JP2017014260A - 可溶性補体受容体Ｉ型（ｓＣＲ１）を用いる慢性腎症の処置 - Google Patents

可溶性補体受容体Ｉ型（ｓＣＲ１）を用いる慢性腎症の処置 Download PDF

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Abstract

【課題】デンスデポジット病、非定型溶血性尿毒症症候群やＣ３沈着を伴う原発性糸球体腎炎のような、望まない補体活性化を原因とする腎症を処置するための方法の提供。
【解決手段】補体阻害タンパク質、例えば可溶性補体受容体Ｉ型（ｓＣＲ１）ペプチドを、例えば皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、髄腔内、硬膜外、経口又は肺経路によって投与することにより上記腎症を治療する。
【選択図】図２

Description

優先権出願の相互参照
この出願は、２０１０年９月１５日に出願された米国仮出願第６１／３８３，００４号に対する優先権を主張し、その内容を本明細書に援用する。
連邦政府により資金提供を受けた研究に関する記載
本明細書で記述される発明は、国立糖尿病・消化器・腎疾病研究所（ＮＩＤＤＫ）からのＮＩＨ／ＮＩＤＤＫ助成金第１ Ｒ０１ ＤＫ０７４４０９号により部分的に支援された。従って、米国政府は本発明において一定の権利を有する。
本発明は、最終的に腎機能を害する代替経路補体活性化の調節不全と関係する疾患、特に非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）およびデンスデポジット病（ＤＤＤ、膜性増殖性糸球体腎炎ＩＩ型またはＭＰＧＮ２としても知られている）、ならびに単離された（ｉｓｏｌａｔｅｄ）Ｃ３沈着を伴う糸球体腎炎（ＧＮ−Ｃ３）またはＣ３糸球体症（Ｃ３Ｇ）と呼ばれる最近記述された症候群の処置のための医薬組成物に関する。具体的には、本発明は、そのような疾患を処置するための可溶性補体受容体Ｉ型（ｓＣＲ１）を含む医薬組成物の使用に関する。
補体系は、微生物、異質粒子および変化した自己細胞の攻撃および排除を、３つの異なる活性化の経路：古典的経路、代替経路、およびレクチン経路を介して直接的または間接的に媒介する４０種類より多くの異なるタンパク質を含む（The Complement System, 第
２改定版, Rother et al. (編者); Springer Verlag, 1998参照）。その補体系は先天免
疫の主な構成要素であり、感染に対する中心的な宿主防御である。抗原抗体複合体を含む古典的経路を介する、レクチン経路による、または特定の細胞壁多糖類の認識を含む代替経路による補体カスケードの活性化は、微生物の溶解、走化性、オプソニン作用、血管細胞および他の平滑筋細胞の刺激、肥満細胞の脱顆粒、小さい血管の増大した透過性、白血球の方向付けられた移動、ならびにＢリンパ球およびマクロファージの活性化が含まれるある範囲の活動を媒介する。膜侵襲複合体（ＭＡＣ）は、その活性化された補体カスケードの最終産物である。それは病原体に対して致死的であり、準溶解性（ｓｕｂｌｙｔｉｃ）レベルでは有核細胞（例えば平滑筋細胞、内皮細胞）からのサイトカイン類および成長因子、例えばベータ−ＦＧＦおよびＶＥＧＦの放出を引き起こす、溶解性の多タンパク質複合体である。
いくつかのヒトの疾患は、これらの活性化経路の１つ以上を介する補体カスケードの望まれない活性化を特徴とし、それは典型的な活性化マーカー、例えばその補体カスケードの下流の構成要素、例えばその補体系の切断産物および阻害因子−プロテアーゼ複合体の高められたレベルにより反映される。特異的なＣ３コンバターゼによるＣ３のタンパク質分解的切断は、補体活性化において主要な役割を果たしている。Ｃ３コンバターゼは、新しいＣ３コンバターゼ分子の潜在的構成要素であるＣ３ｂの形態を生成し、それによりそのカスケードを刺激する。
自己細胞および組織の保護は、通常は流体相中に（可溶性形態）、および／または膜に結合した形態で存在する特異的な補体制御タンパク質または阻害因子によりきつく制御されている。その膜に結合した補体制御タンパク質には、Ｃ３ｂおよびＣ４ｂに結合し、Ｃ３コンバターゼを解体し、Ｉ因子によるＣ３ｂ／Ｃ４ｂの分解を可能にする補体受容体Ｉ型（ＣＲ１またはＣＤ３５）；Ｃ３ｂに結合してＣ３／Ｃ５コンバターゼを解体する崩壊
促進因子（ＤＡＦまたはＣＤ５５）；ならびにＣ３ｂおよびＣ４ｂに結合してＩ因子によるそれらの分解を可能にする膜補因子タンパク質（ＭＣＰまたはＣＤ４６）が含まれる。その膜に固定された補体制御タンパク質に加えて、可溶性制御タンパク質であるＨ因子は自己細胞のポリ陰イオン性表面への付着により強力な保護因子の役目を果たし、そこでそれは補体阻害可能性を増大させる(Jozsi et al., Histol. Histopathol., 19:251-8 (2004))。このＨ因子の保護活性は主に、（１）共有結合したＣ３ｂへの結合およびＢｂの置
換（崩壊促進）、ならびに（２）セリンプロテイナーゼであるＩ因子によるタンパク質分解的切断によるＣ３ｂの永久的不活性化の触媒（補因子活性：例えばｉＣ３ｂ、Ｃ３ｃの生成）によるその代替Ｃ３コンバターゼＣ３ｂＢｂの寿命の効率的な低減により達成される(The Complement System, 第２改定版, Rother et al. (編者); Springer Verlag, 1998; pp. 28, 34-7)。表層の外側の相（おおよそ２０〜１４０ｎｍ）におけるＨ因子のＩ因子に関する補因子としての活性は、Ｈ因子の表面に局在するプロテオグリカン類へのＣ末端の短いコンセンサス反復を用いた結合により促進される(Jozsi et al. (2004), 上記)
。Ｈ因子の保護的可能性は、その補体カスケードの進行を局所的に制限する。これは、少数の膜に固定された補体制御因子を発現する細胞にとって、またはそのような補体制御タンパク質を完全に欠く組織、例えば腎臓の糸球体基底膜にとって特に重要である(Hogasen
et al., J. Clin. Invest., 95:1054-61 (1995))。
機能するＨ因子タンパク質の著しい低減または非存在、すなわち低減もしくは削除されたＨ因子発現、または機能しない、もしくは低減した機能性を有する変異Ｈ因子の産生につながるＨ因子遺伝子の変異による、機能するＨ因子タンパク質の著しい低減または非存在は、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、デンスデポジット病（ＤＤＤ、膜性増殖性糸球体腎炎ＩＩ型またはＭＰＧＮ２としても知られている）、および単離されたＣ３沈着を伴う糸球体腎炎（ＧＮ−Ｃ３、時々Ｃ３糸球体症またはＣ３Ｇとも呼ばれる）のような疾患における１つの可能性のある原因であることが実証されてきた。これらの疾患は最終的に腎機能を害する。糸球体膜は内在性の補体制御膜タンパク質を欠くため、この部位においてＣ３の継続的な切断が起こり、結果として補体活性化産物の沈着をもたらし、結果としてＣ３コンバターゼに媒介される糸球体基底膜の、ならびに上皮細管および内皮細胞の損傷、細胞外マトリックスおよび／または補体系の構成要素（例えばＣ３切断産物）の、および抗体の沈着による膜肥厚をもたらし、結果的に不完全な濾過（タンパク尿）をもたらす。
膜性増殖性糸球体腎炎ＩＩ型またはＭＰＧＮ２とも呼ばれるデンスデポジット病（ＤＤＤ）は、糸球体毛細血管壁の基底膜内の補体を含有する高密度沈着物（ｄｅｎｓｅ ｄｅｐｏｓｉｔｓ）、それに続く毛細血管壁の肥厚、メサンギウム細胞の増殖および糸球体線維症を特徴とする稀な疾患である(Ault, Pediatr. Nephrol., 14:1045-53(2000))。ＤＤ
Ｄの他にも、膜性増殖性糸球体腎炎の２つの他の型、すなわちＩ型およびＩＩＩ型（それぞれＭＰＧＮ１およびＭＰＧＮ３）が存在する。膜性増殖性糸球体腎炎は、子供および成人におけるネフローゼ症候群の主な腎臓原因（ｒｅｎａｌ ｃａｕｓｅｓ）の４％および７％を占める、多様かつしばしばはっきりしない病因の疾患である(Orth et al., New Engl. J. Med., 338:1202-1211 (1998))。膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）Ｉ型およびＩＩＩ型は免疫複合体に媒介される疾患の変種であり；それに対し、ＭＰＧＮ ＩＩ型は免疫複合体との既知の関連を有しない(Appel et al., “Membranoproliferative glomerulonephritis type II (Dense Deposit Disease): 最新版” J. Am. Soc. Nephrol., 16:1392-1403 (2005))。
ＤＤＤは子供におけるＭＰＧＮの症例の２０％未満および成人における症例のごくわずかな割合を占めている(Orth et al., 1998, 上記; Habib et al., Kidney Int., 7:204-15 (1975); Habib et al., Am. J. Kidney Diseas.,10:198-207 (1987))。両方の性別が等しく冒され、その診断は通常は血尿、タンパク尿、急性腎炎症候群またはネフローゼ症候
群のような非特異的な所見を示す５〜１５歳の年齢の子供においてなされる(Appel et al., 2005, 上記)。ＤＤＤを有する患者の８０％より多くは、補体カスケードの代替経路のコンバターゼであるＣ３ｂＢｂに対して向けられた自己抗体である血清Ｃ３腎炎因子（Ｃ３ＮｅＦ）に関しても陽性である(Schwertz et al., Pediatr. Allergy Immunol., 12:166-172 (2001))。Ｃ３ＮｅＦはＭＰＧＮのＩ型およびＩＩＩ型を有する人の２分の１に及
ぶまでにおいて、そして健康な人においても見られ、糸球体基底膜（ＧＢＭ）中の高密度沈着物の電子顕微鏡による実証をＤＤＤの確定診断に必須のものにしている(Appel et al., 2005, 上記)。この形態学的特徴はＤＤＤに特有であり、それが“デンスデポジット病”または“ＤＤＤ”がこのＭＰＧＮに関してより一般的な用語になった理由である。
Ｃ３ＮｅＦ自己抗体は、ＤＤＤを有する患者の５０％より多くにおいてその疾患経過全体を通して持続する(Schwertz et al., 2001)。その存在は典型的には補体活性化の証拠
、例えばＣＨ５０の低減、Ｃ３の減少、Ｃ３ｄｇ／Ｃ３ｄの増大、および補体カスケードの代替経路の活性化の持続的に高いレベルと関係している。ＤＤＤにおいて、Ｃ３ＮｅＦはＣ３ｂＢｂ（または組み立てられたコンバターゼ）に結合してこの酵素の半減期を延長し、結果として持続的なＣ３の消費をもたらし、それはＣ３ｂＢｂのレベルおよび補体活性化を制御するための正常な制御機構を圧倒する(Appel et al., 2005, 上記)。ほとんどのＤＤＤ患者はＨ因子において疾患を引き起こす変異を持たないが、Ｈ因子および補体Ｈ因子関連５遺伝子（ＣＦＨＲ５）両方のいくつかのアレルはＤＤＤと優先的に関係している(Abrera-Abeleda, M. A., et al., Journal of Medical Genetics, 43:582-589 (2006))。
ＤＤＤの自然寛解は稀である(Habib et al., 1975, 上記; Habib et al., 1987, 上記;
Cameron et al., Am. J. Med., 74:175-192 (1983))。より一般的な転帰は腎機能の慢性的な劣化であり、それは患者の約半分において診断の１０年以内に末期腎疾患（ＥＳＲＤ）をもたらす(Barbiano di Belgiojoso et al., Nephron., 19:250-258 (1977)); Swainson et al., J. Pathol., 141:449-468 (1983))。一部の患者において、タンパク尿にお
ける急速な増減が急性の腎臓の劣化のエピソードと共に明白な誘発する事象の非存在下で起こり；他の患者では、その疾患は持続的なタンパク尿にもかかわらず、数年の間安定なままである。
非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）は、微小血管症性溶血性貧血、血小板減少症、および腎不全の三つ組からなる。ａＨＵＳは、稀ではあるが、急性期において２５％に及ぶ死亡率を有し、５０％が末期の腎疾患に発展する重篤な疾患である(Noris, M., et al., N. Engl. J. Med., 361:1676-1687 (2009))。
研究は、非定型溶血性尿毒症症候群を補体系の制御されない活性化に結び付けてきた。ａＨＵＳを有する患者のおおよそ半分が、それぞれ補体制御タンパク質である補体Ｈ因子、Ｉ因子および膜補因子タンパク質をコードするＣＦＨ、ＣＦＩおよびＭＣＰにおいて変異を有する(www.FH-HUS.org) (Noris, M., et al., 2009, 上記)。代替経路カスケードの重要なタンパク質である補体Ｂ因子（ＣＦＢ）およびＣ３における機能獲得変異も報告されている(Goicoechea de Jorge, E., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104:240-245 (2007); Fremeaux-Bacchi, V. et al., Blood, 112:4948-4952 (2008))。より最近、細胞表面上で補体活性化を調節する抗凝固特性を有する膜結合糖タンパク質であるトロンボモジュリン（ＴＨＢＤ）をコードする遺伝子における変異もａＨＵＳと関連付けられている(Delvaeye, M., et al., N. Engl. J. Med., 361:345-357 (2009))。最後に、抗ＣＦＨ自己抗体と関連するａＨＵＳは、大部分がＨ因子関連タンパク質１および３の欠失と関連する散発的な形態で記述されてきた(Moore, I., et al., Blood, 115:379-387 (2009))。
組み換えによる、または血漿から精製したＣＦＨ、ＭＣＰ、ＣＦＩおよびＴＨＢＤを用
いたインビトロでの機能試験は全て、ａＨＵＳと関連する変異は内皮細胞表面上の補体の代替経路の活性を制御するための制御タンパク質の能力を損なうことを文書で裏付けた(Noris, M., et al., 2009, 上記)。一方で、ＣＦＢおよびＣ３における機能獲得変異は、
結果としてインビトロで細胞表面上の補体沈着を引き起こすＣ３コンバターゼの機能亢進構成要素をもたらした(Goicoechea de Jorge, E., et al., 2007, 上記; Fremeaux-Bacchi, V. et al., 2008, 上記)。これらの発見は、ａＨＵＳが最終的に結果として腎臓微小
血管血栓症をもたらす内皮細胞上の過度な補体活性化の疾患であることを示している。
ａＨＵＳおよびＤＤＤの患者に関して特にＨ因子置換療法が提案されてきたが（例えば米国特許公開第２００９−０１１８１６３号を参照）、正常なレベルの機能しない変異Ｈ因子がその疾患の基礎となっている場合、困難が生じる。代替経路を介した補体の継続的活性化に取り組むことが実行可能な療法であろうかどうかは以前に知られておらず、新規の療法的アプローチに関する持続的な必要性は明らかである。
米国特許公開第２００９−０１１８１６３号
The Complement System, 第２改定版, Rother et al. (編者); Springer Verlag, 1998 Jozsi et al., Histol. Histopathol., 19:251-8 (2004) The Complement System, 第２改定版, Rother et al. (編者); Springer Verlag, 1998; pp. 28, 34-7 Hogasen et al., J. Clin. Invest., 95:1054-61 (1995) Ault, Pediatr. Nephrol., 14:1045-53(2000) Orth et al., New Engl. J. Med., 338:1202-1211 (1998) Appel et al., "Membranoproliferative glomerulonephritis type II (Dense Deposit Disease): 最新版" J. Am. Soc. Nephrol., 16:1392-1403 (2005) Habib et al., Kidney Int., 7:204-15 (1975) Habib et al., Am. J. Kidney Diseas.,10:198-207 (1987) Schwertz et al., Pediatr. Allergy Immunol., 12:166-172 (2001) Abrera-Abeleda, M. A., et al., Journal of Medical Genetics, 43:582-589 (2006) Cameron et al., Am. J. Med., 74:175-192 (1983) Barbiano di Belgiojoso et al., Nephron., 19:250-258 (1977) Swainson et al., J. Pathol., 141:449-468 (1983) Noris, M., et al., N. Engl. J. Med., 361:1676-1687 (2009) www.FH-HUS.org Goicoechea de Jorge, E., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104:240-245 (2007) Fremeaux-Bacchi, V. et al., Blood, 112:4948-4952 (2008) Delvaeye, M., et al., N. Engl. J. Med., 361:345-357 (2009) Moore, I., et al., Blood, 115:379-387 (2009)
本発明は、腎症、特に非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、デンスデポジット病（ＤＤＤ、膜性増殖性糸球体腎炎ＩＩ型またはＭＰＧＮ２としても知られている）、および単離されたＣ３沈着を伴う糸球体腎炎（ＧＮ−Ｃ３、時々Ｃ３糸球体症またはＣ３Ｇとも
呼ばれる）の療法的処置のための可溶性補体受容体Ｉ型タンパク質の使用に関する。
従って、１観点において、本発明は、補体を阻害するのに有効な量の可溶性ＣＲ１タンパク質および医薬的に許容できるビヒクルを含む、ａＨＵＳ、ＤＤＤまたはＧＮ−Ｃ３の処置のための新規の医薬組成物を提供する。
別の観点において、本発明は、望まれない代替経路補体活性化を特徴とする腎症の処置における可溶性補体受容体Ｉ型（ｓＣＲ１）ポリペプチドの使用に関する。
本発明の好ましい観点において、本明細書における方法において用いられるｓＣＲ１ポリペプチドは、少なくとも短いコンセンサス反復８〜１１を含むヒトＣＲ１の断片；少なくとも短いコンセンサス反復１５〜１８を含むヒトＣＲ１の断片；ヒトＣＲ１の短いコンセンサス反復８〜１１および１５〜１８を含む可溶性ＣＲ１ポリペプチド；長い相同性反復Ｂを含むヒトＣＲ１の断片；長い相同性反復Ｃを含むヒトＣＲ１の断片；長い相同性反復ＢおよびＣを含むヒトＣＲ１の断片；長い相同性反復Ｂ、ＣおよびＤを含むヒトＣＲ１の断片；少なくとも長い相同性反復ＡおよびＢを含むヒトＣＲ１の断片；長い相同性反復Ａ、ＢおよびＣを含むヒトＣＲ１の断片；長い相同性反復Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを含むヒトＣＲ１の断片；ＣＲ１の細胞外ドメインを含むヒトＣＲ１の断片；ＣＲ１の細胞外ドメインを含み、Ｎ末端のＬＨＲ Ａが欠失しているヒトＣＲ１の断片（ｓＣＲ１［ｄｅｓＬＨＲ−Ａ］）；インビボでの血清半減期を向上させるために改変された糖鎖付加を有する可溶性ＣＲ１ポリペプチド；シアリルルイスＸ部分を提示するように改変された糖鎖付加を有する可溶性ＣＲ１ポリペプチド（ｓＣＲ１−ｓＬｅｘ）；キャリヤー分子に連結された２個以上のＣＲ１ポリペプチド部分を有する可溶性ＣＲ１コンストラクト；ならびにそれらの組み合わせから選択される。
本発明の別の観点において、本明細書で開示される方法において用いられるｓＣＲ１ポリペプチドまたはその断片は、以下のものからなる群から選択される補体制御活性を示す：（ｉ）Ｃ３ｂに結合する能力；（ｉｉ）Ｃ４ｂに結合する能力；（ｉｉｉ）Ｃ３ｂに結合する、およびＣ４ｂに結合する能力；（ｉｖ）Ｉ因子補因子活性；（ｖ）古典的Ｃ３コンバターゼ活性を阻害する能力；（ｖｉ）代替Ｃ３コンバターゼ活性を阻害する能力；（ｖｉｉ）古典的Ｃ５コンバターゼ活性を阻害する能力；（ｖｉｉｉ）代替Ｃ５コンバターゼ活性を阻害する能力；（ｉｘ）好中球の酸化的バーストを阻害する能力；（ｘ）補体に媒介される溶血を阻害する能力；（ｘｉ）Ｃ３ａ産生を阻害する能力；ならびに（ｘｉｉ）Ｃ５ａ産生を阻害する能力。本発明のさらに別の観点において、そのｓＣＲ１ポリペプチドまたはその断片は、上記の活性の組み合わせを示す。
別の観点において、本明細書で開示される方法において用いられるｓＣＲ１ポリペプチドまたはその断片は、古典的活性化経路および代替活性化経路の両方を介する補体活性化を阻害する能力を示す。
本発明の別の観点は、望まれない代替経路補体活性化を特徴とする、ヒトが含まれる哺乳類における腎症の処置における可溶性補体受容体Ｉ型（ｓＣＲ１）ポリペプチドの使用に関する。
本発明のさらに別の観点において、望まれない代替経路補体活性化を特徴とする腎症は、結果として腎組織におけるＣ３沈着をもたらす。
本発明の１観点において、本明細書で記述される腎症の処置におけるｓＣＲ１ポリペプチドの使用は、結果として腎組織におけるさらなるＣ３沈着の低減をもたらし、および／または既存のＣ３沈着を少なくとも部分的に逆行させ、かつ腎組織におけるさらなるＣ３沈着を低減する。
本発明のさらに別の観点において、望まれない代替経路補体活性化を特徴とする腎症の処置における可溶性補体受容体Ｉ型（ｓＣＲ１）ポリペプチドの使用は、腎臓損傷（ｋｉｄｎｅｙ ｄａｍａｇｅ）を低減し、さらなる腎臓損傷を低減し、および／または既存の腎臓損傷を少なくとも部分的に逆行させる。
本発明の別の観点において、望まれない代替経路補体活性化を特徴とする腎症の処置における可溶性補体受容体Ｉ型（ｓＣＲ１）ポリペプチドの使用は、腎機能の劣化を低減し、および／または腎機能を向上させる。本発明の１観点において、その向上した腎機能は、以下の１つ以上により示される：ｉ）低減したタンパク尿、ｉｉ）低減した血清クレアチニン、および／またはｉｉｉ）向上した糸球体濾過率。
本発明の別の観点において、望まれない代替経路補体活性化を特徴とする腎症の処置における可溶性補体受容体Ｉ型（ｓＣＲ１）ポリペプチドの使用は、Ｃ３の血清レベルを増大させる。
本発明の別の観点は、代替経路補体活性化を阻害するのに有効な量の可溶性ＣＲ１タンパク質のＤＤＤを患う哺乳類の対象への投与を含む、ＤＤＤを処置するための方法に関する。本発明の別の観点は、代替経路補体活性化を阻害するのに有効な量の可溶性ＣＲ１タンパク質のａＨＵＳを患う哺乳類の対象への投与を含む、ａＨＵＳを処置するための方法に関する。本発明の別の観点は、代替経路補体活性化を阻害するのに有効な量の可溶性ＣＲ１タンパク質のＧＮ−Ｃ３を患う哺乳類の対象への投与を含む、ＧＮ−Ｃ３を処置するための方法に関する。
本発明の別の観点は、補体活性を阻害するのに有効な量の可溶性ＣＲ１タンパク質のＤＤＤを患う哺乳類の対象への全身投与を含む、ＤＤＤを処置するための方法に関する。この観点において、その可溶性ＣＲ１タンパク質の投与は、静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）、筋内（ＩＭ）、動脈内、腹腔内（ＩＰ）、髄腔内、肺内、または経口であってよい。本発明の別の観点は、補体活性を阻害するのに有効な量の可溶性ＣＲ１タンパク質のａＨＵＳを患う哺乳類の対象への全身投与を含む、ａＨＵＳを処置するための方法に関する。この観点において、その可溶性ＣＲ１タンパク質の投与は、静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）、筋内（ＩＭ）、動脈内、腹腔内（ＩＰ）、髄腔内、肺内、または経口であってよい。
本発明のさらに別の観点は、補体活性を阻害するのに有効な量の可溶性ＣＲ１タンパク質のＧＮ−Ｃ３を患う哺乳類の対象への全身投与を含む、ＧＮ−Ｃ３を処置するための方法に関する。この観点において、その可溶性ＣＲ１タンパク質の投与は、静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）、筋内（ＩＭ）、動脈内、腹腔内（ＩＰ）、髄腔内、肺内、または経口であってよい。
可溶性補体受容体Ｉ型および医薬的に許容できる希釈剤、キャリヤーまたは賦形剤を含む、ＤＤＤ、ＧＮ−Ｃ３またはａＨＵＳの処置における使用のための医薬組成物も意図されている。ＤＤＤ、ＧＮ−Ｃ３またはａＨＵＳの処置のための医薬の製造における可溶性補体受容体Ｉ型の使用も意図されている。
図１は、ｓＣＲ１による代替経路（ＡＰ）補体活性化の用量依存性の阻害を示すグラフである。 図２はａＨＵＳを有する患者およびＤＤＤを有する患者におけるインビトロ溶血アッセイの結果を示すグラフであり、ｓＣＲ１が両方の患者において、ＤＤＤの患者ではＣ３ＮｅＦの存在下においてさえもＣ３コンバターゼ活性の強力な阻害剤であることを示している。 図３は、５０ｍｇ／ｋｇでの１回量のｓＣＲ１を注射したＣｆｈ−／−マウスにおけるＣ３レベルのインビボ試験の結果を示すグラフである。ｓＣＲ１を注射したマウスにおけるＣ３レベルは、２４時間後に著しく増大した。 図４は、１回量のｓＣＲ１で処置したＣｆｈ−／−試験動物（注射−１および注射−２）における４８時間の時点での腎臓中のＣ３沈着を陰性対照（未処置およびＰＢＳ）に対して比較した組織病理学的スライドである。 図５は、２５ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇの用量で０、２４、および４８時間の時点で３用量のｓＣＲ１を注射したＣｆｈ−／−ｔｇ−ＣＲ１マウスにおけるＣ３濃度のインビボ試験の結果を示すグラフである。Ｃ３濃度は０、１２、３６、および６０時間の時点で測定された。 図６は、１回量のｓＣＲ１（２５ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇ）で処置したＣｆｈ−／−ｔｇ−ＣＲ１マウス試験動物における腎臓中のＣ３沈着を、注射後６０時間の時点で陰性対照（０ｍｇ／ｋｇ）に対して比較した組織病理学的スライドである。
本発明は、補体阻害タンパク質、特に可溶性ＣＲ１の投与は、慢性腎症／糸球体症、特に非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、デンスデポジット病（ＤＤＤ、膜性増殖性糸球体腎炎ＩＩ型またはＭＰＧＮ２としても知られている）、および単離されたＣ３沈着を伴う糸球体腎炎（ＧＮ−Ｃ３、時々Ｃ３糸球体症またはＣ３Ｇとも呼ばれる）を有する患者における代替経路補体活性の阻害において有効であるという重要かつ驚くべき発見に基づいている。
本発明をより完全に理解することができるように、以下の用語を定義する。
用語“腎症”または“ネフローゼ”は、本明細書で用いられる際、望まれない代替経路補体活性化および／または腎組織における補体活性化産物の沈着と関係する疾患／障害が含まれる、腎臓への損傷または腎臓の疾患もしくは障害を指し、それには非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）および／またはデンスデポジット病（ＤＤＤ）および／または単離されたＣ３沈着を伴う糸球体腎炎（ＧＮ−Ｃ３）が含まれる。
用語“補体阻害タンパク質”は、本明細書で用いられる際、補体活性化に対して負の制御活性を有する補体制御タンパク質のいずれかを指す。本発明において有用な補体制御タンパク質には、具体的には可溶性補体受容体Ｉ型（ｓＣＲ１）、Ｃ４−結合タンパク質（Ｃ４−ＢＰ）、崩壊促進因子（ＤＡＦ）、膜補因子タンパク質（ＭＣＰ）、およびＨ因子が含まれる。
本明細書で用いられる際、用語“可溶性補体受容体Ｉ型”、“可溶性ＣＲ１ポリペプチド”または“可溶性ＣＲ１”または“ｓＣＲ１”は、天然のＣＲ１タンパク質と対照的に、細胞表面上で膜貫通タンパク質として発現されないが、それでもなお補体制御活性、例えばＣ３ｂ結合、Ｃ４ｂ結合、古典的補体活性化経路および／または代替補体活性化経路および／またはレクチン補体活性化経路を阻害する能力等を示す、完全長ヒトＣＲ１タンパク質の一部を指して用いられるであろう。特に、膜貫通領域を実質的に欠いており、または好ましくはＣＲ１の細胞外ドメインの全部もしくは一部を含み、かつ補体制御活性を保持しているＣＲ１ポリペプチドが、可溶性ＣＲ１ポリペプチドである。好ましい態様において、本発明において有用な可溶性ＣＲ１ポリペプチドは、それらが発現されている細胞により分泌される。適切な可溶性ＣＲ１ポリペプチドおよび製剤は、例えば米国特許第５，９８１，４８１号；米国特許第５，４５６，９０９号；および米国特許第６，１９３，９７９号において詳細に記述されており、それらを本明細書に援用する。少なくとも１個の完全なＣ３ｂ／Ｃ４ｂ結合部位を有する可溶性ＣＲ１ポリペプチドが好ましく、これはそのような分子が古典的活性化経路および代替活性化経路両方による補体活性化を遮断する能力を有するためである。特異的な補体阻害タンパク質への参考には、望まれないポ
リペプチド分節の切り詰めまたはスプライシングによる切り出し（ｓｐｌｉｃｉｎｇ−ｏｕｔ）により生成されるそのようなタンパク質の断片が、補体制御活性が保持されている限り含まれる。１個以上のアミノ酸置換または他の構造物、例えばキャリヤータンパク質もしくは免疫グロブリン定常領域への連結により作成された誘導体も、やはり補体制御活性が保持されている限り意図されている。特に、２個のＣ３ｂ／Ｃ４ｂ結合部位（具体的には短いコンセンサス反復（ＳＣＲ）８〜１１および１５〜１８）の内の少なくとも一方を完全な状態で有する可溶性ＣＲ１ポリペプチドが好ましく、これはそのような分子は代替補体経路による補体活性化を遮断する能力を保持していると考えられるためである。
米国特許第６，１９３，９７９号において記述されているような、シアリルルイスＸ部分を提示するように改変された糖鎖付加を有する可溶性ＣＲ１ポリペプチド（ｓＣＲ１−ｓＬｅｘ）；米国特許第５，４５６，９０９号において記述されている、増大したインビボ半減期を有する可溶性ＣＲ１の新規のグリコフォーム製剤；および米国特許第６，４５８，３６０号において記述されているような、キャリヤー分子に連結された２個以上のＣＲ１部分を有する可溶性コンストラクト、例えばｓＣＲ１−Ｆ（ａｂ）２融合物を特筆する。米国特許第６，７１３，６０６号において開示されているような、細胞表面上の局在を促進するためにリポペプチドに共有結合的に連結されている、Ｃ３ｂまたはＣ４ｂ結合部位の内の少なくとも一方を完全な状態で有する可溶性ＣＲ１ポリペプチドも意図されている。より好ましくは、本発明の方法は、成熟したヒトＣＲ１の細胞外ドメインを含むポリペプチド（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を利用する。
本明細書で用いられる際、用語“処置”または“処置する”は、疾患もしくは障害の１種類以上の症状を緩和する、疾患もしくは障害の進行を抑制する、疾患もしくは障害の進行を止める、もしくは進行を逆行させる（後退を引き起こす）、または疾患もしくは障害の発症を予防するあらゆる計画を指す。処置には予防が含まれ、疾患または障害の治療が含まれるが必要ではない。
本明細書で用いられる際、用語“疾患”および“障害”は当技術において一般に知られ、理解されている意味を有し、宿主個人の機能または健康におけるあらゆる異常な状態を含む。特定の疾患または障害、例えば非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）および／またはデンスデポジット病（ＤＤＤ）および／または単離されたＣ３沈着を伴う糸球体腎炎（ＧＮ−Ｃ３）の、健康管理の専門家による診断は、直接の診察および／または１種類以上の診断検査の結果の考察によりなされてよい。
本明細書で１個以上の名前を挙げられた要素または工程を“含んでいる”と記述された組成物または方法は開放型（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ）であり、それはその名前を挙げられた要素または工程は本質的であるが他の要素または工程をその組成物または方法の範囲内に加えてよいことを意味する。冗長さを避けるため、１個以上の名前を挙げられた要素または工程を“含んでいる”（または“含む”）と記述されたあらゆる組成物または方法は、その同じ名前を挙げられた要素または工程“から本質的になっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）”（または“から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）”）対応するより限定された組成物または方法も記述し、それはその組成物または方法にはその名前を挙げられた本質的な要素または工程が含まれ、その組成物または方法の基本的および新規の特徴（単数または複数）に実質的に影響を及ぼさない追加の要素または工程も含まれていてよいことを意味することも理解されている。本明細書で１個以上の名前を挙げられた要素または工程を“含んでいる”、または１個以上の名前を挙げられた要素または工程“から本質的になっている”と記述されたあらゆる組成物または方法は、あらゆる他の名前を挙げられていない要素または工程を除外するように、名前を挙げられた要素または工程“からなっている”（または“からなる”）対応する、より限定された、および閉鎖型の（ｃｌｏｓｅｄ−ｅｎｄｅｄ）組成
物または方法も記述することも理解されている。本明細書で開示されるあらゆる組成物または方法において、あらゆる名前を挙げられた本質的な要素または工程の既知の、または開示された均等物は、その要素または工程の代わりに用いられてよい。
本明細書で用いられる他の用語の定義は、当業者により理解され、用いられている定義であり、および／またはそれは文章中のそれらの使用から当業者には明らかであろう。
この発明の方法は、代替経路補体活性化を遮断するのに有効であるあらゆる可溶性補体受容体Ｉ型ポリペプチドを用いることにより実施することができる。そのような補体阻害タンパク質には、例えばＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の、すなわちヒトＣＲ１の細胞外ドメインを含む可溶性補体受容体Ｉ型（ｓＣＲ１）、または補体阻害特性、例えば補体活性化を阻害する、Ｃ３ｂに結合する、もしくはＣ３ｂおよびＣ４ｂの両方に結合する能力、もしくはＩ因子補因子活性を保持しているＣＲ１の断片が含まれる。好ましくは、本明細書で記述される方法において用いられる補体阻害タンパク質は、少なくとも長い相同性反復（ＬＨＲ）Ｂおよび／またはＣ、好ましくはＬＨＲ ＢおよびＣの両方、より好ましくは長い相同性反復Ａ、Ｂ、およびＣ、またはＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤ、最も好ましくはヒトＣＲ１の細胞外ドメインの実質的に全体を含む、ヒトＣＲ１の可溶性の（膜に結合していない）形態、またはＬＨＲ ＢＣＤが含まれるがＮ末端のＬＨＲ Ａが省かれているＣＲ１の細胞外ドメインである分子ｓＣＲ１［ｄｅｓＬＨＲ−Ａ］である(Scesney, S. M. et al,
Eur. J. Immunol., 26:1729-35 (1996)参照)。適切な可溶性ＣＲ１ポリペプチドおよび
製剤は、例えば米国特許第５，９８１，４８１号；米国特許第５，４５６，９０９号；および米国特許第６，１９３，９７９号において詳細に記述されている。例えば血清半減期を向上させるために例えば改変された糖鎖付加を有する改変されたｓＣＲ１分子、例えば米国特許第５，４５６，９０９号において記述されている改変されたｓＣＲ１分子を用いることもできる。米国特許第６，１９３，９７９号において記述されているような、シアリルルイスＸ部分を提示するように改変された糖鎖付加を有する可溶性ＣＲ１ポリペプチド（ｓＣＲ１−ｓＬｅｘと名付けられた）を用いることもできる。そして、米国特許第６，４５８，３６０号において記述されているような、キャリヤー分子に連結された２個以上のＣＲ１部分を有する可溶性コンストラクト、例えばｓＣＲ１−Ｆ（ａｂ）２融合物を用いることもできる。
下記でより完全に論じるように、本明細書において、ｓＣＲ１の投与は、特に腎症性疾患、例えば非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、デンスデポジット病（ＤＤＤ）、または単離されたＣ３沈着を伴う糸球体腎炎（ＧＮ−Ｃ３）における望ましくない代替経路補体活性化の作用を緩和することが実証されている。従って、我々は、補体阻害タンパク質の、適切なａＨＵＳまたはＭＰＧＮ２モデルにおける対象への投与は、代替経路および末端の補体カスケードの大量の活性化の病理発生、それに続く補体活性化産物（ｉＣ３ｂ、Ｃ３ｃ、Ｃ３ｄ、ｓＭＡＣ）の糸球体基底膜における沈着を低減および／または改善することを発見した。腎症性疾患におけるｓＣＲ１の作用はインビボで実証されており、それは以前には未知であった重要な側面、すなわち、ｓＣＲ１が送達されて補体制御タンパク質を欠く特定の組織、例えば腎臓の糸球体基底膜においてＣ３の沈着に影響を及ぼすことができるであろうかどうか、ｓＣＲ１の制御活性がインビボで意味のある期間の間持続して制御されない補体活性化の作用および腎組織におけるＣ３沈着のような外部への指標を緩和することができるであろうかどうか、ならびにｓＣＲ１の投与がｓＣＲ１を療法薬としての現実的な候補にするであろう投与レベルで有効であることができるであろうかどうかを実証する。
ここで、ｓＣＲ１はＣ３Ｎｅｆ自己抗体と有効に競合することができ、ＤＤＤの患者の約８５％において起こるＣ３Ｎｅｆに媒介される補体活性化を相殺することができる。
補体受容体Ｉ型（ＣＲ１）またはＣＤ３５と呼ばれるヒトＣ３ｂ／Ｃ４ｂ受容体は、天然では赤血球、単球／マクロファージ、顆粒球、Ｂ細胞、一部のＴ細胞、脾臓の濾胞樹状
細胞、および糸球体被蓋細胞の膜上に存在する(Fearon, 1980, J. Exp. Med., 152: 20, Wilson, J.G., et al., 1983, J. Immunol., 131: 684)。ＣＲ１はＣ３ｂ、Ｃ４ｂ、ｉＣ３ｂおよびｉＣ４ｂに特異的に結合する。
ＣＲ１は古典的および代替経路のＣ３／Ｃ５コンバターゼを阻害し、Ｉ因子によるＣ３ｂおよびＣ４ｂの切断に関する補因子として作用することができ、これはＣＲ１が受容体の役目を果たすのに加えて補体制御機能も有することを示している(Fearon, D.T., 1979,
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 76: 5867; Iida, K. I. and Nussenzweig, V., 1981,
J. Exp. Med., 153: 1138)。補体活性化の代替経路において、２分子複合体Ｃ３ｂＢｂ
がＣ３プロテアーゼ（コンバターゼ）である。ＣＲ１はＣ３ｂに結合し、それにより断片Ｂｂのその複合体からの解離を促進することができる。補体活性化の代替経路において、３分子複合体Ｃ３ｂＣ３ｂＢｂがＣ５プロテアーゼ（コンバターゼ）である。ＣＲ１はＣ３ｂＣ３ｂに結合し、それにより断片Ｂｂのその複合体からの解離を促進することができる。さらに、Ｃ３ｂのＣＲ１への結合はＣ３ｂをＩ因子による不可逆的なタンパク質分解的不活性化に対して感受性にし、結果として不活性化されたＣ３ｂの誘導体（すなわち、ｉＣ３ｂ、Ｃ３ｄおよびＣ３ｄｇ）の生成をもたらす。補体活性化の古典的経路において、２分子複合体Ｃ４ｂＣ２ａがＣ３コンバターゼである。ＣＲ１はＣ４ｂに結合し、それによりＣ２ａのその複合体からの解離を促進する。補体活性化の古典的経路において、複合体Ｃ３ｂＣ４ｂＣ２ａがＣ５コンバターゼである。ＣＲ１はＣ４ｂおよび／またはＣ３ｂに結合し、それによりＣ２ａのその複合体からの解離を促進する。その結合はＣ４ｂおよび／またはＣ３ｂをＩ因子による不可逆的なタンパク質分解的不活性化に対して感受性にする。最後に、レクチン経路（マンノース結合レクチンまたはＭＢＬ経路とも呼ばれる）は、古典的経路中に、Ｃ３コンバターゼの上流に流れ込む。このように、ＣＲ１はレクチン経路の活性化を、その古典的経路に対するＣ３およびＣ５の活性化の段階における阻害活性を通して阻害する。
Ｈ因子はＣＲ１により示される特性と同じ特性の一部を有するが、両方の活性化経路を遮断するのには有効でない。Ｈ因子は代替経路においてのみ崩壊促進活性およびＩ因子補因子活性を有する。加えて、因子Ｈの活性は非活性化（ｎｏｎ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ）表面に限られる。これはＣＲ１に関する重要な相違点であり、それは活性化および非活性化表面の両方の上で活性であり、従って発病しつつある疾患の条件下での使用により適している。活性化表面には、例えば壊死組織および炎症組織の存在が含まれるであろう。
ＣＲ１のいくつかの可溶性（膜に結合していない）断片が、組み換えＤＮＡ手順により、発現されるＤＮＡから膜貫通および細胞質領域を除去することにより生成されている。例えば、Fearon et al., 国際特許公開ＷＯ ８９／０９２２０（１９８９年１０月５日
）を参照。その可溶性ＣＲ１断片は機能的に活性であり、すなわちＣ３ｂおよび／またはＣ４ｂに結合する能力を保持しており、補体活性化を阻害し、そのＣＲ１断片が含有する天然のＣＲ１の領域に依存して、Ｉ因子補因子活性を示す。そのようなコンストラクトはインビトロで補体活性化の結果、例えば好中球の酸化的バースト、補体に媒介される溶血、Ｃ３ａおよびＣ５ａの産生、ならびにＣ５ｂ−９（ＭＡＣ）の産生を阻害する。可溶性コンストラクトｓＣＲ１／ｐＢＳＣＲ１ｃは逆受身アルサス反応においてインビボでの活性も示しており(Yeh et al., 1991, J. Immunol., 146:250)、虚血後心筋炎および壊死を抑制し(Weisman et al., 1990, Science, 249: 146-151)、移植後の生存率を伸ばした(Pruitt et al., 1991, J. Surg. Res., 50: 350; Pruitt et al., 1991, Transplantation,
52: 868)。
ヒトＣＲ１タンパク質の完全なｃＤＮＡコード配列およびアミノ酸配列は、米国特許第５，９８１，４８１号において記述されており、それを本明細書に援用する。完全長ＣＲ１遺伝子の単離、完全長タンパク質およびその活性断片の発現および精製、ならびに完全
長タンパク質および完全長タンパク質に由来する断片における活性の実証が米国特許第５，９８１，４８１号において記述されている。
本発明の方法において有用である補体阻害タンパク質、例えばｓＣＲ１は、好都合には、組み換えＤＮＡ技術を用いてそのタンパク質を宿主細胞、例えば細菌細胞、哺乳類細胞、またはさらには植物細胞において発現させて、大量に生成される。本明細書で意図される補体阻害タンパク質に関して、哺乳類宿主細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、アフリカミドリザル腎臓（ＣＯＳ）細胞、またはヒト細胞、網膜由来の細胞（例えばＰＥＲ．Ｃ６細胞）が好ましい。非哺乳類の糖鎖付加パターンが生物学的機能または薬物動態に重大な影響を有しない場合、酵母発現、大腸菌発現、バキュロウイルス発現、および植物発現も意図されている。組み換えタンパク質の生成のための他の発現系も、本明細書で意図される補体受容体Ｉ型ポリペプチドの生成に有用であろう。望まれるタンパク質をコードする単離された遺伝子を適切なクローニングベクター中に挿入することができる。当技術で既知の多数のベクター−宿主系を用いることができる。可能性のあるベクターには、プラスミドまたは改変されたウイルスが含まれるが、それらに限定されない。そのベクター系は、用いられる宿主細胞と適合可能でなければならない。そのようなベクターには、バクテリオファージ、例えばラムダ派生物、またはプラスミド、例えばｐＢＲ３２２、ｐＵＣもしくはＣＤＭ８プラスミド(Seed, 1987, Nature, 329: 840-842)、またはそれらの周知のベクターの派生物が含まれるが、それらに限定されない。組み換え分子は宿主細胞中に形質転換、形質移入、感染、電気穿孔等により導入することができる。
ｓＣＲ１の好ましい形態を産生する組み換え細胞は、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（メリーランド州ロックビル）に寄託されている（アクセス番号ＣＲＬ １００５２）。その寄託された細胞は、ヒトＣＲ１の細胞外ドメインをコードするプラスミドｐＢＳＣＲ１ｃ／ｐＴＣＳｇｐｔを有するチャイニーズハムスター卵巣細胞株ＤＵＸ Ｂ１１のクローン３５．６である。精製された形のそのようなｓＣＲ１ポリペプチドは、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．（マサチューセッツ州ニーダム）により、製品名ＴＰ１０の下で、そして名称ＣＤＸ−１１３５によっても製造されている。
宿主細胞での発現後、可溶性ＣＲ１分子は、クロマトグラフィー（例えば、イオン交換クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィー、およびサイズ分画（ｓｉｚｉｎｇ）カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー）、遠心分離、溶解度の差が含まれる標準的な方法により、またはタンパク質の精製のためのあらゆる他の標準的な技法により単離および精製されてよい。好ましい精製法は、米国特許第６，３１６，６０４号、米国特許第５，２５２，２１６号、および米国特許第５，８４０，８５８号において記述されており、それを本明細書に援用する。
可溶性ＣＲ１タンパク質は、補体に媒介される疾患、すなわち、不適切な、または望ましくない補体活性化を特徴とする疾患または病気の調節において、療法的に有用である。Ｃ３ｂに結合することができる、および／または代替もしくは古典的Ｃ３もしくはＣ５コンバターゼを阻害する能力を保持している、および／またはＩ因子補因子活性を保持している可溶性ＣＲ１タンパク質または断片を、本明細書で開示する方法および使用において用いることができる。本発明において、我々は、可溶性ＣＲ１をＤＤＤおよび／またはａＨＵＳにより引き起こされる腎症の病理発生における望ましくない補体活性化を改善または阻害するために用いることができることを実証した。
本発明の方法において、可溶性ＣＲ１ポリペプチドは、ａＨＵＳ、ＤＤＤ、および／またはＧＮ−Ｃ３を患う対象に、補体活性化、ならびに結果としてＣ３コンバターゼに媒介される糸球体基底膜の、ならびに上皮細管および内皮細胞の損傷、細胞外マトリックスお
よび／または補体系の構成要素（例えばＣ３切断産物）の、および抗体の沈着による膜肥厚をもたらし、そして結果的に不完全な濾過（タンパク尿）をもたらす、血清Ｃ３の持続的な低減および補体活性化産物の沈着における病理発生におけるその役割を弱めるために投与される。
本発明に従うＤＤＤ、ａＨＵＳ、またはＧＮ−Ｃ３を処置する方法では、療法上有効量の可溶性補体受容体Ｉ型ポリペプチドを、そのような処置を必要とする哺乳類の対象に投与する。好ましい対象はヒトである。投与される量は、補体活性化を阻害するのに、および／または正常な代替経路制御を修復するのに十分であるべきである。療法上有効な用量の決定は当業者の能力の範囲内であるが、例として、ＤＤＤの処置のためにｓＣＲ１の全身投与を利用する本明細書で記述される方法の態様では、有効なヒトの用量は、患者の体重あたり０．１〜１５０ｍｇ／ｋｇ；好ましくは１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは３〜７５ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは５〜６０ｍｇ／ｋｇの範囲内（例えば５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ等）であろう。投与経路はその推奨される用量に影響を及ぼす可能性がある。例えば患者の全身において補体活性化を弱める、または阻害するために有効なレベルを維持するために、採用される投与方式に応じて、反復全身投与が意図される。
可溶性ＣＲ１は、ＤＤＤおよび／またはａＨＵＳおよび／またはＧＮ−Ｃ３に関して処方された他の療法薬の投与との組み合わせで、またはそれと交互に用いられてよい。
投与のために、ｓＣＲ１または他の療法的タンパク質は、適切な医薬組成物中に配合されてよい。そのような組成物は、典型的には療法上有効量のｓＣＲ１または他のタンパク質および医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤー、例えば生理食塩水、緩衝生理食塩水、塩溶液（例えばＢＳＳ（登録商標））、リン酸緩衝液、デキストロース、または滅菌水を含有する。組成物は、マンノースおよびマンニトールが含まれる糖類のような特定の安定化剤も含んでいてよい。
様々な送達系、例えばリポソーム、微粒子、またはマイクロカプセル中への封入（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ）が既知であり、この発明に従うｓＣＲ１ポリペプチドのような補体阻害タンパク質の送達のために用いることができる。適切な投与方式には、皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、髄腔内、または硬膜外注射、および経口または肺送達が含まれるが、それらに限定されない。
本発明における使用のための１種類以上の補体阻害タンパク質を含有する医薬組成物は、型にはまった手順に従って、ＤＤＤおよび／またはａＨＵＳおよび／またはＧＮ−Ｃ３を患う人への全身投与のための医薬組成物として配合することができる。典型的には、全身投与のための組成物は、無菌の水性緩衝液中の溶液である。必要であれば、その組成物には可溶化剤および注射部位における痛みを和らげるためのリドカインのような局所麻酔薬も含まれていてよい。通常、その成分は、例えば活性単位中の有効薬剤の量が示されたアンプルまたは小袋のような密封された容器中の乾燥した凍結乾燥された粉末または水を含まない濃縮物として、別々に、または単位剤形中で一緒に混合されてのどちらかで供給されるであろう。その組成物が注射により投与される場合、投与前にその成分を混合することができるように、注射のための滅菌水または生理食塩水のアンプルが提供されてよい。
その医薬組成物の成分の１種類以上を充填した１個以上の容器を含む医薬パックも意図されている。
以下の実施例は、本発明の方法を説明する。それらは説明として提供されており、限定のためのものではない。
実施例１
ＣＨＯ細胞において生成された、ヒトＣＲ１の細胞外部分からなる組み換え可溶性補体受容体Ｉ型（ｓＣＲ１）を、以下の実験において用いた。そのｓＣＲ１は、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．（マサチューセッツ州ニーダム）から得られた。
補体活性アッセイ
代替経路（ＡＰ）補体活性を、Ｗｉｅｓｌａｂ補体ＡＰアッセイキット（Ｗｉｅｓｌａｂ ＡＢ，スウェーデン、ルンド）を用いて流体相において評価した。この方法は、補体活性化に関する溶血アッセイの原理を、補体活性化の結果として産生された新生抗原に特異的な標識された抗体の使用と組み合わせる。生成された新生抗原の量は、その代替経路の機能活性に比例する。
２０（２０）マイクロリットルのプールされた正常血清（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ，カタログ番号ＩＰＬＡ−ＣＳＥＲ，ミシガン州ノバイ）を、代替経路のみが活性化されていることを確証するための特異的な遮断薬を含有する３４０μｌの希釈液（Ｗｉｅｓｌａｂ補体ＡＰアッセイキット；Ｗｉｅｓｌａｂ ＡＢ，スウェーデン、ルンド）中で希釈した。可溶性ＣＲ１ポリペプチド（ＴＰ１０，Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．，マサチューセッツ州ニーダム）を、１０μｇ／ｍｌ、５μｇ／ｍｌ、２．５μｇ／ｍｌ、１．２５μｇ／ｍｌ、０．６３μｇ／ｍｌ、０．３１μｇ／ｍｌまたは０μｇ／ｍｌの終濃度になるように添加した。次いでその混合物を氷上で１５分間保温し；その後、それぞれの希釈された血清を１００マイクロリットルの分割量（ａｌｉｑｕｏｔｓ）でマイクロタイターのウェルに移した。代替経路の特異的な補体活性化物質、すなわちＬＰＳ（リポ多糖）でコートされたマイクロタイターのウェル中での希釈された血清の保温の間に、活性化が開始された。そのウェルを提供された緩衝液で洗浄し、提供されたＭＡＣ形成の間に露出される新生抗原に対するホスファターゼ標識された抗体を用いてＣ５ｂ−９（ＭＡＣ）を検出した。
データは、ｓＣＲ１が代替経路の流体相活性化を用量依存的様式で強く阻害することを示した（図１参照）。
溶血アッセイ
ヒツジ赤血球溶解アッセイは、細胞表面上の代替経路の活性化に続く、補体に媒介されるヒツジ赤血球の溶解を測定する。ヒツジ赤血球は一般にヒト血清中の補体に媒介される溶解の非活性化因子（ｎｏｎ−ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ）として作用する。代替経路のティックオーバー（ｔｉｃｋ−ｏｖｅｒ）を通して自然に生じた少数のＣ３ｂ分子がヒツジ赤血球の表面上に沈着している。正常ヒト血清において、Ｈ因子がＣ３ｂ分子にＮ末端ドメインにより結合し、ヒツジ赤血球にＣＮ末端ドメインにより結合する。これらの相互作用はヒツジ赤血球を補体から保護し、溶解は観察されない。
２０マイクロリットルの患者Ａの血清（図２、ａＨＵＳ、暗青色）およびヒツジ赤血球（５０μｌ、１×１０８／ｍｌ）をＭｇ＋＋／ＥＧＴＡの存在下（ＡＰの活性化が可能）で３７℃において混合した３０分後に溶血が観察された。並行した試験において、様々な量のｓＣＲ１（終濃度０μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍｌ、２０μｇ／ｍｌ、３０μｇ／ｍｌ、４０μｇ／ｍｌになるように）を患者Ａからの同じ量の血清（２０μｌ）に添加した後、ヒツジ赤血球（５０μｌ、１×１０８／ｍｌ）を添加し、氷上で１５分間保温した。ｓＣＲ１の添加により溶血が大きく低減された（図２参照）。
患者Ｂはデンスデポジット病（ＤＤＤ）および非常に強いＣ３ＮｅＦ活性を有し、それは大量のＣ３の消費により制御されない代替経路の活性化を引き起こす。結果として、代
替経路の補体因子が完全に消費される。ｓＣＲ１がＣ３ＮｅＦがＣ３コンバターゼを安定化するのを妨げることができるかどうかを試験するため、１０μｌの患者Ｂの血清を、予め形成されたＣ３コンバターゼでコートされた１０μｌのヒツジ赤血球（１×１０９／ｍｌ）に添加した。予め形成されたＣ３コンバターゼを３０℃（水浴）で２０分間崩壊させた。その予め形成されたＣ３コンバターゼは、正常ヒト血清をヒツジ赤血球に添加し、まず室温（水浴）で８分間、次いで氷上で４０分間保温することにより作成された。ヒツジＲＢＣを、Ｃ３コンバターゼの延長された存在下で溶解させた。ラット血清（ＧＶＢ−ＥＤＴＡ緩衝液中で１：５希釈したもの）をＣ３−９の源として添加することにより、溶血をアッセイした（図２、ＤＤＤ、水色）。並行した試験において、様々な量のｓＣＲ１（終濃度０μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍｌ、２０μｇ／ｍｌ、３０μｇ／ｍｌ、４０μｇ／ｍｌになるように）を患者の血清に添加した後、ヒツジ赤血球と混合し、氷上で１５分間保温した。データは、ｓＣＲ１がＣ３ＮｅＦの活性を用量依存的様式で抑制することを示した（図２参照）。１０人のＤＤＤ患者からの血清を用いたこの実験の反復は、類似の結果を示した。
ａＨＵＳを有する患者およびＤＤＤを有する患者におけるインビトロ溶血アッセイの結果は、ｓＣＲ１はＣ３ＮｅＦの存在下においてさえもＣ３コンバターゼ活性の強力な阻害剤であることを示している。
実施例２
Ｃｆｈ−／−インビボマウス試験
補体Ｈ因子（ＣＦＨ）の欠損は、デンスデポジット病（ＤＤＤ）およびａＨＵＳと関連付けられてきた(Fakhouri et al., Kidney International, 78:279-286 (2010)。遺伝子
ターゲッティングによるＣＦＨ欠損マウス（Ｃｆｈ−／−）は低い血漿Ｃ３レベルおよびマウスの糸球体基底膜に沿ったＣ３の沈着を自然に発現し、それはヒトのデンスデポジット病に類似している(Pickering, MC, et al., Nat. Genet., 31:424-428 (2002))。従っ
て、Ｃｆｈ−／−マウスはこの実験のための動物モデルとして選択された。
５匹のＣｆｈ−／−マウス（インペリアル・カレッジ・ロンドンのＤｒｓ．Ｍａｔｔｈｅｗ ＰｉｃｋｅｒｉｎｇおよびＭａｒｉｎａ Ｂｏｔｔｏから頂いた）に、ｓＣＲ１を５０ｍｇ／ｋｇの用量で注射した（尾静脈注射）。対照として、１匹の同腹仔に同じ量のＰＢＳを注射し、別の１匹の同腹仔を未処置のままにした。０、２４および４８時間の時点で血清を尾からの採血により集めた。血清Ｃ３レベルをマウス補体Ｃ３キット（Ｋａｍｉｙａ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ，ワシントン州シアトル）を用いて測定した。ｓＣＲ１を注射したマウスにおけるＣ３レベルは２４時間の時点で劇的に増大した（正常基準値（約３００〜１５００ｍｇ／Ｌ）の下端付近まで上昇）；しかし、Ｃ３レベルは全ての注射したマウスにおいて４８時間までに注射前の状態付近まで低下した（図３参照）。
安楽死の時点（４８時間）で腎臓を採取し、組織凍結媒体（Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ノースカロライナ州ダーラム）中に包埋した。ブロックを５ミクロンの厚さに切断し、Ｃ３沈着をＦＩＴＣコンジュゲートＣ３抗体（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，オハイオ州ソロン）を用いてアッセイした。
Ｃ３沈着は全てのｓＣＲ１を注射したマウスにおいて減少した（図４参照）。Ｃ３の免疫蛍光は、ｓＣＲ１の１回投与後４８時間の時点で減少していた。４８時間までに、Ｃ３レベルの減少により明示されるように、代替経路の活性化は再び強くなった（図３参照）。Ｃ３の免疫蛍光の減少は、ｓＣＲ１の注射後２４時間の期間にわたるＣ３コンバターゼ活性の一過的な制御を反映している。
その実験を、Ｃｆｈ−／−ｔｇ−ＣＲ１マウス（シカゴ大学医療センターのＤｒ．Ｒｉ
ｃｈａｒｄ Ｑｕｉｇｇから頂いた）（すなわち、ヒトＣＲ１に関するトランスジェニックのＨ因子ノックアウトマウス）を用いて繰り返した。これらのマウスは上記で記述したＣｆｈ−／−マウスと同一であるが、それらはヒトＣＲ１に関するトランスジェニックのマウスと交配させてある(Repik, A. et al., Clinical and Experimental Immunology, 140:230-240 (2005))。４匹のマウスにｓＣＲ１を０、２４、および４８時間の時点（マウスあたり３回注射）で、２５ｍｇ／ｋｇ（２匹のマウス）または５０ｍｇ／ｋｇ（２匹のマウス）のどちらかの用量で（腹腔内に）注射した。対照として、２匹の追加のマウスに同じ量のＰＢＳを注射した。Ｃ３レベルを０、１２、３６、および６０時間の時点で測定した。Ｃｆｈ−／−ｔｇ−ＣＲ１マウスはヒトＣＲ１を発現しているため、それはｓＣＲ１に対する免疫応答を発現せず、ｓＣＲ１の多回投与を用いるより長期の研究に適している。その結果を図５において示す。ｓＣＲ１を注射したマウスにおけるＣ３レベルは劇的かつ持続性の増大を示した（今回も、正常基準値（約３００〜１５００ｍｇ／Ｌ）の下端付近まで上昇）。
安楽死の時点（６０時間）で腎臓を採取し、組織凍結媒体（Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ノースカロライナ州ダーラム）中に包埋した。ブロックを５ミクロンの厚さに切断し、Ｃ３沈着をＦＩＴＣコンジュゲートＣ３抗体（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，オハイオ州ソロン）を用いてアッセイした。その結果を図６において示す。
Ｃ３沈着は、全てのｓＣＲ１を注射したＣｆｈ−／−ｔｇ−ＣＲ１マウスにおいて両方の濃度で減少した（図５参照）。Ｃ３の免疫蛍光は、ｓＣＲ１の５０ｍｇ／ｋｇでの３回投与計画後６０時間の時点で著しく減少していた。図６において示すように、ｓＣＲ１の実験の終わりまでの持続するレベルをもたらす（図５参照）その３回投与計画は、その実験の終了時に、腎臓切片におけるＣ３沈着の顕著な減少をもたらした。これらの結果は、ＤＤＤにおける感受性の腎臓組織をｓＣＲ１の全身投与により保護することができることを示している。
これらのデータは、稀な補体に媒介される疾患であるＤＤＤ（ＭＰＧＮ２）および／またはａＨＵＳおよび／またはＧＮ−Ｃ３に関する、望まれない補体活性を短期で緩和するための、および腎機能を長期で向上させる、または保護するための処置を示している。
上記の記述に従って、補体制御タンパク質ｓＣＲ１の他の態様を含有する追加の療法配合物を容易に試験し、調製し、ＤＤＤ（ＭＰＧＮ２）および／またはａＨＵＳおよび／またはＧＮ−Ｃ３の処置のために用いることができる。特定の組成物および送達の方式に適合させた本発明の追加の態様および代替法は、上記の記述の熟読から明らかになるであろう。全てのそのような態様および明らかな代替物は、以下の特許請求の範囲により定められる通りのこの発明の範囲内にあることを意図している。
上記で参照された刊行物を本明細書に援用する。
本開示に従う使用に関する好ましい可溶性補体受容体Ｉ型ポリペプチドは、次のアミノ酸配列を有する：

Claims (59)

  1. 処置を必要とする哺乳類の対象に有効量の可溶性補体受容体Ｉ型（ｓＣＲ１）ポリペプチドを投与することを含む、哺乳類の対象における望まれない代替経路補体活性化を特徴とする腎症を処置するための方法。
  2. 前記のｓＣＲ１ポリペプチドが、以下：
    少なくとも短いコンセンサス反復８〜１１を含むヒトＣＲ１の断片；
    少なくとも短いコンセンサス反復１５〜１８を含むヒトＣＲ１の断片；
    ヒトＣＲ１の短いコンセンサス反復８〜１１および１５〜１８を含む可溶性ＣＲ１ポリペプチド；
    長い相同性反復Ｂを含むヒトＣＲ１の断片；
    長い相同性反復Ｃを含むヒトＣＲ１の断片；
    長い相同性反復ＢおよびＣを含むヒトＣＲ１の断片；
    長い相同性反復Ｂ、ＣおよびＤを含むヒトＣＲ１の断片；
    少なくとも長い相同性反復ＡおよびＢを含むヒトＣＲ１の断片；
    長い相同性反復Ａ、ＢおよびＣを含むヒトＣＲ１の断片；
    長い相同性反復Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを含むヒトＣＲ１の断片；
    ＣＲ１の細胞外ドメインを含むヒトＣＲ１の断片；
    ＣＲ１の細胞外ドメインを含み、Ｎ末端のＬＨＲ Ａが欠失しているヒトＣＲ１の断片（ｓＣＲ１［ｄｅｓＬＨＲ−Ａ］）；
    インビボでの血清半減期を向上させるために改変された糖鎖付加を有する可溶性ＣＲ１ポリペプチド；
    シアリルルイスＸ部分を提示するように改変された糖鎖付加を有する可溶性ＣＲ１ポリペプチド（ｓＣＲ１−ｓＬｅｘ）；
    キャリヤー分子に連結された２個以上のＣＲ１ポリペプチド部分を有する可溶性ＣＲ１コンストラクト；ならびに
    それらの組み合わせ；
    からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記のｓＣＲ１ポリペプチドが、以下：
    ＣＲ１の細胞外ドメインを含むヒトＣＲ１の断片；
    インビボでの血清半減期を向上させるために改変された糖鎖付加を有する可溶性ＣＲ１ポリペプチド；
    シアリルルイスＸ部分を提示するように改変された糖鎖付加を有する可溶性ＣＲ１ポリペプチド（ｓＣＲ１−ｓＬｅｘ）；および
    それらの組み合わせ；
    からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
  4. 前記のｓＣＲ１ポリペプチドまたはその断片が、以下：
    （ｉ）Ｃ３ｂに結合する能力；
    （ｉｉ）Ｃ４ｂに結合する能力；
    （ｉｉｉ）Ｃ３ｂに結合する、およびＣ４ｂに結合する能力；
    （ｉｖ）Ｉ因子補因子活性；
    （ｖ）古典的Ｃ３コンバターゼ活性を阻害する能力；
    （ｖｉ）代替Ｃ３コンバターゼ活性を阻害する能力；
    （ｖｉｉ）古典的Ｃ５コンバターゼ活性を阻害する能力；
    （ｖｉｉｉ）代替Ｃ５コンバターゼ活性を阻害する能力；
    （ｉｘ）好中球の酸化的バーストを阻害する能力；
    （ｘ）補体に媒介される溶血を阻害する能力；
    （ｘｉ）Ｃ３ａ産生を阻害する能力；ならびに
    （ｘｉｉ）Ｃ５ａ産生を阻害する能力；
    からなる群から選択される補体制御活性を示す、前記の請求項のいずれかに記載の方法。
  5. 前記のｓＣＲ１ポリペプチドまたはその断片が、古典的活性化経路および代替活性化経路の両方を介する補体活性化を阻害する能力を示す、前記の請求項のいずれかに記載の方法。
  6. 前記の哺乳類がヒトである、前記の請求項のいずれかに記載の方法。
  7. 前記の望まれない代替経路補体活性化を特徴とする腎症が結果として腎組織におけるＣ３沈着をもたらす、請求項６に記載の方法。
  8. ｓＣＲ１ポリペプチドまたはその断片の投与が腎組織におけるさらなるＣ３沈着を低減する、請求項７に記載の方法。
  9. ｓＣＲ１ポリペプチドまたはその断片の投与が腎組織における既存のＣ３沈着を少なくとも部分的に逆行させる、請求項７に記載の方法。
  10. ｓＣＲ１ポリペプチドまたはその断片の投与が腎臓損傷を低減する、前記の請求項のいずれかに記載の方法。
  11. ｓＣＲ１ポリペプチドまたはその断片の投与がさらなる腎臓損傷を低減する、請求項１０に記載の方法。
  12. ｓＣＲ１ポリペプチドまたはその断片の投与が既存の腎臓損傷を少なくとも部分的に逆行させる、請求項１０に記載の方法。
  13. ｓＣＲ１ポリペプチドまたはその断片の投与が腎機能の劣化を低減する、前記の請求項のいずれかに記載の方法。
  14. ｓＣＲ１ポリペプチドまたはその断片の投与が腎機能を向上させる、請求項１３に記載の方法。
  15. ｓＣＲ１ポリペプチドまたはその断片の投与が、以下：ｉ）低減したタンパク尿、ｉｉ）低減した血清クレアチニン、および／またはｉｉｉ）向上した糸球体濾過率の１つ以上により示されるように腎機能を向上させる、請求項１４に記載の方法。
  16. ｓＣＲ１ポリペプチドの投与がＣ３の血清レベルを増大させる、前記の請求項のいずれかに記載の方法。
  17. 腎症がデンスデポジット病（ＤＤＤ）である、前記の請求項のいずれかに記載の方法。
  18. 腎症が非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）である、前記の請求項のいずれかに記載の方法。
  19. 腎症が単離されたＣ３沈着を伴う原発性糸球体腎炎（ＧＮ−Ｃ３）である、前記の請求項のいずれかに記載の方法。
  20. 前記のポリペプチドが皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、髄腔内、硬膜外、経口または
    肺経路により投与される、前記の請求項のいずれかに記載の方法。
  21. 望まれない代替経路補体活性化を特徴とする腎症の処置における、可溶性補体受容体Ｉ型ポリペプチドの使用。
  22. 前記のｓＣＲ１ポリペプチドが、以下：
    少なくとも短いコンセンサス反復８〜１１を含むヒトＣＲ１の断片；
    少なくとも短いコンセンサス反復１５〜１８を含むヒトＣＲ１の断片；
    ヒトＣＲ１の短いコンセンサス反復８〜１１および１５〜１８を含む可溶性ＣＲ１ポリペプチド；
    長い相同性反復Ｂを含むヒトＣＲ１の断片；
    長い相同性反復Ｃを含むヒトＣＲ１の断片；
    長い相同性反復ＢおよびＣを含むヒトＣＲ１の断片；
    長い相同性反復Ｂ、ＣおよびＤを含むヒトＣＲ１の断片；
    少なくとも長い相同性反復ＡおよびＢを含むヒトＣＲ１の断片；
    長い相同性反復Ａ、ＢおよびＣを含むヒトＣＲ１の断片；
    長い相同性反復Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを含むヒトＣＲ１の断片；
    ＣＲ１の細胞外ドメインを含むヒトＣＲ１の断片；
    ＣＲ１の細胞外ドメインを含み、Ｎ末端のＬＨＲ Ａが欠失しているヒトＣＲ１の断片（ｓＣＲ１［ｄｅｓＬＨＲ−Ａ］）；
    インビボでの血清半減期を向上させるために改変された糖鎖付加を有する可溶性ＣＲ１ポリペプチド；
    シアリルルイスＸ部分を提示するように改変された糖鎖付加を有する可溶性ＣＲ１ポリペプチド（ｓＣＲ１−ｓＬｅｘ）；
    キャリヤー分子に連結された２個以上のＣＲ１ポリペプチド部分を有する可溶性ＣＲ１コンストラクト；ならびに
    それらの組み合わせ；
    からなる群から選択される、請求項２１に記載の使用。
  23. 前記のｓＣＲ１ポリペプチドが、以下：
    ＣＲ１の細胞外ドメインを含むヒトＣＲ１の断片；
    インビボでの血清半減期を向上させるために改変された糖鎖付加を有する可溶性ＣＲ１ポリペプチド；
    シアリルルイスＸ部分を提示するように改変された糖鎖付加を有する可溶性ＣＲ１ポリペプチド（ｓＣＲ１−ｓＬｅｘ）；および
    それらの組み合わせ；
    からなる群から選択される、請求項２２に記載の使用。
  24. 前記のｓＣＲ１ポリペプチドまたはその断片が、以下：
    （ｉ）Ｃ３ｂに結合する能力；
    （ｉｉ）Ｃ４ｂに結合する能力；
    （ｉｉｉ）Ｃ３ｂに結合する、およびＣ４ｂに結合する能力；
    （ｉｖ）Ｉ因子補因子活性；
    （ｖ）古典的Ｃ３コンバターゼ活性を阻害する能力；
    （ｖｉ）代替Ｃ３コンバターゼ活性を阻害する能力；
    （ｖｉｉ）古典的Ｃ５コンバターゼ活性を阻害する能力；
    （ｖｉｉｉ）代替Ｃ５コンバターゼ活性を阻害する能力；
    （ｉｘ）好中球の酸化的バーストを阻害する能力；
    （ｘ）補体に媒介される溶血を阻害する能力；
    （ｘｉ）Ｃ３ａ産生を阻害する能力；ならびに
    （ｘｉｉ）Ｃ５ａ産生を阻害する能力；
    からなる群から選択される補体制御活性を示す、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の使用。
  25. 前記のｓＣＲ１ポリペプチドまたはその断片が、古典的活性化経路および代替活性化経路の両方を介する補体活性化を阻害する能力を示す、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の使用。
  26. 前記の哺乳類がヒトである、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の使用。
  27. 前記の望まれない代替経路補体活性化を特徴とする腎症が結果として腎組織におけるＣ３沈着をもたらす、請求項２６に記載の使用。
  28. ｓＣＲ１ポリペプチドが腎組織におけるさらなるＣ３沈着を低減する、請求項２７に記載の使用。
  29. ｓＣＲ１ポリペプチドが腎組織における既存のＣ３沈着を少なくとも部分的に逆行させる、請求項２７に記載の使用。
  30. ｓＣＲ１ポリペプチドが腎臓損傷を低減する、請求項２１〜２９のいずれか１項に記載の使用。
  31. ｓＣＲ１ポリペプチドがさらなる腎臓損傷を低減する、請求項３０に記載の使用。
  32. ｓＣＲ１ポリペプチドの投与が既存の腎臓損傷を少なくとも部分的に逆行させる、請求項３０に記載の使用。
  33. ｓＣＲ１ポリペプチドが腎機能の劣化を低減する、請求項２１〜３２のいずれかに記載の使用。
  34. ｓＣＲ１ポリペプチドの投与が腎機能を向上させる、請求項３３に記載の使用。
  35. ｓＣＲ１ポリペプチドの投与が、以下：ｉ）低減したタンパク尿、ｉｉ）低減した血清クレアチニン、および／またはｉｉｉ）向上した糸球体濾過率の１つ以上により示されるように腎機能を向上させる、請求項３４に記載の使用。
  36. ｓＣＲ１ポリペプチドがＣ３の血清レベルを増大させる、請求項２１〜３５のいずれかに記載の使用。
  37. 腎症がデンスデポジット病（ＤＤＤ）である、請求項２１〜３６のいずれかに記載の使用。
  38. 腎症が非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）である、請求項２１〜３６のいずれかに記載の使用。
  39. 腎症が単離されたＣ３沈着を伴う原発性糸球体腎炎（ＧＮ−Ｃ３）である、請求項２１〜３６のいずれかに記載の使用。
  40. 望まれない代替経路補体活性化を特徴とする腎症の処置のための医薬の製造における、可溶性補体受容体Ｉ型ポリペプチドの使用。
  41. 望まれない代替経路補体活性化を特徴とする腎症の処置のための使用のための、可溶性補体受容体Ｉ型ポリペプチド。
  42. 前記のｓＣＲ１ポリペプチドが、以下：
    少なくとも短いコンセンサス反復８〜１１を含むヒトＣＲ１の断片；
    少なくとも短いコンセンサス反復１５〜１８を含むヒトＣＲ１の断片；
    ヒトＣＲ１の短いコンセンサス反復８〜１１および１５〜１８を含む可溶性ＣＲ１ポリペプチド；
    長い相同性反復Ｂを含むヒトＣＲ１の断片；
    長い相同性反復Ｃを含むヒトＣＲ１の断片；
    長い相同性反復ＢおよびＣを含むヒトＣＲ１の断片；
    長い相同性反復Ｂ、ＣおよびＤを含むヒトＣＲ１の断片；
    少なくとも長い相同性反復ＡおよびＢを含むヒトＣＲ１の断片；
    長い相同性反復Ａ、ＢおよびＣを含むヒトＣＲ１の断片；
    長い相同性反復Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを含むヒトＣＲ１の断片；
    ＣＲ１の細胞外ドメインを含むヒトＣＲ１の断片；
    ＣＲ１の細胞外ドメインを含み、Ｎ末端のＬＨＲ Ａが欠失しているヒトＣＲ１の断片（ｓＣＲ１［ｄｅｓＬＨＲ−Ａ］）；
    インビボでの血清半減期を向上させるために改変された糖鎖付加を有する可溶性ＣＲ１ポリペプチド；
    シアリルルイスＸ部分を提示するように改変された糖鎖付加を有する可溶性ＣＲ１ポリペプチド（ｓＣＲ１−ｓＬｅｘ）；
    キャリヤー分子に連結された２個以上のＣＲ１ポリペプチド部分を有する可溶性ＣＲ１コンストラクト；ならびに
    それらの組み合わせ；
    からなる群から選択される、請求項４１に記載の使用のための可溶性補体受容体Ｉ型ポリペプチド。
  43. 前記のｓＣＲ１ポリペプチドが、以下：
    ＣＲ１の細胞外ドメインを含むヒトＣＲ１の断片；
    インビボでの血清半減期を向上させるために改変された糖鎖付加を有する可溶性ＣＲ１ポリペプチド；
    シアリルルイスＸ部分を提示するように改変された糖鎖付加を有する可溶性ＣＲ１ポリペプチド（ｓＣＲ１−ｓＬｅｘ）；および
    それらの組み合わせ；
    からなる群から選択される、請求項４２に記載の使用のための可溶性補体受容体Ｉ型ポリペプチド。
  44. 前記のｓＣＲ１ポリペプチドまたはその断片が、以下：
    （ｉ）Ｃ３ｂに結合する能力；
    （ｉｉ）Ｃ４ｂに結合する能力；
    （ｉｉｉ）Ｃ３ｂに結合する、およびＣ４ｂに結合する能力；
    （ｉｖ）Ｉ因子補因子活性；
    （ｖ）古典的Ｃ３コンバターゼ活性を阻害する能力；
    （ｖｉ）代替Ｃ３コンバターゼ活性を阻害する能力；
    （ｖｉｉ）古典的Ｃ５コンバターゼ活性を阻害する能力；
    （ｖｉｉｉ）代替Ｃ５コンバターゼ活性を阻害する能力；
    （ｉｘ）好中球の酸化的バーストを阻害する能力；
    （ｘ）補体に媒介される溶血を阻害する能力；
    （ｘｉ）Ｃ３ａ産生を阻害する能力；ならびに
    （ｘｉｉ）Ｃ５ａ産生を阻害する能力；
    からなる群から選択される補体制御活性を示す、請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の使用のための可溶性補体受容体Ｉ型ポリペプチド。
  45. 前記のｓＣＲ１ポリペプチドまたはその断片が、古典的活性化経路および代替活性化経路の両方を介する補体活性化を阻害する能力を示す、請求項４１〜４４のいずれか１項に記載の使用のための可溶性補体受容体Ｉ型ポリペプチド。
  46. 前記の哺乳類がヒトである、請求項４１〜４５に記載の使用のための可溶性補体受容体Ｉ型ポリペプチド。
  47. 前記の望まれない代替経路補体活性化を特徴とする腎症が結果として腎組織におけるＣ３沈着をもたらす、請求項４６に記載の使用のための可溶性補体受容体Ｉ型ポリペプチド。
  48. ｓＣＲ１ポリペプチドが腎組織におけるさらなるＣ３沈着を低減する、請求項４７に記載の使用のための可溶性補体受容体Ｉ型ポリペプチド。
  49. ｓＣＲ１ポリペプチドが腎組織における既存のＣ３沈着を少なくとも部分的に逆行させる、請求項４７に記載の使用のための可溶性補体受容体Ｉ型ポリペプチド。
  50. ｓＣＲ１ポリペプチドが腎臓損傷を低減する、請求項４１〜４９のいずれかに記載の使用のための可溶性補体受容体Ｉ型ポリペプチド。
  51. ｓＣＲ１ポリペプチドがさらなる腎臓損傷を低減する、請求項５０に記載の使用のための可溶性補体受容体Ｉ型ポリペプチド。
  52. ｓＣＲ１ポリペプチドの投与が既存の腎臓損傷を少なくとも部分的に逆行させる、請求項５０に記載の使用のための可溶性補体受容体Ｉ型ポリペプチド。
  53. ｓＣＲ１ポリペプチドが腎機能の劣化を低減する、請求項４１〜５２のいずれかに記載の使用のための可溶性補体受容体Ｉ型ポリペプチド。
  54. ｓＣＲ１ポリペプチドの投与が腎機能を向上させる、請求項５３に記載の使用のための可溶性補体受容体Ｉ型ポリペプチド。
  55. ｓＣＲ１ポリペプチドの投与が、以下：ｉ）低減したタンパク尿、ｉｉ）低減した血清クレアチニン、および／またはｉｉｉ）向上した糸球体濾過率の１つ以上により示されるように腎機能を向上させる、請求項５４に記載の使用のための可溶性補体受容体Ｉ型ポリペプチド。
  56. ｓＣＲ１ポリペプチドがＣ３の血清レベルを増大させる、請求項４１〜５５のいずれかに記載の使用のための可溶性補体受容体Ｉ型ポリペプチド。
  57. 腎症がデンスデポジット病（ＤＤＤ）である、請求項４１〜５６のいずれかに記載の使用のための可溶性補体受容体Ｉ型ポリペプチド。
  58. 腎症が非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）である、請求項４１〜５６のいずれかに記載の使用のための可溶性補体受容体Ｉ型ポリペプチド。
  59. 腎症が単離されたＣ３沈着を伴う原発性糸球体腎炎（ＧＮ−Ｃ３）である、請求項３５〜４１〜５６のいずれかに記載の使用のための可溶性補体受容体Ｉ型ポリペプチド。
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