JP2017001991A

JP2017001991A - 新規ベンズオキサゾロン化合物

Info

Publication number: JP2017001991A
Application number: JP2015118562A
Authority: JP
Inventors: 保知筑木; Yasutomo Chikugi; 正文小宮; Masabumi Komiya; 智行古田; Tomoyuki Furuta; 浩平岩本; Kohei Iwamoto; 洋子 ▲高▼橋; Yoko Takahashi; 彰人野々山; Akihito Nonoyama
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2015-06-11
Filing date: 2015-06-11
Publication date: 2017-01-05

Abstract

【課題】神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患に対する治療薬の提供。【解決手段】式（１）で表されるベンズオキサゾロン化合物又はその薬学上許容される塩［Ｒ１及びＲ２は各々独立にＨ又はＣ１−６アルキル（該アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニル又は４〜7員のヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい）等；ＬはＣ１−６アルキレン；Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（該シクロアルキルはハロゲン又はヒドロキシ等によって置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール（該アリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４ハロアルキル等によって置換されていてもよい）；Ｒ４はＨ、ハロゲン又はＣ１−４アルキル］【選択図】なし

Description

本発明は、ベンズオキサゾロン骨格を有する新規な化合物またはそれらの医薬として許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａチャネル、特にＳＣＮ９Ａ（Ｎａｖ１．７）ならびにＳＣＮ１０Ａ（Ｎａｖ１．８）が関与する病態に対する治療薬または予防薬に関する。具体的には、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患の治療薬または予防薬に関する。

電位依存性Ｎａチャネルのポアを形成するαサブユニットは現在９種類存在することが知られている。近年、かかるサブユニットの内、特にＳＣＮ９ＡおよびＳＣＮ１０Ａが急性ならびに慢性疼痛の情報伝達に幅広く関与するエビデンスが得られてきた。
ＳＣＮ９Ａ（Ｎａｖ１．７）は、末梢の感覚神経ないしは交感神経に局在するテトロドトキシン（ＴＴＸ）感受性Ｎａチャネルで、ＮＥＮＡまたはＰＮ１とも呼ばれる。生理的にはＮａｖ１．７チャネルは感覚神経終末で疼痛シグナルを増幅する（起動電位を発生する）機能を果たしており、遺伝学的研究から、ＳＣＮ９Ａ遺伝子に機能喪失変異を有するヒトは先天性無痛症を呈することが明らかとなった。反対に、肢端紅痛症あるいは発作性激痛症といった重篤な希少疾患患者には、ＳＣＮ９Ａの機能獲得変異が認められてきた。更に、小径繊維ニューロパチー患者の実に３割にＮａｖ１．７機能が亢進する遺伝子多型が存在するという報告が寄せられている（非特許文献１）。また、慢性疼痛モデル動物のＤＲＧニューロンにおいて発現レベルおよび活性が上昇することや、ノックアウト実験で神経障害性疼痛および炎症性疼痛が減弱することから、Ｎａｖ１．７チャネル機能が疼痛病態におけるＤＲＧニューロンの過剰興奮に直接関与することが示唆されている（非特許文献２）。
ＳＣＮ１０Ａ（Ｎａｖ１．８）は、後根神経節の小径ニューロン（Ｃ繊維）にドミナントに発現するテトロドトキシン（ＴＴＸ）抵抗性Ｎａチャネルであり、ＳＮＳまたはＰＮ３とも呼ばれる。生理的には、Ｃ繊維において活動電位を発生させることで侵害受容情報を伝達し、中でも冷痛覚に対しては重要な役割を果たすことがノックアウトマウスの表現型解析等から示唆されている。慢性疼痛病態ではＮａｖ１．７と同様、Ｎａｖ１．８に関しても発現レベルと活性の両方が上昇し、アンチセンス核酸やｓｉＲＮＡ投与により神経障害性疼痛あるいは炎症性疼痛モデル動物が示す痛覚過敏およびアロディニアが減弱することが報告されている（非特許文献３、４）。更に、臨床においても、小径繊維ニューロパチー患者の一部にＮａｖ１．８の機能獲得変異が発見されており、これらの変異がＤＲＧニューロンの興奮性を高めることが確かめられている（非特許文献５）。
従って、Ｎａｖ１．７あるいはＮａｖ１．８の阻害剤、好ましくは両サブタイプを阻害する化合物は、Ｃ繊維やＡδ繊維等の末梢神経が関与する痛み、しびれ感、灼熱感、鈍痛、刺痛、電撃痛等の自発痛、機械刺激や冷熱刺激に対する痛覚過敏あるいはアロディニアを伴う神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症および発作性激痛症などの疾患に対して鎮痛効果を示す薬剤になり得ると考えられた。さらにＮａｖ１．７およびＮａｖ１．８が非神経組織や中枢神経系にはほとんど発現しないことから、Ｎａｖ１．７あるいはＮａｖ１．８、好ましくは両サブタイプを選択的に阻害する薬剤は、既存薬で問題となっている心臓や中枢神経由来の副作用を示さない薬剤になり得ると考えられた。

また、排尿障害においては、その主症状である頻尿はＮａｖ１．８の感作を介したＣ繊維の過活動に起因すること、すなわち、過活動膀胱や膀胱痛には下部尿路からの求心性知覚神経路の機能異常が関与しており、Ｎａチャネル阻害による膀胱からのＣ線維知覚神経の抑制が奏効することが示唆されている（非特許文献６）。従って、Ｎａｖ１．８を阻害する薬剤は、新規な作用点を有する排尿障害の治療薬または予防薬となることが期待される。
一方、通常ではＣ繊維にしか認められないＮａｖ１．８が、多発性硬化症患者の小脳プルキンエ細胞において異所的に発現し、小脳の異常発火パターンの発生に関与することが報告されている（非特許文献７）。従って、Ｎａｖ１．８阻害薬は、多発性硬化症において、Ｎａｖ１．８発現に伴う小脳神経の異常発火によって誘発される運動失調などの症状に対する、初めての治療薬または予防薬となることが期待される。

特許文献１には、ベンゾジアゼピンω_３受容体リガンドに関する化合物が具体的に開示されている。該特許文献に記載の化合物は、具体的には下記式（Ａ）で表されるように、ベンズオキサゾロン環内窒素原子上の置換基としてアルキルアミド基を有するのが構造的特徴であり、本発明化合物を含まない点において相違する。また、該特許文献１には本発明を示唆する記載は一切なされていない。

国際公開第２００５／０８０３３４号

ＮａｔＲｅｖＮｅｕｒｏｓｃｉ．１４：４９，２０１３ＮａｔＣｏｍｍｕｎ．３：７９１，２０１２ＢｒａｉｎＲｅｓＲｅｖ．６０：６５，２００９ＰａｉｎＭｅｄ．１２：Ｓ９３，２０１１ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ．１０９：１９４４４，２０１２ＮｅｕｒｏｕｒｏｌＵｒｏｄｙｎ．２９：１２８，２０１０ＡｎｎＮｅｕｒｏｌ．７１：１８６，２０１２

本発明の課題は、Ｎａｖ１．７またはＮａｖ１．８が関与する病態、具体的には神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患に対する治療薬または予防薬を提供することにある。

本発明者らは上記課題を達成するために、鋭意検討した結果、後述するベンズオキサゾロン環を有する２環性化合物またはその薬学的に許容される塩が、Ｎａｖ１．７遺伝子発現細胞および／またはＮａｖ１．８遺伝子発現細胞において、Ｎａチャネルを介した膜電位変化ないしはＮａイオン電流そのものを阻害すること、すなわちＮａｖ１．７およびＮａｖ１．８の片方又は両方に対して阻害活性を持つことを見出した。更に、該誘導体はまた、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患に対する治療薬または予防薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明によれば、下記式（１）で表されるベンズオキサゾロン化合物（以下、「本発明の化合物」、「式（１）で表される化合物」または「式（１）の化合物」と称することもある）又はその薬学的に許容される塩が提供される。

［項１］下記式（１）；

［式（１）中、
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル（該アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_１−４アルキルチオ、アミノカルボニル（該アミノカルボニルのアミノ部分は、置換されていてもよいＣ_１−４アルキルによってモノまたはジ置換されていてもよい）、置換されていてもよい４〜7員のヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよい４〜7員のヘテロシクロアルキルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_４−７シクロアルケニルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキル（該シクロアルキル、該シクロアルケニルおよび該ヘテロシクロアルキルは、それぞれＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｌは、Ｃ_１−６アルキレン（該アルキレンは、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、ここにおいて、Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキルであるとき、Ｒ^１とＬ上の炭素原子が一緒になって、Ｒ^１が結合する窒素原子と共に４〜７員の飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ^３は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル（該アルキル、該アルケニルおよび該アルキニルは、それぞれハロゲン、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、置換されていてもよい４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_１−４アルキルチオ、置換されていてもよいＣ_６−１０アリールおよび置換されていてもよいＣ_６−１０アリールオキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_４−７シクロアルケニル、４〜７員のヘテロシクロアルキル（該シクロアルキル、該シクロアルケニル、該ヘテロシクロアルキルは、それぞれＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_６−１０アリール（該アリールは、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、シアノおよびＣ_１−４アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_６−１０アリールオキシ（該アリールオキシのアリール部分は、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）または５〜１０員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシおよびＣ_１−４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^４は、水素、ハロゲンまたはＣ_１−４アルキルを表す］
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩；
［項２］
置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、置換されていてもよいＣ_６−１０アリールオキシおよび置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルにおける置換基が、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、
置換されていてもよいＣ_１−４アルキルおよび置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシにおける置換基が、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
置換されていてもよい４〜７員のヘテロシクロアルおよび置換されていてもよい４〜７員のヘテロシクロアルキルカルボニルのヘテロシクロアルキルにおける置換基が、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン、オキソおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基である、項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［項３］
置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、置換されていてもよいＣ_６−１０アリールオキシおよび置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルにおける置換基が、１〜３個のハロゲンであり、
置換されていてもよいＣ_１−４アルキルおよび置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシにおける置換基が、１〜２個のＣ_１−２アルコキシであり、
置換されていてもよい４〜７員のヘテロシクロアルおよび置換されていてもよい４〜７員のヘテロシクロアルキルカルボニルのヘテロシクロアルキルにおける置換基が、Ｃ_１−２アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である、項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［項４］
Ｒ^１およびＲ^２が、各々独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル（該アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニル（該アミノカルボニルのアミノ部分は、Ｃ_１−４アルキルによってモノまたはジ置換されていてもよい）、４〜7員のヘテロシクロアルキルおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルカルボニル（該４〜７員のヘテロシクロアルキルおよび該４〜７員のヘテロシクロアルキルカルボニルのヘテロシクロアルキル部分は、それぞれＣ_１−２アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）または４〜７員のヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、およびＣ_１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［項５］
Ｒ^１およびＲ^２が、各々独立して、水素、Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ_１−２アルキルスルホニル、アミノカルボニル（該アミノカルボニルのアミノ部分は、Ｃ_１−２アルキルによってモノ置換されていてもよい）、４〜５員のヘテロシクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクロアルキルカルボニル（該４〜７員のヘテロシクロアルキルおよび該４〜７員のヘテロシクロアルキルカルボニルのヘテロシクロアルキルは、それぞれＣ_１−２アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）または４〜５員のヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルは、１〜２個のハロゲンによって置換されていてもよい）である、項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［項６］
Ｒ^１が、水素またはＣ_１−４アルキルであり、Ｒ^２が、Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ_１−２アルキルスルホニルおよびアミノカルボニル（該アミノカルボニルのアミノ部分は、Ｃ_１−２アルキルによってモノ置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）または４〜５員のヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_１−２アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）である、項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［項７］
Ｌが、Ｃ_１−６アルキレン（該アルキレンは、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、ここにおいて、Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキルであるとき、Ｒ^１とＬ上の炭素原子が一緒になって、Ｒ^１が結合する窒素原子と共に４〜７員の飽和複素環を形成してもよい、項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［項８］
Ｌが、Ｃ_１−４アルキレン（該アルキレンは、Ｃ_１−２アルキルおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）であり、ここにおいて、Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキルであるとき、Ｒ^１とＬ上の炭素原子が一緒になって、Ｒ^１が結合する窒素原子と共に４〜６員の飽和複素環を形成してもよい、項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［項９］
Ｌが、Ｃ_１−３アルキレン（該アルキレンは、Ｃ_１−２アルキルおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）である、項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［項１０］
Ｌが、Ｃ_１−３アルキレンであり、Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキルであり、Ｒ^１とＬ上の炭素原子が一緒になって、Ｒ^１が結合する窒素原子と共にアゼチジン、ピペリジン、ピロリジンを形成している、項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［項１１］
Ｒ^３が、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル（該アルキルおよび該アルケニルは、それぞれハロゲン、Ｃ_３−７シクロアルキル（該シクロアルキルは、１〜２個のハロゲンによって置換されていてもよい）、４〜７員のヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_１−２アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって置換されていてもよい）、Ｃ_６−１０アリールおよびＣ_６−１０アリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシは、それぞれ１〜３個のハロゲンによって置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_４−７シクロアルケニル、４〜７員のヘテロシクロアルキル（該シクロアルキル、該シクロアルケニル、該ヘテロシクロアルキルは、それぞれＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_６−１０アリール（該アリールは、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれ１〜２個のＣ_１−２アルコキシによって置換されていてもよい）、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、シアノおよびＣ_１−４アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）または５〜１０員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシおよびＣ_１−４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［項１２］
Ｒ^３が、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル（該アルキルおよび該アルケニルは、それぞれハロゲン、Ｃ_４−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、１〜２個のハロゲンによって置換されていてもよい）、置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_１−２アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって置換されていてもよい）、Ｃ_６−１０アリールおよびＣ_６−１０アリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシは、それぞれ１〜２個のハロゲンによって置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_４−６シクロアルケニル、４〜６員のヘテロシクロアルキル（該シクロアルキル、該シクロアルケニル、該ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のハロゲンによって置換されていてもよい）、Ｃ_６−１０アリール（該アリールは、ハロゲン、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれ１〜２個のＣ_１−２アルコキシによって置換されていてもよい）、Ｃ_１−２ハロアルキル、Ｃ_１−２ハロアルコキシ、シアノおよびＣ_１−２アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）または６員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ_１−２ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）である、項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［項１３］
Ｒ^３が、Ｃ_３−６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキル（該シクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のハロゲンによって置換されていてもよい）、フェニル（該フェニルは、ハロゲン、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２ハロアルキル、Ｃ_１−２アルコキシおよびＣ_１−２ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）または６員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、１〜２個のＣ_１−２ハロアルキルによって置換されていてもよい）である、項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［項１４］
Ｒ^４が、水素、ハロゲンまたはＣ_１−２アルキルである、項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［項１５］
Ｒ^４が、水素である、項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［項１６］
Ｒ^１およびＲ^２が、各々独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル（該アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニル（該アミノカルボニルのアミノ部分は、Ｃ_１−４アルキルによってモノまたはジ置換されていてもよい）、４〜7員のヘテロシクロアルキルおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルカルボニル（該４〜７員のヘテロシクロアルキルおよび該４〜７員のヘテロシクロアルキルカルボニルのヘテロシクロアルキル部分は、それぞれＣ_１−２アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）または４〜７員のヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、およびＣ_１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｌが、Ｃ_１−６アルキレン（該アルキレンは、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、ここにおいて、Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキルであるとき、Ｒ^１とＬ上の炭素原子が一緒になって、Ｒ^１が結合する窒素原子と共に４〜７員の飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ^３が、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル（該アルキルおよび該アルケニルは、それぞれハロゲン、Ｃ_３−７シクロアルキル（該シクロアルキルは、１〜２個のハロゲンによって置換されていてもよい）、４〜７員のヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_１−２アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって置換されていてもよい）、Ｃ_６−１０アリールおよびＣ_６−１０アリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシは、それぞれ１〜３個のハロゲンによって置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_４−７シクロアルケニル、４〜７員のヘテロシクロアルキル（該シクロアルキル、該シクロアルケニル、該ヘテロシクロアルキルは、それぞれＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_６−１０アリール（該アリールは、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、シアノおよびＣ_１−４アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）または５〜１０員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシおよびＣ_１−４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^４が、水素、ハロゲンまたはＣ_１−２アルキルである、項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［項１７］
Ｒ^１およびＲ^２が、各々独立して、水素、Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ_１−２アルキルスルホニル、アミノカルボニル（該アミノカルボニルのアミノ部分は、Ｃ_１−２アルキルによってモノ置換されていてもよい）、４〜５員のヘテロシクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクロアルキルカルボニル（該４〜７員のヘテロシクロアルキルおよび該４〜７員のヘテロシクロアルキルカルボニルのヘテロシクロアルキルは、それぞれＣ_１−２アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）または４〜５員のヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルは、１〜２個のハロゲンによって置換されていてもよい）であり、
Ｌが、Ｃ_１−４アルキレン（該アルキレンは、Ｃ_１−２アルキルおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）であり、ここにおいて、Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキルであるとき、Ｒ^１とＬ上の炭素原子が一緒になって、Ｒ^１が結合する窒素原子と共に４〜６員の飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ^３が、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル（該アルキルおよび該アルケニルは、それぞれハロゲン、Ｃ_４−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、１〜２個のハロゲンによって置換されていてもよい）、４〜６員のヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_１−２アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって置換されていてもよい）、Ｃ_６−１０アリールおよびＣ_６−１０アリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシは、それぞれ１〜２個のハロゲンによって置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_４−６シクロアルケニル、４〜６員のヘテロシクロアルキル（該シクロアルキル、該シクロアルケニル、該ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のハロゲンによって置換されていてもよい）、Ｃ_６−１０アリール（該アリールは、ハロゲン、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれ１〜２個のＣ_１−２アルコキシによって置換されていてもよい）、Ｃ_１−２ハロアルキル、Ｃ_１−２ハロアルコキシ、シアノおよびＣ_１−２アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）または６員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ_１−２ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^４が、水素、ハロゲンまたはＣ_１−２アルキルである、項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［項１８］
Ｒ^１が、水素であり、
Ｒ^２が、Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、ヒドロキシおよびＣ_１−２アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）または４〜５員のヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_１−２アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｌが、Ｃ_１−３アルキレン（該アルキレンは、Ｃ_１−２アルキルおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^３が、Ｃ_３−６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキル（該シクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のハロゲンによって置換されていてもよい）、フェニル（該フェニルは、ハロゲン、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２アルコキシ、Ｃ_１−２ハロアルキル、Ｃ_１−２ハロアルコキシ、シアノおよびＣ_１−２アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）または６員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、１〜２個のＣ_１−２ハロアルキルによって置換されていてもよい）であり、
Ｒ^４が、水素である、項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［項１９］
Ｒ^１が、Ｃ_１−４アルキルであり、
Ｒ^２が、Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、ヒドロキシおよびＣ_１−２アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）または４〜５員のヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_１−２アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｌが、Ｃ_１−３アルキレンであり、Ｒ^１のアルキルとＬ上の炭素原子が一緒になって、Ｒ^１が結合する窒素原子と共にアゼチジン、ピペリジンまたはピロリジンを形成しており、
Ｒ^３が、Ｃ_３−６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキル（該シクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のハロゲンによって置換されていてもよい）、フェニル（該フェニルは、ハロゲン、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２アルコキシ、Ｃ_１−２ハロアルキル、Ｃ_１−２ハロアルコキシ、シアノおよびＣ_１−２アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）または６員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、１〜２個のＣ_１−２ハロアルキルによって置換されていてもよい）であり、
Ｒ^４が、水素である、項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［項２０］
以下の化合物群から選択される、項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
３−（２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）エチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１４）；
（Ｓ）−２−（（２−（２−オキソ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）アミノ）プロパンアミド（実施例１６）；
２−（（２−（２−オキソ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）アミノ）アセトアミド（実施例１９）；
（Ｒ）−２−（（２−（２−オキソ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）アミノ）プロパンアミド（実施例２０）；
３−（２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）エチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例３４）；
３−（２−（オキセタン−３−イルアミノ）エチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例４２）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例４４）；
３−（２−メチル−３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例６７）；
５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例７０）；
５−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（オキセタン−３−イルアミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例７２）；
３−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）−５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例７５）；
５−（３−フルオロフェニル）−３−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例７６）；
３−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例８４）；
５−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例８８）；
３−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例９２）；
３−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例９３）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例９９）；
５−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−（２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１００）；
６−フルオロ−３−（２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）エチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１０１）；
３−（２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）エチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１０２）；
５−シクロブチル−３−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１１１）；
５−シクロペンチル−３−（２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１１８）；
５−ブチル−３−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１２４）；
３−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）−７−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１４９）；
５−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）ブチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１５０）；
５−(３,３−ジフルオロシクロブチル)−３−(３−((２−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)プロピル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン（実施例１５５）；
５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）アゼチジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１５６）；
５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１５７）；
５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）ブチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１５８）；
５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１５９）；
２−（３−（５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アゼチジン−１−イル）アセトアミド（実施例１６２）；
２−（４−（５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド（実施例１６３）；または
５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（３−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１６５）；
［項２１］
以下の化合物群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例７０）；
５−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例８８）；
３−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例９３）；
５−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−（２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１００）；
３−（２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）エチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１０２）；
５−シクロブチル−３−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１１１）；
３−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）−７−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１４９）；
５−(３,３−ジフルオロシクロブチル)−３−(３−((２−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)プロピル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン（実施例１５５）；
５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１５７）；
５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１５９）；
２−（４−（５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド（実施例１６３）；または
５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（３−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１６５）；
［項２２］
下記式（２）；

［式（２）中、
Ｒ^５は、ニトロ、アミノ（該アミノは、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、フェニルメチル、フェニルメチルオキシカルボニル（該フェニルメチル、該フェニルメチルオキシカルボニルにおけるフェニルメチル部分は、ハロゲン、Ｃ_１−２アルキルおよびＣ_１−２アルコキシからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよい）、フルオレニルメチルカルボニル、ベンゼンスルホニル（該ベンゼンスルホニルは、ニトロによって１〜２個置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって置換されていてもよい）またはフタルイミド（該フタルイミドのフェニル部分は、Ｃ_１−２アルキルによって１〜３個置換されていてもよい）であり、
Ｒ^６は、水素またはＣ_１−２アルキル（該アルキルは、Ｃ_１−２アルコキシ、フェニルおよび４−メトキシフェニルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^７は、水素またはＣ_１−２アルキルであり、
Ｒ^８は、ヨウ素、臭素、塩素または水素であり、ここにおいて、Ｒ^８がヨウ素、臭素または塩素であるとき、置換可能な位置に１〜２個置換していてもよく、
Ａ−Ａは、Ｃ−ＣまたはＣ＝Ｃである］
で表される化合物またはその塩；
［項２３］
下記式（３）；

［式（３）中、
Ｒ^７は、水素またはＣ_１−２アルキルであり、
Ｒ^９は、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、フェニルメチルオキシカルボニル（該フェニルメチルオキシカルボニルのフェニルメチル部分は、Ｃ_１−２アルキルおよびＣ_１−２アルコキシからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよい）、フルオレニルメチルカルボニルまたはベンゼンスルホニル（該ベンゼンスルホニルは、ニトロによって１〜２個置換されていてもよい）であり、
Ｒ^１０は、水素またはＣ_１−２アルキルであり、ここにおいて、Ｒ^９およびＲ^１０が一緒になって、Ｒ^９およびＲ^１０が結合する窒素原子と共にフタルイミド（該フタルイミドのフェニル部分は、Ｃ_１−２アルキルによって１〜３個置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｍは、Ｃ_１−４アルキレンであり、ここにおいて、Ｒ^１０がＣ_１−２アルキルであるとき、Ｒ^１０とＭ上の炭素原子が一緒になって、Ｒ^１０が結合する窒素原子と共に４〜６員の飽和複素環を形成してもよく、
Ｂは、ハロゲンである］
で表される化合物またはその塩；
［項２４］
下記式（４）；

［式（４）中、
Ｒ^７は、水素、またはＣ_１−２アルキルであり、
Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、Ｃ_１−４アルコキシまたはフェニルによって置換されていてもよい）、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ（該アミノは、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、フェニルメチル、フェニルメチルオキシカルボニル（該フェニルメチルおよび該フェニルメチルオキシカルボニルにおけるフェニルメチル部分は、ハロゲン、Ｃ_１−２アルキルおよびＣ_１−２アルコキシからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよい）、フルオレニルメチルカルボニル、ベンゼンスルホニル（該ベンゼンスルホニルは、ニトロによって１〜２個置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって置換されていてもよい）、フタルイミド（該フタルイミドのフェニル部分は、Ｃ_１−２アルキルによって１〜３個置換されていてもよい）またはＣ_１−２アルコキシ（該アルコキシにおけるアルキル部分は、Ｃ_１−２アルコキシ、フェニルおよび４−メトキシフェニルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）であり、ここにおいて、Ｒ^１１およびＲ^１２が互いにオルト位である場合は、Ｒ^１１とＲ^１２がフェニルと一緒になってベンズオキサゾロン環、インドール環またはインダゾール環を形成してもよい］
で表される化合物またはその塩の製造方法であって、下記式（５）

［式（５）中、
Ｒ^７、Ｒ^１１およびＲ^１２は、上記式（４）と同じであり、
Ｂは、ハロゲンである］で表される化合物と、下記式（６）

［式（６）中、
Ｘは、ヨウ素、臭素または塩素である］で表される化合物を、パラジウム触媒を用いてカップリングさせる工程を含む製造方法。
［項２５］
下記式（７）；

［式（７）中、
Ｒ^７は、水素またはＣ_１−２アルキルであり、
Ｒ^１３は、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、フェニルメチル、フェニルメチルオキシカルボニル（該フェニルメチルおよび該フェニルメチルオキシカルボニルにおけるフェニルメチル部分は、ハロゲン、Ｃ_１−２アルキルおよびＣ_１−２アルコキシからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよい）、フルオレニルメチルカルボニル、ベンゼンスルホニル（該ベンゼンスルホニルは、ニトロによって１〜２個置換されていてもよい）であり、
Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、フェニルメチル、フェニルメチルオキシカルボニル（該フェニルメチルおよび該フェニルメチルオキシカルボニルにおけるフェニルメチル部分は、ハロゲン、Ｃ_１−２アルキルおよびＣ_１−２アルコキシからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよい）、フルオレニルメチルカルボニルまたはベンゼンスルホニル（該ベンゼンスルホニルは、ニトロによって１〜２個置換されていてもよい）であり、ここにおいて、Ｒ^１３およびＲ^１４が一緒になって、Ｒ^１３およびＲ^１４が結合する窒素原子と共にフタルイミド（該フタルイミドのフェニル部分は、Ｃ_１−２アルキルによって１〜３個置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｍは、Ｃ_１−４アルキレンであり、ここにおいて、Ｒ^１４がＣ_１−２アルキルであるとき、Ｒ^１４とＭ上の炭素原子が一緒になって、Ｒ^１４が結合する窒素原子と共に４〜６員の飽和複素環を形成してもよい］
で表される化合物またはその塩の製造方法であって、下記式（８）

［式（８）中、
Ｒ^７、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＭは、上記式（７）と同じであり、Ｂは、ハロゲンである］で表される化合物と、下記式（９）

［式（９）中、
Ｘは、ヨウ素、臭素または塩素である］で表される化合物を、パラジウム触媒を用いてカップリングさせる工程を含む製造方法。
［項２６］
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物；
［項２７］
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．７（ＳＣＮ９Ａ）、Ｎａｖ１．８（ＳＣＮ１０Ａ）またはＮａｖ１．７およびＮａｖ１．８の両方が関与する疾病の治療薬；
［項２８］
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．７（ＳＣＮ９Ａ）が関与する疾病の治療薬；
［項２９］
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．８（ＳＣＮ１０Ａ）が関与する疾病の治療薬；
［項３０］
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療薬；
［項３１］
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．７（ＳＣＮ９Ａ）、Ｎａｖ１．８（ＳＣＮ１０Ａ）またはＮａｖ１．７およびＮａｖ１．８の両方が関与する疾病の治療薬と、抗てんかん薬、抗うつ薬、麻薬性鎮痛薬、抗炎症薬、還元酵素阻害剤、プロスタグランジン誘導体製剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬；
［項３２］
神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療薬を製造するための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用；
［項３３］
治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症を治療するための方法。

本発明により、新規ベンズオキサゾロンまたはそれらの薬学的に許容される塩を含むＮａｖ１．７および／またはＮａｖ１．８の阻害剤が提供される。本発明の化合物は、Ｎａｖ１．７（ＳＣＮ９Ａ）あるいはＮａｖ１．８（ＳＣＮ１０Ａ）、またはその両方が関与する病態全般に対する治療薬または予防薬として有用であり、具体的には、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の患者に適用可能である。

以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ_１−６」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ_１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキルと同義である。また、本明細書において、「置換されていてもよい」または「置換されている」なる用語を特に明示していない置換基については、「非置換」の置換基を意味する。例えば、「Ｃ_１−６アルキル」とは、「非置換Ｃ_１−６アルキル」であることを意味する。

また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。尚、「置換されていてもよい」で定義される場合において、置換基が存在するときの置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。すなわち、該当する基における置換可能な炭素原子、又は炭素原子および窒素原子上における置換可能な数の置換基によって置換されていてもよい事を示す。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。

「ハロゲン」としては、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素等が挙げられる。好ましくは、フッ素または塩素である。

「Ｃ_１−２アルキル」、「Ｃ_１−４アルキル」、「Ｃ_１−６アルキル」とは、それぞれ、炭素数が１〜２個、１〜４個、１〜６個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ_１−２アルキル」としては、メチル、エチルが挙げられ、「Ｃ_１−４アルキル」としては、「Ｃ_１−２アルキル」に加えｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられ、「Ｃ_１−６アルキル」としては、「Ｃ_１−４アルキル」に加え、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ならびにそれらの構造異性体が挙げられる。当該「Ｃ_１−６アルキル」または「Ｃ_１−４アルキル」としては、Ｃ_１−３アルキルが好ましく、メチルおよびエチルがより好ましい。「Ｃ_１−２アルキル」としては、メチル、エチルが好ましい。「置換されていてもよいＣ_１−４アルキル」における置換基は、下記置換基群［Ａ］から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して１〜３個置換されていてもよい。

「Ｃ_３−６シクロアルキル」、「Ｃ_４−６シクロアルキル」、「Ｃ_３−７シクロアルキル」とは、それぞれ、炭素数３〜６個、４〜７個、３〜７個を有する、環状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ_３−６シクロアルキル」または「Ｃ_３−７シクロアルキル」として好ましくは、炭素数３〜６個の「Ｃ_３−６シクロアルキル」である。「Ｃ_４−６シクロアルキル」として好ましくは、炭素数４〜６個のシクロアルキルである。「Ｃ_３−６シクロアルキル」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられ、「Ｃ_３−７シクロアルキル」としては、上記に加えシクロヘプチル等が挙げられる。「Ｃ_４−６シクロアルキル」の具体例としては、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。「置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル」における置換基は、下記置換基群［Ｂ］から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して１〜３個置換されていてもよい。

前記「Ｃ_３−７シクロアルキル」には、「Ｃ_３−７シクロアルキル」と、フェニルまたは５員もしくは６員の窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を１個または同一または異なって２個以上（例えば２〜４個）含有する環とが縮環した２環式の基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。

（式中、結合位置は、シクロアルキル環の炭素原子上であり、化学的に結合可能な任意の位置である。）

「Ｃ_６−１０アリール」とは、炭素数６〜１０個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくはフェニルである。「Ｃ_６−１０アリール」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。「置換されていてもよいＣ_６−１０アリール」における置換基は、下記置換基群［Ｂ］から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して１〜３個置換されていてもよい。

前記「Ｃ_６−１０アリール」には、「フェニル」と、窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を１個または同一または異なって２個以上（例えば２〜４個）含有する５もしくは６員の環、または５〜７員のシクロアルキル環（例えばシクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタン）とが縮環した基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。

（式中、結合位置は、芳香環の炭素原子上であり、化学的に結合可能な任意の位置である。）

「４〜７員のヘテロシクロアルキル」「４〜６員のヘテロシクロアルキル」「４〜５員のヘテロシクロアルキル」とは、環を構成する原子として炭素に加えて、窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を１個または同一または異なって２個以上（例えば２〜４個）含有する、それぞれ、４〜７員、４〜６員、４〜５員の飽和の環状基を意味し、一部不飽和であるものも含まれる。「４〜７員のヘテロシクロアルキル」「４〜６員のヘテロシクロアルキル」として好ましくは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルである。「４〜５員のヘテロシクロアルキル」として好ましくは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルである。「置換されていてもよい４〜７員のヘテロシクロアルキル」における置換基は、下記置換基群［Ｃ］から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して１〜３個置換されていてもよい。

「４〜７員のヘテロシクロアルキルカルボニル」とは、前述の「４〜７員のヘテロシクロアルキル」で置換されたカルボニル基を意味し、具体的には、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニルが挙げられる。好ましくはピペラジニルカルボニルが挙げられる。「置換されていてもよい４〜７員のヘテロシクロアルキルカルボニル」における置換基は、下記置換基群［Ｃ］から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して１〜３個置換されていてもよい。

「Ｃ_４−６シクロアルケニル」、「Ｃ_４−７シクロアルケニル」とは、１個以上の２重結合を有する、それぞれ、炭素数４〜６個、４〜７個を有する環状の炭化水素基を意味する。「Ｃ_４−６シクロアルケニル」として具体的には、シクロペンテニル、シクロヘキセニルが挙げられ、「Ｃ_４−７シクロアルケニル」としては上記に加え、シクロヘプテニルが挙げられる。好ましくはシクロヘキセニルが挙げられる。

「５〜１０員のヘテロアリール」とは、環を構成する原子として炭素に加えて、窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を１個または同一または異なって２個以上（例えば２〜４個）含有する単環式もしくは多環式の芳香族基を意味する。好ましくは５または６員の単環式ヘテロアリールである。

前記５〜１０員のヘテロアリールのうち、多環式ヘテロアリールには、単環式へテロアリールと芳香環（例えばベンゼン、ピリジンなど）または非芳香族環（例えばシクロヘキシルなど）とが縮環したものも包含される。「５〜１０員のヘテロアリール」の具体例としては、例えば、下記式で表される基が挙げられる。中でも好ましくは、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルである。

（式中、単環式へテロアリールにおける結合位置は、化学的に結合可能な任意の位置である。また、多環式へテロアリールにおける結合位置は、ヘテロアリール環上であり、化学的に結合可能な任意の位置である。）

「４〜６員の飽和複素環」、「４〜７員の飽和複素環」とは、環を構成する原子として炭素に加えて、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を１個または同一または異なって２〜３個有する、それぞれ、４〜６員、４〜７員の環状飽和炭化水素基を意味する。「４〜６員の飽和複素環」の具体例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル等が挙げられ、「４〜７員の飽和複素環」としては上記に加え、アゼパニル等が挙げられる。「４〜６員の飽和複素環」または「４〜７員の飽和複素環」として好ましくは、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルである。

「Ｃ_１−２アルコキシ」、「Ｃ_１−４アルコキシ」とは、それぞれ、前記「Ｃ_１−２アルキル」、「Ｃ_１−４アルキル」で置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ_１−２アルコキシ」の具体例としては、メトキシ、エトキシが挙げられ、「Ｃ_１−４アルコキシ」としては上記に加え、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。「Ｃ_１−２アルコキシ」として好ましくは、メトキシ、エトキシが挙げられ、「Ｃ_１−４アルコキシ」として好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシが挙げられる。「置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ」における置換基は、下記置換基群［Ａ］から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して１〜３個置換されていてもよい。

「Ｃ_１−２ハロアルキル」、「Ｃ_１−４ハロアルキル」とは、それぞれ、ハロゲンで置換されたＣ_１−２アルキル基、Ｃ_１−４アルキル基を意味する。「Ｃ_１−２ハロアルキル」、「Ｃ_１−４ハロアルキル」の具体例としては、トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。中でも好ましくは、トリフルオロメチルである。

「Ｃ_１−２ハロアルコキシ」「Ｃ_１−４ハロアルコキシ」とは、それぞれ、前記「Ｃ_１−２ハロアルコキシ」、「Ｃ_１−４ハロアルキル」で置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ_１−２ハロアルコキシ」、「Ｃ_１−４ハロアルコキシ」の具体例としては、トリフルオロメチルオキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ等が挙げられる。中でも好ましくは、トリフルオロメチルである。

「Ｃ_６−１０アリールオキシ」とは、前記「Ｃ_６−１０アリール」で置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ_６−１０アリールオキシ」の具体例としては、例えばフェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられ、好ましくはフェニルオキシである。「置換されていてもよいＣ_６−１０アリールオキシ」における置換基は、下記置換基群［Ｂ］から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して１〜３個置換されていてもよい。

「Ｃ_１−３アルキレン」、「Ｃ_１−４アルキレン」、「Ｃ_１−６アルキレン」とは、それぞれ、炭素数が１〜３、１〜４、１〜６の、直鎖または分岐鎖の炭素リンカーを意味する。「Ｃ_１−３アルキレン」の具体例としては、メチレン、エチレン、プロピレンが挙げられ、「Ｃ_１−４アルキレン」としては、「Ｃ_１−３アルキレン」に加え、２−メチルプロピレン、ブチレン等が挙げられ、「Ｃ_１−６アルキレン」としては、「Ｃ_１−４アルキレン」に加え、２，２−ジメチルプロピレン、ペンチレン、へキシレン等が挙げられる。好ましくエチレン、プロピレンである。

「Ｃ_２−４アルケニル」、「Ｃ_２−６アルケニル」とは、それぞれ、１個以上の二重結合を有する炭素数が２〜４個、２〜６個の、直鎖状または分枝鎖状の不飽和の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ_２−３アルケニル」である。「Ｃ_２−４アルケニル」の具体例としては、例えば、エテニル、プロペニル、クロチル、ブテニルが挙げられ、「Ｃ_２−６アルケニル」としては、上記に加え、ペンテニルおよびヘキセニル等、ならびにそれらの構造異性体や幾何異性体が挙げられる。なお、当該「Ｃ_２−６アルケニル」における結合手は不飽和炭素原子上にあることが好ましく、例えば、１−エテニルまたは１−プロペニルが挙げられる。

「Ｃ_２−６アルキニル」とは、１個以上の三重結合を有する炭素数が２〜６個の直鎖状または分枝鎖状の不飽和の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ_２−３アルキニル」である。「Ｃ_２−６アルキニル」の具体例としては、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニル等、ならびにそれらの構造異性体が挙げられる。なお、当該「Ｃ_２−６アルキニル」における結合手は不飽和炭素原子上にあることが好ましく、例えば、１−エチニルまたは１−プロピニルが挙げられる。

「Ｃ_１−２アルキルスルホニル」、「Ｃ_１−４アルキルスルホニル」とは、それぞれ、前記「Ｃ_１−２アルキル」、「Ｃ_１−４アルキル」で置換されたスルホニル基を意味する。「Ｃ_１−２アルキルスルホニル」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルが挙げられ、「Ｃ_１−４アルキルスルホニル」としては、上記に加え、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル等が挙げられる。好ましくはメチルスルホニルである。

「Ｃ_１−４アルキルチオ」とは、前記「Ｃ_１−４アルキル」で置換されたチオ基を意味する。「Ｃ_１−４アルキルチオ」の具体例としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ等が挙げられ、好ましくはメチルチオである。

上記の置換基群［Ａ］、［Ｂ］および［Ｃ］を以下に示す。
［Ａ］：Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ
［Ｂ］：ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ
［Ｃ］：Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ

上記の置換基群［Ａ］として好ましくは、Ｃ_１−２アルコキシまたはＣ_１−２ハロアルコキシであり、［Ｂ］として好ましくは、フッ素、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２ハロアルキル、Ｃ_１−２アルコキシまたはＣ_１−４ハロアルコキシであり、［Ｃ］として好ましくは、Ｃ_１−２アルキル、フッ素またはオキソである。

前記式（１）で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式（１）において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。

Ｒ^１およびＲ^２として好ましくは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル（該アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニル（該アミノカルボニルのアミノ部分は、置換されていてもよいＣ_１−４アルキルによってモノまたはジ置換されていてもよい）、置換されていてもよい４〜7員のヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよい４〜７員のヘテロシクロアルキルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）または４〜７員のヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、およびＣ_１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、より好ましくは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ_１−２アルキルスルホニル、アミノカルボニル（該アミノカルボニルのアミノ部分は、Ｃ_１−２アルキルによってモノ置換されていてもよい）、置換されていてもよい４〜５員のヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクロアルキルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）または４〜５員のヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルは、１〜２個のハロゲンによって置換されていてもよい）であり、さらに好ましくは、それぞれ独立して、水素またはＣ_１−４アルキル（該アルキルは、ヒドロキシおよびＣ_１−２アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）または４〜５員のヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_１−２アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）である。
Ｒ^１およびＲ^２の好ましい具体例としては、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、２−メチルスルホニルエチル、２−エチルスルホニルエチル、２−オキソイミダゾリジニルエチル、２−イソプロピルスルホニルエチル、アミノカルボニルメチル、１−アミノカルボニルエチル、１−アミノカルボニル−１−メチルエチル、４−メチルピペラジニルカルボニルメチル、２−メチルスルホニル−２−メチルプロピル、３−メチルスルホニルプロピルが挙げられ、中でも好ましくは水素、ジメチルアミノカルボニルメチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、２−メチルスルホニルエチルである。

Ｌとして好ましくは、Ｃ_１−６アルキレン（該アルキレンは、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、より好ましくは、Ｃ_１−４アルキレン（該アルキレンは、Ｃ_１−２アルキルおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）である。また、Ｒ^１がＣ_１−６アルキルであるとき、Ｒ^１とＬ上の炭素原子が一緒になって、Ｒ^１が結合する窒素原子と共に下記式（１０）；

（式中、ａは、１、２または３であり、ｂは、１または２であり、Ｒ^２aは前記〔１〕に記載のＲ^２の定義と同義である。）で表される４〜７員の飽和複素環を形成したものも好ましい。
上記式（１０）中、ａとして、好ましくは１、２または３であり、より好ましくは１または２である。
ｂとして、好ましくは、１または２である。
Ｒ^２ａとして、好ましくは、ジメチルアミノカルボニルメチル、アミノカルボニルメチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、２−メチルスルホニルエチル、２−エチルスルホニルエチルが挙げられ、より好ましくは２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、２−メチルスルホニルエチル、アミノカルボニルメチルであり、最も好ましくは２−メチルスルホニルエチル、アミノカルボニルメチルである。
上記式（１０）で表される４〜７員の飽和複素環の好ましい具体例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジルが挙げられる。
Ｌの好ましい具体例としては、エチレン、プロピレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、３−メチルプロピレン、２−ヒドロキシプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１，１−ジメチルエチレンが挙げられ、中でも好ましくは、エチレン、プロピレン、アゼチジニレン、ピペリジニレンが挙げられる。
Ｌのうち、上記式（１０）を含むリンカーとして好ましい具体例としては、アゼチジニレン、アゼチジニルメチレン、ピペリジニレン、ピロリジニレンが挙げられる。

Ｒ^３として好ましくは、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル（該アルキルおよび該アルケニルは、それぞれハロゲン、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、置換されていてもよい４〜７員のヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ_６−１０アリールおよび置換されていてもよいＣ_６−１０アリールオキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_４−７シクロアルケニル、４〜７員のヘテロシクロアルキル（該シクロアルキル、該シクロアルケニル、該ヘテロシクロアルキルは、それぞれＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_６−１０アリール（該アリールは、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、シアノおよびＣ_１−４アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）または５〜１０員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシおよびＣ_１−４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、より好ましくはハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル（該アルキルおよび該アルケニルは、それぞれハロゲン、置換されていてもよいＣ_４−６シクロアルキル、置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ_６−１０アリールおよび置換されていてもよいＣ_６−１０アリールオキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_４−６シクロアルケニル、４〜６員のヘテロシクロアルキル（該シクロアルキル、該シクロアルケニル、該ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のハロゲンによって置換されていてもよい）、Ｃ_６−１０アリール（該アリールは、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１−２アルキル、Ｃ_１−２ハロアルキル、置換されていてもよいＣ_１−２アルコキシ、Ｃ_１−２ハロアルコキシ、シアノおよびＣ_１−２アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）または５〜１０員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ_１−２ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）であり、更に好ましくはＣ_３−６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキル（該シクロアルキル、該ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のハロゲンによって置換されていてもよい）、Ｃ_６−１０アリール（該アリールは、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１−２アルキル、Ｃ_１−２ハロアルキル、置換されていてもよいＣ_１−２アルコキシ、Ｃ_１−２ハロアルコキシ、シアノおよびＣ_１−２アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）または５〜１０員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ_１−２ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）である。
Ｒ^３の好ましい具体例としては、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−シアノフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、フェノキシ、４−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、フェニル、トリフルオロメチル、４−メトキシフェニル、２−フェニルエチル、３−メトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−ピリジル、５−フルオロピリジン−２−イル、２−トリフルオロメチルピリジン−５−イル、フェニルエテニル、４−フルオロフェニルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシルメチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、５−メチルピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、５−メトキシピリジン−２−イル、４−フルオロフェノキシメチル、４−メトキシエトキシ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルメチル、２−メチルプロピル、３−メチルブチル、４，４−ジフルオロシクロヘキシルが挙げられ、中でも好ましくは、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−フルオロフェニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、３，３−ジフルオロシクロブチル、５−メチルピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、５−メトキシピリジン−２−イル、テトラヒドロピラニル、４，４−ジフルオロシクロヘキシルであり、最も好ましくは、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−フルオロフェニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３，３−ジフルオロシクロブチル、５−メチルピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、５−メトキシピリジン−２−イル、テトラヒドロピラニル、４，４−ジフルオロシクロヘキシルである。

Ｒ^４として好ましくは、水素、ハロゲンまたはＣ_１−２アルキルであり、より好ましくは水素である。

前記式（２）で表される化合物を更に具体的に開示するため、式（２）において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて詳細に説明する。

Ｒ^５として好ましくは、ニトロ、アミノ（該アミノは、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、フェニルメチル、フェニルメチルオキシカルボニル、フルオレニルメチルカルボニル、ベンゼンスルホニル（該ベンゼンスルホニルは、ニトロによって１〜２個置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって置換されていてもよい）またはフタルイミドであり、中でも好ましくは、ニトロまたはＮＨ_２である。
Ｒ^５の好ましい具体例としては、ニトロ、ＮＨ_２、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニルアミノ、ベンジルアミノ、（ジベンジル）アミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、フルオレニルメチルカルボニルアミノ、２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ、４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ、２，４−ジニトロベンゼンスルホニルアミノ、フタルイミドが挙げられ、中でも好ましくは、ニトロ、ＮＨ_２、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ベンジルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、２−ニトロベンゼンスルホニルアミノが挙げられる。
Ｒ^６として、好ましくは、水素、メチル、エチル、メトキシメチル、ベンジル、４−メトキシベンジルであり、中でも好ましくは、メチル、エチル、ベンジルである。
Ｒ^７として好ましくは、水素又はメチルであり、より好ましくは水素である。
Ｒ^８として好ましくは、塩素または水素である。
Ａ−Ａは、Ｃ−ＣまたはＣ＝Ｃであり、Ｒ^８が、塩素である場合、Ａ−Ａとして好ましくはＣ＝Ｃであり、Ｒ^８が、水素である場合、Ａ−Ａとして好ましくはＣ−Ｃである。

前記式（２）で表される化合物としては、下記式（１１）に示す化合物が好ましい。

前記式（３）で表される化合物を更に具体的に開示するため、式（３）において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて詳細に説明する。

Ｒ^７として好ましくは、水素またはメチルであり、より好ましくは水素である。
Ｒ^９の具体例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメチルカルボニルまたは２−ニトロベンゼンスルホニルが挙げられ、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルである。
Ｒ^１０の具体例としては、水素、メチルであるか、Ｒ^９およびＲ^１０が一緒になってフタルイミドが挙げられ、好ましくは水素である。
Ｍの具体例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、アゼチジニレン、アゼチジニルメチレン、ピペリジニレン、ピロリジニレンが挙げられる。好ましくはエチレン、プロピレン、アゼチジニレン、ピペリジニレンであり、より好ましくはエチレンまたはプロピレンである。
Ｂの具体例としては、ヨウ素、臭素、塩素またはフッ素が挙げられ、好ましくはヨウ素、臭素、塩素である。

前記式（４）で表される化合物を更に具体的に開示するため、式（４）において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて詳細に説明する。

Ｒ^７として好ましくは、水素、またはメチルであり、より好ましくは水素である。
Ｒ^１１およびＲ^１２おける保護基のついたアミノとは、上記式（２）における定義と同じである。
Ｒ^１１およびＲ^１２として好ましくは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１−４アルキル、ニトロ、アミノ（該アミノは、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、フェニルメチル、フェニルメチルオキシカルボニル、フルオレニルメチルカルボニル、ベンゼンスルホニル（該ベンゼンスルホニルは、ニトロによって１〜２個置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって置換されていてもよい）、フタルイミドまたはＣ_１−２アルコキシ（該アルコキシにおけるアルキル部分は、Ｃ_１−２アルコキシ、フェニルおよび４−メトキシフェニルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）であるか、互いにオルト位に結合したＲ^１１およびＲ^１２がフェニルと一緒になって形成したベンズオキサゾロン環、インドール環またはインダゾール環であり、中でも好ましくはニトロ、アミノ（該アミノは、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、フェニルメチルオキシカルボニル、からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって置換されていてもよい）、またはＣ_１−２アルコキシ（該アルコキシにおけるアルキル部分は、Ｃ_１−２アルコキシおよびフェニルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）であるか、互いにオルト位に結合したＲ^１１およびＲ^１２がフェニルと一緒になって形成したベンズオキサゾロン環である。
Ｒ^１１およびＲ^１２の好ましい具体例としては、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、メトキシ、メトキシメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ベンジルオキシ、４−メトキシベンジルオキシ、ｔeｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ベンジルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノであるか、互いにオルト位に結合したＲ^１１およびＲ^１２がフェニルと一緒になったベンズオキサゾロン、インドールまたはインダゾールが挙げられ中でも好ましくは、メトキシ、メトキシメトキシ、ベンジルオキシ、４−メトキシベンジルオキシ、ｔeｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノであるか、互いにオルト位に結合したＲ^１１およびＲ^１２がフェニルと一緒になって形成したベンズオキサゾロンであり、より好ましくは、メトキシ、ベンジルオキシ、ｔeｒｔ−ブトキシカルボニルアミノであるか、Ｒ^１１およびＲ^１２が隣接してフェニルに置換して、フェニルと一緒になって形成したベンズオキサゾロンである。

前記式（５）で表される化合物を更に具体的に開示するため、式（５）において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて詳細に説明する。

Ｒ^７、Ｒ^１１およびＲ^１２は、上記式（４）における定義と同じである。
Ｂは、上記式（３）における定義と同じである。

前記式（６）で表される化合物を更に具体的に開示するため、式（６）において用いられる記号につき、その好適な具体例を挙げて詳細に説明する。

Ｘとして好ましくはヨウ素または臭素であり、より好ましくは臭素である。

上記式（５）の化合物と上記式（６）の化合物との反応において、その好適な反応条件を具体例を挙げて詳細に説明する。
化合物（５）に対して、パラジウム触媒存在下に化合物（６）を作用させることにより化合物（４）を製造することができる。パラジウム触媒としては例えば、ビス（トリスｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、ビス（トリスｏ−トリルホスフィン）ジクロロパラジウム、ビス（トリスｏ−トリルホスフィン）パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロパラジウム（アセトニトリル）、ビス（トリスｏ−トリルホスフィン）ジクロロパラジウム、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム、ＰＥＰＰＳＩ^ＴＭ・ＩＰｒ（（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド）、Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ^ＴＭ−ＩＰｅｎｔ（（１，３−ビス（２，６−ジイソペンチルフェニル）イミダゾリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド）などの触媒が挙げられる。また、酢酸パラジウムや塩化パラジウムに対して、ｐａｌｌａｄｉｕｍｒｅａｇｅｎｔｓａｎｄｃａｔａｌｙｓｔｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ．（２００４年）に記載されている配位子またはその類縁配位子から適切なものを選択して使用することもできる。パラジウム触媒として好ましくは、ＰＥＰＰＳＩ^ＴＭ・ＩＰｒ、Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ^ＴＭ−ＩＰｅｎｔであり、さらに好ましくは、Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ^ＴＭ−ＩＰｅｎｔである。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソールまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンまたはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、またはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、またはそれらの混合物が挙げられる。溶媒として好ましくは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテルである。反応温度は、用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約２５０℃であり、好ましくは約２０℃〜約１００℃である。反応時間は、通常１時間から７２時間であり、好ましくは１時間から４８時間である。

前記式（７）で表される化合物を更に具体的に開示するため、式（７）において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて詳細に説明する。

Ｒ^７として好ましくは、水素またはメチルであり、より好ましくは水素である。
Ｒ^１３として好ましくは、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、フェニルメチルオキシカルボニル、フルオレニルメチルカルボニル、ベンゼンスルホニル（該ベンゼンスルホニルは、ニトロによって１〜２個置換されていてもよい）であり、より好ましくはＣ_１−４アルキルオキシカルボニルまたはフェニルメチルオキシカルボニルである。Ｒ^１４として好ましくは、水素またはメチルである。
Ｍは、上記式（３）における定義と同じである。

下記式（８）表される化合物を更に具体的に開示するため、式（８）において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて詳細に説明する。

Ｒ^７、Ｒ^１３およびＲ^１４は、上記式（７）における定義と同じである。

前記式（９）で表される化合物を更に具体的に開示するため、式（９）において用いられる記号につき、その好適な具体例を挙げて詳細に説明する。

上記式（８）と上記式（９）の化合物との反応において、その好適な反応条件を具体例を挙げて詳細に説明する。
化合物（８）に対して、パラジウム触媒存在下に化合物（９）を作用させることにより化合物（７）を製造することができる。好ましい反応条件は、上記化合物（５）と化合物（６）との反応における条件と同じである。

化合物（１）の製造方法：
次に本発明の化合物の製造方法について以下に説明する。

式（１）で表される化合物は、公知化合物から、例えば以下に示す製造法１〜１２に示す方法、下記の製造法に類似の方法、又は当業者に周知の合成方法を適宜組み合わせて製造することができる。

製造法１：
式（１）で表される化合物のうち、化合物（Ｓ−８）またはその薬学的に許容される塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。ただし、Ｒ^３がハロゲンである場合は、Ｘ^１がハロゲンである化合物を用い、（１−４）の工程を経ないことにより製造される。製造法２〜７においても同様である。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＬは、前記項１に定義されるとおりである。Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、各々独立し、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはメタンスルホニルオキシなどの脱離基を表し、Ｒ^aは、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル等の保護基を表し、Ｒ^３ａは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_４−７シクロアルケニル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシまたは５〜１０員のヘテロアリールを表す。Ｒ^３ａ−Ｙ^１は、下記工程（１−４）に示す有機ホウ素化合物、有機亜鉛化合物、アルケニル化合物、アルキニル化合物またはヒドロキシ化合物等を表す。］

工程（１−１）：
２−ニトロフェノール化合物（ｓ−１）のニトロ基をアミノ基に還元することにより２−アミノフェノール化合物（ｓ−２）を製造することができる。ニトロ基の還元方法としては通常の還元条件が用いられ、例えば接触還元または金属還元等が挙げられる。

接触還元を用いる場合、例えばパラジウム炭素、ラネーニッケル、または、酸化白金等の触媒の存在下、ニトロ化合物（ｓ−１）と水素を反応させることによりアミノ化合物（ｓ−２）が得られる。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えば、エタノール、メタノールのようなアルコール系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸等のプロトン性極性溶媒、もしくは水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約８０℃で行われ、好ましくは２０℃から５０℃であり、常圧または加圧下に行われる。反応時間は、通常３０分間から４８時間であり、好ましくは１時間から２４時間である。

金属還元を用いる場合、ニトロ化合物（ｓ−１）を、（１）鉄、亜鉛またはスズ等の金属、または塩化第一スズ等の金属塩と塩酸、酢酸等の酸との組み合わせ、または（２）鉄または塩化第一スズ単独で反応させることにより、アミノ化合物（ｓ−２）が得られる。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えば、エタノール、メタノールのようなアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸等のプロトン性極性溶媒、もしくは水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約１００℃で行われ、好ましくは２０℃から８０℃である。反応時間は、通常３０分間から４８時間であり、好ましくは１時間から２４時間である。

工程（１−２）：
ベンズオキサゾロン化合物（ｓ−３）は、塩基の存在下あるいは非存在下、不活性溶媒中、２−アミノフェノール化合物（ｓ−２）をカルボニル化反応させることにより製造することができる。カルボニル化試薬としては、例えば、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、ホスゲン等が用いられる。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ケトン類（アセトン等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ＤＢＵ，ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、ピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度としては、通常−７８〜１５０℃の範囲から選択することができ、好ましくは０〜１００℃の範囲で行われる。反応時間は、通常３０分間から４８時間であり、好ましくは１時間から２４時間である。

工程（１−３）：
化合物（ｓ−４）は、塩基の存在下、ベンズオキサゾロン化合物（ｓ−３）とハロゲン化合物を反応させることにより製造することができる。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸セシウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ金属、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、ＤＢＵ，ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯなどの有機塩基等が挙げられ、好ましくは、炭酸カリウム、水素化ナトリウムが挙げられる。反応温度としては、通常約０〜１５０℃で行われ、好ましくは０〜１００℃の範囲で行われる。反応時間は、通常３０分間から４８時間であり、好ましくは１時間から２４時間である。

工程（１−４）：
化合物（ｓ−４）に対して、塩基および金属触媒存在下に有機ホウ素化合物（例えばＲ^３ａ−Ｂ（ＯＨ）_２等）、有機亜鉛化合物（例えばＲ^３ａ−ＺｎＢｒ等）、アルケニル化合物、アルキニル化合物またはヒドロキシ化合物（例えばＲ^３ａ−ＯＨ等）等を作用させることにより種々のカップリング反応を行い、（ｓ−５）の化合物を製造することができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキサイド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム等の無機塩基、または、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはＮＭＭ等の有機塩基が用いられる。カップリングの種類により、塩基を用いない場合もある。金属触媒としては例えば、ビス（トリスｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、ビス（トリスｏ−トリルホスフィン）ジクロロパラジウム、ビス（トリスｏ−トリルホスフィン）パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロパラジウム（アセトニトリル）、ビス（トリスｏ−トリルホスフィン）ジクロロパラジウム、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム、ＰＥＰＰＳＩ^ＴＭ・ＩＰｒ（（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド）などの触媒が使用できる。酢酸パラジウムや塩化パラジウムに対して、ｐａｌｌａｄｉｕｍｒｅａｇｅｎｔｓａｎｄｃａｔａｌｙｓｔｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ．（２００４年）に記載されている配位子またはその類縁配位子から適切なものを選択して使用することもできる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソールまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンまたはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、またはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、もしくは水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約２５０℃であり、好ましくは約２０℃〜約２００℃である。反応時間は、通常３０分間から４８時間であり、好ましくは１時間から２４時間である。

工程（１−５）：
化合物（ｓ−５）の水酸基を脱保護することにより、化合物（ｓ−６）を製造することができる。本工程を実施するには、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ．（１９８１年）に記載されている方法等が挙げられる。
例えば、塩基もしくは酸を用いて化合物（ｓ−６）へ導くことができる。塩基としては、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素ピリジン錯体等のフッ化物イオン類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の各種アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド等を用いることができ、中でもテトラブチルアンモニウムフルオリドが好ましい。反応温度は、用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約８０℃であり、好ましくは約２０℃〜約４０℃である。反応時間は、通常３０分間から４８時間であり、好ましくは１時間から２４時間である。

酸としては、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、塩酸、硫酸等の鉱酸類、三臭素化ホウ素、ヨウ化トリメチルシリル等のルイス酸類を用いることができる。反応温度は、０℃から加熱還流の温度範囲であり、好ましくは２０℃〜６０℃である。反応時間は通常３０分間から４８時間であり、好ましくは１時間から２４時間である。

工程（１−６）：
化合物（ｓ−６）の水酸基をハロゲン化もしくはスルホニルエステル化することにより、化合物（ｓ−７）を製造することができる。ハロゲン化を行う場合は、トリフェニルホスフィンの存在下、（ｓ−６）に四塩化炭素もしくは四臭化炭素を作用させることにより製造することができる。クロロ化を行う場合、塩化チオニル、二塩化オキサリルを用いても製造することができる。溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼンまたはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン溶媒が挙げられる。反応温度は、用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約１５０℃であり、好ましくは約２０℃〜約５０℃である。反応時間は、通常３０分間から４８時間であり、好ましくは１時間から２４時間である。

スルホニルエステル化を行う場合は、塩基存在下、スルホン酸塩化物と作用させることにより製造することができる。スルホン酸塩化合物としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドなどを用いることができる。塩基としては、例えば塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキサイド等の無機塩基、または、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはＮＭＭ等の有機塩基が用いられる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソールまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンまたはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、またはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン溶媒が挙げられる。反応温度は、用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−１０℃〜約１００℃であり、好ましくは約０℃〜約４０℃である。反応時間は、通常３０分間から４８時間であり、好ましくは１時間から２４時間である。

工程（１−７）：
化合物（ｓ−７）に対して、塩基存在下アミン化合物を作用させることにより、化合物（Ｓ−８）またはその薬学的に許容される塩を製造することができる。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸セシウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ金属、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、ＤＢＵ，ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯなどの有機塩基等が挙げられ、好ましくは、炭酸カリウムが挙げられる。反応温度としては、通常約０〜１５０℃で行われ、好ましくは２０〜１００℃の範囲で行われる。反応時間は、通常３０分間から４８時間であり、好ましくは１時間から２４時間である。

製造法２：
製造法１に記載の化合物（Ｓ−８）またはその薬学的に許容される塩のうち、（Ｓ−８ａ）またはその薬学的に許容される塩は、製造法１に記載の化合物（ｓ−３）を用いて、以下の工程（２−１）から（２−４）に従って製造することもできる。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^３ａ−Ｙは、製造法１と同義である。Ｌ´は、Ｃ_１−５アルキレンであり、該アルキレンの置換基は請求項１に記載のＬと同義であり、Ｘ^４は製造法１におけるＸ^２と同義である。Ｒ^ｂはＣ_１−４アルキルであり、２個のＲ^ｂが、一緒になって環を形成してもよい。）

工程（２−１）：
本工程は、化合物（ｓ−３）およびアセタール化合物を用いて、製造法１に記載の工程（１−３）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−９）を得る工程である。

工程（２−２）：
本工程は、化合物（ｓ−９）を用いて、製造法１に記載の工程（１−４）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−１０）を得る工程である。

工程（２−３）：
アセタール化合物（ｓ−１０）の脱保護反応をおこなうことにより、アルデヒド化合物（ｓ−１１）を製造することができる。
本工程を実施するには、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ．（１９８１年）に記載されている方法等が挙げられる。
例えば、以下のような酸加水分解によってアルデヒド化合物（ｓ−１１）へと導くことができる。酸としては、塩酸、硫酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸などが用いられ、好ましくはトリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸または塩酸が挙げられる。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソール、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン溶媒、アセトン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、もしくは水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は通常、−２０℃から加熱還流の温度範囲で、反応時間は３０分間から４８時間反応させることにより、式（ｓ−１１）の化合物を得ることができる。反応温度として好ましくは０℃〜６０℃であり、反応時間として好ましくは１時間から２４時間である。

工程（２−４）：
化合物（ｓ−１１）を用いて、還元剤および酸の存在下、アミン化合物を作用させることにより、化合物（Ｓ−８ａ）またはその薬学的に許容される塩を製造することができる。
還元剤としては、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等を用いることができ、中でもトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。酸としては、酢酸が好ましい。
溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、メタノール、エタノール、n -プロパノール、２-プロパノール等のアルコール系溶媒等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジクロロメタンが好ましい。

製造法３：
製造法２に記載の化合物（Ｓ−８）またはその薬学的に許容される塩のうちスルホニル化合物（Ｓ−１５）またはその薬学的に許容される塩は、製造法１に記載の化合物（ｓ−３）を用いて、以下の工程（３−１）から（３−４）に従って製造することもできる。

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌ、およびＲ^３ａ−Ｙは、製造法１と同義である。Ｘ^５は製造法１におけるＸ^２と同義である。Ｒ^５はＣ_１−４アルキルを表し、Ｒ^ｃはベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等の保護基を表す。）

工程（３−１）：
化合物（ｓ−３）を用いて、製造法２に記載の工程（２−１）に準じた条件に従い化合物（ｓ−１２）を製造することができる。また、化合物（ｓ−１２）は化合物（ｓ−３）を用いて、トリフェニルホスフィン存在下、アルキルアルコールおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートまたはジエチルアゾジカルボキシレートを作用させることによっても製造することができる。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもテトラヒドロフランが好ましい。反応温度としては、通常約０℃〜１００℃で行われ、好ましくは０〜４０℃の範囲で行われる。反応時間は、通常１〜２４時間であり、好ましくは２〜１２時間である。

工程（３−２）：
本工程は、化合物（ｓ−１２）を用いて、製造法１に記載の工程（１−４）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−１３）を得る工程である。

工程（３−３）：
化合物（ｓ−１４）は、酸又は塩基存在下、化合物（ｓ−１３）を脱保護することにより製造することができる。酸としては、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸やトリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられ、塩基としては、例えば、水酸化アルカリ金属（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）が挙げられる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、１−ブタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度としては、通常０〜１００℃の範囲から選択され、好ましくは０〜５０℃の範囲で行われる。反応時間は、通常１〜２４時間であり、好ましくは１〜１２時間である。

また、化合物（ｓ−１３）のＲ^ｃがベンジルオキシカルボニルの場合、製造法１に記載の工程（１−１）に記載の接触還元法を用いても化合物（ｓ−１４）を製造することができる。
工程（３−４）：
本工程は、化合物（ｓ−１４）を用いて、塩基の存在下あるいは非存在下、アルキルビニルスルホンを作用させることにより、化合物（Ｓ−１５）またはその薬学的に許容される塩を得る工程である。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはＮＭＭ等の有機塩基が用いられる。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、n -プロパノール、２-プロパノール等のアルコール系溶媒等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもエタノールが好ましい。

製造法４：
製造法１に記載の化合物（Ｓ−８）またはその薬学的に許容される塩は、製造法１に記載の化合物（ｓ−４）を用いて、以下の工程（４−１）から（４−４）に従って製造することもできる。

（式中の記号は、製造法１と同義である。）

工程（４−１）：
本工程は、化合物（ｓ−４）を用いて、製造法１に記載の工程（１−５）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−１６）を得る工程である。

工程（４−２）：
本工程は、化合物（ｓ−１６）を用いて、製造法１に記載の工程（１−６）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−１７）を得る工程である。

工程（４−３）：
本工程は、化合物（ｓ−１７）を用いて、製造法１に記載の工程（１−７）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−１８）を得る工程である。

工程（４−４）：
本工程は、化合物（ｓ−１８）を用いて、製造法１に記載の工程（１−４）に準じた条件に従い、化合物（Ｓ−８）またはその薬学的に許容される塩を得る工程である。

製造法５：
製造法２に記載の化合物（Ｓ−８ａ）は、製造法２に記載の化合物（ｓ−９）を用いて、以下の工程（５−１）から（５−３）に従って製造することもできる。

（式中の記号は製造法２と同義である。）

工程（５−１）：
本工程は、化合物（ｓ−９）を用いて、製造法２に記載の工程（２−３）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−１９）を得る工程である。

工程（５−２）：
本工程は、化合物（ｓ−１９）を用いて、製造法２に記載の工程（２−４）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−２０）を得る工程である。

工程（５−３）：
本工程は、化合物（ｓ−２０）を用いて、製造法１に記載の工程（１−４）に準じた条件に従い、化合物（Ｓ−８ａ）またはその薬学的に許容される塩を得る工程である。

製造法６：
製造法３に記載の化合物（Ｓ−１５）またはその薬学的に許容される塩は、製造法３に記載の化合物（ｓ−１２）を用いて、以下の工程（６−１）から（６−３）に従って製造することもできる。

（式中の記号は、製造法３と同義である。）

工程（６−１）：
本工程は、化合物（ｓ−１２）を用いて、製造法３に記載の工程（３−３）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−２１）を得る工程である。

工程（６−２）：
本工程は、化合物（ｓ−２１）を用いて、製造法３に記載の工程（３−４）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−２２）を得る工程である。

工程（６−３）：
本工程は、化合物（ｓ−２２）を用いて、製造法１に記載の工程（１−４）に準じた条件に従い、化合物（Ｓ−１５）またはその薬学的に許容される塩を得る工程である。

製造法７：
製造法１に記載の化合物（ｓ−５）は、製造法１に記載の化合物（ｓ−３）を用いて、以下の工程（７−１）から（７−２）に従って製造することもできる。

（式中の記号は、製造法１と同義である。）

工程（７−１）：
本工程は、化合物（ｓ−３）を用いて、製造法１に記載の工程（１−４）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−２３）を得る工程である。

工程（７−２）：
本工程は、化合物（ｓ−２３）を用いて、製造法１に記載の工程（１−３）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−５）を得る工程である。

製造法８：
製造法２に記載の化合物（ｓ−１０）は、製造法７に記載の化合物（ｓ−２３）を用いて、以下の工程（８−１）に従って製造することもできる。

（式中の記号は、製造法２と同義である。）

工程（８−１）：
本工程は、化合物（ｓ−２３）を用いて、製造法２に記載の工程（２−１）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−１０）を得る工程である。

製造法９：
製造法３に記載の化合物（ｓ−１３）は、製造法７に記載の化合物（ｓ−２３）を用いて、以下の工程（９−１）に従って製造することもできる。

（式中の記号は、製造法３と同義である。）

工程（９−１）：
本工程は、化合物（ｓ−２３）を用いて、製造法３に記載の工程（３−１）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−１３）を得る工程である。

製造法１０：
製造法１に記載の化合物（ｓ−４）のうち、（ｓ−４ａ）は、製造法１に記載の化合物（ｓ−２）を用いて、以下の工程（１０−１）から（１０−２）に従って製造することもできる。

（式中、Ｒ^４、Ｘ^１、およびＲ^ａは製造法１と同義であり、Ｌ´は製造法２と同義である。）

工程（１０−１）：
本工程は、化合物（ｓ−２）を用いて、製造法２に記載の工程（２−４）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−２４）を得る工程である。

工程（１０−２）：
本工程は、化合物（ｓ−２４）を用いて、製造法１に記載の工程（１−２）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−４ａ）を得る工程である。

製造法１１：
製造法２に記載の化合物（ｓ−９）のうち、（ｓ−９ａ）は、製造法１に記載の化合物（ｓ−２）を用いて、以下の工程（１１−１）から（１１−２）に従って製造することもできる。

（式中Ｒ^４、Ｘ^１は製造法１と同義であり、Ｒ^ｂは製造法２と同義である。Ｌ´´は、Ｃ_１−４アルキレンであり、該アルキレンの置換基は請求項１に記載のＬと同義である。）

工程（１１−１）：
本工程は、化合物（ｓ−２）を用いて、製造法２に記載の工程（２−４）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−２５）を得る工程である。

工程（１１−２）：
本工程は、化合物（ｓ−２５）を用いて、製造法１に記載の工程（１−２）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−９ａ）を得る工程である。

製造法１２：
製造法３に記載の化合物（ｓ−１２）のうち、（ｓ−１２ａ）は、製造法１に記載の化合物（ｓ−２）を用いて、以下の工程（１２−１）から（１２−２）に従って製造することもできる。

（式中Ｒ^４およびＸ^１は製造法１と同義である。Ｒ^ｃは製造法３と同義であり、Ｌ´は、製造法２と同義である。）

工程（１２−１）：
本工程は、化合物（ｓ−２）を用いて、製造法２に記載の工程（２−４）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−２６）を得る工程である。

工程（１２−２）：
本工程は、化合物（ｓ−２６）を用いて、製造法１に記載の工程（１−２）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−１２ａ）を得る工程である。
製造法１３：
製造法１に記載の化合物（ｓ−５）は、製造法１に記載の化合物（ｓ−４）を用いて、以下の工程（１３−１）から（１３−２）に従って製造することもできる。また、製造法２、３、４、５、６、７においても同様に、ベンズオキサゾロン環側の脱離基をホウ素化することによりカップリング反応をすることもできる。

（式中Ｒ^ａ、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^４、Ｌ、およびＸ^１は製造法１と同義である。Ｒ^ｄは水素原子またはＣ_１−４アルキル基を示し、２個のＲ^ｄがアルキル基である場合は、一緒になって結合する酸素原子およびホウ素原子と共に５〜６員環を形成しても良い。Ｙ^２はハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはメタンスルホニルオキシなどの脱離基を示す。）
工程（１３−１）
化合物（ｓ−４）に対して、塩基および金属触媒存在下に有機ホウ素化合物を作用させることにより（ｓ−２７）の化合物を製造することができる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の無機塩基が用いられる。金属触媒としては例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロパラジウム（アセトニトリル）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム等の触媒が使用できる。有機ホウ素化合物としては、ビスピナコレートジボラン、ビスネオペンチルグリコレートジボラン等が用いられる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソールまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンまたはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、またはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約２５０℃であり、好ましくは約２０℃〜約１００℃である。反応時間は、通常３０分間から４８時間であり、好ましくは１時間から２４時間である。

また、金属触媒を用いずに製造することもできる。その場合、塩基としてｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムが用いられる。有機ホウ素化合物としては、トリメトキシボラン、トリエトキシボラン、トリブトキシボラン、トリイソプロポキシボラン、イソプロピルピナコールボレートなどが用いられる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソールまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンまたはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−７８℃〜約１００℃であり、好ましくは約−７８℃〜約３０℃である。反応時間は、通常３０分間から４８時間であり、好ましくは１時間から２４時間である。

得られたアルコキシホウ素化合物は、酸性条件下で後処理することでボロン酸化合物へ導くことができる。酸として、塩酸または硫酸等が用いられる。

工程（１３−２）
化合物（ｓ−２７）に対して、塩基および金属触媒存在下、Ｒ^３ａ−Ｙ^２を作用させることにより（ｓ−５）の化合物を製造することができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキサイド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム等の無機塩基、または、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはＮＭＭ等の有機塩基が用いられる。金属触媒としては例えば、ビス（トリスｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、ビス（トリスｏ−トリルホスフィン）ジクロロパラジウム、ビス（トリスｏ−トリルホスフィン）パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロパラジウム（アセトニトリル）、ビス（トリスｏ−トリルホスフィン）ジクロロパラジウム、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム、ＰＥＰＰＳＩ^ＴＭ・ＩＰｒ（（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド）などの触媒が使用できる。酢酸パラジウムや塩化パラジウムに対して、ｐａｌｌａｄｉｕｍｒｅａｇｅｎｔｓａｎｄｃａｔａｌｙｓｔｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ．（２００４年）に記載されている配位子またはその類縁配位子から適切なものを選択して使用することもできる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソールまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンまたはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、またはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、もしくは水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約２５０℃であり、好ましくは約２０℃〜約２００℃である。反応時間は、通常３０分間から４８時間であり、好ましくは１時間から２４時間である。

上記製造法における出発原料および中間体は、公知化合物であるか、公知化合物から公知の方法により合成することができる。また、上記製造法において、反応点以外の何れかの官能基が、説明した反応条件下で変化するか、または説明した方法を実施するのに不適切な場合は、反応点以外を保護し、反応させた後、脱保護することにより目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えば前述のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ等に記載されているような通常の保護基を用いることができる。具体的には、アミンの保護基としては、例えば、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、また水酸基の保護基としては、例えば、トリ低級アルキルシリル、アセチル、ベンジル等を挙げることができる。

保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、上記のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス参照）、あるいはそれらに準じた方法により行うことができる。

また、上記製造方法における、中間体、または最終生成物は、その官能基を適宜変換することにより、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法（例えば、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著（１９８９年）等参照）により行うことができる。

上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。また、中間体については、特に精製することなく次の反応に用いることも可能である。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
本発明の化合物は、光学異性体、立体異性体、ケトエノール体のような互変異性体、および／または幾何異性体を有する場合もあるが、本発明の化合物は、これらを含め全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。

本発明の化合物は、上記の異性体に加え、式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を包含する。また、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も包含する。さらに、本発明の化合物は、あらゆる態様の結晶形のものおよび化合物を構成する原子の一部または全部を同位体に変換した化合物（例えば、水素を重水素化した化合物や、^１２Ｃを^１４Ｃに変換した化合物）も包含する。

本明細書における「式（１）の化合物のプロドラッグ」なる用語は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により式（１）の化合物に変換される化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして式（１）の化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解を起こして化合物（１）の化合物に変化する化合物を意味する。

「薬学的に許容される塩」としては、例えば、塩基付加塩または酸付加塩が挙げられる。塩基付加塩としては、例えば、カリウム塩、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）等の水溶性アミン付加塩、または有機アミンの低級アルカノールアンモニウム塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、パモエート［１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］等の塩が挙げられる。

本発明の化合物の塩は以下の方法などにより取得することができる。例えば、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよい。また、本発明の化合物が遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解または懸濁させ、上記の塩を形成しうる酸または塩基を加えて、通常の方法により塩を形成させればよい。

上記で示す製造方法で得られた式（１）の化合物は、抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿のような常法に従って単離・精製される。抽出溶媒としては、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等が挙げられる。カラムクロマトグラフィーによる精製は、例えば、酸性、塩基性もしくは各種化学処理をしたシリカゲルまたはアルミナ等を用いて行われる。溶出溶媒としては、例えば、ヘキサン／酢酸エチル、ヘキサン／クロロホルム、酢酸エチル／メタノール、クロロホルム／メタノール、アセトニトリル／水、メタノール／水等が用いられる。

本発明のベンズオキサゾロン環を有する新規化合物またはその医薬として許容される塩は、Ｎａｖ１．７およびＮａｖ１．８の一方または両方を阻害する特性を有し、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症等に対する治療剤または予防剤として使用できる。ここでいう神経障害性疼痛としては、例えば糖尿病性ニューロパチー、帯状疱疹後神経痛、化学療法による神経障害、癌性疼痛、ヒト免疫不全症候群ウイルス感染性感覚神経障害、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、腰部術後神経痛、幻肢痛、脊髄損傷後疼痛、遷延性術後疼痛、炎症性の脱髄性多発神経根障害、アルコール性神経障害、絞扼性末梢神経障害、医原性神経障害、突発性感覚神経障害、栄養障害による神経障害、放射線照射後神経障害、神経根障害、有毒性末梢神経障害、外傷性末梢性神経障害、腕神経叢引き抜き損傷、舌因神経痛、自己免疫性神経障害、慢性馬尾障害などが挙げられる。侵害受容性疼痛ないしは炎症性疼痛としては、腰痛、腹痛、慢性関節リウマチ、変形性関節症による疼痛、筋肉痛、急性術後痛、骨折痛、熱傷性疼痛などが挙げられる。また、本発明の化合物またはその医薬として許容される塩は、排尿障害に対する治療剤または予防剤としても使用できる。ここでいう排尿障害としては、頻尿、前立腺肥大による膀胱痛などが挙げられる。さらに、多発性硬化症における小脳の異常神経発火を抑える運動失調に対する治療剤または予防剤としても使用できる。非神経組織や中枢神経系由来の副作用がない薬剤としては、Ｎａｖ１．７またはＮａｖ１．８の選択的阻害活性を有する化合物がより好ましい。

本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇを投与することができる。

本発明化合物は、経口投与又は非経口投与により、直接又は適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、ハップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。

本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、その作用の増強を目的として、例えば、セレコキシブ、ボルタレン、イブプロフェン、ロキソプロフェン、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、デキサメサゾンなどの非ステロイド系抗炎症薬や、トラマドール、モルヒネ、オキシコドンなどのオピオイド系鎮痛薬とも組み合わせて用いることができる。また、プレガバリン、カルバマゼピンなどの抗てんかん薬、エパルレスタットなどのアルドース還元酵素阻害剤、リマプロストアルファデクスなどのプロスタグランジン誘導体製剤、アミトリプチリン、デュロキセチンなどの抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不安薬、ドーパミン受容体作動薬、パーキンソン病治療薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体拮抗薬、認知症治療薬、気分障害治療薬などの薬剤とも組み合わせて用いることができる。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩と組み合わせて用いる薬剤として好ましくは、プレガバリン、カルバマゼピンなどの抗てんかん薬、アミトリプチリン、デュロキセチンなどの抗うつ薬、モルヒネ、オキシコドン、トラマドールなどの麻薬性鎮痛薬、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、デキサメサゾンなどの抗炎症薬、エパルレスタットなどのアルドース還元酵素阻害剤、リマプロストアルファデクスなどのプロスタグランジン誘導体が挙げられる。また、その副作用抑制を目的として、制吐剤、睡眠導入剤などの薬剤と組み合わせて用いることができる。本発明の化合物及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、適当な間隔をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１０００重量部用いればよい。

以下に参考例、実施例および試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本願発明の技術的範囲はこれら実施例等に限定されるものではない。参考例および実施例におけるシリカゲルクロマトグラフィーは、山善株式会社製のシリカゲルカラムまたはアミノシリカゲルカラムを用いた。化合物の同定はプロトン核磁気共鳴吸収スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ）、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ等を用いて行った。^１Ｈ−ＮＭＲは、ＪＮＭ−ＬＡ３００（日本電子）またはＪＮＭ−ＡＬ４００（日本電子）を用いて測定した。

高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭ＋Ｈで示す。
ＭＳｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＡＣＱＩＴＹＳＱＤ
ＨＰＬＣ：ＡＣＱＩＴＹＵＰＬＣ
カラム：ＡＣＱＩＴＹＢＥＨＣ１８１．７ μｍ２．１×５０ｍｍ
流速：０．７５ｍｌ／ｍｉｎ
測定波長：２５４ｎｍ
移動層：Ａ液；０．０５％ギ酸水溶液
Ｂ液；アセトニトリル
タイムプログラム：
ステップ時間（分）
１０．０−１．３Ａ液：Ｂ液＝９０:１０→１：９９
２１．３−１．５Ａ液：Ｂ液＝１：９９
３１．５−２．０Ａ液：Ｂ液＝９０：１０

原料化合物、反応試薬および溶媒は、特に断りのない限り、市販のものを用いるか、または公知の方法に準じて製造したものを使用した。

製造法、参考例および実施例において、本明細書の記載を簡略化するために次に示すような略号を用いることもある。Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ｐｒ：プロピル、Ｂｕ：ブチル、Ｍｓ：メタンスルホニル、ｎ−：ノルマル、ｉ−：イソ、ｓｅｃ−：セカンダリー、ｔ−またはｔｅｒｔ−：ターシャリー、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＢＮ：１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン、ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、Ｊ：結合定数、ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｄｄ：二重の二重線、ｔｄ：三重の二重線、ｔｔ：三重の三重線、ｍ：多重線、ｂｒ：幅広い。

参考例１：
５−クロロ−６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン

工程（ｉ）：
化合物１（０．５００ｇ）、還元鉄（０．８１０ｇ）、酢酸（０．４８１ｇ）、エタノール（１０ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）の混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し化合物２（０．２７０ｇ）を得た。

工程（ｉｉ）：
化合物２（０．０５０ｇ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０７７ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１６６ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物３（０．０４１ｇ）を得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.30 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.31 (1H, s), 11.68 (1H, s).

参考例２：
５−ブロモ−４−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン

工程（ｉ）：
化合物４（１．００ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．７４ｇ）、酢酸（０．７８４ｇ）およびＤＭＦ（３３ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、化合物５（０．５３０ｇ）を得た。

工程（ｉｉ）：
化合物５（０．５１０ｇ）を用いて、参考例１の工程（ｉ）と同様の方法に従い、化合物６（０．３０１ｇ）を得た。

工程（ｉｉｉ）：
化合物６（０．０５０ｇ）を用いて、参考例１の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、表題化合物７（０．０４０ｇ）を得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.29 (3H, s), 7.08-7.10 (1H, m), 7.28-7.31 (1H, m), 11.94 (1H, s).

参考例３：
５−ブロモ−７−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン

工程（ｉ）：
化合物８（１．００ｇ）および酢酸（０．７８４ｇ）の混合物に、０℃で、硝酸（０．５０６ｇ）を加え、同温で１時間攪拌した。反応混合液に氷を加え、析出した固体をろ取し、化合物９（１．０１ｇ）を得た。

工程（ｉｉ）：
化合物９（０．９９ｇ）を用いて、参考例１の工程（ｉ）と同様の方法に従い、化合物１０（０．７００ｇ）を得た。

工程（ｉｉｉ）：
化合物１０（０．７００ｇ）を用いて、参考例１の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、表題化合物１１（０．５１０ｇ）を得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.27 (3H, s), 7.07 (1H, s), 7.13 (1H, s), 11.74 (1H, brs).

参考例４：
５−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン

工程（ｉ）：
化合物１２（２．６０ｇ）、ベンジルブロミド（８．５７ｇ）、炭酸カリウム（６．９２ｇ）およびＤＭＦ（１７ｍＬ）の混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製し、化合物１３（４．７０ｇ）を得た。

工程（ｉｉ）：
化合物１３（４．７０ｇ）、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４．２０ｍＬ）およびメタノール（１４ｍＬ）の混合物を５０℃で１４時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮後、水および４ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物１４（２．９８ｇ）を得た。

工程（ｉｉｉ）：
化合物１４（２．９６ｇ）、ジフェニルホスホリルアジド（５．４７ｇ）、トリエチルアミン（３．８９ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）の混合物を９０℃で１５時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、化合物１５（２．８０ｇ）を得た。

工程（ｉｖ）：
化合物１５（１．２０ｇ）を用いて、参考例２の工程（ｉ）と同様の方法に従い、化合物１６（１．１２ｇ）を得た。

工程（ｖ）：
化合物１６（１．１０ｇ）、１２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３．００ｍＬ）および１,４−ジオキサン（０．５ｍＬ）の混合物を８０℃で５時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物１７（０．５１０ｇ）を得た。

工程（ｖｉ）：
化合物１７（０．５１０ｇ）を用いて、参考例１の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、表題化合物１８（０．４２０ｇ）を得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.14-7.16 (1H, m), 7.36-7.39 (1H, m), 12.49 (1H, s).

参考例５：
５−ブロモ−６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン

工程（ｉ）：
化合物１９（０．２００ｇ）を用いて、参考例１の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、表題化合物２０（０．１６８ｇ）を得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.36-7.38 (1H, m), 7.54-7.57 (1H, m), 11.88 (1H, brs).

参考例６：
５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン

工程（ｉ）：
化合物２１（０．５００ｇ）、ギ酸アンモニウム（０．７６１ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５０ｇ）およびメタノール（１２ｍＬ）の混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過し、減圧濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物２２（０．４１０ｇ）を得た。

工程（ｉｉ）：
化合物２２（０．４１０ｇ）を用いて、参考例１の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、表題化合物２３（０．４５５ｇ）を得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.36 (1H, s), 7.45-7.49 (2H, m), 12.01 (1H, brs).

参考例７：
３−{[２−（メチルスルホニル）エチル]アミノ}ブタン−１−オール

工程（ｉ）：
化合物２４（０．１７８ｇ）、２−（メタンスルホニル）エチルアミン（０．１４８ｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６３６ｇ）、酢酸（０．０９０ｇ）およびクロロホルム（５．０ｍＬ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１９／１）で精製し、化合物２５（０．２５０ｇ）を得た。

工程（ｉｉ）：
化合物２５（０．１００ｇ）を用いて、参考例６の工程（ｉ）と同様の方法に従い、表題化合物２６（０．０２０ｇ）を得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.96 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.33-1.41 (1H, m), 1.49-1.53 (1H, m), 2.66-2.68 (1H, m), 2.88-2.96 (5H, m), 3.15-3.18 (2H, m), 3.44-3.46 (2H, m), 4.42 (1H, s).

参考例８：
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバメート

工程（ｉ）：
化合物２７（０．７００ｇ）、クロロギ酸イソブチル（０．５６４ｇ）、トリエチルアミン（０．７２５ｍＬ）およびＴＨＦ（１７ｍＬ）の混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過した後、減圧濃縮した。残渣のメタノール（１７ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウムを加え、室温で１時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、表題化合物２８（０．３８０ｇ）を得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.77 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.36 (9H, s), 1.58-1.60 (1H, m), 2.72-2.74 (1H, m), 2.88-2.92 (1H, m), 3.19-3.25 (2H, m), 4.37-4.38 (1H, m), 6.73 (1H, br s).

参考例９：
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）カルバメート

工程（ｉ）：
化合物２９（０．３４５ｇ）、二炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７３０ｇ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物３０（０．６５８ｇ）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.83 (6H, s), 1.43 (9H, s), 2.94 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.17 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.64 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.81 (1H, br s).

参考例１０：
２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパン−１−アミン

工程（ｉ）：
化合物３１（０．９５３ｇ）、水素化ナトリウム（０．６６３ｇ）、ヨウ化メチル（２．０４ｇ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合物を０℃で３０分攪拌後、室温で１時間攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、化合物３２（０．７３０ｇ）を得た。

工程（ｉｉ）：
化合物３２（０．７００ｇ）およびＴＨＦ（２．０ｍＬ）の混合物を４５℃で、０．９５ｍｏｌ／Ｌボラン・ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ溶液、１０ｍＬ）に対して滴下し、室温で１５時間攪拌した。反応混合液を０℃で、メタノール（２０ｍＬ）に滴下し、減圧濃縮した。得られた残渣のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１,４−ジオキサン溶液（４０ｍＬ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。混合液に０℃で、クロロホルム（３０ｍＬ）を加え、固体をろ取した。固体をメタノールに（２０ｍＬ）溶解させ、ナトリウムメトキシドをｐＨが９になるまで加えた。反応液にクロロホルムを加え、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製し、表題化合物３３（０．４８０ｇ）を得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.21 (6H, s), 1.61 (2H, ｍ), 2.78 (2H, ｍ), 2.91 (3H, s).

参考例１１：
４−ヨードベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン

工程（ｉ）：
化合物３４（２．００ｇ）を用いて、参考例１の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、表題化合物３５（１．００ｇ）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6.91-6.94 (1H, m), 7.16-7.19 (1H, m), 7.45-7.47 (1H, m), 8.70 (1H, s).

参考例１２：
７−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン

工程（ｉ）：
化合物３６（１．５９ｇ）を用いて、参考例１の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、表題化合物３７（１．０２ｇ）を得た。

LC/MS: m/z = 213, 215 (M+H)⁺

参考例１３：
６−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン

工程（ｉ）：
化合物３８（１５．９ｇ）を用いて、参考例４の工程（ｉ）と同様の方法に従い、化合物３９（２４．７ｇ）を得た。

工程（ｉｉ）：
化合物３９（２４．７ｇ）、４−フルオロフェノール（１３．４ｇ）、炭酸セシウム（４９．０ｇ）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）の混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応混合液に水を加え、固体をろ取し、化合物４０（３３．９ｇ）を得た。

工程（ｉｉｉ）：
化合物４０（５．４０ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５４０ｇ）、メタノール（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、５０℃で１２時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過度、減圧濃縮し、化合物４１（３．４９ｇ）を得た。

工程（ｉｖ）：
化合物４１（０．３００ｇ）を用いて、参考例１の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、表題化合物４２（０．３００ｇ）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6.80-7.07 (7H, m).

参考例１４：
５−ブロモ−３−（４，４−ジメトキシブタン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン

工程（ｉ）：
化合物４３（０．６６１ｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（０．３７８ｇ）およびメタノール（２５ｍＬ）の混合物を０℃で１５分攪拌後、室温にて１時間攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物４４（０．６２０ｇ）を得た。

工程（ｉｉ）：
化合物４４（０．６２０ｇ）、５−ブロモベンズオキサゾロン（０．９８９ｇ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．１２ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．８２ｇ）およびＴＨＦ（２３ｍＬ）の混合物を０℃で１５分攪拌後、室温にて１８時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表題化合物４５（０．９６０ｇ）を得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.44 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.93-1.96 (1H, m), 2.24-2.28 (1H, m), 3.08 (3H, s), 3.17 (3H, s), 4.29-4.31 (2H, m), 7.29-7.29 (2H, m), 7.63 (1H, s).

参考例１５：
３−（メチルスルホニル）プロピルメタンスルホネート

工程（ｉ）：
化合物４６（２．００ｇ）、メタクロロ過安息香酸（９．４０ｇ）および塩化メチレン（６０ｍＬ）の混合物を室温にて１６時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製し、化合物４７（０．６６０ｇ）を得た。

工程（ｉｉ）：
化合物４７（０．１００ｇ）、メタンスルホニルクロリド（０．０６７ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１２０ｍＬ）および塩化メチレン（２．０ｍＬ）の混合物を室温にて１時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、表題化合物４８の粗生成物を得た。そのまま全量を次の反応へ用いた。

参考例１６：
ｔｅｒｔ−ブチル３−{[５−ブロモ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル]メチル}アゼチジン−１−カルボキシレート

工程（ｉ）：
化合物４９（１．００ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３０ｇ）、テトライソプロポキシチタン（８．００ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物５０（１．４８ｇ）を得た。

工程（ｉｉ）：
化合物５０（０．５００ｇ）を用いて、参考例１の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、表題化合物５１（０．３５０ｇ）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.42 (9H, s), 2.98-3.12 (1H, m), 3.75-3.78 (2H, m), 4.03-4.06 (4H, m), 7.09-7.13 (2H, m), 7.25-7.28 (1H, m).

参考例１７：
ｔｅｒｔ−ブチル {３−[５−ブロモ−２−オキソベンゾ[ｄ]オキサゾール−３（２Ｈ）−イル]プロピル}[２−（メチルスルホニル）エチル]カーバメート

工程（ｉ）：
化合物５２（２．００ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液にメチルビニルスルホン（２．１ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して化合物５３の粗生成物を得た。このものは精製せずに全量を次工程に用いた。

工程（ｉｉ）：
化合物５３の粗生成物、二炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．２０ｇ）および１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、アミノシリカゲル（４０ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。混合液をろ過した後、ろ液を減圧濃縮して表題化合物５４（４．８０ｇ）を得た。

工程（ｉｉｉ）：
化合物５４（４．２２ｇ）を用いて、参考例１４の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、表題化合物５５（７．０３ｇ）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.42 (9H, s), 2.07-1.99 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.38-3.31 (4H, m), 3.69 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.80 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz).

参考例１８：
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン

工程（ｉ）：
化合物５６（１．００ｇ）を用いて、参考例１の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、表題化合物５７（０．５５ｇ）を得た。

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.27 (9H, s), 7.03 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.49 (1H, s).

参考例１９：
１−フェニル−５−[（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル]−１Ｈ−テトラゾール

工程（ｉ）：
化合物５８（０．６４２ｍｌ）および１−フェニル−５−メルカプトテトラゾール（１．００ｇ）を用いて、参考例１４の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、化合物５９（１．０６ｇ）を得た。

工程（ｉｉ）：
化合物５９（１．０６ｇ）、３０％過酸化水素水（４．１ｍＬ）、モリブデン酸アンモニウム４水和物（０．９９９ｍｇ）およびエタノール（４０ｍＬ）の混合物を室温で４時間攪拌した。０℃でチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物６０（０．９７０ｇ）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.95-2.06 (2H, m), 2.12-2.17 (2H, m), 3.49 (2H, m), 4.09-4.17 (3H, m), 7.56-7.67 (5H, m).

参考例２０：
５−[（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル]ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン

工程（ｉ）：
化合物６１（１．００ｇ）を用いて、参考例４の工程（ｉ）と同様の方法に従い、化合物６２（１．１５ｇ）を得た。

工程（ｉｉ）：
参考例１９の化合物６０（０．８２０ｇ）とＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合物に対して、−７８℃で、１．３ｍｏｌ／Ｌリチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ溶液、２．３６ｍＬ）を滴下し、１０分攪拌した。化合物６２（０．８６２ｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を、−７８℃で滴下し、室温まで自然昇温しながら１．５時間攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）で精製し、化合物６３（０．７４０ｇ）を得た。

工程（ｉｉｉ）：
化合物６３（０．８８０ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０９４ｇ）およびＴＨＦ（３．０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。混合液をセライトろ過し、減圧濃縮を行い、化合物６４を粗生成物として得た。全量を次の反応に用いた。

工程（ｉｖ）：
化合物６４の粗生成物を用いて、参考例１の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、表題化合物６５（０．４１２ｇ）を得た。

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.11-1.22 (2H, m), 1.44 (2H, m), 1.69 (1H, br s), 2.47-2.52 (2H, m), 3.20 (2H, m), 3.79 (2H, m), 6.83-6.88 (2H, m), 7.15 (1H, m), 11.52 (1H, br s).

実施例１（Ａ）：
５−（４−フルオロフェニル）−３−{２−[（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］エチル}ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン

工程（ｉ）：
化合物Ｉ−ａ（４．２０ｇ）、２−(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルブロミド（５．１０ｍＬ）、リチウムブロミド（３．５０ｇ）、水素化ナトリウム（０．９６０ｇ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）で精製し、化合物ＩＩ−ａ（３．１０ｇ）を得た。

工程（ｉｉ）：
化合物ＩＩ−ａ（３．１０ｇ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１．７０ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．４８ｇ）、炭酸カリウム（３．４０ｇ）、１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物を９０℃で６時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）で精製し、化合物ＩＩＩ−ａ（３．２０ｇ）を得た。

工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩＩ−ａ（３．２０ｇ）、１．０ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ溶液、、９．９ｍＬ）、酢酸（０．５６６ｍＬ）およびＴＨＦ（８３ｍＬ）の混合物を室温で１４時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、化合物ＩＶ−ａ（１．６３ｇ）を得た。

工程（ｉｖ）：
化合物ＩＶ−ａ（１．６３ｇ）、四臭化炭素（５．２０ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．００ｇ）および塩化メチレン（６０ｍＬ）の混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、化合物Ｖ−ａ（１．４７ｇ）を得た。

工程（ｖ）：
化合物Ｖ−ａ（０．１００ｇ）、３−アミノ−２−メチル−２−プロパノール（０．０８０ｇ）、炭酸カリウム（０．１２４ｇ）およびアセトニトリル（１．５ｍＬ）の混合物を７０℃で１８時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、表題化合物ＶＩ−ａ（０．０８１ｇ）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.13 (6H, s), 2.59 (2H, s), 3.06 (2H, m), 3.97 (2H, m), 7.09-7.26 (5H, m), 7.47-7.52 (2H, m).

実施例２〜２３：
実施例１（Ａ）と同様にして、表１〜３に示す実施例２〜２３の化合物を製造した。

実施例２４：
６−（４−フルオロフェニル）−３−（２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
６−ブロモベンズオキサゾロンを用いて、実施例１（Ａ）と同様にして、表題化合物を製造した。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.16 (6H, s), 2.61 (2H, s), 3.10 (2H, t, J = 6.1Hz), 3.97 (2H, t, J = 6.1Hz), 7.06-7.16 (3H, m), 7.35-7.39 (2H, m), 7.48-7.52 (2H, m).
実施例２５：
６−（４−フルオロフェノキシ）−３−（２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
参考例１３の化合物４２を用いて、実施例１（Ａ）と同様にして、表題化合物を製造した。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.22 (6H, s), 2.76 (2H, s), 3.19 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.04 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.83-7.03 (7H, m).

実施例２６（Ｂ）：
５−（４−フルオロフェノキシ）−３−{２−[（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ]エチル}ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン

工程（ｉ）：
化合物ＩＩ−ａ（１．１０ｇ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（１．７０ｇ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（０．１１０ｇ）、酢酸カリウム（０．８８３ｇ）および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）の混合物を９０℃で１４時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）で精製し、化合物Ｉ−ｂ（１．２６ｇ）を得た。

工程（ｉｉ）：
化合物Ｉ−ｂ（０．４２０ｇ）、４−フルオロフェノール（０．２２４ｇ）、酢酸銅（０．２７２ｇ）、トリエチルアミン（０．６９７ｍＬ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）の混合物を４０℃で１６時間攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、化合物ＩＩ−ｂ（０．１８９ｇ）を得た。

工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩ−ｂ（０．１８９ｇ）を用いて、実施例Ａの工程（ｉｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩＩ−ｂ（０．０９１ｇ）を得た。

工程（ｉｖ）：
化合物ＩＩＩ−ｂ（０．０９１ｇ）を用いて、実施例Ａの工程（ｉｖ）と同様の方法に従い、化合物ＩＶ−ｂ（０．０７４ｇ）を得た。

工程（ｖ）：
化合物ＩＶ−ｂ（０．０３６ｇ）を用いて、実施例Ａの工程（ｖ）と同様の方法に従い、表題化合物Ｖ−ｂ（０．００８４ｇ）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.13 (6H, s), 2.56 (2H, s), 3.03 (2H, t, J = 6.1Hz), 3.87 (2H, t, J = 6.1Hz), 6.68-6.72 (2H, m), 6.93-7.07 (4H, m), 7.13 (1H, m).

実施例２７（Ｃ）：
５−シクロヘキシル−３−{２−[（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］エチル}ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン

工程（ｉ）：
化合物Ｉ-c（実施例７）（０．０４０ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１０ｇ）およびメタノール（３．０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。混合液をセライトろ過し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１９／１）で精製し、表題化合物ＩＩ−ｃ（０．０２９ｇ）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.12 (6H, s), 1.36-1.43 (5H, m), 1.77-1.83 (5H, m), 2.53 (1H,m), 2.60 (2H, s), 3.06-3.08 (2H, m), 3.92-3.94 (2H, m), 6.85-6.86 (1H, m), 6.94-6.97 (1H, m), 7.10-7.13 (1H, m).

実施例２８：
３−{２−[（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ]エチル}−５−フェネチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
実施例１１の化合物を用いて、実施例２７（Ｃ）と同様の方法で、表題化合物を製造した。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.14 (6H, s), 2.59 (2H, s), 2.92-3.06 (6H, m), 3.88 (2H, m), 6.71 (1H, m), 6.89-6.93 (1H, m), 7.09-7.30 (6H, m)

実施例２９（Ｄ）：
５−エチル−３−{２−[（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］エチル}ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン

工程（ｉ）：
化合物Ｉ-ｄ（実施例１２）（０．０３３ｇ）、１ｍｏｌ／Ｌジエチル亜鉛（ＴＨＦ溶液、０．３００ｍＬ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．０１０ｇ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）の混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１９／１）で精製し、表題化合物ＩＩ−ｄ（０．０１４ｇ）を得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.03 (6H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.52 (2H, s), 2.59 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.94 (2H, m), 3.91 (2H, m), 6.92-6.95 (1H, m), 7.18-7.21 (2H, m).

実施例３０〜３１：
実施例２９（Ｄ）と同様にして、表４に示す実施例３０〜３１の化合物を製造した。

実施例３２（Ｅ）：
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−{[２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ}エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン

工程（ｉ）：
化合物Ｉ−ａ（実施例１）（１．００ｇ）、１ｍｏｌ／Ｌカリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ溶液、５．００ｍＬ）、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（０．５８７ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、化合物Ｉ−ｅ（１．５０ｇ）を得た。

工程（ｉｉ）：
化合物Ｉ−ｅ（０．０８０ｇ）および２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（０．０８４ｇ）を用いて、実施例１（Ａ）の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩ−ｅ（０．０８２ｇ）を得た。

工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩ−ｅ（０．０８２ｇ）、５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．００ｍＬ）の混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた化合物ＩＩＩ−ｅの粗生成物を、全量次の反応へ用いた。

工程（ｉｖ）：
化合物ＩＩＩ−ｅの粗生成物、２−（メタンスルホニル）エチルアミン（０．０４９ｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１６８ｇ）、酢酸（０．０３２ｇ）およびクロロホルム（１．５ｍＬ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝４９／１）で精製し、表題化合物ＩＶ−ｅ（０．０８５ｇ）を得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.86-2.91 (7H, m), 3.13-3.15 (2H, m), 3.89-3.91 (2H, m), 7.22-7.24 (2H, m), 7.39-7.41 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.59-7.61 (1H, m).

実施例３３〜４２：
実施例３２（Ｅ）と同様にして、表５に示す実施例３３〜４２の化合物を製造した。

実施例４３〜４７：
参考例１〜５の化合物３、７、１１、１８および２０を用いて、実施例３２（Ｅ）と同様にして、表６に示す実施例４３〜４７の化合物を製造した。

実施例４８〜４９：
参考例１４の化合物４５を用いて、実施例３２（Ｅ）と同様にして、表７に示す実施例４８〜４９の化合物を製造した。

実施例５０（Ｆ）：
３−（４−{[２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ}ブタン−２−イル）−５−[５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン

工程（ｉ）：
参考例１４の化合物４５（０．２００ｇ）を用いて、実施例２６（Ｂ）の工程（ｉ）と同様の方法に従い、化合物Ｉ−ｆ（０．０８０ｇ）を得た。

工程（ｉｉ）：
化合物Ｉ−ｆ（０．０８０ｇ）、２−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン（０．０７２ｇ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（０．０３１ｇ）、３ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．２１２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、化合物ＩＩ−ｆ（０．０９０ｇ）を得た。

工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩ−ｆ（０．０９０ｇ）を用いて、実施例３２（Ｅ）の工程（ｉｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩＩ−ｆを粗生成物として得た。全量をそのまま次の反応に用いた。

工程（ｉｖ）：
化合物ＩＩＩ−ｆの粗生成物を用いて、実施例３２（Ｅ）の工程（ｉｖ）と同様の方法に従い、表題化合物ＩＶ−ｆ（０．０７３ｇ）得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.50 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.91-1.94 (1H, m), 2.13-2.16 (1H, m), 2.81-2.82 (2H, m), 2.93 (3H, s), 3.12-3.14 (2H, m), 4.51-4.54 (1H, m), 7.48-7.51 (1H, m), 7.97-7.99 (1H, m), 8.08 (1H, s), 8.29-8.31 (2H, m), 9.04 (1H, s).

実施例５１：
３−（２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）エチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
実施例３２（Ｅ）の化合物Ｉ−ｅを用いて、実施例５０（Ｆ）と同様の方法により表題化合物を製造した。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.89-2.92 (7H, m), 3.14-3.16 (2H, m), 3.95-3.99 (2H, m), 7.46-7.49 (1H, m), 7.95-7.99 (1H, m), 8.08 (1H, s), 8.26-8.29 (2H, m), 9.03 (1H, s).

実施例５２（Ｇ）：
５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−{[２−（メチルスルホニル）エチル）]アミノ}プロピル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン

工程（ｉ）：
化合物Ｉ−ａ（０．２１４ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（０．２１０ｇ）を用いて、参考例１４の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、化合物Ｉ−ｇ（０．２７５ｇ）を得た。

工程（ｉｉ）：
化合物Ｉ−ｇ（０．１００ｇ）を用いて、実施例１（Ａ）の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩ−ｇ（０．０９５ｇ）を得た。

工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩ−ｇ（０．０９５ｇ）、トリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ）およびクロロホルム（０．５ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた化合物ＩＩＩ−ｇの粗生成物を、全量次の反応へ用いた。

工程（ｉｖ）：
化合物ＩＩＩ−ｇの粗生成物を用いて、参考例１７の工程（ｉ）と同様の方法に従い、表題化合物ＩＶ−ｇ（０．０１４ｇ）を得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.36 (3H, d, J = 6.1Hz), 3.13 (3H, s), 3.49-3.54 (4H, m), 3.82-3.86 (1H, m), 4.11-4.23 (2H, m), 7.32-7.41 (4H, m), 7.74-7.77 (3H, m).

実施例５３〜５９：
実施例５２（Ｇ）の製造法の工程（ｉ）においては対応するカルバメートを、工程（ｉｉ）では対応するボロン酸を用いて、同様の方法により、表８に示す実施例５３〜５９の化合物を製造した。ただし、実施例５８の化合物の製造の際は、原料に６−トリフルオロメチルベンズオキサゾロンを、実施例６０の製造の際は参考例１８の化合物５７をそれぞれ用いた。

実施例６１〜６４：
実施例５２（Ｇ）と同様にして、表９に示す実施例６１〜６４の化合物を製造した。実施例６１においてはエチルビニルスルホンを用いて製造した。また、実施例６３の化合物においては、参考例１６の化合物５１を、実施例６４の化合物においては参考例１８の化合物５７をそれぞれ用いて製造した。

実施例６５（ＧＧ）：
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−{[２−（メチルスルホニル）エチル]アミノ}プロピル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩

工程（ｉ）：
参考例１８の化合物５７（０．０６２ｇ）および参考例１７の化合物５４（０．１１０ｇ）を用いて、参考例１４の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、化合物Ｉ−ｇｇ（０．０７９ｇ）を得た。

工程（ｉｉ）：
化合物Ｉ−ｇｇおよび４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（２．００ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、１時間攪拌した。固体をろ取し表題化合物ＩＩ−ｇｇ（０．０５４ｇ）を得た。

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.31 (9H, s), 2.02-2.10 (2H, m), 3.05 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.10 (3H, s), 3.32 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.55 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.94 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.26 (2H, br s).

実施例６６（Ｈ）：
５−[（４−フルオロフェノキシ）メチル]−３−（２−{[２−（メチルスルホニル）エチル]アミノ}エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン

工程（ｉ）：
ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（０．９０３ｇ）を用いて、参考例１４の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、化合物Ｉ−ｈ（０．７６０ｇ）を得た。
工程（ｉｉ）：
化合物Ｉ−ｈ（１．００ｇ）を用いて、実施例１（Ａ）の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩ−ｈを粗生成物（０．７６０ｇ）として得た。

工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩ−ｈの粗生成物（０．７６０ｇ）および塩化メチレン（５．０ｍＬ）の混合物に対して、−７８℃でオゾンガスを吹き込みながら１時間攪拌した。ジメチルスルフィド（１．００ｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、化合物ＩＩＩ−ｈ（０．１２０ｇ）を得た。

工程（ｉｖ）：
化合物ＩＩＩ−ｈ（０．１２０ｇ）を用いて、参考例１４の工程（ｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＶ−ｈ（０．１１１ｇ）を得た。

工程（ｖ）：
化合物ＩＶ−ｈ（０．０５０ｇ）、４−フルオロフェノール（０．０２７ｇ）、アゾジカルボニルジピペリジン（０．０６１ｇ）、トリブチルホスフィン（０．０６０ｍＬ）およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）の混合物を室温にて１８時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、化合物Ｖ−ｈ（０．０３６ｇ）を得た。

工程（ｖｉ）：
化合物Ｖ−ｈ（０．０３６ｇ）を用いて、実施例５２（Ｇ）の工程（ｉｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＶＩ−ｈを粗生成物として得た。

工程（ｖｉｉ）：
化合物ＶＩ−ｈの粗生成物を用いて、参考例１７の工程（ｉ）と同様の方法に従い、表題化合物ＶＩＩ−ｈ（０．０２０ｇ）を得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.11 (3H, s), 3.36-3.46 (4H, m), 3.50-3.57 (2H, m), 4.18 (2H, m), 5.07 (2H, s), 7.04 (2H, m), 7.13 (2H, m), 7.24 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.52 (1H, s), 9.29 (1H, br s).

実施例６７（Ｉ）：
３−（２−メチル−３−{[２−（メチルスルホニル）エチル]アミノ}プロピル）−５−[５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル]ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン

工程（ｉ）：
参考例８の化合物２８（０．３９４ｇ）を用いて、参考例１４の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、化合物Ｉ−ｉ（０．５００ｇ）を得た。

工程（ｉｉ）：
化合物Ｉ−ｉ（０．４５０ｇ）を用いて、実施例５２（Ｇ）の工程（ｉｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩ−ｉを粗生成物として得た。全量を次の反応に用いた。

工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩ−ｉの粗生成物を用いて、参考例１７の工程（ｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩＩ−ｉ（０．３２０ｇ）を得た。

工程（ｉｖ）：
化合物ＩＩＩ−ｉ（０．０６０ｇ）を用いて、実施例２６（Ｂ）の工程（ｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＶ−ｉを粗生成物として得た。全量を次の反応に用いた。

工程（ｖ）：
化合物ＩＶ−ｉの粗生成物を用いて、実施例５０（Ｆ）の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、表題化合物Ｖ−ｉ（０．０１３ｇ）を得た。

LC/MS: m/z = 458 (M+H)⁺

実施例６８〜６９：
実施例６７（Ｉ）と同様にして、表１０に示す実施例６８〜６９の化合物を製造した。

実施例７０（Ｊ）：
５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−３−{[２−（メチルスルホニル）エチル]アミノ}プロピル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン

工程（ｉ）：
グリシドール（０．２６０ｇ）を用いて、参考例１４の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、化合物Ｉ−ｊ（０．０８０ｇ）を得た。

工程（ｉｉ）：
化合物Ｉ−ｊ（０．０７６ｇ）を用いて、実施例１（Ａ）の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩ−ｊ（０．０３４ｇ）を得た。

工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩ−ｊ（０．０２８ｇ）、２−（メタンスルホニル）エチルアミン（０．０３８ｇ）およびエタノール（１．０ｍＬ）の混合物を８０℃にて２時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１９／１）で精製し、表題化合物ＩＩＩ−ｊ（０．０１３ｇ）を得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.55-2.68 (2H, m), 2.93 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.22 (2H, m), 3.76-3.99 (3H, m), 5.12 (1H, d, J = 5.1Hz), 7.30 (2H, m), 7.34-7.41 (2H, m), 7.56 (1H, m), 7.69 (2H, m).

実施例７１（Ｋ）：
５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−{[３−（メチルスルホニル）プロピル]アミノ}エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩

工程（ｉ）：
化合物Ｉ−ｈ（実施例６６）（０．０５０ｇ）を用いて、実施例１（Ａ）の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、化合物Ｉ−ｋ（０．０４８ｇ）を得た。

工程（ｉｉ）：
化合物Ｉ−ｋ（０．０４８ｇ）、参考例１５の化合物４８、炭酸セシウム（０．０８８ｇ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）の混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた化合物ＩＩ−ｋの粗生成物を全量次の反応へ用いた。

工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩ−ｋの粗生成物および４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１、４−ジオキサン溶液（１．００ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮後、ジエチルエーテルを加え、１時間攪拌した。固体をろ取し表題化合物ＩＩＩ−ｋ（０．０１４ｇ）を得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.41-1.62 (2H, m), 2.56-2.68 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.17-3.26 (2H, m), 3.38-3.53 (4H, m), 7.05 (1H, m), 7.21 (1H, m), 7.30-7.45 (3H, m), 7.54 (2H, m), 8.84 (2H, br s).

実施例７２（Ｌ）：
５−（４−フルオロフェニル）−３−[３−（オキセタン−３−イルアミノ）プロピル]ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン

工程（ｉ）：
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロピル）カルバメート（０．２１０ｇ）を用いて、参考例１４の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、化合Ｉ−ｌ（０．３３０ｇ）を得た。

工程（ｉｉ）：
化合物Ｉ−ｌ（０．０５０ｇ）を用いて、実施例１（Ａ）の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩ−ｌ（０．０４０ｇ）を得た。

工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩ−ｌ（０．０４０ｇ）を用いて、実施例５２（Ｇ）の工程（ｉｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩＩ−ｌを粗生成物として得た。全量を次の反応に用いた。

工程（ｉｖ）：
化合物ＩＩＩ−ｌの粗生成物、３−オキセタノン（０．０１５ｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８６ｇ）、酢酸（０．０２４ｇ）およびクロロホルム（１．０ｍＬ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝４９／１）で精製し、表題化合物ＩＶ−ｌ（０．０１９ｇ）を得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.78-1.81 (2H, m), 3.29-3.32 (2H, m), 3.75-3.79 (1H, m), 3.90-3.93 (2H, m), 4.27-4.29 (2H, m), 4.55-4.57 (2H, m), 7.29-7.32 (2H, m), 7.37-7.40 (2H, m), 7.58-7.61 (1H, m), 7.69-7.71 (2H, m).

実施例７３〜７４：
実施例５２（Ｇ）における化合物ＩＩＩ−ｇ又はＩＩＩ−ｇに相当する化合物を用いて、実施例７２（Ｌ）の方法を参考に、表１１に示す実施例７３〜７４の化合物を製造した。

実施例７５（Ｍ）：
３−（３−{[２−（メチルスルホニル）エチル]アミノ}プロピル）−５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩

工程（ｉ）：
化合物Ｉ−ｌ（実施例７２）（０．５００ｇ）を用いて、実施例５２（Ｇ）の工程（ｉｉｉ）と同様の方法に従い、化合物Ｉ−ｍを粗生成物として得た。全量を次の反応に用いた。

工程（ｉｉ）：
化合物Ｉ−ｍの粗生成物を用いて、参考例１７の工程（ｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩ−ｍ（０．２４０ｇ）を得た。

工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩ−ｍ（０．０５０ｇ）、フェニルボロン酸（０．０５５ｇ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．００５ｇ）、炭酸カリウム（０．０８０ｇ）、アセトニトリル（１．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）で精製した。得られた化合物、酢酸エチル（１．０ｍＬ）および４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１,４−ジオキサン溶液（１．００ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌後、混合溶液を減圧濃縮した。析出した結晶を酢酸エチルで懸濁攪拌後、ろ取し表題化合物ＩＩＩ−ｍ（０．０４９ｇ）を得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.04-2.19 (2H, m), 3.03-3.12 (5H, m), 3.27-3.38 (2H, m), 3.51-3.60 (2H, m), 4.00 (2H, m), 7.33-7.51 (5H, m), 7.67-7.74 (3H, m), 9.32 (2H, br s).

実施例７６〜９１：
実施例７５（Ｍ）と同様の方法にて、表１２〜１３に示す実施例７６〜９１の化合物を製造した。

実施例９２：
３−（３−{[２−（メチルスルホニル）エチル]アミノ}プロピル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
実施例７５（Ｍ）と同様の方法にて、表題化合物を製造した。ただし、工程（ｉｉｉ）の塩酸塩化の操作は行わず、遊離体として得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.83-1.86 (2H, m), 2.56-2.59 (2H, m), 2.88-2.90 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.15-3.18 (2H, m), 3.92-3.95 (2H, m), 7.47-7.48 (2H, m), 7.70 (1H, br s), 7.82-7.92 (4H, m).

実施例９３〜９７：
実施例６７（Ｉ）と同様にして、実施例７５（Ｍ）の化合物ＩＩ−ｍを用いて、表１４に示す実施例９３〜９７の化合物を製造した。

実施例９８〜９９：
実施例６７（Ｉ）または実施例７５（Ｍ）と同様にして、参考例２の化合物７を用いて、表１５に示す実施例９８および９９の化合物を製造した。実施例９９の化合物の製造の際、実施例７５の工程（ｉｉｉ）の塩酸塩化は行わず、遊離体として得た。

実施例１００（ＭＭ）：
５−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−（２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩

工程（ｉ）：
化合物Ｉ−ｈ（実施例６６）（０．３８６ｇ）および２−（４，４−ジフルオロシクロヘキセン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０００ｇ）を用いて、実施例１（Ａ）の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、化合Ｉ−ｍｍ（０．７２０ｇ）を得た。

工程（ｉｉ）：
化合物Ｉ−ｍｍ（０．７２０ｇ）を用いて、実施例２７（Ｃ）の工程（ｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩ−ｍｍ（０．７２４ｇ）を得た。

工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩ−ｍｍ（０．７２４ｍｇ）、を用いて、実施例６５（ＧＧ）の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩＩ−ｍｍ（０．５８２ｇ）を得た。

工程（ｉｖ）：
化合物ＩＩＩ−ｍｍ（０．６１９ｇ）、ジイソプロピルアミン（０．７２１ｇ）およびエタノール（１８ｍＬ）の混合物に、メチルビニルスルホン（０．２３７ｇ）を加え、室温にて７時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９７／３）で精製し、化合物ＩＶ−ｍｍを得た。全量を次の反応に用いた。

工程（ｖ）：
化合物ＩＶ−ｍｍを用いて、実施例７１（Ｋ）の工程（ｉｉｉ）と同様の方法に従い、表題化合物Ｖ−ｍｍ（０．５１７ｇ）を得た。

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.67-1.80 (2H, m), 1.84-2.16 (6H, m), 2.74 (1H, t, J = 11.9 Hz), 3.11 (3H, s), 3.35 (2H, m), 3.41-3.46 (2H, m), 3.55 (2H, m), 4.17 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36 (1H, s), 9.37 (2H, br s).

実施例１０１〜１１０：
実施例１００（ＭＭ）と同様にして、表１６〜１７に示す実施例１０１〜１１０の化合物を製造した。実施例１０２、１０３、１０６，および１１０に関しては５−ブロモベンズオキサゾロンを、実施例１０４および１０５に関しては６−ブロモベンズオキサゾロンを、実施例１０７および１０８に関しては参考例２０の化合物６５を、実施例１０９に関しては参考例５の化合物を用い、対応するカーバメートを用いて製造した。また、実施例１０４および１０６の化合物の製造においては塩酸化は行わず、遊離体として得た。

実施例１１１（Ｎ）：
５−シクロブチル−３−（３−{[２−（メチルスルホニル）エチル]アミノ}プロピル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩

工程（ｉ）：
化合物ＩＩ−ｍ（実施例７５）（０．０５０ｇ）および０．５ｍｏｌ／Ｌシクロブチルジンクブロミド（ＴＨＦ溶液、０．２６０ｍＬ）を用いて、実施例２９（Ｄ）の工程（ｉ）と同様の方法に従い製造した化合物に、酢酸エチル（１．０ｍＬ）および４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１,４−ジオキサン溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌後、混合溶液を減圧濃縮した。析出した結晶を酢酸エチルで懸濁攪拌後、ろ取し表題化合物Ｉ−ｎ（０．０３９ｇ）を得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.75-1.86 (1H, m), 1.90-2.19 (5H, m), 2.25-2.35 (2H, m), 3.01-3.09 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.30-3.36 (2H, m), 3.48-3.60 (3H, m), 3.92 (2H, m), 6.98 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.27 (1H, s), 9.07 (2H, br s).

実施例１１２〜１１５：
実施例１１１（Ｎ）と同様にして、表１８に示す実施例１１２〜１１５の化合物を製造した。

実施例１１６（Ｏ）：
５−（シクロヘキシルメチル）−３−（２−{[２−（メチルスルホニル）エチル]アミノ}エチル）ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩

工程（ｉ）：
化合物Ｉ−ｈ（実施例６６）（５．７１ｇ）を用いて、実施例５２（Ｇ）の工程（ｉｉｉ）と同様の方法に従い、化合物Ｉ−ｏを粗生成物として得た。全量を次の反応に用いた。

工程（ｉｉ）：
化合物Ｉ−ｏの粗生成物を用いて、参考例１７の工程（ｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩ−ｏ（０．９３６ｇ）を得た。

工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩ−ｏ（１．１６ｇ）を用いて、参考例９の工程（ｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩＩ−ｏ（１．２５ｇ）を得た。

工程（ｉｖ）：
化合物ＩＩＩ−ｏ（０．１３３ｇ）を用いて、実施例２９（Ｄ）の工程（ｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＶ−ｏ（０．１１９ｇ）を得た。

工程（ｖ）：
化合物ＩＶ−ｏ（０．１１９ｇ）を用いて、実施例７１（Ｋ）の工程（ｉｉｉ）と同様の方法に従い、表題化合物Ｖ−ｏ（０．０５０ｇ）を得た。

¹H-NMR (CD₃OD) δ: 0.94-1.04 (2H, m), 1.16-1.22 (3H, m), 1.54-1.61 (1H, m), 1.67-1.73 (5H, m), 2.56 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.11 (3H, s), 3.52-3.59 (4H, m), 3.62-3.67 (2H, m), 4.26 (2H, t, J = 5.6 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.11 (1H, d, J = 1.7 Hz) 7.19 (1H, d, J = 8.3 Hz).

実施例１１７〜１２２：
実施例１１６（Ｏ）と同様にして、表１９に示す実施例１１７〜１２２の化合物を製造した。

実施例１２３〜１２７：
実施例１１６（Ｏ）と同様にして、参考例１７の化合物５５を用いて表２０に示す実施例１２３〜１２７の化合物を製造した。

実施例１２８および１２９（Ｐ）：
３−（３−{[２−（メチルスルホニル）エチル]アミノ}プロピル）−５−[５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル]ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（１２８）および、３−（３−{[２−（メチルスルホニル）エチル]アミノ}プロピル）−５−[５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル]ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（１２９）

工程（ｉ）：
化合Ｉ−ｌ（実施例６７）（１．４０ｇ）を用いて、実施例２６（Ｂ）の工程（ｉ）と同様の方法に従い、化合物Ｉ−ｐ（１．３０ｇ）を得た。

工程（ｉｉ）：
化合物Ｉ−ｐ（０．１２５ｇ）および２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（０．０６５ｇ）を用いて、実施例５０（Ｆ）の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩ−ｐおよび化合物ＩＩＩ−ｐを混合物として得た。全量を次の反応に用いた。

工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩ−ｐおよび化合物ＩＩＩ−ｐの混合物を用いて、参考例６の工程（ｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＶ−ｐ（０．０１０ｇ）および化合物Ｖ−ｐ（０．０２８ｇ）をそれぞれ得た。

工程（ｉｖ）：
化合物ＩＶ−ｐ（０．０１０ｇ）を用いて、実施例５２（Ｇ）の工程（ｉｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＶＩ−ｐを粗生成物として得た。全量を次の反応に用いた。

工程（ｖ）：
化合物ＶＩ−ｐの粗生成物を用いて、参考例１７の工程（ｉ）と同様の方法に従い、表題化合物ＶＩＩ−ｐ（０．００６５ｇ）を得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.82-1.86 (2H, m), 2.55-2.58 (2H, m), 2.86-2.88 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.21-3.23 (2H, m), 3.95-3.97 (2H, m), 7.52-7.55 (1H, m), 8.29-8.32 (2H, m), 9.32-9.35 (2H, m).

工程（ｖｉ）：
化合物Ｖ−ｐ（０．０２８ｇ）を用いて、実施例５２（Ｇ）の工程（ｉｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＶＩＩＩ−ｐを粗生成物として得た。全量を次の反応に用いた。

工程（ｖｉｉ）：
化合物ＶＩＩＩ−ｐの粗生成物を用いて、参考例１７の工程（ｉ）と同様の方法に従い、表題化合物ＩＸ−ｐ（０．０１７ｇ）を得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.78-1.82 (2H, m), 2.53-2.56 (2H, m), 2.85-2.87 (2H, m), 2.96 (3H, s), 3.15-3.17 (2H, m), 3.87-3.91 (2H, m), 7.31-7.33 (1H, m), 7.50-7.52 (2H, m), 9.32-9.35 (1H, m), 9.50-9.54 (1H, m).

実施例１３０〜１３４：
実施例７５（Ｍ）と同様にして、参考例１１の化合物３５を用いて、表２１に示す実施例１３０〜１３４の化合物を製造した。

実施例１３５：
３−（３−{[２−（メチルスルホニル）エチル]アミノ}プロピル）−４−[５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル]ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
実施例７５（Ｍ）と同様の方法にて、参考例１１の化合物３５を用いて、表題化合物を製造した。ただし、工程（ｉｉｉ）の塩酸塩化の操作は行わず、遊離体として得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.15-1.18 (2H, m), 2.08-2.10 (2H, m), 2.66-2.74 (2H, m), 2.92 (3H, s), 3.02-3.04 (2H, m), 3.72-3.74 (2H, m), 7.28-7.30 (2H, m), 7.51-7.53 (1H, m), 7.95-7.98 (1H, m), 8.39-8.41 (1H, m), 9.12 (1H, br s).

実施例１３６〜１４２：
実施例７５（Ｍ）と同様にして、市販の６−ブロモベンズオキサゾロンを用いて、表２２に示す実施例１３６〜１４２の化合物を製造した。

実施例１４３：
３−（３−{[２−（メチルスルホニル）エチル]アミノ}プロピル）−６−[５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル]ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
実施例７５（Ｍ）と同様の方法にて、市販の６−ブロモベンズオキサゾロンを用いて、表題化合物を製造した。ただし、工程（ｉｉｉ）の塩酸塩化の操作は行わず、遊離体として得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.82-1.84 (2H, m), 2.49-2.58 (2H, m), 2.86-2.89 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.18-3.20 (2H, m), 3.90-3.92 (2H, m), 7.46-7.48 (1H, m), 8.11-8.14 (2H, m), 8.23-8.28 (2H, m), 9.01 (1H, br s).

実施例１４４〜１４８：
実施例７５（Ｍ）と同様にして、参考例１２の化合物３７を用いて、表２３に示す実施例１４４〜１４８の化合物を製造した。

実施例１４９：
３−（３−{[２−（メチルスルホニル）エチル]アミノ}プロピル）−７−[５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル]ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンの製造
実施例７５（Ｍ）と同様の方法にて、参考例１２の化合物３７を用いて、表題化合物を製造した。ただし、工程（ｉｉｉ）の塩酸塩化の操作は行わず、遊離体として得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.80-1.85 (2H, m), 2.54-2.56 (2H, m), 2.87-2.89 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.18-3.20 (2H, m), 3.85-3.95 (2H, m), 7.31-7.48 (2H, m), 7.91-7.94 (1H, m), 8.25-8.28 (1H, m), 8.39-8.42 (1H, m), 9.12 (1H, br s).
実施例１５０（Ｑ）：
５−（４−フルオロフェニル）−３−（３−{[２−（メチルスルホニル）エチル]アミノ}ブチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩

工程（ｉ）：
参考例７の化合物２６（０．２８０ｇ）を用いて、参考例１４の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、化合物Ｉ−ｑ（０．３６５ｇ）を得た。

工程（ｉｉ）：
化合物Ｉ−ｑ（０．１２０ｇ）を用いて、実施例１（Ａ）の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩ−ｑ（０．０７７ｇ）を得た。

工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩ−ｑ（０．０７７ｇ）および４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．４０ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。固体をろ取し、表題化合物ＩＩＩ−ｑ（０．０８０ｇ）を得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.36 (3H, d, J = 6.1Hz), 1.88-1.91 (1H, m), 2.25-2.28 (1H, m), 3.10 (3H, s), 3.32-3.35 (3H, m), 3.47-3.50 (2H, m), 3.99-4.02 (2H, m), 7.30-7.33 (2H, m), 7.42-7.45 (2H, m), 7.67-7.77 (3H, m).

実施例１５１〜１５３：
実施例１５０（Ｑ）と同様にして、表２４に示す実施例１５１〜１５３の化合物を製造した。

実施例１５４：
３−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）ブチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
実施例１５０（Ｑ）と同様の方法にて、表題化合物を製造した。ただし、工程（ｉｉｉ）の塩酸塩化の操作は行わず、遊離体として得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.04 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.73-1.76 (3H, m), 2.48-2.68 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.14-3.16 (2H, m), 3.93-3.96 (2H, m), 7.47-7.48 (2H, m), 7.67 (1H, br s), 7.82-7.92 (4H, m).

実施例１５５（Ｒ）：
５−（３,３−ジフルオロシクロブチル）−３−（３−{[２−（メチルスルホニル）エチル]アミノ}プロピル）ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩

工程（ｉ）：
化合物Ｉ−ｒ（１０．０ｇ）、炭酸セシウム（４４．０ｇ）、臭化ベンジル（１０．４ｍＬ）およびアセトン（１００ｍＬ）の混合物を２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた固体をヘキサン中で懸濁攪拌後、ろ取し、化合物ＩＩ−ｒ（１５．０ｇ）を得た。

工程（ｉｉ）：
化合物ＩＩ−ｒ（１２．０ｇ）、ビニルボロン酸無水物ピリジン錯体（８．７０ｇ）、フッ化カリウム（７．００ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３．５０ｇ）、水（１０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）の混合物を９０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後、ろ液を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物ＩＩＩ−ｒ（８．７０ｇ）を得た。

工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩＩ−ｒ（８．７０ｇ）、亜鉛−銅合金（２５．０ｇ）、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）およびジメトキシエタン（３０ｍＬ）の混合物にトリクロロアセチルクロライド（１４ｍｌ）を滴下し、室温で１２時間攪拌した。混合液をセライト濾過し、ろ液に水を加え室温で1時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、ろ液を減圧濃縮して化合物ＩＶ−ｒを粗生成物として得た。全量を次工程に用いた。

工程（ｉｖ）：
化合物ＩＶ−ｒの粗生成物、亜鉛粉末（１６．５ｇ）、塩化アンモニウム（２０．０ｇ）およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物を１時間加熱還流した。反応液をセライト濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、ろ液を減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物Ｖ−ｒ（５．５０ｇ）を得た。

工程（ｖ）：
化合物Ｖ−ｒ（５．５０ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に−７８℃で（ジエチルアミノ）サルファートリフルオライド（９．３ｍＬ）を滴下した。反応液を室温で３日間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後、ろ液を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、化合物ＶＩ−ｒ（２．２０ｇ）を得た。

工程（ｖｉ）：
化合物ＶＩ−ｒ（２．２０ｇ）、メタノール（１５ｍＬ）および２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１４ｍＬ）の混合物を３時間加熱還流した。反応液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られる残渣をヘキサン中懸濁攪拌後、ろ取、乾燥し化合物ＶＩＩ−ｒ（１．５０ｇ）を得た。

工程（ｖｉｉ）：
化合物ＶＩＩ−ｒ（０．５００ｇ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．５ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）の混合物を室温で３０分間攪拌後、１．５時間過熱還流した。反応液にエタノール（３ｍＬ）を加えさらに1時間加熱還流した。反応液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後、ろ液を減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、化合物ＶＩＩＩ−ｒ（０．３２０ｇ）を得た。

工程（ｖｉｉｉ）：
化合物ＶＩＩＩ−ｒ（０．３２０ｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０４０ｇ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル及びヘキサンの混合液より再結晶して化合物ＩＸ−ｒ（０．１５０ｇ）を得た。

工程（ｉｘ）：
化合物ＩＸ−ｒ（０．１５０ｇ）、カリウムｔｅｒｔ―ブトキシド（０．１２０ｇ）およびトルエン（５．０ｍＬ）の混合物を１時間加熱還流した。反応液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後、ろ液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、化合物Ｘ−ｒ（０．１１０ｇ）を得た

工程（ｘ）：
化合物Ｘ−ｒ（０．０５０ｇ）、参考例１７の化合物５４（０．０８０ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．０７５ｇ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０５３ｍＬ）およびトルエン（２．０ｍＬ）の混合物を、室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後、ろ液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物ＸＩ−ｒ（０．０４６ｇ）を得た

工程（ｘｉ）：
化合物ＸＩ−ｒ（０．０４６ｇ）および４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１,４−ジオキサン溶液（３．０ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた固体をヘキサン及び酢酸エチルの混合液に懸濁させてろ取、乾燥して表題化合物ＸＩＩ−ｒ（０．０３１ｇ）を得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.00-2.05 (2H, m), 2.64-2.82 (2H, m), 2.92-3.10 (8H, m), 3.42-3.53 (4H, m), 3.91-3.93 (2H, m), 7.06-7.08 (1H, m), 7.29-7.31 (1H, m), 7.38 (1H, br s), 9.11 (2H, br s).

実施例１５６（Ｓ）：
５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−{１−[２−（メチルスルホニル）エチル]アゼチジン−３−イル}ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン

工程（ｉ）：
化合物Ｘ−ｒ（実施例１５５）（０．３００ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルバメート（０．２７７ｇ）を用いて、参考例１４の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、化合物Ｉ−ｓ（０．１７８ｇ）を得た。

工程（ｉｉ）：
化合物Ｉ−ｓ（０．１７８ｇ）を用いて、実施例５２（Ｇ）の工程（ｉｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩ−ｓ（０．１００ｇ）を得た。

工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩ−ｓ（０．０６２ｇ）を用いて、参考例１７の工程（ｉ）と同様の方法に従い、表題化合物ＩＩＩ−ｓ（０．０１５ｇ）を得た。

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 2.69-2.83 (2H, m), 2.94-3.03 (2H, m), 3.11 (3H, s), 3.35-3.44 (6H, m), 3.57 (2H, t, J = 7.7 Hz), 4.19 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (1H, s).

実施例１５７〜１６１：
実施例１５６（Ｓ）と同様にして、表２５に示す実施例１５７〜１６１の化合物を製造した。

実施例１６２（Ｔ）：
２−（３−（５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アゼチジン−１−イル）アセトアミド

工程（ｉ）：
化合物ＩＩ−ｓ（実施例１５６）（０．０２２ｇ）、２−ブロモアセトアミド（０．０１４ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３６ｍＬ）およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）の混合物を６０℃にて３時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後、ろ液を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物Ｉ−ｔ（０．０１６ｇ）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.58-2.70 (2H, m), 2.99-3.10 (2H, m), 3.33 (2H, s), 3.35-3.46 (1H, m), 3.87-3.93 (4H, m), 4.84-4.91 (1H, m), 5.75 (1H, br s), 6.68 (1H, br s), 6.98-7.00 (1H, m), 7.14-7.18 (2H, m).

実施例１６３〜１６４：
実施例１５６（Ｓ）、１６２（Ｔ）および１００（ＭＭ）を参考にして、表２６に示す実施例１６３〜１６４の化合物を製造した。

実施例１６５（Ｕ）：
５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−{３−[（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ]プロピル}ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン

工程（ｉ）：
化合物Ｘ−ｒ（実施例１５５）（０．４５１ｇ）および３−ブロモ−１，１−ジメトキシプロパン（０．５４９ｇ）を用いて、実施例３２（Ｅ）の工程（ｉ）と同様の方法に従い化合物Ｉ−ｕ(０．６５５ｇ)を得た。

工程（ｉｉ）：
化合物Ｉ−ｕ（０．３２７ｇ）を用いて、実施例Ｅの工程（ｉｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩ−ｕを粗生成物として得た。全量を次の反応に用いた。

工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩ−ｕの粗生成物および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．１７８ｇ）を用いて、参考例１７の工程（ｉ）と同様の方法に従い、表題化合物ＩＩＩ−ｕ（０．０６４ｇ）を得た。

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.17 (6H, s), 2.06-2.16 (2H, m), 2.64-2.84 (4H, m), 2.89-3.11 (4H, m), 3.32 (2H, s), 3.39-3.54 (1H, m), 3.89-3.94 (2H, m), 5.15 (1H, s), 7.06-7.09 (1H, m), 7.29-7.31 (1H, m), 7.39 (1H, m).

実施例１５５（Ｒ）の化合物Ｘ−ｒは以下方法によっても製造される。
５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（Ｘ−ｒ）

実施例１６６（Ｖ）：
４−（４，４−ジクロロ−３，３−ジフルオロシクロ−１−ブテン−１−イル）−１−メトキシ−２−ニトロベンゼン（ＩＩＩ−ｖ）
工程（ｉ）：
化合物Ｉ−ｖ（０．９３ｇ）および１，１−ジクロロ−２，２−ジフルオロエテン（９．３５ｇ）を耐圧容器に封入し、１３０℃で７時間撹拌した。室温に冷却後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜４／１）で精製し、化合物ＩＩ−ｖ（１．００ｇ）を得た。

工程（ｉｉ）：
化合物ＩＩ−ｖ（０．７５ｇ）、酢酸（２６．２５ｍＬ）および無水酢酸（３．７５ｍＬ）の混合物に、７０％硝酸（４１０ｍｇ）及び濃硫酸（３３１ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合液に氷（１００ｇ）を加え析出した固体をろ取し、水で洗浄した。５０℃で９時間減圧乾燥した固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１〜２／１）で精製し、化合物ＩＩＩ−ｖ（０．７０ｇ）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ4.05 (s, 3H), 6.43 (dd, J = 1.8, 1.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H)

実施例１６７（Ｖ）：
４−（４，４−ジクロロ−３，３−ジフルオロシクロ−１−ブテン−１−イル）−２−ニトロフェノール（ＩＶ−ｖ）
工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩＩ−ｖ（０．６２ｇ）のジクロロメタン（９ｍＬ）溶液に氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ三臭化ホウ素（ジクロロメタン溶液、２．４ｍＬ）を加え１．５時間撹拌した。反応混合物に水を滴下し、酢酸エチルを加え、室温に昇温した。ヘキサンを加え分液後、得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１〜２／１）で精製し、化合物ＩＶ−ｖ（０．４６ｇ）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ6.46 (dd, J = 1.8, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.88 (s, 1H).

実施例１６８（Ｖ）：
２−アミノ−４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）フェノール（Ｖ−ｖ）
工程（ｉｖ）：
化合物ＩＶ−ｖ（０．４６ｇ）を用いて、実施例２７の工程（ｉ）と同様の方法に従い、化合物Ｖ−ｖ（０．３３ｇ）を得た。

¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ2.52-2.69 (m, 2H), 2.91-3.06 (m, 2H), 3.28-3.42 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H).

工程（ｖ）：
化合物Ｖ−ｖ（０．３３ｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．３７７ｇ）を加え、還流下１．５時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチルで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え分液した。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）で精製し、表題化合物Ｘ−ｒ（０．２４ｇ）を得た。

1H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ2.57-2.73 (m, 2H), 2.96-3.10 (m, 2H), 3.42 (ddddd, J = 8.8, 8.8, 8.8, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 8.7, 1.8, 0.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H).

実施例１５５（Ｒ）の化合物ＸＩＩ−ｒは以下方法によっても製造される。
５−（３,３−ジフルオロシクロブチル）−３−（３−{[２−（メチルスルホニル）エチル]アミノ}プロピル）ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（ＸＩＩ−ｒ）

実施例１６９（Ｗ）：
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロピル）カルバメート（Ｉ−ｗ）の製造
工程（i）：
１−ブロモ−３，３−ジフルオロシクロブタン（０．１３０ｇ）、５．０ｇ／ｄＬリーケ亜鉛（ＴＨＦ溶液、１．２ｍＬ）およびＴＨＦ（０．７６ｍＬ）の混合物に内部標準液としてドデカン（０．１ｍＬ）を加え室温にて５時間撹拌した。その後、化合物Ｉ−ｌ（実施例７２）（０．２２５ｇ）、Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｅｎｔ（０．０１４６ｇ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を加え室温にて１６時間撹拌した。更にＰｄ−ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｅｎｔ（０．０１４９ｇ）を追加し室温にて９時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、化合物Ｉ−ｗ（０．０６３１ｇ）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ1.43 (s, 9H), 1.95 (m, 2H), 2.59-2.75 (m, 2H), 2.97-3.10 (m, 2H), 3.18 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.90 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.05 (brs, 1H), 6.84 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H).

工程（ｉｉ）：
化合物Ｉ−ｗ（０．３８０ｇ）を用いて、実施例７１（Ｋ）の工程（ｉｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩ−ｗ（０．２４０ｇ）を得た。

工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩ−ｗ（０．０５０ｇ）、メチルビニルスルホン（０．０２１ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０８０ｍｌ）の混合物を、室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製した。得られた化合物および４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し表題化合物ＸＩＩ−ｒ（０．０４３ｇ）を得た。

試験例１
電位依存性Ｎａチャネル遺伝子発現細胞を用いた膜電位変化の測定
ヒトＳＣＮ９Ａ（テトラサイクリン誘導型）あるいはヒトＳＣＮ１０Ａ遺伝子を安定発現させたＣＨＯ−Ｋ１細胞株を用いて、それぞれＮａｖ１．７、Ｎａｖ１．８電流由来の膜電位変化に対する本発明化合物の阻害作用を評価した。
すなわち、膜電位感受性色素を１５〜３０分間ロード（３７℃，５％ＣＯ_２）したコンフルエントな状態の発現細胞に被験化合物を添加し、そのおよそ５分後に、ベラトリジン（Ｎａチャネル開口薬）を加えることで誘導される蛍光強度変化を測定し、Ｎａｖ１．７あるいはＮａｖ１．８を介した膜電位上昇に対する阻害作用を評価した。測定装置にはＦＬＩＰＲ^{ＴＥＴＲＡ}（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅ）を使用した。各チャネルの試験条件を表２７に示す。

被験化合物のＮａチャネル阻害率は以下の計算式によって求めた。
Ｎａｖ１．７阻害率（％）＝１００×［（評価化合物非存在下でのベラトリジン刺激のピーク値）−（評価化合物存在下でのベラトリジン刺激のピーク値）］／［（評価化合物非存在下でのベラトリジン刺激のピーク値）−（刺激なしのピーク値）］
Ｎａｖ１．８阻害率（％）＝１００×［（評価化合物非存在下でのベラトリジン刺激のＡＵＣ）−（評価化合物存在下でのベラトリジン刺激のＡＵＣ）］／［（評価化合物非存在下でのベラトリジン刺激のＡＵＣ）−（刺激なしのＡＵＣ）］

試験結果
実施例で得られた化合物について、Ｎａチャネルを介した膜電位上昇に対する阻害作用を評価した結果、本発明化合物がＮａｖ１．７およびＮａｖ１．８の両方に阻害作用を示すことが観察された。化合物濃度が４０μｍｏｌ／Ｌのときの各アイソフォーム阻害率（％）を表２８〜３０に示す。なお、表中に（１０μｍｏｌ／Ｌ）と記載している場合は、化合物濃度が１０μｍｏｌ／Ｌのときの各アイソフォーム阻害率（％）を示し、表中に−と記載している場合は、未測定であることを示す。

Ｎａｖ１．７阻害

Ｎａｖ１．７阻害のつづき

Ｎａｖ１．８阻害

試験例２
電位依存性Ｎａチャネル遺伝子発現細胞を用いたＮａイオン電流の測定
Ｎａｖ１．７電流は、ヒトＳＣＮ９Ａ安定発現細胞を用いて、オートパッチクランプ法により測定した。
・ヒトＳＣＮ９Ａ安定発現細胞
テトラサイクリン誘導型ＳＣＮ９Ａ安定発現細胞はＣｈａｎＴｅｓｔ社より入手した。細胞は、１０％ウシ胎児血清、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎｅ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ、０．０１ｍｇ／ｍＬＢｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ、０．４ｍｇ／ｍＬＺｅｏｃｉｎを含むＨａｍ’ｓＦ−１２培地で継代維持した。測定前日に、１μｇ／ｍＬテトラサイクリン、１００μｍｏｌ／ＬＳｏｄｉｕｍｂｕｔｙｒａｔｅ、１０％ウシ胎児血清、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎｅ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎを含むＨａｍ’ｓＦ−１２培地に交換し、翌日オートパッチクランプ法にてＮａイオン電流を測定した。
・Ｎａイオン電流の電気生理学的測定
Ｎａイオン電流は、オートパッチクランプ法により、以下の細胞外液、細胞内液を用いて測定した。
・細胞外液（ｍｍｏｌ／Ｌ）：ＮａＣｌ１３０、ＭｇＣｌ２２、ＣａＣｌ２２、ＣｄＣｌ２０．１、ＮｉＣｌ２０．１、Ｔｅｔｒａｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ−Ｃｌ１８、４−ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ１、ＨＥＰＥＳ１０、（ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整）
・細胞内液（ｍｍｏｌ／Ｌ）：ＣｓＦ１２０、ＥＧＴＡ１０、ＮａＣｌ１５、ＨＥＰＥＳ１０、（ＣｓＯＨでｐＨ７．２に調整）
刺激パルスの制御およびデータ取得は、ＥＰＣ１０およびＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒソフトウエア（ＨＥＫＡ）を用いて実施した。データのサンプリングは１０ｋＨｚで実施し、３ｋＨｚのローパスフィルタでノイズ除去した。測定はすべて室温で行った。保持電位はＮａｖ１．７チャネルの５０％不活性化電位（−６０ｍＶ付近）とし、２０ミリ秒の脱分極パルス（＋１０ｍＶ）を１回与えた。被験化合物の阻害率は、脱分極パルスを与えた時のピーク電流が５００ｐＡ以上の細胞で、かつ、データ取得の終了までホールセルパラメーターの大きな変化がなかった細胞の結果から算出した。被験化合物のＮａイオン電流に対する阻害率は、脱分極パルスによって生じた電流ピーク値をもとに、以下の計算式によって求めた。
Ｎａイオン電流阻害率（％）＝１００×［（評価化合物非存在下での電流ピーク値）−（評価化合物存在下での電流ピーク値）］／（評価化合物非存在下での電流ピーク値）

試験結果
実施例で得られた化合物について、Ｎａイオン電流に対する阻害作用を評価した結果、本発明化合物がＮａｖ１．７に対して阻害作用を示すことが観察された。化合物濃度が１０μｍｏｌ／Ｌのときの阻害率（％）を表３１に示す。

Ｎａｖ１．７阻害

試験例３
電位依存性Ｎａチャネル遺伝子発現細胞を用いたＮａイオン電流の測定
Ｎａｖ１．８由来電流は、ヒトＳＣＮ１０Ａ一過性発現細胞を用いて、マニュアルパッチクランプ法により測定した。
・ヒトＳＣＮ１０Ａ一過性発現細胞
宿主細胞であるＮＤ７／２３細胞は、ＥＣＡＣＣ（ＥｕｒｏｐｅａｎＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎｏｆＣｅｌｌＣｕｌｔｕｒｅｓ社）より入手した。細胞は、１０％ウシ胎児血清、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎｅ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ、２ｍｍｏｌ／ＬＧｌｕｔａＭＡＸ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓＭｏｄｉｆｉｅｄＥａｇｌｅ’ｓＭｅｄｉｕｍ）培地で継代維持した。スライドグラスに播種したＮＤ７／２３細胞に、ヒトＳＣＮ１０Ａ遺伝子を組み込んだＮａｖ１．８発現プラスミドとＧＦＰ発現プラスミド（Ｐｒｏｍｅｇａ）をＰｌｕｓＲｅａｇｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）とＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて、２ｍｍｏｌ／ＬＧｌｕｔａＭＡＸ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を含むＤＭＥＭ培地中で導入した。４時間後に継代用培地に交換し、翌日マニュアルパッチクランプ法にてＮａイオン電流を測定した。
・Ｎａイオン電流の電気生理学的測定
Ｎａイオン電流は、マニュアルパッチクランプ法により、以下の細胞外液、細胞内液を用いて測定した。
・細胞外液（ｍｍｏｌ／Ｌ）：ＮａＣｌ１３０、ＭｇＣｌ_２２、ＣａＣｌ_２２、ＣｄＣｌ_２０．１、ＮｉＣｌ_２０．１、Ｔｅｔｒａｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ−Ｃｌ１８、４−ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ１、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ）１０、ＴＴＸ０．０００５（ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整）
・細胞内液（ｍｍｏｌ／Ｌ）：ＣｓＦ１２０、ＥＧＴＡ（ｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）１０、ＮａＣｌ１５、ＨＥＰＥＳ１０、（ＣｓＯＨでｐＨ７．２に調整）
刺激パルスの制御およびデータ取得は、Ａｘｏｐａｔｃｈ２００ＢおよびＣｌａｍｐｅｘソフトウエア（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）、または、ＥＰＣ１０およびＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒソフトウエア（ＨＥＫＡ社製）を用いて実施した。データのサンプリングは２０ｋＨｚで実施し、２ｋＨｚのローパスフィルタでノイズ除去した。測定はすべて室温で行った。保持電位はＮａｖ１．８チャネルの２０％不活性化電位（−８５ｍＶ付近）とし、２０ミリ秒の脱分極パルス（１０ｍＶ付近）を１０Ｈｚの頻度で３０回与えた。被験化合物の阻害率は、上記刺激パルス１回目のピーク電流が５００ｐＡ以上の細胞で、かつ、データ取得の終了までホールセルパラメーターの大きな変化がなかった細胞の結果から算出した。被験化合物のＮａイオン電流に対する阻害率は、３０回目の脱分極パルスによって生じた電流ピーク値をもとに、以下の計算式によって求めた。
Ｎａイオン電流阻害率（％）＝１００×［（評価化合物非存在下での電流ピーク値）−（評価化合物存在下での電流ピーク値）］／（評価化合物非存在下での電流ピーク値）

試験結果
実施例で得られた化合物について、Ｎａイオン電流に対する阻害作用を評価した結果、本発明化合物がＮａｖ１．８に対して阻害作用を示すことが観察された。化合物濃度が１０μｍｏｌ／Ｌのときの阻害率（％）を表３２に示す。なお、表中に５ｕｍｏｌ／Ｌと記載している場合は、化合物濃度が５ｕｍｏｌ／Ｌのときの阻害率（％）を示す。

Ｎａｖ１．８阻害

本発明の化合物は、Ｎａｖ１．７および／またはＮａｖ１．８の関与する病態、具体的には、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害、多発性硬化症などの疾患に対して優れた治療剤として使用しうる。従って、本発明の化合物は、非常に有用な医薬となり得る。

Claims

下記式（１）；

［式（１）中、
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル（該アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_１−４アルキルチオ、アミノカルボニル（該アミノカルボニルのアミノ部分は、置換されていてもよいＣ_１−４アルキルによってモノまたはジ置換されていてもよい）、置換されていてもよい４〜7員のヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよい４〜7員のヘテロシクロアルキルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_４−７シクロアルケニルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキル（該シクロアルキル、該シクロアルケニルおよび該ヘテロシクロアルキルは、それぞれＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｌは、Ｃ_１−６アルキレン（該アルキレンは、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、ここにおいて、Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキルであるとき、Ｒ^１とＬ上の炭素原子が一緒になって、Ｒ^１が結合する窒素原子と共に４〜７員の飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ^３は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル（該アルキル、該アルケニルおよび該アルキニルは、それぞれハロゲン、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、置換されていてもよい４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_１−４アルキルチオ、置換されていてもよいＣ_６−１０アリールおよび置換されていてもよいＣ_６−１０アリールオキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_４−７シクロアルケニル、４〜７員のヘテロシクロアルキル（該シクロアルキル、該シクロアルケニル、該ヘテロシクロアルキルは、それぞれＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_６−１０アリール（該アリールは、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、シアノおよびＣ_１−４アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_６−１０アリールオキシ（該アリールオキシのアリール部分は、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）または５〜１０員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシおよびＣ_１−４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^４は、水素、ハロゲンまたはＣ_１−４アルキルを表す］
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、置換されていてもよいＣ_６−１０アリールオキシおよび置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルにおける置換基が、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、
置換されていてもよいＣ_１−４アルキルおよび置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシにおける置換基が、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
置換されていてもよい４〜７員のヘテロシクロアルおよび置換されていてもよい４〜７員のヘテロシクロアルキルカルボニルのヘテロシクロアルキルにおける置換基が、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン、オキソおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、置換されていてもよいＣ_６−１０アリールオキシおよび置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルにおける置換基が、１〜３個のハロゲンであり、
置換されていてもよいＣ_１−４アルキルおよび置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシにおける置換基が、１〜２個のＣ_１−２アルコキシであり、
置換されていてもよい４〜７員のヘテロシクロアルおよび置換されていてもよい４〜７員のヘテロシクロアルキルカルボニルのヘテロシクロアルキルにおける置換基が、Ｃ_１−２アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１およびＲ^２が、各々独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル（該アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニル（該アミノカルボニルのアミノ部分は、Ｃ_１−４アルキルによってモノまたはジ置換されていてもよい）、４〜7員のヘテロシクロアルキルおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルカルボニル（該４〜７員のヘテロシクロアルキルおよび該４〜７員のヘテロシクロアルキルカルボニルのヘテロシクロアルキル部分は、それぞれＣ_１−２アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）または４〜７員のヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、およびＣ_１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１およびＲ^２が、各々独立して、水素、Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ_１−２アルキルスルホニル、アミノカルボニル（該アミノカルボニルのアミノ部分は、Ｃ_１−２アルキルによってモノ置換されていてもよい）、４〜５員のヘテロシクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクロアルキルカルボニル（該４〜７員のヘテロシクロアルキルおよび該４〜７員のヘテロシクロアルキルカルボニルのヘテロシクロアルキルは、それぞれＣ_１−２アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）または４〜５員のヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルは、１〜２個のハロゲンによって置換されていてもよい）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１が、水素またはＣ_１−４アルキルであり、Ｒ^２が、Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ_１−２アルキルスルホニルおよびアミノカルボニル（該アミノカルボニルのアミノ部分は、Ｃ_１−２アルキルによってモノ置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）または４〜５員のヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_１−２アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｌが、Ｃ_１−６アルキレン（該アルキレンは、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、ここにおいて、Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキルであるとき、Ｒ^１とＬ上の炭素原子が一緒になって、Ｒ^１が結合する窒素原子と共に４〜７員の飽和複素環を形成してもよい、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｌが、Ｃ_１−４アルキレン（該アルキレンは、Ｃ_１−２アルキルおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）であり、ここにおいて、Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキルであるとき、Ｒ^１とＬ上の炭素原子が一緒になって、Ｒ^１が結合する窒素原子と共に４〜６員の飽和複素環を形成してもよい、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｌが、Ｃ_１−３アルキレン（該アルキレンは、Ｃ_１−２アルキルおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｌが、Ｃ_１−３アルキレンであり、Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキルであり、Ｒ^１とＬ上の炭素原子が一緒になって、Ｒ^１が結合する窒素原子と共にアゼチジン、ピペリジンまたはピロリジンを形成している、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^３が、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル（該アルキルおよび該アルケニルは、それぞれハロゲン、Ｃ_３−７シクロアルキル（該シクロアルキルは、１〜２個のハロゲンによって置換されていてもよい）、４〜７員のヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_１−２アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって置換されていてもよい）、Ｃ_６−１０アリールおよびＣ_６−１０アリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシは、それぞれ１〜３個のハロゲンによって置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_４−７シクロアルケニル、４〜７員のヘテロシクロアルキル（該シクロアルキル、該シクロアルケニル、該ヘテロシクロアルキルは、それぞれＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_６−１０アリール（該アリールは、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれ１〜２個のＣ_１−２アルコキシによって置換されていてもよい）、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、シアノおよびＣ_１−４アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）または５〜１０員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシおよびＣ_１−４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^３が、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル（該アルキルおよび該アルケニルは、それぞれハロゲン、Ｃ_４−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、１〜２個のハロゲンによって置換されていてもよい）、置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_１−２アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって置換されていてもよい）、Ｃ_６−１０アリールおよびＣ_６−１０アリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシは、それぞれ１〜２個のハロゲンによって置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_４−６シクロアルケニル、４〜６員のヘテロシクロアルキル（該シクロアルキル、該シクロアルケニル、該ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のハロゲンによって置換されていてもよい）、Ｃ_６−１０アリール（該アリールは、ハロゲン、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれ１〜２個のＣ_１−２アルコキシによって置換されていてもよい）、Ｃ_１−２ハロアルキル、Ｃ_１−２ハロアルコキシ、シアノおよびＣ_１−２アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）または６員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ_１−２ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^３が、Ｃ_３−６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキル（該シクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のハロゲンによって置換されていてもよい）、フェニル（該フェニルは、ハロゲン、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２ハロアルキル、Ｃ_１−２アルコキシおよびＣ_１−２ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）または６員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、１〜２個のＣ_１−２ハロアルキルによって置換されていてもよい）である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^４が、水素、ハロゲンまたはＣ_１−２アルキルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^４が、水素である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１およびＲ^２が、各々独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル（該アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニル（該アミノカルボニルのアミノ部分は、Ｃ_１−４アルキルによってモノまたはジ置換されていてもよい）、４〜7員のヘテロシクロアルキルおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルカルボニル（該４〜７員のヘテロシクロアルキルおよび該４〜７員のヘテロシクロアルキルカルボニルのヘテロシクロアルキル部分は、それぞれＣ_１−２アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）または４〜７員のヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、およびＣ_１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｌが、Ｃ_１−６アルキレン（該アルキレンは、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、ここにおいて、Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキルであるとき、Ｒ^１とＬ上の炭素原子が一緒になって、Ｒ^１が結合する窒素原子と共に４〜７員の飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ^３が、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル（該アルキルおよび該アルケニルは、それぞれハロゲン、Ｃ_３−７シクロアルキル（該シクロアルキルは、１〜２個のハロゲンによって置換されていてもよい）、４〜７員のヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_１−２アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって置換されていてもよい）、Ｃ_６−１０アリールおよびＣ_６−１０アリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシは、それぞれ１〜３個のハロゲンによって置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_４−７シクロアルケニル、４〜７員のヘテロシクロアルキル（該シクロアルキル、該シクロアルケニル、該ヘテロシクロアルキルは、それぞれＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_６−１０アリール（該アリールは、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、シアノおよびＣ_１−４アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）または５〜１０員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシおよびＣ_１−４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^４が、水素、ハロゲンまたはＣ_１−２アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１およびＲ^２が、各々独立して、水素、Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ_１−２アルキルスルホニル、アミノカルボニル（該アミノカルボニルのアミノ部分は、Ｃ_１−２アルキルによってモノ置換されていてもよい）、４〜５員のヘテロシクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクロアルキルカルボニル（該４〜７員のヘテロシクロアルキルおよび該４〜７員のヘテロシクロアルキルカルボニルのヘテロシクロアルキルは、それぞれＣ_１−２アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）または４〜５員のヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルは、１〜２個のハロゲンによって置換されていてもよい）であり、
Ｌが、Ｃ_１−４アルキレン（該アルキレンは、Ｃ_１−２アルキルおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）であり、ここにおいて、Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキルであるとき、Ｒ^１とＬ上の炭素原子が一緒になって、Ｒ^１が結合する窒素原子と共に４〜６員の飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ^３が、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル（該アルキルおよび該アルケニルは、それぞれハロゲン、Ｃ_４−６シクロアルキル（該シクロアルキルは、１〜２個のハロゲンによって置換されていてもよい）、４〜６員のヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_１−２アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって置換されていてもよい）、Ｃ_６−１０アリールおよびＣ_６−１０アリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシは、それぞれ１〜２個のハロゲンによって置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_４−６シクロアルケニル、４〜６員のヘテロシクロアルキル（該シクロアルキル、該シクロアルケニル、該ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のハロゲンによって置換されていてもよい）、Ｃ_６−１０アリール（該アリールは、ハロゲン、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれ１〜２個のＣ_１−２アルコキシによって置換されていてもよい）、Ｃ_１−２ハロアルキル、Ｃ_１−２ハロアルコキシ、シアノおよびＣ_１−２アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）または６員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ_１−２ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^４が、水素、ハロゲンまたはＣ_１−２アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１が、水素であり、
Ｒ^２が、Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、ヒドロキシおよびＣ_１−２アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）または４〜５員のヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_１−２アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｌが、Ｃ_１−３アルキレン（該アルキレンは、Ｃ_１−２アルキルおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^３が、Ｃ_３−６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキル（該シクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のハロゲンによって置換されていてもよい）、フェニル（該フェニルは、ハロゲン、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２アルコキシ、Ｃ_１−２ハロアルキル、Ｃ_１−２ハロアルコキシ、シアノおよびＣ_１−２アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）または６員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、１〜２個のＣ_１−２ハロアルキルによって置換されていてもよい）であり、
Ｒ^４が、水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１が、Ｃ_１−４アルキルであり、
Ｒ^２が、Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、ヒドロキシおよびＣ_１−２アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）または４〜５員のヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_１−２アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｌが、Ｃ_１−３アルキレンであり、Ｒ^１のアルキルとＬ上の炭素原子が一緒になって、Ｒ^１が結合する窒素原子と共にアゼチジン、ピペリジンまたはピロリジンを形成しており、
Ｒ^３が、Ｃ_３−６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキル（該シクロアルキルおよび該ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のハロゲンによって置換されていてもよい）、フェニル（該フェニルは、ハロゲン、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２アルコキシ、Ｃ_１−２ハロアルキル、Ｃ_１−２ハロアルコキシ、シアノおよびＣ_１−２アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）または６員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、１〜２個のＣ_１−２ハロアルキルによって置換されていてもよい）であり、
Ｒ^４が、水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
以下の化合物群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
３−（２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）エチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（（２−（２−オキソ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）アミノ）プロパンアミド；
２−（（２−（２−オキソ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）アミノ）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（（２−（２−オキソ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）アミノ）プロパンアミド；
３−（２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）エチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−（２−（オキセタン−３−イルアミノ）エチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−（２−メチル−３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（オキセタン−３−イルアミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）−５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（３−フルオロフェニル）−３−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−（２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−フルオロ−３−（２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）エチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−（２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）エチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−シクロブチル−３−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−シクロペンチル−３−（２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−ブチル−３−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）−７−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）ブチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−(３,３−ジフルオロシクロブチル)−３−(３−((２−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)プロピル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン；
５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）アゼチジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）ブチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
２−（３−（５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アゼチジン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−（５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド；または
５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（３−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン。
以下の化合物群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−（２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−（２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）エチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−シクロブチル−３−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）−７−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−(３,３−ジフルオロシクロブチル)−３−(３−((２−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)プロピル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン；
５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
２−（４−（５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド；または
５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（３−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン。
下記式（２）；

［式（２）中、
Ｒ^５は、ニトロ、アミノ（該アミノは、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、フェニルメチル、フェニルメチルオキシカルボニル（該フェニルメチル、該フェニルメチルオキシカルボニルにおけるフェニルメチル部分は、ハロゲン、Ｃ_１−２アルキルおよびＣ_１−２アルコキシからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよい）、フルオレニルメチルカルボニル、ベンゼンスルホニル（該ベンゼンスルホニルは、ニトロによって１〜２個置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって置換されていてもよい）またはフタルイミド（該フタルイミドのフェニル部分は、Ｃ_１−２アルキルによって１〜３個置換されていてもよい）であり、
Ｒ^６は、水素またはＣ_１−２アルキル（該アルキルは、Ｃ_１−２アルコキシ、フェニルおよび４−メトキシフェニルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^７は、水素またはＣ_１−２アルキルであり、
Ｒ^８は、ヨウ素、臭素、塩素または水素であり、ここにおいて、Ｒ^８がヨウ素、臭素または塩素であるとき、置換可能な位置に１〜２個置換していてもよく、
Ａ−Ａは、Ｃ−ＣまたはＣ＝Ｃである］
で表される化合物またはその塩。
下記式（３）；

［式（３）中、
Ｒ^７は、水素またはＣ_１−２アルキルであり、
Ｒ^９は、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、フェニルメチルオキシカルボニル（該フェニルメチルオキシカルボニルのフェニルメチル部分は、Ｃ_１−２アルキルおよびＣ_１−２アルコキシからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよい）、フルオレニルメチルカルボニルまたはベンゼンスルホニル（該ベンゼンスルホニルは、ニトロによって１〜２個置換されていてもよい）であり、
Ｒ^１０は、水素またはＣ_１−２アルキルであり、ここにおいて、Ｒ^９およびＲ^１０が一緒になって、Ｒ^９およびＲ^１０が結合する窒素原子と共にフタルイミド（該フタルイミドのフェニル部分は、Ｃ_１−２アルキルによって１〜３個置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｍは、Ｃ_１−４アルキレンであり、ここにおいて、Ｒ^１０がＣ_１−２アルキルであるとき、Ｒ^１０とＭ上の炭素原子が一緒になって、Ｒ^１０が結合する窒素原子と共に４〜６員の飽和複素環を形成してもよく、
Ｂは、ハロゲンである］
で表される化合物またはその塩。
下記式（４）；

［式（４）中、
Ｒ^７は、水素、またはＣ_１−２アルキルであり、
Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、Ｃ_１−４アルコキシまたはフェニルによって置換されていてもよい）、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ（該アミノは、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、フェニルメチル、フェニルメチルオキシカルボニル（該フェニルメチルおよび該フェニルメチルオキシカルボニルにおけるフェニルメチル部分は、ハロゲン、Ｃ_１−２アルキルおよびＣ_１−２アルコキシからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよい）、フルオレニルメチルカルボニル、ベンゼンスルホニル（該ベンゼンスルホニルは、ニトロによって１〜２個置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって置換されていてもよい）、フタルイミド（該フタルイミドのフェニル部分は、Ｃ_１−２アルキルによって１〜３個置換されていてもよい）またはＣ_１−２アルコキシ（該アルコキシにおけるアルキル部分は、Ｃ_１−２アルコキシ、フェニルおよび４−メトキシフェニルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）であり、ここにおいて、Ｒ^１１およびＲ^１２が互いにオルト位である場合は、Ｒ^１１とＲ^１２がフェニルと一緒になってベンズオキサゾロン環、インドール環またはインダゾール環を形成してもよい］
で表される化合物またはその塩の製造方法であって、下記式（５）

［式（５）中、
Ｒ^７、Ｒ^１１およびＲ^１２は、上記式（４）と同じであり、
Ｂは、ハロゲンである］で表される化合物と、下記式（６）

［式（６）中、
Ｘは、ヨウ素、臭素または塩素である］で表される化合物を、パラジウム触媒を用いてカップリングさせる工程を含む製造方法。
下記式（７）；

［式（７）中、
Ｒ^７は、水素またはＣ_１−２アルキルであり、
Ｒ^１３は、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、フェニルメチル、フェニルメチルオキシカルボニル（該フェニルメチルおよび該フェニルメチルオキシカルボニルにおけるフェニルメチル部分は、ハロゲン、Ｃ_１−２アルキルおよびＣ_１−２アルコキシからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよい）、フルオレニルメチルカルボニル、ベンゼンスルホニル（該ベンゼンスルホニルは、ニトロによって１〜２個置換されていてもよい）であり、
Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、フェニルメチル、フェニルメチルオキシカルボニル（該フェニルメチルおよび該フェニルメチルオキシカルボニルにおけるフェニルメチル部分は、ハロゲン、Ｃ_１−２アルキルおよびＣ_１−２アルコキシからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよい）、フルオレニルメチルカルボニルまたはベンゼンスルホニル（該ベンゼンスルホニルは、ニトロによって１〜２個置換されていてもよい）であり、ここにおいて、Ｒ^１３およびＲ^１４が一緒になって、Ｒ^１３およびＲ^１４が結合する窒素原子と共にフタルイミド（該フタルイミドのフェニル部分は、Ｃ_１−２アルキルによって１〜３個置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｍは、Ｃ_１−４アルキレンであり、ここにおいて、Ｒ^１４がＣ_１−２アルキルであるとき、Ｒ^１４とＭ上の炭素原子が一緒になって、Ｒ^１４が結合する窒素原子と共に４〜６員の飽和複素環を形成してもよい］
で表される化合物またはその塩の製造方法であって、下記式（８）

［式（８）中、
Ｒ^７、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＭは、上記式（７）と同じであり、Ｂは、ハロゲンである］で表される化合物と、下記式（９）

［式（９）中、
Ｘは、ヨウ素、臭素または塩素である］で表される化合物を、パラジウム触媒を用いてカップリングさせる工程を含む製造方法。
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．７（ＳＣＮ９Ａ）、Ｎａｖ１．８（ＳＣＮ１０Ａ）またはＮａｖ１．７およびＮａｖ１．８の両方が関与する疾病の治療薬。
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．７（ＳＣＮ９Ａ）が関与する疾病の治療薬。
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．８（ＳＣＮ１０Ａ）が関与する疾病の治療薬。
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療薬。
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．７（ＳＣＮ９Ａ）、Ｎａｖ１．８（ＳＣＮ１０Ａ）またはＮａｖ１．７およびＮａｖ１．８の両方が関与する疾病の治療薬と、抗てんかん薬、抗うつ薬、麻薬性鎮痛薬、抗炎症薬、還元酵素阻害剤、プロスタグランジン誘導体製剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療薬を製造するための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症を治療するための方法。