JP2017145268A - 遅延放出性薬物製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】薬物を含むコアと遅延放出性コーティングとを有する遅延放出性製剤の提供を課題とする。特に、結腸に薬物を送達するための遅延放出性製剤の提供を課題とする。【解決手段】コア及びコア用コーティングを含む遅延放出性製剤からの、薬物の結腸への遅延放出が達成される。コアは薬物を含み、コーティングは、外部層、並びに、分離層及び内部層からなる群から選択される、コアと外部層との間の少なくとも１つの層を含む。外部層は、結腸細菌の攻撃を受けやすい第１のポリマー材料と、約ｐＨ６以上のｐＨ閾値を有する第２のポリマー材料との混合物を含む。内部層は、腸液又は胃腸液に可溶の非イオン性ポリマーである第３のポリマー材料を含み、かつ、内部層に緩衝剤及び塩基のうち少なくとも１つを含む。分離層は腸液及び胃腸液に可溶な非イオン性ポリマーを含む。外部層は、水性媒体中の第１のポリマー材料を有機媒体中の第２のポリマー材料と組み合わせることによって形成されるコーティング調製品を用いて、内部層又は分離層に直接適用される。【効果】本発明による製剤の利点として、結腸条件に曝露された際に薬物の放出が加速されること、及び、投与後の薬物放出に及ぼす食事及び／又はアルコールの影響が低減又は除去されることが挙げられる。【選択図】なし

Description

本発明は、薬物を含むコアと遅延放出性コーティングとを有する遅延放出性製剤に関する。特に、結腸に薬物を送達するための遅延放出性製剤に関する。

腸への薬物の標的化は周知されており、１００年以上前から知られている。結腸は局所療法又は全身治療を達成する手段として利用することができるが、通常、薬物の標的は小腸である。薬物へのコーティングの要件は、その標的部位によって異なる。結腸に到達するためには、薬物が小腸を通過する必要があり、そのため結腸で薬物を放出するように意図された遅延放出性コーティングが小腸で薬物を放出しないことが要件である。

小腸での放出のためのコーティング製品は通常、ｐＨ依存性の様式で溶解又は崩壊するポリマーコーティングを使用している。胃の低ｐＨ環境では、ポリマーコーティングは不溶である。しかしながら、小腸に到達すると、ｐＨは５以上に上昇し、ポリマー性のコーティングは溶解又は崩壊する。通常使用されているコーティングはイオン化可能なカルボキシル基を含有するものである。より高いｐＨレベルでは、カルボキシル基はイオン化し、ポリマーコーティングを崩壊又は溶解可能にする。使用されているこの種類の一般的なポリマーとしては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓが挙げられる。

薬物のより早期の放出を確実にすることによって小腸での放出を改善するための種々の方法が知られている。特許文献１は、崩壊が起こるｐＨを低下させるためにカルボキシル基を部分的に中和することを開示している複数の参考文献のうちの１つである。特許文献２は、部分的に中和された材料の内部コート及び中和度がより低いか全く中和されていない外部コートを有する錠剤を開示している。これにより、胃から移送される際のより早い時点で崩壊がもたらされるとしている。

結腸での薬物の放出は典型的には別のアプローチを必要とする。結腸は、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、便秘、下痢、感染症及び癌腫を含む、多くの疾患状態になりやすい。かかる病態において、結腸を標的とする薬物は、その治療の治療有効性を最大限に発揮するであろう。結腸はまた、薬物を体循環へ移行する入口として利用することもできる。プロドラッグや製剤化剤形などの各種製剤が結腸薬物送達用に開発されてきており、一度証明されたコンセプトは他の薬物に適用することができることから、後者がより普及している。

結腸薬物送達剤形の開発において、常在結腸細菌の多数の酵素に対する基質を構成する天然の多糖をキャリア材料として使用することを通じて、細菌集団が結腸内にはより多いこともまた活用されてきた。これらの材料は、上流の消化管領域をそのまま通過することができるが、結腸へ入ると消化される。今のところ検討されたものとしては、アミロース、ペクチン、キトサン、及びガラクトマンナンが挙げられる。

アミロースは上流の消化管の酵素による消化に耐性を示す。しかしながら、結腸に常在する４００細菌種の過半数によって産生されるαーアミラーゼ酵素によって、結腸内で発酵する。

結腸薬物送達に対するこの細菌酵素アプローチにおいて多糖を使用する１つの大きな魅力は、使用する材料が食品用であり、そのため、ヒトでの使用が安全なことである。それらは通常コーティングとして塗布されるか、又はマトリックスキャリアとしてコア材料に取り込まれ、結腸に入って結腸細菌酵素によって消化されることにより、薬物負荷の放出に至る。アミロースコーティングを採用するそのような製剤の例が、特許文献３に開示されている。

しかしながら、これらの天然材料に伴う大きな制約は、それらが水性媒体中で過度に膨潤する結果、上流の消化管領域で薬物負荷が浸出することである。この問題を回避するため、天然材料は種々の不透性材料との混合物として使用されてきた。

特許文献４は、フィルム形成セルロース又はアクリレートポリマー材料、及び非晶質アミロースを含む外部コーティングを、活性化合物を含む錠剤のために使用することを教示している。使用されるポリマー材料は、ｐＨ非依存放出性のポリマー材料である。

非特許文献１の論文には、アミロースの膨潤を制御するために、様々な不溶性ポリマーをアミロースコーティングに組み込むことに関する調査結果が報告されている。或る範囲のセルロース及びアクリレート系コポリマーが評価され、市販のエチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））が最も効果的に膨潤を制御することが見出されている。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００のｐＨ依存性の可溶性コーティングが、アミロースの内部コーティングで、次にＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００の外部コーティングで被覆された生理活性物を含む多層系にのみ用いられている。

さらなるアミロース系コーティング組成物が特許文献５に開示されている。コーティング組成物は、アミロースと、水に不溶なセルロース又はアクリレートポリマー材料から形成される水に不溶なｐＨ非依存性フィルム形成ポリマーとの混合物を含む。

特許文献６にも、アミロース、及び（好ましくは）エチルセルロース又は代替的には不溶性アクリレートポリマーを含む遅延放出性コーティングが開示されている。コーティング組成物はまた可塑剤も含み、この方法には、６０℃を超える温度で不安定な活性材料を含む剤形の調製における特定の用途が見出されるが、それは６０℃よりも低温で組成物が形成されるからである。

特許文献７には、ガラス状アミロース、エチルセルロース及びセバシン酸ジブチルを含む、生理活性メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムのための特定の遅延放出性コーティングが開示されている。

遅延放出性コーティングにおける非晶質アミロース以外の多糖の使用が特許文献８に開示されている。例としては、グアーガム、カラヤガム、トラガカントガム及びキサンタンガムが挙げられる。これらの多糖の微粒子は、例えばセルロース誘導体、アクリルポリマー又はリグニンから形成される、水に不溶なフィルム形成ポリマーマトリックス中に分散する。

特許文献９には、薬物、及びその放出制御のためのキトサン（キチンから得られる多糖）を含有する経口医薬製剤が開示されている。薬物及びキトサンは、均質な機械的粉末混合物に混合され、これは造粒され、その後、所望により錠剤化される。造粒は、腸溶性ポリマー（メタクリル酸のコポリマー等）を用いて実施してもよく、又は、顆粒には、多孔性の腸溶性コーティングがもうけられてもよい。

特許文献１０には、ｐＨ感受性マイクロスフェアにカプセル化された、薬物を含む固形疎水性ナノスフェアの易流動性粉末である、ｐＨ依存性薬物放出系が開示されている。ナノスフェアは、ワックス材料と組み合わせた薬物から形成され、ｐＨ感受性マイクロスフェアは多糖等の水感受性材料と組み合わせたｐＨ感受性ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマー等）から形成される。

非特許文献２の論文には、とりわけイヌリンの膨張を制御するための、或る特定のポリメタクリレートポリマーの使用に関する調査結果が報告されている。試験されたポリメタクリレートポリマーはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬとの１：１混合物；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ；及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓとの１：１混合物であった。

特許文献１１には、結腸で分解する多糖をフィルム形成ポリマーとの混合剤として含む外殻材料内に、少なくとも１つの活性成分を含有するコアを入れた経口剤形が開示されている。多糖とフィルム形成ポリマーとの重量比は、１：２〜５：１であり、好ましくは１：１〜４：１である。胃耐性の分離層を用いてコアからの活性成分の時期尚早な拡散を抑えることができる。この参考文献には特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄの内部分離層を、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ及びグアーガムを含む外部層とともに有する錠剤が例示されている（実施例２）。

特許文献１２には、ビサコジルを含有するコアと、コア用の腸溶性ポリマーコーティングとを含み、該コーティングが少なくとも１層の内部コーティング層と外部コーティング層とを含む経口剤形が開示されている。（各）内部コーティング層は、約５〜約６．３のｐＨで水性媒体に溶解し始める腸溶性ポリマーであり、外部コーティング層は、約６．８〜約７．２のｐＨで水性媒体に溶解し始める腸溶性ポリマーである。内部層用の腸溶性ポリマーコーティング材料は、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリ（メタクリル酸、メタクリル酸メチル）１：１、ポリ（メタクリル酸、アクリル酸エチル）１：１及びそれらの適合性の混合物からなる群から選択される。

特許文献１３には、ｐＨ依存性フィルム形成ポリマー材料とデンプン等の多糖との混合物を使用した結腸薬物送達製剤が開示されている。この製剤は遅延放出性とそれに続く薬物の比較的速やかな放出を示すことが知られているが、薬物放出が結腸内においてより速やかであれば好ましいであろう。

米国特許出願公開第２００８／０２００４８２号明細書 国際公開第２００８／１３５０９０号パンフレット 欧州特許出願公開第０３４３９９３号（ＢＴＧ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｍｉｔｅｄ）明細書 欧州特許出願公開第０５０２０３２号（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ）明細書 国際公開第９９／２１５３６号（ＢＴＧ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｍｉｔｅｄ）パンフレット 国際公開第９９／２５３２５号（ＢＴＧ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｍｉｔｅｄ）パンフレット 国際公開第０３／０６８１９６号（Ａｌｉｚｙｍｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ）パンフレット 英国特許第２３６７００２号（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｓｕｇａｒ ＰＬＣ）明細書 国際公開第０１／７６５６２号（Ｔａｍｐｅｒｅｅｎ Ｐａｔｅｎｔｔｉｔｏｉｍｉｓｔｏ Ｏｙ）パンフレット 国際公開第２００４／０５２３３９号（Ｓａｌｖｏｎａ ＬＬＣ）パンフレット 米国特許第５４２２１２１号（Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ）明細書 国際公開第９６／３６３２１号パンフレット 国際公開第２００７／１２２３７４号パンフレット

Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（Ｍｉｌｏｊｅｖｉｃ他；３８；（１９９６）；７５−８４） Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ａｋｈｇａｒｉ他；２８；Ｍａｒｃｈ ２００６；３０７−３１４）

薬物を含むコアと遅延放出性コーティングとを有する遅延放出性製剤の提供を課題とする。特に、結腸に薬物を送達するための遅延放出性製剤の提供を課題とする。

本発明の第１の態様によれば、薬物を患者の結腸に送達するための、経口投与用の遅延放出性薬物製剤が提供され、前記製剤は、薬物を含むコアと、外部層及び内部層を含むコア用コーティングとを含み、外部層は、結腸細菌による攻撃を受けやすい第１のポリマー材料と、約ｐＨ６以上にｐＨ閾値を有する第２のポリマー材料との混合物を含み、内部層は、腸液又は胃腸液に可溶の非イオンポリマーである第３のポリマー材料を含み、、前記内部層に緩衝剤及び塩基から選択される少なくとも１つの添加剤を含む。

第１の態様の代替案では、コーティングは、外部層、並びに、分離層及び内部層からなる群から選択される、コアと外部層との間の少なくとも１つの層を含む。存在する場合、分離層は腸液又は胃腸液に可溶な非イオン性ポリマーを含む。外部層は、水性媒体中の第１のポリマー材料を有機媒体中の第２のポリマー材料と組み合わせることによって形成されるコーティング調製品を用いて、内部層に直接、又は内部層が存在しない場合には、分離層に直接、適用される。

本発明者らは、腸液又は胃腸液に可溶なポリマー、例えば、部分的に又は完全に中和されたポリカルボン酸ポリマーを含む内部層、及び、結腸細菌による攻撃を受けやすい第１のポリマー材料、例えば多糖と、約ｐＨ６以上にｐＨ閾値を有する第２のポリマー材料、例えば内部層のポリマーと同じ種類であるが中和されていないか第３のポリマー材料よりも少ない程度に部分的に中和されているポリカルボン酸ポリマーとの混合物の外部層、を有するコーティングが、結腸での部位特異的な放出のために設計された類似のコーティングを凌ぐ、優れた結腸放出特性を示すということを発見した。これに関連して、本発明による製剤からの薬物放出は、類似の結腸放出製剤に比べた場合、結腸において加速されるように思われる。特定の理論に拘束されるものではないが、本発明者らは、腸液又は胃腸液が一旦外部層に浸透すると、内部層が外部層の前に溶解し始め、コアと外部層との間に流動領域が形成されるものと考えている。流動領域は内側からの外部層の溶解及び／又は崩壊を促進するだけでなく、コアを軟化させ、破壊し始め、その結果、外部層が分解すると、薬物がコアからより速やかに放出される。

第１のポリマー材料は、デンプン、アミロース、アミロペクチン、キトサン、硫酸コンドロイチン、シクロデキストリン、デキストラン、プルラン、カラギーナン、スクレログルカン、キチン、カードラン及びレバンからなる群から選択される少なくとも１つの多糖を含むことが好ましい。第１のポリマー材料はデンプンであることが特に好ましい。

好ましい実施形態では、第２のポリマー材料はアニオン性ポリマー材料であり、より好ましくは（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリル酸アルキルエステルとのアニオン性コポリマーである。

好ましい実施形態では、第２のポリマー材料は、（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリル酸アルキルエステルとのコポリマーである。

特に好適な実施形態では、本発明は、薬物を含むコア及び外部層と内部層とを含むコア用コーティングを含む遅延放出性薬物製剤に関し、外部層はデンプンと（メタ）アクリル酸及び（メタ）アクリル酸Ｃ_１−４アルキルエステルのコポリマーとの混合物を含み、内部層は（メタ）アクリル酸及び（メタ）アクリル酸Ｃ_１−４アルキルエステルの完全に中和されたコポリマーを含む。

結腸細菌による攻撃を受けやすいいくつかの材料、例えばアミロースは、水性流体、例えば胃腸液に曝露されると膨潤する。かかる膨潤は典型的に薬物の時期尚早な放出をもたらすため望ましくない。膨潤は、ｐＨ６以上のｐＨ閾値を有するｐＨ依存性の材料を含有させることにより制御される。

本発明のさらなる技術的利点は、（例えば国際公開第０１／７６５６２号（特許文献９）に開示された製剤と比較して）薬物が長期間の間（即ちコーティングが損なわれない間及び溶解／崩壊している間）実質的に全く放出されず、その後、薬物は比較的速やかに放出されるということである。このことは、薬物放出プロファイルが、遅延した後に拍動的であるのではなくむしろ最初から段階的である均質錠剤とは対照的である。

国際公開第２００７／１２２３７４号（特許文献１３）と比較した、本発明のさらに別の技術的利点は、製剤が一旦結腸環境の条件に曝露されると薬物の放出が加速されることである。

第１のポリマー材料
第１のポリマー材料は典型的に、好ましくは複数のグルコース単位を含有する、多糖、例えばポリグルコシドを含む。好ましい実施形態では、多糖は、デンプン、アミロース、アミロペクチン、キトサン、硫酸コンドロイチン、シクロデキストリン、デキストラン、プルラン、カラギーナン、スクレログルカン、キチン、カードラン及びレバンからなる群から選択される少なくとも１種の多糖である。多糖はデンプン、アミロース又はアミロペクチンであることがさらに好ましく、最も好ましくはデンプンである。

当業者は、普通の一般常識の一部である技術を用いて、ポリマー材料が結腸細菌による攻撃を受けやすいかどうかを判定することが可能である。例えば、規定量の所定の材料を結腸に見出される細菌由来の酵素を含有するアッセイにかけることができ、その材料の経時的な重量変化を測定すればよい。

多糖は好ましくはデンプンである。デンプンは通常、穀物、豆類、及び芋類などの自然源から抽出される。本発明で使用するのに好適なデンプンは典型的には、食品用デンプンであり、米デンプン、小麦デンプン、コーン（又はトウモロコシ）デンプン、エンドウデンプン、ジャガイモデンプン、サツマイモデンプン、タピオカデンプン、ソルガムデンプン、サゴデンプン、及びクズウコンデンプンが挙げられる。トウモロコシデンプンの使用を下記で例示する。

デンプンは典型的に、２つの異なる多糖、即ちアミロース及びアミロペクチンの混合物である。異なるデンプンは、これらの２つの多糖を異なる割合で有し得る。殆どの天然の（未変性）トウモロコシデンプンは、約２０重量％〜約３０重量％のアミロースを有し、残りは少なくとも実質的にアミロペクチンから構成される。本発明での使用に好適なデンプンは典型的には、少なくとも０．１重量％、例えば少なくとも１０％又は１５％、好ましくは少なくとも３５重量％のアミロースを有する。

「高アミロース」デンプン、即ち少なくとも５０重量％のアミロースを有するデンプンが好適である。特に好適なデンプンは、約５５重量％〜約７５重量％、例えば約６０重量％又は約７０重量％のアミロースを有する。特に、約５０重量％〜約６０重量％のアミロースを有するデンプンも好適である。

本発明で使用するのに好適なデンプンは、最大１００％のアミロペクチン、より典型的に約０．１重量％〜約９９．９重量％のアミロペクチンを有し得る。「低アミロース」デンプン、即ち５０重量％以下のアミロース及び少なくとも５０重量％のアミロペクチン、例えば最大７５重量％のアミロペクチン、及びさらには最大９９重量％ものアミロペクチンを有するデンプンもなお好適である。デンプンは、例えば未変性のワキシーコーンデンプンであってもよい。これは典型的には、約１００％のアミロペクチンを含む。

好ましいデンプンは５０重量％以下のアミロペクチンを有する。上記で示したように、特に好適なデンプンは、約２５重量％〜約４５重量％のアミロペクチン、例えば約３０重量％又は約４０重量％のアミロペクチンを有する「高アミロース」デンプンである。特に、約４０重量％〜約５０重量％のアミロペクチンを有するデンプンもまた好適である。

当業者は、どんなデンプンであっても、アミロース及びアミロペクチンの相対的な割合を求めることが可能である。例えば、近赤外（「ＮＩＲ」）分光法を用い、デンプンのアミロース及びアミロペクチンの含有量を、既知量のこれらの２つの構成成分の、実験室で製造した混合物を用いてＮＩＲにより得られる検量線を用いて、求めることができる。さらに、アミログルコシダーゼを用いてデンプンをグルコースへと加水分解することができる。酵素により触媒される一連のリン酸化及び酸化反応の結果、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（「ＮＡＤＰＨ」）が形成される。形成されるＮＡＤＰＨの量は、元のグルコース含量と化学量論関係にある。この手順に好適な試験キットは入手可能である（例えば、Ｒ−Ｂｉｏｐｈａｒｍ社、ドイツ）。使用することができる別の方法は、コーティングを、細菌酵素、例えばα−アミラーゼによる消化に付して、キャピラリーカラムを使用する気液クロマトグラフィーで定量することができる短鎖脂肪酸（「ＳＣＦＡ」）をつくることを包含する。

好ましいデンプンは、アミロースをそのガラス状の形態で有するが、その非晶質形態でのアミロースもまた本発明に関して使用し得る。

好ましいデンプンは、「既製の」デンプン、即ち、本発明との関連での使用の前に加工を全く必要としないデンプンである。特に好適な「高アミロース」デンプンの例としては、Ｈｙｌｏｎ（商標）ＶＩＩ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ、ドイツ）、Ｅｕｒｙｌｏｎ（商標）６（若しくはＶＩ）又はＡｍｙｌｏＮＩ−４６０若しくはＡｍｙｌｏＮ−４００（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ、仏国レストロン）、又はＡｍｙｌｏｇｅｌ０３００３（Ｃａｒｇｉｌｌ、米国ミネアポリス）が挙げられ、これらのすべてが約５０重量％〜約７５重量％のアミロースを有するトウモロコシデンプンの例である。

第２のポリマー材料
本発明は、ｐＨ依存性の様式で溶解する第２のポリマー材料の使用を伴う。第２の材料は、ｐＨ感受性のフィルム形成ポリマーであり、即ち、そのｐＨ未満では水性媒体に不溶であり、そのｐＨ以上では水性媒体に可溶である「ｐＨ閾値」を有する。したがって、周囲媒体のｐＨが第２のポリマー材料の溶解を誘発し、ｐＨ閾値未満では第２のポリマー材料は全く（実質的に全く）溶解しない。周囲媒体のｐＨが一旦ｐＨ閾値に到達する（又はそれを超える）と、第２のポリマー材料は可溶となる。

本明細書を通して、用語「不溶」は、１ｇのポリマー材料が所与のｐＨにおいて溶解するために１０，０００ｍｌを超える溶媒又は「周囲媒体」を必要とすることを意味するために用いられる。さらに、用語「可溶」は、１ｇのポリマー材料が所与のｐＨにおいて溶解するために、１０，０００ｍｌ未満、好ましくは５，０００ｍｌ未満、より好ましくは１０００ｍｌ未満、さらにより好ましくは１００ｍｌ又は１０ｍｌ未満の溶媒又は周囲媒体を必要とするということを意味するために用いられる。

「周囲媒体」によって、本発明者らは、胃液及び腸液、又はｉｎ ｖｉｔｒｏで胃液又は腸液を再現するように設計された水溶液を意味する。

胃液の正常なｐＨは通常は、ｐＨ１〜３の範囲である。第２のポリマー材料はｐＨ６未満で不溶であり、約ｐＨ６以上では可溶であり、そのため、通常は胃液に不溶である。かかる材料は、胃耐性材料又は「腸溶性」材料と呼ばれることがある。

第２のポリマー材料はｐＨ６以上、及びより好ましくは約ｐＨ６．５以上のｐＨ閾値を有する。第２のポリマー材料は典型的に、約ｐＨ８以下、例えば約ｐＨ７．５以下、及び好ましくは約ｐＨ７．２以下のｐＨ閾値を有する。好ましくは、第２のポリマー材料は、腸液に見られるｐＨ範囲内のｐＨ閾値を有する。腸液のｐＨは、人によって様々であるが、健康なヒトでは一般に、十二指腸で約ｐＨ５〜６、空腸で約６〜８、回腸で約７〜８、及び結腸で約６〜８である。第２のポリマー材料は好ましくは、約６．５のｐＨ閾値を有し、即ち、ｐＨ６．５未満で不溶であり、約ｐＨ６．５以上で可溶であり、より好ましくは約７のｐＨ閾値を有し、即ち、ｐＨ７未満で不溶であり、約ｐＨ７以上で可溶である。

材料が可溶になるｐＨ閾値は、当業者には普通の一般常識の一部であろう、簡単な滴定技術により決定され得る。

第２のポリマー材料は典型的に、ポリメタクリレートポリマー、セルロースポリマー又はポリビニル系ポリマーなどのフィルム形成ポリマー材料である。好適なセルロースポリマーの例としては、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）が挙げられる。好適なポリビニル系ポリマーの例としては、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）が挙げられる。

第２の材料は好ましくは、「アニオン性の」ポリマー材料、即ち水性媒体中でイオン化して陰イオンを形成することができる基（下記参照）を含有するポリマー材料、より好ましくは（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリル酸Ｃ_１−４アルキルエステルとのコポリマー、例えば、メタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのコポリマーである。かかるポリマーは、ポリ（メタクリル酸／メタクリル酸メチル）コポリマーとして既知である。かかるコポリマーの好適な例は、通常アニオン性であって徐放性ではない、ポリメタクリレートである。これらのコポリマー中でのカルボン酸基とメチルエステル基との比率（「酸：エステル比」）によって、コポリマーが可溶であるｐＨが決定される。酸：エステル比は約２：１〜約１：３、例えば約１：１、又は好ましくは約１：２であり得る。好ましいアニオン性コポリマーの分子量（「ＭＷ」）は通常、約１２０，０００〜１５０，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは約１２５，０００ｇ／ｍｏｌ又は約１３５，０００ｇ／ｍｏｌである。

好ましいアニオン性ポリ（メタクリル酸／メタクリル酸メチル）コポリマーは、約１２５，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。かかるポリマーの好適な例は、約１：１の酸：エステル比及び約ｐＨ６のｐＨ閾値を有し、又は約１：２の酸：エステル比及び約ｐＨ７のｐＨ閾値を有する。

約１２５，０００ｇ／ｍｏｌの分子量、約１：１の酸：エステル比、及び約ｐＨ６のｐＨ閾値を有する好適なアニオン性ポリ（メタクリル酸／メタクリル酸メチル）コポリマーの具体例は、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌで市販されている。このポリマーは粉末の形態（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００）で、又は有機溶液（１２．５％）として（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５）、入手可能である。

約１２５，０００ｇ／ｍｏｌの分子量、約１：２の酸：エステル比、及び約ｐＨ７のｐＨ閾値を有する好適なアニオン性ポリ（メタクリル酸／メタクリル酸メチル）コポリマーの具体例は、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓで市販されている。このポリマーは粉末の形態（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００）で、又は有機溶液（１２．５％）として（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５）、入手可能である。

第２のポリマー材料は、メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマーであってもよい。好ましいポリ（メタクリル酸／アクリル酸エチル）コポリマーは、約３００，０００〜３５０，０００ｇ／ｍｏｌ、例えば約３２０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。かかるコポリマーの好適な例は、約１：１の酸：エステル比及び約ｐＨ５．５のｐＨ閾値を有する。

好適なアニオン性ポリ（メタクリル酸／アクリル酸エチル）コポリマーの具体例は、粉末の形態で入手可能であり、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５で市販され、又は水性分散液の形態（３０％）で入手可能であり、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５で市販されている。

第２のポリマー材料は、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル及びメタクリル酸のコポリマーであってもよい。好ましいポリ（アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸）コポリマーは、約２５０，０００〜約３００，０００ｇ／ｍｏｌ、例えば約２８０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。かかるコポリマーの好適な例は、約７：３：１のアクリル酸メチル：メタクリル酸メチル：メタクリル酸の比率を有し、それによって約１：１０の酸：エステル比と約ｐＨ７のｐＨ閾値を提供する。

好適なアニオン性ポリ（アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル／アクリル酸エチル）コポリマーの具体例は、水性分散液（３０％）の形態で入手可能であり、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄで販売されている。

Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）コポリマーは、Ｅｖｏｎｉｋ社（独国ダルムシュタット）により製造及び／又は販売されている。

フィルム形成ポリマー材料の混合物を適宜使用してもよい。例えば、第２のポリマー材料は、約ｐＨ６以上のｐＨ閾値を有する少なくとも２つの異なるポリマーのブレンドであってもよい。好ましくは、該ブレンド中のポリマーは異なるポリメタクリレートポリマーである。第２のポリマー材料が約ｐＨ６以上のｐＨ閾値を有する２つの異なるポリマーのブレンドである実施形態においては、ポリマーは約１：９９〜約９９：１、例えば、約１０：９０〜約９０：１０、又は約２５：７５〜約７５：２５、又は約４０：６０〜約６０：４０、例えば約５０：５０のポリマー重量比で、ブレンド中に存在してよい。

好適な混合物の一例として、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＬとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓとの混合物、例えば１：１の混合物を挙げてよい。さらなる例として、ＥｕｄｒａｇｉｔＳとＥｕｄｒａｇｉｔＦＳとのブレンド、例えば５０：５０ブレンドを挙げてよい。

疑念を避けるために、用語「混合物」及び「ブレンド」は、第２のポリマー材料を形成するポリマーの混合物又はブレンドの文脈では、本明細書において交換可能に使用される。

しかしながら、特定のフィルム形成ポリマー材料、例えばポリ（メタクリル酸／メタクリル酸メチル）コポリマー単独での使用が好ましい。第２のポリマー材料としてのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ単独での使用が特に好ましい。

外部層
第１のポリマー材料の第２のポリマー材料に対する割合は典型的に、少なくとも１：９９、例えば少なくとも１０：９０、及び好ましくは少なくとも２５：７５である。この割合は典型的には９９：１以下、例えば７５：２５以下、及び好ましくは６０：４０以下である。幾つかの実施形態では、この割合は３５：６５以下であり得る。幾つかの好ましい実施形態では、この割合は１０：９０〜７５：２５、例えば１０：９０〜６０：４０、及び好ましくは２５：７５〜６０：４０である。幾つかの特に好ましい実施形態では、この割合は１５：８５〜３５：６５、例えば２５：７５〜３５：６５、及び好ましくは約３０：７０である。他の特に好ましい実施形態では、この割合は４０：６０〜約６０：４０、例えば約５０：５０である。

第１のポリマー材料及び第２のポリマー材料の混合物は好ましくは実質的に均質である。

所望により、フィルム形成のための可塑剤（例えば、クエン酸トリエチル）、粘着防止剤（モノステアリン酸グリセリル即ちＧＭＳ等）及び界面活性剤（ポリソルベート８０等）から選択される添加剤のような、従来の添加剤を、外部コーティング調製品の最終組成の３０重量％までの量で含有させてもよい。

コアの外部コーティングの厚さは典型的に、約１０μｍ〜約１５０μｍである。しかしながら、具体的なコーティングの厚さは、そのコーティングの組成に左右されよう。例えば、コーティングの厚さはコーティング中の多糖の量にそのまま比例する。したがって、コーティングが高アミロースデンプンとＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓとを約３０：７０の比率で含む実施形態では、コーティングの厚さは約７０μｍ〜約１３０μｍ、及び好ましくは約９０μｍ〜約１１０μｍであり得る。所与のコーティング組成物の厚さ（μｍ単位）は、コアの大きさには無関係である。

外部コーティングの厚さはコアの大きさには無関係であるが、典型的には、約５×１０−４ｍ〜約２５ｍｍの直径を有するコアに対して、全ポリマー材料の乾燥重量に基づき、約２ｍｇ／ｃｍ^２〜約１０ｍｇ／ｃｍ^２、好ましくは約２ｍｇ／ｃｍ^２〜約８ｍｇ／ｃｍ^２、及び最も好ましくは約４ｍｇ／ｃｍ^２〜約８ｍｇ／ｃｍ^２、例えば約７ｍｇ／ｃｍ^２と等価である。

第３のポリマー材料
本発明による製剤はさらに、コアと外部層との間に位置する内部層を有する。内部層は、胃液に不溶であり腸液に可溶であってよい、しかし好ましくは胃液及び腸液の両方（本明細書では胃腸液という）に可溶である、第３のポリマー材料を含む。

「胃液」によって、本発明者らは哺乳類、特にヒトの胃の中の水性流体を意味する。この流体は、最大約０．１Ｎの塩酸及び実質的な量の塩化カリウム及び塩化ナトリウムを含有し、消化酵素を活性化して摂取されたタンパク質を変性させることにより、消化において重要な役割を果たす。胃酸は、胃の内側を覆う細胞によって産生され、他の細胞が緩衝剤として作用する重炭酸塩を産生して胃液が過度に酸性となるのを防いでいる。

「腸液」によって、本発明者らは、哺乳類、特にヒトの腸の内腔における流体を意味している。腸液は、腸の壁の内側を覆う腺から分泌される淡黄色の水性流体である。腸液には、小腸中に見られる流体、即ち、十二指腸中に見られる流体（又は「十二指腸液」）、空腸中に見られる流体（又は「空腸液」）及び回腸中に見られる流体（又は「回腸液」）、並びに大腸中に見られる流体、例えば「結腸液」が含まれる。

当業者は容易にポリマーが胃液及び／又は腸液に可溶かどうか判定することが可能である。ポリマーが１〜３のｐＨで水（又は水溶液）、例えば緩衝溶液）に可溶である場合には、そのポリマーは典型的に胃液に可溶であろう。同様にポリマーが５〜８のｐＨで水（又は水溶液、例えば緩衝溶液）に可溶である場合には、そのポリマーは典型的に腸液に可溶であろう。あるいは、胃液及び腸液の組成は既知であり、ｉｎ ｖｉｔｒｏで複製され得る。ポリマーがｉｎ ｖｉｔｒｏで人工的な胃液又は腸液に可溶である場合には、典型的にｉｎ ｖｉｖｏにおいてそれぞれ胃液又は腸液に可溶であろう。

任意の薬理学的に許容可能な水溶性フィルム形成ポリマーが、原則として、第３のポリマー材料として使用するのに好適である。水溶性ポリマーの溶解性は、ｐＨに依存してもよく、即ち、第３のポリマー材料はｐＨ閾値を有するｐＨ感受性ポリマーであってよい。かかる実施形態においては、第３のポリマー材料のｐＨ閾値は、第２のポリマー材料のｐＨ閾値よりも低く、典型的には少なくとも０．５ｐＨ単位、及び好ましくは０．５〜３．５ｐＨ単位だけ低い。第３のポリマー材料のｐＨ閾値は典型的に、約ｐＨ４．５〜約ｐＨ７．５である。

第３のポリマー材料は、胃液、十二指腸液、空腸液、及び回腸液から選択される少なくとも１つの流体に可溶であり得る。しかしながら、好ましい実施形態では、第３のポリマー材料の水への溶解性はｐＨに依存せず、少なくとも腸内に見られるｐＨの範囲内ではｐＨに依存しない。好ましい実施形態では、第３のポリマー材料は胃及び腸内のあらゆる地点の流体に可溶、即ち胃腸液に可溶である。

第３のポリマー材料としての使用に好適なポリマーとしては、薬理学的に許容可能な非イオン性ポリマー、即ち水性媒体中でイオン化しない薬理学的に許容可能なポリマーが挙げられる。これらの実施形態では、内部層はさらに緩衝剤及び塩基から選択される少なくとも一種の添加剤を含む。特に、これらの実施形態の内部層は好ましくは塩基を含み、所望により緩衝剤を含む。好ましい実施形態では、内部層は緩衝剤及び塩基の両方を含む。緩衝剤及び塩基の好適な例については下記で論ずる。

好適な非イオン性ポリマーの例としては、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリ（エチレンオキシド）−グラフト−ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が挙げられる。

必要に応じてフィルム形成ポリマー材料の混合物を使用してもよい。かかる混合物中のポリマー成分はアニオン性ポリマー、非イオン性ポリマー、又はアニオン性ポリマーと非イオン性ポリマーとの混合物であってよい。好適な混合物の例としては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＬとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓとの混合物、例えば１：１混合物、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＳとＨＰＭＣとの混合物、例えば１：１混合物を挙げてよい。しかしながら、特定のフィルム形成ポリマー材料、例えばポリ（メタクリル酸／メタクリル酸メチル）コポリマー、特にＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの、単独での使用が好ましい。

塩基
好ましい実施形態では、内部層は少なくとも１種の塩基を含む。塩基の目的は、腸液が外部層に浸透し始めたときに、外部層の下側にアルカリ性環境を提供することである。特定の理論に拘束されるものではないが、本発明者らは、アルカリ性環境のｐＨが第２のポリマー材料のｐＨ閾値よりも高いために、アルカリ性の環境が外部層の溶解、ひいては崩壊をも促進し、それによって、外部コーティングが一旦溶解及び／又は崩壊すると製剤からの薬物の放出が加速されるものと考えている。

原則として、任意の薬理学的に許容可能な塩基を使用してよい。塩基は典型的には非ポリマー性化合物である。好適な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化アンモニウム等の無機塩基、及びトリエタノールアミン、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸三ナトリウム、クエン酸三ナトリウム又はトリエチルアミン等の生理学的に許容されているアミン等の有機塩基が挙げられる。一般には水酸化物塩基、特に水酸化ナトリウムが好ましい。

第３のポリマー材料が非イオン性ポリマーである実施形態では、内部層は通常、塩基、又はより典型的には塩基と緩衝剤との組み合わせのいずれかを含んでいる。

内部層中に存在する塩基の量は、少なくとも部分的に、所与のバッチのコアをコーティングする前の内部コーティング調製品の最終ｐＨ、そのバッチでコーティングすべきコアの数、そのバッチのコーティング過程に使用される内部コーティング調製品の量、及び廃棄されるコーティング調製品の量という点でのコーティング過程の効率に依存するであろう。

緩衝剤
内部コーティングは好ましくは、少なくとも１種の緩衝剤を含む。緩衝剤の目的は、腸液が外部層に浸透し始めたときに外部層の下側のｐＨ緩衝容量を提供又は増大することである。特定の理論に拘束されるものではないが、本発明者らは、緩衝剤は、内部層を溶解する際の緩衝容量を高め、外部層中のポリマーのイオン化及び溶解を助けるものと考えている。所与のｐＨに対し、緩衝容量が高いほど、ポリマー溶解の速度が速いと考えられる。内部層内に塩基が存在する実施形態では、腸液が一旦外部層に浸透すると、緩衝剤が外部層下のアルカリ環境を維持するのを助ける。

緩衝剤は、薬理学的に許容可能な非ポリマー性カルボン酸、例えば１〜１６個、好ましくは１〜３個の炭素原子を有するカルボン酸等の有機酸であってもよい。好適なカルボン酸が国際公開第２００８／１３５０９０号（特許文献２）に開示されている。クエン酸はかかるカルボン酸の一例である。カルボン酸はカルボン酸塩の形態で使用されてもよく、カルボン酸類、カルボン酸塩類又はその両方の、混合物を使用してもよい。

緩衝剤はまた、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及び可溶性金属塩等の無機塩であってもよい。可溶性金属塩の金属としては、マンガン、鉄、銅、亜鉛及びモリブデンを挙げることができる。さらに好ましくは、無機塩は塩化物、フッ化物、臭素化物、ヨウ素化物、リン酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩及びホウ酸塩から選択される。リン酸二水素カリウム等のリン酸塩が、コーティング溶液のｐＨ、例えばｐＨ８におけるその高い緩衝容量に起因して、他の無機緩衝塩及び有機酸緩衝剤よりも好ましい。

緩衝剤（複数可）は通常、内部層中に、第３のポリマー材料の乾燥重量を基準として、約０．１〜２０重量％、例えば約０．１〜約４重量％、好ましくは約０．１〜約３重量％、及びより好ましくは約１重量％の量で存在する。

内部層
緩衝剤及び／又は塩基に加えて、内部層は、可塑剤（クエン酸トリエチル等）、粘着防止剤（ＧＭＳ等）、及び界面活性剤（ポリソルベート８０等）から選択される添加剤を含む、従来のポリマーフィルム用添加剤を含んでもよい。

コアの内部コーティングの厚さは典型的に約１０μｍ〜約１５０μｍである。外部層と同様、内部層の厚さはコアの大きさに無関係であるが、典型的には、約０．２ｍｍ〜約３０ｍｍの直径を有するコアに対しては、第３のポリマー材料の乾燥重量に基づいて、約２ｍｇ／ｃｍ^２〜約１０ｍｇ／ｃｍ^２、好ましくは約２ｍｇ／ｃｍ^２〜約８ｍｇ／ｃｍ^２、及び最も好ましくは約３ｍｇ／ｃｍ^２〜約７ｍｇ／ｃｍ^２と等価である。

任意選択の追加層
本発明の製剤は、活性コアと、内部層、及び／又は外部層をコーティングする上部コーティング層との間に追加（又は分離）層を有していてもよい。

本発明による製剤は、コアの組成が遅延放出性コーティングと非適合性である場合もある。こうした場合には、コアをコーティングから分離するための分離層を含むことが望ましい場合もある。例えば、本発明は、内部層が外部層の溶解及び崩壊を補助すると考えられるアルカリ環境を提供する実施形態を包含する。しかしながら、コアが酸性基を有する薬物を含有する場合には、内部層はコアと非適合性であり得る。酸性基を有する薬物の一例に５ＡＳＡがある。こうした場合には、典型的には分離層を含ませることが適切であろう。

当業者に公知の任意の好適な分離層を使用してよい。１つの好ましい実施形態では、分離層は非イオン性ポリマーを含む。好適な非イオン性ポリマーとしては、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリ（エチレンオキシド）−グラフト−ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が挙げられる。非イオン性ポリマーの混合物もまた使用してよい。ＨＰＭＣ又はＰＶＡが好ましい。分離層はさらにポリエチレングリコールを含んでいてもよい。

製剤はまた、外部層と内部層との間に中間層を含んでいてもよいが、該中間層が製剤の放出特性に悪影響を及ぼさないことを条件とする。しかしながら、外部層は通常、内部層と接触するように提供され、言い換えれば、外部層は通常内部層に直接適用され、即ち、通常は内部層と外部層とを分離する中間層は存在しない。

コア
「コア」は、内部層が適用される固形物である。コアは任意の好適な剤形、例えば、錠剤、ペレット、顆粒、微粒子、硬質若しくは軟質カプセル、又はマイクロカプセルであってよい。好ましい実施形態では、コアは錠剤又はカプセルである。

コアは薬物（複数可）を含む。薬物（複数可）はコア本体内に、例えば錠剤若しくはペレットのマトリックス内に、又はカプセル内に封入された内容物内に、含有されてよい。あるいは、薬物は、例えばコアが砂糖などの可食性の物質のビーズである場合、例えばコアがノンパレイユビーズ又はドラジェの形態である場合には、コアに適用されるコーティング内にあってもよい。

コアは薬物（複数可）のみから構成されてもよく、又はより普通には薬物（複数可）及び少なくとも１種の薬理学的に許容可能な添加剤から構成されてもよい。これに関連して、コアは典型的には錠剤又はペレットであり、薬物（複数可）と、充填剤又は希釈剤、例えばラクトース又は微結晶セルロース等のセルロース材料；バインダー、例えばポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」）又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウム（例えばＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標））及びデンプングリコール酸ナトリウム（例えばＥｘｐｌｏｔａｂ（商標））；及び／又は潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム及びタルクとの混合物から構成される。コアはこれらの物質の少なくとも幾つかを含む圧縮顆粒であってもよい。

コアはコーティングされていなくてもよく、又は上述したように、コア自体が、その上に内部層が適用される分離層のような、コーティングを含んでいてもよい。

各コアの最小直径は典型的に、少なくとも約１０−４ｍ、通常は少なくとも約５×１０−４ｍであり、好ましくは、少なくとも約１０−３ｍである。最大直径は通常は、３０ｍｍ以下、典型的には２５ｍｍ以下であり、好ましくは２０ｍｍ以下である。好ましい実施形態では、コアは約０．２ｍｍ〜約２５ｍｍ、及び好ましくは約０．２ｍｍ〜約４ｍｍ（例えばペレット又はミニ錠剤用）又は約１５ｍｍ〜約２５ｍｍ（例えば特定の錠剤又はカプセル用）の直径を有する。用語「直径」は、コアを貫く最も大きな直線寸法を指す。

製剤は、特にコアが「小さい」、例えば、直径が５ｍｍ未満である実施形態において、薬物（複数可）の一回量を提供するために複数のコーティングされたコア（被覆コア）を含んでもよい。直径３ｍｍ未満の被覆コアを含むマルチプルユニット型の剤形が好ましい場合がある。

本発明は、同一の剤形、例えばカプセル内に、被覆コア、例えば被覆ペレットの少なくとも２つの集団を含む多相性薬物放出製剤であって、１つの被覆コア集団が、もう一方の、又は他の各被覆コア集団から、そのコーティングによって区別される製剤における用途を有する。コーティングは、コーティングの厚さ又は組成、例えば構成成分比及び／又は構成成分のアイデンティティの点で、その集団同士で異なっていてよい。多相性薬物放出製剤は、腸に沿って様々な領域が冒されているクローン病患者にとって特に好適であろう。

本発明による製剤からの放出は典型的に、少なくとも遠位回腸まで、及び好ましくは、結腸まで遅延される。或る製剤からの放出は持続性であってもよい。しかしながら、好ましい製剤においては、放出は拍動的である。

薬物放出に好適な条件への最初の曝露から薬物放出開始までの時間は「ラグタイム」として知られている。ラグタイムはコーティングの厚さ及び組成を含む多数の因子に依存し、患者によって異なり得る。本発明による製剤は通常、結腸条件では、少なくとも１０分のラグタイムを示す。大多数の実施形態において、ラグタイムは約１０分〜約８時間である。例えば、ｐＨ６．８の糞便スラリー中ではラグタイムは約１０分〜約２時間、例えば約３０分〜約１．５時間であり得る。薬物の完全な放出は、これらの条件に曝露された後、５時間以内、例えば４時間以内に達成され得る。

製剤は通常、酸性媒体中で２時間後の薬物放出が１０重量％未満である場合、胃耐性であると定義される。本発明による製剤は典型的に、酸性媒体中で１０重量％よりもはるかに少ない薬物放出を示し、胃耐性であるとみなしてよい。これらの製剤は通常、酸性媒体中で１重量％未満の薬物放出を示し、典型的には、酸性媒体中で実質的に薬物放出を示さない。デンプンをアクリレートフィルム形成材料と組み合わせてコア用コーティングの外部層を形成した場合、典型的には、胃及び小腸を模倣した条件下で、５時間かけて５％未満の薬物放出が起こる。

一実施形態では、コアは、１５〜２５ｍｍの直径を有する錠剤である。外部層は好ましくは、高アミロースデンプン、例えばＥｕｒｙｌｏｎ（商標）ＶＩＩ若しくはＶＩと、ポリメタクリレートポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓとの３０：７０混合物を含み、内部層は好ましくは、約８のｐＨを有する内部コーティング調製品から適用された、完全に中和されたポリメタクリレートポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓを含む。コアは好ましくは、内部層で厚さ約３〜約７ｍｇ／ｃｍ^２（ポリメタクリレートポリマーの乾燥重量基準）までコーティングされ、内部層被覆コアを形成し、この内部層被覆コアが次に外部層で厚さ約４〜約８ｍｇ／ｃｍ^２（ポリメタクリレートポリマーの乾燥重量基準）までコーティングされる。

種々の態様
本発明の第２の態様によれば、治療によるヒト又は動物の身体の医学的処置の方法において使用するための、第１の態様による製剤が提供される。

コアは少なくとも１種の薬物を含む。製剤は通常、単一の薬物を単独の治療活性成分として投与するために使用される。しかしながら、単一の製剤において２種以上の薬物を投与してもよい。

本発明の製剤は、種々の薬物を投与するように設計される。好適な薬物としては、公知の遅延放出性経口製剤を使用して腸管投与されることが知られている薬物が挙げられる。本発明は、局所又は全身効果を有する薬物を投与するために使用され得る。

本発明の製剤には、カルボン酸基等の少なくとも１種の酸性基を含む薬物の腸管投与における格別の用途がある。かかる薬物は酸性薬物又は双性イオン性薬物であってよい。かかる薬物の一例は、５−アミノサリチル酸（５ＡＳＡ又はメサラジン）である。

製剤中の薬物（複数可）のアイデンティティは、治療される病態に明らかに依存する。これに関連して、製剤には、ＩＢＤ（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、ＩＢＳ、便秘、下痢、感染症、及び癌腫、特に結腸又は大腸癌の治療における格別の用途がある。

ＩＢＤの治療又は予防のためには、製剤は、抗炎症剤（例えば５ＡＳＡ（或いはメサラジン又はメサラミンとして知られている）、４ＡＳＡ、スルファサラジン及びバルサラジド）；非ステロイド性抗炎症剤（例えばイブプロフェン及びジクロフェナク）；ステロイド（例えばプレドニゾロン、ブデソニド又はフルチカゾン）；免疫抑制剤（例えばアザチオプリン、シクロスポリン、及びメソトレキセート）；抗生物質；及びペプチド、タンパク質及び抗体フラグメントを含む生物学的薬剤、からなる群から選択される少なくとも１種の薬物を含んでよい。生物学的薬剤の好適な例としては、アルカリホスファターゼ及び抗ＴＮＦ抗体、例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ及びウステキヌマブが挙げられる。

癌の治療又は予防のためには、製剤は少なくとも１種の抗腫瘍薬を含み得る。好適な抗腫瘍薬としては、フルオロウラシル、メトトレキサート、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、エトポシド、タキソール、ビンクリスチン、ドキソルビシン、シスプラチン、ダウノルビシン、ＶＰ−１６、ラルチトレキセド、オキサリプラチン、及びそれらの薬理学的に許容可能な誘導体及び塩が挙げられる。主に大腸炎を患う患者における、結腸癌又は大腸癌の予防のためには、製剤は抗炎症剤５ＡＳＡを含んでよい。

ＩＢＳ、便秘、下痢又は感染症の治療又は予防のためには、製剤はこれらの病態の治療又は予防に好適な少なくとも１種の活性剤を含んでよい。

薬物の薬理学的に許容可能な誘導体及び／又は塩もまた製剤中で使用されてよい。プレドニゾロンの好適な塩の一例は、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネートである。さらなる例はフルチカゾンプロピオネートである。

本発明には、ともに５ＡＳＡを用いた、ＩＢＤ（特に潰瘍性大腸炎）の治療、又は結腸癌若しくは大腸癌の（主に大腸炎患者での）予防、のいずれかにおいて格別の用途がある。本発明にはまた、結腸を介した薬物の体循環への移行の入り口としての用途もある。これは、上流の消化管で不安定であるペプチド及びタンパク質の薬物にとって特に有利である。本発明はまた、時間治療の目的で使用されてもよい。

本発明の第３の態様では、上述した製剤を患者に投与することを含む、薬物を結腸に標的化する方法が提供される。

本発明の第４の態様では、ＩＢＤ（特に潰瘍性大腸炎）、ＩＢＳ、便秘、下痢、感染症、及び癌の治療又は予防のための医薬品の製造における、上述した製剤の使用が提供される。

ＩＢＤの治療に使用するための上述した製剤を含む医薬品の製造における、抗炎症剤及びステロイドから選択される少なくとも１種の薬物の使用もまた提供される。加えて、癌腫の治療に使用するための上述した製剤を含む医薬品の製造における、少なくとも一種の抗腫瘍剤の使用もまた提供される。さらに、結腸癌又は大腸癌の予防に使用するための上述した製剤を含む医薬品の製造における、５ＡＳＡの使用もまた提供される。

本発明の第５の態様では、上述した製剤の治療量を患者に投与することを含む、ＩＢＤ又は癌腫の医学的処置又は予防の方法もまた提供される。

製剤は典型的に、製剤の合計重量を基準として約０．０１重量％〜約９９重量％であり得る、治療有効量の薬物又は各薬物を含むことになる。実際の用量は当業者により、普通の一般常識を用いて決定されよう。しかしながら、例として、「低」用量の製剤は典型的に、約２０重量％以下の薬物を含み、及び好ましくは約１重量％〜約１０重量％、例えば約５重量％の薬物を含む。「高」用量の製剤は典型的に、少なくとも４０重量％の薬物、及び好ましくは約４５重量％〜約８５重量％、例えば約５０重量％又は約８０重量％の薬物を含む。

方法
本発明の第６の態様によれば、第１の態様による結腸に薬物を送達するための経口投与用遅延放出性薬物製剤を製造するための方法が提供される。この方法は、
薬物を含むコアを形成し、
上述した第３のポリマー材料を溶媒系中に含む内部コーティング調製品を使用して前記コアをコーティングし、内部被覆コアを形成し、
結腸細菌による攻撃を受けやすい第１のポリマー材料及び約ｐＨ６以上のｐＨ閾値を有する第２のポリマー材料を溶媒系中に含む外部コーティング調製品で前記内部被覆コアをコーティングし、外部被覆コアを形成する
ことを含み、
前記第３のポリマー材料は非イオン性ポリマーであり、前記内部コーティング調製品は緩衝剤及び塩基からなる群から選択される少なくとも１種の添加剤を含む。

内部コーティング調製品の溶媒系は好ましくは水性である。

第３のポリマー材料が非イオン性ポリマーである実施形態では、内部コーティング調製品のｐＨは好ましくは、コーティングの前に、第２のポリマー材料のｐＨ閾値よりも少なくとも０．５ｐＨ単位だけ高くなるように調整される。

内部コーティング調製品のｐＨは好ましくは、約ｐＨ７．５〜約ｐＨ１０、例えば約ｐＨ７．５〜約ｐＨ８．５、好ましくは約ｐＨ７．８〜約ｐＨ８．２、及びより好ましくは約ｐＨ８に調整される。

外部コーティングは、国際公開第２００７／１２２３７４号（特許文献１３）に記載の方法を用いて適用され得る。

本発明の第６の態様の代替案では、第１の態様による結腸に薬剤を送達するための経口投与用遅延放出性薬物製剤の製造方法が提供され、この方法は、
薬物を含むコアを形成し、
腸液又は胃腸液に可溶である非イオン性ポリマーを溶媒系中に含む分離層コーティング調製品、及び腸液又は胃腸液に可溶である第３のポリマー材料を溶媒系中に含む内部層コーティング調製品からなる群から選択される少なくとも１種のコーティング調製品を使用して前記コアをコーティングし、中間被覆コアを形成し、及び
結腸細菌による攻撃を受けやすい第１のポリマー材料の水性調製品を約ｐＨ６以上のｐＨ閾値を有する第２のポリマー材料の有機調製品と組み合わせて、外部層コーティング調製品を形成し、
前記中間被覆コアを前記外部層コーティング調製品でコーティングして、外部層被覆コアを形成する
ことを含み、
前記第３のポリマー材料は、非イオン性ポリマーであり、前記内部コーティング調製品は、緩衝剤及び塩基から選択される少なくとも１種の添加剤を含む。

この代替の態様に従う実施形態では、コアは、前記分離層コーティング調製品又は前記内部層コーティング調製品のいずれかを用いて直接コーティングされて、前記中間被覆コアを形成してもよい。あるいは、コアは、前記分離層コーティング調製品を用いて直接コーティングされて、分離層被覆コアを形成し、次にこれを、前記内部層コーティング調製品を用いて直接コーティングし、前記中間被覆コアを形成してもよい。

分離層及び内部層の両方を有し内部層の第３のポリマー材料が非イオン性ポリマーである代替の実施形態では、異なる非イオン性ポリマーを用いてもよい。しかしながら、これらの実施形態において、第３のポリマー材料のために、分離層の非イオン性ポリマーと同じ非イオン性ポリマーを用いることが好ましい場合もある。

有機媒体は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコール、メチルグリコール、ブチルグリコール、アセトン、メチルグリコールアセテート、及びこれらの混合物からなる群から選択してよい。しかしながら、有機媒体はエタノールを含むのが好ましい。好ましい実施形態では、有機媒体は８５〜９８％のエタノール、例えば約９６％のエタノールである。

有機媒体は、約２％〜約１０％、例えば約６％のポリマー固体を含有してよい。

水性媒体は、水、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコール、及びこれらの混合物からなる群から選択してよい。しかしながら、水性媒体は好ましくは、水とＣ_１〜Ｃ_６アルコール、好ましくはブタン−１−オールとの混合物である。かかる混合物における水とアルコールとの比率は、少なくとも５：１、好ましくは約１１：１である。

外部層は、全ポリマー材料に基づいて、約２ｍｇ／ｃｍ^２から、例えば約５ｍｇ／ｃｍ^２から約１０ｍｇ／ｃｍ^２まで、例えば約７ｍｇ／ｃｍ^２までの厚さを有していてよい。

外部層は、約３％〜約８％、例えば約５％の総重量増加（ＴＷＧ）の厚さを有していてもよい。

上述した好ましい製剤のいずれかを調製するためにどちらの方法を使用してもよい。

食事の影響
従来の遅延放出性剤形からの薬物放出プロファイルはしばしば、胃の状態、即ち胃が「摂食」状態か「絶食」状態かに依存する。簡単に言うと、「摂食状態」はｔｌａｇ、即ち剤形からの薬物の初期放出までの時間に影響し得る胃滞留時間の増大につながる。加えて、胃を出た後のｉｎ ｖｉｖｏ溶解が速いと、Ｃｍａｘ、即ち薬物のピーク血漿濃度の増大がもたらされ得る。

薬物放出の胃の状態への依存性は、口語表現的に「食事の影響」として知られている。結腸での薬物の部位特異的放出を意図された経口剤形では、かかる食事の影響は、小腸における薬物の時期尚早な放出をもたらす可能性がある。このような放出は、全身性副作用の望ましくない増大をもたらす恐れがあり、このことが患者のコンプライアンスに悪影響を及ぼしかねない。明らかに、顕著な食事の影響は経口の遅延放出性剤形にとって望ましくない。

絶食状態及び摂食状態は、剤形を最初に０．１ＮのＨＣｌに２時間（絶食状態）又はｐＨ５の摂食状態模倣胃液（ＦｅＳＳＧＦ）に４時間曝露することによって、ｉｎ ｖｉｔｒｏで模倣することができる。模倣絶食状態又は摂食状態の後、錠剤をさらに、小腸内の条件を模倣するｐＨ６．８のハンクス（Ｈａｎｋｓ）緩衝液に少なくとも４時間曝露する。下記で論ずる実施例のように、錠剤を４時間よりも長く、例えば１０時間曝露することにより、錠剤の「堅牢性」の指標が得られる。

ＦｅＳＳＧＦの一例は、Ｊａｎｔｒａｔｉｄ他、（２００８）「Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｍｅｄｉａ ｓｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｏｘｉｍａｌ ｈｕｍａｎ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ：Ａｎ ｕｐｄａｔｅ．（ヒトの近位胃腸管における条件を模倣する溶解媒体）」（Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ． ２５（７）：１６６３−１６７６）に記載されている。簡単に言うと、ＦｅＳＳＧＦのこの例は、牛乳と酢酸／酢酸ナトリウム緩衝液との混合物（５０：５０）及び塩化ナトリウムで構成される。

一例として、本発明者らは、被覆された８００ｍｇの５ＡＳＡ錠剤（ＥｕｄｒａｇｉｔＳの単一コーティングで被覆）が、ｉｎ ｖｉｔｒｏでこの模倣摂食状態の条件に曝露した場合に、模倣絶食状態条件の場合と比べて短いｔｌａｇを示すことを観察した。５ＡＳＡのより早期の初期放出は、小腸での薬物吸収をもたらす場合があり、このことは全身性副作用の増大につながる恐れがある。同様の効果はまた、５ＡＳＡの部位特異的な結腸放出が企図されるＣｏｓｍｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｓｈｉｒｅ製のＬｉａｌｄａ（登録商標）／Ｍｅｚａｖａｎｔ（登録商標）の１２００ｍｇの５ＡＳＡ錠剤製剤についてもｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの両方で観察される。

本発明者らは、外部層が「半有機性」コーティング調製品から適用される本発明による上述した製剤が、絶食及び摂食模倣胃条件の両方の後に類似した放出プロファイルを示すことを発見した。摂食状態におけるｔｌａｇの増加は、望ましくない食事の影響を少なくとも減少させ、除去する場合もあり、このことはひいては、全身性副作用の発生の減少につながり、この剤形は食事と一緒に又は食事なしでいつ摂取してもよいので、患者コンプライアンスの向上につながる可能性がある。

代替の方法に関して上述したように、「半有機性」コーティング調製品は、第１のポリマー材料の水性分散液と第２のポリマー材料の有機（典型的にはエタノール系）溶液とから調製される。好ましい第１のポリマー材料及び第２のポリマー材料、及びそれらの相対的な割合は上記に記載したとおりである。

アルコールの影響
被覆された５ＡＳＡ剤形について、アルコール誘導性の早期放出（用量のダンピング（ｄｏｓｅ ｄｕｍｐｉｎｇ））が観察された（Ｆａｄｄａ他、（２００８）「Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｏｆ ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｒｏｍ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ａｌｃｏｈｏｌ（アルコールの存在下での放出改善製剤からの薬物放出の障害）」Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． ３６０；１７１−１７６）。予備的な結果は、０．１ＮのＨＣｌ中４０％エタノールに２時間曝露した場合、本発明による製剤は、胃の中でのアルコール誘導性の分解に対してより耐性があり、したがってアルコールの影響をあまり被らないということを示している。この予備的な結果を確かめるためにはさらなる研究が提案される。

（ａ）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓのみの単一層（比較例１）、（ｂ）デンプンとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓとの３０：７０混合物の単一層（比較例２）、（ｃ）完全中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの外部層（比較例３）、又は（ｄ）完全中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層及びデンプンとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓとの３０：７０混合物の外部層（実施例１）、でコーティングされた４００ｍｇの５ＡＳＡ錠剤を０．１ＮのＨＣｌに２時間、次いでクレブス（Ｋｒｅｂ'ｓ）緩衝液（ｐＨ７．４）に８時間曝露した際の、時間に対する錠剤からの薬物放出を比較したグラフである。 （ａ）デンプンとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓとの３０：７０混合物の単一層（比較例２）、（ｂ）完全中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの外部層（比較例３）、又は（ｃ）完全中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層及びデンプンとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓとの３０：７０混合物の外部層（実施例１）、でコーティングされた４００ｍｇの５ＡＳＡ錠剤をｐＨ６．８の糞便スラリーに２４時間曝露した際の、時間に対する錠剤からの薬物放出を比較したグラフである。 （ａ）完全中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの外部層（比較例３）及び（ｂ）完全中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層及びデンプンとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓとの３０：７０混合物の外部層（実施例１）、でコーティングされた４００ｍｇの５ＡＳＡ錠剤をｐＨ６．５の糞便スラリーに２４時間曝露した際の、時間に対する錠剤からの薬物放出を比較したグラフである。 完全中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層及びデンプンとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓとの３０：７０混合物の外部層（実施例１）でコーティングされた４００ｍｇの５ＡＳＡ錠剤をｐＨ６．８のハンクス（Ｈａｎｋｓ）緩衝液に曝露した際の、時間に対する錠剤からの薬物放出を示すグラフである。 （ａ）完全中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５の内部層及びデンプンとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓとの３０：７０の混合物の外部層（実施例２）、及び（ｂ）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（非中和）の内部層及びデンプンとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓとの３０：７０混合物の外部層（比較例４）、でコーティングされた１２００ｍｇの５ＡＳＡ錠剤を０．１ＮのＨＣｌに２時間、次いでクレブス緩衝液（ｐＨ７）に１０時間曝露した際の、時間に対する錠剤からの薬物放出を比較したグラフである。 実施例２及び比較例４の錠剤をｐＨ６．５の糞便スラリーに２４時間曝露した際の、時間に対する錠剤からの薬物放出を比較したグラフである。 （ａ）中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５の内部層及びグアーガムとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５との３：１混合物の外部層（実施例３）、及び（ｂ）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（非中和）の内部層及びグアーガムとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５との３：１混合物の外部層（比較例５）、でコーティングされた１２００ｍｇの５ＡＳＡ錠剤を０．１ＮのＨＣｌに２時間、次いでクレブス（Ｋｒｅｂｓ）緩衝液（ｐＨ７．４）に１０時間曝露した際の、時間に対する錠剤からの薬物放出を比較したグラフである。 実施例３及び比較例５の錠剤を０．１ＮのＨＣｌに２時間、次いでハンクス緩衝液（ｐＨ６．８）に１０時間曝露した際の、時間に対する錠剤からの薬物放出を比較したグラフである。 実施例３及び比較例５の錠剤をｐＨ６．５の糞便スラリーに２４時間曝露した際の、時間に対する錠剤からの薬物放出を比較したグラフである。 （ａ）ポリビニルアルコール（ＯｐａｄｒｙＩＩ８５Ｆ）の分離層、ｐＨ８に調整されたポリビニルアルコール（ＯｐａｄｒｙＩＩ８５Ｆ）と２０％緩衝塩との内部層、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳのブレンドのデンプンとの７０：３０混合物の外部層（実施例４）、及び（ｂ）ポリビニルアルコール（ＯｐａｄｒｙＩＩ８５Ｆ）で作製された分離層及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳのブレンドのデンプンとの７０：３０混合物で作製された外部層（比較例６）、でコーティングされた１２００ｍｇの５ＡＳＡ錠剤を０．１ＮのＨＣｌに２時間、次いでクレブス緩衝液（ｐＨ７．４）に１０時間曝露した際の、時間に対する錠剤からの薬物放出を比較したグラフである。 ＨＰＭＣの分離層、中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層及び「半有機性」コーティング調製品から適用された３０：７０のデンプン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの外部層（実施例５）でコーティングされた１２００ｍｇの５ＡＳＡ錠剤をｐＨ５のＦｅＳＳＧＦに４時間（摂食状態）、次いでｐＨ６．８のハンクス緩衝液に１０時間曝露した際の、時間に対する錠剤からの薬物放出を比較したグラフである（ハンクス緩衝液の段階のみ提示した）。 ＨＰＭＣの分離層及び「半有機性」コーティング調製品から適用された３０：７０のデンプン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの外部層（比較例７）でコーティングされた１２００ｍｇの５ＡＳＡ錠剤を、（ａ）０．１ＮのＨＣｌに２時間（絶食状態）、又は（ｂ）ｐＨ５のＦｅＳＳＧＦに４時間（摂食状態）曝露し、その後ｐＨ６．８のハンクス緩衝液に１０時間曝露した際の、時間に対する錠剤からの薬物放出を比較したグラフである（ハンクス緩衝液の段階のみ提示した）。 ＨＰＭＣの分離層及び水性コーティング調製品から適用された３０：７０のデンプン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの外部層（比較例８）でコーティングされた１２００ｍｇの５ＡＳＡ錠剤を、（ａ）０．１ＮのＨＣｌに２時間（絶食状態）、又は（ｂ）ｐＨ５のＦｅＳＳＧＦに４時間（摂食状態）曝露し、その後ｐＨ６．８のハンクス緩衝液に１０時間曝露した際の、時間に対する錠剤からの薬物放出を比較したグラフである（ハンクス緩衝液の段階のみ提示した）。 ＨＰＭＣの分離層、中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層及び「半有機性」コーティング調製品から適用された５０：５０のデンプン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの外部層（実施例６）でコーティングされた１２００ｍｇの５ＡＳＡ錠剤を、（ａ）０．１ＮのＨＣｌに２時間（絶食状態）、又は（ｂ）ｐＨ５のＦｅＳＳＧＦに４時間（摂食状態）曝露し、その後ｐＨ６．８のハンクス緩衝液に１０時間曝露した際の、時間に対する錠剤からの薬物放出を比較したグラフである（ハンクス緩衝液の段階のみ提示した）。 ＨＰＭＣの分離層、中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層及び「半有機性」コーティング調製品から適用された３０：７０のデンプン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの外部層（実施例７）でコーティングされた４００ｍｇの５ＡＳＡ錠剤を、（ａ）０．１ＮのＨＣｌに２時間（絶食状態）、又は（ｂ）ｐＨ５のＦｅＳＳＧＦに４時間（摂食状態）曝露し、その後ｐＨ６．８のハンクス緩衝液に１０時間曝露した際の、時間に対する錠剤からの薬物放出を比較したグラフである（ハンクス緩衝液の段階のみ提示した）。 中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層及び「半有機性」コーティング調製品から適用された３０：７０のデンプン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの外部層（実施例１）でコーティングされた４００ｍｇの５ＡＳＡ錠剤を、（ａ）０．１ＮのＨＣｌに２時間（絶食状態）、又は（ｂ）ｐＨ５のＦｅＳＳＧＦに４時間（摂食状態）曝露し、その後ｐＨ６．８のハンクス緩衝液に１０時間曝露した際の、時間に対する錠剤からの薬物放出を比較したグラフである（ハンクス緩衝液の段階のみ提示した）。

ここで、本発明の好ましい実施形態について図面を参照して説明する。

材料
５−アミノサリチル酸（メサラジンＥＰ）は、Ｃａｍｂｒｅｘ Ｋａｒｌｓｋｏｇａ社（スウェーデン・カールスクーガ）から購入した。ラクトース（Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ８０）は、Ｍｅｇｇｌｅ（独国ハンブルク）から購入した。デンプングリコール酸ナトリウム（Ｅｘｐｌｏｔａｂ（商標））は、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ（独国ローゼンベルク）から購入した。タルクは、Ｌｕｚｅｎａｃ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ社（独国デュッセルドルフ）から購入した。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は、ＩＳＰ Ｇｌｏｂａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（独国ケルン）から購入した。ステアリン酸マグネシウムは、Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ社（独国バート・ミュンスターアイフェル）から購入した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄはすべて、Ｅｖｏｎｉｋ社（独国ダルムシュタット）から購入した。トウモロコシデンプン（ＮＩ−４６０及びＥｕｒｙｌｏｎＶＩ若しくは６）は、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ（仏国レストロン）から購入した。ポリソルベート８０、ブタン−１−オール及び水酸化ナトリウムはすべて、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（スイス・ブックス）から購入した。リン酸二水素カリウム、グリセリルモノステアレート（ＧＭＳ）、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）及びアンモニア溶液（２５％）はすべて、ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＬＴＤ（英国プール）から購入した。

４００ｍｇの５ＡＳＡ錠剤コアの調製
流動床造粒とそれに続くブレンディング及び圧縮によって寸法１４．５×５．７ｍｍの楕円形に成形した４００ｍｇの５ＡＳＡ錠剤コアを調製した。各錠剤は７６．９重量％の５ＡＳＡ（４００ｍｇ；薬物）；１４．７重量％のラクトース（充填剤）；１．７重量％のＰＶＰ（バインダー）；３．５重量％のデンプングリコール酸ナトリウム（崩壊剤）；並びに２重量％のタルク及び１．２重量％のステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）を含有していた。

得られた錠剤コアを、下記の実施例１、８及び９、並びに比較例１〜３及び９に記載するようにコーティングした。

１２００ｍｇの５ＡＳＡ錠剤コアの調製
湿式造粒によって楕円形に成形した１２００ｍｇの５ＡＳＡ錠剤コア（寸法２１×１０ｍｍを有する）を調製した。各錠剤は８５．７重量％の５ＡＳＡ（１２００ｍｇ）、９．２重量％の微結晶セルロース、１．７重量％のＨＰＭＣ、２．９重量％のデンプングリコール酸ナトリウム、及び０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含有していた。

得られた錠剤コアを、下記の実施例２〜７及び１０、並びに比較例４〜７に記載するようにコーティングした。

実施例１（中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓとデンプンとの７０：３０混合物の外部層）
内部層
内部コーティング層は、ｐＨをｐＨ８に調整したＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）−Ｓ１００の水性調製品を用いて適用した。内部層の組成はまた、５０％のクエン酸トリエチル（乾燥ポリマー重量基準）、１０％のリン酸二水素カリウム（乾燥ポリマー重量基準）、１０％グリセリルモノステアレート（ＧＭＳ；乾燥ポリマー重量基準）及び４０％のポリソルベート８０（ＧＭＳ重量基準）を含んでいた。ｐＨ８が得られるまで１ＭのＮａＯＨを用いてｐＨを調整した。リン酸二水素カリウム及びクエン酸トリエチルを蒸留水に溶解し、次いで機械撹拌下でＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）−Ｓ１００を分散させた。次にこの分散液のｐＨを１ＭのＮａＯＨを用いてｐＨ８に調整し、１時間混合を続けた。

ＧＭＳ分散液を１０％ｗ／ｗの濃度で調製した。ポリソルベート８０（４０％、ＧＭＳ重量基準）を蒸留水に溶解し、次いでＧＭＳを分散させた。次にこの分散液を７５℃で１５分間、強力な磁石式撹拌下で加熱し、エマルションを形成させた。このエマルションを室温で撹拌しながら冷却した。

このＧＭＳ分散液を中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）−Ｓ１００溶液に加え、最終調製品を、流動床スプレーコーティング機を使用し、コーティング量が５ｍｇポリマー／ｃｍ^２に達するまで、４００ｍｇの５ＡＳＡ錠剤コアにコーティングした。コーティング溶液の全固形分は１０％である。コーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度２０ｍｌ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤、噴霧圧力０．２バール及び給気温度４０℃。

外部層
外部コーティング層は、水性デンプン分散液と有機Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）−Ｓ１００溶液との混合物から適用した。

トウモロコシデンプンを、磁石式撹拌下でブタン−１−オールに、次いで水に分散させることによって、水性デンプン分散液を調製した。トウモロコシデンプン：ブタン−１−オール：水の比率は１：２：２２とした。得られた分散液を加熱沸騰させ、次いで一晩撹拌しながら冷却した。冷却された調製品の固形分％は、分散液の最終重量を基準に計算した（加熱中の蒸発を考慮）。

高速撹拌下でＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）−Ｓ１００を９６％エタノール中に溶解することによって有機Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）−Ｓ１００溶液を調製した。最終溶液は、約６％のポリマー固体を含有していた。デンプン分散液をＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）−Ｓ１００溶液に滴下して加え、３０：７０のデンプン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）−Ｓの比率を得た。この混合物を２時間混合し、２０％クエン酸トリエチル（全ポリマー重量基準）及び５％グリセリルモノステアレート（ＧＭＳ、全ポリマー重量基準）を加え、さらに２時間混合した。

ＧＭＳは、５％ｗ／ｗの濃度で調製した分散液の形態で添加した。ポリソルベート８０（４０％、ＧＭＳ重量基準）を蒸留水に溶解し、次いでＧＭＳを分散させた。次にこの分散液を７５℃で１５分間強力な磁石式撹拌下で加熱し、エマルションを形成させた。このエマルションを室温で撹拌しながら冷却した。

最終調製品を、予め内部コーティング層で被覆された５ＡＳＡ錠剤コアに、流動床スプレーコーティング機を用いて、７ｍｇの全ポリマー／ｃｍ^２を有するコーティングが得られるまでコーティングした。スプレーコーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度１４ｍｌ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤、噴霧圧力０．２バール、及び給気温度４０℃。

実施例２［又は比較例９］（分離層／中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５の内部層／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓとデンプンとの７０：３０混合物の外部層）
分離層
ＨＰＭＣと２０％のポリエチレングリコール６０００（ＰＥＧ６０００）（乾燥ポリマー重量基準）との混合物を含有する分離層を使用した。

ＨＰＭＣを磁石式撹拌下で水に溶解し、次いでＰＥＧ６０００を加えてコーティング調製品を形成した。このコーティング調製品を、パンコーティング機を用いて１２００ｍｇの５ＡＳＡのコア上にスプレーして３ｍｇのポリマー／ｃｍ^２のコーティング量を達成し、分離層被覆錠剤を形成した。

コーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度３．１ｇ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤コア、噴霧圧力０．７バール、給気量１９ｍ^３／ｈ／ｋｇ錠剤コア、及び生成物温度３５℃。

内部層
内部層を、ｐＨをｐＨ８に調整したＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５の水性コーティング調製品から適用した。内部層の組成はまた、２０％のＴＥＣ（乾燥ポリマー重量基準）、１％のリン酸二水素カリウム（乾燥ポリマー重量基準）及び５０％のタルク（乾燥ポリマー重量基準）を含んでいた。ｐＨ８が得られるまで１ＭのＮａＯＨを用いてｐＨを調整した。

リン酸二水素カリウム及びＴＥＣを１５分間蒸留水に溶解し、その後機械撹拌下でＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５分散液を添加し、１５分間混合した。次いでｐＨを１ＭのＮａＯＨを用いてｐＨ８に調整し、溶液を１時間撹拌し続けた。次にこの溶液にタルクを添加し、さらに３０分間混合を続け、内部コーティング調製品を形成した。この内部コーティング調製品を、パンコーティング機を用いてコーティング量が５ｍｇのポリマー／ｃｍ^２に達するまで、分離層被覆錠剤上にコーティングし、内部層被覆錠剤を得た。内部コーティング調製品の全固形分は１０％（重量基準）であった。

本明細書で使用するとき、懸濁液、分散液、又は他の調製品の「全固形分」とは、その調製品の全重量（固体及び溶媒）に対する割合としての、調製品の形成に使用された固体の全重量である。固体の一部の溶媒への溶解が調製品の全固形分に影響することはないということを、当業者は理解するであろう。

コーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度６．７５ｇ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤コア、噴霧圧力０．６バール、給気量７５ｍ^３／ｈ／ｋｇ錠剤コア、及び生成物温度３１℃。

外部層
外部層を、水性デンプン分散液と水性Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００溶液との混合物から適用した。

トウモロコシデンプンを、磁石式撹拌下で、ブタン−１−オールに、続いて水中に分散させることによって、水性デンプン分散液を調製した。トウモロコシデンプン：ブタン−１−オール：水の比率は１：２：２２とした。得られた分散液を還流下で加熱沸騰させ、その後一晩撹拌しながら冷却した。

Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００を高速撹拌下で水に分散させることによって、水性Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００溶液を調製し、次いで１Ｎアンモニア溶液（２５％アンモニア溶液の希釈により得た）を用いて部分的に（１５〜２０％）中和した。

水性Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００溶液をデンプン分散液に加えて３０：７０のデンプン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの比率を得た。混合物を１時間撹拌し、６０％のＴＥＣ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓポリマー重量基準）、５０％のタルク（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓポリマー重量基準）、１３．１８％のベンガラ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓポリマー重量基準）及び２．２７％の黄色酸化鉄（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓポリマー重量基準）を加えてさらに３０分間混合した。

最終調製品を、パンコーティング機によって７．１４ｍｇの全ポリマー／ｃｍ^２が得られるまで内部層被覆錠剤上にスプレーし、実施例２の被覆錠剤を作製した。

コーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度６．１７５ｇ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤コア、噴霧圧力０．４バール、給気量１００ｍ^３／ｈ／ｋｇ錠剤コア、及び生成物温度３５℃。

実施例３（分離層／中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５の内部層／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５とグアーガムとの１：３混合物の外部層）
分離層
分離層は、ＨＰＭＣと２０％のポリエチレングリコール６０００（ＰＥＧ６０００）（乾燥ポリマー重量基準）との混合物によって形成する。

ＨＰＭＣポリマーを磁石式撹拌下で水に溶解し、次いでＰＥＧ６０００を加えて分離層コーティング調製品を形成した。コーティング調製品を、パンコーティング機を用いて１２００ｍｇの５ＡＳＡ錠剤コア上にスプレーし３ｍｇのポリマー／ｃｍ^２のコーティング量を達成して、分離層被覆錠剤を形成した。

コーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度２．７ｇ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤コア、噴霧圧力０．７バール、給気量１６ｍ^３／ｈ／ｋｇ錠剤コア、及び生成物温度３５℃。

内部層
内部層は、ｐＨをｐＨ８に調整したＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５の水性調製品から適用する。内部層の組成はまた、２０％のＴＥＣ（乾燥ポリマー重量基準）、１％のリン酸二水素カリウム（乾燥ポリマー重量基準）、及び５０％のタルク（乾燥ポリマー重量基準）を含んでいる。ｐＨ８が得られるまで１ＭのＮａＯＨを用いてｐＨを調整する。

リン酸二水素カリウム及びＴＥＣを１５分間撹拌しながら蒸留水に溶解し、その後、機械撹拌下でＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５分散液を加え、１５分間混合した。次いで１ＭのＮａＯＨを用いてｐＨをｐＨ８に調整し、この溶液を１時間混合し続けた。次いでタルクを添加して、混合をさらに３０分間続け、内部層コーティング調製品を形成した。内部層コーティング調製品を、パンコーティング機を用いてコーティング量が５ｍｇのポリマー／ｃｍ^２に達するまで分離層被覆錠剤上にコーティングし、内部層被覆錠剤を形成した。最終調製品の全固形分は１０％である。

コーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度２．７ｇ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤コア、噴霧圧力０．６バール、給気量３０ｍ^３／ｈ／ｋｇ錠剤コア、及び生成物温度３１℃。

外部層
外部層は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５とグアーガムとの混合物から適用する。

ＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５をイソプロパノールに溶解した。グアーガムをタルクとともに水及びイソプロパノール（５０：５０）の混合物中に１５分間分散させ、次いで５分間ホモジナイズした。次いでこのグアーガム分散液にＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５溶液を加え、得られた混合物を２０分間撹拌して外部層コーティング調製品を形成した。コーティング調製品を、パンコーティング機でコーティング量が９．７１の全ポリマー／ｃｍ^２（乾燥物質同士の重量比１：３）に達するまで内部層被覆錠剤上にスプレーした。この被覆錠剤を４０℃で２時間乾燥して実施例３の錠剤を形成した。

コーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度８．０ｇ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤コア、噴霧圧力０．６バール、給気量７５ｍ^３／ｈ／ｋｇ錠剤コア、及び生成物温度２９℃。

実施例４［又は比較例１０］（分離層／緩衝剤及び塩基を有するＰＶＡの内部層／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ及びＦＳのブレンド（５０：５０）とデンプンとの７０：３０混合物の外部層）
分離層
分離層はポリビニルアルコール、即ちＰＶＡ（Ｏｐａｄｒｙ８５Ｆ）から構成される。

ポリマーを磁石式撹拌下で水中に懸濁させ、分散物の最終重量の１０％の固体濃度を達成するようにして、分離層コーティング調製品を形成した。

コーティング調製品を、パンコーティング機を用いて、１２００ｍｇの５ＡＳＡ錠剤コア上にスプレーして、未コーティング錠剤の重量基準で２％のコーティング量を達成し、分離層被覆錠剤を形成した。

コーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度６．４５ｇ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤、噴霧圧力０．６バール、給気量６２．５ｍ^３／ｈ／ｋｇ錠剤コア、及び生成物温度４０℃。

内部層
内部層は、ポリビニルアルコール（Ｏｐａｄｒｙ８５Ｆ）及び２０％のリン酸二水素カリウム（Ｏｐａｄｒｙ８５Ｆ基準）から構成される。

リン酸二水素カリウムを磁石式撹拌下で水中に溶解させ、次いでポリビニルアルコール（Ｏｐａｄｒｙ８５Ｆ）を加えて懸濁液を形成した。次いでこの懸濁液のｐＨを１ＭのＮａＯＨを用いてｐＨ８に調整し、混合物を１時間撹拌し続けて、内部層コーティング調製品を形成した。このコーティング調製品を、パンコーティング機を用いて、コーティング量が未コーティング錠剤の重量基準で２％に達するまで、分離層被覆錠剤上にスプレーし、内部層被覆錠剤を形成した。

コーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度８．２ｇ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤コア、噴霧圧力０．７バール、給気量６２．５ｍ^３／ｈ／ｋｇ錠剤コア、及び生成物温度４０℃。

外部層
外部層製剤は、水性デンプン分散液とＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄの５０：５０ブレンド（乾燥ポリマー基準）の水性分散液との混合物から適用する。

磁石式撹拌下でトウモロコシデンプン（Ｅｕｒｙｌｏｎ６）をブタン−１−オールに分散させることによって、水性デンプン分散液を調製した。撹拌を続けながら水を加えた。トウモロコシデンプン：ブタン−１−オール：水の比率は１：２：２２とした。得られた分散液を還流下で加熱沸騰させ、その後一晩撹拌しながら冷却した。

Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００を高速撹拌下で水に分散させることによって、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００の水性分散液を調製し、次いで１Ｎアンモニア（２５％アンモニア溶液を希釈することによって形成した）で部分的に（１５〜２０％）中和した。この分散液にＴＥＣを加えて３０分間混合した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄを加えてＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００との５０：５０ブレンドを形成し、さらに３０分間混合を続けた。

このＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄブレンドの分散液にデンプン分散液を加えて、混合物をさらに３０分間撹拌した。混合物は、３０：７０のデンプン：ＥｕｄｒａｇｉｔＳ１００／ＥｕｄｒａｇｉｔＦＳ３０Ｄブレンドの比率を含有していた。

５０％のタルク（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマー重量基準）、１３．１８％のベンガラ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマー重量基準）及び２．２７％の黄色酸化鉄（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマー重量基準）の水中懸濁液を、高せん断ホモジナイズ下で形成し、この懸濁液をデンプン／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ブレンド混合物に加えて、混合をさらに３０分間続け、外部層コーティング調製品を形成した。

このコーティング調製品を、パンコーティング機で、５．２ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマーブレンド／ｃｍ^２が得られるまで、内部層被覆錠剤上にスプレーし、実施例４の錠剤を形成した。

コーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度８．５ｇ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤コア、噴霧圧力０．７バール、給気量６２．５ｍ^３／ｈ／ｋｇ錠剤コア、及び生成物温度４１℃。

実施例５（分離層／中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓとデンプンとの７０：３０混合物の外部層）
分離層
実施例３と同様に分離層を形成したが、コーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度２．３３ｇ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤コア、噴霧圧力０．７バール、給気量１６．３ｍ^３／ｈ／ｋｇ錠剤コア、及び生成物温度３３℃。

内部層
内部層の組成が（５０％ではなく）７０％のクエン酸トリエチル（乾燥ポリマー重量基準）及び（１０％ではなく）１％のリン酸二水素カリウム（乾燥ポリマー重量基準）を含み、コーティング調製品を分離層被覆した１２００ｍｇの錠剤上に、有孔パンコーティング機を用いてコーティングし、コーティングパラメータが以下の通り：吹付け速度２．９ｇ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤、噴霧圧力０．６バール、給気量１６．３ｍ^３／ｈ／ｋｇ錠剤、及び生成物温度３３℃であったことを除いて、実施例１と同様にして、内部コーティング層を形成した。

外部層
１３．１８％のベンガラ（Ｅｕｄｒａｇｉｔポリマー重量基準）及び２．２７％の黄色酸化鉄（Ｅｕｄｒａｇｉｔポリマー重量基準）を高せん断ホモジナイズ下でエタノール中に懸濁し、この懸濁液をデンプンとＥｕｄｒａｇｉｔとの混合物に加え、これをさらに３０分間混合してから、ＧＭＳを添加したことと、コーティング調製品を内部層で被覆した１２００ｍｇの５ＡＳＡ錠剤上に有孔パンコーティング機を用いてコーティングしたこと、及びスプレーコーティングパラメータが以下の通り：吹付け速度３．１ｇ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤、噴霧圧力０．４バール、給気量２１．７ｍ^３／ｈ／ｋｇ錠剤、及び生成物温度３４℃であったことを除いて、実施例１と同様にして外部コーティング層を形成した。

実施例６（分離層／中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓとデンプンとの５０：５０混合物の外部層）
分離層
実施例３に記載した通りに、分離層を１２００ｍｇの５ＡＳＡ錠剤コア上に形成した。

内部層
実施例５に記載した通りに、内部層を分離層被覆した１２００ｍｇの５ＡＳＡ錠剤コア上に形成した。

外部層
トウモロコシデンプン：ブタン−１−オール：水の比率を１：１：約９．５としたこと、デンプン：ＥｕｄｒａｇｉｔＳの比率を５０：５０としたこと、及びスプレーパラメータが以下の通り：吹付け速度７．４ｇ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤、噴霧圧力０．４バール、給気量４０ｍ^３／ｈ／ｋｇ錠剤、及び生成物温度３４℃であったことを除いて、実施例５に記載した通りに、外部コーティング層を、内部層被覆５ＡＳＡ錠剤コア上に形成した。

実施例７（分離層／中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓとデンプンとの７０：３０混合物の外部層）
分離層
流動床スプレーコーティング機を使用し、コーティングパラメータが以下の通り：吹付け速度３．１ｇ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤、噴霧圧力０．２バール、及び給気温度４０℃であったことを除いて、実施例３に記載した手順を用いて、分離層を４００ｍｇの５ＡＳＡ錠剤コアに適用した。

内部層
内部層の組成が（５０％ではなく）７０％のクエン酸トリエチル（乾燥ポリマー重量基準）及び（１０％ではなく）１％のリン酸二水素カリウム（乾燥ポリマー重量基準）を含んでいたことを除いて、実施例１に記載したのと同様にして、内部コーティング層を適用した。さらに、内部コーティング層調製品を、分離層被覆した４００ｍｇの５ＡＳＡ錠剤コア上にコーティングした。

外部層
１３．１８％のベンガラ（Ｅｕｄｒａｇｉｔポリマー重量基準）及び２．２７％の黄色酸化鉄（Ｅｕｄｒａｇｉｔポリマー重量基準）を高せん断ホモジナイズ下でエタノール中に懸濁し、この懸濁液をデンプンとＥｕｄｒａｇｉｔとの混合物に加え、これをさらに３０分間混合してからＧＭＳを添加したこと、及び外部コーティング層調製品を内部層被覆した４００ｍｇの５ＡＳＡ錠剤コア上にコーティングしたことを除いて、実施例１と同様に、外部コーティング層を形成した。コーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度１１ｍｌ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤、噴霧圧力０．２バール、及び給気温度４０℃。

比較例１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの単層コーティング）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）−Ｓ１００を含有するコーティング層を有機コーティング組成物として適用した。このコーティング組成物は、２０％のクエン酸トリエチル（乾燥ポリマー重量基準）、１０％のグリセリルモノステアレート（乾燥ポリマー重量基準）、及び４０％のポリソルベート８０（ＧＭＳ重量基準）を含有していた。簡単に言うと、クエン酸トリエチルを９６％エタノールに溶解し、その後機械撹拌下でＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）−Ｓ１００を溶解し、混合を１時間続けた。

ＧＭＳは、１０％ｗ／ｗの濃度で調製した分散液の形態で添加した。ポリソルベート８０（４０％、ＧＭＳ重量基準）を蒸留水に溶解し、次いでＧＭＳを分散させた。この調製品を７５℃で１５分間強力な磁石式撹拌下で加熱して、エマルションを形成させた。このエマルションを室温で撹拌しながら冷却した。

このＧＭＳ分散液を有機Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）−Ｓ溶液に加え、最終コーティング溶液を５ＡＳＡ錠剤コア上に流動床スプレーコーティング機を用いてコーティングし、５ｍｇのポリマー／ｃｍ^２のコーティング量を得た。コーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度１６ｍｌ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤、噴霧圧力０．２バール、及び給気温度４０℃。

比較例２（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓとデンプンとの７０：３０混合物の単層コーティング）
コーティング層組成物は、水性デンプン分散液と有機Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）−Ｓ１００溶液との混合物を含有する。水性デンプン分散液は、トウモロコシデンプンを磁石式撹拌下で、ブタン−１−オール中に分散させ、次いで水中に分散させることによって調製した。トウモロコシデンプン：ブタン−１−オール：水の比率は１：２：２２とした。得られた分散液を加熱沸騰させて、一晩撹拌下で冷却した。冷却した調製品の固形分％は、分散液の最終重量基準で計算した（加熱中の蒸発を考慮）。

有機Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）−Ｓ溶液は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）−Ｓ１００を９６％エタノール中に高速撹拌下で溶解することによって調製した。最終溶液は、約６％のポリマー固体を含有していた。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）−Ｓ１００溶液にデンプン分散液を滴下して加え、３０：７０のデンプン：ＥｕｄｒａｇｉｔＳの比率を得た。混合物を２時間混合し、２０％のクエン酸トリエチル（全ポリマー重量基準）及び５％のグリセリルモノステアレート（全ポリマー重量基準）を添加し、この混合物をさらに２時間混合した。

ＧＭＳは、５％ｗ／ｗの濃度で調製した分散液の形態で加えた。ポリソルベート８０（４０％、ＧＭＳ重量基準）を蒸留水に溶解し、次いでＧＭＳを分散させた。次にこの調製品を７５℃で１５分間強力な磁石式撹拌下で加熱し、エマルションを形成させた。このエマルションを室温で撹拌しながら冷却した。

最終調製品を流動床スプレーコーティング機で、７ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）−Ｓポリマー／ｃｍ^２が得られるまで、５ＡＳＡ錠剤コア上にコーティングした。スプレーコーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度１４ｍｌ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤、噴霧圧力０．２バール及び給気温度４０℃。

比較例３（中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの内部層／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの外部層）
内部層
内部コーティング層は、ｐＨをｐＨ８に調整されたＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）−Ｓ１００の水性調製品によって構成される。内部層の組成はまた、５０％のクエン酸トリエチル（乾燥ポリマー重量基準）、１０％のリン酸二水素カリウム（乾燥ポリマー重量基準）、１０％のグリセリルモノステアレート（乾燥ポリマー重量基準）及び４０％のポリソルベート８０（ＧＭＳ重量基準）を含む。１ＭのＮａＯＨを用いてｐＨ８が得られるまでｐＨを調整した。リン酸二水素カリウム及びクエン酸トリエチルを蒸留水に溶解し、次いで機械撹拌下でＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）−Ｓ１００を分散させた。１ＭのＮａＯＨを用いてｐＨをｐＨ８に調整し、１時間混合を続けた。

ＧＭＳ分散液は、１０％ｗ／ｗの濃度で調製した。ポリソルベート８０（４０％、ＧＭＳ重量基準）を蒸留水に溶解し、次いでＧＭＳを分散させた。次いでこの調製品を７５℃で１５分間強力な磁石式撹拌下で加熱して、エマルションを形成させた。このエマルションを室温で撹拌しながら冷却した。

このＧＭＳ分散液を中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）−Ｓ溶液に添加し、最終調製品を、流動床スプレーコーティング機を用いて、コーティング量が５ｍｇのポリマー／ｃｍ^２に達するまで、５ＡＳＡ錠剤コア上にコーティングした。コーティング溶液の全固形分は１０％である。コーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度２０ｍｌ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤、噴霧圧力０．２バール、及び給気温度４０℃。

外部層
外部コーティング層はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）−Ｓ１００で構成され、有機溶液として適用される。このコーティング溶液は、２０％のクエン酸トリエチル（乾燥ポリマー重量基準）、１０％のグリセリルモノステアレート（乾燥ポリマー重量基準）、及び４０％のポリソルベート８０（ＧＭＳ重量基準）を含有する。簡単に言うと、クエン酸トリエチルを９６％エタノールに溶解し、次いでＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）−Ｓ１００を機械撹拌下で溶解し、１時間混合を続けた。

ＧＭＳ分散液は１０％ｗ／ｗの濃度で調製した。ポリソルベート８０（４０％、ＧＭＳ重量基準）を蒸留水に溶解して、次にＧＭＳを分散させた。次いでこの分散液を７５℃で１５分間強力な磁石式撹拌下で加熱して、エマルションを形成させた。このエマルションを室温で撹拌しながら冷却した。

このＧＭＳ調製品をＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００溶液に加え、最終コーティング溶液を、流動床スプレーコーティング機を用いて、予め内部コーティング層でコーティングした５ＡＳＡ錠剤コア上にコーティングして、５ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）−Ｓポリマー／ｃｍ^２のコーティング量を得た。コーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度１６ｍｌ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤、噴霧圧力０．２バール、及び給気温度４０℃。

比較例４（分離層／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５の内部層／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ／デンプンの７０：３０混合物の外部層）
分離層
分離層は、ＨＰＭＣと２０％のポリエチレングリコール６０００（ＰＥＧ６０００）（乾燥ポリマー重量基準）との混合物から形成する。

ポリマーを磁石式撹拌下で水に溶解し、次いでＰＥＧ６０００を加えて、分離層コーティング調製品を形成した。このコーティング調製品を、パンコーティング機を用いて１２００ｍｇの５ＡＳＡ錠剤コア上にスプレーし、３ｍｇのポリマー／ｃｍ^２のコーティング量を得て、分離層被覆錠剤を形成した。

コーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度２．７ｇ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤コア；噴霧圧力０．７バール；給気量１６ｍ^３／ｈ／ｋｇ錠剤コア；及び生成物温度３５℃。

内部層
内部層は、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５の標準（非中和）の水性調製品から作製する。内部層の組成はまた、２０％のＴＥＣ（乾燥ポリマー重量基準）及び５０％のタルク（乾燥ポリマー重量基準）を含む。

ＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５を蒸留水で希釈し、次いでＴＥＣ及びタルク懸濁液を加えて１時間混合し、内部層コーティング調製品を形成した。このコーティング調製品を、パンコーティング機を用いてコーティング量が５ｍｇのポリマー／ｃｍ^２に達するまで分離層被覆錠剤上にコーティングし、内部層被覆錠剤を形成した。最終調製品の全固形分は１０％である。

コーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度６．１２５ｇ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤コア、噴霧圧力０．６バール、給気量１００ｍ^３／ｈ／ｋｇ錠剤コア、及び生成物温度３３℃。

外部層
外部層は、水性デンプン分散液と水性Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００再分散液との混合物から作製する。

トウモロコシデンプンを、磁石式撹拌下で、ブタン−１−オール中に、次いで水中に分散させることによって、水性デンプン分散液を調製した。トウモロコシデンプン：ブタン−１−オール：水の比率は１：２：２２とした。得られた分散液を還流下で加熱沸騰させ、次いで一晩撹拌下で冷却した。

Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００を高速撹拌下で水に分散させ、次いで１Ｎアンモニア（２５％アンモニア溶液の希釈により得た）で部分的に（１５〜２０％）中和することによって、水性Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの再分散液を調製した。

この水性Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの再分散液をデンプン分散液に加えて、３０：７０のデンプン：ＥｕｄｒａｇｉｔＳの比率を得た。混合物を１時間撹拌し、６０％のＴＥＣ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓポリマー重量基準）、５０％のタルク（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓポリマー重量基準）、１３．１８％ベンガラ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓポリマー重量基準）、及び２．２７％黄色酸化鉄（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓポリマー重量基準）を加え、この混合物さらに３０分間撹拌して、外部層コーティング調製品を形成した。外部層コーティング調製品を、パンコーティング機で７．１４ｍｇの全ポリマー／ｃｍ^２が得られるまで内部層被覆錠剤上にスプレーし、比較例４の錠剤を作製した。

コーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度１０．０ｇ／ｍｉｎ、噴霧圧力０．４バール、給気量１００ｍ^３／ｈ／ｋｇ錠剤コア、及び生成物温度３５℃。

比較例５（分離層／ＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５の内部層／ＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５／グアーガムの１：３混合物の外部層）
分離層 分離層を、ＨＰＭＣと２０％のポリエチレングリコール６０００（ＰＥＧ６０００）（乾燥ポリマー重量基準）との混合物から適用する。

ＨＰＭＣポリマーは磁石式撹拌下で水中に溶解し、次いでＰＥＧ６０００を加えて、分離層コーティング調製品を形成した。このコーティング調製品を、パンコーティング機を用いて、１２００ｍｇの５ＡＳＡ錠剤コア上にスプレーして、３ｍｇのポリマー／ｃｍ^２のコーティング量を達成し、分離層被覆錠剤を形成した。

コーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度２．７ｇ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤コア、噴霧圧力０．７バール、給気量１６ｍ^３／ｈ／ｋｇ錠剤コア、及び生成物温度３５℃。

内部層
内部層を、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５の標準（非中和）の水性調製品から適用した。内部層の組成はまた、２０％のＴＥＣ（乾燥ポリマー重量基準）及び５０％のタルク（乾燥ポリマー重量基準）を含んでいた。

ＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５を蒸留水で希釈し、次いでＴＥＣ及びタルクを加えて混合物を形成し、これを１時間撹拌して内部層コーティング調製品を形成した。このコーティング調製品を、パンコーティング機を用いて、コーティング量が５ｍｇのポリマー／ｃｍ^２に達するまで分離層被覆錠剤上にコーティングし、内部層被覆錠剤を形成した。最終調製品の全固形分は懸濁液の最終重量基準で１０％である。

コーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度２．４５ｇ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤コア、噴霧圧力０．６バール、給気量２５ｍ^３／ｈ／ｋｇ錠剤コア、及び生成物温度３３℃。

外部層
外部層はＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５とグアーガムとの混合物を含有する。

ＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５をイソプロパノールに溶解し、グアーガムをタルクとともに水とイソプロパノール（５０：５０）との混合物中に１５分間分散させ、次いで５分間ホモジナイズした。次いでこのグアーガム分散液にＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５溶液を添加し、２０分間撹拌して外部層コーティング調製品を形成した。コーティング調製品をパンコーティング機で、９．７１の全ポリマー／ｃｍ^２（１：３の乾燥物質重量比）が得られるまで、内部層被覆錠剤上にスプレーした。この被覆錠剤を４０℃で２時間乾燥して、比較例５の錠剤を形成した。

コーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度８．０ｇ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤コア、噴霧圧力０．６バール、給気量７５ｍ^３／ｈ／ｋｇ錠剤コア、及び生成物温度２９℃。

比較例６（分離層／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ及びＦＳのブレンド（５０：５０）とデンプンとの７０：３０混合物の外部層）
分離層
分離層はポリビニルアルコール（Ｏｐａｄｒｙ８５Ｆ）から構成された。

ポリビニルアルコール（Ｏｐａｄｒｙ８５Ｆ）を磁石式撹拌下で水中に懸濁し、懸濁液の最終重量基準で１０％の固体濃度を達成し、分離層コーティング調製品を形成した。

コーティング調製品を、パンコーティング機を用いて１２００ｍｇの５ＡＳＡ錠剤コア上にスプレーし、未コーティング錠剤の重量基準で２％のコーティング量を達成し、分離層被覆錠剤を形成した。

コーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度６．４５ｇ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤、噴霧圧力０．６バール、給気量６２．５ｍ^３／ｈ／ｋｇ錠剤コア、及び生成物温度４０℃。

外部層
外部層製剤は、水性デンプン分散液とＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄの５０：５０ブレンド（乾燥ポリマー基準）の水性分散液との混合物から適用する。

磁石式撹拌下でトウモロコシデンプン（Ｅｕｒｙｌｏｎ６）をブタン−１−オールに分散させることによって、水性デンプン分散液を調製した。撹拌を続けながら水を加えた。トウモロコシデンプン：ブタン−１−オール：水の比率は１：２：２２とした。得られた分散液を還流下で加熱沸騰させ、次いで撹拌下で一晩冷却した。

Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００を高速撹拌下で水に分散し、次いで、１Ｎのアンモニア（２５％アンモニア溶液を希釈することにより形成）を用いて部分的に（１５〜２０％）中和することによってＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００の水性分散液を調製した。この分散液にＴＥＣを加え、３０分間混合した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄを添加してＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００との５０：５０ブレンドを形成し、さらに３０分間混合を続けた。

このＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄブレンドの分散液にデンプン分散液を加え、この混合物をさらに３０分間撹拌した。混合物は、３０：７０のデンプン：ＥｕｄｒａｇｉｔＳ１００／ＥｕｄｒａｇｉｔＦＳ３０Ｄブレンドの比率を含有していた。

５０％のタルク（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマー重量基準）、１３．１８％のベンガラ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマー重量基準）及び２．２７％の黄色酸化鉄（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマー重量基準）の水中懸濁液を高せん断ホモジナイズ下で形成し、この懸濁液をデンプン／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ブレンド混合物に添加し、さらに３０分間混合を続け、外部層コーティング調製品を形成した。

このコーティング調製品を、パンコーティング機で、５．２ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマーブレンド／ｃｍ^２が得られるまで、分離層被覆錠剤上にスプレーして、実施例４の錠剤を形成した。

コーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度８．５ｇ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤コア、噴霧圧力０．７バール、給気量６２．５ｍ^３／ｈ／ｋｇ錠剤コア、及び生成物温度４１℃。

比較例７［又は実施例８］（分離層／デンプン：ＥｕｄｒａｇｉｔＳ（３０：７０）の外部層）
分離層
分離層被覆した１２００ｍｇの５ＡＳＡ錠剤コアを、比較例４と同様に調製した。

外部層 外部コーティング層は、水性デンプン分散液と有機Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００溶液との混合物から、内部被覆錠剤コアに適用した。

磁石式撹拌下で、トウモロコシデンプンをブタン−１−オールに分散させ、次いで水中に分散させることによって、水性デンプン分散液を調製した。トウモロコシデンプン：ブタン−１−オール：水の比率は１：２：２２とした。得られた分散液を加熱沸騰させ、次いで一晩撹拌しながら冷却した。冷却した調製品の固形分％は、分散液の最終重量基準で計算した（加熱中の蒸発を考慮）。

Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００を高速撹拌下で９６％エタノール中に溶解させることによって有機Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００溶液を調製した。最終溶液は、約６％のポリマー固体を含有していた。このＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００溶液にデンプン分散液を滴下して加え、３０：７０のデンプン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの比率を得た。

混合物を２時間混合し、２０％のクエン酸トリエチル（全ポリマー重量基準）及び５％グリセリルモノステアレート（ＧＭＳ、全ポリマー重量基準）を加えてさらに２時間混合した。１３．１８％のベンガラ（Ｅｕｄｒａｇｉｔポリマー重量基準）及び２．２７％の黄色酸化鉄（Ｅｕｄｒａｇｉｔポリマー重量基準）を高せん断ホモジナイズ下でエタノール中に懸濁し、この懸濁液をデンプンとＥｕｄｒａｇｉｔとの混合物に加え、さらに３０分間混合した。

ＧＭＳは、５％ｗ／ｗの濃度で調製したエマルションの形態で加えた。ポリソルベート８０（４０％、ＧＭＳ重量基準）を蒸留水に溶解し、次いでＧＭＳを分散させた。次いでこの分散液を強力な磁石式撹拌下で７５℃で１５分間加熱し、エマルションを形成させた。このエマルションを室温で撹拌しながら冷却した。最終調製品を、有孔パンコーティング機を使用して、５ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓポリマー／ｃｍ^２を有するコーティングが得られるまで、分離層被覆錠剤コア上にコーティングした。スプレーコーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度３．１ｇ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤、噴霧圧力０．４バール、給気量２１．７ｍ^３／ｈ／ｋｇ錠剤、及び生成物温度３４℃。

比較例８（分離層／デンプン：ＥｕｄｒａｇｉｔＳ（３０：７０）の外部層）
分離層
分離層被覆した１２００ｍｇの５ＡＳＡ錠剤コアを、比較例４と同様に調製した。

外部層
外部層は、水性デンプン分散液と水性ＥｕｄｒａｇｉｔＳ１００再分散液との混合物から適用する。

水性デンプン分散液を、実施例１に記載した通りに調製した。

ＥｕｄｒａｇｉｔＳ１００を高速撹拌下で水中に分散させ、次いで２５％アンモニアの希釈によって得た１Ｎのアンモニアで部分的に中和することによって、水性ＥｕｄｒａｇｉｔＳ再分散液を調製した。

この水性ＥｕｄｒａｇｉｔＳ再分散液をデンプン分散液に加えて、３０：７０のデンプンのＥｕｄｒａｇｉｔＳに対する比率を得た。これを１時間混合し、６０％のＴＥＣ（ＥｕｄｒａｇｉｔＳポリマー重量基準）、５０％のタルク（ＥｕｄｒａｇｉｔＳポリマー重量基準）、１３．１８％のベンガラ（ＥｕｄｒａｇｉｔＳポリマー重量基準）及び２．２７％の黄色酸化鉄（ＥｕｄｒａｇｉｔＳポリマー重量基準）を添加して、さらに３０分間混合し、外部層コーティング調製品を形成した。

外部層コーティング調製品を、パンコーティング機で、７．１４ｍｇの全ポリマー／ｃｍ^２が得られるまで、内部層被覆した１２００ｍｇの５ＡＳＡ錠剤コア上にスプレーした。コーティングパラメータは以下の通りであった：吹付け速度６．１７５ｇ／ｍｉｎ．ｋｇ錠剤コア、噴霧圧力０．４バール、給気量１００ｍ^３／ｈ／ｋｇ錠剤コア、及び生成物温度３５℃。

薬物放出試験＃１−ｐＨのみの影響
ＵＳＰのＩＩ型装置により、５０ｒｐｍのパドル速度及び３７±０．５℃の媒体温度を用いて、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解研究を行った。錠剤は、まず０．１ＭのＨＣｌ中で２時間、次いでクレブス緩衝液（ｐＨ７．４）中で８又は１０時間試験した。緩衝液のｐＨは５％ＣＯ_２／９５％Ｏ_２を連続注入することによって７．４±０．０５で安定化させた。５分おきに、ＨＣｌ中では吸光波長３０１ｎｍで、及びクレブス緩衝液中では３３０ｎｍで吸光度測定を行った。クレブス緩衝液１リットル当たりの組成は、０．１６ｇのＫＨ_２ＰＯ_４、６．９ｇのＮａＣｌ、０．３５ｇのＫＣｌ、０．２９ｇのＭｇＳＯ_４・７Ｈ_２Ｏ、０．３７６ｇのＣａＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ、及び２．１ｇのＮａＨＣＯ_３である。１５分間隔で取られた測定のみを図１に示す。

薬物放出試験＃２−ｐＨ６．８の糞便スラリー
製剤を試験するのに用いた発酵アッセイは、Ｈｕｇｈｅｓ他（「Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｏａｔ ａｎｄ ｂａｒｌｅｙ ｄｅｒｉｖｅｄ ｂｅｔａ−ｇｌｕｃａｎｓ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｆａｅｃａｌ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ（ヒト糞便微生物叢によるエンバク及びオオムギ由来のβ−グルカンのｉｎ ｖｉｔｒｏ発酵）」、ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． Ｅｃｏｌ．；２００８；６４（３）；ｐｐ．４８２−４９３）の方法を基本とした。

細菌増殖を可能にするために使用した基本培地は、Ｈｕｇｈｅｓらに従い調製し、新鮮なヒトの大便（３人の異なるドナー）をリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ６．８）中４０％ｗ／ｗの濃度でホモジナイズすることによって調製した糞便スラリーと１：１の比率で混合した。調製した糞便スラリー（基本培地により希釈）の最終濃度は２０％ｗ／ｗであった。ドナーはスラリーを用いるこの研究を行う前少なくとも３ヶ月間は抗生物質治療を受けていなかった。

所望されるｐＨに調整された連続撹拌下の２１０ｍｌの糞便スラリーにおいて、錠剤を試験した。試験は、嫌気室（３７℃及び７０％ＲＨ）中で行った。ＵＶ検出器を有するＨＰＬＣによって、試料の５ＡＳＡ含有量を分析した。

薬物放出試験＃３−ｐＨ６．５の糞便スラリー
薬物放出試験＃２と同様だが、糞便スラリーのｐＨをｐＨ６．５に維持した。

薬物放出試験＃４−ハンクス緩衝液ｐＨ６．８への溶解
ＵＳＰのＩＩ型装置により、５０ｒｐｍのパドル速度及び３７±０．５℃の媒体温度を用いて、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解研究を行った。錠剤は、まず０．１ＭのＨＣｌ中で２時間、次いでハンクス緩衝液（ｐＨ６．８）中で８又は１０時間試験した。緩衝液のｐＨは、５％ＣＯ_２／９５％Ｏ_２を連続注入することによって６．８±０．０５で安定化させた。５分おきに、ＨＣｌ中では吸光波長３０１ｎｍで、及びハンクス緩衝液ｐＨ６．８中では３３０ｎｍで吸光度測定を行った。ハンクス緩衝液１リットル当たりの組成は、０．０６ｇのＫＨ_２ＰＯ_４、０．０６ｇのＮａ_２ＨＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ、８．０ｇのＮａＣｌ、０．４ｇのＫＣｌ、０．２ｇのＭｇＳＯ_４・７Ｈ_２Ｏ、０．１３９ｇのＣａＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ及び０．３５０ｇのＮａＨＣＯ_３である。

薬物放出試験＃５−模倣摂食／絶食状態後のハンクス緩衝液ｐＨ６．８
ＵＳＰのＩＩ型装置により、５０ｒｐｍのパドル速度及び３７±０．５℃の媒体温度を用いて、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解研究を行った。「絶食」状態をシミュレーションする場合は、薬物放出試験＃４で記載したやり方で研究を行った。

「摂食」状態を模倣する場合は、錠剤はまず、摂食状態模倣胃液（ＦｅＳＳＧＦ）中ｐＨ５．０で４時間、次にハンクス緩衝液（ｐＨ６．８）中で１０時間試験した。ＦｅＳＳＧＦについては、前述のＪａｎｔｒｉｄ他（２００８）に記載された通りである。

薬物放出試験＃５−０．１ＮのＨＣｌ中４０％のエタノール（ｖ／ｖ）
被覆された錠剤を、崩壊装置において、０．１ＮのＨＣｌの水−アルコール溶液（４０％エタノール）を用いて２時間試験した。２時間の終わりに、錠剤の形態を、亀裂及び／又は膨潤の存在について視覚的に評価した。

結果
図１〜４に示した結果により、本発明による被覆錠剤は、比較例の錠剤よりも有意に優れていることが実証される。これに関して、本発明による錠剤について、比較錠剤に対して、第２のポリマー材料のｐＨ閾値（ｐＨ７）よりも高いｐＨ（ｐＨ７．４）及び該ｐＨ閾値よりも低いｐＨ（ｐＨ６．８又はｐＨ６．５）の両方で薬物放出の加速が観察される。

ｐＨ７．４の水性溶液（薬物放出試験＃１；図１）では、いずれの試験錠剤からも、錠剤を模倣胃条件に曝露した２時間の間に５ＡＳＡが放出されることはなかった。しかしながら、錠剤が一度ｐＨ７．４に曝露されると、実施例１の錠剤からの５ＡＳＡの初期放出は、比較例１（これは従来の部位特異性結腸放出製剤である）から及び比較例２（これは国際公開第２００７／１２２３７４号（特許文献１３）に記載の部位特異性結腸放出製剤である）からの場合よりも有意に早い時期に起こったことに注目すべきである。実施例１からの５ＡＳＡの放出プロファイルは、比較例３のものに密接に従う。この類似の放出プロファイルは、製剤自体の類似性（実施例１は外部コーティング中にデンプンが存在することだけが異なっている）及び周囲媒体中にデンプンを消化する結腸酵素がないことによって説明され得る。

ｐＨ６．８の糞便スラリー（薬物放出試験＃２；図２）において、実施例１の錠剤からの５ＡＳＡの初期放出は約１時間後に起こり、完全放出は初期放出後約３時間で起こった。それに対して、比較例２及び３の錠剤からの初期放出は約２時間後に起こり、比較例３の錠剤からの実質的な放出が起こったのはようやく６時間後であった。さらに、比較例２の錠剤は約５時間後に完全な放出を示し、比較例３の錠剤は２４時間かけて４０％未満の放出を示した。これらの結果は、内部可溶層の存在が、デンプンとＥｕｄｒａｇｉｔＳとの混合物を含む外部層を有する錠剤からの、結腸条件下での薬物放出を加速するということを示している。これらの結果はまた、外部層中に多糖が存在しない場合（比較例３）、結腸条件下での放出は完全ではないということも示している。

ｐＨ６．５の糞便スラリー（薬物放出試験＃３；図３）において、実施例１の錠剤からの５ＡＳＡの初期放出は約２時間後に起こり、一方比較錠剤からの初期放出が起こったのは約８時間後であった。さらに、周囲媒体のｐＨがＥｕｄｒａｇｉｔＳのｐＨ閾値よりも著しく低くても、実施例１による錠剤は約８時間後に５ＡＳＡの約４０％を放出した。それに対して、比較例３の錠剤が放出した５ＡＳＡは２４時間後で１０％未満であった。これらの結果は、周囲媒体のｐＨが第２のポリマー材料のｐＨ閾値よりもかなり低くても、外部層中のデンプンの存在によって、結腸酵素に曝露された場合に有意な量の活性物質の放出が可能となるということを示している。

当業者は、実施例１のコーティングの一体性が損なわれたにもかかわらず、８時間後に活性物質のすべてが放出されたわけではないことに気づくであろう。本発明者らは、これが、この試験がｉｎ ｖｉｔｒｏであるためであると考えている。錠剤は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいては、結腸の運動性の結果として加えられる機械的圧力に晒され、これが錠剤の完全な崩壊に寄与するはずである。

本発明者らはまた、実施例１の錠剤をｐＨ６．８の水性溶液に２４時間曝露した場合に、この錠剤から１０％未満の５ＡＳＡが放出されることを観察した（薬物放出試験＃４；図４参照）。この結果は、本発明による錠剤からの活性物質の有意な放出を達成するためには、周囲媒体中に結腸酵素が存在することが必要であり、小腸の条件に対しては耐性があるため、時期尚早な薬物放出は効果的に防止されているということを実証している。

結腸条件下での加速された薬物放出はまた、内部層が中和されていない同等の製剤と比較した場合に、内部層が中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５を含み、外部層がデンプン／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００の３０：７０混合物を含む本発明の製剤でも観察される。図５に示されるように、０．１ＭのＨＣｌに２時間曝露した場合には、いずれの製剤からも放出は観察されない。しかしながら、ｐＨ７．４のクレブス緩衝液に曝露すると、本発明による製剤（実施例２）からの初期放出は３０分後に観察され、一方比較製剤（比較製剤４）からの初期放出は約１５０分まで起こらない。これらの製剤をｐＨ６．５の糞便スラリーに曝露した場合に、同様の初期放出の加速が観察され、非中和の内部層を有する錠剤（比較例４）からの初期放出は約４時間後に起こるのに対して、中和された内部層を有する錠剤（実施例２）からの初期放出は約２時間後に起こる（図６）。

本発明による製剤はまた、米国特許第５４２２１２１号（特許文献１１）に例示された製剤に対する明確な利点を実証する。これに関して、本発明者らは、錠剤コアがまずＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄの内部層でコーティングされ、次いでＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄとグアーガムとの１：３混合物の外部層でコーティングされた、米国特許第５４２２１２１号（特許文献１１）の実施例２の製剤をできるかぎり忠実に再現し（比較例５）、異なる条件において、この製剤からの経時的な薬物放出を、本発明の一実施形態（実施例３）に従った内部層のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄが完全に中和された同等の製剤に対して比較した。試験した全ての結腸条件の下で、初期薬物放出は中和された内部層を有する製剤で加速された（図７〜９参照）。

非イオン性ポリマーと塩基と緩衝剤とを含む内部層を有する製剤もまた、内部層が塩基も緩衝剤も含有しない同等の製剤と比較した場合に、加速された初期薬物放出を示す。これに関して、本発明者らは、内部ＰＶＡポリマー層及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ（５０：５０）ブレンドとデンプンとの７０：３０混合物を含む外部層を有し、ただし内部層が塩基及び緩衝剤を含有する実施形態において、グレブス緩衝液に曝露された場合に、初期放出が４時間から３時間に減少し得ることを実証した（図１０）。

結腸条件における１０時間後の試験実験の幾つかにおいて、不完全な薬物放出が観察された（特に図８及び９参照）。本発明者らは、この観察結果は、これらの実験において高用量（１２００ｍｇ）錠剤が試験され、使用された緩衝液（クレブス及びハンクス緩衝液）の容量が少なかった、又は使用された糞便スラリーの体積が限られていた（２１０ｍｌ）ために、シンク条件が達成されなかった可能性があるという事実によって説明され得ることを指摘しておく。

それに対して、実施例５〜７の錠剤は、試験期間にわたって模倣摂食状態条件に曝露された場合に、早期には有意な放出を示さない（図１１、１４、及び１５）。さらに、実施例７の錠剤は、試験期間にわたり模倣摂食及び絶食状態に曝露した場合に、有意な「食事の影響」を示さない（図１５）。言い換えると、これらの錠剤が試験の終わりまでに示した薬物放出が１０％未満であるだけでなく、模倣摂食及び絶食状態の双方における放出プロファイルは、非常に類似している（実施例７；図１５）か又は殆ど同一である（実施例６；図１４）。

これらの結果は、本発明によるコーティングを有する錠剤を提供することによって、コーティングされた５ＡＳＡ錠剤に関連する食事の影響は低減され得る、又は除去される場合さえあるという結論を支持するように思われる。特に、これらの結果は、水性コーティング調製品よりもむしろ「半有機」コーティング調製品を含む外部コーティングを適用することによって、食事の影響を除去することができる（実施例１；図１６）ということを示しているようである。

したがって、本発明による遅延放出性製剤は類似の製剤よりも有意に優れているということが分かる。

本発明を好ましい実施形態を参照して記載したが、以下の請求項に記載する本発明の趣旨又は範囲内において種々の変更が可能であるということを理解されたい。

本明細書では、他に明示的に示さない限り、「又は（ｏｒ）」との用語は、記載された条件のうちの１つのみが満たされることを要求する作用素「排他的論理和」に対して、それらの条件のいずれか又は両方が満たされる場合に真値を返す作用素の意味で使用される。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｉｔｉｎｇ ｏｆ）」を意味するのではなく、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の意味で使用される。すべての上述の先行技術の教示する知識は、参照することによって本明細書に援用される。本明細書におけるこれらの先行する公開文書の知識はいずれも、それらの教示が本明細書の出願の時点でオーストラリア内その他における普通の一般常識であったことを容認又は表明するものととらえるべきではない。

Claims (38)

1. 薬物を患者の結腸に送達するための、経口投与用の遅延放出性薬物製剤であって、前記製剤は、
   コア及びコア用コーティングを含み、該コアは薬物を含み、該コーティングは外部層、並びに、分離層及び内部層からなる群から選択される、コアと外部層との間の少なくとも１つの層を含み、
   前記外部層は、結腸細菌による攻撃を受けやすい第１のポリマー材料と、約ｐＨ６以上にｐＨ閾値を有する第２のポリマー材料との混合物を含み、
   前記内部層は、腸液又は胃腸液に可溶の非イオン性ポリマーである第３のポリマー材料を含み、かつ、前記内部層に緩衝剤及び塩基から選択される少なくとも１種の添加剤を含み、
   前記分離層は、腸液又は胃腸液に可溶な非イオン性ポリマーを含み、
   前記外部層は、水性媒体中の前記第１のポリマー材料を有機媒体中の前記第２のポリマー材料と組み合わせることによって形成されたコーティング調製品を用いて、内部層又は分離層に直接適用される、
   遅延放出性薬物製剤。
2. 前記有機媒体が、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコール、メチルグリコール、ブチルグリコール、アセトン、メチルグリコールアセテート、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の遅延放出性薬物製剤。
3. 前記有機媒体がエタノールを含む、請求項１又は請求項２に記載の遅延放出性薬物製剤。
4. 前記有機媒体が８５〜９８％のエタノールである、請求項１〜３のいずれかに記載の遅延放出性薬物送達製剤。
5. 前記有機媒体が、約２％〜約１０％のポリマー固体を含有する、先行する請求項のいずれかに記載の遅延放出性薬物送達製剤。
6. 前記有機媒体が約６％のポリマー固体を含有する、先行する請求項のいずれかに記載の遅延放出性薬物製剤。
7. 前記水性媒体が、水、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコール、及びこれらの混合物からなる群から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の遅延放出性薬物製剤。
8. 前記水性媒体が、水と、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコール、好ましくはブタン−１−オールとの混合物である、先行する請求項のいずれかに記載の遅延放出性薬物製剤。
9. 前記混合物中の水とアルコールとの比率が、少なくとも５：１、好ましくは約１１：１である、請求項８に記載の遅延放出性薬物製剤。
10. 前記外部層が、全ポリマー材料に基づいて約２ｍｇ／ｃｍ^２〜約１０ｍｇ／ｃｍ^２の厚さを有する、先行する請求項のいずれかに記載の遅延放出性薬物製剤。
11. 前記外部層が、全ポリマー材料に基づいて約７ｍｇ／ｃｍ^２の厚さを有する、先行する請求項のいずれかに記載の遅延放出性薬物製剤。
12. 前記外部層が、約３％〜約８％の総重量増加（ＴＷＧ）の厚さを有する、請求項１〜９のいずれかに記載の遅延放出性薬物製剤。
13. 前記外部層が、約５％のＴＷＧの厚さを有する、請求項１〜９のいずれかに記載の遅延放出性薬物製剤。
14. 前記第１のポリマー材料及び第２のポリマー材料が、約１：９９〜約６０：４０の比率で外部層中に存在する、先行する請求項のいずれかに記載の遅延放出性薬物製剤。
15. 前記第１のポリマー材料及び第２のポリマー材料が、約２５：７５〜約３５：６５、好ましくは約３０：７０の比率で外部層中に存在する、先行する請求項のいずれかに記載の遅延放出性薬物製剤。
16. 前記第１のポリマー材料がデンプンである、先行する請求項のいずれかに記載の遅延放出性薬物製剤。
17. 前記第２のポリマー材料が、約１２５，０００ｇ／ｍｏｌの分子量、約１：２の酸：エステル比、及び約ｐＨ７のｐＨ閾値を有するポリ（メタクリル酸／メチルメタクリレート）コポリマーである、先行する請求項のいずれかに記載の遅延放出性薬物製剤。
18. 内部層の前記非イオン性ポリマー及び分離層の前記非イオン性ポリマーが、独立して、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリ（エチレンオキシド）−グラフト−ポリビニルアルコ−ル、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びポリビニルアルコール（ＰＶＡ）からなる群から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の遅延放出性薬物製剤。
19. 前記製剤が前記分離層及び前記内部層を含む、先行する請求項のいずれかに記載の遅延放出性薬物製剤。
20. 前記第３のポリマー材料が、分離層の非イオン性ポリマーと同じ非イオン性ポリマーである、請求項１９に記載の遅延放出性薬物製剤。
21. 前記内部層が、少なくとも１種の緩衝剤及び少なくとも１種の塩基を含む、先行する請求項のいずれかに記載の遅延放出性薬物製剤。
22. 前記緩衝剤が、１〜１６個の炭素原子を有するカルボン酸、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及び可溶性金属塩からなる群から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の遅延放出性薬物製剤。
23. 前記緩衝剤がリン酸塩である、先行する請求項のいずれかに記載の遅延放出性薬物製剤。
24. 前記緩衝剤がリン酸二水素カリウムである、先行する請求項のいずれかに記載の遅延放出性薬物製剤。
25. 前記緩衝剤が、第３のポリマー材料の乾燥重量に基づいて約０．１重量％〜約２０重量％の量で内部層中に存在する、先行する請求項のいずれかに記載の遅延放出性薬物製剤。
26. 前記塩基が、水酸化物塩基、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属クエン酸塩、又は生理学的に許容されるアミン類からなる群から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の遅延放出性薬物製剤。
27. 前記塩基が水酸化物塩基である、先行する請求項のいずれかに記載の遅延放出性薬物製剤。
28. 前記塩基が水酸化ナトリウムである、先行する請求項のいずれかに記載の遅延放出性薬物製剤。
29. 請求項１に記載の結腸に薬物を送達するための経口投与用の遅延放出性薬物製剤の製造方法であって、前記方法は、
    薬物を含むコアを形成し、
    腸液又は胃腸液に可溶である非イオン性ポリマーを溶媒系中に含む分離層コーティング調製品及び腸液又は胃腸液に可溶である第３のポリマー材料を溶媒系中に含む内部層コーティング調製品からなる群から選択される少なくとも１種のコーティング調製品を使用して前記コアを被覆し、中間被覆コアを形成し、
    結腸細菌による攻撃を受けやすい第１のポリマー材料の水性調製品を約ｐＨ６以上のｐＨ閾値を有する第２のポリマー材料の有機調製品と組み合わせて外部層コーティング調製品を形成し、
    前記中間被覆コアを前記外部層コーティング調製品で被覆し、外部層被覆コアを形成する
    ことを含み、
    前記第３のポリマー材料が非イオン性ポリマーであり、かつ、前記内部コーティング調製品は緩衝剤及び塩基から選択される少なくとも１種の添加剤を含む、
    方法。
30. 前記分離層コーティング調製品を用いてコアを直接被覆して、前記中間被覆コアを形成する、請求項２９に記載の方法。
31. 前記内部層コーティング調製品を用いてコアを直接被覆して、前記中間被覆コアを形成する、請求項２９に記載の方法。
32. 前記分離層コーティング調製品を用いてコアを直接被覆して、分離層被覆コアを形成し、これを次に前記内部層コーティング調製品を用いて直接被覆して、前記中間被覆コアを形成する、請求項２９に記載の方法。
33. 前記製剤が、請求項２〜２８のいずれかに定義される通りである、請求項２９〜３２のいずれかに記載の方法。
34. 前記内部層コーティング調製品又は前記分離層コーティング調製品の溶媒系が水性である、請求項２９〜３３のいずれかに記載の方法。
35. 前記内部コーティング調製品のｐＨが、約ｐＨ７．５〜約ｐＨ１０、好ましくは約ｐＨ７．５〜約ｐＨ８．５、より好ましくは約ｐＨ８になるように調整される、請求項２９〜３４のいずれかに記載の方法。
36. 前記塩基が、水酸化物塩基、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属クエン酸塩、又は生理学的に許容されるアミン類からなる群から選択される、請求項２９〜３５のいずれかに記載の方法。
37. 前記塩基が水酸化物である、請求項２９〜３６のいずれかに記載の方法。
38. 前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項２９〜３７のいずれかに記載の方法。

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