JP2016504366A - 炎症および癌の治療に用いられるインドール化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）を含む化合物およびその薬剤的に許容できる塩を提供する。また、薬剤的に許容できる賦形剤、ならびに少なくとも１の式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物を単独で、または他の薬剤的に活性な成分、例えば抗炎症剤または抗癌剤を組み合わせることを含む、医薬組成物を提供する。前期化合物および医薬組成物は、対象に投与することによって前記対象の炎症または炎症関連障害の治療に有益である。これらの化合物および医薬組成物は、ＣＯＸ‐２の阻害、癌治療、腫瘍サイズの縮小および細胞内のチューブリン重合阻害にも有益である。

Description

本発明は、一般にインドール化合物自体、インドール化合物を含む医薬組成物ならびに炎症、癌、疼痛および関連障害を治療するためのインドール化合物および医薬組成物を使用する方法を包含する、炎症および癌の治療に用いるインドール化合物に関する。

関連出願の相互参照
本発明は、２０１２年１２月２８日出願の米国仮特許出願第６１／７４６、８８４号で名称「癌および炎症の治療に用いられる方法および化合物」、および２０１３年１月２日出願の米国仮特許出願第６１／７４８、２４２号で、名称「炎症および癌の治療に用いるインドール化合物」の優先権を主張し、両出願はいずれも参照により内容全体が本願に組み込まれる。

政府権利の記述
本発明は、国立がんセンターが授与された特許番号Ｕ５４ＣＡ１１９３４２および国立心肺血液研究所が授与された特許番号Ｈｌｏ７３６４６に基づいて政府援助を受けた。政府は本発明に一定の権利を保持する。

抗癌および抗炎症特性の両方をもつ分子は癌治療の新しい手法を構成する。炎症は癌と密接に関係し、炎症の存在は前がん病変の進行と強く相関する。このことは炎症の存在は発癌を誘発または促進することを示唆する。種々の生化学的標的を評価することができる。ＣＯＸ−２は抗炎症／抗癌潜在性の試験で最も頻繁に評価されるオキシゲナーゼである。他の標的、例えばＮＦ‐ｋｂ、サイトカイン、ケモカイン、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）およびＶＥＧＦも使用される。

ヒト腫瘍細胞株に対する(Z)-2-アミノ-5-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イル)メチレン-1-メチル-1H-イミダゾール-4(5H)-オンの細胞毒性（Ａ、図１）が報告されている。関連するN-ベンジルインドール類似体は細胞毒性と並行して放射線増感活性を示した（Ｂ、図１）。一連の構造的に関連したN-ベンジルインドリル‐およびN-ベンゾイルインドリルバルビツル酸（Ｃ、図１）は有意な抗癌活性を有することが報告されている。一連のチオバルビツル酸類似体（Ｄ、図１）は低酸素誘導因子１（ＨＩＦ-１）を阻害することも記載されている。

2-チオバルビツル酸は鎮痙性、イムノトロピック、抗炎症および抗腫瘍の薬剤だけでなく覚醒剤および抗癌剤である。さらに重要なことには、２つのバルビツール酸類似体（図１Ｂ）が抗癌および抗炎症特性をもつと記載されている。

図１はN-ベンジルおよびN-ベンゾイルインドール類似体（Ａ-Ｄ）を表す。 図２はＣＯＸ−２の活性部位に結合する化合物３ｋを例示する。化合物３ｋは中心部の球棒モデルとして示され、活性部位残基は周辺の棒モデルとして示される。 図３はＣＯＸ−２の活性部位に結合する化合物３ｗを例示する。化合物３ｗは中心部の球棒モデルとして示され、活性部位残基は周辺の棒モデルとして示される。 図４は化合物３ｋおよび３ｗの結合モードの重畳を例示する。両方の化合物の炭素鎖の近接整列が示されている。円内の強調は２つの化合物の間の差異である。

一般的に言って、本開示の態様は癌、例えば黒色腫、白血病および卵巣癌を効果的に治療し得る、より強力な抗癌特性および抗炎症特性をもつ一連の分子を含む。念頭のあるこれらの課題の中で、特に本願が考えられた。したがって、下記に示すように、簡潔には本発明の１つの態様は式（Ｉ）または薬剤的に許容されるその塩を含む化合物を包含する。

（Ｉ）
上式において、Ｒ^１は水素、ハロゲン、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選ばれ；Ｒ^２はヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選ばれ；Ｘ^１はヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、窒素、酸素および硫黄から選ばれ；Ｘ^２はヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、窒素、酸素および硫黄から選ばれ；ｎは０〜１０の整数である。本願の別の態様は式（ＩＩ）または薬剤的に許容できるその塩を提供する。

（ＩＩ）
上式において、Ｒ^１は水素、ハロゲン、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選ばれ；Ｒ^２はヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルから選ばれ；およびｎは０〜１０の整数である。

本発明の他の態様は、薬剤的に許容できる賦形剤および式（I）または式（II）の化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの医薬組成物は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物および抗炎症剤または化学療法剤の組合せを包含してもよい。

また、本願は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）を含む化合物を用いて、または式（Ｉ）または式（ＩＩ）を含む化合物を含有する医薬組成物を用いて、任意に１以上の追加の薬剤的に活性な成分、例えば抗炎症剤または化学療法剤を用いて障害を治療する方法を提供する。前記の方法は、対象の炎症または炎症関連障害の治療、対象のＣＯＸ−２阻害、対象の癌の治療、腫瘍サイズの縮小、または細胞内のチューブリンの重合阻害に用いられてもよい。

（Ｉ）インドール化合物
本発明の一態様は式（Ｉ）の化合物を提供する。

上式において、Ｒ^１は水素、ハロゲン、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選ばれ；Ｒ^２はヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選ばれ；Ｘ¹はヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、窒素、酸素および硫黄から選ばれ；Ｘ^２はヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、窒素、酸素および硫黄から選ばれ；ｎは０〜１０の整数である。

式（Ｉ）の化合物の１実施形態ではｎは０でもよい。別の実施形態ではｎは０と５の間でもよい。さらに別の反復ではｎは５〜１０でもよい。追加の反復ではｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０でもよい。Ｒ^１は水素でもよい。追加の実施形態ではＲ^１はハロゲンでもよく、フッ素、塩素および臭素を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。更なる実施形態ではＲ^１はヒドロカルビルでもよい。ヒドロカルビル基の好適な実施例は１〜６の炭素原子を有する低級アルキル基を含む。追加の実施形態ではＲ^１は置換ヒドロカルビルでもよい。置換ヒドロカルビルの好適な実施例は、1〜6の炭素原子を有する置換アルキル基、例えば、{−}(CH₂)_nOCH_3、{−}O(CH₂)_nCH₃, {−}(CH₂)_nO(CH₂)_nCH₃および{−}OCH₃、式中ｎは１〜１０の整数である。具体的な実施形態では、Ｒ^１は１〜６の炭素原子を有するアシル基、例えば、{−}COOCH_3、{−}COOC₂CH₅および{−}COOC₃CH₇でもよい。

Ｒ^２はヒドロカルビルでもよい。好適なヒドロカルビルの非限定的な例は、１〜６の炭素原子を有するアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を挙げることができる。別の実施形態では、Ｒ^２は置換ヒドロカルビルでもよい。好適な置換ヒドロカルビルの非限定的な例は、１〜６の炭素原子を有するアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を挙げることができる。特定の実施形態では、Ｒ^２は１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３またはアシルで任意に置換されたフェニルまたはナフチルでもよい。

Ｘ^１およびＸ^２はヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択されてもよい。別の実施形態ではＸ^１およびＸ^２は独立して窒素、酸素または硫黄であってもよい。

式（Ｉ）の化合物の実施例は、下記の表１で示される。

本開示の別の態様は式（ＩＩ）の化合物を提供する。

上式において、Ｒ^１は水素、ハロゲン、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選ばれ；Ｒ^２はヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルから選ばれ；ｎは０〜１０の整数である。式（ＩＩ）の化合物の１実施形態ではｎは０でもよい。別の実施形態ではｎは０と５の間でもよい。さらに別の反復ではｎは５〜１０でもよい。更なる反復ではｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０でもよい。

Ｒ^１は水素でもよい。追加の実施形態ではＲ^１はハロゲンでもよく、フッ素、塩素および臭素を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。更なる実施形態ではＲ^１はヒドロカルビルでもよい。好適なヒドロカルビル基の実施例は１〜６の炭素原子を有する低級アルキル基を挙げることができる。追加の実施形態ではＲ^１は置換ヒドロカルビルでもよい。好適な置換ヒドロカルビルの実施例は、１〜６の炭素を有する置換アルキル基、例えば、{−}(CH₂)_nOCH₃, {−}O(CH₂)_nCH_3、{−}(CH₂)_nO(CH₂)_nCH₃および{−}OCH₃、式中ｎは１〜１０である。具体的な実施形態では、Ｒ^１は１〜６の炭素原子を有するアシル基、例えば、{−}COOCH_3、{−}COOC₂CH₅および{−}COOC₃CH₇でもよい。

Ｒ^２はヒドロカルビルでもよい。好適なヒドロカルビルの非限定的な実施例は、１〜６の炭素原子を有するアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を挙げることができる。別の実施形態ではＲ^２は置換ヒドロカルビルでもよい。好適な置換ヒドロカルビルの非限定的な実施例は、１〜６の炭素原子を有するアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を挙げることができる。具体的な実施形態では、Ｒ^２は１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３またはアシルで任意に置換されたフェニルまたはナフチルでもよい。式（ＩＩ）の化合物の実施例は下記の表２で示される。

式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は薬剤的に許容できる塩として提供されてもよい。用語「薬剤的に許容できる塩」は、アルカリ金属塩あるいは遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される塩を意味する。薬剤的に許容できるならば塩の性質は異なってもよい。本開示の化合物の好適な薬剤的に許容できる酸付加塩は無機酸または有機酸から調製されてもよい。そのような無機酸の実施例は、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。好適な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボキシおよびスルホン類の有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アンスラニル酸、メシル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸、パモ酸、メタン硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸から選択されてもよい。

本開示の化合物の好適な薬剤的に許容できる塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から生産される金属塩、またはN, N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（すなわち、N-メチルグルカミン）およびプロカインから生産される有機塩を挙げることができる。これらの塩の全ては、従来の方法によって、例えば、好適な酸または塩基と本開示の任意の化合物との反応によって対応する化合物から調製してもよい。

式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、医薬組成物をとして１以上の薬剤的に許容できる賦形剤を配合してもよい。好適な賦形剤の非限定例は、希釈剤、結合剤、フィラー、緩衝剤、ｐＨ改質剤、発泡性崩壊剤、非発泡性崩壊剤、分散剤、安定剤、圧縮剤、潤滑油、着色剤および／または香料を挙げることができる。医薬組成物を形成するのに利用される賦形剤の量および型は薬学の既知の原則にしたがって選択されてもよい。

１実施形態では賦形剤は少なくとも１の希釈剤を包含してもよい。希釈剤は圧縮性（すなわち、形成的に変形可能）または摩耗脆性でもよい。好適な圧縮性希釈剤の非限定例は、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、セルロース誘導体、セルロース粉末、セルロースエステル（すなわち、アセタートおよびブチラート混合エステル）、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、リン酸化コーンスターチ、アルファ化コーンスターチ、米澱粉、ジャガイモ澱粉、タピオカ澱粉、澱粉‐ラクトース、澱粉‐炭酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、グルコース、フルクトース、ラクトース、ラクトース一水和物、ショ糖、キシロース、ラクチトール 、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリンおよびトレハロースを挙げることができる。好適な摩耗脆性希釈剤の非限定例は、第二リン酸カルシウム（無水または二水和物）、第三リン酸カルシウム、炭酸カルシウムおよび炭酸マグネシウムを挙げることができる。

別の実施形態では賦形剤は結合剤を包含してもよい。好適な結合剤は、澱粉、アルファでん粉、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン、ポリビニルアルコール、Ｃ_１２‐Ｃ_１８脂肪酸アルコール、ポリエチレングリコール、ポリオール、糖質、オリゴ糖、ポリペプチド、オリゴペプチドおよびその組合せを挙げられるが、これに限定されるものではない。

別の実施形態では賦形剤はフィラーを包含してもよい。好適なフィラーは炭水化物、無機化合物およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を挙げることができるが、これに限定されるものではない。非限定例として、フィラーは二塩基性および三塩基性硫酸カルシウム、澱粉、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、タルカムパウダー、化工デンプン、ラクトース、ショ糖、マンニトールまたはソルビトールでもよい。

更に別の実施形態では賦形剤は緩衝剤を包含してもよい。好適な緩衝剤の代表的実施例は、ＭＯＰＳ、ＨＥＰＥＳ、ＴＡＰＳ、ビシン、トリシン、ＴＥＳ、ＰＩＰＥＳ、ＭＥＳ、トリス緩衝液または緩衝食塩水の塩類（例えば、トリス緩衝食塩水またはリン酸緩衝食塩水）を挙げることができるが、これに限定されるものではない。

種々の実施形態で賦形剤はｐＨ修飾剤を包含してもよい。非限定例としてｐＨ修飾剤はクエン酸、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムでもよい。

更なる実施形態で賦形剤は非発泡性崩壊剤を包含してもよい。非発泡性崩壊剤の好適な例は、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉およびアルファでん粉およびその化工デンプン、甘味料、ベントナイト等の粘土、微結晶性セルロース、アルギナート、デンプングリコール酸ナトリウム、ガム、例えば寒天、イナゴマメ、カラヤゴム、ペクチンおよびトラガカンタを挙げることができるが、これに限定されるものではない。

別の実施形態では賦形剤は発泡性崩壊剤を包含してもよい。非限定例として、好適な発泡性崩壊剤はクエン酸と組み合わせた重炭酸ナトリウム、および酒石酸と組み合わせた重炭酸ナトリウムを挙げることができる。

別の代替の実施形態で賦形剤は防腐剤を包含してもよい。好適な防腐剤の非限定例は、抗酸化剤、例えばα-トコフェロールまたはアスコルビン酸、および抗菌物質、例えばパラベン、クロロブタノールまたはフェノールを挙げることができる。

更に別の実施形態で賦形剤は分散促進剤を包含してもよい。好適な分散剤は、澱粉、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、グアーガム、カオリン、ベントナイト、精製木材セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、同形ケイ酸塩、および高ＨＬＢ乳化剤サーファクタントとし微結晶性セルロースを挙げることができるが、これに限定されるものではない。

更なる実施形態では賦形剤は潤滑油を包含してもよい。好適な潤滑油の非限定例は、鉱物、例えばタルクまたはシリカ、；脂肪、例えば植物性ステアリン、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸を挙げることができる。

更に別の実施形態では着色剤を提供することが望ましい場合がある。好適な着色添加剤は、食品、薬物および化粧品着色剤（ＦＤ＆Ｃ）、薬物および化粧品着色剤（Ｄ＆Ｃ）または外用薬および化粧品着色剤（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）を挙げることができるが、これに限定されるものではない。

更なる実施形態では賦形剤は香料を包含してもよい。香料は、人工着香料油および香料芳香剤および／または天然油、植物抽出物、葉、花、果物およびその組合せから選択されてもよい。実施例として、香料はケイ皮油、ウィンターグリーン油、薄荷油、クローバー油、干し草油、アニス油、ユーカリノキ、バニラ、柑橘類の油（例えばレモン油、オレンジ油、ブドウおよびグレープフルーツ油）および果実精（例えばリンゴ、桃、西洋ナシ、イチゴ、キイチゴ、サクランボ、プラム、パイナップルおよびアプリコット）を挙げることができる。

さらに別の実施形態に、賦形剤は甘味料を包含してもよい。非限定例として、甘味料はグルコース（コーンシロップ）、ブドウ糖、転化糖、フルクトースおよびそれらの混合物（担体として使用しないとき）；サッカリンおよびナトリウム塩などの種々の塩；アスパルテームなどのジペプチド甘味料；ジヒドロカルコン化合物、グリチルリジン；ステビア由来甘味料；スクラロースなどのショ糖の塩素誘導体；糖アルコール（例えばソルビトール、マンニトール、シリトール（Ｓｙｌｉｔｏｌ）などから選択されてもよい。水素添加された澱粉加水分解物および合成甘味料3,6-ジヒドロ-6-メチル-1,2,3-オキサチアン-4-オン-2,2-ジオキシド、特に、そのカリウム塩（アセスルファム‐Ｋ）、ナトリウム塩およびカルシウム塩も考えられる。

さらに別の実施形態で賦形剤は味覚マスキング剤を包含してもよい。味覚マスキング材料は、セルロースヒドロキシプロピルエーテル（ＨＰＣ）；低置換ヒドロキシプロピルエーテル（Ｌ‐ＨＰＣ）；セルロースヒドロキシプロピルメチルエーテル（ＨＰＭＣ）；メチルセルロースポリマーおよびその混合物；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；ヒドロキシエチルセルロース；カルボキシメチルセルロースおよびその塩；ポリビニルアルコール-ポリエチレングリコール共重合体；モノグリセリドまたはトリグリセリド；ポリエチレングリコール；アクリルポリマー；セルロースエーテルとアクリルポリマーとの混合物；酢酸フタル酸セルロース；およびそれらの組み合わせを挙げることができる。

組成物中の賦形剤または賦形剤の組合せの重量比率は、組成物の総重量の約９８％以下、約９５％以下、約９０％以下、約８５％以下、約８０％以下、約７５％以下、約７０％以下、約６５％以下、約６０％以下、約５５％以下、約５０％以下、約４５％以下、約４０％以下、約３５％以下、約３０％以下、約２５％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１０％以下、約５％以下、約２％以下、約１％以下でもよい。

（ＩＩ）単独または別の治療薬と組み合わせてのインドール化合物の使用
本開示の別の態様は、それを必要とする対象の状態を治療する方法を含む。一般に、方法は、単独または少なくとも１の追加治療薬と組み合わせて対象に投与することを含む。任意の特定の理論によって拘束されることなく、式（Ｉ） および式（ＩＩ）の一定の化合物はシクロオキシゲナーゼ-２を阻害すると考えられている。また、式（Ｉ） および式（ＩＩ）の一定の化合物は細胞内のチューブリン重合を阻害すると考えられている。そのように、種々の障害または疾患状態は開示の化合物で治療してもよい。治療し得る好適な障害および病気は疼痛症状、炎症性障害および癌を包含する。

治療の対象は、示された症状の１つを持つと診断された任意の対象でもよい。さらに、治療の対象は１つの症状で治療が必要である場合でもよい。これは、対象は症状を有し、または症状が進行する危険があり、従って症状の治療が必要であると診断されているということである。対象は、診断検査または周知の臨床試験によって症状が診断されてもよい。更にまた、当業者は、異なる診断検査または臨床試験を用いて異なる症状または障害を診断することを認識している。

診断ツールは健康診断、患者病歴、スクリーニング試験、ラボ試験、分子試験、ゲノム試験、イメージングツール、物理試験、知能検査などを挙げることができるが、これらに限定されものではない。痛みの認識が全く主観的である場合があるので、McGill Pain Questionnaireなどのツールを使用して痛みの質（例えば、鋭い、突き刺す、押出す等）を評価してもよく、および０〜１０の数値尺度を使用して定量化してもよい。熟練した診断医は、痛みの他の指標をよく知っている。

一般に、対象はヒトである。しかし、開示の要旨を逸脱しない範囲で他の哺乳類の対象が使用されてもよい。好適な哺乳動物対象は；コンパニオンアニマル、例えば猫およびイヌ；家畜動物、例えば牛、ブタ、馬、羊およびヤギ；動物園動物；実験動物、例えばヒト以外の霊長類および齧歯動物を挙げることができる。

（ａ）痛み
１つの実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、対象の痛み症状の治療に単独または少なくとも１の追加の治療薬と組み合わせて使用してもよい。併用される場合は追加の治療薬は鎮痛薬でもよい。鎮痛薬はオピオイド鎮痛薬でもよい。あるいは、鎮痛薬は非オピオイド性鎮痛薬でもよい。

好適なオピオイド鎮痛薬の非限定例は、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、エトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、ナルブフィン、ノルコデイン、ノルモルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシンおよびプロポキシフェンを挙げることができる。オピオイド鎮痛薬を含むいくつかの組み合わせでは、組み合わせ製剤中のオピオイド鎮痛薬の濃度または用量はサブ鎮痛用量でもよい。好適な非オピオイド鎮痛薬の例は、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン（パラセタモール）、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｎｉｓｏｌ）、ナプロキセン、ケトロラク、ジクロフェナク、トルメチン、スリンダク、フェナセチン、ピロキシカムおよびメフェナム酸を挙げることができる。

一般に、治療される対象は痛み症状をもつと診断されている。本明細書に使用される用語「痛み」は、不快な感覚および侵害刺激による実際または感知される組織の損傷に関連した感動的な経験を意味する。痛みは急性または慢性の疼痛でもよい。例えば、痛みは外傷または非神経組織への障害によって生じる炎症性疼痛でもよい。外傷または炎症性痛みの非限定例は、くも膜炎、関節炎、背痛、熱傷痛み、中枢性疼痛症候群、癌性疼痛、頭痛（片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛を包含する）；頭部および顔の痛み、筋肉痛（線維筋痛を含む）、筋膜疼痛症候群；反射性交感神経性異栄養症候群、反復ストレス傷害、座骨神経痛、屋根板および他の障害、スポーツ傷害、脊髄狭窄症、外科痛み、側頭下顎の障害、精神的外傷および／または血管疾患または外傷を挙げることができる。

あるいは、痛みは中枢または末梢神経系炎症または損傷による神経障害性疼痛でもよい。神経障害性疼痛は、身体の任意の部分で発生する可能性があり、罹患者にとって大きな打撃になる熱い、灼けつく感覚としてしばしば記載される。神経障害性疼痛は急性または慢性でもよい。；神経障害性疼痛は神経に影響を及ぼす病気（糖尿病など）から発症する場合、心的外傷、外科的手技、関節炎、ＡＩＤＳ、熱傷、脳性または腰椎病、線維筋痛、虚血後の疼痛、腫瘍、ウィルス性神経痛から発症する場合、または化学療法剤が神経に影響を及ぼすために発症する場合および癌治療の結果の場合がある。多くの神経障害性疼痛症状の中に、糖尿病神経障害（糖尿病と共に発生する血管疾患に二次的な神経損傷に起因する）；損傷に後続する傷害反射性交感神経性異栄養症候群；幻肢および肢の外科的除去から生じる切断後疼痛；帯状疱疹の発生の後に発生するヘルペス後神経痛；および複合性局所疼痛症候群、あるいは脳または脊髄への心的外傷によって発生する中枢痛症候群がある。

神経障害性疼痛の特徴は、知覚過敏（すなわち、自然の刺激に対する感度強化）；アロディニア（すなわち、接触刺激に対する圧痛または過敏症）；痛覚過敏（すなわち、痛みへの異常感受性）；自然発生的な灼熱痛；および／または幻痛（すなわち、存在しない痛みの知覚）を挙げることができる。知覚過敏は、感覚刺激に対する異常な増加または変化した感度を含み、例えば聴覚性、脳性、味覚性、筋肉性、嗅覚性、夢性、視覚性または接触性を挙げることができる。例えば、一般的な無痛接触刺激に起因する疼痛感覚がある。アロディニアは、熱または接触によって引き起こされる増強された不快な有痛性知覚を含む。アロディニアは刺激に対しての痛覚閾値の低下に基づくもので、例えば正常皮膚への非侵害刺激を挙げることができる。痛覚過敏は、種々の刺激の過度の知覚、更にまた痛覚閾値の低下に基づく過度の知覚、およびこれによる異常に増加した痛覚の低下に関与し、例えば、聴覚性および筋肉性刺激を挙げることができる。幻痛は、存在しない肢の痛み間隔、例えば、切断された肢に知覚される痛み、すなわち幻肢症候群を含む。

（ｂ）炎症性
別の実施形態では、対象の炎症治療に関して式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を単独または少なくとも１の追加的治療薬と組み合わせて使用してもよい。併用する場合は追加の治療薬は消炎剤でもよい。消炎剤は、糖質コルチコイドステロイド、例えば天然ヒドロコルチソン（コルチゾール）、または合成糖質コルチコイド、例えばプレドニゾン、プレドニソロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾン、デオキシコルチコステロン、アルクロメタゾン、フルオシノニド、アルドステロンおよびそれらの誘導体でもよい。

あるいは、抗炎症剤は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）でもよい。好適なＮＳＡＩＤの非限定例は、アセチルサリチル酸（アスピリン）、セレコキシブ、コリンサリチル酸マグネシウム、ＣＯＸ−２阻害剤、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸塩、メフェナム酸塩、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サルサレート 、スリンダク、トルメチン、バルデコキシブおよびゾメピラクを挙げることができる。

治療対象の炎症性障害は関節炎でもよく、リウマチ様関節炎、脊椎関節症、痛風関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデスまたは若年性関節炎を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。若干の実施形態では、炎症は、喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻洞病、気管支炎、結核、急性膵炎、敗血症、感染症、月経痛 、早期分娩、腱炎、滑液嚢炎、乾癬などの皮膚関連症状、湿疹、過敏性皮膚炎、蕁麻疹、皮膚炎、接触皮膚炎および火傷に関連してもよく、または眼科手術（例えば白内障手術および屈折矯正手術）などの術後炎症に由来してもよい。更なる実施形態では、炎症性障害は胃腸症状、例えば炎症性大腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、慢性胆嚢炎または潰瘍性大腸炎でもよい。

さらに別の実施形態では、炎症は、例えば、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、無形成性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部病、多発性硬化症を含む白質病、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、傷害後に発生する膨潤、心筋虚血、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、癌関連の炎症、腫瘍関連の血管形成の減少、内毒素ショック症候群、アテローム性動脈硬化などの疾患と関連してもよい。代替実施形態では、炎症性障害は目の病気、例えば網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、羞明に関連していてもよく、または目の組織への急性損傷でもよい。さらに別の実施形態では、炎症は肺炎症、例えばウィルス感染または嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患または急性呼吸窮迫症候群に関連していてもよい。炎症性障害は組織拒絶反応、移植片対宿主病、遅延型過敏症に加えて、ＣＮＳ疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症などの免疫介在性および炎症性要素に関連していてもよい。

（ｃ）癌
さらに別の実施形態では、腫瘍または癌を治療するために式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、単独または化学療法剤と組み合わせて使用してもよい。併用する場合、化学療法剤は一般に分裂細胞に対し急速に影響を及ぼす細胞毒性薬であってもよく、または癌細胞の統制解除された蛋白質に影響を及ぼす標的化治療薬であってもよい。例えば、化学療法剤はアルキル化剤、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質、抗サイトスケルトン薬、トポイソメラーゼ阻害剤、抗ホルモン薬剤、標的化治療薬またはその組み合わせでもよい。

アルキル化剤の非限定例は、アルトレタミン、ベンゾドーパ、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルムスチン、クロランブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、クロロゾトシン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、エストラムスチン、ホテムスチン、イホスファミド、インプロスルファン、ロムスチン、メクロレタミン、メクロレタミン・オキサイド・ヒドロクロライド、メルファラン、メツレドーパ、ニムスチン、ノベンビチン、フエネステリン、ピポスルファン、プレドニマスチン、ラニムスチン、テモゾロマイド、チオテパ、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホラミド、トリメチローロメラミン、トロホスファミド、ウラシルマスタードおよびウレドーパを挙げることができる。

好適な代謝拮抗物質は、アミノプテリン、アンシタビン、アザシチジン、６‐アザウリディン、カペシタビン、カルモフール、シタラビンまたはシトシンアラビノシド（Ａｒａ‐Ｃ）、ジデオキシウリジン、デノプテリン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクシウリジン、フルダラビン、5-フルオロウラシル（５-ＦＵ）、ゲムシタビン、ロイコボリン（フォリン酸）、6-メルカプトプリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、プテロプテリン、チアミプリン、トリメトレキサートおよびチオグアニン挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

好適な抗腫瘍抗生物質の非限定例は、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アドリアマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-Ｌ-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチンおよびゾルビシンを挙げることができる。

好適な抗サイトスケルトン薬剤の非限定例は、コルヒチン、ドセタキセル、マクロマイシン、パクリタキセル（タキソール）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンを挙げることができる。好適なトポイソメラーゼ阻害剤は、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ‐１６）、イリノテカン、ＲＦＳ２０００、テニポシドおよびトポテカンを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

好適な抗ホルモン薬剤の非限定例は、例えばアミノグルテチミド、アロマターゼを阻害する4(5)-イミダゾール、ビカルタミド、フィナステリド、フルタミド、ゴセレリン、4-ヒドロキシタモキシフェン、ケオキシフェン、ロイプロリド、ＬＹ１１７０１８、ミトタン、ニルタミド、オナプリストン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェンおよびトリロスタンを挙げることができる。標的化治療薬の非限定例はモノクローナル抗体、例えばアレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、ベバシズマブ、カペシタビン、セツキシマブ、ゲムツズマブ、ヘレグリン、リツキシマブ、トラスツズマブ；イマチニブメシレートなどのチロシンキナーゼ阻害剤；および、増殖阻害ポリペプチド、例えばエリスロポエチン、インターロイキン（例えば、IL-1、 IL-2、 IL-3、 IL-6）、白血病阻害因子、インターフェロン、トロンボポエチン、ＴＮＦ‐α、ＣＤ３０リガンド、４‐１ＢＢおよびＡｐｏ‐１リガンドを挙げることができる。

治療される新生物は悪性または良性、癌は初期または進行期でもよい。治療される腫瘍または癌の非限定例は、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質がん、ＡＩＤＳ関連の癌、ＡＩＤＳ関連のリンパ腫、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫（小児の小脳または大脳）、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹膠腫、脳腫瘍（大脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、脳室上皮腫、髄芽細胞腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、視覚路および視床下部膠腫）、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、バーキット‐リンパ種、カルチノイド腫瘍（幼児期、胃腸）、原発巣が不明な癌腫、中枢神経系悪性リンパ腫（原発）、小脳神経膠星状細胞腫、脳神経膠星状細胞腫／悪性腫瘍膠腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、大腸癌、悪性皮膚Ｔ細胞リンパ腫、癒着性小円形細胞腫瘍、子宮体癌、脳室上衣細胞腫、食道癌、Ｅｗｉｎｇ肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍（幼児期）、性腺外胚細胞腫瘍、肝臓外胆管癌、目癌（眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）、胆嚢癌、胃（腹部）癌、胃腸カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍（小児頭蓋、性腺外、卵巣）、妊娠性栄養膜腫瘍、膠腫（成人、幼児期脳幹、幼児期脳神経膠星状細胞腫、幼児期視覚路および視床下部）、胃カルチノイド、ヘアリーセル白血病、頭頚部癌、肝細胞性（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部および視覚路膠腫（幼児期）、眼内の黒色腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌（腎細胞癌）、喉頭癌、白血病（急性リンパ芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ性、慢性骨髄性、毛状細胞）、唇および口腔癌、肝癌（原発）、肺癌（非小細胞、小細胞）、リンパ腫（ＡＩＤＳ関連、バーキット、皮膚Ｔ細胞、ホジキン、非ホジキン、原発性中枢神経系）、マクログロブリン血症（Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ）、骨／骨肉腫の悪性線維性組織球腫、髄芽細胞腫（幼児期）、黒色腫、眼内の黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫（悪性成人、幼児期）、原発不明転移性頸部扁平上皮癌、口癌、多発性内分泌腺腹（幼児期）、多発性骨髄腫／血漿細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、脊髄形成異常／骨髄増殖性疾患、骨髄性白血病（慢性）、骨髄性白血病（成人急性、幼児期急性）、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患（慢性）、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌腫、ニューロブラストーマ、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌、口咽頭癌、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣上皮癌（表面上皮−支質腫瘍）、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、膵臓癌（すい島細胞）、鼻腔および副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体星細胞腫、松果体胚細胞腫、松果体芽細胞腫およびテント上原始神経外胚葉腫瘍（幼児期）、下垂体腺腫、血漿細胞新形成、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌（腎臓癌）、腎盂と尿管の移行上皮がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫（幼児期）、唾液腺癌、肉腫（ユーイング肉腫ファミリー、カポジ、軟組織、子宮）、セーザリー症候群、皮膚癌（非黒色腫、黒色腫）、皮膚癌（メルケル細胞）、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、有棘細胞癌、原発不明頸部扁平上皮癌（転移性）、胃癌、テント上原始神経外胚葉腫瘍（幼児期）、Ｔ細胞リンパ腫（皮膚）、睾丸癌、喉頭がん、胸腺腫（幼児期）、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、甲状腺癌（幼児期）、腎盂と尿管の移行上皮がん、栄養膜腫瘍（妊娠性）、原発部位不明（成人、幼児期）、腎盂尿管移行上皮がん、尿道癌、子宮癌（子宮内膜）、子宮肉腫、膣癌、視覚路および視床下部膠腫（幼児期）、外陰癌、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症およびウィルムス腫瘍（幼児期）を挙げることができる。

（ｄ）剤形
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、単独で、または明細書に詳述した追加の任意の治療薬と共に投与されるかどうかにかかわらず、治療的に有効な薬量を輸送するいくつかの手段によって投与されてもよい。例えば、製剤は、従来の無毒性で薬剤的に許容できる担体、アジュバントおよび所定量の賦形剤を含む投与量単位剤形で、経口的に、非経口的に、吸入スプレーで、直腸に、皮内に、クモ膜下腔内に、経皮的または局所的に、投与されてもよい。局所投与は、経皮パッチまたはイオントフォレーシス装置などの経皮投与の使用も挙げることができる。例えば、治療薬の製剤は、例えば、Gennaro, A. R., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. （18th ed, 1995）, and Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms、 Marcel Dekker Inc., New York, N.Y. （1980）で考察されている。

内服のための製剤は、活性製薬成分に加えて不活性な薬剤的に許容できる賦形剤を一般に含有する。経口剤はゼラチンカプセルに封入してもよく、またはタブレットに圧縮してもよい。そのような製剤で使用される一般的な賦形剤は、薬剤的に相溶性のフィラー／希釈剤、例えば微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、澱粉、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、ソルビトール、第二リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム；結合剤、例えばアルギン酸、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース、ゼラチン、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばアルギン酸、セルロース、澱粉またはポリビニルピロリドン；潤滑油、例えばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルカムパウダー、二酸化ケイ素またはナトリウムステアリルフマル酸塩；コロイド状二酸化ケイ素などの滑走剤；甘味剤、例えばショ糖またはサッカリン；香料、例えばハッカ、サリチル酸メチルまたは柑橘類の香味；着色剤；および、防腐剤、例えば抗酸化剤（例えば、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥまたはパルミチン酸レチニル）、クエン酸またはクエン酸ナトリウムを挙げることができる。経口剤は、水性懸濁液、万能薬またはシロップ剤として投与されてもよい。これらのために、活性成分は種々のスイートニングまたは香料、着色剤、および場合により、乳化および／または懸濁剤、ならびに希釈液、例えば水、エタノール、グリセリンおよびその組み合わせでもよい。

非経口投与（皮下、皮内、静脈、筋肉内、腹腔内を含む）の調製は水性または油を基剤とした溶液でもよい。水溶液は、無菌の希釈剤、例えば水、食塩水、薬剤的に許容できるポリオール（例えばグリセロール）、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗細菌性剤および／または抗かび剤、例えばベンジルアルコール、メチルパラベン、クロロブタノール、フェノール、チメロサールなど；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤；緩衝剤、例えばアセタート、クエン酸塩またはリン酸塩；および／または弾力性調節剤、例えば塩化ナトリウム、デキストロースまたは多価アルコール（例えばマンニトールまたはソルビトール）を包含してもよい。水溶液のｐＨは、酸または塩基（例えば塩酸または水酸化ナトリウム）で調節してもよい。油を基剤とした溶液または懸濁液は、ゴマ、南京豆、オリーブ油または鉱油を更に含んでもよい。

局所（例えば、経皮または経粘膜）投与の調剤には、一般に浸透対象のバリアに適した浸透剤が含まれる。経粘膜投与は、鼻内噴霧、エアゾールスプレー、タブレットまたは坐薬を用いて達成する場合がある。また、経皮投与は、当業者に公知の軟膏、膏薬、ゲル類、パッチまたはクリームを介す場合がある。

対象に投与される薬剤の量は薬剤の種類、対象、治療対象の症状および投与の具体的態様に依って異なり、また変更が可能である。当業者は、Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition （2001）, Appendix II, pp. 475- 493および医師用添付文書集によっても投与量を決定できることを認識している。

定義
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「アシル」は、有機カルボキシル酸、例えば、RC(O)-、［式中RはR¹、R¹O-、R¹R²N-またはR¹S-、R¹はヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビルまたはヘテロシクロ、R²は水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである］のCOOH基からヒドロキシ基の除去によって形成される部分を意味する。

本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「アシルオキシ」は、酸素結合（O）で結合した上述のアシル基、例えばRC(O)O- [式中、Rは用語「アシル」との関連で定義した通りである]を意味する。

本明細書で用いられる用語「アルキル」は、主鎖に１〜８の炭素原子で最大２０の炭素原子を含む低級アルキルの場合を表現する。アルキ基は直鎖、分岐鎖または環式でもよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルおよびその他を挙げることができる。「Ｃ₂−Ｃ_６アルキル」は主鎖に２〜６の炭素原子を含むアルキル基を指す。

本明細書で用いられる用語「アルケニル」は、主鎖に２〜８の炭素原子で最大２０の炭素原子を含む低級アルケニルの場合を表現する。アルケニル基は直鎖、分岐鎖または環式でもよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニルおよびその他を挙げることができる。メチレン基はアルケニル基ではない。

本明細書で使われる用語「アルコキシ」は、酸素に結合した単一のアルキル基、例えば、R-Oを指す。アルキルオキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどを含む。用語「Ｃ₂−Ｃ_６アルキオキシ」は、主鎖に２〜６炭素を有するアルコキシ基（すなわち、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなど）を指す。

本明細書で用いられる用語「アルキニル」は、主鎖に２〜８の炭素原子で最大２０の炭素原子を含む低級アルキニルの場合を表現する。アルキニル基は、直鎖または分岐鎖でもよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどを挙げることができる。

本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「芳香族」は、任意に置換されたホモまたは複素環共役平面環または非局在化電子を含む環構造を意味する。これらの芳香族基は、環部に５〜１４の原子を含む単環（例えば、フランまたはベンゼン）、二環式または三環式基でもよい。用語「芳香族」は下記で定義する「アリール」基を包含する。

本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「アリール」または「Ａｒ」は、任意に置換されたホモ環状芳香族基、例として環部に６〜１０の炭素を含む単環または二環基、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニルまたは置換ナフチルを意味する。

本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「炭素環状（carbocyclo）」または「炭素環状（carbocyclic）」は、任意に置換された芳香族または非芳香族であって単素環または環の全原子が炭素、典型的には各環に５または６の炭素を有する環構造を意味する。例示的な置換基は、１以上の以下の基、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、炭素環、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロおよびチオを挙げることができる。

本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を指す。

用語「ヘテロ原子」は、炭素および水素以外の原子を指す。

本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「複素環式芳香族化合物」は、少なくとも１の環に少なくとも１のヘテロ原子を有する任意に置換され、典型的には各環に５または６の原子を有する芳香族基を意味する。複素環式芳香族化合物基は、典型的には環に1または２の酸素原子および１〜４の窒素原子を有し、炭素を通して分子の他の残部と結合する。

典型的な基はフリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジルなどを挙げることができる。典型的な置換基は、１以上の以下の基、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、炭素環、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロおよびチオを挙げることができる。

本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「ヘテロシクロ」または「複素環式」は、少なくとも１の環に少なくとも１のヘテロ原子を有する、任意に置換された、完全に飽和または不飽和の単環または二環の芳香族基または非芳香族基を意味し、典型的には各環に５または６の原子を有する。ヘテロシクロ基は、典型的には環に１または２の酸素原子および／または１〜４の窒素原子を有し、炭素またはヘテロ原子を通して分子の残部に結合する。典型的なヘテロシクロ基は、先に記載したように複素環式芳香族化合物を包含する。例示的な置換基は、１以上の以下の基、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、炭素環、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロおよびチオを挙げることができる。

本明細書で用いられる用語「炭化水素」および「ヒドロカルビル」は、炭素および水素だけから成っている有機化合物またはラジカルを記載する。前記部分はアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分を包含する。前記部分は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび他の脂肪族または環式炭化水素基（例えばアルカリル、アルケナリル、アルキナリル）で置換されたアリール部分を挙げることができる。特に明記しない限り、前記部分は１〜２０の炭素原子を含む。

本明細書に記載した「置換ヒドロカルビル」は、炭素以外の少なくとも１の原子で置換されるヒドロカルビル部分であり、炭素鎖原子がヘテロ原子、例えば窒素、酸素、リン、ホウ素またはハロゲン原子で置換される部分、および炭素鎖が追加的置換基を含む部分を挙げることができる。前記置換基はアルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、炭素環、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロおよびチオを挙げることができる。

本明細書で用いられる用語「治療する」は、病気または障害の症状を阻止する、または軽減する；病気または障害の進行を翻す、妨げる、または減速する；および／または病気または障害の発症を予防する、または遅延させることを示す。本明細書で用いられる用語「治療」は、特に明記しない限り、直前に定義した「治療する」と同様に治療する行為を指す。

本開示またはその実施形態（複数）で要素を導入するときに、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「その（ｔｈｅ）」および「前記（ｓａｉｄ）」は１以上の要素が存在することを意図する。用語「含む（comprising）」、「包含する（including）」および「有する（having）」は包括的であることを意図し、掲載した要素より他の追加的要素が存在することを意味する。

本開示の詳細な説明を踏まえて、添付のクレームで定められる本発明の範囲から逸脱することなく他の各種各様の実施態様が存在し得ることは明らかである。

以下の例は本開示の種々の実施形態を例示する。
実施例１
化合物３ａ‐３ｚの調製で、N-アロイルインドール-3-カルボキシアルデヒド前駆体（１ａ‐ｚ）の低分子サブライブラリーを利用可能な文献の手順で合成した。2-チオバルビツル酸（２）は強い有機酸であり、ｐＫａ（Ｈ_２Ｏ）は２．１である。2-チオバルビツル酸の「活性」メチレン基は、α-水素を含まない好適なアルデヒドまたはケトンとのクネーフェナーゲル縮合反応に関与する。この反応は、塩基または酸触媒なしで実行することができる。

手順は、アルコールなどの極性プロトン性溶媒中で適当なインドール-3-カルボキシアルデヒドを2-チオバルビツル酸と還流させる。特に、本実施形態ではアルコールはメタノールで、反応温度は約６５℃であった。反応混合物を還流して完結させた。完結までの時間は通常、約４時間、例えば約6時間であった。反応によって所望の5-((1-アロイル-1H-インドール-3-イル)-メチレン)-2-チオオキソジヒドロピリミジン-4,6-(1H,5H)-ジオン（表３）が得られた。得られた収率は約８９％〜約９５％の範囲であった。純度は、一般に少なくとも約９５％、例えば少なくとも約９９％であった。合成した全化合物は、^１Ｈおよび^１３Ｃ-ＮＭＲ分光分析法で分光学によって充分に特徴付けられた。

表３：合成したＮ−アロイルインドールチオキソジヒドロピリミジン−４，６（１Ｈ，５Ｈ）−類似体のリスト

実施例２
化合物３ａ‐ｚの予備的評価は、全体が参照によって組み込まれるRubinstein et al. Natl. Cancer. Inst., 1990, 82, 1112に記載された手順に従って、６０個のヒト腫瘍細胞株パネルに対して一回量10μＭで実行した。ヒト腫瘍細胞株パネルは、白血病、非小細胞性肺、大腸、中枢神経系（ＣＮＳ）、黒色腫、卵巣、腎臓、前立腺および乳癌細胞株を包含した。単一用量反応試験から、類似体３ｋ、３ｓ、３ｔおよび３ｗは６０個の癌細胞株のうち８個以上で６０％の増殖阻害を示した。

次いで、６０個の各ヒト腫瘍細胞株に対して、３ｋ、３ｓ、３ｔおよび３ｗが与える増殖パラメータへのin vitro細胞毒性効果を５種類の用量反応試験で評価した。各々の細胞株について薬物濃度のlog₁₀に対する細胞毒性効果をプロットして、用量反応曲線を作成した。各々の化合物の細胞毒性効果をＧＩ_５０およびＬＣ_５０として決定した。ＧＩ_５０およびＬＣ_５０は５０％の増殖阻害を発生させる薬物のモル濃度および細胞の５０％を死滅させるモル濃度である。増殖阻害結果を表４に示す。

表４：種々のヒト腫瘍細胞株に対する化合物３ｋおよび３ｓの増殖阻害濃度（ＧＩ_５０）および細胞毒性（ＬＣ_５０）データ

N-4-メトキシベンゾイル類似体３ｋは、パネル内の４個の白血病細胞株全てに高い増殖阻害を示し、ＧＩ_５０値は１．４５‐３．９１μＭであった。化合物３ｋはＳＲ白血病（ＧＩ_５０＝１．４５μＭ；ＬＣ_５０＝３９．４μＭ）、黒色腫ＭＤＡ‐ＭＢ‐４３５（ＧＩ_５０＝８５０ｎＭ；ＬＣ_５０＝３．８６μＭ）およびＬＯＸＩＭＶＩ（ＧＩ_５０＝１．８６μＭ；ＬＣ_５０≧５０μＭ）癌細胞株に対して、ならびに卵巣癌ＯＶＣＡＲ‐３（ＧＩ_５０＝１．２６μＭ；ＬＣ_５０≧５０μＭ）、大腸癌ＨＣＴ‐１１６（ＧＩ_５０＝１．９５μＭ；ＬＣ_５０≧ ５０μＭ）、ＨＣＴ‐１５（ＧＩ_５０＝１．８μＭ；ＬＣ_５０≧５０μＭ）、ＫＭ１２（ＧＩ_５０＝１．９９μＭ；ＬＣ_５０≧５０μＭ）細胞株に対して強力な増殖阻害活性を示した（表４）。

関連のN-2-ブロモベンゾイル化合物３ｓもパネル内の４個の白血病細胞株全てに増殖阻害作用を示した（ＧＩ_５０値は２．５５−４．００μＭの範囲）。化合物３ｓも黒色腫ＭＤＡ‐ＭＢ‐４３５細胞株に高い増殖阻害活性を示した（ＧＩ_５０＝１．７７μＭ；ＬＣ_５０＝８．４３μＭ）（表４）。

N-1-ナフトイル類似体３ｔはパネル内の４個の白血病癌細胞株全てに増殖阻害作用を示した（ＧＩ_５０値は２．７４−３．７１μＭの範囲）。化合物３ｔは、ＨＯＰ‐６２非小細胞肺癌（ＧＩ_５０＝１．３０μＭ；ＬＣ_５０＝４４．８μＭ）、およびＭＤＡ‐ＭＢ‐４３５黒色腫（ＧＩ_５０＝１．９１μＭ；ＬＣ_５０＝９．２３μＭ）細胞株に高い増殖阻害活性を示した（表４）。

インドール性５‐メトキシ基を有する点で３ｔと異なるN-1-ナフトイル類似体３ｗは、パネル内の全４個の白血病癌細胞株（ＧＩ_５０値は３．３１―３．９５μＭの範囲）および３個の黒色腫細胞株（ＧＩ_５０値は１．９１―３．８０μＭの範囲）に高い成長阻害を示し、ＨＯＰ‐９２非小細胞肺癌（ＧＩ_５０＝１．０９μＭ；ＬＣ_５０≧１００μＭ）およびＯＶＣＡＲ‐３卵巣癌細胞（ＧＩ_５０値およびＬＣ_５０値は２．３８μＭおよび２０．９μＭ）にも高い成長阻害を示した（表４）。３ｔおよび３ｗ異性体N-２‐ナフトイル類似体（それぞれ３ｘおよび３ｚ）は、細胞パネル内の６０個のヒト癌細胞株のいずれにも細胞毒性剤の潜在性は認められなかった。

実施例３
構造的関連の5-((1-アロイル-1H-インドール-3-イル)メチレン)-2-オキソジヒドロピリミジン-4,6(1H,5H)-ジオンに関する最近のモデル研究に基づいて、ＣＯＸ−２（ＰＤＢ ＩＤ：６ＣＯＸ）の活性部位における分子ドッキング試験を２種類の活性分子３ｋおよび３ｗで実行した。本開示のドッキングツールとしてＯｐｅｎｅｙｅ科学計算ソフトウェアのFred 2.2.5プログラムを使用した。最適化フィルタとして内蔵のChemScoreスコアを選択し、ドッキング構造の最終選択にはコンセンサススコアを使用した。活性部位は共結晶化リガンドの８オングストローム以内に全原子を包含した。検証後に２つの活性化合物（３ｋおよび３ｗ）に関して分子ドッキングを実行した。標準ｒｅ‐ｄｏｃｋｉｎｇ手順によって分子ドッキング試験を実行した。既存リガンド、Ｓｃ‐５５８の結合部位へのｒｅ‐ｄｏｃｋｉｎｇの結果、共結晶化リガンドおよびドッキングしたリガンドの間の平均平方距離（ＲＭＳＤ）は１．５オングストローム未満であった。

骨格Ｂ（図１）の関連類似体バルビツール部分上のカルボニル基およびアミン基はＳＥＲ３５３、ＧＬＮ１９２およびＨＩＳ９０残基との水素結合相互作用に関与する。理論に束縛されるものではないが、ＴＹＲ３８５、ＶＡＬ５２３、ＴＲＰ３８７およびＳＥＲ５３０残基によって形成されるポケットをチオバルビツレート部分が占有すると思われる。本研究で提示した結合モードは以前に報告されたモデルより信頼性が高いように思える。この理由は、チオバルビツレート部分が周囲の残基（ＴＹＲ３８５、ＶＡＬ５２３、ＴＲＰ３８７およびＳＥＲ５３０）と共により有利な相互作用を形成するためである。化合物３ｋおよび３ｗの活性部位へのドッキングはそれぞれ図２および図３に示す。

図２で示すように、リガンドは極性および非極性相互作用によって強く安定化する。分子中のインドール部分はアンカーとして作用し、活性部位で複数の残基（ＳＥＲ３５３ およびＶＡＬ５２３）と強い疎水性相互作用によって適切な位置にリガンドを保持する。２‐チオバルビツル酸基は、ＴＹＲ３８５の側鎖との水素結合相互作用、ＶＡＬ５２３の骨格との水素結合、ＴＲＰ３８７との疎水性相互作用、およびＳＥＲ５３０残基とのＣＨ／π相互作用によって安定化する。インドール性メトキシ基は、ＨＩＳ９０およびＶａｌ５２３とのファンデルワールス作用によってインドール部分のＧＬＮ１９２およびフェニル環に結合する水素によって強く安定化する。

化合物３ｗは、３ｋのN-4-メトキシベンゾイル基をN-1-ナフトイル基で置換した点で３ｋと相違する。それにもかかわらず化合物はいずれもＣＯＸ−２の活性部位で類似した配向性で結合する。N-1-ナフトイル部分はＴＹＲ３５５、ＬＥＵ３５９、ＬＥＵ５３１、ＶＡＬ１１６およびＬＥＵ１１７によって形成される疎水性ポケットを占有する。；さらに、非極性N-1-ナフトイル部分は疎水性ポケットを占有するための理想的な基である。ＣＯＸ−２の活性部位における３ｗの結合を図３に示す。

ＣＯＸ−２活性部位における両方の化合物の重ね合わせを図４に示す。ＣＯＸ−２の活性部位での重ね合わせから、前記化合物の結合は強い疎水性および水素結合作用によってＣＯＸ−２リガンドに高親和性を示す。更にまた、本明細書で提示した新しい結合モードから、化合物３ｗはＣＯＸ−２の活性部位で化合物３ｋと類似の配向および配座で結合することが更に明らかである（図４）。

Claims (43)

1. 

   （Ｉ）
   上式において、Ｒ^１は、水素、ハロゲン、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；Ｒ^２はヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；Ｘ^１はヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、窒素、酸素および硫黄から選択され；Ｘ^２はヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、窒素、酸素および硫黄から選択され；ｎは０〜１０の整数である、式（Ｉ）またはその薬剤的に許容できる塩を含む化合物。
2. 上式においてｎが０である、請求項１記載の化合物。
3. 上式においてｎが１である、請求項１記載の化合物。
4. 上式においてｎが２である、請求項１記載の化合物。
5. 上式においてＸ^１およびＸ^２の１つが窒素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
6. 上式においてＸ^１およびＸ^２が両方窒素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
7. 上式においてＲ^１が水素である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
8. 上式においてＲ^１がハロゲンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
9. 上式においてＲ^１がブロモまたはクロロである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
10. 上式においてＲ^１がOCH₃である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
11. 上式においてＲ^２がヒドロカルビルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
12. 上式においてＲ^２が置換ヒドロカルビルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
13. 上式においてＲ^２がC₆H₅である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
14. 上式においてＲ^２が4-F-C₆H₄である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
15. 上式においてＲ^２が4-OCH₃-C₆H₄である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
16. 上式においてＲ^２が4-CN-C₆H₄である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
17. 上式においてＲ^２が4-COOCH₃-C₆H₄である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
18. 上式においてＲ^２が2-Br-C₆H₄である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
19. 上式においてＲ^２が1-ナフチルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
20. 上式においてＲ^２が2-ナフチルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
21. 

    （ＩＩ）
    上式において、Ｒ^１は、水素、ハロゲン、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；Ｒ^２はヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；ｎは０〜１０の整数である、式（ＩＩ）またはその薬剤的に許容できる塩を含む化合物。
22. 上式においてＲ^１が水素である、請求項２１記載の化合物。
23. 上式においてＲ^１がハロゲンである、請求項２１記載の化合物。
24. 上式においてＲ^１がブロモまたはクロロである、請求項２１記載の化合物。
25. 上式においてＲ^１がOCH₃である、請求項２１記載の化合物。
26. 上式においてＲ^２がヒドロカルビルである、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
27. 上式においてＲ^２が置換ヒドロカルビルである、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
28. 上式においてＲ^２がC₆H₅である、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
29. 上式においてＲ^２が4-F-C₆H₄である、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
30. 上式においてＲ^２が4-OCH₃-C₆H₄である、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
31. 上式においてＲ^２が4-CN-C₆H₄である、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
32. 上式においてＲ^２が4-COOCH₃-C₆H₄である、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
33. 上式においてＲ^２が2-Br-C₆H₄である、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
34. 上式においてＲ^２が1-ナフチルである、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
35. 上式においてＲ^２が2-ナフチルである、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
36. 薬剤的に許容できる賦形剤および請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
37. 抗炎症剤および請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物を含む組み合わせ。
38. 化学療法剤および請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物を含む組み合わせ。
39. 対象における炎症または炎症関連障害を治療する方法であって、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
40. 対象におけるＣＯＸ−２を阻害する方法であって、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
41. 対象における癌を治療する方法であって、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
42. 腫瘍のサイズを縮小する方法であって、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物を前記腫瘍に接触させることを含む、前記方法。
43. 細胞内のチューブリン重合を阻害する方法であって、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物を前記細胞と接触させることを含む、前記方法。

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