JP2016198736A

JP2016198736A - アミノサリチルアルジミン配位子を金属に配位させた触媒及びこれを用いたヨード環化体の製造方法

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Publication number: JP2016198736A
Application number: JP2015081322A
Authority: JP
Inventors: 孝義荒井; Takayoshi Arai; 旺嗣渡辺; Ouji WATANABE
Original assignee: Chiba University NUC
Current assignee: Chiba University NUC
Priority date: 2015-04-12
Filing date: 2015-04-12
Publication date: 2016-12-01
Anticipated expiration: 2035-04-12
Also published as: JP6548214B2

Abstract

【課題】広範なヨード環化体を高い光学純度で合成する手法の提供。
【解決手段】式（１）で示されるアミノサリチルアルジミン配位子を金属又は金属塩に配位させてなる触媒。

（Ｒ^１及びＲ^２はＨ、アルキル基、フェニル基又はナフチル基；Ｒ^３及びＲ^４はＨ、ハロゲン、ニトロ基、アルキル基、アルキニル基、アルコキシ基又はフェニル基）
【選択図】なし

Description

本発明は、アミノサリチルアルジミン配位子を金属に配位させた触媒及びこれを用いたヨード環化体の製造方法に関する。

ヨード環化は、その生成物から様々な化学変換が可能であり、天然物等の複雑な化合物の合成に用いられる重要な反応である。特に、環化によって新規の第四級不斉炭素を構築できることから、触媒的不斉反応への展開が注目されている。近年になり、Ｊａｃｏｂｓｅｎ（非特許文献１）やＪｏｈｎｓｔｏｎ（非特許文献２）、Ｇａｏ（非特許文献３）らにより触媒的不斉ヨード環化が達成されている。

Ｄｏｂｉｓｈ，Ｍ．Ｃ．：Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｊ．Ｎ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１２，１３４，６０６８Ｖｅｉｔｃｈ，Ｇ．Ｅ．：Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｅ．Ｎ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１０，４９，７３３２Ｎｉｎｇ，Ｚ．：Ｊｉｎ，Ｒ．：Ｄｉｎｇ，Ｊ．：Ｇａｏ，Ｌ．ＳＹＮＬＥＴＴ．２００９，１４，２２９１

しかしながら、上記文献に記載のいずれにおいても、反応に用いられる基質はカルボン酸化合物に限定され、他の基質を用いたヨード環化体を得る反応系の開発が望まれる。

そこで、本発明は、上記課題を鑑み、より広範な基質に対する不斉ヨード環化反応を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題について鋭意検討を行ったところ、金属にアミノサリチルアルジミン配位子を配位させた触媒の存在下で、不飽和アミドとＮ−ヨードスクシンイミドを反応させることで、エナンチオ選択的にヨード環化体を得ることが出来る点を発見し、本発明を完成させるに至った。

即ち、本発明の一手段に係る触媒は、下記式（１）で示される配位子に金属又は金属塩を配位させたものである。

上記式（１）で示される配位子においてＲ^１、Ｒ^２は、水素、アルキル基、フェニル基（置換基を有していてもよい。）又はナフチル基（置換基を有していてもよい。）であり、Ｒ^１とＲ^２は結合して環を形成していてもよい。Ｒ^１とＲ^２とは、同じであっても、異なっていてもよい。Ｒ^３、Ｒ^４は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ基、アルキル基、アルキニル基、アルコキシ基又はフェニル基（置換基を有していてもよい。）である。

また、本発明の他の一手段に係るヨード環化体を製造する方法は、下記式（１）で示される配位子に金属又は金属塩を配位させた触媒の存在下で、不飽和アミドとＮ−ヨードスクシンイミドを反応させることで下記式（２）で示されるヨード環化体を製造するものである。
ここでＲ^１、Ｒ^２は、水素、アルキル基、フェニル基（置換基を有していてもよい。）又はナフチル基（置換基を有していてもよい。）であり、Ｒ^１とＲ^２は結合して環を形成していてもよい。Ｒ^１とＲ^２とは、同じであっても、異なっていてもよい。Ｒ^３、Ｒ^４は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ基、アルキル基、アルキニル基、アルコキシ基又はフェニル基（置換基を有していてもよい。）である。

ここでＲ^１、水素、アルキル基、フェニル基（置換基を有していてもよい。）又はナフチル基（置換基を有していてもよい。）であり、Ｒ^２は、水素、アルキル基、フェニル基（置換基を有していてもよい。）、カルボニル基、スルホニル基である。

以上、本発明により、新規な金属触媒を提供するとともに、これを用いて不斉ヨード環化反応及びそれにより得られるヨード環化体をエナンチオ選択的に提供することが可能となり、得られる光学活性なヨード環化体の拡大を行う事が出来る。また、本発明によると非常に高い収率を得ることもできる。

以下、本発明の実施形態について図面を参照しつつ説明する。ただし、本発明は多くの異なる様態で実施することが可能であり、以下に示す実施形態に限定されるものではない。

（実施形態１）
本実施形態に係る触媒は、下記化学式（１）で示される配位子を金属又は金属塩に配位させて得られる。

本実施形態に係る配位子において、Ｒ^１、Ｒ^２は、ジアミンの置換基として種々のものを採用することができる。例えば水素、アルキル基、フェニル基（置換基を有していてもよい。）又はナフチル基（置換基を有していてもよい。）であることが望ましく、Ｒ^１とＲ^２は結合して環を形成していてもよい。Ｒ^１とＲ^２とは、同じであっても、異なっていてもよい。

また、本実施形態に係る配位子において、Ｒ^３およびＲ^４は、芳香環に導入できる置換基である限り限定されることはなく種々のものを採用することができる。例えば水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基又はフェニル基（置換基を有していてもよい。）を例示することができる。

配位子を配位させる金属としては、配位させることができる限りにおいてこれに限定されるわけではないが、例えば銅、ニッケル、亜鉛、コバルト、ルテニウム、ロジウム又は鉄を例示することができる。また配位子を金属に配位させる方法としては、周知の方法を採用することができ、限定されるわけではないが、金属塩と配位子を混合することで配位させることができる。金属塩としては、限定されるわけではないが、金属が銅である場合、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２、Ｃｕ（ＯＴｆ）_２、ＣｕＣｌ_２等を用いることができる。

さらに、本実施形態に係る触媒は、不飽和アミドを用いた不斉ヨード環化反応を行なうために用いることができる。具体的には、本実施形態に係る触媒の存在下で、下記式（３）で示される反応のように、不飽和アミドとＮ−ヨードスクシンイミドを反応させてヨード環化体をエナンチオ選択的に合成することができる。

（触媒の製造）

まず、下記式（４）で示されるジアミンに対し、１，３ジメチル−５−アセチル−バルビツール酸（ＤＡＢ）を作用させることで、下記式（５）で示されるモノＤＡＢ化ジアミンを得ることができる。

次に、（５）で示されるモノＤＡＢ化ジアミンに対し、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）存在の下、置換基Ｒ^３を有する１、２−ビスブロモメチルベンゼンを反応させることで、下記式（６）で示されるＤＡＢ基と第三級アミン部位を導入したジアミンを得ることができる。

次に、（６）で示されるジアミンに対し、２−アミノエタノール存在の下、ＤＡＢ基を外すことで、下記式（７）に示される第三級アミン部位を持つジアミンを得ることができる。

そして、下記式（７）で示されるジアミンに対し、無水硫酸ナトリウム存在下、サリチルアルデヒドを作用させることで、上記式（１）に示される配位子を得ることが出来る。

さらに、上記式（１）で示される配位子に対し、金属または金属塩を作用させることで触媒を得ることが出来る。

以上、本実施形態により、ハロ環化反応において広範な基質にて高い不斉収率を与える触媒及びそれによる光学活性なヨード環化体を提供することが出来る。

以下、上記実施形態の触媒について実際に作成し、その効果について確認を行った。以下説明する。

（実施例）
本実施例では、下記式（１−１）で示される配位子を金属塩に配位させた触媒を作成し、その触媒をハロ環化反応に用いた。

（触媒の合成）
まず、下記反応式（８）に従い、下記式（７−１）の合成をおこなった。

まず、（１Ｒ、２Ｒ）−１、２−ｄｉｐｈｅｎｙｌｅｔｈａｎｅ−１、２−ｄｉａｍｉｎｅ（１．０６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と１、３−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−５−ａｃｅｔｙｌ−ｂａｒｂｉｔｕｒｉｃａｃｉｄ（ＤＡＢ）（９９１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ溶液（１５ｍｌ）に溶かし、アルゴン雰囲気下、２０℃で４８時間攪拌し、減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒１：１ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、白色固体状のモノＤＡＢ化されたジアミンを９８％の収率で得た。

次に、上記で得たモノＤＡＢ化されたジアミン（９８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かし、ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（ＤＩＰＥＡ）（９４μｌ、０．５５ｍｍｏｌ）とｏ−ｘｙｌｙｌｅｎｅｄｉｂｒｏｍｉｄｅ（７２．６ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、４０℃で４８時間攪拌し、蒸留水（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル、飽和食塩水の順に抽出する。有機層を芒硝により乾燥し、減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒３：１ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、黄色固体状のＤＡＢ基と第三級アミン部位を導入したジアミンを８１％の収率で得た。

次に、上記で得たＤＡＢ基と第三級アミン部位を導入したジアミン（１９６ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）と２−ａｍｉｎｏｅｔｈａｎｏｌ（２３８μｌ、３．９６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、５０℃で２４時間攪拌し、減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒１：１ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、上記式（１２）に示される黄色オイル状の第三級アミン部位を持つジアミンを９９％の収率で得た。

（７−１）の機器データ：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２．１０（ｂｒ−ｓ、２Ｈ），４．００−４．０９（ｍ，５Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．２４（ｍ，１４Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）；
^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６．５，５５．１，５６．０，５６．８，６３．２，７３．０，１２２．２，１２６．５，１２６．８，１２７．１，１２７．７，１２７．８，１２７．９，１２９．８，１３６．１，１３９．７，１４２．９；
ＦＴ／ＩＲ（ｓｏｌｉｄ）３３７４，３２３０，３０５７，３０２７，２９３５，２８９０，２７９２，１６００，１４９０，１４５２，１３５９，１３２２，１２１８，１１８０，１０７８，１０２７，８７３，７４４，７００，６２６ｃｍ^−１；
［α］_Ｄ＝＋２５．７°（ｃ＝０．７４，ＣＨＣｌ_３）；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２２Ｈ_２３Ｎ_２（Ｍ^＋＋Ｈ）３１５．１８６１：ｆｏｕｎｄ３１５．１８７０．

次に、下記式（９）に従い、上記で得たジアミン（７−１）（５１８．８ｍｇ）と３，５−ジブロモサリチルアルデヒド（４１９．９ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、無水硫酸ナトリウム（９．０ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で１２時間攪拌し減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒４：１ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、上記式（１−１）に示される２，４−ｄｉｂｒｏｍｏ−６−（（Ｅ）−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）−１，２−ｄｉｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｉｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ（８６０．６ｍｇ）を９９％の収率で得た。

（１−１）の機器データ：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．９８（ｄ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１９（ｍ，１４Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）
^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６３．１，１５８．２，１３９．２，１３９．２，１３７．８，１３７．０，１３３．０，１２９．５，１２８．２，１２７．９，１２７．９，１２７．５，１２７．５，１２６．７，１２２．２，１２０．１，１１２．３，１０９．４，７６．２，７４．６，５７．５；
ＦＴ／ＩＲ（ｓｏｌｉｄ）３３５２，３０３１，２７８７，１６３１，１４５１，１１６８，１０４９，７４７，７０５ｃｍ^−１
［α］_Ｄ＝＋５３．１６°（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ_３）；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２９Ｈ_２３Ｂｒ_２Ｎ_２Ｏ（Ｍ−Ｈ）⁻：５７３．０１８３，ｆｏｕｎｄ５７３．０１８０．

次に、この得られた配位子（１−１）を６．３ｍｇ用い、これに塩化メチレン中酢酸銅（ＩＩ）一水和物２．０ｍｇを配位させることで錯体を得た。

不斉ヨード環化反応は、５-ｐｈｅｎｙｌ-Ｎ-ｔｏｓｙｌｈｅｘ-５-ｅｎａｍｉｄｅ３４．３ｍｇとＮ-ｉｏｄｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ２４．７ｍｇとを上記錯体触媒の存在下、−７８℃、１８時間にて行った。この結果、下記に示すヨード環化体（２−１）を４６．０ｍｇ得ることができ、収率は９８％（９３％ｅｅ）であった。

（２−１）の機器データ
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ７．９４（ｄ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．２７（ｍ，７Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．４７−２．３３（ｍ，４Ｈ）, ２．４２（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ１６８．８，１４３．４，１３８．７，１２９．３，１２９．１，１２８．７，１２７．７（２Ｃ），１２５．１，８７．５，３１．５，２８．３，２１．５，１６．１，１５．３；
ＦＴ／ＩＲ（ｓｏｌｉｄ）３０２３，２９６０，１６００，１３１８，１１５７，７５８ｃｍ^−１；
［α］_Ｄ＝＋４７．８８°（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ_３，９３％ｅｅ）；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_１９Ｈ_２０ＩＮＯ_３ＮａＳ（Ｍ＋Ｎａ）^＋：４９２．０１０１，ｆｏｕｎｄ４９２．００９５．

５−（ｐ−ｔｏｌｙｌ）−Ｎ−ｔｏｓｙｌｈｅｘ−５−ｅｎａｍｉｄｅを基質に用いて行った場合、下記化合物（２−２）を４８．３ｍｇ得ることができ、収率は９９％（９４％ｅｅ）であった。

（２−２）の機器データ
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ７．９４（ｄ，Ｊ=７．５６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ=８．４８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．５０−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，１Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ１６９．０，１４３．３，１３８．７，１３８．６，１３５．７，１２９．７，１２９．３，１２７．６，１２５．０，８７．５，３１．３，２８．２，２１．５，２１．０，１６．３，１５．３；
ＦＴ／ＩＲ（ｓｏｌｉｄ）１６０１，１３１９，１１５８，８１９ｃｍ^−１
［α］_Ｄ＝＋５８．５５° （ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ_３，９４％ｅｅ）；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２０Ｈ_２３ＩＮＯ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋４８４．０４３８：ｆｏｕｎｄ４８４．０４２７．

５−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−Ｎ−ｔｏｓｙｌｈｅｘ−５−ｅｎａｍｉｄｅを基質に用いて反応を行った場合、下記化合物（２−３）を４７．５ｍｇ得ることができ、収率は９９％（９１％ｅｅ）であった。

（２−３）の機器データ
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．５０（ｍ，１０Ｈ），１．２８−０．９８（ｍ，５Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ１６９．４，１４３．０，１３８．９，１２９．１，１２７．３，８８．６，４５．８，２９．２，２７．３，２６．５，２６．２，２６．１，２６．１，２５．８，２１．５，１６．０，１２．５；
ＦＴ／ＩＲ（ｓｏｌｉｄ）２９２７，１５８４，１３６１，１１５９，８０８，５７６ｃｍ^−１；
［α］_Ｄ＝−３０．８１°（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ_３，９１％ｅｅ）；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_１９Ｈ_２７ＩＮＯ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋４７６．０７５１：ｆｏｕｎｄ４７６．０７３７．

以上本実施例により、本発明に係る触媒の有用性を確認することができ、広範なヨード環化体を高い光学純度で合成することが出来ることを確認した。

本発明は、ヨード環化体を非常に高い光学純度で供給できることから、医薬・農薬の開発と生産に有用であり、産業上の利用可能性がある。

Claims

下記式（１）で示される配位子を金属又は金属塩に配位させてなる触媒。
ここでＲ^１、Ｒ^２は、水素、アルキル基、フェニル基（置換基を有していてもよい。）又はナフチル基（置換基を有していてもよい。）であり、Ｒ^１とＲ^２は結合して環を形成していてもよい。Ｒ^１とＲ^２とは、同じであっても、異なっていてもよい。Ｒ^３、Ｒ^４は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ基、アルキル基、アルキニル基、アルコキシ基又はフェニル基（置換基を有していてもよい。）である。
下記式（１）で示される配位子を金属又は金属塩に配位させてなる触媒の存在下で、不飽和アミドとＮ−ヨードスクシンイミドを反応させることで下記式（２）で示されるヨード環化体を製造する方法。
ここでＲ^１、Ｒ^２は、水素、アルキル基、フェニル基（置換基を有していてもよい。）又はナフチル基（置換基を有していてもよい。）であり、Ｒ^１とＲ^２は結合して環を形成していてもよい。Ｒ^１とＲ^２とは、同じであっても、異なっていてもよい。Ｒ^３、Ｒ^４は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ基、アルキル基、アルキニル基、アルコキシ基又はフェニル基（置換基を有していてもよい。）である。
ここでＲ^１、水素、アルキル基、フェニル基（置換基を有していてもよい。）又はナフチル基（置換基を有していてもよい。）であり、Ｒ^２は、水素、アルキル基、フェニル基（置換基を有していてもよい。）、カルボニル基、スルホニル基である。