが、水素原子、エトキシカルボニル基、４−ヒドロキシシクロヘキシル基、ピリジン−４−イル基、６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル基、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、２−カルボキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル基、１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル基又は４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
  11. 請求項１乃至７から選択されるいずれか一項において、式Ｅ−Ｌ−で表される基が、４−エトキシカルボニルフェニル基、４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル基、３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］フェニル基、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル基、３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）フェニル基、４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル基、３−メチル−４−（２−カルボキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル基、３−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）フェニル基、３−メチル−４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）フェニル基、２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−６−イル基又はキノキサリン−６−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
  12. １−｛４−メチル−５−［４−（ピリジン−４−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
    １−｛５−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
    １−｛５−［４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）フェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］エタノン、
    １−｛４−メチル−５−［３−メチル−４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
    １−（４−メチル−５−｛３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］フェノキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
    １−｛５−［３−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）フェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
    ２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−１−｛４−メチル−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝エタノン、
    １−｛５−［４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）フェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
    １−｛４−メチル−５−［３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
    １−メチル−５−｛２−メチル−４−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
    ６−［（１−｛［２−（エチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
    ２−［２−（エチルスルホニル）フェニル］−１−［４−メチル−５−（キノキサリン−６−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、又は、
    エチル ４−［（１−｛［２−（エチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］ベンゾエート
    である化合物又はその薬理上許容される塩。
  13. １−｛４−メチル−５−［４−（ピリジン−４−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
    １−｛５−［４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）フェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］エタノン、
    ２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−１−｛４−メチル−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝エタノン、
    １−｛５−［４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）フェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
    ６−［（１−｛［２−（エチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
    ２−［２−（エチルスルホニル）フェニル］−１−［４−メチル−５−（キノキサリン−６−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン、又は、
    エチル ４−［（１−｛［２−（エチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］ベンゾエート
    である化合物又はその薬理上許容される塩。
  14. 請求項１乃至１３から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  15. 医薬組成物が、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体阻害作用を有する請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 医薬組成物が、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体阻害作用により、治療及び／又は予防される疾病の治療及び／又は予防のための請求項１４に記載の医薬組成物。
  17. 医薬組成物が、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体を阻害させ、Ｔｈ１７細胞分化の抑制及び／又はＩＬ−１７産生の抑制により、症状の治療、改善、軽減及び／又は予防がなされる疾病の治療及び／又は予防のための請求項１４に記載の医薬組成物。
  18. 医薬組成物が、乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患、喘息又は大腸癌の治療及び／又は予防のための請求項１４に記載の医薬組成物。
  19. 医薬組成物が、乾癬の治療及び／又は予防のための請求項１４に記載の医薬組成物。
  20. 炎症性腸疾患が、クローン病又は潰瘍性大腸炎である請求項１８に記載の医薬組成物。
  21. 請求項１乃至１３から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するレチノイン酸受容体関連オーファン受容体阻害剤。
  22. 医薬組成物を製造するための、請求項１乃至１３から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
  23. 医薬組成物がレチノイン酸受容体関連オーファン受容体を阻害するための組成物である請求項２２に記載の使用。
  24. 医薬組成物が乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患、喘息又は大腸癌の治療及び／又は予防のための組成物である請求項２２に記載の使用。
  25. 医薬組成物が乾癬の治療及び／又は予防のための組成物である請求項２２に記載の使用。
  26. 請求項１乃至１３から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与するレチノイン酸受容体関連オーファン受容体阻害方法。
  27. 請求項１乃至１３から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び／又は予防方法。
  28. 疾病が乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患、喘息又は大腸癌である請求項２７に記載の方法。
  29. 疾病が乾癬である請求項２２に記載の方法。
  30. 温血動物がヒトである請求項２６乃至２９から選択されるいずれか一項に記載の方法。
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