JP2017164308A - 穿刺デバイス及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】凸部への薬剤等の付着力の経時変化を抑制可能な技術を提供する。【解決手段】本発明の穿刺デバイス１は、支持体１１と、前記支持体１１に支持された凸部１２とを具備し、前記凸部１２部は、熱可塑性樹脂である第１ポリマーと、前記第１ポリマーとは異なる第２ポリマーとを含み、前記第２ポリマーは、アミノ基及びペプチド結合の少なくとも一方を有し、前記第１ポリマーと薬剤又は生体物質との結合を媒介する。【選択図】図１

Description

本発明は、穿刺デバイスに関する。

経皮吸収法は、皮膚や粘膜等の生体表面から体内に薬剤を投与する方法である。この方法は、非侵襲的であり、人体に痛みを与えることなく簡易に薬剤を投与することが可能である。しかしながら、この方法には、発汗や外部接触などにより薬剤が生体表面から除去され易い、長期間の使用時に皮膚障害が発生する可能性がある、分子量の大きな薬剤や水溶性薬剤を用いた場合などには表皮の角質層がバリアとなり薬剤が殆ど吸収されない、などの問題がある。

これらの問題を解決し、薬剤を効率よく体内に吸収させる方法として、マイクロニードルなどと称される穿刺デバイスを用いた方法が注目されている（特許文献１）。この方法では、ミクロンオーダーの長さを有する多数の針状凸部を皮膚に穿刺し、表皮下に薬剤を直接投与する。なお、薬剤は、例えば、凸部に予め付着させておく。

国際公開第２００８／０１５７８２号

本発明者は、上記凸部に対する薬剤等の付着力、特にその経時変化について、改善の余地があることを見出した。
本発明は、凸部への薬剤等の付着力の経時変化を抑制可能な技術を提供することを目的とする。

本発明の第１側面によると、支持体と、前記支持体に支持された凸部とを具備し、前記凸部は、熱可塑性樹脂である第１ポリマーと、前記第１ポリマーとは異なる第２ポリマーとを含み、前記第２ポリマーは、アミノ基及びペプチド結合の少なくとも一方を有し、前記第１ポリマーと薬剤又は生体物質との結合を媒介する穿刺デバイスが提供される。

本発明の第２側面によると、支持体に支持され、熱可塑性樹脂である第１ポリマーと、前記第１ポリマーとは異なる第２ポリマーとを含んだ凸部を形成する工程を含み、前記第２ポリマーは、アミノ基及びペプチド結合の少なくとも一方を有している、前記第２ポリマーに前記第１ポリマーと薬剤又は生体物質との結合を媒介させる穿刺デバイスの製造方法が提供される。

本発明によると、薬剤等の付着力の経時変化を抑制可能な技術が提供される。

本発明の一実施形態に係る穿刺デバイスを概略的に示す断面図。

以下、本発明の実施形態について説明する。
図１は、本発明の一実施形態に係る穿刺デバイスを概略的に示す断面図である。

この穿刺デバイス１は、支持体１１と、凸部１２と、薬剤１３とを含んでいる。
支持体１１は、凸部１２を支持している。支持体１１は、ここでは、薄層状の形状を有している。支持体１１は、他の形状を有していてもよい。

支持体１１は、例えば、その全体が、凸部１２が含んでいる材料と同一の材料からなる。支持体１１は、凸部１２が含んでいる材料とは異なる材料で一部を構成し、凸部１２が含んでいる材料と同一の材料で表面の少なくとも一部を構成した複合体であってもよい。例えば、支持体１１は、凸部１２が含んでいる材料とは異なる層と、凸部１２が含んでいる材料と同一の材料からなる層との多層構造を有していてもよい。

凸部１２は、支持体１１に支持されている。図１には、多数の凸部１２を描いているが、凸部１２の数は１以上であればよい。

凸部１２は、穿刺デバイス１を皮膚に押し当てた時に、皮膚に突き刺さる部分である。凸部１２は、皮膚への穿刺が可能であれば、どのような形状を有していてもよい。例えば、凸部１２は、針状又はブレード状の形状を有している。凸部１２は、先細り形状を有していることが好ましい。

穿刺デバイス１をヒトへ適用する場合、凸部１２の高さは、好ましくは、５０μｍ乃至１０００μｍの範囲内とする。また、穿刺デバイス１をヒトへ適用する場合、凸部１２の高さ方向に対して垂直な寸法、例えば、幅又は径は、好ましくは、１０μｍ乃至１０００μｍの範囲内とする。穿刺デバイス１をヒト以外の生体へ適用する場合、凸部１２の寸法は、その生体の角質層、表皮、及び真皮層などの厚さや、角質層などの硬さに応じて適宜設定する。

凸部１２は、第１及び第２ポリマーを含んでいる。
第１ポリマーとしては、例えば、アミノ基及びペプチド結合の何れも有していないポリマーを使用することができる。そのようなポリマーとしては、例えば、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、ポリブチレンサクシネート、ポリエチレンサクシネート、トリメチレンカーボネート、ポリヒドロキシブチレート、セルロース、及び澱粉などを挙げることができる。第１ポリマーは、複数種のポリマーの混合物であってもよく、コポリマーであってもよい。また、第１ポリマーは、生体適合性及び／又は生分解性であることが好ましい。

第２ポリマーは、第１ポリマーとは異なっている。第２ポリマーは、アミノ基及びペプチド結合の少なくとも一方を有している。典型的には、第２ポリマーは、その繰り返し単位内に、アミノ基及びペプチド結合の少なくとも一方を有している。典型的には、第２ポリマーは正帯電性である。

第２ポリマーは、１種のポリマーであってもよく、複数種のポリマーの混合物であってもよく、コポリマーであってもよく、１種以上のポリマーと１種以上のコポリマーとの混合物であってもよい。第２ポリマーとしては、例えば、ポリリジン、ポリヒスチジン若しくはポリエチレンイミン；これらポリマーの２以上の混合物；これらポリマーの２以上を含んだコポリマー；又は、これらポリマーの１以上と、これらポリマーの２以上を各々が含んだ１以上のコポリマーとの混合物を使用することができる。

第２ポリマーとしてコポリマーを使用する場合、このコポリマーは、ランダムコポリマーであってもよく、ブロックコポリマーであってもよい。コポリマーを構成するモノマーの種類、それらの組み合わせ、及びそれらのモル比を変更することにより、第２ポリマーの第１ポリマーへの結合力、第２ポリマーの薬剤１３への結合力、及びそれらのバランス等を変化させることができる。

第２ポリマーは、生分解性であってもよく、生分解性でなくてもよい。後者の場合、薬剤１３は、例えば、生体内におけるｐＨや生体物質の働きにより、凸部１２から解離し、生体内へと拡散し得る。前者の場合、薬剤１３の凸部１２からの解離だけでなく、第２ポリマーの分解も、薬剤１３の生体内での拡散に寄与し得る。

凸部１２において、第１及び第２ポリマーは混合されていてもよい。或いは、凸部１２において、第１ポリマーは凸部本体を構成し、第２ポリマーは凸部本体の表面に付着していてもよい。凸部１２に占める第２ポリマーの割合が一定である場合、後者の構造は、前者の構造と比較して、凸部１２への薬剤１３の付着力の経時変化を抑制する効果がより大きく、また、凸部１２の機械的強度の点でも有利である。なお、凸部本体は、凸部１２について上述した形状及び寸法を有している。

薬剤１３は、第２ポリマーを介して第１ポリマーに結合している。薬剤１３は、例えば、負帯電性である。薬剤１３は、医療用の物質であってもよく、美容用の物質であってもよい。また、薬剤１３は、化合物であってもよく、細胞又はその一部であってもよい。薬剤１３としては、分子内に水酸基、カルボニル基、カルボキシル基等を備える薬剤を例示することができる。分子内に水酸基、カルボニル基、カルボキシル基等を備える薬剤は負帯電性を備える。

この穿刺デバイス１は、例えば、以下の方法により製造する。ここでは、一例として、支持体１１は第１ポリマーからなり、凸部１２は、第１ポリマーからなる凸部本体と、これに付着した第２ポリマーとからなるとする。

まず、凸部１２に対応して凹部が設けられた版を準備する。次に、溶融させた第１ポリマーを上記版へ供給し、必要に応じてこれをプレスする。続いて、これを冷却して、第１ポリマーを固化させる。その後、固化した第１ポリマーを、版から取り外す。これにより、支持体１１と凸部本体とからなる成形品を得る。

次に、凸部本体に対して、酸素プラズマ処理を施す。酸素プラズマ処理を施すことにより、第１ポリマーからなる凸部表面は正帯電性を帯びる。したがって、第１ポリマーに対する第２ポリマーの結合力が高まる。

なお、凸部本体に対して、酸素プラズマ処理の代わりに、コロナ処理を施してもよい。コロナ処理を施すことにより、第１ポリマーからなる凸部表面は正帯電性を帯びる。したがって、第１ポリマーに対する第２ポリマーの結合力が高まる。

続いて、凸部本体へ第２ポリマーを供給して、凸部本体とこれに付着した第２ポリマーとからなる凸部１２を得る。例えば、第２ポリマーを溶解させた溶液を凸部本体へ供給して、溶液中の第２ポリマーを第１ポリマーに結合させる。その後、凸部本体から余剰量の溶液を除去し、凸部本体を乾燥させる。このようにして、凸部本体へ第２ポリマーを付着させる。次いで、凸部１２へ薬剤１３を供給する。例えば、薬剤１３を含んだ液を凸部１２へ供給して、薬剤１３を第２ポリマーに結合させる。その後、凸部１２から余剰量の液を除去し、凸部１２を乾燥させる。このようにして、凸部１２へ薬剤１３を付着させる。

なお、凸部１２を第１及び第２ポリマーの混合物で構成する場合は、この混合物の溶融物を上記版へ供給し、必要に応じてこれをプレスする。続いて、これを冷却して、上記混合物を固化させる。その後、この固化物を、版から取り外す。これにより、支持体１１と凸部１２とからなる成形品を得る。次いで、上記と同様の方法により、凸部１２へ薬剤１３を付着させる。
以上のようにして、図１に示す穿刺デバイス１を得る。

本実施形態によると、凸部１２を形成してから凸部１２へ薬剤１３を供給するまでの期間が、凸部１２に対する薬剤１３の付着力へ及ぼす影響が小さい。即ち、本実施形態によると、凸部１２への薬剤１３の付着力の経時変化を抑制することが可能となる。

上述した穿刺デバイス１は、生体内への薬剤１３の送達のために使用するものである。しかしながら、ここで説明した技術は、他の目的で使用することも可能である。例えば、薬剤１３を省略した穿刺デバイス１は、生体物質の採取に利用することができる。この場合、凸部１２を形成してから凸部１２を生体へ穿刺するまでの期間が、凸部１２に対する生体物質の付着力へ及ぼす影響が小さいという効果が得られる。即ち、この場合、凸部１２への生体物質の付着力の経時変化を抑制することが可能となる。

以下に、本発明の具体例を記載する。

［実施例１Ａ］
精密機械加工を用いて、シリコン基板の一方の主面に、正四角垂形状の凸部を形成した。凸部の高さは１５０μｍとし、底面の各辺の長さは６０μｍとした。凸部は、１ｍｍの間隔で、６列６行の格子状に計３６本配置した。以上のようにして、原版を製造した。

次に、この原版上に、メッキ法によりニッケル膜を５００μｍの厚さに形成した。続いて、ウェットエッチングによりシリコンを除去した。エッチング液としては、３０質量％の濃度で水酸化カリウムを含有し、９０℃に加熱した水溶液を使用した。このようにして、ニッケルからなり、上記凸部に対応して凹部が設けられた凹版を製造した。

次に、凹版上に熱可塑性樹脂を置き、この熱可塑性樹脂をホットプレートで加熱して溶融させた。熱可塑性樹脂としては、環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）を使用した。続いて、溶融させた熱可塑性樹脂を金属板でプレスして、凹版の凹部に熱可塑性樹脂を充填した。この状態で、熱可塑性樹脂を冷却し、これを固化させた。その後、凹版から熱可塑性樹脂を剥離して、支持体と凸部本体とからなる成形品を得た。

次いで、この成形品の凸部本体が設けられた面を、プラズマ処理機を用いて酸素プラズマ処理した。

酸素プラズマ処理した成形品を、１質量％の濃度でポリリジンを含有した水溶液に２０分間浸した。その後、成形品を上記水溶液から取り出し、その表面を水で濯いだ。続いて、これを、室温で乾燥させた。以上のようにして、凸部本体にポリリジンを付着させた。

凸部本体へのポリリジンのコートを完了してから３時間以内に、上記の成形品を、ショ糖を含んだ蛍光標識リポソーム水溶液に２０分間浸漬させた。その後、これを水で軽くすすぎ、続いて乾燥させた。
以上のようにして、穿刺デバイスを得た。

［実施例１Ｂ］
凸部本体へのポリリジンのコートを完了してから、上記の成形品を、ショ糖を含んだ蛍光標識リポソーム水溶液に浸漬させるまで、常温常圧下で１週間放置したこと以外は、実施例１Ａと同様の方法により穿刺デバイスを製造した。

［比較例１Ａ］
凸部本体へのポリリジンのコートを省略したこと以外は、実施例１Ａと同様の方法により穿刺デバイスを製造した。

［比較例１Ｂ］
凸部本体へのポリリジンのコートを完了してから、上記の成形品を、ショ糖を含んだ蛍光標識リポソーム水溶液に浸漬させるまで、常温常圧下で１週間放置したこと以外は、比較例１Ａと同様の方法により穿刺デバイスを製造した。

［評価１］
実施例１Ａ及び１Ｂ並びに比較例１Ａ及び１Ｂに係る穿刺デバイスを、蛍光顕微鏡で観察した。その結果、実施例１Ａの穿刺デバイスと比較例１Ａの穿刺デバイスとでは、実施例１Ａのほうが比較例１Ｂよりも大きい蛍光発光の強度を示した。また、実施例１Ａの穿刺デバイスと実施例１Ｂの穿刺デバイスとでは、蛍光発光の強度に大きな違いは見られなかった。一方、比較例１Ｂの穿刺デバイスは、比較例１Ａの穿刺デバイスと比較して、蛍光発光の強度が著しく小さかった。

［実施例２Ａ］
熱可塑性樹脂としてポリエチレンを使用し、１質量％の濃度でポリリジンを含有した水溶液の代わりに、１質量％の濃度でポリヒスチジンを含有し、塩酸によりｐＨを４．５に調整した水溶液を使用したこと以外は、実施例１Ａと同様の方法により穿刺デバイスを製造した。

［実施例２Ｂ］
凸部本体へのポリヒスチジンのコートを完了してから、上記の成形品を、ショ糖を含んだ蛍光標識リポソーム水溶液に浸漬させるまで、常温常圧下で１週間放置したこと以外は、実施例２Ａと同様の方法により穿刺デバイスを製造した。

［比較例２Ａ］
凸部本体へのポリヒスチジンのコートを省略したこと以外は、実施例２Ａと同様の方法により穿刺デバイスを製造した。

［比較例２Ｂ］
凸部本体へのポリヒスチジンのコートを完了してから、上記の成形品を、ショ糖を含んだ蛍光標識リポソーム水溶液に浸漬させるまで、常温常圧下で１週間放置したこと以外は、比較例２Ａと同様の方法により穿刺デバイスを製造した。

［評価２］
実施例２Ａ及び２Ｂ並びに比較例２Ａ及び２Ｂに係る穿刺デバイスを、蛍光顕微鏡で観察した。その結果、実施例２Ａの穿刺デバイスと比較例２Ａの穿刺デバイスとでは、実施例２Ａのほうが比較例２Ｂよりも大きい蛍光発光の強度を示した。また、実施例２Ａの穿刺デバイスと実施例２Ｂの穿刺デバイスとでは、蛍光発光の強度に大きな違いは見られなかった。一方、比較例２Ｂの穿刺デバイスは、比較例２Ａの穿刺デバイスと比較して、蛍光発光の強度が著しく小さかった。

［実施例３Ａ］
１質量％の濃度でポリリジンを含有した水溶液の代わりに、１質量％の濃度でポリエチレンイミンを含有した水溶液を使用したこと以外は、実施例１Ａと同様の方法により穿刺デバイスを製造した。

［実施例３Ｂ］
凸部本体へのポリエチレンイミンのコートを完了してから、上記の成形品を、ショ糖を含んだ蛍光標識リポソーム水溶液に浸漬させるまで、常温常圧下で１週間放置したこと以外は、実施例３Ａと同様の方法により穿刺デバイスを製造した。

［比較例３Ａ］
凸部本体へのポリエチレンイミンのコートを省略したこと以外は、実施例３Ａと同様の方法により穿刺デバイスを製造した。

［比較例３Ｂ］
凸部本体へのポリエチレンイミンのコートを完了してから、上記の成形品を、ショ糖を含んだ蛍光標識リポソーム水溶液に浸漬させるまで、常温常圧下で１週間放置したこと以外は、比較例３Ａと同様の方法により穿刺デバイスを製造した。

［評価３］
実施例３Ａ及び３Ｂ並びに比較例３Ａ及び３Ｂに係る穿刺デバイスを、蛍光顕微鏡で観察した。その結果、実施例３Ａの穿刺デバイスと比較例３Ａの穿刺デバイスとでは、実施例３Ａのほうが比較例３Ｂよりも大きい蛍光発光の強度を示した。また、実施例３Ａの穿刺デバイスと実施例３Ｂの穿刺デバイスとでは、蛍光発光の強度に大きな違いは見られなかった。一方、比較例３Ｂの穿刺デバイスは、比較例３Ａの穿刺デバイスと比較して、蛍光発光の強度が著しく小さかった。

１…穿刺デバイス、１１…支持体、１２…凸部、１３…薬剤。

Claims (11)

1. 支持体と、前記支持体に支持された凸部とを具備し、前記凸部は、熱可塑性樹脂である第１ポリマーと、前記第１ポリマーとは異なる第２ポリマーとを含み、前記第２ポリマーは、アミノ基及びペプチド結合の少なくとも一方を有し、前記第１ポリマーと薬剤又は生体物質との結合を媒介する穿刺デバイス。
2. 前記第１ポリマーは、アミノ基及びペプチド結合の何れも有していない請求項１に記載の穿刺デバイス。
3. 前記第２ポリマーは、ポリリジン、ポリヒスチジン及びポリエチレンイミンからなる群より選ばれる１以上を含んだ請求項１又は２に記載の穿刺デバイス。
4. 前記凸部は、前記第１ポリマーからなる凸部本体を備え、前記第２ポリマーは、前記凸部本体の表面に支持された請求項１乃至３の何れか１項に記載の穿刺デバイス。
5. 前記薬剤を更に備え、前記薬剤は、前記第２ポリマーを介して前記第１ポリマーに結合した請求項１乃至４の何れか１項に記載の穿刺デバイス。
6. 支持体に支持され、熱可塑性樹脂である第１ポリマーと、前記第１ポリマーとは異なる第２ポリマーとを含んだ凸部を形成する工程を含み、前記第２ポリマーは、アミノ基及びペプチド結合の少なくとも一方を有している、前記第２ポリマーに前記第１ポリマーと薬剤又は生体物質との結合を媒介させる穿刺デバイスの製造方法。
7. 前記第１ポリマーは、アミノ基及びペプチド結合の何れも有していない請求項６に記載の穿刺デバイスの製造方法。
8. 前記第２ポリマーは、ポリリジン、ポリヒスチジン及びポリエチレンイミンからなる群より選ばれる１以上を含んだ請求項６又は７に記載の穿刺デバイスの製造方法。
9. 前記凸部を形成する工程は、前記第１ポリマーからなる凸部本体に前記第２ポリマーを付着させることを含んだ請求項６乃至８の何れか１項に記載の穿刺デバイスの製造方法。
10. 前記凸部を形成する工程は、前記凸部本体に前記第２ポリマーを付着させる前に、前記凸部本体に酸素プラズマ処理を施すことを更に含んだ請求項９に記載の穿刺デバイスの製造方法。
11. 前記凸部へ前記薬剤を供給することにより、前記第２ポリマーを介して前記第１ポリマーへ前記薬剤を結合させる工程を更に含んだ請求項６乃至１０のいずれか１項に記載の穿刺デバイスの製造方法。