JP2017500316A5

JP2017500316A5 -

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Publication number: JP2017500316A5
Application number: JP2016539145A
Authority: JP
Filing date: 2014-12-12
Publication date: 2018-01-18

Description

本発明の他の特色および利点は、詳細な説明からおよび特許請求の範囲から明白である。
本発明はまた、以下に関する。
[項目１]
それを必要とする対象において組織損傷を治療するまたは改善する方法であって、該組織損傷は疾患または病状によって生じ、該方法は、変異体SDF-1（mSDF-1）、mSDF-1-Y _z 、X _p -mSDF-1、またはX _p -mSDF-1-Y _z の式を含む単離したストロマ細胞由来因子-1（SDF-1）ペプチドの変異型を発現する幹細胞または該SDF-1ペプチドの変異型を含む組成物を、静脈内に投与することを含み、該SDF-1は、配列番号53の少なくともアミノ酸1〜8のアミノ酸配列を含み、かつ任意でC末端において配列番号53の残りの配列のすべてまたは任意の部分伸長しているペプチドであり、該配列番号53はアミノ酸配列：

を含み、式中、X ₃ 、X ₄ 、X ₅ 、およびX ₆ は任意のアミノ酸であり、かつ式中、
a）X _p はタンパク質構成アミノ酸またはプロテアーゼ保護有機基であり、かつpは1〜4の任意の整数であり；
b）Y _z はタンパク質構成アミノ酸またはプロテアーゼ保護有機基であり、かつzは1〜4の任意の整数であり；
c）該mSDF-1または該mSDF-1-Y _z は、T細胞に対する化学誘引物質活性を維持し、かつ天然SDF-1の不活性化の割合の少なくとも50％未満である割合でマトリックスメタロプロテイナーゼ-2（MMP-2）、マトリックスメタロプロテイナーゼ-9（MMP-9）、白血球エラスターゼ、および／またはカテプシンGによって不活性化され；ならびに
d）該X _p -mSDF-1または該X _p -mSDF-1-Y _z は、T細胞に対する化学誘引物質活性を維持し、天然SDF-1が不活性化される割合の少なくとも50％未満である割合でジペプチジルペプチダーゼIV（DPPIV）によって不活性化され、かつ天然SDF-1の不活性化の割合の少なくとも50％未満である割合でMMP-2、MMP-9、白血球エラスターゼ、および／またはカテプシンGによって不活性化され；
該単離したSDF-1の変異型を、該対象における該組織損傷を治療するまたは改善するのに十分な量で静脈内に投与する、方法。
[項目２]
前記SDF-1ペプチドの変異型が、配列番号52の少なくともアミノ酸1〜8のアミノ酸配列を含まない、項目１に記載の方法。
[項目３]
前記X ₃ がバリン、ヒスチジン、またはシステインである、項目１または２に記載の方法。
[項目４]
前記X ₄ がセリンまたはバリンである、項目１〜２のいずれか一項に記載の方法。
[項目５]
前記X ₅ がロイシン、プロリン、トレオニン、またはバリンである、項目１〜４のいずれか一項に記載の方法。
[項目６]
前記X ₆ がセリン、システイン、またはグリシンである、項目１〜５のいずれか一項に記載の方法。
[項目７]
前記ペプチドがX _p -mSDF-1ペプチドまたはX _p -mSDF-1-Y _z ペプチドであって、式中、Xはセリンであり、かつpは1である、項目１〜６のいずれか一項に記載の方法。
[項目８]
前記ペプチドがmSDF-1-Y _z ペプチドまたはX _p -mSDF-1-Y _z ペプチドであって、式中、Yはセリンであり、かつzは1である、項目１〜６のいずれか一項に記載の方法。
[項目９]
前記SDF-1の変異型が、式A-(L) _n -Fcを含む融合タンパク質であって、式中、Aは単離したSDF-1の変異型であり；nは0〜3の整数であり；Lは3〜9個のアミノ酸のリンカー配列であり；かつFcは免疫グロブリンのFc領域由来のFcペプチドである、項目１〜８のいずれか一項に記載の方法。
[項目１０]
n＝1かつLがGGGGS（配列番号66）である、項目９に記載の方法。
[項目１１]
SDF-1の変異型を発現する幹細胞が、間葉系幹細胞または間葉系前駆細胞である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
[項目１２]
外因性幹細胞を投与することをさらに含む、項目１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
[項目１３]
前記外因性幹細胞が、間葉系幹細胞または間葉系前駆細胞である、項目１２に記載の方法。
[項目１４]
前記疾患または病状が、脳卒中、肢虚血、外傷による組織損傷、心筋梗塞、末梢血管疾患、慢性心不全、糖尿病、糖尿病性創傷治癒、器官疾患もしくは傷害、CNS疾患もしくは傷害、および炎症状態からなる群より選択される、項目１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
[項目１５]
前記疾患または病状が心筋梗塞である、項目１４に記載の方法。
[項目１６]
前記疾患または病状が末梢血管疾患である、項目１４に記載の方法。
[項目１７]
前記疾患または病状が糖尿病である、項目１４に記載の方法。
[項目１８]
前記疾患または病状が糖尿病性創傷治癒である、項目１４に記載の方法。
[項目１９]
前記器官疾患または傷害が、腎臓または肝臓の疾患または傷害である、項目１４に記載の方法。
[項目２０]
前記炎症状態が、関節リウマチ、クローン病、または移植片対宿主病である、項目１４に記載の方法。
[項目２１]
前記幹細胞または組成物を末梢静脈または中心静脈に投与する、項目１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
[項目２２]
前記幹細胞または組成物を、前記疾患、病状、または組織損傷の発症後数分間以内に投与する、項目１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
[項目２３]
前記幹細胞または組成物を、前記疾患、病状、または組織損傷の発症の12時間以内に投与する、項目１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
[項目２４]
前記幹細胞または組成物を、前記疾患、病状、または組織損傷の発症または診断の24時間後またはそれを上回る時間の後の時点で投与する、項目１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
[項目２５]
前記幹細胞または組成物を、前記疾患、病状、または組織損傷の発症または診断の48時間後またはそれを上回る時間の後に投与する、項目１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
[項目２６]
前記幹細胞または組成物を、前記疾患、病状、または組織損傷の発症または診断の7日後またはそれを上回る時間の後に投与する、項目１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
[項目２７]
前記幹細胞または組成物を、前記疾患、病状、または組織損傷の発症または診断の1ヶ月後またはそれを上回る時間の後に投与する、項目１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
[項目２８]
前記幹細胞または組成物を、前記疾患、病状、または組織損傷の発症または診断の6ヶ月後またはそれを上回る時間の後に投与する、項目１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
[項目２９]
前記方法を、SDF-1もしくは変異体SDF-1ペプチド、またはSDF-1もしくは変異体SDF-1ペプチドを発現する幹細胞の動脈内投与と組み合わせる、項目１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
[項目３０]
前記動脈内投与が、静脈内投与前に生じる、項目２９に記載の方法。
[項目３１]
前記疾患または病状が、外傷による組織損傷、器官疾患、炎症性疾患、心筋梗塞、または末梢血管疾患である、項目２２〜３０のいずれか一項に記載の方法。
[項目３２]
前記疾患または病状が心血管疾患である、項目２２〜３０のいずれか一項に記載の方法。
[項目３３]
前記組織損傷が軽減される、修復される、または新しい血管形成が生じるまで、前記幹細胞または組成物を1回または複数回投与する、項目１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
[項目３４]
前記疾患または病状の1つまたは複数の症状を改善するために、前記幹細胞または組成物を1回または複数回投与する、項目１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
[項目３５]
前記組織が心臓組織である、項目１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
[項目３６]
前記組織が血管組織である、項目１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
[項目３７]
前記組織が器官組織である、項目１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
[項目３８]
前記器官が腎臓または肝臓である、項目３７に記載の方法。
[項目３９]
前記SDF-1の変異型が配列番号67の配列を含む、項目１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
[項目４０]
前記SDF-1が配列番号69の配列を含む、項目１〜３８のいずれか一項に記載の方法。

Claims

組織損傷の治療または改善を必要とする対象において組織損傷を治療するまたは改善するための医薬であって、該組織損傷は疾患または病状によって生じ、該医薬は、変異体SDF-1（mSDF-1）、mSDF-1-Y_z、X_p-mSDF-1、またはX_p-mSDF-1-Y_zの式を含む単離したストロマ細胞由来因子-1（SDF-1）ペプチドの変異型を発現する幹細胞を含み、該SDF-1は、配列番号53の少なくともアミノ酸1〜8のアミノ酸配列を含み、かつ任意でC末端において配列番号53の残りの配列のすべてまたは任意の部分伸長しているペプチドであり、該配列番号53はアミノ酸配列：

を含み、式中、X₃、X₄、X₅、およびX₆は任意のアミノ酸であり、かつ式中、
a）X_pはタンパク質構成アミノ酸またはプロテアーゼ保護有機基であり、かつpは1〜4の任意の整数であり；
b）Y_zはタンパク質構成アミノ酸またはプロテアーゼ保護有機基であり、かつzは1〜4の任意の整数であり；
c）該mSDF-1または該mSDF-1-Y_zは、T細胞に対する化学誘引物質活性を維持し、かつ天然SDF-1の不活性化の割合の少なくとも50％未満である割合でマトリックスメタロプロテイナーゼ-2（MMP-2）、マトリックスメタロプロテイナーゼ-9（MMP-9）、白血球エラスターゼ、および／またはカテプシンGによって不活性化され；ならびに
d）該X_p-mSDF-1または該X_p-mSDF-1-Y_zは、T細胞に対する化学誘引物質活性を維持し、天然SDF-1が不活性化される割合の少なくとも50％未満である割合でジペプチジルペプチダーゼIV（DPPIV）によって不活性化され、かつ天然SDF-1の不活性化の割合の少なくとも50％未満である割合でMMP-2、MMP-9、白血球エラスターゼ、および／またはカテプシンGによって不活性化され；
該医薬は、該対象における該組織損傷を治療するまたは改善するのに十分な量で静脈内に投与される、医薬。
前記SDF-1ペプチドの変異型が、配列番号52の少なくともアミノ酸1〜8のアミノ酸配列を含まない、請求項１に記載の医薬。
前記X₃がバリン、ヒスチジン、またはシステインであり；
前記X ₄ がセリンまたはバリンであり；
前記X ₅ がロイシン、プロリン、トレオニン、またはバリンであり；および／または
前記X ₆ がセリン、システイン、またはグリシンである、
請求項１または２に記載の医薬。
前記ペプチドがX_p-mSDF-1ペプチドまたはX_p-mSDF-1-Y_zペプチドであって、式中、Xはセリンであり、かつpは1である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬。
前記ペプチドがmSDF-1-Y_zペプチドまたはX_p-mSDF-1-Y_zペプチドであって、式中、Yはセリンであり、かつzは1である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬。
前記SDF-1の変異型が、式A-(L)_n-Fcを含む融合タンパク質であって、式中、Aは単離したSDF-1の変異型であり；nは0〜3の整数であり；Lは3〜9個のアミノ酸のリンカー配列であり；かつFcは免疫グロブリンのFc領域由来のFcペプチドである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬。
n＝1かつLがGGGGS（配列番号66）である、請求項６に記載の医薬。
SDF-1の変異型を発現する幹細胞が、間葉系幹細胞または間葉系前駆細胞である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬。
外因性幹細胞をさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬。
前記外因性幹細胞が、間葉系幹細胞または間葉系前駆細胞である、請求項９に記載の医薬。
前記疾患または病状が、脳卒中、肢虚血、外傷による組織損傷、心筋梗塞、末梢血管疾患、慢性心不全、糖尿病、糖尿病性創傷治癒、器官疾患もしくは傷害、CNS疾患もしくは傷害、および炎症状態からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬。
前記疾患または病状が心筋梗塞である、請求項１１に記載の医薬。
末梢静脈または中心静脈に投与される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬。
前記疾患、病状、または組織損傷の発症後数分間以内に；
前記疾患、病状、または組織損傷の発症の12時間以内に；
前記疾患、病状、または組織損傷の発症または診断の24時間後またはそれを上回る時間の後の時点で；
前記疾患、病状、または組織損傷の発症または診断の48時間後またはそれを上回る時間の後に；
前記疾患、病状、または組織損傷の発症または診断の7日後またはそれを上回る時間の後に；
前記疾患、病状、または組織損傷の発症または診断の1ヶ月後またはそれを上回る時間の後に；または
前記疾患、病状、または組織損傷の発症または診断の6ヶ月後またはそれを上回る時間の後に投与される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬。
前記医薬を、SDF-1もしくは変異体SDF-1ペプチド、またはSDF-1もしくは変異体SDF-1ペプチドを発現する幹細胞の動脈内投与と組み合わせる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬。
前記動脈内投与が、静脈内投与前に生じる、請求項１５に記載の医薬。
前記疾患または病状が、外傷による組織損傷、器官疾患、炎症性疾患、心筋梗塞、または末梢血管疾患である、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の医薬。
前記疾患または病状が心血管疾患である、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の医薬。
前記組織損傷が軽減される、修復される、または新しい血管形成が生じるまで、1回または複数回投与される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬。
前記疾患または病状の1つまたは複数の症状を改善するために、1回または複数回投与される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬。
前記組織が心臓組織、血管組織、または器官組織である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬。
前記SDF-1の変異型が配列番号67の配列を含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の医薬。
前記SDF-1が配列番号69の配列を含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の医薬。