JP2017149686A - ケトオキシム化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】ヒドロキシルアミンを直接用いることなく、過酷な反応条件も必要としない、新たな触媒的ケトオキシム製造方法を提供する。【解決手段】有機溶媒、トリフルオロメタンスルホン酸金属塩の存在下で、ケトン化合物およびアセトヒドロキサム酸エチルをトランスオキシム化させる工程を含むケトオキシム化合物の製造方法に関する。トリフルオロメタンスルホン酸金属塩が、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）であることが好ましい。有機溶媒が、塩化メチレン、メタノール、エタノール、ノルマルプロパノール、または、ノルマルブタノールであることが好ましい。【選択図】なし
Description
本発明は、医薬品、農薬、化粧品、合成繊維、香料及びそれらの原材料として有用なケトオキシム化合物の新規な製造方法に関するものである。
一般的なケトオキシム化合物の合成方法として、ヒドロキシルアミンとケトン化合物との脱水縮合反応が知られているが、ヒドロキシルアミン単体は、吸湿性を有し、熱にも弱く、分解し、さらには爆発性がある危険な試薬のため、非常に扱いにくい。そこで、その多くはヒドロキシルアミン鉱酸塩として取り扱われる（例えば、非特許文献１）。
しかし、この方法では、化学量論の塩基とヒドロキシルアミン鉱酸塩を使用する必要があるとともに、反応後に多量の塩が発生するという問題があった。また、ヒドロキシルアミンの代わりにアセトンオキシムを用いる方法があるものの、高温条件での反応が必要とされていた。
Ｍ．Ｃｏｃｉｖｅｒａ，Ｃ．Ａ．Ｆｙｆｅ，Ａ．Ｅｆｆｉｏ，Ｓ．Ｐ．Ｖａｉｓｈ，Ｈ．Ｅ．Ｃｈｅｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７６，９８，１５７３−１５７８．
本発明は、ヒドロキシルアミンを直接用いることなく、過酷な反応条件も必要としない、新たな触媒的ケトオキシム製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、温和な条件下での触媒的トランスオキシム化反応について検討を行ったところ、トリフルオロメタンスルホン酸金属塩を使用すると、逐次的にヒドロキシルアミンが発生し、ケトンと反応することで、ケトオキシムが合成され、ケトン化合物とアセトヒドロキサム酸エチルを温和な条件下でトランスオキシム化できることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、有機溶媒、トリフルオロメタンスルホン酸金属塩の存在下で、ケトン化合物およびアセトヒドロキサム酸エチルをトランスオキシム化させる工程を含むケトオキシム化合物の製造方法に関する。
トリフルオロメタンスルホン酸金属塩がトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム、トリフルオロメタンスルホン酸鉄、トリフルオロメタンスルホン酸ニッケル、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン、または、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムであることが好ましい。
有機溶媒が、塩化メチレン、メタノール、エタノール、ノルマルプロパノール、または、ノルマルブタノールであることが好ましい。
本発明によれば、ヒドロキシルアミン等価体としてオキシム化合物を扱うことがで、高価な触媒や試薬を用いることなく、過酷な反応条件も必要せずに、温和な反応条件で、高収率かつ高選択的にアケトオキシム化合物を得ることができる。
本発明のケトオキシム化合物の製造方法は、有機溶媒、トリフルオロメタンスルホン酸金属塩の存在下で、ケトン化合物およびアセトヒドロキサム酸エチルをトランスオキシム化させる工程を含むことを特徴とする。本発明は立体選択性が非常に高く、Ｅ体を高収率で合成することができる。
ケトン化合物としては、＞Ｃ＝Ｏで表される化学構造を有する限り、特に限定されないが、たとえば、アセチルメチルケトン、（トリフルオロメチルフェニル）メチルケトン、（メトキシフェニル）メチルケトン、フェニルメチルケトン、（メチルフェニル）メチルケトン、フリルメチルケトン、チオフリルメチルケトン、フェニルエチルケトン、ジフェニルケトン、ノニルメチルケトン、シクロドデシルケトン、１−インダノン、α−テトラロン、エストロンなどが挙げられる。これらのケトン化合物から、対応するケトオキシム化合物を合成することができる。
有機溶媒は特に限定されないが、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、ヘキサン、トルエン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、ジエチレングリコール、アセトン、ジメチルスルホキサイド、ジメチルアミノホルムアルデヒドなどが挙げられる。これらの有機溶媒は、２種以上を混合して使用することもできる。なかでも、環境負荷、反応収率の点で、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、ジエチレングリコールなどが好ましい。
トリフルオロメタンスルホン酸金属塩は特に限定されないが、スカンジウム（ＩＩＩ）塩、ニッケル塩、亜鉛塩、イットリウム塩、ランタン塩、イッテルビウム塩、鉄塩、銅塩などが挙げられる。これらの金属塩は、２種以上を混合して使用することもできる。なかでも、反応収率の点で、スカンジウム（ＩＩＩ）塩が好ましい。
ケトン化合物に対するアセトヒドロキサム酸エチルの添加量は、ケトン化合物１モルに対して１〜１０モルが好ましく、１．５〜１０モルがより好ましい。１モル未満では、反応は完結しなくなる傾向がある。
トリフルオロメタンスルホン酸金属塩の添加量は、ケトン化合物１モルに対して０．０１〜１モルが好ましく、０．０１〜０．１０モルがより好ましい。０．０１モル未満では、反応が完結しない傾向がある。
反応温度は特に限定されないが、２０〜８０℃が好ましく、４０〜８０℃がより好ましい。８０℃を超えると、溶媒が揮発する傾向がある。また、反応時間も特に限定されないが、１〜７２時間が好ましく、２４〜４８時間がより好ましい。１時間未満では、反応が完結しなくなる傾向がある。
本発明の製造方法によって得られたケトオキシム化合物は、医薬品、農薬、化粧品、香料およびそれらの原材料として有用である。
以下、本発明の実施例について説明する。ただし、本発明は、以下の実施例に限定されない。
実施例１ （Ｅ）−２−ナフトアセトフェノキシム（化合物３ａ）の合成
室温、アルゴン雰囲気下、試験管（撹拌子入）に２−ナフトアセトフェノン（５７．９ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）（８．４ ｍｇ、０．０１７０ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、エタノール（０．３４ｍｌ、１．０Ｍ）、アセトヒドロキサム酸エチル（５２．６μＬ、０．５１０ｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を加え、室温で２４時間撹拌した。その後、酢酸エチル２０ｍｌを加え、反応液をシリカゲルパッドに通して減圧濾過し、溶媒を留去してＮＭＲを測定した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学（株）製、ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ６０（４０−５０μｍ）、ヘキサン／塩化メチレン＝２／８から塩化メチレン／ジエチルエーテル＝９５／５）で精製し、白色の（Ｅ）−２−ナフトアセトフェノキシム（化合物３ａ）を６２．３ｍｇ（収率９９％）を得た。
化合物３ａのＮＭＲデータは、以下の通りである。
室温、アルゴン雰囲気下、試験管（撹拌子入）に２−ナフトアセトフェノン（５７．９ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）（８．４ ｍｇ、０．０１７０ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、エタノール（０．３４ｍｌ、１．０Ｍ）、アセトヒドロキサム酸エチル（５２．６μＬ、０．５１０ｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を加え、室温で２４時間撹拌した。その後、酢酸エチル２０ｍｌを加え、反応液をシリカゲルパッドに通して減圧濾過し、溶媒を留去してＮＭＲを測定した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学（株）製、ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ６０（４０−５０μｍ）、ヘキサン／塩化メチレン＝２／８から塩化メチレン／ジエチルエーテル＝９５／５）で精製し、白色の（Ｅ）−２−ナフトアセトフェノキシム（化合物３ａ）を６２．３ｍｇ（収率９９％）を得た。
化合物３ａのＮＭＲデータは、以下の通りである。
（Ｅ）−３ａ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ２．４２（ｓ，３Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．８９（ｍ，４Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．７８ （ｂｒ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．２，１２３．４，１２６．１，１２６．６，１２６．８，１２７．８，１２８．４，１２８．６，１３３．２，１３３．８，１３３．９，１５６．１．
実施例２
実施例１において、２−ナフトアセトフェノンの代わりに種々のケトン化合物を使用して、下記化学式で示すようにケトオキシム化合物を合成した。得られたケトオキシム化合物、収率、Ｅ／Ｚを以下に示す。
実施例１において、２−ナフトアセトフェノンの代わりに種々のケトン化合物を使用して、下記化学式で示すようにケトオキシム化合物を合成した。得られたケトオキシム化合物、収率、Ｅ／Ｚを以下に示す。
電子求引性置換基を有する芳香族ケトンでは高い反応性を示した。一方、電子供与性置換基やチオフェン環を有する芳香族ケトンは触媒量を５ｍｏｌ％に増やすことによって、高い収率が得られた。また置換基の位置についてはオルト位の時に反応性がやや低下する。パラ位、メタ位については良好な結果が得られた。その他にベンゾフェノンの時には収率が低下し、脂肪族ケトンは良好な反応性を示した。またナイロン−１２の原料となる３ｎや乳癌治療薬の候補化合物の前駆体３ｏについても高収率で得られた。
実施例３
表１に、ナフチルメチルケトンとアセトヒドロキサム酸エチルのトランスオキシム化反応において、種々の触媒を使用して反応させた結果を示す。触媒としては、エントリー９のトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）が最も優れていることがわかる。
表１に、ナフチルメチルケトンとアセトヒドロキサム酸エチルのトランスオキシム化反応において、種々の触媒を使用して反応させた結果を示す。触媒としては、エントリー９のトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）が最も優れていることがわかる。
実施例４
表２に、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）存在下でのナフチルメチルケトンとアセトヒドロキサム酸エチルのトランスオキシム化反応において、種々の有機溶媒を使用して反応させた結果を示す。溶媒としては、塩化メチレン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノールが最適であることがわかる（エントリー１、５〜７、９）。
表２に、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）存在下でのナフチルメチルケトンとアセトヒドロキサム酸エチルのトランスオキシム化反応において、種々の有機溶媒を使用して反応させた結果を示す。溶媒としては、塩化メチレン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノールが最適であることがわかる（エントリー１、５〜７、９）。
本発明によれば、ヒドロキシルアミン等価体としてオキシム化合物を扱うことができ、温和な反応条件で、高収率でケトンからケトオキシム化合物を得ることができる。得られたケトオキシム化合物は、医薬品、農薬、化粧品、合成繊維、香料及びそれらの原材料として有用である。
Claims (3)
- 有機溶媒、トリフルオロメタンスルホン酸金属塩の存在下で、ケトン化合物およびアセトヒドロキサム酸エチルをトランスオキシム化させる工程を含むケトオキシム化合物の製造方法。
- トリフルオロメタンスルホン酸金属塩が、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム、トリフルオロメタンスルホン酸鉄、トリフルオロメタンスルホン酸ニッケル、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン、または、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムである請求項１に記載のケトオキシム化合物の製造方法。
- 有機溶媒が、塩化メチレン、メタノール、エタノール、ノルマルプロパノール、または、ノルマルブタノールである請求項１または２に記載のケトオキシム化合物の製造方法。
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