JP2017007964A - ロスバスタチンカルシウムの安定性が向上した錠剤 - Google Patents
ロスバスタチンカルシウムの安定性が向上した錠剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017007964A JP2017007964A JP2015122950A JP2015122950A JP2017007964A JP 2017007964 A JP2017007964 A JP 2017007964A JP 2015122950 A JP2015122950 A JP 2015122950A JP 2015122950 A JP2015122950 A JP 2015122950A JP 2017007964 A JP2017007964 A JP 2017007964A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tablet
- calcium
- rosuvastatin calcium
- organic acid
- acid salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 title claims abstract description 47
- 229960004796 rosuvastatin calcium Drugs 0.000 title claims abstract description 45
- -1 organic acid salt Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims abstract description 7
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 claims abstract description 5
- CHHHXKFHOYLYRE-STWYSWDKSA-M potassium sorbate Chemical group [K+].C\C=C\C=C\C([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-STWYSWDKSA-M 0.000 claims abstract description 5
- 239000004288 Sodium dehydroacetate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229960004256 calcium citrate Drugs 0.000 claims abstract description 4
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 4
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 229940079839 sodium dehydroacetate Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 235000019259 sodium dehydroacetate Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M sodium;(1e)-1-(6-methyl-2,4-dioxopyran-3-ylidene)ethanolate Chemical compound [Na+].C\C([O-])=C1/C(=O)OC(C)=CC1=O DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M 0.000 claims abstract description 4
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 72
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 6
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 19
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 abstract description 11
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 abstract description 5
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 5
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract description 2
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 abstract description 2
- 235000019263 trisodium citrate Nutrition 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 12
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 11
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 9
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 7
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 7
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 7
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 6
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 6
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 6
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TUMCWFMHZOUPDA-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfanyl-1,3-benzothiazol-6-amine Chemical compound C1=C(N)C=C2SC(SCC)=NC2=C1 TUMCWFMHZOUPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 5
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 5
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 4
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 4
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 2
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229940066901 crestor Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229960001495 pravastatin sodium Drugs 0.000 description 2
- VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M pravastatin sodium Chemical compound [Na+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMTXSCWTVRMIIY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)CC(O)C=C MMTXSCWTVRMIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- HUSUHZRVLBSGBO-UHFFFAOYSA-L calcium;dihydrogen phosphate;hydroxide Chemical compound O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O HUSUHZRVLBSGBO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 229960000868 fluvastatin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960003296 pitavastatin calcium Drugs 0.000 description 1
- RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L pitavastatin calcium Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1.[O-]C(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium erythorbate Chemical compound [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010352 sodium erythorbate Nutrition 0.000 description 1
- AFIQQQWSAQPUQO-UHFFFAOYSA-N sodium;3-acetyl-6-methylpyran-3-ide-2,4-dione;hydrate Chemical compound O.[Na+].CC(=O)[C-]1C(=O)C=C(C)OC1=O AFIQQQWSAQPUQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na] WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- LNIZKKFWMDARJV-UHFFFAOYSA-H tricalcium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate;tetrahydrate Chemical group O.O.O.O.[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O LNIZKKFWMDARJV-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【課題】
ロスバスタチンカルシウムを含有する錠剤において、カチオンが多価である無機塩の安定化剤を含まずとも、高温高湿度環境下での保存において、原薬が化学的に安定な錠剤を製造する。
【解決手段】
ロスバスタチンカルシウムと有機酸塩を含有する錠剤を、直打法によって製造する。有機酸塩は２，４−ヘキサジエン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、グルコン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウムより選ばれることが好ましく、有機酸塩は水和物であることが好ましい。
【選択図】図１
ロスバスタチンカルシウムを含有する錠剤において、カチオンが多価である無機塩の安定化剤を含まずとも、高温高湿度環境下での保存において、原薬が化学的に安定な錠剤を製造する。
【解決手段】
ロスバスタチンカルシウムと有機酸塩を含有する錠剤を、直打法によって製造する。有機酸塩は２，４−ヘキサジエン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、グルコン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウムより選ばれることが好ましく、有機酸塩は水和物であることが好ましい。
【選択図】図１
Description
本発明は、原薬として（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸（一般名：ロスバスタチン）の医薬的に許容し得る塩（特にロスバスタチンカルシウム）を含有する錠剤であり、保存条件下での化学的な安定性が改善された錠剤の製造方法に関するものである。
ロスバスタチンカルシウムは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルＣｏＡ還元酵素（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素）の阻害剤として、高脂血症、家族性高コレステロール血症等の治療に用いられている化合物である（非特許文献１参考）。ロスバスタチンカルシウムと同じＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素としては、プラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物、ピタバスタチンカルシウムなどがある。
原薬由来の分解物の増加については、ロスバスタチンカルシウムを含むＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を含有する錠剤について、塩基性化合物又はカチオンが多価である無機塩、金属塩などを含有する錠剤が幾つかの先行技術文献で示されている。特許文献１ではロスバスタチンと多価カチオン塩である第三リン酸カルシウムを含む錠剤が示され、特許文献２ではロスバスタチンカルシウムとアルカリ土類金属塩である塩化カルシウムや塩化マグネシウムを含む錠剤が示され、特許文献３ではＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素であるプラバスタチンナトリウムと塩基性化合物である炭酸ナトリウムやリン酸水素二ナトリウムを含む錠剤が示される。先行技術では、ロスバスタチンカルシウム由来の分解物であるラクトン体（下記式（ａ））の発生を抑制するために、上記記載の塩基性化合物又はカチオンが多価である無機塩、金属塩を安定化剤として使用していることが述べられている。
医薬品を保存する上での、原薬由来分解物の生成抑制は、安定した品質の医薬品を患者に提供する上で達成すべき重要な課題である。そのため、ロスバスタチンカルシウムを含有する錠剤に含まれる医薬品添加物の処方を考案する上では、ラクトン体の発生を抑制するために、前記の安定化剤を使用することが第一に検討される。しかし、崩壊性の改善、着色防止、匂いの抑制などの課題を解決する上では先行技術の安定化剤を使用することが必ずしも好ましいとは限らない。そこで、本発明者らは、前記の安定化剤を含まずとも、ロスバスタチンカルシウム由来の分解物の発生が抑制された錠剤を製造することを目的として鋭意検討を重ねた。
「クレストール（登録商標）錠２.５ｍｇ、クレストール（登録商標）錠５ｍｇ」インタビューフォーム、２０１５年１月（改訂１３版）
本発明の課題は、ロスバスタチンカルシウムを含有する錠剤において、カチオンが多価である無機塩の安定化剤を含まずとも、高温高湿度環境下での保存において、原薬の化学的に安定な錠剤を提供することである。
本発明者らは、ロスバスタチンカルシウムを含有する錠剤において、その分解物であるラクトン体の生成が抑制された錠剤を開発するため、汎用の添加剤を用いて製剤処方の検討を開始した。その結果、本発明者らは、意外にも、カチオンが多価である無機塩の安定化剤を使用せずとも、下記の特定の有機酸塩を使用することで、高温高湿度環境下での保存においてラクトン体の生成を有意に抑制させることが可能であることを見出した。さらに、製造方法等の検討も併せて行い、本発明を完成するに至った。
本発明の好ましい態様は、下記（１）〜（４）によって記述される。
（１）ロスバスタチンカルシウムと有機酸塩を含有し、直打法によって製造された錠剤であり、有機酸塩が２，４−ヘキサジエン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、グルコン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム二水和物より選ばれる錠剤。
（２）有機酸塩がクエン酸カルシウムである、前記（１）に記載の錠剤。
（３）有機酸塩が水和物である、前記（１）又は（２）に記載の錠剤。
（４）ロスバスタチンカルシウムが無晶形であり、錠剤がフィルムコーティング錠剤である、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の錠剤。
（１）ロスバスタチンカルシウムと有機酸塩を含有し、直打法によって製造された錠剤であり、有機酸塩が２，４−ヘキサジエン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、グルコン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム二水和物より選ばれる錠剤。
（２）有機酸塩がクエン酸カルシウムである、前記（１）に記載の錠剤。
（３）有機酸塩が水和物である、前記（１）又は（２）に記載の錠剤。
（４）ロスバスタチンカルシウムが無晶形であり、錠剤がフィルムコーティング錠剤である、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の錠剤。
本発明によれば、ロスバスタチンカルシウムを含有する錠剤に特定の有機酸塩を含ませる事で、高温高湿度環境下での保存において、原薬が化学的に安定な錠剤を医療現場に提供できる。
以下で本発明のロスバスタチンカルシウムを含有する錠剤の処方及び製造方法を詳細に説明する。但し、以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明をこの記載範囲にのみ限定する趣旨ではない。
本発明において使用されるロスバスタチンカルシウムの平均粒子径（光散乱法による測定値）は１０．０μｍ以下のものが好ましく、より好ましくは１．０〜５．０μｍである。必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。ロスバスタチンカルシウムは、錠剤全重量に対して１．０〜５．０％の範囲で含有されていることが望ましい。また、ロスバスタチンカルシウムは無晶形であることが好ましい。
本発明の錠剤の製造に用いられる、医薬的に許容可能な添加剤としては、通常使用されている賦形剤、崩壊剤、滑択剤、流動化剤、遮光剤等が使用できる。なお、本発明における賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、遮光剤とは「医薬品添加物辞典（日本医薬品添加剤協会編集、薬事日報社、２００７年発行）」の「用途別索引」で当該名に分類されたものを指す。以下で本発明で用いられる具体的な添加物名称が列挙されるが、本発明で使用可能な医薬的に許容可能な添加剤はそれらに限定されない。
使用可能な賦形剤としては、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、エチルセルロース、乳糖水和物、結晶セルロース等を挙げる事ができる。錠剤全重量に対して賦形剤は、好ましくは６０．０〜９０．０％の範囲で含まれ、より好ましくは８０．０〜９０．０％の範囲で含まれる。
使用可能な崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カンテン末等を挙げる事ができ、好ましくはクロスポビドンである。錠剤全重量に対して崩壊剤は１．０〜１０．０％の範囲で含まれることが好ましく、より好ましくは４．０〜６．０％である。
使用可能な滑択剤としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、硬化油等を挙げる事ができ、好ましくはステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムであり、最も好ましくはステアリン酸マグネシウムである。錠剤全重量に対して滑択剤は０．５〜３．０％の範囲で含まれることが好ましい。
また本発明の錠剤は、光に対する安定性を向上させるなどの目的に応じて素錠表面にフィルム層を形成してフィルムコーティング錠剤とすることが可能である。フィルムコーティング層に含まれる遮光剤としては、酸化チタン、タルク、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄等を挙げる事ができる。
本発明の錠剤において含まれる、ロスバスタチンカルシウムの安定化剤としての有機酸塩には、２，４−ヘキサジエン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、グルコン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム二水和物等が挙げられ、好ましくはクエン酸カルシウムである。錠剤全重量に対して有機酸塩は好ましくは１．０〜３０．０％の範囲で含まれ、より好ましくは５．０〜２０．０％の範囲で含まれ、最も好ましくは５．０〜１０．０％の範囲で含まれる。また、本発明に係る有機酸塩は水和物であることが好ましい。
本発明の錠剤の製造方法としては、湿製法、圧縮打錠法（直打法、セミ直打法、顆粒圧縮法）が挙げられるが、好ましくは直打法である。直打法では通常行われる操作、すなわち原薬と一部の製剤添加物を均一に混合後、さらに滑択剤などの製剤添加物を加えて均一に混合させた打錠用混合物を回転式打錠機に供給及び打錠して成形することによって、本発明の錠剤が製造される。本発明で得られる錠剤の形状は特に限定されず、円形錠、円形Ｒ錠、円形隅角錠、円形２段Ｒ錠や異形錠等のいずれの形状でもよいが、フィルムコーティングを施す場合は、Ｒ錠等が好ましい。
フィルムコーティングの方法については、特に限定されないが、商業的に製造する場合はフィルムコーティング機を用いたコーティング法が用いられる。得られた素錠をフィルムコーティング機に仕込み、フィルム成分を水に懸濁してこれをスプレーすれば、本発明のフィルムコーティング錠が得られる。
以下、実施例、比較例及び試験例を挙げて本発明を説明する。実施例、比較例で使用されるロスバスタチンカルシウムの形態は無晶形である。
＜各有機酸塩とロスバスタチンカルシウムの混合物＞
ロスバスタチンカルシウム１．０ｇを各有機酸塩（２，４−ヘキサジエン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム一水和物、グルコン酸カルシウム四水和物、クエン酸カルシウム四水和物、安息香酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム二水和物のいずれか一つ）１．０ｇとポリエチレン製の袋に投入・混合して、各混合物２．０ｇを得た。
［成 分］ ［混合物中の重量（ｇ）］
ロスバスタチンカルシウム １．０
各有機酸塩 １．０
ロスバスタチンカルシウム１．０ｇを各有機酸塩（２，４−ヘキサジエン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム一水和物、グルコン酸カルシウム四水和物、クエン酸カルシウム四水和物、安息香酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム二水和物のいずれか一つ）１．０ｇとポリエチレン製の袋に投入・混合して、各混合物２．０ｇを得た。
［成 分］ ［混合物中の重量（ｇ）］
ロスバスタチンカルシウム １．０
各有機酸塩 １．０
＜有機酸塩含有ロスバスタチンカルシウム錠剤＞
ロスバスタチンカルシウム２．６ｇ、クロスポビドン３．７５ｇ、微結晶セルロース１５．５ｇ、クエン酸カルシウム四水和物５．６６ｇ、乳糖水和物４６．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．９４ｇをポリエチレン製の袋に投入し、混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所：ＶＥＬＡ５−Ｍ型）を用いて圧縮成形し、下記組成の素錠を得た。
さらに、その素錠をコーティング機（ＤＲＣ−２００、パウレック社製）に投入し、これに、予めヒプロメロース１．６ｇ、トリアセチン０．２ｇ、酸化チタン０．２ｇを精製水に加え、均一分散させた液を噴霧し、乾燥してフィルムコーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
＜素錠＞
ロスバスタチンカルシウム ２．６
クエン酸カルシウム四水和物 ５．６６
乳糖水和物 ４６．５
微結晶セルロース １５．５
クロスポピドン ３．７５
ステアリン酸マグネシウム ０．９４
＜フィルムコーティング層＞
ヒプロメロース １．６
トリアセチン ０．２
酸化チタン ０．２
ロスバスタチンカルシウム２．６ｇ、クロスポビドン３．７５ｇ、微結晶セルロース１５．５ｇ、クエン酸カルシウム四水和物５．６６ｇ、乳糖水和物４６．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．９４ｇをポリエチレン製の袋に投入し、混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所：ＶＥＬＡ５−Ｍ型）を用いて圧縮成形し、下記組成の素錠を得た。
さらに、その素錠をコーティング機（ＤＲＣ−２００、パウレック社製）に投入し、これに、予めヒプロメロース１．６ｇ、トリアセチン０．２ｇ、酸化チタン０．２ｇを精製水に加え、均一分散させた液を噴霧し、乾燥してフィルムコーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
＜素錠＞
ロスバスタチンカルシウム ２．６
クエン酸カルシウム四水和物 ５．６６
乳糖水和物 ４６．５
微結晶セルロース １５．５
クロスポピドン ３．７５
ステアリン酸マグネシウム ０．９４
＜フィルムコーティング層＞
ヒプロメロース １．６
トリアセチン ０．２
酸化チタン ０．２
＜直打法による製造方法＞
ロスバスタチンカルシウム２．７ｇ、各添加剤（三塩基性リン酸カルシウム、クエン酸カルシウム四水和物、乳糖水和物のいずれか一つ）５．７ｇ、乳糖水和物４６．３ｇ、結晶セルロース１５．５ｇ、クロスポビドン３．８ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．０ｇをポリエチレン製の袋に投入し、混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所：ＶＥＬＡ５−Ｍ型）を用いて圧縮成形し、下記組成の素錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
＜素錠＞
ロスバスタチンカルシウム ２．７
各添加剤 ５．７
乳糖水和物 ４６．３
結晶セルロース １５．５
クロスポピドン ３．８
ステアリン酸マグネシウム １．０
ロスバスタチンカルシウム２．７ｇ、各添加剤（三塩基性リン酸カルシウム、クエン酸カルシウム四水和物、乳糖水和物のいずれか一つ）５．７ｇ、乳糖水和物４６．３ｇ、結晶セルロース１５．５ｇ、クロスポビドン３．８ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．０ｇをポリエチレン製の袋に投入し、混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所：ＶＥＬＡ５−Ｍ型）を用いて圧縮成形し、下記組成の素錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
＜素錠＞
ロスバスタチンカルシウム ２．７
各添加剤 ５．７
乳糖水和物 ４６．３
結晶セルロース １５．５
クロスポピドン ３．８
ステアリン酸マグネシウム １．０
＜比較例１＞
＜各添加剤とロスバスタチンカルシウムの混合物＞
ロスバスタチンカルシウム１．０ｇを各添加剤（リン酸水素カルシウム水和物、三塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウムβ型、アルギン酸ナトリウム、イソアスコルビン酸ナトリウム、メグルミン、Ｌ−アルギニンのいずれか一つ）１．０ｇとポリエチレン製の袋に投入・混合して、各混合物２．０ｇを得た。
［成 分］ ［混合物中の重量（ｇ）］
ロスバスタチンカルシウム １．０
各添加剤 １．０
＜各添加剤とロスバスタチンカルシウムの混合物＞
ロスバスタチンカルシウム１．０ｇを各添加剤（リン酸水素カルシウム水和物、三塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウムβ型、アルギン酸ナトリウム、イソアスコルビン酸ナトリウム、メグルミン、Ｌ−アルギニンのいずれか一つ）１．０ｇとポリエチレン製の袋に投入・混合して、各混合物２．０ｇを得た。
［成 分］ ［混合物中の重量（ｇ）］
ロスバスタチンカルシウム １．０
各添加剤 １．０
＜比較例２＞
＜各添加剤含有ロスバスタチンカルシウム錠剤＞
ロスバスタチンカルシウム２．６ｇ、クロスポビドン３．７５ｇ、微結晶セルロース１５．５ｇ、各添加剤（三塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウムβ型、二塩基性リン酸カルシウム、Ｌ−アルギニン、乳糖水和物のいずれか一つ）５．６６ｇ、乳糖水和物４６．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．９４ｇをポリエチレン製の袋に投入し、混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所：ＶＥＬＡ５−Ｍ型）を用いて圧縮成形し、下記組成の素錠を得た。
さらに、その素錠をコーティング機（ＤＲＣ−２００、パウレック社製）に投入し、これに、予めヒプロメロース１．６ｇ、トリアセチン０．２ｇ、酸化チタン０．２ｇを精製水に加え、均一分散させた液を噴霧し、乾燥してフィルムコーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
＜素錠＞
ロスバスタチンカルシウム ２．６
各添加剤 ５．６６
乳糖水和物 ４６．５
微結晶セルロース １５．５
クロスポピドン ３．７５
ステアリン酸マグネシウム ０．９４
＜フィルムコーティング層＞
ヒプロメロース １．６
トリアセチン ０．２
酸化チタン ０．２
＜各添加剤含有ロスバスタチンカルシウム錠剤＞
ロスバスタチンカルシウム２．６ｇ、クロスポビドン３．７５ｇ、微結晶セルロース１５．５ｇ、各添加剤（三塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウムβ型、二塩基性リン酸カルシウム、Ｌ−アルギニン、乳糖水和物のいずれか一つ）５．６６ｇ、乳糖水和物４６．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．９４ｇをポリエチレン製の袋に投入し、混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所：ＶＥＬＡ５−Ｍ型）を用いて圧縮成形し、下記組成の素錠を得た。
さらに、その素錠をコーティング機（ＤＲＣ−２００、パウレック社製）に投入し、これに、予めヒプロメロース１．６ｇ、トリアセチン０．２ｇ、酸化チタン０．２ｇを精製水に加え、均一分散させた液を噴霧し、乾燥してフィルムコーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
＜素錠＞
ロスバスタチンカルシウム ２．６
各添加剤 ５．６６
乳糖水和物 ４６．５
微結晶セルロース １５．５
クロスポピドン ３．７５
ステアリン酸マグネシウム ０．９４
＜フィルムコーティング層＞
ヒプロメロース １．６
トリアセチン ０．２
酸化チタン ０．２
＜比較例３＞
＜攪拌造粒法による製造方法＞
攪拌造粒機（ＶＧ−０１型、パウレック社製）に、ロスバスタチンカルシウム２．７ｇ、各添加剤（三塩基性リン酸カルシウム、クエン酸カルシウム四水和物、乳糖水和物のいずれか一つ）５．７ｇ、乳糖水和物４４．３ｇ、結晶セルロース１５．５ｇ、クロスポビドン３．８ｇを投入し、これに、予めヒプロメロース２．０ｇを精製水に加え、均一分散させた液を加え、攪拌造粒した。得られた造粒物は流動層造粒機で乾燥させた後、ステアリン酸マグネシウム１．０ｇと混合して、ロータリー式打錠機（菊水製作所：ＶＥＬＡ５−Ｍ型）を用いて圧縮成形し、下記組成の素錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
＜素錠＞
ロスバスタチンカルシウム ２．７
各添加剤 ５．７
乳糖水和物 ４４．３
ヒプロメロース ２．０
結晶セルロース １５．５
クロスポピドン ３．８
ステアリン酸マグネシウム １．０
＜攪拌造粒法による製造方法＞
攪拌造粒機（ＶＧ−０１型、パウレック社製）に、ロスバスタチンカルシウム２．７ｇ、各添加剤（三塩基性リン酸カルシウム、クエン酸カルシウム四水和物、乳糖水和物のいずれか一つ）５．７ｇ、乳糖水和物４４．３ｇ、結晶セルロース１５．５ｇ、クロスポビドン３．８ｇを投入し、これに、予めヒプロメロース２．０ｇを精製水に加え、均一分散させた液を加え、攪拌造粒した。得られた造粒物は流動層造粒機で乾燥させた後、ステアリン酸マグネシウム１．０ｇと混合して、ロータリー式打錠機（菊水製作所：ＶＥＬＡ５−Ｍ型）を用いて圧縮成形し、下記組成の素錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
＜素錠＞
ロスバスタチンカルシウム ２．７
各添加剤 ５．７
乳糖水和物 ４４．３
ヒプロメロース ２．０
結晶セルロース １５．５
クロスポピドン ３．８
ステアリン酸マグネシウム １．０
〔試験例１〕最適安定化剤の検討
実施例１並びに比較例１の各混合物２．０ｇ、及び原薬１．０ｇについて、ガラス瓶に入れ、開栓及び密栓の状態で６０度７５％相対湿度条件下で１週間、保存した後にラクトン体及び５−ケト誘導体（ロスバスタチン由来分解生成物）の生成量をＨＰＬＣ法で測定した結果を図１に示した。
図１の結果より、実施例１で使用された各有機酸塩は、ロスバスタチンカルシウム由来の分解生成物の発生を誘導する効果が十分に低いことから、ロスバスタチンカルシウムの安定化剤となり得ることが示唆された。
実施例１並びに比較例１の各混合物２．０ｇ、及び原薬１．０ｇについて、ガラス瓶に入れ、開栓及び密栓の状態で６０度７５％相対湿度条件下で１週間、保存した後にラクトン体及び５−ケト誘導体（ロスバスタチン由来分解生成物）の生成量をＨＰＬＣ法で測定した結果を図１に示した。
図１の結果より、実施例１で使用された各有機酸塩は、ロスバスタチンカルシウム由来の分解生成物の発生を誘導する効果が十分に低いことから、ロスバスタチンカルシウムの安定化剤となり得ることが示唆された。
〔試験例２〕有機酸塩の安定化作用
実施例２並びに比較例２の各錠剤について、ガラス瓶に入れ、開栓及び密栓の状態で６０度７５％相対湿度条件下で１週間、保存した前後にラクトン体の生成量をＨＰＬＣ法で測定した結果を図２に示した。
図２の結果より、有機酸塩（クエン酸カルシウム四水和物）は安定化剤として機能することが示唆された。
実施例２並びに比較例２の各錠剤について、ガラス瓶に入れ、開栓及び密栓の状態で６０度７５％相対湿度条件下で１週間、保存した前後にラクトン体の生成量をＨＰＬＣ法で測定した結果を図２に示した。
図２の結果より、有機酸塩（クエン酸カルシウム四水和物）は安定化剤として機能することが示唆された。
〔試験例３〕製造方法の安定化作用
実施例３並びに比較例３の錠剤について、ガラス瓶に入れ、開栓及び密栓の状態で６０度７５％相対湿度条件下で１週間、保存した前後にラクトン体の生成量をＨＰＬＣ法で測定した結果を図３に示した。
図３の結果より、製造方法が直打法である方が、ロスバスタチンカルシウムの安定化に大きく寄与することが示唆された。
実施例３並びに比較例３の錠剤について、ガラス瓶に入れ、開栓及び密栓の状態で６０度７５％相対湿度条件下で１週間、保存した前後にラクトン体の生成量をＨＰＬＣ法で測定した結果を図３に示した。
図３の結果より、製造方法が直打法である方が、ロスバスタチンカルシウムの安定化に大きく寄与することが示唆された。
以下に上記試験例１〜３で行った試験方法及び試験条件についての詳細な補足説明を記載する。
（補足１）分解生成物含量の測定方法
高湿度条件下での保存（ナガノサイエンス株式会社製：恒温恒湿槽ＬＨ２１−１１Ｍ、６０℃７５％ＲＨ、無包装状態にて1週間）前後、ＨＰＬＣを用いて分解生成物の含量を測定した条件を以下に示す。
「ＨＰＬＣ測定条件」
検出器：フォトダイオードアレイ検出器
測定波長：２４２ｎｍ
カラム：ＣＥＲｉ化学物質評価研究機構 Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ ＯＤＳ（４．６×１５０、３μｍ）
カラム温度：５０℃
移動相Ａ：ｐＨ３．０の０．０２ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液／アセトニトリル混液（７００：３００）
移動相Ｂ：アセトニトリル／ｐＨ３．０の０．０２ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液混液（７５０：２５０）
グラジエント条件：以下の表１に示す通りに設定した。移動相組成は容量％で記載した。
分析時間：３０分
流量：１．５ｍＬ／分
試料注入量：１０μＬ
試料溶液の調整：ロスバスタチン２．５ｍｇ相当のロスバスタチンカルシウム錠を精製水・アセトニトリル混液（精製水７５：アセトニトリル２５）を用いて５ｍＬとする。
本発明における加湿条件にて生成されるラクトン体は、上記手法による分解生成物の解析において、ロスバスタチンのピークの保持時間に対して、相対保持時間１．７２に出現するピークである。なお、ラクトン体の含量はラクトン体のピーク面積をロスバスタチンのピーク面積で除して１００をかけた数値とする。
高湿度条件下での保存（ナガノサイエンス株式会社製：恒温恒湿槽ＬＨ２１−１１Ｍ、６０℃７５％ＲＨ、無包装状態にて1週間）前後、ＨＰＬＣを用いて分解生成物の含量を測定した条件を以下に示す。
「ＨＰＬＣ測定条件」
検出器：フォトダイオードアレイ検出器
測定波長：２４２ｎｍ
カラム：ＣＥＲｉ化学物質評価研究機構 Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ ＯＤＳ（４．６×１５０、３μｍ）
カラム温度：５０℃
移動相Ａ：ｐＨ３．０の０．０２ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液／アセトニトリル混液（７００：３００）
移動相Ｂ：アセトニトリル／ｐＨ３．０の０．０２ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液混液（７５０：２５０）
グラジエント条件：以下の表１に示す通りに設定した。移動相組成は容量％で記載した。
流量：１．５ｍＬ／分
試料注入量：１０μＬ
試料溶液の調整：ロスバスタチン２．５ｍｇ相当のロスバスタチンカルシウム錠を精製水・アセトニトリル混液（精製水７５：アセトニトリル２５）を用いて５ｍＬとする。
本発明における加湿条件にて生成されるラクトン体は、上記手法による分解生成物の解析において、ロスバスタチンのピークの保持時間に対して、相対保持時間１．７２に出現するピークである。なお、ラクトン体の含量はラクトン体のピーク面積をロスバスタチンのピーク面積で除して１００をかけた数値とする。
本発明によれば、ロスバスタチンカルシウムを含有する錠剤において、カチオンが多価である無機塩の安定化剤を含まずとも、高温高湿度環境下での保存において、原薬が化学的に安定な錠剤を医療現場に提供できる。
Claims (4)
- ロスバスタチンカルシウムと有機酸塩を含有し、直打法によって製造された錠剤であり、有機酸塩が２，４−ヘキサジエン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、グルコン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウムより選ばれる錠剤。
- 有機酸塩がクエン酸カルシウムである、請求項１に記載の錠剤。
- 有機酸塩が水和物である、請求項１又は２に記載の錠剤。
- ロスバスタチンカルシウムが無晶形であり、錠剤がフィルムコーティング錠剤である、請求項１〜３のいずれかに記載の錠剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2015122950A JP2017007964A (ja) | 2015-06-18 | 2015-06-18 | ロスバスタチンカルシウムの安定性が向上した錠剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2015122950A JP2017007964A (ja) | 2015-06-18 | 2015-06-18 | ロスバスタチンカルシウムの安定性が向上した錠剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2017007964A true JP2017007964A (ja) | 2017-01-12 |
Family
ID=57761289
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2015122950A Pending JP2017007964A (ja) | 2015-06-18 | 2015-06-18 | ロスバスタチンカルシウムの安定性が向上した錠剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2017007964A (ja) |
-
2015
- 2015-06-18 JP JP2015122950A patent/JP2017007964A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2863018C (en) | A tablet comprising .alpha.,.alpha.,.alpha.-trifluorothymidine and 5-chloro-6-(2-iminopyrrolidine-1-yl)methyl-2,4(1h,3h)-pyrimidine dione hydrochloride | |
| KR102517765B1 (ko) | 로수바스타틴 및 에제티미브를 포함하는 제약 조성물 및 그의 제조 방법 | |
| US9399064B2 (en) | Pitavastatin-containing preparation and method for producing same | |
| MX2014009833A (es) | Composicion farmaceutica de administracion oral. | |
| JP6243265B2 (ja) | ロスバスタチン含有医薬製剤 | |
| WO2019146642A1 (ja) | γ－アミノ酪酸誘導体含有錠剤の化学的安定性を改善する方法 | |
| JP2020059742A (ja) | ロスバスタチンカルシウムを含有する錠剤 | |
| JP6320260B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| JP5248733B2 (ja) | 揮散防止型固形製剤およびその製造方法 | |
| JP2010189443A (ja) | 揮散防止型固形製剤およびその製造方法 | |
| JP2016155777A (ja) | モンテルカスト又はその塩を含む組成物 | |
| JP2015098467A (ja) | 安定性が改善された製剤 | |
| JP2017007964A (ja) | ロスバスタチンカルシウムの安定性が向上した錠剤 | |
| JP6433400B2 (ja) | ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を含有する医薬製剤 | |
| JP2017014151A (ja) | 光安定性を向上した、シロドシンを含有する有核錠 | |
| JP6199922B2 (ja) | 化学的な安定性が向上したイルベサルタン含有錠剤 | |
| JP5065519B1 (ja) | 結晶性アトルバスタチンカルシウム含有錠剤の製造方法 | |
| JP6095176B2 (ja) | ロスバスタチンカルシウムの光安定性が向上したフィルムコーティング錠剤 | |
| RO129060B1 (ro) | Compoziţie farmaceutică stabilă cu rosuvastatină calcică amorfă | |
| RU2547574C2 (ru) | Лекарственная форма гиполипидемического действия и способ ее изготовления | |
| JP2021116283A (ja) | エゼチミブおよびアトルバスタチン含有錠剤 | |
| JP2016183150A (ja) | 医薬組成物 | |
| JP2018027987A (ja) | 医薬組成物 |