JP2016509043A - ５−ｈｔ６受容体アンタゴニストとしてのピリジン誘導体 - Google Patents

５−ｈｔ６受容体アンタゴニストとしてのピリジン誘導体 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）の化合物［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１〜Ｒ７、ｍおよびｎは、本明細書で定義されている通りである］は５−ＨＴ６アンタゴニスト活性を示し、したがって、特定のＣＮＳ障害の処置に有用である。また前記化合物を使用する方法も提供する。

【化１２】

Description

本開示は、薬理学的に活性のあるピリジン誘導体、または薬学的に許容されるそれらの塩およびエステル、ならびに、それらを含む医薬組成物、および５−ヒドロキシトリプタミン−６（５−ＨＴ６）受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。
５−ヒドロキシトリプタミン−６（５−ＨＴ６）受容体は、ごく最近同定されたセロトニン５−ＨＴ受容体の１つである。ヒトおよびマウスにおいて、５−ＨＴ６受容体は、Ｇタンパク質共役受容体に特有の７回膜貫通ドメインを有する４４０アミノ酸のポリペプチドである。脳内の５−ＨＴ６のｍＲＮＡに関する広範な分布がノーザンブロットに基づいて報告されている。最高レベルの５−ＨＴ６受容体ｍＲＮＡは、線条体、嗅結節、海馬、側坐核および歯状回で確認されている。また、皮質、扁桃、小脳の顆粒層およびいくつかの間脳核で報告されている低レベルの５−ＨＴ６受容体ｍＲＮＡも存在する。脳における発現パターンには種の差異が存在し得る。５−ＨＴ６受容体ｍＲＮＡは脳組織中に主として存在し、末梢組織においてはほとんど発現しないようである。そのｍＲＮＡの局在に加えて、５−ＨＴ６受容体に対する多数の抗精神病薬の高親和性は、それらの化合物の臨床作用の一部がこの受容体によって媒介され得ることを示唆している。したがって、５−ＨＴ６受容体リガンドは、特定のＣＮＳ障害、例えば、不安神経症、うつ病、癲癇、強迫性障害、注意欠陥障害、片頭痛、認知記憶増強（例えば、アルツハイマー病の処置を行うため）、睡眠障害、栄養補給障害（例えば、食欲不振または過食症）、神経変性障害（例えば、頭部外傷または卒中発作）、パニック発作、薬物乱用からの離脱症状（例えば、コカイン、エタノール、ニコチンまたはベンゾジアゼピンからの離脱症状）、統合失調症などの処置において；または特定の胃腸障害、例えば、過敏性腸症候群の処置において使用できる可能性があると考えられる。さらに、ラットにおいて食物摂取量を減らす５−ＨＴ６アンタゴニスト、５−ＨＴ６アゴニストおよび５−ＨＴ６アンチセンスオリゴヌクレオチドの効果が報告されている。
ＷＯ２０１０／０５３３８８には、モノアミン作動性受容体調節剤として有用ないくつかの４，６−二置換２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン誘導体が開示されている。Paluchowska et al, Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem. 2003, 2, 104-110には、一連の４，６−二置換２−（１−ピペラジニル）ピリジン、それらの化合物の調製、およびそれらの５−ＨＴ２Ａ受容体の活性が開示されている。
本開示の目的は、５−ＨＴ６受容体の活性により媒介される障害、状態または疾患の処置で使用することができる、新規で強力かつ選択的な５−ＨＴ６受容体アンタゴニストを提供することである。したがって、本開示の目的は、ヒトおよび動物をはじめとする哺乳動物の処置において５−ＨＴ６受容体アンタゴニストとして使用されるさらなる化合物を提供することである。さらに、本開示の化合物を含む医薬組成物も提供する。
本開示の化合物は、５−ＨＴ６受容体に対する高結合親和性を有し、かつ／または特にドーパミン受容体Ｄ２よりも高い、５−ＨＴ６受容体に対する改善された選択性を有する。
本開示は、一般式Ｉ
［式中、
Ｘは、ＮＲ４またはＣＲ５Ｈであり、
Ｙは、ＮまたはＣＨであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、
（式中、アスタリスク印の付いた原子は、親分子部分に結合する）
であり、
Ｒ２は、それぞれの出現において独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくはハロゲンであり、
またはＲ２および同一の炭素原子に共に結合しているＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−（Ｃ＝Ｏ）基を形成し、
Ｒ３は、それぞれの出現において独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくはハロゲンであり、
またはＲ３および同一の炭素環原子に共に結合しているＲ３は、それらが結合している炭素環原子と一緒になって、−（Ｃ＝Ｏ）基を形成し、
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはＣＦ３であり、
Ｒ５は、Ｎ（Ｒ７）２であり、
Ｒ６は、それぞれの出現において独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＣＦ３、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであり、
Ｒ７は、それぞれの出現において独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｎは、０、１または２である］を有する新規ピリジン誘導体、
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
少なくとも一実施形態において、
ＸはＮＲ４またはＣＲ５Ｈであり、
ＹはＮであり、
ＺはＣＨであり、
Ｒ１は
（式中、アスタリスク印の付いた原子は、親分子部分に結合する）
であり、
Ｒ２は、それぞれの出現において独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ３は、それぞれの出現において独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ４はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ５はＮ（Ｒ７）２であり、
Ｒ６は、それぞれの出現において独立して、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであり、
Ｒ７はＨであり、
ｍは１または２であり、
ｎは０である。
別の実施形態において、
ＸはＮＲ４であり、
ＹはＮであり、
ＺはＣＨであり、
Ｒ１は
（式中、アスタリスク印の付いた原子は、親分子部分に結合する）
であり、
Ｒ２は、それぞれの出現において独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ３は、それぞれの出現において独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ４はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ６は、ハロゲンであり、
ｍは１である。
別の実施形態において、
ＸはＮＲ４であり、
ＹはＮであり、
ＺはＣＨであり、
Ｒ１は
（式中、アスタリスク印の付いた原子は、親分子部分に結合する）
であり、
Ｒ２は、それぞれの出現において独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ３は、それぞれの出現において独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ４はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであり、
ｍは１である。
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、１−［４−（４−メトキシフェニル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−４−メチルピペラジン、２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−４−イル］キノリン、１−メチル−４−［６−（オキサン−４−イルメチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン、１−メチル−４−［６−（オキサン−４−イルメチル）−４−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］−ピペラジン、１−［４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−４−メチルピペラジン、１−［４−（４−メトキシフェニル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−アミン、１−［４−（４−メトキシフェニル）−６−［１−（オキサン−４−イル）エチル］ピリジン−２−イル］−４−メチルピペラジン、１−［４−（４−メトキシフェニル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−３，３−ジメチルピペラジン、１−［４−（４−メトキシフェニル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン、１−［４−（４−メトキシフェニル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−４−メチル−ピペラジンマレエート、１−［４−（４−メトキシフェニル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−４−メチル−ピペラジンタルトレート、１−［４−（４−メトキシフェニル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−４−メチル−ピペラジンシトレート、または１−［４−（４−メトキシフェニル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−４−メチル−ピペラジンフマレートである。
本明細書で使用されている用語は、下記の意味を有する。
それ自体として、または別の基の一部として本明細書で使用される場合の用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
それ自体として、または別の基の一部として本明細書で使用される場合の用語「（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」は、１、２または３個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖を有する飽和炭化水素基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルの代表例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルが挙げられる。
それ自体として、または別の基の一部として本明細書で使用される場合の用語「（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に付加されている、本明細書で定義した（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシの代表例としては、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、およびｎ−プロポキシが挙げられる。
それ自体として、または別の基の一部として本明細書で使用される場合の用語「（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ」は、本明細書で定義した（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基を介して親分子部分に付加されている、本明細書で定義した少なくとも１つの（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基を意味する。いくつかの（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基が存在する場合、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基は同一のまたは異なる炭素原子に結合されていてもよく、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基は同一であっても異なっていてもよい。（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシの代表例としては、限定するものではないが、メトキシメトキシ、プロポキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２，２−ジメトキシエトキシ、１−メチル−２−プロポキシエトキシ、および２−メトキシプロポキシが挙げられる。
本明細書で使用される「本開示の化合物」という表現は、式Ｉの化合物を意味する。
本明細書で使用される「同一炭素原子」および「同一炭素環原子」という用語は、２つの定義した置換基が結合している式Ｉ中の炭素原子、すなわち、Ｒ２またはＲ３のいずれかを意味する。
本開示による「薬学的に許容される塩」には、治療上有効で、非毒性である塩基および酸の塩形態が含まれ、式Ｉの化合物は有機および無機両方の塩基および酸と形成させることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の形態、例えば、金属塩またはアミン塩の代表例としては、限定するものではないが、アンモニウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、および亜鉛塩、有機塩基、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンとの塩、ヒドラバミン塩、およびアミノ酸、例えば、アルギニン、リシンなどとの塩が挙げられる。薬学的に許容される酸付加塩の代表例としては、限定するものではないが、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、酢酸塩およびシュウ酸塩、フマル酸塩およびコハク酸塩が挙げられる。
薬学的に許容されるエステルは、適用可能な場合、医薬分野において慣用であって、しかも、遊離形態の薬理学的特性を保持する薬学的に許容される酸を使用する公知の方法によって調製することができる。これらのエステルの非限定的な例としては、脂肪族アルコールまたは芳香族アルコールのエステルが挙げられる。薬学的に許容されるエステルの代表的な例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびベンジルのエステルが挙げられる。
本開示は、化合物の可能性のあるすべての幾何異性体、例えば、Ｚ異性体およびＥ異性体（シスおよびトランス異性体）、ならびに化合物の可能性のあるすべての光学異性体、例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含んでいる。さらに、本開示は、個々の異性体とその任意の混合物、例えば、ラセミ混合物の両方を含んでいる。個々の異性体は出発物質の対応する異性体型を使用して得ることができるか、または、最終化合物の調製後に従来の分離方法によって分離することができる。それらの混合物から光学異性体、例えば、エナンチオマーを分離するには、従来の分解方法、例えば、分別晶出法または分取キラルクロマトグラフィー法を使用することができる。
式Ｉの化合物は、適切な出発物質を使用し、文献で公知である方法と同様にして、またはそれらの方法に従って、様々な合成経路によって調製することができる。下記に示した出発物質は、市販されているか、文献で公知である合成経路によって調製することができる。
一般に、式Ｉの化合物は、スキーム１：
と同様にして、またはスキーム１に従って調製することができる。
本開示による化合物を調製するための反応における任意の出発物質または中間体は、必要に応じて、当技術分野で公知の方法で保護することができる。続いて、任意の保護された官能基は、当技術分野で公知の方法で脱保護することができる。
上記の合成経路は、式Ｉの化合物の調製を説明することを目的とするものであり、その調製はこれに限定するものではない。すなわち、当業者の一般的知識の範囲内にある他の可能性のある合成法も存在する。
式Ｉの化合物は、所望の場合、当技術分野で公知の方法を使用し、それらの薬学的に許容される塩またはエステルの形態に変換することができる。
本開示を以下の実施例によってより詳細に説明する。実施例は単に目的を説明するためのものであり、請求項で定義されている本発明の範囲を限定するものではない。実施例１〜９は、塩酸塩またはフマル酸塩として調製され、ＮＭＲによる構造の特性決定は塩の形態で行われたことに留意されたい。
順相フラッシュクロマトグラフィー精製は、使い捨てのＩｎｔｅｒｃｈｉｍカラム（５０μｍ）と共にＩｎｔｅｒｃｈｉｍの器具を使用して実施した。分取ＨＰＬＣ精製は、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ）カラムを装備したＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−２０ＡＰの分取ＨＰＬＣ系を用いて行った。０．０５％のトリフルオロ酢酸による水／アセトニトリルの勾配を溶離剤として使用した。キラル分取ＨＰＬＣは、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×２０ｍｍ）を装備したＡｇｉｌｅｎｔ １２００を用いて行った。０．２％のＤＥＡによるｎ−ヘキサン／ｉＰｒＯＨの勾配を溶離剤として使用した。生成物の化学純度は、Ｗａｔｅｒｓ Ｃ１８（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍおよび５μｍ、３．９×１５０ｍｍ）カラムを装備したＢｒｕｋｅｒ Ａｍａｚｏｎ／Ｄｉｏｎｅｘ ＬＣ−ＭＳ系によって確認した。０．１％のギ酸による水／アセトニトリルの勾配を溶離剤として使用した。生成物のキラル純度は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡカラムを装備したＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＬＣ−ＭＳ系によって確認した。０．１％のＤＥＡによるｎ−ヘキサン／ｉＰｒＯＨの勾配を溶離剤として使用した。生成物の構造は１Ｈ ＮＭＲによって確認した。スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ−ＶＸ ３００ＭＨｚにより測定した。以下の一般的な略語を使用する：ｉＰｒＯＨ＝イソプロパノール、ＤＥＡ＝ジエタノールアミン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＤＭＳＯ−ｄ６＝ジメチルスルホキシド−ｄ６、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。
本開示の化合物の調製
１−［４−（４−メトキシフェニル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−４−メチル−ピペラジン
ステップ１：ジメチル［３−（オキサン−４−イル）−２−オキソプロピル］ホスホネート
ジメチルメチルホスホネート（４８．５ｍｍｏｌ、６．０２ｇ）を無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解し、この溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（４７．９ｍｍｏｌ、３．１ｇ、ヘキサン中１．６Ｍ）の溶液をＡｒ下で滴下添加した。１時間後、メチル２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセテート（１２．１ｍｍｏｌ、１．９２ｇ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液を添加し、得られた混合物を１．５時間、−７８℃で撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、室温まで到達させた。２つの層を単離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。３．０ｇの表題化合物が黄色油状物として得られた。この粗生成物はこのままで使用した。
ステップ２：４−（４−メトキシフェニル）−１−（オキサン−４−イル）ブタ−３−エン−２−オン
ジメチル［３−（オキサン−４−イル）−２−オキソプロピル］ホスホネート（８．０ｍｍｏｌ、２．０ｇ）および炭酸カリウム（２４．０ｍｍｏｌ、３．３１ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、１時間撹拌した。４−アニスアルデヒド（８．０ｍｍｏｌ、１．０９ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、水で２回、食塩水で１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１％メタノール）によって精製し、白色固形物として１．７ｇの生成物を得た。
ステップ３：１−［４−（４−メトキシフェニル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−４−メチルピペラジン
４−（４−メトキシフェニル）−１−（オキサン−４−イル）ブタ−３−エン−２−オン（６．５ｍｍｏｌ、１．７ｇ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−アセトニトリル（６．５ｍｍｏｌ、１．０ｇ）、Ｎ−メチルピペラジン（３８．９ｍｍｏｌ、３．９ｇ）を密閉チューブに入れ、エタノール（２０ｍｌ）に溶解させた。モレキュラーシーブを加え、得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−アセトニトリル（６．５ｍｍｏｌ、１．０３ｇ）を混合物に添加し、反応を９０℃で一晩継続した。反応の進行をＴＬＣによってモニターしたところ、４−（４−メトキシフェニル）−１−（オキサン−４−イル）ブタ−３−エン−２−オンがまだなお確認された。１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−アセトニトリルのもう１つの分量（６．５ｍｍｏｌ、１．０３ｇ）を加え、９０℃で一晩撹拌した後、モレキュラーシーブを濾別し、エタノールを真空で蒸発させた。粗製残留物をジクロロメタンに溶解し、水酸化ナトリウム（水中１０％溶液）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。最終生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中５％メタノール）によって分離し、黄色油状物として１．５ｇの表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 11.39 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.30 - 7.02 (m, 4H), 4.61 (d, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 5H), 3.52 (d, 2H), 3.25 (td, 2H), 3.16 (d, 2H), 2.81 (m, 5H), 2.03 (m, 1H), 1.53 (d, 2H), 1.30 (qd, 2H).
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−４−イル］キノリン
この合成は、４−アニスアルデヒド（ステップ２）を２−キノリンカルバルデヒドと置きかえること以外は、実施例１と同じ方法を使用して行った。６６ｍｇの表題生成物が黄色固形物として得られた。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 11.28 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.70 (t, 2H), 7.58 (s, 1H), 4.63 (d, 2H), 3.83 (d, 2H), 3.55 (d, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.17 (d, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.57 (d, 2H), 1.32 (d, 2H).
１−メチル−４−［６−（オキサン−４−イルメチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン
この合成は、４−アニスアルデヒド（ステップ２）をピリジン−２−カルバルデヒドと置きかえること以外は、実施例１と同じ方法を使用して行った。７６ｍｇの表題生成物が黄色固形物として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.67 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.89 (td, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.58 (s, 2H), 3.79 (d, 2H), 3.57 (t, 4H), 3.24 (t, 2H), 2.59 - 2.50 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.51 (d, 2H), 1.28 (dd, 2H).
１−メチル−４−［６−（オキサン−４−イルメチル）−４−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］−ピペラジン
この合成は、４−アニスアルデヒド（ステップ２）を１，３−チアゾール−４−カルバルデヒドと置きかえること以外は、実施例１と同じ方法を使用して行った。７５ｍｇの表題生成物が白色固形物として得られた。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.88 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 3.94 (dd, 2H), 3.65 (t, 4H), 3.38 (td, 2H), 2.62 (d, 2H), 2.56 (t, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.62 (dd, 2H), 1.40 (ddd, 2H).
１−［４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−４−メチルピペラジン
この合成は、４−アニスアルデヒド（ステップ２）を２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドと置きかえること以外は、実施例１と同じ方法を使用して行った。９０ｍｇの表題生成物が淡黄色固形物として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.49 (t, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.58 (s, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 5H), 3.52 (t, 4H), 3.23 (td, 2H), 2.51 (dd, 5H), 2.47 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.50 (d, 2H), 1.29 - 1.14 (m, 2H).
１−［４−（４−メトキシフェニル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−アミン
この合成は、Ｎ−メチルピペラジン（ステップ３）をｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ピペリジン−４−イル）カルバメートと置きかえること以外は、実施例１と同じ方法を使用して行った。Ｂｏｃ基の脱保護は、書籍Protective Groups in Organic Synthesisに記載されている手順に従って行い、黄色固形物として２５ｍｇの表題生成物を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.71 - 7.67 (m, 2H), 7.04 - 7.00 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.48 (s, 2H), 4.43 (d, 2H), 3.81 (m, 5H), 3.26 (t, 4H), 2.88 (t, 2H), 2.54 (d, 2H), 1.94 (m, 3H), 1.52 (m, 4H), 1.32 - 1.20 (m, 3H).
１−［４−（４−メトキシフェニル）−６−［１−（オキサン−４−イル）エチル］ピリジン−２−イル］−４−メチル−ピペラジン
この合成は、メチル２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセテート（ステップ１）を、ＥＰ１４３１２８５ Ａ１で記載されている手順に従って合成したメチル２−（オキサン−４−イル）プロパノエートと置きかえること以外は、実施例１と同じ方法を使用して行った。９５ｍｇの表題生成物が白色固形物として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.58 (s, 2H), 3.84 (dd, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.54 (t, 4H), 3.30 - 3.09 (m, 7H), 2.51 (d, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.69 (d, 1H), 1.17 (d, 4H).
１−［４−（４−メトキシフェニル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−３，３−ジメチルピペラジン
ステップ１：２，６−ジクロロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
２，６−ジクロロピリジン（２０．３ｍｍｏｌ、３．０ｇ）、ビス−（ピナコラト）ジボロン（２２．３ｍｍｏｌ、５．６６ｇ）および１，１０−フェナントロリン（phenantroline）（１．２ｍｍｏｌ、０．２１２ｇ）を無水１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）に溶解し、脱気し、５分間、Ａｒでパージした。クロロ−１，５−シクロオクタジエンイリジウム（Ｉ）ダイマー（０．４４５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を密閉チューブ状態で１５時間、１００℃で撹拌した。反応終了後、内容物を冷却し、セライトにより濾過し、１，２−ジクロロエタンを真空で蒸発させた。粗製残留物をジエチルエーテルに溶解し、水酸化ナトリウム（水中４Ｎ溶液）で洗浄した。水層をＨＣｌ（水中６Ｎ溶液）でｐＨ＝１に酸性化し、得られた固形物を濾別し、水で洗浄した。４．８ｇの表題化合物が灰色固形物として得られた。
ステップ２：２，６−ジクロロ−４−（４−メトキシフェニル）ピリジン
２，６−ジクロロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１０．９５ｍｍｏｌ、３．０ｇ）、１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（２１．９ｍｍｏｌ、４．０９ｇ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（１．１ｍｍｏｌ、０．８７９ｇ）を１，４−ジオキサン（１６５ｍｌ）および飽和炭酸ナトリウム（２５ｍｌ）に溶解した。得られた反応混合物を、密封チューブ状態で１５時間、１００℃で撹拌した。反応終了後、内容物を冷却し、真空で濃縮した。粗製残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。最終生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離し、３．０ｇの表題化合物を得た。
ステップ３：１−［６−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−３，３−ジメチルピペラジン
２，６−ジクロロ−４−（４−メトキシフェニル）ピリジン（０．７９ｍｍｏｌ、０．２００ｇ）、２，２−ジメチルピペラジン（０．７９ｍｍｏｌ、０．０９０ｇ）およびヒューニッヒ塩基（０．９ｍｍｏｌ、０．１０８ｇ）を１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解し、得られた反応混合物を密閉チューブ状態で１８時間、１２０℃で撹拌した。反応終了後、内容物を冷却し、１，４−ジオキサンを真空で蒸発させた。粗製残留物をＤＣＭに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。最終生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール）によって分離し、０．０８ｇの表題化合物を得た。
ステップ４：１−［４−（４−メトキシフェニル）−６−（オキサン−４−イリデンメチル）ピリジン−２−イル］−３，３−ジメチルピペラジン
４−メチル−Ｎ’−（オキサン−４−イリデンメチル）ベンゼン−１−スルホノヒドラジドの合成：
４−メチルベンゼン−１−スルホノヒドラジド（０．１３ｍｍｏｌ、２．５ｇ）のメタノール（５ｍｌ）中の急速撹拌溶液に、オキサン−４−カルバルデヒド（０．１３ｍｍｏｌ、１．４８ｇ）を滴下添加した。反応混合物を３０分間室温で撹拌し、次いで０℃に冷却した。３．２ｇの表題生成物が白色固形物として濾別された。１−［６−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−３，３−ジメチルピペラジン（０．２４ｍｍｏｌ、０．０８０ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．００９ｇ）、４−メチル−Ｎ’−（オキサン−４−イリデンメチル）ベンゼン−１−スルホノヒドラジド（０．３ｍｍｏｌ、０．０７５ｇ）およびリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５ｍｍｏｌ、０．０４４ｇ）を無水１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）に溶解し、脱気し、５分間Ａｒでパージした。
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００４ｇ）を添加し、混合物を脱気し、再度Ａｒでパージした。得られた反応混合物を、密閉チューブ状態で２日間、１１０℃で撹拌した。反応終了後、内容物を冷却し、セライトによって濾過し、１，４−ジオキサンを真空で蒸発させた。粗製残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。最終生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール）によって分離し、０．０６ｇの表題化合物を得た。
ステップ５：１−［４−（４−メトキシフェニル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−３，３−ジメチルピペラジン
１−［４−（４−メトキシフェニル）−６−（オキサン−４−イリデンメチル）ピリジン−２−イル］−３，３−ジメチルピペラジン（０．１３ｍｍｏｌ、０．０５ｇ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解した。得られた混合物を脱気し、５分間Ａｒでパージし、次いで、１０％のパラジウム炭（０．１当量）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下（周囲圧力下）で一晩撹拌した。反応混合物をセライトによって濾過し、濾液を真空で濃縮した。最終生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール／１％Ｅｔ３Ｎ）によって分離し、０．０１２ｇの表題化合物が白色固形物として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.69 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 3.79 (m, 5H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.29 - 3.20 (m, 4H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 2.52 (d, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.55 - 1.44 (m, 2H), 1.24 (m, 8H).
１−［４−（４−メトキシフェニル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン
この合成は、Ｎ−メチルピペラジン（ステップ３）を１−ベンジルピペラジンと置きかえること以外は、実施例１と同じ方法を使用して行った。１−ベンジル−４−［４−（４−メトキシフェニル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジンのＮ−脱ベンジル化は、ＷＯ２００８／２５７３６ Ａ１に記載されている手順に従って行った。１．０ｇの表題生成物が白色固形物として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.69 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 3.79 (m, 5H), 3.66 (t, 4H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 3.04 (t, 4H), 2.53 (d, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.50 (d, 2H), 1.23 (m, 2H).
１−［４−（４−メトキシフェニル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−４−メチル−ピペラジンマレエート
１−［４−（４−メトキシフェニル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−４−メチルピペラジン遊離塩基（０．６６ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）をイソプロピルアルコール（１０ｍｌ）に溶解し、１５分間７０℃で撹拌した。マレイン酸（０．６６ｍｍｏｌ、７６．１ｍｇ）を溶液に添加し、２時間７０℃で撹拌した。得られた混合物を室温に到達させ、次いで、冷蔵庫に置いた。１６時間後、マレイン酸塩を濾別し、イソプロピルアルコールで洗浄した。２２６ｍｇの生成物が白色固形物として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.71 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.02 (s, 2H), 3.79 (s, 5H), 3.23 (td, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.55 (d, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.50 (d, 2H), 1.25 (qd, 2H).
１−［４−（４−メトキシフェニル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−４−メチル−ピペラジンタートレート
１−［４−（４−メトキシフェニル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−４−メチルピペラジン遊離塩基（０．６６ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）をイソプロピルアルコール（１０ｍｌ）に溶解し、１５分間７０℃で撹拌した。酒石酸（０．６６ｍｍｏｌ、９８．４ｍｇ）を溶液に添加し、２時間７０℃で撹拌した。得られた混合物を室温に到達させ、次いで、冷蔵庫に置いた。１６時間後、酒石酸塩を濾別し、イソプロピルアルコールで洗浄した。２５０ｍｇの生成物が白色固形物として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.78 (m, 5H), 3.58 (s, 4H), 3.23 (td, 2H), 2.61 (s, 4H), 2.53 (d, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.50 (d, 2H), 1.22 (qd, 2H).
１−［４−（４−メトキシフェニル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−４−メチル−ピペラジンシトレート
１−［４−（４−メトキシフェニル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−４−メチルピペラジン遊離塩基（０．６６ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）をイソプロピルアルコール（１０ｍｌ）に溶解し、１５分間７０℃で撹拌した。クエン酸（０．６６ｍｍｏｌ、１２５．９ｍｇ）を溶液に添加し、２時間７０℃で撹拌した。得られた混合物を室温に到達させ、次いで、冷蔵庫に置いた。１６時間後、クエン酸塩を濾別し、イソプロピルアルコールで洗浄した。２９５ｍｇの生成物が白色固形物として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.69 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 3.79 (m, 5H), 3.66 (s, 4H), 3.23 (t, 2H), 2.85 (s, 4H), 2.63 (d, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.53 (m, 4H), 1.95 (m, 1H), 1.50 (d, 2H), 1.23 (qd, 2H).
１−［４−（４−メトキシフェニル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−４−メチル−ピペラジンフマレート
１−［４−（４−メトキシフェニル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−４−メチルピペラジン遊離塩基（０．６６ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）をイソプロピルアルコール（１０ｍｌ）に溶解し、１５分間８０℃で撹拌した。フマル酸（０．６６ｍｍｏｌ、７６．１ｍｇ）をこの溶液に添加し、２時間８０℃で撹拌した。得られた混合物を室温に到達させ、次いで、冷蔵庫に置いた。３０分後、フマル酸塩を濾別し、イソプロピルアルコールで洗浄した。２１３ｍｇの生成物が白色固形物として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.67 (dd, 2H), 7.00 (dd, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.58 (s, 2H), 3.78 (m, 5H), 3.53 (t, 4H), 3.25 (t, 4H), 2.53 (s, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.50 (dd, 2H), 1.22 (dq, 2H).
既に記載したように、式Ｉの化合物は興味深い薬理学的特性を示す。すなわち、これらの化合物は、５−ＨＴ６受容体に対する選択性の改善および／または他の既知の受容体および薬物標的を上回る効力の増大を示す。前記特性は、例えば、下記に示した薬理試験により証明されている。
実験１：５−ＨＴ６結合親和性
本開示の化合物は、５−ＨＴ６受容体に対して特異的に受容性のあるトランスフェクト細胞型を使用して評価した。アッセイのプロトコルでは、一般に、５−ＨＴ６受容体を発現する細胞から調製した膜を［３Ｈ］−ＬＳＤ（２ｎＭ）とインキュベートすることが必要であった。漸増レベルの試験化合物を、放射性リガンドおよび組換え細胞から調製した膜ホモジェネートとインキュベートした。３７℃で６０分間インキュベートした後、インキュベーションは真空濾過によって終了させた。フィルターを緩衝液で洗浄し、液体シンチレーションスペクトロメトリーを使用して、放射活性についてフィルターをカウントした。１０−１２Ｍ〜１０−５Ｍの範囲の濃度の試験化合物を評価した。比較のため、５−ＨＴ６受容体に対するＳＢ２７１０４６の親和性（Ｋｉ＝０．５ｎＭ±０．２）を基準として使用した。様々な濃度の試験化合物の存在下における結合を、試験化合物の非存在下における特異的結合のパーセント値として表わす。結果は、試験化合物のｌｏｇ濃度に対する結合したｌｏｇ％としてプロットされる。コンピュータ支援プログラムＰｒｉｓｍによるデータポイントの非線形回帰解析によって、９５％の信頼限界で試験化合物のＩＣ５０値およびＫｉ値の両方が得られた。データポイントの線形回帰直線がプロットされ、そこからＩＣ５０値が判定され、また、Ｋｉ値は次式に基づいて判定される：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／ＫＤ）
式Ｉの化合物が５−ＨＴ６受容体に対して良好な親和性を有することが示された。結果を表１に示す。
実験２：ドーパミン受容体Ｄ２結合親和性
また、式Ｉの化合物のドーパミン受容体Ｄ２結合親和性も評価した。アッセイのプロトコルでは、一般に、Ｄ２受容体を発現する細胞から調製した膜を［３Ｈ］メチル−スピペロン（０．２ｎＭ）とインキュベートすることが必要であった。漸増レベルの試験化合物を、放射性リガンドおよび組換え細胞から調製した膜ホモジェネートとインキュベートした。３７℃で６０分間インキュベートした後、インキュベーションは真空濾過によって終了させた。フィルターを緩衝液で洗浄し、液体シンチレーションスペクトロメトリーを使用して、放射活性についてフィルターをカウントした。１０−１２Ｍ〜１０−５Ｍの範囲の濃度の試験化合物を評価した。比較のため、５−ＨＴ６受容体に対するスルピリドの親和性（Ｋｉ＝２７．０±１２．０）を基準として使用した。様々な濃度の試験化合物の存在下における結合は、試験化合物の非存在下における特異的結合のパーセント値として表わす。結果は、試験化合物のｌｏｇ濃度に対する結合したｌｏｇ％としてプロットされる。コンピュータ支援プログラムＰｒｉｓｍによるデータポイントの非線形回帰解析によって、９５％の信頼限界で試験化合物のＩＣ５０値およびＫｉ値の両方が得られた。データポイントの線形回帰直線がプロットされ、そこからＩＣ５０値が判定され、また、Ｋｉ値は次式に基づいて判定される：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／ＫＤ）
結果を表２に示す。
実験３：５−ＨＴ６機能アッセイ
セロトニン受容体５−ＨＴ６はＧｓ共役受容体である。脳において、これは、サイクリックＡＭＰのアデニルシクラーゼ媒介性の産生を増加させることによって、セロトニンおよび他のアゴニストに応答する。また、５−ＨＴ６は、様々な結合の種類を使用して機能的に試験することができる。Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅのクローン化ヒト５−ＨＴ６発現細胞系は、Ｃｈｅｍ−１０宿主で調製されており、この系は細胞表面での高レベルの組換え５−ＨＴ６の発現をサポートし、受容体をカルシウムシグナル伝達経路と共役させる最適化レベルの組換え無差別（promiscuous）Ｇタンパク質を含有している。細胞を解凍し、培地に再懸濁し、１ウェル当たり２７５００個の細胞密度で９６ウェルアッセイプレートへ分注し、一晩回復させた後、カルシウム応答についてアッセイした。試験は、Ｆｌｕｏ−４ＮＷカルシウムアッセイキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ ＃Ｆ３６２０６）およびこのキットに関する標準の試験手順を使用して実施した。細胞は３０分間、試験化合物とプレインキュベートし、次いで、内因性アゴニストであるセロトニンを添加した。蛍光は、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ ３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）により測定した。見かけの解離定数（Ｋｂ）は、改良Ｃｈｅｎｇ Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｋｂ＝ＩＣ５０／（１＋（Ａ／ＥＣ５０Ａ））、式中、Ａ＝アッセイにおける基準アゴニストの濃度であり、ＥＣ５０Ａ＝基準アゴニストのＥＣ５０値である）を使用して、ＧｒａｐｈＰｈａｄ Ｐｒｉｓｍ ５ソフトウェアを用いて計算した。各ＩＣ５０判定において、アゴニスト用量応答曲線は、同一実験プレート上で、アンタゴニストと並行して実行する。曲線最大値および最小値はアッセイにおいて到達されるものとし、Ｐｒｉｓｍが曲線適合に適切な最大値および最小値を使用する場合、それらの値がチェックされる。結果を表３に示す。
実験４：Ｄ２機能アッセイ
ドーパミンＤ２受容体はアデニリルシクラーゼ活性を阻害する。ショートフォームのヒトＤ２受容体でトランスフェクトしたＣＨＯ細胞（チャイニーズハムスター卵巣細胞系）をＤ２の機能試験に使用した。細胞は、実験の前日に、白色９６ウェルプレートに１００００細胞／ウェルの密度で播種した。１０μＭのフォルスコリンを使用して、ｃＡＭＰの細胞内レベルを上昇させた。化合物は、ｃＡＭＰ−Ｇｌｏ（商標）キットのメーカー使用説明書の手順に従って試験した。結果を表４に示す。
実験５：Ｈ１機能アッセイ
ヒスタミン受容体Ｈ１は、ホスホリパーゼＣおよびホスファチジルイノシトール（ＰＩＰ２）シグナル伝達経路を活性化する細胞内Ｇタンパク質（Ｇｑ）に連結する。この経路は、受容体の刺激とホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）のさらなる活性化により開始される。イノシトール−１，４，５−三リン酸（ＩＰ３）はＰＬＣ活性の生成物の１つであるが、これは滑面小胞体のＩＰ３受容体に結合する。カルシウムイオンチャネルとして作用するＩＰ３Ｒの開放はサイトゾル中のＣａ２＋濃度を増加させ、これは定量的にカルシウム感受性蛍光色素を使用して測定することができる。
Ｈ１アンタゴニズムは、ヒトＨ１受容体に対してｐｃＤＮＡでトランスフェクトしたＣＨＯ細胞（チャイニーズハムスター卵巣細胞系）で測定した。細胞を１ウェル当たり２５０００〜３００００個の細胞の密度で９６ウェルアッセイプレートへ分注し、一晩回復させた後、カルシウム応答についてアッセイした。試験は、Ｆｌｕｏ−４ＮＷカルシウムアッセイキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ ＃Ｆ３６２０６）およびこのキットに関する標準の試験手順を使用して実施した。細胞は３０分間、試験化合物とプレインキュベートし、次いで、内因性アゴニストであるヒスタミンを添加した。蛍光は、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ ３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）により測定した。見かけの解離定数（Ｋｂ）は、改良Ｃｈｅｎｇ Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｋｂ＝ＩＣ５０／（１＋（Ａ／ＥＣ５０Ａ））、式中、Ａ＝アッセイにおける基準アゴニストの濃度であり、ＥＣ５０Ａ＝基準アゴニストのＥＣ５０値である）を使用して、ＧｒａｐｈＰｈａｄ Ｐｒｉｓｍ ５ソフトウェアを用いて計算した。各ＩＣ５０判定において、アゴニスト用量応答曲線は、同一実験プレート上で、アンタゴニストと並行して実行する。曲線最大値および最小値はアッセイにおいて到達されるものとし、Ｐｒｉｓｍが曲線適合に適切な最大値および最小値を使用する場合、それらの値がチェックされる。結果を表５に示す。
実験６：アルファ１機能アッセイ
アルファ−１（α１）アドレナリン受容体は、ホスホリパーゼＣとホスファチジルイノシトール（ＰＩＰ２）シグナル伝達経路を活性化するＧｑヘテロ三量体Ｇタンパク質と共役している。この経路は、受容体の刺激とホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）のさらなる活性化により開始される。イノシトール−１，４，５−三リン酸（ＩＰ３）はＰＬＣ活性の生成物の１つであるが、これは滑面小胞体のＩＰ３受容体に結合する。カルシウムイオンチャネルとして作用するＩＰ３Ｒの開放はサイトゾル中のＣａ２＋濃度を増加させ、これは定量的にカルシウム感受性蛍光色素を使用して測定することができる。
アルファ１アンタゴニズムは、ヒトアルファ１受容体を発現するＬＮＣａＰ（ヒト前立腺リンパ節癌）細胞において測定した。細胞を１ウェル当たり３００００個の細胞の密度で９６ウェルアッセイプレートに分注し、一晩回復させた後、カルシウム応答についてアッセイした。試験は、Ｆｌｕｏ−４ＮＷカルシウムアッセイキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ ＃Ｆ３６２０６）およびこのキットに関する標準の試験手順を使用して実施した。細胞は３０分間、試験化合物とプレインキュベートし、次いで、内因性アゴニストであるノルアドレナリンを添加した。蛍光は、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ ３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）により測定した。見かけの解離定数（Ｋｂ）は、改良Ｃｈｅｎｇ Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｋｂ＝ＩＣ５０／（１＋（Ａ／ＥＣ５０Ａ））、式中、Ａ＝アッセイにおける基準アゴニストの濃度であり、ＥＣ５０Ａ＝基準アゴニストのＥＣ５０値である）を使用して、ＧｒａｐｈＰｈａｄ Ｐｒｉｓｍ ５ソフトウェアを用いて計算した。各ＩＣ５０判定において、アゴニスト用量応答曲線は、同一実験プレート上で、アンタゴニストと並行して実行する。曲線最大値および最小値はアッセイにおいて到達されるものとし、Ｐｒｉｓｍが曲線適合に適切な最大値および最小値を使用する場合、それらの値がチェックされる。結果を表６に示す。
式Ｉの化合物は、５−ＨＴ６受容体でアンタゴニスト活性を有する。したがって、本開示は、薬剤として使用するための化合物を提供する。また、５−ＨＴ６受容体の活性により媒介される障害、状態または疾患の処置で使用するための化合物も提供する。さらに、５−ＨＴ６受容体活性により媒介される障害、状態または疾患を処置する方法を提供する。前記方法において、有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物を、そうした処置を必要とする哺乳動物、例えばヒトに投与する。また、５−ＨＴ６受容体活性により媒介される障害、状態または疾患を処置するための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用も提供する。
本発明の一実施形態において、５−ＨＴ６受容体活性により媒介される前述の障害、状態または疾患は、認知記憶機能障害、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、統合失調症、パーキンソン病（ＰＤ）もしくはハンチントン舞踏病（ＨＤ）、または他の認知症である。本開示の化合物は、投与に有用でありかつ薬学的に許容される有効量で少なくとも１種の式Ｉの活性化合物を薬学的に許容される当技術分野で公知の希釈剤、担体および／または賦形剤と共に含む任意の医薬製剤を用いて、例えば、経腸投与、局所投与または非経口投与することができる。こうした医薬製剤の製造は当技術分野で公知である。
処置を必要とする対象に投与される治療用量は、投与される化合物、処置する対象の種、年齢、および性別、処置される特定の状態、ならびに投与経路および投与方法に応じて変動し、また、その用量は当業者によって決定され得る。成体哺乳動物において、経口投与に関する代表的な投与量は１日当たり１０ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇであり、非経口投与に関しては１ｎｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである。
本開示の化合物は、対象にそのまま投与されるか、または、それぞれその固有の組成物または単一組成物中で組み合わせた一部もしくは全部の活性成分として１種または複数の他の活性成分と、ならびに／または適切な医薬用賦形剤と組み合わせて投与される。適切な医薬用賦形剤としては、慣例的に使用されている賦形剤および製剤助剤、例えば、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、溶剤、ゲル発泡剤、乳化剤、安定化剤、着色剤、および／または保存剤が挙げられる。
本開示の化合物は、一般に公知の医薬品製造方法を使用し、剤形へ製剤化される。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、坐剤、乳剤、懸濁剤または液剤であってよい。投与経路および製剤形態に応じて、製剤中の活性成分の量は、典型的には、０．０１重量％から１００重量％の間で変動し得る。
本開示で記載した実施形態が本発明の概念から逸脱することなく変更され得ることは、当業者には認識されよう。また、本開示は開示した特定の実施形態に限定するものではないが、本開示の範囲内にある実施形態の変更をさらに網羅するものとすることも、当業者には理解されよう。

Claims (12)

  1. 式Ｉの化合物
    ［式中、
    Ｘは、ＮＲ４またはＣＲ５Ｈであり、
    Ｙは、ＮまたはＣＨであり、
    Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒ１は、
    （式中、アスタリスク印の付いた原子は、親分子部分に結合する）
    であり、
    Ｒ２は、それぞれの出現において独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくはハロゲンであり、
    またはＲ２および同一の炭素原子に共に結合しているＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−（Ｃ＝Ｏ）基を形成し、
    Ｒ３は、それぞれの出現において独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくはハロゲンであり、
    またはＲ３および同一の炭素環原子に共に結合しているＲ３は、それらが結合している炭素環原子と一緒になって、−（Ｃ＝Ｏ）基を形成し、
    Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはＣＦ３であり、
    Ｒ５は、Ｎ（Ｒ７）２であり、
    Ｒ６は、それぞれの出現において独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＣＦ３、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであり、
    Ｒ７は、それぞれの出現において独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
    ｍは、０、１、２または３であり、
    ｎは、０、１または２である］
    またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはエステル。
  2. ＸがＮＲ４またはＣＲ５Ｈであり、
    ＹがＮであり、
    ＺがＣＨであり、
    Ｒ１が
    （式中、アスタリスク印の付いた原子は、親分子部分に結合する）
    であり、
    Ｒ２が、それぞれの出現において独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
    Ｒ３が、それぞれの出現において独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
    Ｒ４がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
    Ｒ５がＮ（Ｒ７）２であり、
    Ｒ６が、それぞれの出現において独立して、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであり、
    Ｒ７がＨであり、
    ｍが１または２であり、
    ｎが０である、
    請求項１に記載の化合物。
  3. ＸがＮＲ４であり、
    ＹがＮであり、
    ＺがＣＨであり、
    Ｒ１が
    （式中、アスタリスク印の付いた原子は、親分子部分に結合する）
    であり、
    Ｒ２が、それぞれの出現において独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
    Ｒ３が、それぞれの出現において独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
    Ｒ４がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
    Ｒ６が、ハロゲンであり、
    ｍが１である、
    請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
  4. ＸがＮＲ４であり、
    ＹがＮであり、
    ＺがＣＨであり、
    Ｒ１が
    （式中、アスタリスク印の付いた原子は、親分子部分に結合する）
    であり、
    Ｒ２が、それぞれの出現において独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
    Ｒ３が、それぞれの出現において独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
    Ｒ４がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
    Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであり、
    ｍが１である、
    請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
  5. １−［４−（４−メトキシフェニル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−４−メチルピペラジン、２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−４−イル］キノリン、１−メチル−４−［６−（オキサン−４−イルメチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン、１−メチル−４−［６−（オキサン−４−イルメチル）−４−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］−ピペラジン、１−［４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−４−メチルピペラジン、１−［４−（４−メトキシフェニル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−アミン、１−［４−（４−メトキシフェニル）−６−［１−（オキサン−４−イル）エチル］ピリジン−２−イル］−４−メチルピペラジン、１−［４−（４−メトキシフェニル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−３，３−ジメチルピペラジン、１−［４−（４−メトキシフェニル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン、１−［４−（４−メトキシフェニル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−４−メチル−ピペラジンマレエート、１−［４−（４−メトキシフェニル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−４−メチル−ピペラジンタルトレート、１−［４−（４−メトキシフェニル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−４−メチル−ピペラジンシトレート、または１−［４−（４−メトキシフェニル）−６−（オキサン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−４−メチル−ピペラジンフマレートである、請求項１に記載の化合物。
  6. 薬剤として使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. ５−ＨＴ６受容体活性により媒介される障害、状態または疾患の処置で使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 前記障害、状態または疾患が、認知記憶機能障害、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、統合失調症、パーキンソン病（ＰＤ）、もしくはハンチントン舞踏病（ＨＤ）、または他の認知症である、請求項７に記載の化合物。
  9. ５−ＨＴ６受容体活性により媒介される障害、状態または疾患を処置するための方法であって、そうした処置を必要とする哺乳動物に、請求項１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
  10. 前記障害、状態または疾患が、認知記憶機能障害、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、統合失調症、パーキンソン病（ＰＤ）、もしくはハンチントン舞踏病（ＨＤ）、または他の認知症である、請求項９に記載の方法。
  11. 活性成分として請求項１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤および／または賦形剤を含む医薬組成物。
  12. 少なくとも１種の他の活性成分をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
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