JP2017114792A - 錠剤の製造方法、錠剤原料用顆粒の製造方法、及び錠剤原料用顆粒 - Google Patents

Abstract

【課題】圧縮成形性に劣る機能性原料の含有量を多くした場合であっても、打錠障害の発生を抑制することができ、十分な錠剤硬度を有する錠剤を簡易に効率良く製造することができる錠剤の製造方法、並びに前記錠剤の製造に好適に用いることができる錠剤原料用顆粒及びその製造方法を提供すること。【解決手段】圧縮成形性に劣る機能性原料を含む液体にガスを注入し、ガス含有液体を調製する工程と、前記ガス含有液体を噴霧乾燥し、顆粒を調製する工程と、前記顆粒を含む混合物を打錠し、錠剤を調製する工程とを含む錠剤の製造方法、圧縮成形性に劣る機能性原料を含む液体にガスを注入し、ガス含有液体を調製する工程と、前記ガス含有液体を噴霧乾燥し、顆粒を調製する工程とを含む錠剤原料用の圧縮成形性に劣る機能性原料の顆粒の製造方法などである。【選択図】なし

Description

本発明は、圧縮成形性に劣る機能性原料を含む錠剤の製造方法、並びに前記錠剤の製造方法に好適な圧縮成形性に劣る機能性原料の顆粒の製造方法、及び錠剤原料用の圧縮成形性に劣る機能性原料の顆粒に関する。

サプリメントなどに使用する機能性原料の中には、例えば、アスコルビン酸、グルコサミンなどのような、圧縮成形性に劣る機能性原料が存在する。これらの原料は、原料自身が可塑変形することがほとんどないため、圧縮成形（打錠）しても原料同士は結合せずに、更に細かく割れる（砕ける）のみである。そのため、錠剤にするために打錠したとしても、結合力が不足しているため、高頻度で、キャッピング（錠剤の割れ）やスティッキング（原料の杵への付着）が発生するという問題がある。

前記問題があることから、圧縮成形性に劣る機能性原料を含む錠剤では、前記原料の圧縮成形性を補うために、結合剤などを多く配合しなければならないのが現状である。即ち、現状では、圧縮成形性に劣る機能性原料を処方中に高配合することは困難な状態となっている。
その結果、圧縮成形性に劣る機能性原料を所望量摂取するためには、錠剤の１日目安粒数が多くなってしまったり、１粒当たりの重量が大きくなり、飲み込みにくくなってしまったりするという問題がある。

また、圧縮成形性に劣る機能性原料を含む錠剤の製造では、上記したような結合剤などを多く配合したり、増粘剤や結合剤などを溶解し、噴霧（若しくは添加）・造粒したりする対応策が考えられるが、十分な打錠性を有するための加工には、様々な検討、検証が必要であり、また、手順も煩雑であるという問題がある。

したがって、圧縮成形性に劣る機能性原料の含有量を多くした場合であっても、打錠障害の発生を抑制することができ、十分な錠剤硬度を有する錠剤を簡易に効率良く製造することができる錠剤の製造方法、並びに前記錠剤の製造に好適に用いることができる錠剤原料用顆粒及びその製造方法の速やかな提供が強く求められているのが現状である。

なお、粉末クリームの製造法として、噴霧乾燥法の１つであるガスインジェクション法を用いる技術が提案されている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、前記提案では、圧縮成形性に劣る機能性原料を含む錠剤の製造において、スプレードライガスインジェクション法を用いることについては、何ら記載されていない。

特開平３−６５１３６号公報

本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、圧縮成形性に劣る機能性原料の含有量を多くした場合であっても、打錠障害の発生を抑制することができ、十分な錠剤硬度を有する錠剤を簡易に効率良く製造することができる錠剤の製造方法、並びに前記錠剤の製造に好適に用いることができる錠剤原料用顆粒及びその製造方法を提供することを目的とする。

前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞ 圧縮成形性に劣る機能性原料を含む液体にガスを注入し、ガス含有液体を調製する工程と、
前記ガス含有液体を噴霧乾燥し、顆粒を調製する工程と、
前記顆粒を含む混合物を打錠し、錠剤を調製する工程とを含むことを特徴とする錠剤の製造方法である。
＜２＞ （Ａ）ガスの注入量（ｍＬ／分）と、（Ｂ）圧縮成形性に劣る機能性原料を含む液体の送液量（ｍＬ／分）との比（（Ａ）／（Ｂ））が、０．５〜６０である前記＜１＞に記載の錠剤の製造方法である。
＜３＞ ガスが、窒素ガスである前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の錠剤の製造方法である。
＜４＞ 錠剤原料用の圧縮成形性に劣る機能性原料の顆粒の製造方法であって、
圧縮成形性に劣る機能性原料を含む液体にガスを注入し、ガス含有液体を調製する工程と、
前記ガス含有液体を噴霧乾燥し、顆粒を調製する工程とを含むことを特徴とする錠剤原料用顆粒の製造方法である。
＜５＞ （Ａ）ガスの注入量（ｍＬ／分）と、（Ｂ）圧縮成形性に劣る機能性原料を含む液体の送液量（ｍＬ／分）との比（（Ａ）／（Ｂ））が、０．５〜６０である前記＜４＞に記載の錠剤原料用顆粒の製造方法である。
＜６＞ ガスが、窒素ガスである前記＜４＞から＜５＞のいずれかに記載の錠剤原料用顆粒の製造方法である。
＜７＞ 錠剤原料用の圧縮成形性に劣る機能性原料の顆粒であって、
前記顆粒のかさ密度が、顆粒とする前の原料のかさ密度の７５％〜９０％であり、
前記顆粒のメディアン径が、６０μｍ〜２４０μｍであることを特徴とする錠剤原料用顆粒である。

本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、圧縮成形性に劣る機能性原料の含有量を多くした場合であっても、打錠障害の発生を抑制することができ、十分な錠剤硬度を有する錠剤を簡易に効率良く製造することができる錠剤の製造方法、並びに前記錠剤の製造に好適に用いることができる錠剤原料用顆粒及びその製造方法を提供することができる。

図１Ａは、試験例１−１で得られた顆粒の電子顕微鏡での観察結果の一例を示す図である。 図１Ｂは、試験例１−２で得られた顆粒の電子顕微鏡での観察結果の一例を示す図である。 図１Ｃは、試験例１−３で得られた顆粒の電子顕微鏡での観察結果の一例を示す図である。 図１Ｄは、試験例１−４で得られた顆粒の電子顕微鏡での観察結果の一例を示す図である。 図２Ａは、試験例２−１で得られた顆粒の電子顕微鏡での観察結果の一例を示す図である。 図２Ｂは、試験例２−２で得られた顆粒の電子顕微鏡での観察結果の一例を示す図である。 図２Ｃは、試験例２−３で得られた顆粒の電子顕微鏡での観察結果の一例を示す図である。 図２Ｄは、試験例２−４で得られた顆粒の電子顕微鏡での観察結果の一例を示す図である。

（錠剤の製造方法）
本発明の錠剤の製造方法は、ガス含有液体調製工程と、顆粒調製工程と、錠剤調製工程とを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の工程を含む。

＜ガス含有液体調製工程＞
前記ガス含有液体調製工程は、圧縮成形性に劣る機能性原料を含む液体にガスを注入し、ガス含有液体を調製する工程である。

−圧縮成形性に劣る機能性原料を含む液体−
前記液体は、圧縮成形性に劣る機能性原料を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。

−−圧縮成形性に劣る機能性原料−−
前記圧縮成形性に劣る機能性原料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、グルコサミン、アスコルビン酸、カルニチン、メチルスルフォニルメタン（ＭＳＭ）などの結晶性を保った状態の原料が挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記圧縮成形性に劣る機能性原料は、市販品を使用することができる。

前記圧縮成形性に劣る機能性原料の前記液体における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５質量％〜６０質量％が好ましく、１０質量％〜５０質量％がより好ましく、２０質量％〜４０質量％が特に好ましい。前記含有量が５質量％未満であると、必要量の乾燥原料を得るために時間を要することがあり、６０質量％を超えると、十分に溶解されない状態の原料が残り、目的の乾燥原料とならないことがあったり、液体の粘度が高くなり、後の噴霧乾燥処理に支障をきたすことがある。一方、前記含有量が前記好ましい範囲内であると、適量の空隙を保持した顆粒を得ることが出来、且つ流動性の良い原料を効率良く得ることが出来る点で、有利である。

−−その他の成分−−
前記液体におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体、グアーガム、ジェランガム、プルラン等の増粘多糖類、デキストリン等の澱粉分解物などが挙げられる。
前記その他の成分は、市販品を使用することができる。
前記その他の前記液体における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−−溶媒−−
前記液体の溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水、水にエタノールを溶解した溶媒などが挙げられる。
前記溶媒の温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−ガス−
前記ガスの種類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、窒素ガス、炭酸ガス、亜酸化窒素ガス、空気などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記ガスの中でも、窒素ガスが、製品品質保証の点で、好ましい。

−−注入−−
前記ガスの注入量としては、特に制限はなく、前記圧縮成形性に劣る機能性原料を含む液体の送液量に応じて適宜選択することができる。

前記ガスの注入方法としては、特に制限はなく、公知の手段を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、一般的な噴霧乾燥装置にガス注入装置を組み合わせて使用する方法などが挙げられる。
前記噴霧乾燥装置としては、例えば、Ｍｉｃｒａ Ｓｐｒａｙ（Ａｎｈｙｄｒｏ社製）、ＭＯＢＩＬＥ ＭＩＮＯＲ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ（ＧＥＡ社製）などが挙げられる。
前記ガス注入装置としては、例えば、ＡＤＳ（Ａｎｈｙｄｒｏ社製）などが挙げられる。

前記ガスを注入する際の前記圧縮成形性に劣る機能性原料を含む液体の送液量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

前記ガスの注入量（ｍＬ／分）（Ａ）と、前記圧縮成形性に劣る機能性原料を含む液体の送液量（ｍＬ／分）（Ｂ）との比（（Ａ）／（Ｂ））としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．５〜６０が好ましく、９〜５０がより好ましく、１５〜４５が特に好ましい。前記比（（Ａ）／（Ｂ））が０．５未満であると、乾燥原料中に十分な空隙が保持できないことがあり、６０を超えると、空隙の大きさが大きくなり、十分な空隙を保持した顆粒とはならず、また流動性も低下する原料となることがある。

＜顆粒調製工程＞
前記顆粒調製工程は、前記ガス含有液体を噴霧乾燥し、顆粒を調製する工程である。前記調製された顆粒は、多孔質な顆粒である。

−−噴霧乾燥−−
前記噴霧乾燥の方法としては、特に制限はなく、公知の噴霧乾燥装置を目的に応じて適宜選択することができる。
前記噴霧乾燥装置の具体例としては、上記した噴霧乾燥装置と同様のものが挙げられる。

前記噴霧乾燥の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

＜錠剤調製工程＞
前記錠剤調製工程は、前記顆粒を含む混合物（以下、「打錠末」と称することがある）を打錠し、錠剤を調製する工程である。

−混合物−
前記混合物は、前記顆粒を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。

−−顆粒−−
前記顆粒の前記混合物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５０質量％〜９９．５質量％が好ましく、６０質量％〜９５質量％がより好ましく、７０質量％〜９０質量％が特に好ましい。前記含有量が、５０質量％未満であると、前記圧縮成形性に劣る機能性原料の含有量が少なく、賦形剤を多く配合することになり、一日摂取目安粒数が多くなることがあり、９９．５質量％を超えると、必要な滑沢剤を配合する事が出来ずに錠剤化が難しくなることがある。一方、前記含有量が前記好ましい範囲内であると、適度な流動性を担保し、打錠時には適度な錠剤硬度を持つ錠剤を製造でき、また一日摂取目安粒数を低減できる点で、有利である。

−−その他の成分−−
前記混合物におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記圧縮成形性に劣る機能性原料以外の機能性原料（以下、「その他の機能性原料」と称することがある）、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよし、２種以上を併用してもよい。
前記その他の成分の前記混合物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−−−その他の機能性原料−−−
前記その他の機能性原料としては、特に制限はなく、公知の原料を適宜選択することができ、例えば、アミノ酸又はその塩、ビタミン、ミネラル、ポリフェノール、コラーゲン、ヒアルロン酸、コエンザイムＱ１０、α-リポ酸などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよし、２種以上を併用してもよい。
前記その他の機能性原料は、市販品を使用することができる。
前記その他の機能性原料の前記混合物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−−−賦形剤−−−
前記賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、コーンスターチなどの澱粉類、澱粉分解物、結晶セルロース、糖アルコール、乳糖、ビール酵母などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記賦形剤は、市販品を使用することができる。
前記賦形剤の前記混合物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−−−結合剤−−−
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、結晶セルロース；結晶セルロース・軽質無水ケイ酸（結晶セルロースに軽質無水ケイ酸を付着させたもの）；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体；キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルチトール等の糖アルコール；還元麦芽糖水あめ；還元パラチノースなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記結合剤は、市販品を使用することができる。
前記結合剤の前記混合物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−−崩壊剤−−
前記崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、部分α化澱粉、寒天、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記崩壊剤は、市販品を使用することができる。
前記崩壊剤の前記混合物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−−−滑沢剤−−−
前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、微粒二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、植物油脂、硬化油などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよし、２種以上を併用してもよい。
前記滑沢剤は、市販品を使用することができる。
前記滑沢剤の前記混合物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−−−着色剤−−−
前記着色剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酸化チタン、酸化鉄、カラメル色素、天然色素などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記着色剤は、市販品を使用することができる。
前記着色剤の前記混合物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−−−ｐＨ調整剤、緩衝剤−−−
前記ｐＨ調整剤、又は前記緩衝剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、フィチン酸などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記ｐＨ調整剤、又は前記緩衝剤は、市販品を使用することができる。
前記ｐＨ調整剤、又は前記緩衝剤の前記混合物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

本発明において、圧縮成形性に劣る機能性原料は、上記した本発明の顆粒を用いることが好ましいが、前記その他の成分として、前記顆粒ではない圧縮成形性に劣る機能性原料が含まれていてもよい。ただし、錠剤における圧縮成形性に劣る機能性原料の量を多くすることができる点で、前記顆粒ではない圧縮成形性に劣る機能性原料を含まないことが好ましい。

前記混合物の調製方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記滑沢剤以外の成分を混合した後、その混合物に前記滑沢剤を添加し、混合して調製する方法などが挙げられる。
前記混合の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−打錠−
前記打錠の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて、公知の方法を適宜選択することができる。
前記打錠における打錠圧等の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

前記錠剤の形状、大きさ、質量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
本発明の錠剤の製造方法によれば、前記圧縮成形性に劣る機能性原料として、前記顆粒を用いるため、圧縮成形性が向上し、また、処方中の圧縮成形性に劣る機能性原料の配合量が多くても十分な錠剤硬度を担保することができるため、摂取しやすい錠剤とすることができる。
例えば、従来、直径８ｍｍ、曲率半径（Ｒ）１２ｍｍとしていた錠剤を直径８ｍｍ、曲率半径（Ｒ）６．５ｍｍとしたり、直径９ｍｍ、曲率半径（Ｒ）１３ｍｍとしていた錠剤を直径９ｍｍ、曲率半径（Ｒ）７.５ｍｍとしたりすることができる。また、１錠あたり３３０ｍｇとしていた錠剤を３００ｍｇとしたり、３８０ｍｇとしていた錠剤を３３０ｍｇとしたりすることができる。

＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、圧縮成形性に劣る機能性原料を含む液体を調製する工程などが挙げられる。
前記圧縮成形性に劣る機能性原料を含む液体を調製する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水、温水、又はエタノールを含む水溶液に、前記圧縮成形性に劣る機能性原料を溶解させる方法などが挙げられる。

本発明の錠剤の製造方法によれば、圧縮成形性に劣る機能性原料の含有量を多くした錠剤であっても、打錠障害の発生を抑制することができ、十分な錠剤硬度を有し、また、崩壊性にも優れた錠剤を簡易に効率良く製造することができる。

（錠剤原料用顆粒及びその製造方法）
本発明の錠剤原料用顆粒は、本発明の錠剤原料用顆粒の製造方法により好適に製造することができる。
以下、本発明の錠剤原料用顆粒の製造方法の説明と併せて、本発明の錠剤原料用顆粒についても説明する。

＜錠剤原料用顆粒の製造方法＞
本発明の錠剤原料用顆粒の製造方法は、錠剤原料用の圧縮成形性に劣る機能性原料の顆粒の製造方法であって、ガス含有液体調製工程と、顆粒調製工程とを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の工程を含む。

＜＜ガス含有液体調製工程＞＞
前記ガス含有液体調製工程は、上記した本発明の錠剤の製造方法におけるガス含有液体調製工程の項目に記載したものと同様である。

＜＜顆粒調製工程＞＞
前記顆粒調製工程は、上記した本発明の錠剤の製造方法における顆粒調製工程の項目に記載したものと同様である。

＜＜その他の工程＞＞
前記その他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記した本発明の錠剤の製造方法におけるその他の工程の項目に記載したものと同様のものなどが挙げられる。

本発明の錠剤原料用顆粒の製造方法によれば、打錠障害の発生を抑制することができ、十分な錠剤硬度を有し、更には、崩壊性にも優れた錠剤の製造に好適に用いることができる流動性に優れた顆粒を簡易に効率良く製造することができる。

＜錠剤原料用顆粒＞
本発明の錠剤原料用顆粒は、錠剤原料用の圧縮成形性に劣る機能性原料の顆粒であって、空隙を有する多孔質な顆粒である。

−かさ密度−
前記錠剤用顆粒のかさ密度としては、顆粒とする前の原料のかさ密度の７５％〜９０％であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記かさ密度とは、ゆるめかさ密度をいう。
前記かさ密度の測定装置としては、特に制限はなく、公知の装置を適宜選択することができ、例えば、レーザー回折・散乱式 粒子径・粒度分布測定装置 マイクロトラックＭＴ３０００ＩＩ（日機装株式会社製）などが挙げられる。

−メディアン径（Ｄ５０）−
前記錠剤用顆粒のメディアン径としては、６０μｍ〜２４０μｍであれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記メディアン径の測定装置としては、特に制限はなく、公知の装置を適宜選択することができ、例えば、レーザー回折・散乱式 粒子径・粒度分布測定装置 マイクロトラックＭＴ３０００ＩＩ（日機装株式会社製）などが挙げられる。

以下に試験例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの試験例に何ら限定されるものではない。

（試験例１−１〜１−５）
圧縮成形性に劣る原料として、グルコサミンを用い、以下のようにして、錠剤を製造した。
＜グルコサミン含有液体の調製＞
グルコサミン（４０メッシュパス品、甲陽ケミカル株式会社製）を水に溶解させ、グルコサミンの含有量が２５質量％のグルコサミン含有液体とした。

＜ガス含有液体の調製、及び顆粒の調製＞
噴霧乾燥装置（ＭｉｃｒａＳｐｒａｙ７５０（Ａｎｈｙｄｒｏ社製））及びガス注入装置（ＡＤＳ（Ａｎｈｙｄｒｏ社製））を用い、以下の条件で、噴霧手前の前記グルコサミン含有液体に窒素ガスを注入し、その後、前記窒素ガスを注入したグルコサミン含有液体を以下の条件で、噴霧乾燥し、顆粒を得た。
−ガス注入条件−
・ ガス注入量 ： ０ｍＬ／分（試験例１−１）、５，０００ｍＬ／分（試験例１−２）、１０，０００ｍＬ／分（試験例１−３）、１５，０００ｍＬ／分（試験例１−４）
・ グルコサミン含有液体の送液量 ： ４００ｍＬ／分

−噴霧乾燥条件−
窒素ガスを注入した固形分２５質量％のグルコサミン含有液体を、送液量４００ｍＬ／分、熱風温度１６５℃〜１７０℃、排風温度８０℃〜８１℃の条件下で噴霧乾燥を行った。

＜錠剤の調製＞
前記試験例１−１〜１−４の顆粒、又はコントロールとして、噴霧乾燥を行っていないグルコサミン（甲陽ケミカル株式会社製、４０メッシュパス品；試験例１−５）を用い、以下のようにして、試験例１−１〜１−５の錠剤を調製した。
−打錠末の調製−
以下の配合処方の原料のうち、ステアリン酸カルシウム以外を混合した後、その混合物にステアリン酸カルシウムを添加し、混合して、打錠末とした。
〔配合処方〕
・ グルコサミン ・・・ ７０．０質量％
（試験例１−１〜１−４の顆粒、又は噴霧乾燥を行っていないグルコサミン）
・ 結晶セルロース ・・・ ２９．０質量％
（コンプレッセル１０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）
・ ステアリン酸カルシウム ・・・ １．０質量％
（堺化学工業株式会社製；滑沢剤）

−打錠−
ロータリー打錠機（ＨＡＴＡ ＡＰ−１２ＳＳ、株式会社畑鉄工所製）を用い、以下の条件で打錠加工し、錠剤を製造した。
〔打錠条件〕
・ 杵立数 ： ６本
・ 使用杵 ： 硬質クロムメッキ処理がされた杵（標準的に使用されている杵）
・ 回転数 ： ４０ｒｐｍ
・ 打錠圧 ： ５ｋＮ、１０ｋＮ、又は１５ｋＮ
・ 剤形 ： 直径８ｍｍ、曲率半径（Ｒ）６.５ｍｍ
・ 錠剤質量 ：２５０ｍｇ

＜評価：打錠障害＞
上記錠剤の調製において、試験例１−１〜試験例１−４では、どの打錠圧でもスティッキング（原料の杵への付着）の発生は確認されなかった。なお、試験例１−１〜試験例１−４では、打錠圧１５ｋＮの場合に、一部キャッピング（錠剤の割れ）が発生したが、許容範囲内であった。
一方、試験例１−５では、どの打錠圧でもキャッピングが発生した。
なお、試験例１−５の錠剤についての後述の錠剤硬度及び崩壊時間の評価は、錠剤の形となったものを評価した。

＜評価：錠剤硬度＞
前記試験例１−１〜１−５の錠剤の硬度を、錠剤破壊強度測定器ＴＨ−３０３ＭＰ（富山産業株式会社製）を用いて測定した。結果を表１−１に示す。

表１−１の結果から、噴霧乾燥を行わなかったグルコサミンを使用した試験例１−５の錠剤は、どの打錠圧でも錠剤硬度が５ｋｇｆにも満たず、十分な錠剤硬度が得られなかった。一方、噴霧乾燥を行ったグルコサミンを用いた試験例１−１〜１−４では、十分な錠剤硬度が得られることが示された。

＜評価：崩壊時間＞
前記試験例１−１〜１−５の錠剤の崩壊時間を、日本薬局方第１６改正に記載されている崩壊試験法により測定した。結果を表１−２に示す。

表１−２の結果から、ガスを注入しなかった試験例１−１では、崩壊時間が長いことが確認された。

上記結果から、ガスを注入したグルコサミン含有液体を噴霧乾燥することにより得られた顆粒を用いることで、錠剤における含有量が高い場合であっても、打錠障害の発生が抑制され、また、優れた崩壊性を保ちつつ、錠剤硬度が高い錠剤を製造できることが示された。

＜評価：顆粒＞
前記試験例１−１〜１−４で得られた顆粒と、試験例１−５で用いた噴霧乾燥を行っていないグルコサミンについて、レーザー回折・散乱式 粒子径・粒度分布測定装置 マイクロトラックＭＴ３０００ＩＩ（日機装株式会社製）により、ゆるめかさ密度、メディアン径（Ｄ５０）を測定した。結果を表１−３に示す。
また、電子顕微鏡（日立卓上顕微鏡Ｍｉｎｉａｃｏｐｅ ＴＭ３０００、株式会社日立ハイテクノロジーズ社製）により、各顆粒を観察した。結果を図１Ａ〜図１Ｄに示す。

図１Ａは、試験例１−１で得られた顆粒の観察結果の一例を示し、図１Ｂは、試験例１−２で得られた顆粒の観察結果の一例を示し、図１Ｃは、試験例１−３で得られた顆粒の観察結果の一例を示し、図１Ｄは、試験例１−４で得られた顆粒の観察結果の一例を示す。

表１−３、及び図１Ａ〜図１Ｄの結果から、ガスを注入したグルコサミン含有液体を噴霧乾燥することにより得られた顆粒は、空隙を有する多孔質な顆粒となっていることが確認された。

（試験例２−１〜２−７）
圧縮成形性に劣る原料として、アスコルビン酸を用い、以下のようにして、錠剤を製造した。
＜アスコルビン酸含有液体の調製＞
アスコルビン酸（アスコルビン酸レギュラーメッシュ、ＢＡＳＦ社製）を水に溶解させ、アスコルビン酸の含有量が、３０質量％のアスコルビン酸含有液体とした。

＜ガス含有液体の調製、及び顆粒の調製＞
噴霧乾燥装置（ＭｉｃｒａＳｐｒａｙ７５０（Ａｎｈｙｄｒｏ社製））及びガス注入装置（ＡＤＳ（Ａｎｈｙｄｒｏ社製））を用い、以下の条件で、噴霧手前の前記アスコルビン酸含有液体に窒素ガスを注入し、その後、前記窒素ガスを注入したアスコルビン酸含有液体を以下の条件で、噴霧乾燥し、顆粒を得た。
−ガス注入条件−
・ ガス注入量 ： ０ｍＬ／分（試験例２−１）、５，０００ｍＬ／分（試験例２−２）、１０，０００ｍＬ／分（試験例２−３）、１５，０００ｍＬ／分（試験例２−４）
・ アスコルビン酸含有液体の送液量 ： ４００ｍＬ／分

−噴霧乾燥条件−
窒素ガスを注入した固形分３０質量％のアスコルビン酸含有液体を、送液量４００ｍＬ／分、熱風温度１６５℃〜１７０℃、排風温度８６℃〜８７℃の条件下で噴霧乾燥を行った。

＜錠剤の調製＞
前記試験例２−１〜２−４の顆粒、又はコントロールとして、噴霧乾燥を行っていないアスコルビン酸（アスコルビン酸レギュラーメッシュ、ＢＡＳＦ社製；試験例２−５、試験例２−６）、若しくは直打用顆粒のアスコルビン酸（ＢＡＳＦ顆粒９７、ＢＡＳＦジャパン社製；試験例２−７）を用い、以下のようにして、試験例２−１〜２−７の錠剤を調製した。
−打錠末の調製−
以下の配合処方の原料のうち、ステアリン酸カルシウム以外を混合した後、その混合物にステアリン酸カルシウムを添加し、混合して、打錠末とした。
〔配合処方：試験例２−１〜２−５、２−７〕
・ アスコルビン酸 ・・・ ８０．０質量％
（試験例２−１〜２−４の顆粒、又は噴霧乾燥を行っていないアスコルビン酸、若しくは直打用顆粒のアスコルビン酸）
・ 結晶セルロース・微粒酸化ケイ素 ・・・ １８．５質量％
（ＮＵＴＲＡＳＯＬＶ ９０Ｆ、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ社製）
・ ステアリン酸カルシウム ・・・ １．５質量％
（堺化学工業株式会社製；滑沢剤）
〔配合処方：試験例２−６〕
・ アスコルビン酸レギュラーメッシュ ・・・ ６０．０質量％
（噴霧乾燥を行っていないアスコルビン酸）
・ 結晶セルロース・微粒酸化ケイ素 ・・・ ３８．５質量％
（ＮＵＴＲＡＳＯＬＶ ９０Ｆ、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ社製）
・ ステアリン酸カルシウム ・・・ １．５質量％
（堺化学工業株式会社製；滑沢剤）

−打錠−
ロータリー打錠機（ＨＡＴＡ ＡＰ−１２ＳＳ、株式会社畑鉄工所製）を用い、以下の条件で打錠加工し、錠剤を製造した。
〔打錠条件〕
・ 杵立数 ： ６本
・ 使用杵 ： 硬質クロムメッキ処理がされた杵（標準的に使用されている杵）
・ 回転数 ： ４０ｒｐｍ
・ 打錠圧 ： １０．０ｋＮ、１５．１ｋＮ、又は１６．２ｋＮ
・ 剤形 ： 直径１０ｍｍ、曲率半径（Ｒ）８.５ｍｍ
・ 錠剤質量 ： ５５０ｍｇ

＜評価：打錠障害＞
上記錠剤の調製において、試験例２−１〜試験例２−７では、どの打錠圧でもスティッキングの発生は確認されなかった。試験例２−１〜試験例２−４については、打錠圧が１５ｋＮを超えると一部キャッピング（錠剤割れ）が発生したが、許容範囲内であった。試験例２−５はどの打錠圧においてもキャッピングが発生した。試験例２−６、試験例２−７については打錠圧１５ｋＮを超えてもキャッピングは発生しなかった。

＜評価：錠剤硬度＞
前記試験例２−１〜２−７の錠剤の硬度を、錠剤破壊強度測定器ＴＨ−３０３ＭＰ（富山産業株式会社製）を用いて測定した。結果を表２−１に示す。

表２−１の結果から、噴霧乾燥を行わなかったアスコルビン酸を使用した場合、配合量を減らすか（試験例２−６）、直打用のものを用いた（試験例２−７）場合には、必要な打錠硬度が得られたものの、高配合量である試験例２−５では、どの打錠圧でも錠剤硬度が５ｋｇｆにも満たず、十分な錠剤硬度が得られなかった。一方、噴霧乾燥を行ったアスコルビン酸を用いた試験例２−１〜２−４では、試験例２−５よりも高い錠剤硬度が得られていたものの、ガスを注入しなかった試験例２−１は、ガスを注入した試験例２−２〜２−４と比べて、十分な錠剤硬度が得られなかった。

＜評価：崩壊時間＞
前記試験例２−１〜２−７の錠剤の崩壊時間を、日本薬局方第１６改正に記載されている崩壊試験法により測定した。結果を表２−２に示す。

表２−２の結果から、直打用顆粒を用いた試験例２−７では、崩壊時間が長いことが確認された。

上記結果から、ガスを注入したアスコルビン酸含有液体を噴霧乾燥することにより得られた顆粒を用いることで、錠剤における含有量が高い場合であっても、打錠障害の発生が抑制され、また、優れた崩壊性を保ちつつ、錠剤硬度が高い錠剤を製造できることが示された。

＜評価：顆粒＞
前記試験例２−１〜２−４で得られた顆粒と、試験例２−５〜２−７で用いたアスコルビン酸について、レーザー回折・散乱式 粒子径・粒度分布測定装置 マイクロトラックＭＴ３０００ＩＩ（日機装株式会社製）により、ゆるめかさ密度、メディアン径（Ｄ５０）を測定した。結果を表２−３に示す。
また、電子顕微鏡（日立卓上顕微鏡Ｍｉｎｉａｃｏｐｅ ＴＭ３０００、株式会社日立ハイテクノロジーズ社製）により、前記試験例２−１〜２−４で得られた顆粒を観察した。結果を図２Ａ〜図２Ｄに示す。

図２Ａは、試験例２−１で得られた顆粒の観察結果の一例を示し、図２Ｂは、試験例２−２で得られた顆粒の観察結果の一例を示し、図２Ｃは、試験例２−３で得られた顆粒の観察結果の一例を示し、図２Ｄは、試験例２−４で得られた顆粒の観察結果の一例を示す。

表２−３、及び図２Ａ〜図２Ｄの結果から、ガスを注入したグルコサミン含有液体を噴霧乾燥することにより得られた顆粒は、空隙を有する多孔質な顆粒となっていることが確認された。

以上の結果から、本願発明の顆粒を打錠（圧縮成形）すると、原料自体が可塑変形を起こすことで原料同士が結合しやすくなり、そのため、処方中に高配合した場合でも十分な錠剤硬度を示す錠剤を形成することが可能となると考えられる。
本願発明の錠剤の製造方法における顆粒の調製方法は、非常に簡素で、かつ、増粘剤や結合剤を使用せずに製造しても十分な圧縮成形性を示す。そのため、前記顆粒を用いることによって、これまで多く配合する必要があった増粘剤や結合剤の配合量を減らすことができ、圧縮成形性に劣る機能性原料を高配合した錠剤を製造することが可能となる。その結果、錠剤の小粒化や、１日目安粒数が多い場合は、粒数の削減が可能となる。
また、本発明の錠剤の製造方法によれば、優れた崩壊時間を保ちつつ、低い打錠圧で、十分な錠剤硬度を有する錠剤を効率良く製造することができる。また、製造の際の打錠装置への負荷やダメージを低減することもでき、打錠障害の発生を抑制することもできる。

Claims (7)

1. 圧縮成形性に劣る機能性原料を含む液体にガスを注入し、ガス含有液体を調製する工程と、
   前記ガス含有液体を噴霧乾燥し、顆粒を調製する工程と、
   前記顆粒を含む混合物を打錠し、錠剤を調製する工程とを含むことを特徴とする錠剤の製造方法。
2. （Ａ）ガスの注入量（ｍＬ／分）と、（Ｂ）圧縮成形性に劣る機能性原料を含む液体の送液量（ｍＬ／分）との比（（Ａ）／（Ｂ））が、０．５〜６０である請求項１に記載の錠剤の製造方法。
3. ガスが、窒素ガスである請求項１から２のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
4. 錠剤原料用の圧縮成形性に劣る機能性原料の顆粒の製造方法であって、
   圧縮成形性に劣る機能性原料を含む液体にガスを注入し、ガス含有液体を調製する工程と、
   前記ガス含有液体を噴霧乾燥し、顆粒を調製する工程とを含むことを特徴とする錠剤原料用顆粒の製造方法。
5. （Ａ）ガスの注入量（ｍＬ／分）と、（Ｂ）圧縮成形性に劣る機能性原料を含む液体の送液量（ｍＬ／分）との比（（Ａ）／（Ｂ））が、０．５〜６０である請求項４に記載の錠剤原料用顆粒の製造方法。
6. ガスが、窒素ガスである請求項４から５のいずれかに記載の錠剤原料用顆粒の製造方法。
7. 錠剤原料用の圧縮成形性に劣る機能性原料の顆粒であって、
   前記顆粒のかさ密度が、顆粒とする前の原料のかさ密度の７５％〜９０％であり、
   前記顆粒のメディアン径が、６０μｍ〜２４０μｍであることを特徴とする錠剤原料用顆粒。