JP2017504628A - 縮合イミダゾール化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物またはプロドラッグを提供する（それらの特性は、明細書において定義される）。式（Ｉ）で表される化合物は、γ−アミノ酪酸Ａ受容体サブユニットα５（ＧＡＢＡAα５）に対する親和性および選択性を有し、ＧＡＢＡAα５のネガティブアロステリックモジュレーター（ＧＡＢＡAα５ＮＡＭ）として作用するため、それらはアルツハイマー病などのＧＡＢＡAα５に関連する疾患の予防および／または処置に有用である。

Description

本発明は、式（Ｉ）：
（式中、全ての記号は、以下の定義と同じ意味を有する。）で表される化合物に関する。
α５サブユニットを含むγ−アミノ酪酸Ａ受容体（ＧＡＢＡA）イオンチャネルは、認知機能の鍵である海馬において高発現する。α５サブタイプ選択的なネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）活性を有する化合物は、げっ歯類の行動モデルにおいて認知を改善することが示されている（非特許文献１〜３を参照）。同様の表現型が、α５サブユニットの点変異を有する動物で観察されている。これらの観察結果は、ＧＡＢＡAα５ＮＡＭがアルツハイマー病のような認知障害を処置するか、またはヒトにおける認知の強化をもたらす可能性があることを示す。実際、α５サブタイプ選択的なＮＡＭであるα５ＩＡは、健常ボランティアの単語リスト学習において、アルコールにより誘発された記憶障害を防止することが示されている（非特許文献４を参照）。
全てのＧＡＢＡ受容体サブタイプに対してＮＡＭ活性を示す化合物は、痙攣を生じさせるか、または痙攣誘発活性を有する。したがって、ＧＡＢＡAα５に対する親和性および選択性を有し、ＧＡＢＡAα５ＮＡＭとして作用する薬剤が望まれている。しかしながら、ＧＡＢＡ受容体サブタイプ間の一次配列が高い相同性を有するため、ファミリー内の他のメンバーよりも１つのサブタイプに高い選択性を示す化合物を同定することが困難であることが解っている。
一方、特許文献１では、式（Ａ）：
（式中、ＷAは酸素または硫黄であり、ＸAは、任意に置換されてもよい低級アルキル、任意に置換されてもよいアリール、または任意に置換されてもよいヘテロアリールであり、ＹAは、水素または低級アルキルであり、ＺAは、任意に置換されてもよい低級アルキルであり、およびＴAは任意に置換されてもよいアリールまたは任意に置換されてもよいヘテロアリールである）で表される化合物が、選択的にＧＡＢＡA受容体と結合し、ＧＡＢＡA脳内受容体の非常に選択的なアゴニスト、アンタゴニストまたはインバースアゴニストであることを記載している。
さらに、特許文献１は、以下の中間体化合物：
９−ブチル−６−クロロ−Ｎ−（６−エトキシピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン、を記載する。
しかしながら、本発明の化合物は、特許文献１に記載されていない。特許文献１はＧＡＢＡAα５を記載せず、ましてやＧＡＢＡAα５の選択性について記載していない。式（Ａ）の化合物がＧＡＢＡA受容体と結合するという事実に基づき、特許文献１の発明者は、化合物を詳細に検討することなく、化合物の機能に関する全ての可能性に言及している（すなわち、ＧＡＢＡA受容体のアゴニスト、アンタゴニストまたはインバースアゴニストでもあり得る）。したがって、式（Ａ）の化合物の実際の機能は、特許文献１からは決定できない。すなわち、特許文献１には、選択的なＧＡＢＡAα５ＮＡＭに関する記載も示唆も存在しない。
特許文献２は、式（Ｂ）：
（式中、Ｒ1Bは、各々任意に置換されてもよいＭｅ、Ｅｔまたはシクロプロピルであり、Ｌ1Bは−ＮＲ2B−であり、Ｃｙはフェニルであり、Ｌ2Bは存在せず、Ｒ5Bは、１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されてもよい５〜６員のヘテロアリールである）で表される化合物を記載する。
特許文献３は、以下の化合物：
（９−イソプロピル−６−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン、を記載する。
特許文献４は、以下の化合物：
４−［（６−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ］ベンゾニトリル、を記載する。
特許文献５は、以下の化合物：
６−クロロ−９−（オキシラン−２−イルメチル）−Ｎ−フェニル−９Ｈ−プリン−２−アミン、を記載する。
非特許文献６は、以下の化合物：
６−クロロ−９−（プロパン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン、を記載する。
しかしながら、特許文献２〜５および非特許文献６は、本発明の化合物について記載していない。さらに、それらのいずれも、ＧＡＢＡA受容体について記載していない。
国際公開第２０００／０３７４７１号 国際公開第２０１３／１１７６４５号 国際公開第２００４／０６５３７８号 国際公開第２００５／０２８４７９号 国際公開第１９９６／０２０７１１号
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００９，ｖｏｌ．３３１，ｐｐ．４７０−４８４ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００９，ｖｏｌ．２０２，ｐｐ．２０７−２２３ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００６，ｖｏｌ．３１６，ｐｐ．１３３５−１３４５ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１０，ｖｏｌ．１２５，ｐｐ．１１−２６ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９，ｖｏｌ．１９，ｐｐ．５９４０−５９４４ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（２００８），７５（７），１７３５−１７４３
本発明は、γ−アミノ酪酸Ａ受容体サブユニットα５（ＧＡＢＡAα５）に対して親和性および選択性を有し、ＧＡＢＡAα５のネガティブアロステリックモジュレーター（ＧＡＢＡAα５ＮＡＭ）として作用する新規な化合物、アルツハイマー病などのＧＡＢＡAα５に関連する疾患の予防および／または処置へのそれらの使用、並びにかかる化合物を含む医薬組成物を提供する。
すなわち、本発明は、以下に関するものである。
〔１〕
式（Ｉ）：
（式中、
Ａは、ＣＲ4またはＮを表し、
Ｂは、ＣＲ5またはＮを表し、
Ｄは、ＣＲ6またはＮを表し、
Ｃｙｃ1は、（１）部分的に飽和されてもよい、５〜１５員の単環式、二環式もしくは三環式の芳香族炭素環、または（２）部分的に飽和されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１５員の単環式、二環式もしくは三環式の芳香族複素環を表し、
Ｒ1は、（１）ハロゲンおよびハロゲンで置換されてもよいＣ１−４アルキルから独立して選択される１つもしくは複数の基で置換されてもよい、１つの炭素原子が酸素で置換されてもよい３〜５員のシクロアルキル、または、（２）ハロゲンで置換されてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ2は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ3は、（１）オキソ、（２）ハロゲン、（３）シアノ、（４）ヒドロキシ、（５）Ｒ7で置換されてもよいＣ１−６アルキル、（６）Ｒ7で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ、（７）Ｒ8で置換されてもよい、１つの炭素原子が酸素で置換されてもよい３〜５員のシクロアルキル、（８）部分的もしくは完全に飽和されてもよく、Ｒ8で置換されてもよい、５〜１２員の単環式もしくは二環式の芳香族炭素環、または、（９）部分的もしくは完全に飽和されてもよく、Ｒ8で置換されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１２員の単環式もしくは二環式の芳香族複素環を表し、
Ｒ4は、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ5は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）ヒドロキシ、（４）シアノ、（５）Ｒ9で置換されてもよいＣ１−６アルキル、（６）Ｒ9で置換されてもよいＣ２−６アルケニル、（７）Ｒ9で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ、（８）Ｒ9で置換されてもよいＣ１−６アルキルカルボニル、または、（９）Ｒ9で置換されてもよい、１つの炭素原子が酸素で置換されてもよい３〜５員のシクロアルキルを表し、
Ｒ6は、水素、ハロゲン、またはハロゲンで置換されてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ7は、（１）ハロゲン、（２）ヒドロキシ、（３）Ｃ１−４アルコキシ、または、（４）１つの炭素原子が酸素で置換されてもよく、ハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される１つもしくは複数の基で置換されてもよい、３〜５員のシクロアルキルを表し、
Ｒ8は、（１）オキソ、（２）ハロゲン、（３）シアノ、（４）ヒドロキシ、（５）ハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される１つまたは複数の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル、または、（６）ハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される１つもしくは複数の基で置換されてもよい、３〜５員のシクロアルキルを表し、
Ｒ9は、ハロゲンまたはヒドロキシを表し、
ｎは、０〜２の整数を表し、
ｍは０〜７の整数を表し、ｍが２〜７の整数を表すとき、各Ｒ3は、同じであっても異なってもよく、
但し、ＡがＣＨであり、ＢがＮであり、ＤがＣＨであり、ｎは１であり、Ｒ1はシクロプロピルであり、Ｒ2は水素であるとき、Ｃｙｃ1はベンゼン、ピリジン、ピラゾールまたはベンゾジオキソールでなく、
但し、
（ａ）ＤがＣＨであり、（１）Ｒ1がハロゲンで置換されてもよいＣ１−４アルキルであるか、または、（２）ｎが０であり、Ｒ1がシクロアルキルである、式（Ｉ）で表される化合物、
（ｂ）（９−イソプロピル−６−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン、
（ｃ）９−ブチル−６−クロロ−Ｎ−（６−エトキシピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン、
（ｄ）４−［（６−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ］ベンゾニトリル、
（ｅ）６−クロロ−９−（オキシラン−２−イルメチル）−Ｎ−フェニル−９Ｈ−プリン−２−アミン、および、
（ｆ）６−クロロ−９−（プロパン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
は除外される。）
で表される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物もしくはそのプロドラッグ。
〔２〕
式（Ｉ−Ａ）で表される化合物：
式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物：
式（Ｉ−Ｃ）で表される化合物：
式（Ｉ−Ｄ）で表される化合物：
または、式（Ｉ−Ｅ）で表される化合物
であり、
式中、全ての記号が、上記項目〔１〕の記述と同じ意味を有する、上記項目〔１〕の化合物。
〔３〕
Ｒ6がハロゲンまたはハロゲンで置換されてもよいＣ１−４アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）または（Ｉ−Ｅ）で表される化合物である上記項目〔２〕の化合物。
〔４〕
Ｒ1がシクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルを表し、そのいずれも１〜３個のハロゲンで置換されてもよい、上記項目〔１〕から〔３〕のいずれか１つに記載の化合物。
〔５〕
ｎが０または１を表す、上記項目〔１〕から〔４〕のいずれか１つに記載の化合物。
〔６〕
Ｒ2が水素を表す、上記項目〔１〕から〔５〕のいずれか１つに記載の化合物。
〔７〕
が、
、
（式中、
Ｅ1、Ｅ2およびＥ4は各々独立して炭素原子または窒素原子を表し、但し、Ｅ1、Ｅ2およびＥ4のうちの少なくとも２つが炭素原子であり、
Ｒ3aは、（１）水素、（２）ハロゲン、ヒドロキシおよびメトキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキル、または、（３）シクロアルキルの１つの炭素原子が酸素で置換されてもよく、ｐが０または１を表す−（ＣＨ2）p−（３〜５員のシクロアルキル）を表し、
Ｒ3bおよびＲ3cは、各々独立して（１）水素、（２）ハロゲン、または、（３）Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｒ3dは、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルを表し、
ｍｄは、０〜２の整数を表し、ｍｄが２を表すとき、各Ｒ3dは同じであっても異なってもよく、
単環1は、（１）部分的に飽和されてもよい５〜７員の単環式芳香族炭素環、または（２）部分的に飽和されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式芳香族複素環を表し、
Ｃｙｃ2は、（１）部分的もしくは完全に飽和されてもよく、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、並びにハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の基で置換されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または、（２）部分的もしくは完全に飽和されてもよく、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、並びにハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜５個の基で置換されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の二環式芳香族複素環を表し、
Ｒ3-6は、ハロゲンまたは１〜３個のハロゲンで置換されてもよいＣ１−４アルキルを表し、
ｍ−６は、０〜２を表し、ｍ−６が２を表すとき、各Ｒ3-6は同じであっても異なってもよく、並びに
矢印は、Ｎ（Ｒ2）への結合位置を表す。）
を表す、上記項目〔１〕から〔６〕のいずれか１つに記載の化合物。
〔８〕
式（ＩＶ）：
（式中、
ＡはＣＲ4またはＮを表し、
Ｂは、ＣＲ5またはＮを表し、
Ｒ1は、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルを表し、そのいずれも１〜３個のハロゲンで置換されてもよく、
Ｒ4は、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ5は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）ヒドロキシ、（４）シアノ、（５）ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキル、（６）ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ２−４アルケニル、（７）ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルコキシ、（８）ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル、または、（９）ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１〜３個の基で置換されてもよい、１つの炭素原子が酸素で置換されてもよい３〜５員のシクロアルキルを表し、
Ｒ6は、ハロゲンまたはハロゲンで置換されてもよいメチルを表し、
ｎは、０または１を表し、
は、
を表し、
式中、全ての記号は、上記項目（７）の記述と同じ意味を有する。）
で表される、上記項目〔１〕から〔７〕のいずれか１つに記載の化合物。
〔９〕
が、
を表し、
式中、全ての記号が、上記項目〔７〕の記述と同じ意味を有する、上記項目〔１〕から〔８〕のいずれか１つに記載の化合物。
〔１０〕
が、
を表し、
式中、全ての記号が、上記項目〔７〕の記述と同じ意味を有する、上記項目〔１〕から〔８〕のいずれか１つに記載の化合物。
〔１１〕
単環1が、０〜２個の窒素原子を有する６員の単環式芳香環を表し、Ｃｙｃ2が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、並びにハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の基で置換されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の含窒素単環式芳香族複素環を表す、上記項目〔１〕から〔８〕または〔１０〕のいずれか１つに記載の化合物。
〔１２〕
単環1が、ベンゼンまたはピリジンを表す、上記項目〔１〕から〔８〕、〔１０〕または〔１１〕のいずれか１つに記載の化合物。
〔１３〕
以下からなる群：
（１） ４−シクロプロピル−７−（（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
（２） ７−（（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
（３） ６−（（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）アミノ）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン、
（４） ７−（（９−（シクロプロピルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−４−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
（５） ７−（（１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
（６） ６−（（１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン、
（７） ７−（（１−（２−シクロプロピルエチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
（８） ７−（（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
（９） ７−（（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
（１０） Ｎ−（６−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−アミン、
（１１） １−（シクロプロピルメチル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−アミン、
（１２） ７−（（３−（シクロプロピルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン、
（１３） ７−（（１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
（１４） ７−（（１−ブチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
（１５） ７−（（１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
（１６） ６−（（１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン、
（１７） ７−（（９−（シクロプロピルメチル）−６−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−４−エチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
（１８） ６−（（３−（シクロプロピルメチル）−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン、
（１９） Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン、
（２０） Ｎ−（６−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン、
（２１） ６−（（３−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン、および
（２２） ６−クロロ−７−（（３−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
から選択される、上記項目〔１〕に記載の化合物。
〔１４〕
式（Ｉ）：
（式中、
ＡはＣＲ4またはＮを表し、
Ｂは、ＣＲ5またはＮを表し、
Ｄは、ＣＲ6またはＮを表し、
Ｃｙｃ1は、（１）部分的に飽和されてもよい、５〜１５員の単環式、二環式もしくは三環式の芳香族炭素環、または（２）部分的に飽和されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１５員の単環式、二環式もしくは三環式の芳香族複素環を表し、
Ｒ1は、（１）ハロゲンおよびハロゲンで置換されてもよいＣ１−４アルキルから独立して選択される１つもしくは複数の基で置換されてもよい、１つの炭素原子が酸素で置換されてもよい３〜５員のシクロアルキル、または（２）ハロゲンで置換されてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ2は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ3は、（１）オキソ、（２）ハロゲン、（３）シアノ、（４）ヒドロキシ、（５）Ｒ7で置換されてもよいＣ１−６アルキル、（６）Ｒ7で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ、（７）Ｒ8で置換されてもよい、１つの炭素原子が酸素で置換されてもよい３〜５員のシクロアルキル、（８）部分的もしくは完全に飽和されてもよく、Ｒ8で置換されてもよい、５〜１２員の単環式もしくは二環式の芳香族炭素環、または、（９）部分的もしくは完全に飽和されてもよく、Ｒ8で置換されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１２員の単環式もしくは二環式の芳香族複素環、を表し、
Ｒ4は、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ5は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）ヒドロキシ、（４）シアノ、（５）Ｒ9で置換されてもよいＣ１−６アルキル、（６）Ｒ9で置換されてもよいＣ２−６アルケニル、（７）Ｒ9で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ、（８）Ｒ9で置換されてもよいＣ１−６アルキルカルボニル、または（９）Ｒ9で置換されてもよい、１つの炭素原子が酸素で置換されてもよい３〜５員のシクロアルキルを表し、
Ｒ6は、水素、ハロゲンまたはハロゲンで置換されてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ7は、（１）ハロゲン、（２）ヒドロキシ、（３）Ｃ１−４アルコキシ、または、（４）ハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される１つもしくは複数の基で置換されてもよい、１つの炭素原子が酸素で置換されてもよい３〜５員のシクロアルキルを表し、
Ｒ8は、（１）オキソ、（２）ハロゲン、（３）シアノ、（４）ヒドロキシ、（５）ハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される１つもしくは複数の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル、または、（６）ハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される１つもしくは複数の基で置換されてもよい３〜５員のシクロアルキルを表し、
Ｒ9は、ハロゲンまたはヒドロキシを表し、
ｎは、０〜２の整数を表し、並びに
ｍは０〜７の整数を表し、ｍが２〜７の整数を表すとき、各Ｒ3は、同じであっても異なってもよく、
但し、ＡがＣＨであり、ＢがＮであり、ＤがＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ1がシクロプロピルであり、Ｒ2が水素であるとき、Ｃｙｃ1はベンゼン、ピリジン、ピラゾールまたはベンゾジオキソールではない。）
で表される化合物、その薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグを活性成分として含む、γ−アミノ酪酸Ａ受容体サブユニットα５（ＧＡＢＡAα５）のネガティブアロステリックモジュレーター。
〔１５〕
上記項目〔１〕から〔１３〕のいずれか１つに記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグを活性成分として含む医薬組成物。
〔１６〕
ＧＡＢＡAα５のネガティブアロステリックモジュレーターである、上記項目〔１５〕に記載の医薬組成物。
〔１７〕
ＧＡＢＡAα５に関連する疾患の予防および／または処置のための剤である、上記項目〔１６〕に記載の医薬組成物。
〔１８〕
ＧＡＢＡAα５に関連する疾患が、急性および／または慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶欠乏、軽度認知障害（ＭＣＩ）、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性および／または認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、Ｉ型神経線維腫症、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、頭部外傷、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツェルト・ヤコブ病、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、不穏下肢症候群、認知欠損障害、多発脳梗塞性認知症、気分障害、うつ病、神経精神病状態、精神病、注意欠陥多動障害、神経障害性疼痛、脳卒中、多発性硬化症（ＭＳ）、急性髄膜炎、アルコール症、胎児性アルコール症候群、注意障害、脳卒中後のＣＮＳの状態、または認知強化要求である、上記項目〔１７〕の医薬組成物。
〔１９〕
ＧＡＢＡAα５に関連する疾患が、アルツハイマー病、統合失調症、ダウン症候群または脳卒中後のＣＮＳの状態である、上記項目〔１８〕に記載の医薬組成物。
〔２０〕
上記項目〔１〕から〔１３〕のいずれか１つに記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグと、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤および／またはＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストと、の組合せを含む医薬。
〔２１〕
哺乳動物に、上記項目〔１〕から〔１３〕のいずれか１つに記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含む、ＧＡＢＡAα５に関連する疾患を予防および／または処置する方法。
〔２２〕
ＧＡＢＡAα５に関連する疾患の予防および／または処置における使用のための、上記項目〔１〕から〔１３〕のいずれか１つに記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグ。
〔２３〕
上記項目〔１〕から〔１３〕のいずれか１つに記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグの、ＧＡＢＡAα５に関連する疾患を予防および／または処置するための医薬の製造への使用。
〔２４〕
式（Ｉ）：
（式中、
Ａは、ＣＲ4またはＮを表し、
Ｂは、ＣＲ5またはＮを表し、
Ｄは、ＣＲ6またはＮを表し、
Ｃｙｃ1は、（１）部分的に飽和されてもよい５〜１５員の単環式、二環式もしくは三環式の芳香族炭素環、または（２）部分的に飽和されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１５員の単環式、二環式もしくは三環式の芳香族複素環を表し、
Ｒ1は、（１）ハロゲンおよびハロゲンで置換されてもよいＣ１−４アルキルから選択される１つもしくは複数の基で置換されてもよい、１つの炭素原子が酸素で置換されてもよい３〜５員のシクロアルキル、または、（２）ハロゲンで置換されてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ2は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ3は、（１）オキソ、（２）ハロゲン、（３）シアノ、（４）ヒドロキシ、（５）Ｒ7で置換されてもよいＣ１−６アルキル、（６）Ｒ7で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ、（７）Ｒ8で置換されてもよい、１つの炭素原子が酸素で置換されてもよい３〜５員のシクロアルキル、（８）部分的もしくは完全に飽和されてもよく、Ｒ8で置換されてもよい、５〜１２員の単環式もしくは二環式の芳香族炭素環、または（９）部分的もしくは完全に飽和されてもよく、Ｒ8で置換されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１２員の単環式もしくは二環式の芳香族複素環を表し、
Ｒ4は、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ5は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）ヒドロキシ、（４）シアノ、（５）Ｒ9で置換されてもよいＣ１−６アルキル、（６）Ｒ9で置換されてもよいＣ２−６アルケニル、（７）Ｒ9で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ、（８）Ｒ9で置換されてもよいＣ１−６アルキルカルボニル、または、（９）Ｒ9で置換されてもよい、１つの炭素原子が酸素で置換されてもよい３〜５員のシクロアルキルを表し、
Ｒ6は、水素、ハロゲンまたはハロゲンで置換されてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ7は、（１）ハロゲン、（２）ヒドロキシ、（３）Ｃ１−４アルコキシ、または、（４）ハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される１つもしくは複数の基で置換されてもよい、１つの炭素原子が酸素で置換されてもよい３〜５員のシクロアルキルを表し、
Ｒ8は、（１）オキソ、（２）ハロゲン、（３）シアノ、（４）ヒドロキシ、または、（５）ハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される１つもしくは複数の基で置換されてもよいＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ9は、ハロゲンまたはヒドロキシを表し、
ｎは、１〜２の整数を表し、並びに
ｍは、０〜７の整数を表し、ｍが２〜７の整数を表すとき、各Ｒ3は同じであっても異なってもよく、
但し、ＡがＣＨであり、ＢがＮであり、ＤがＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ1がシクロプロピルであり、Ｒ2が水素であるとき、Ｃｙｃ1はベンゼン、ピリジン、ピラゾールまたはベンゾジオキソールでない。）で表される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物もしくはそのプロドラッグ。
ラットの新奇物体認識試験（Novel Object Recognition）における、実施例１６０の効果を示す。図１中、データは平均値＋ＳＥＭを意味し、＊＊はＰ＜０．０１を示す。
本発明を、以下に詳細に説明する。
本発明では、Ｃ１−４アルキルには、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
本発明では、Ｃ１−６アルキルには、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびその異性基が含まれる。
本発明では、Ｃ２−４アルケニルには、例えばエテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ｔ−ブテニルおよびその異性基が含まれる。
本発明では、Ｃ２−６アルケニルには、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルおよびその異性基が含まれる。
本発明では、Ｃ１−４アルコキシには、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびその異性基が含まれる。
本発明では、Ｃ１−６アルコキシには、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよびその異性基が含まれる。
本発明では、Ｃ１−４アルキルカルボニルとは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル の式で表されるラジカルを意味し、Ｃ１−４アルキルは、上記と同じ意味を有する。
本発明では、Ｃ１−６アルキルカルボニルとは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル の式で表されるラジカルを意味し、Ｃ１−６アルキルは、上記と同じ意味を有する。
本発明では、「１つの炭素原子が酸素で置換されてもよい３〜５員のシクロアルキル」には、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルなどが含まれる。
本発明において、「シクロアルキルの１つの炭素原子が酸素で置換されてもよく、ｐが０または１を表す−（ＣＨ2）p−（３〜５員のシクロアルキル）」には、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、−ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2−シクロブチル、−ＣＨ2−シクロペンチル、−ＣＨ2−オキシラニル、−ＣＨ2−オキセタニル、−ＣＨ2−テトラヒドロフラニルなどが含まれる。
本発明では、ハロゲンには、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが含まれ、好ましくはフッ素または塩素である。
本発明では、「ハロゲンで置換されてもよいＣ１−４アルキル」とは、Ｃ１−４アルキルとハロゲンで置換されたＣ１−４アルキル（Ｃ１−４ハロアルキル）の両方を意味する。「ハロゲンで置換されてもよいＣ１−４アルキル」には、例えば、１〜５個のハロゲンで置換されてもよいＣ１−４アルキルが含まれる。Ｃ１−４ハロアルキルの代表的な例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、１，２−ジクロロエチル、トリクロロエチルなどが含まれる。
本発明において、「部分的に飽和されてもよい５〜１５員の単環式、二環式もしくは三環式の芳香族炭素環」には、例えばシクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、アズレン、インデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセンなどが含まれる。
本発明において、「部分的に飽和されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１５員の単環式、二環式もしくは三環式の芳香族複素環」には、例えば、テトラゾリン、テトラゾール、トリアゾリン、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、トリアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、イミダゾリン、ピラゾリン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピロリン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、ピロール、フラン、チオフェン、オキサジアジン、チアジアジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアジン、オキサジン、チアジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロオキサジン、ジヒドロチアジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラン、チオピラン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラン、ジヒドロチオピラン、ピリジン、オキサジアゼピン、チアジアゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、ジアゼピン、オキサゼピン、チアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、アゼピン、オキセピン、チエピン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、プリン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ジヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾジチオラン、インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ピロールピリジン、イミダゾピリジン、ピラジノモルホリン、プテリジン、ジチアナフタレン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロピリドオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ベンゾジオキサン、ベンゾジチアン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、キノリジン、クロメン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、クロマン、キノリン、イソキノリン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾジアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ベンゾオキセピン、ベンゾチエピン、ベンザゼピン、ジヒドロベンザゼピン、テトラヒドロベンザゼピン、ペリミジン、β−カルボリン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、カルバゾール、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアントレン、フェナジン、フェナントロリン、キサンテン、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、アクリジン、フェナントリジン、ジヒドロベンゾイミダゾオキサジン（２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン）などが含まれる。
本発明において、「部分的もしくは完全に飽和されてもよい５〜１２員の単環式もしくは二環式の芳香族炭素環」には、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、ペルヒドロペンタレン、アズレン、ペルヒドロアズレン、インデン、ペルヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ペルヒドロナフタレン、ヘプタレン、ペルヒドロヘプタレン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなどが含まれる。
本発明において、「部分的もしくは完全に飽和されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１２員の単環式もしくは二環式の芳香族複素環」には、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンザゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ペルヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ペルヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ペルヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ペルヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、ペルヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、ペルヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ペルヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ペルヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ペルヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、ペルヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ペルヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ペルヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ペルヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、ペルヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、ペルヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ペルヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ペルヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ペルヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ペルヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ペルヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ペルヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ペルヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ペルヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ペルヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンズイミダゾール、ペルヒドロベンズイミダゾール、ジヒドロベンザゼピン、テトラヒドロベンザゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、ジヒドロピロロイミダゾール、イミダゾピリミジンなどが含まれる。
本発明において、「部分的もしくは完全に飽和されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環」には、例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、チオフェン、チオピラン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ペルヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ペルヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソキサゾール、テトラヒドロイソキサゾール（イソキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアンなどが含まれる。
本発明において、「部分的もしくは完全に飽和されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の二環式芳香族複素環」には、例えば、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキサピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンザゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ペルヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ペルヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ペルヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、ペルヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、ペルヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ペルヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ペルヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ペルヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ペルヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ペルヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ペルヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ペルヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ペルヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ペルヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンズイミダゾール、ペルヒドロベンズイミダゾール、ジヒドロベンザゼピン、テトラヒドロベンザゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、ジヒドロピロロイミダゾール、イミダゾピリミジンなどが含まれる。
本発明では、「０〜２個の窒素原子を有する６員の単環式芳香環」には、例えばベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンが含まれる。
本発明では、「部分的もしくは完全に飽和された５〜７員の単環式芳香族炭素環」には、例えばシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエンなどが含まれる。
本発明では、「部分的に飽和されてもよい５〜７員の単環式芳香族炭素環」には、例えばシクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼンなどが含まれる。
本発明において、「部分的もしくは完全に飽和された、窒素および酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式芳香族複素環」には、例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ペルヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ペルヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ペルヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ペルヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、ペルヒドロオキセピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソキサゾール、テトラヒドロイソキサゾール（イソキサゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ペルヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ペルヒドロオキサジアゼピン、モルホリン、ジオキソラン、ジオキサンなどが含まれる。
本発明において、「部分的に飽和されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式芳香族複素環」には、例えば、ピロリン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾリン、ピラゾリン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、トリアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピラン、チオピラン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラン、ジヒドロチオピラン、ピリジン、オキサジン、チアジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロオキサジン、ジヒドロチアジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサジアジン、チアジアジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアジン、アゼピン、オキセピン、チエピン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、ジアゼピン、オキサゼピン、チアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピンなどが含まれる。
本発明において、「部分的もしくは完全に飽和された、窒素および酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式芳香族複素環」には、例えば、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ペルヒドロベンゾフラン、ペルヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロインダゾール、ペルヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ペルヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ペルヒドロベンゾイミダゾール、キノリジン、クロメン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ペルヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ペルヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ペルヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ペルヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ペルヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ペルヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ペルヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサジン、ピラジノモルホリン、ベンゾジオキサン、クロマン、ジヒドロイミダゾオキサジンなどが含まれる。
本発明において、「部分的もしくは完全に飽和されてもよい、窒素および酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の含窒素単環式芳香族複素環」には、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、イソキサゾール、フラザン、オキサジアゾール、アゼピン、ジアゼピン、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ペルヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ペルヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ペルヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ペルヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソキサゾール、テトラヒドロイソキサゾール（イソキサゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ペルヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ペルヒドロオキサジアゼピン、モルホリンなどが含まれる。
本発明では、「窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の含窒素単環式芳香族複素環」には、例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾールなどが含まれる。
好ましくは、ｎは０または１を表す。
好ましくは、Ｒ1は、（１）そのいずれもハロゲンおよび１〜３個のハロゲンで置換されてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜５個の基で置換されてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニルもしくはテトラヒドロフラニル、または（２）そのいずれも１〜３個のハロゲンで置換されてもよいｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルを表し、より好ましくは、そのいずれも１〜３個のハロゲンで置換されてもよいシクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり、特に好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
好ましくは、Ｒ2は水素またはメチルを表し、より好ましくは水素である。
好ましくは、Ｒ3は、（１）オキソ、（２）ハロゲン、（３）シアノ、（４）ヒドロキシ、（５）ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜５個の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル、（６）ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜５個の基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ、（７）ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよい、シクロアルキルの１つの炭素原子が酸素で置換されてもよく、ｐが０または１を表す−（ＣＨ2）p−（３〜５員のシクロアルキル）、（８）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、並びにハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキル基から選択される１〜３個の基で置換されてもよいベンゼン、（９）部分的もしくは完全に飽和されてもよく、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、並びに、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の基で置換されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または、（１０）部分的もしくは完全に飽和されてもよく、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、並びにハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の基で置換されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の二環式芳香族複素環を表す。
好ましくは、Ｒ3としての「（９）部分的もしくは完全に飽和されてもよく、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、並びにハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の基で置換されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環」は、部分的もしくは完全に飽和されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の含窒素単環式芳香族複素（例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ペルヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ペルヒドロピリダジン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソキサゾール、テトラヒドロイソキサゾール（イソキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）を表し、それらは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、並びにハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の基で置換されてもよく、より好ましくは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の含窒素単環式芳香族複素環（例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン）を表し、それらはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、並びにハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキル基から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。
好ましくは、Ｒ3としての「（１０）部分的もしくは完全に飽和されてもよく、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、並びにハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜５個の基で置換されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の二環式芳香族複素環」は、部分的もしくは完全に飽和されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する８〜９員の含窒素二環式芳香族複素環（例えばジヒドロピロロイミダゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、ペルヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ペルヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ペルヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ペルヒドロベンゾイミダゾール、イミダゾピリミジン）を表し、それらは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、並びにハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜５個の基で置換されてもよく、より好ましくは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する８〜９員の含窒素二環式芳香族複素環（例えばインドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリミジン）であり、それらはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、並びにハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の基で置換されてもよい。
好ましくは、Ｒ4は、水素またはハロゲンを表し、より好ましくは水素である。
好ましくは、Ｒ5は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）ヒドロキシ、（４）シアノ、（５）ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキル、（６）ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ２−４アルケニル、（７）ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルコキシ、（８）ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル、または（９）ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよい、１つの炭素原子が酸素で置換されてもよい３〜５員のシクロアルキルを表し、より好ましくは、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）ヒドロキシ、（４）シアノ、（５）メチルまたはエチル、（６）エテニル、（７）ハロゲンで置換されてもよいメトキシ、または（８）シクロプロピルである。
好ましくは、Ｒ6は、水素、ハロゲンまたはハロゲンで置換されてもよいメチルを表す。より好ましくは、Ｒ6は、ハロゲンまたはハロゲンで置換されてもよいメチルを表す。
好ましくは、
は、
を表し、式中、Ｅ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4は、各々独立して炭素原子または窒素原子を表し、但し、Ｅ1からＥ4のうちの少なくとも２つが炭素原子であり（好ましくは、Ｅ1からＥ4のうちの少なくとも３つが炭素原子であり）、環Ａは、（１）部分的もしくは完全に飽和された５〜７員の単環式芳香族炭素環、（２）部分的もしくは完全に飽和された、窒素および酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式芳香族複素環、または、（３）部分的もしくは完全に飽和された、窒素および酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式芳香族複素環を表し、Ｒ3-1は（１）オキソ、（２）ハロゲン、（３）シアノ、（４）ヒドロキシ、（５）ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜５個の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル、（６）ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシから選択される１〜５個の基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ、（７）ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよい、シクロアルキルの１つの炭素原子が酸素で置換されてもよく、ｐが０または１を表す−（ＣＨ2）p−（３〜５員のシクロアルキル）を表し、ｍ−１は０〜７の整数を表し、ｍ−１が２〜７の整数を表すとき、各Ｒ3-1は同じであっても異なってもよく、並びに矢印の出発点はＥ1からＥ4のいずれか１つであり、矢印はＮ（Ｒ2）への結合位置を表す。
好ましくは、環Ａは、部分的もしくは完全に飽和された、窒素および酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式芳香族複素環を表す。
好ましくは、Ｒ3-1は（１）オキソ、（２）ハロゲン、（３）ハロゲン、ヒドロキシおよびメトキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキル、（４）シクロアルキルの１つの炭素原子が酸素で置換されてもよく、ｐが０または１を表す−（ＣＨ2）p−（３〜５員のシクロアルキル）を表す。
好ましくは、環Ａとしての「部分的もしくは完全に飽和された、窒素および酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式芳香族複素環」は、部分的もしくは完全に飽和された、窒素および酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の含窒素単環式芳香環（例えばピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ペルヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ペルヒドロピリダジン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソキサゾール、テトラヒドロイソキサゾール（イソキサゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、モルホリンなど）を表し、より好ましくは、モルホリン、ピペリジン、ペルヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、イミダゾリン、ピロリジン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール）を表す。
また、好ましくは、
は、
を表し、式中、Ｅ5、Ｅ6、Ｅ7、Ｅ8、Ｅ9およびＥ10は、各々独立して炭素原子または窒素原子を表し、但し、Ｅ5からＥ10のうちの少なくとも４つは炭素原子であり、Ｅ9およびＥ10のうちの少なくとも１つが窒素原子であり、環Ｂは、部分的もしくは完全に飽和されてもよい、窒素および酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の含窒素単環式芳香族複素環を表し、矢印の出発点はＥ5からＥ8のいずれか１つであり、矢印はＮ（Ｒ2）への結合位置を表し、並びに他の記号は上記と同じ意味および上述と同じ好ましい定義を有する。
より好ましくは、
は、
を表し、式中、Ｅ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4は各々独立に炭素原子または窒素原子を表し、但し、Ｅ1からＥ4のうちの少なくとも３つは炭素原子であり、Ｇ1は、炭素原子、窒素原子または酸素原子を表し、Ｇ2は、窒素原子または酸素原子を表し、Ｒ3-2は、（１）オキソ、（２）ハロゲン、（３）ハロゲン、ヒドロキシおよびメトキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキル、（４）シクロアルキルの１つの炭素原子が酸素で置換されてもよく、ｐが０または１を表す−（ＣＨ2）p−（３〜５員のシクロアルキル）を表し、Ｒ3-3は、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルを表し、ｍ−２は０〜５の整数を表し、ｍ−２が２〜５の整数を表すとき、各Ｒ3-2は同じであっても異なってもよく、ｍ−３は０〜２の整数を表し、ｍ−３が２の整数を表すとき、各Ｒ3-3は同じであっても異なってもよく、矢印の出発点はＥ2またはＥ3であり、矢印はＮ（Ｒ2）への結合位置を表し、並びに
は、単結合または二重結合を表す。
さらに好ましくは、
は、
を表し、式中、Ｅ1、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4は、各々独立して炭素原子または窒素原子を表し、但し、Ｅ1からＥ4のうちの少なくとも３つが炭素原子であり、Ｇ3は、炭素原子または窒素原子を表し、Ｒ3aは、（１）水素、（２）ハロゲン、ヒドロキシおよびメトキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキル（好ましくは、（ｉ）Ｃ１−４アルキル、（ｉｉ）１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキル、（ｉｉｉ）ヒドロキシで置換されたＣ１−４アルキル、または、（ｉｖ）メトキシ基で置換されたＣ１−４アルキル）、または、（３）シクロアルキルの１つの炭素原子が酸素で置換されてもよく、ｐが０または１である−（ＣＨ2）p−（３〜５員のシクロアルキル）（好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、−ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2−シクロブチル、または−ＣＨ2−オキセタニル）を表し、Ｒ3-4は、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルを表し、ｍ−４は０〜３の整数を表し、ｍ−４が２〜３の整数を表すとき、各Ｒ3-4は同じであっても異なってもよく、並びに矢印の出発点はＥ2またはＥ3であり、矢印はＮ（Ｒ2）への結合位置を表す。
特に好ましくは、
は、
を表し、式中、Ｅ1、Ｅ2およびＥ4は、各々独立して炭素原子または窒素原子を表し、但し、Ｅ1、Ｅ2およびＥ4のうちの少なくとも２つが炭素原子であり、Ｒ3aは上記と同じ意味および上述と同じ好ましい定義を有し、Ｒ3bおよびＲ3cは、各々独立して（１）水素、（２）ハロゲン、または（３）Ｃ１−４アルキル（例えばメチル）を表し、Ｒ3dは、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルを表し、ｍｄは０〜２の整数を表し、ｍｄが２を表すとき、各Ｒ3dは同じであっても異なってもよく、並びに矢印はＮ（Ｒ2）への結合位置を表す。
好ましくは、Ｒ3dはハロゲンを表す。
また、好ましくは、
は、
を表し、式中、単環1は、（１）部分的に飽和されてもよい、５〜７員の単環式芳香族炭素環、または、（２）部分的に飽和されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式芳香族複素環（好ましくは０〜２個の窒素原子を有する６員の単環式芳香環、より好ましくはベンゼンまたはピリジン）を表し、Ｒ3-5は、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）ヒドロキシ、（４）ハロゲン、ヒドロキシおよびメトキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキル、（５）Ｃ１−４アルコキシ（好ましくはメトキシ）、（６）部分的もしくは完全に飽和されてもよく、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、並びにハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の基で置換されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または、（７）部分的もしくは完全に飽和されてもよく、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、並びにハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜５個の基で置換されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の二環式芳香族複素環を表し、並びにｍ−５は０〜３（好ましくは１〜３）を表し、ｍ−５が２または３を表すとき、各Ｒ3-5は同じであっても異なってもよい。
好ましくは、Ｒ3-5は、上述と同じ定義を表すが、但し、Ｒ3-5はピペラジンではない。
好ましくは、Ｒ3-5としての「部分的もしくは完全に飽和されてもよく、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、並びにハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の基で置換されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環」は、部分的もしくは完全に飽和されてもよく、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、並びに、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の基で置換されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の含窒素単環式芳香族複素環を表し、より好ましくは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、並びにハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の基で置換されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の含窒素単環式芳香族複素環を表し、さらに好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、並びにハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の基で置換されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員の含窒素単環式芳香族複素環を表す。
好ましくは、Ｒ3-5としての「（７）部分的もしくは完全に飽和されてもよく、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、並びにハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキル基から選択される１〜５個の基で置換されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の二環式芳香族複素環」は、部分的もしくは完全に飽和されてもよく、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、並びに、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜５個の基で置換されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する８〜９員の含窒素二環式芳香族複素環を表し、より好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、、並びにハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の基で置換されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する８〜９員の含窒素二環式芳香族複素環を表す。
より好ましくは、
は、
を表し、単環1は上記と同じ意味および上述と同じ好ましい定義を有し、Ｃｙｃ2は、（１）部分的もしくは完全に飽和されてもよく、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、並びにハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の基で置換されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または（２）部分的もしくは完全に飽和されてもよく、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、並びにハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜５個の基で置換されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の二環式芳香族複素環（好ましくは（１）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、並びに、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の基で置換されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の含窒素単環式芳香族複素環、または（２）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、並びにハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の基で置換されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する８〜９員の含窒素二環式芳香族複素環、より好ましくは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、並びにハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の基で置換されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の含窒素単環式芳香族複素環、さらに好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、並びにハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の基で置換されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員の含窒素単環式芳香族複素環）を表し、Ｒ3-6は、ハロゲンまたは１〜３個のハロゲンで置換されてもよいＣ１−４アルキルを表し、並びにｍ−６は０〜２を表し、ｍ−６が２を表すとき、各Ｒ3-6は同じであっても異なってもよい。
好ましくは、
は、
を表し、全ての記号は上記と同じ意味および上述と同じ好ましい定義を（単独もしくは組み合わせで）有する。
式（Ｉ）の好ましい化合物は、式（ＩＡ）：
［式中、全ての記号は上記と同じ意味および上述と同じ好ましい定義を（単独もしくは組み合わせで）有する。］で表される化合物、
式（Ｉ−Ｂ）：
［式中、全ての記号は上記と同じ意味および上述と同じ好ましい定義を（単独もしくは組み合わせで）有する。］で表される化合物、
式（ＩＣ）：
［式中、全ての記号は上記と同じ意味および上述と同じ好ましい定義を（単独もしくは組み合わせで）有する。］で表される化合物、
式（Ｉ−Ｄ）：
［式中、全ての記号は上記と同じ意味および上述と同じ好ましい定義を（単独もしくは組み合わせで）有する。］で表される化合物、または、
式（Ｉ−Ｅ）：
［式中、全ての記号は上記と同じ意味および上述と同じ好ましい定義を（単独もしくは組み合わせで）有する。］で表される化合物である。
式（Ｉ）の好ましい化合物には、式（ＩＩ）：
［式中、Ａは、ＣＲ4またはＮを表し、Ｂは、ＣＲ5またはＮを表し、Ｒ1は、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル（好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル）を表し、そのいずれも１〜３個のハロゲンで置換されてもよく；Ｒ4は、水素またはハロゲン（好ましくは水素）を表し、Ｒ5は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）ヒドロキシ、（４）シアノ、（５）ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキル、（６）ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ２−４アルケニル、（７）ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルコキシ、（８）ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル、または（９）ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１〜３個の基で置換されてもよい、１つの炭素原子が酸素で置換されてもよい３〜５員のシクロアルキル（好ましくは（１）水素、（２）ハロゲン、（３）ヒドロキシ、（４）シアノ、（５）メチルもしくはエチル、（６）エテニル、（７）ハロゲンで置換されてもよいメトキシ、または、（８）シクロプロピル）を表し、Ｒ6は、ハロゲンまたはハロゲンで置換されてもよいメチルを表し、ｎは、０または１を表し、Ｅ1、Ｅ2およびＥ4は、各々独立して炭素原子または窒素原子を表し、但し、Ｅ1、Ｅ2およびＥ4のうちの少なくとも２つは炭素原子であり、Ｒ3aは、（１）水素、（２）ハロゲン、ヒドロキシおよびメトキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキル（好ましくは、（ｉ）Ｃ１−４アルキル、（ｉｉ）１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキル、（ｉｉｉ）ヒドロキシで置換されたＣ１−４アルキル、または、（ｉｖ）メトキシで置換されたＣ１−４アルキル）、または（３）シクロアルキルの１つの炭素原子が酸素で置換されてもよく、ｐが０または１を表す−（ＣＨ2）p−（３〜５員のシクロアルキル）（好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、−ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2−シクロブチルまたは−ＣＨ2−オキセタニル）を表し、Ｒ3bおよびＲ3cは、各々独立して（１）水素、（２）ハロゲン、または（３）Ｃ１−４アルキル（例えばメチル）を表し、Ｒ3dは、ハロゲンまたはＣ１−４アルキル（好ましくはハロゲン）を表し、ｍｄは０〜２の整数を表し、ｍｄが２を表すとき、各Ｒ3dは同じであっても異なってもよい。］で表される化合物が含まれる。
式（Ｉ）のより好ましい化合物には、式（ＩＩ−１）：
［式中、全ての記号は、上記式（ＩＩ）と同じ意味および上記式（ＩＩ）で述べた同じ好ましい定義を（単独もしくは組み合わせで）有する。］で表される化合物が含まれる。
式（Ｉ）のより好ましい化合物には、式（ＩＩ−Ａ）：
［式中、全ての記号は、上記式（ＩＩ）と同じ意味および上記式（ＩＩ）で述べた同じ好ましい定義を（単独もしくは組み合わせで）有する。］で表される化合物、
式（ＩＩ−Ｂ）：
［式中、全ての記号は、上記式（ＩＩ）と同じ意味および上記式（ＩＩ）で述べた同じ好ましい定義を（単独もしくは組み合わせで）有する。］で表される化合物、
式（ＩＩ−Ｃ）：
［式中、全ての記号は、上記式（ＩＩ）と同じ意味および上記式（ＩＩ）で述べた同じ好ましい定義を（単独もしくは組み合わせで）有する。］で表される化合物、
式（ＩＩ−Ｄ）：
［式中、全ての記号は、上記式（ＩＩ）と同じ意味および上記式（ＩＩ）で述べた同じ好ましい定義を（単独もしくは組み合わせで）有する。］で表される化合物、または、
式（ＩＩ−Ｅ）：
［式中、全ての記号は、上記式（ＩＩ）と同じ意味および上記式（ＩＩ）で述べた同じ好ましい定義を（単独もしくは組み合わせで）有する。］で表される化合物が含まれる。
式（Ｉ）の好ましい化合物には、式（ＩＩＩ）：
［式中、Ａは、ＣＲ4またはＮを表し、Ｂは、ＣＲ5またはＮを表し、Ｒ1は、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル（好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル）を表し、そのいずれも１〜３個のハロゲンで置換されてもよく；Ｒ4は、水素またはハロゲン（好ましくは水素）を表し、Ｒ5は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）ヒドロキシ、（４）シアノ、（５）ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキル、（６）ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ２−４アルケニル、（７）ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルコキシ、（８）ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル、または、（９）ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよい、１つの炭素原子が酸素原子で置換されてもよい３〜５員のシクロアルキル（好ましくは、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）ヒドロキシ、（４）シアノ、（５）メチルまたはエチル、（６）エテニル、（７）ハロゲンで置換されてもよいメトキシ、または、（８）シクロプロピル）を表し、Ｒ6は、ハロゲンまたはハロゲンで置換されてもよいメチルを表し、ｎは、０または１を表し、単環1は、（１）部分的に飽和されてもよい、５〜７員の単環式芳香族炭素環、または（２）部分的に飽和されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式芳香族複素環（好ましくは０〜２個の窒素原子を有する６員の単環式芳香環、より好ましくはベンゼンまたはピリジン）を表し、Ｃｙｃ2は、（１）部分的もしくは完全に飽和されてもよく、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、並びに、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の基で置換されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または（２）部分的もしくは完全に飽和されてもよく、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、並びにハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜５個の基で置換されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の二環式芳香族複素環、好ましくは（１）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、並びにハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の基で置換されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の含窒素単環式芳香族複素環、または（２）窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、そのいずれもがハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、並びにハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の基で置換されてもよい、８〜９員の含窒素二環式芳香族複素環、より好ましくは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、並びに、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の基で置換されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の含窒素単環式芳香族複素環、さらに好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、並びにハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の基で置換されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員の含窒素単環式芳香族複素環）を表し、Ｒ3-6は、ハロゲンまたは１〜３個のハロゲンで置換されてもよいＣ１−４アルキルを表し、並びにｍ−６は０〜２を表し、ｍ−６が２を表すとき、各Ｒ3-6は同じであっても異なってもよい。］で表される化合物が含まれる。
式（Ｉ）のより好ましい化合物には、式（ＩＩＩ−Ａ）：
［式中、全ての記号は、上記式（ＩＩＩ）と同じ意味および上記式（ＩＩＩ）で述べた同じ好ましい定義を（単独もしくは組み合わせで）有する。］で表される化合物、
式（ＩＩＩ−Ｂ）：
［式中、全ての記号は、上記式（ＩＩＩ）と同じ意味および上記式（ＩＩＩ）で述べた同じ好ましい定義を（単独もしくは組み合わせで）有する。］で表される化合物、
式（ＩＩＩ−Ｃ）：
［式中、全ての記号は、上記式（ＩＩＩ）と同じ意味および上記式（ＩＩＩ）で述べた同じ好ましい定義を（単独もしくは組み合わせで）有する。］で表される化合物、
式（ＩＩＩ−Ｄ）：
［式中、全ての記号は、上記式（ＩＩＩ）と同じ意味および上記式（ＩＩＩ）で述べた同じ好ましい定義を（単独もしくは組み合わせで）有する。］で表される化合物、または、
式（ＩＩＩ−Ｅ）：
［式中、全ての記号は、上記式（ＩＩＩ）と同じ意味および上記式（ＩＩＩ）で述べた同じ好ましい定義を（単独もしくは組み合わせで）有する。］で表される化合物、が含まれる。
式（Ｉ）の好ましい化合物には、式（ＩＶ）：
（式中、
は、
を表し、他の記号は、上記式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）と同じ意味および上記式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で述べた同じ好ましい定義を（単独もしくは組み合わせで）有する。）で表される化合物が含まれる。
特に言及されない限り、全ての異性体が本発明に含まれる。例えば、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシは、直鎖状または分岐鎖状でありうる。さらに、二重結合、環および縮合環による全ての異性体（Ｅ−、Ｚ−、シス−およびトランス型）、不斉炭素等の存在による異性体（Ｒ−、Ｓ−、α−およびβ立体配置、エナンチオマー、およびジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ−、Ｌ−、ｄ−およびｌ型）、クロマトグラフィー分離による極性化合物（極性の高い化合物と極性の低い化合物）、平衡化合物、回転異性体、その任意の割合の混合物およびラセミ混合物も、本発明に含まれる。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、既知の方法によって対応する塩に変換される。式（Ｉ）で表される化合物の塩には、全ての無毒な塩または薬学的に許容できる塩が含まれる。薬学的に許容できる塩に関しては、低毒性で水溶性のものが好ましい。式（Ｉ）で表される化合物の塩の適当な例は、アルカリ金属（例えばカリウム、ナトリウムおよびリチウム）の塩、アルカリ土類金属（例えばカルシウムおよびマグネシウム）の塩、アンモニウム塩（例えばアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩とテトラブチルアンモニウム塩）、有機アミン（例えばトリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなど）の塩、および酸付加塩（無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩など）および有機酸塩（例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イソチオ酸塩、グルクロン酸、およびグルコン酸塩））である。
一般式（Ｉ）で表される化合物およびその塩はまた、溶媒和物にも変換することができる。溶媒和物は低毒性および水溶性であることが好ましい。例えば、適切な溶媒和物の例には、水またはアルコール系溶媒（例えばエタノール）による溶媒和物が含まれる。
本発明の化合物は、既知の方法によってＮ−オキシドに変換することができる。Ｎ−オキシドは、式（Ｉ）で表される化合物の窒素が酸化された化合物である。
式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグとは、生体中で酵素、胃酸またはその他のものとの反応によって、式（Ｉ）で表される化合物に変換される化合物を意味する。例えば、式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグに関しては、式（Ｉ）で表される化合物がアミノ基を有するとき、当該プロドラッグは、当該アミノ基が、例えばアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例えば、式（Ｉ）で表される化合物のアミノ基が、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化等された化合物）であり、式（Ｉ）で表される化合物がヒドロキシル基を有するとき、当該プロドラッグは、当該ヒドロキシル基が、例えばアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例えば、式（Ｉ）で表される化合物のヒドロキシル基が、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）である。それらの化合物は、それ自体は既知の方法によって製造されうる。式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグは、水和物であっても非水和物であってもよい。式（Ｉ）によって表される化合物のプロドラッグは、”Ｉｙａｋｕｈｉｎ ｎｏ ｋａｉｈａｔｓｕ，Ｖｏｌ．７（Ｂｕｎｓｈｉ−ｓｅｋｋｅｉ），ｐｐ．１６３−１９８（Ｈｉｒｏｋａｗａ−Ｓｈｏｔｅｎ），１９９０”に記載のように、生理的条件下で式（Ｉ）で表される化合物に変換される化合物であり得る。さらに、式（Ｉ）で表される化合物は、放射性同位元素（例えば2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、123Ｉ、125Ｉ等）で標識され得る。
本発明の化合物の調製方法：
本発明の化合物は、例えば、以下の反応スキームによって調製できる。
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、既知の方法、例えば、以下の方法を組み合わせた方法、これらの方法に従う方法、実施例に記載の方法および／または“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ，１９９９）などに記載の方法によって調製することができ、それらの方法は、以下の各調製方法において適切に変更される。出発材料の塩を用いてもよい。
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、反応スキーム１で概説されるとおり調製することができ、式中、記号は上記の意味を有する。
反応スキーム１：
反応スキーム１において、式（Ｉ）で表される化合物は、式１ａで表される化合物から調製できる。
第１段階では、式１ｂで表されるアミンを使用した、式１ａで表される化合物からのハライド置換により、式１ｃで表される化合物が得られる。典型的には、ハライド置換反応は、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を使用して、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中で実施できる。あるいは、式１ｃで表される化合物は、式１ｅで表されるアルキル化剤と式１ｄで表される化合物とのアルキル化反応によって合成することができる。典型的には、アルキル化反応は、塩基（例えば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウム）を使用して、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で実施できる。
式１ｃで表される化合物のニトロ基の還元により、式１ｆで表されるアミノ化合物が得られる。典型的には、この反応は、鉄粉などの還元剤を使用して、エタノールなどの有機溶媒中、９０℃にて実施できる。
式１ｆで表されるジアミノ化合物の環化により、式１ｇで表される縮合イミダゾール化合物が得られる。典型的には、環化は、触媒であるパラトルエンスルホン酸の存在下で、９０℃にて、オルトギ酸トリメチルとの反応によって実施できる。あるいは、式１ｇで表される化合物は、式１ｉで表されるジアミンを環化し、式１ｊで表される縮合イミダゾール化合物を得、次に、式１ｊで表される化合物を、式１ｅで表されるアルキル化剤でアルキル化することによって調製できる。
パラジウム触媒を用いた、式１ｈで表されるアミンによる式１ｇで表される縮合イミダゾール化合物のアミノ化により、式（Ｉ）で表される本発明の化合物が得られる。典型的には、アミノ化反応は、１００℃にて、パラジウムの給源［例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）］、ホスフィンリガンド［例えば４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントフォス）］、無機塩（例えば炭酸セシウム）および有機溶媒（例えばジオキサン）を用いることにより実施される。
式１ｈで表されるアミンの代表的な例は、反応スキーム２で概説されるように調製され、そこでは記号は上記の意味を有する。
反応スキーム２：
第１段階において、式２ｂで表されるハロゲン化アルキルによる、式２ａで表される化合物のアルキル化により、式２ｃで表される化合物が得られる。これは、反応スキーム１における式１ｈで表される化合物のサブセットを表す。典型的には、アルキル化反応は、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で、水素化ナトリウムなどの塩基を使用して実施できる。
あるいは、式２ｃで表される化合物は、式２ｄで表される化合物の、式２ｂで表されるアルキル化剤による同様のアルキル化反応、続いて式２ｅで表される化合物のニトロ基の還元によって調製できる。典型的には、還元反応は、９０℃で鉄粉などの還元剤を使用して、エタノールなどの有機溶媒中で実施できる。
あるいは、式２ｃで表される化合物は、式２ｆで表される化合物のパラジウム触媒によるアミノ化反応、続いて加水分解によって調製できる。典型的には、パラジウム触媒によるアミノ化反応は、１１０℃でアミン（例えばベンゾフェノンイミン）、パラジウムの給源［例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）］、ホスフィンリガンド［例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）］、無機塩基（例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）および有機溶媒（例えばトルエン）を使用して実施できる。典型的には、式２ｇで表される化合物の加水分解反応は、テトラヒドロフランなどの有機溶媒および酸水溶液（例えば希塩酸）を使用して実施できる。
式１ｈで表されるアミンの代表的な例は、反応スキーム３で概説されるように調製され、そこでは記号は上記の意味を有する。
反応スキーム３：
第１段階において、式３ａで表される化合物と複素環アミンとの反応により、式３ｂで表される化合物が得られる。典型的には、アミノ化反応は、ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒中で、イミダゾールなどのアミンを使用して実施できる。３ｂで表される化合物のニトロ基の還元により、式３ｃで表される化合物が得られる。これは、反応スキーム１における、式１ｈで表される化合物のサブセットを表す。典型的には、還元反応は、鉄粉などの還元剤を使用して、エタノールなどの有機溶媒中、９０℃で実施できる。
あるいは、式３ｃで表される化合物は、式３ｄで表される化合物の銅触媒によるアミノ化反応によって調製できる。典型的には、アミノ化反応は、１３０℃で、アミン（例えば４−クロロイミダゾール）、銅の給源［例えばヨウ化銅（Ｉ）］、リガンド［例えばＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン］、無機塩基（例えばリン酸カリウム）および有機溶媒（例えばＤＭＦ）を使用して実施できる。
式１ｈで表されるアミンの代表的な例は、反応スキーム４で概説されるように調製され、そこでは記号は上記の意味を有する。
反応スキーム４
式４ａで表される、（ヘテロ）アリールボロナートエステルまたはスタンナンと、式４ｂで表されるハロゲン化ヘテロアリールとのパラジウム触媒反応により、式４ｃで表される化合物が得られる。これは、反応スキーム１における、式１ｈで表される化合物のサブセットを表す。あるいは、式４ｃで表される化合物は、式４ｄで表される（ヘテロ）アリールハロゲン化物と、式４ｅで表されるヘテロアリールボロナートエステルとのパラジウム触媒反応によって調製できる。典型的には、当該カップリング反応は、９０℃で、パラジウム触媒［例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）］、無機塩基（例えば炭酸ナトリウム）、水および有機溶媒（例えばＤＭＦ）を使用して実施できる。
本発明の化合物は、上記の反応、またはその反応の変形によって調製できる。
出発化合物（例えば式１ａ、１ｂ、１ｄ、１ｅ、１ｉ、２ａ、２ｂ、２ｄ、２ｆ、３ａ、３ｄ、４ａ、４ｂ、４ｄ、４ｅ）または試薬として用いられる化合物は、それ自体公知であるか、または、本明細書の実施例に記載の方法、または従来公知の方法（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ，１９９９）またはＥｌｍｅｒ Ｊ．Ｒａｕｃｋｍａｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４１，Ｎｏ．３，１９７６，ｐ５６４−５６５などに記載の方法）を用いて容易に調製できる。
本明細書の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者に自明なように、水浴、油浴、砂浴、ヒートブロックまたはマイクロ波を使用して実施されうる。
本明細書の各反応において、ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレンまたはポリエチレングリコールなど）で支持された固相試薬を用いてもよい。
本明細書の各反応において、得られる生成物は、従来法によって精製され得る。精製は例えば、大気圧または減圧下での蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムによる高性能液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂、カラムクロマトグラフィー、洗浄、粉砕または再結晶によって行われ得る。精製は、各反応段階の後く、または幾つかの反応段階の後に行われ得る。
毒性：
本発明の化合物の毒性は非常に低いため、薬学的用途にとり安全であると考えられ得る。
医薬品への応用：
本発明の化合物は、治療的に有用である。したがって、本発明は、ヒトまたは動物の身体の治療による処置に使用するための、上記で定義される式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグの提供に関する。
また本発明は、上記で定義される式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグと、薬学的に許容できる担体または希釈剤とを含む医薬組成物または医薬を提供する。
本発明の化合物は通常、全身的または局所的に投与されてもよく、通常、経口または非経口投与される。
本発明の化合物の治療的有効量を、哺乳動物（好ましくは患者）に投与する。投与される用量は、例えば年齢、体重、症状、所望の治療効果、投与経路および処置期間によって決定される。１人当りの用量は、経口投与では通常、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを１日あたり数回まで、非経口投与（好ましくは静脈内投与）では、０．０１ｍｇ〜１００ｍｇを１日あたり数回まで、または１日あたり１〜２４時間の持続的静脈内投与である。
上記のように、使用される用量は様々な条件に依存する。したがって、上記で明記された範囲よりも低いかまたは高い用量が用いられ得る場合もある。
本発明の化合物または医薬組成物は、例えば、経口投与用の固体剤形、経口投与用の液体剤形、非経口的投与用の注射剤、塗布剤または坐剤の形状で、投与され得る。
好ましくは、本発明の化合物または医薬組成物は、経口投与される。
経口投与用の固体剤形としては、圧縮錠、丸剤、カプセル剤、分散可能な粉剤および顆粒剤が挙げられる。カプセル剤には、硬カプセルと軟カプセル剤が含まれる。
そのような固体剤形においては、１つまたは複数の活性化合物を、賦形剤（例えばラクトース、マンニトール、ブドウ糖、結晶セルロースまたは澱粉）、結合剤（例えばヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはメタケイ酸アルミン酸マグネシウム）、崩壊剤（例えば繊維素グリコール酸カルシウム）、滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）、安定化剤、可溶化剤（例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸）などと混合してもよく、通常の薬学的実践において周知の方法に従い、例えば、混合、造粒、打錠、糖衣またはフィルムコーティング工程により調製してもよい。当該固体剤形は、必要に応じて、コーティング剤（例えば糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）でコーティングされてもよく、または２つ以上のフィルムでコーティングされてもよい。さらに、当該コーティングには、ゼラチンなどの吸収性材料のカプセル内に封じ込めることも含まれる。
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容できる溶液、懸濁剤、エマルジョン、シロップおよびエリキシルが含まれる。かかる剤形では、１つまたは複数の活性化合物は、当技術分野で一般に用いられる希釈液（例えば精製水、エタノールまたはその混合液）中に溶解、懸濁、または乳化され得る。また、かかる液体剤形は、幾つかの添加剤、例えば湿潤剤、懸濁剤、乳化剤、甘味料、香料、芳香剤、保存剤または緩衝剤を含み得る。
非経口的投与用の注射剤には、例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン、並びに、使用前に注射用の溶媒に溶解、懸濁または乳化される注射用固体剤形が含まれる。注射剤は、溶媒中に１つまたは複数の活性物質を溶解、懸濁または乳化することにより調製される。溶媒の例には、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油脂、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールまたはエタノールなどのアルコール、並びにとそれらの任意の組み合わせが挙げられる。注射剤はさらに、安定化剤、可溶化剤（例えばグルタミン酸、アスパラギン酸、ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０（登録商標））、懸濁剤、乳化剤、湿潤剤、緩衝剤または保存剤などを含み得る。これらは、最終プロセスで滅菌することによって、または、無菌的な操作方法によって調製される。あるいは、最初に凍結乾燥製剤などの無菌の固体製剤を調製し、それらの使用前に、注射用滅菌水もしくは滅菌蒸留水、または別の無菌溶媒中にそれらを溶解させて使用してもよい。
非経口的投与用の他の剤形には、外用剤、軟膏および塗布剤、吸入剤、スプレー、坐剤および膣坐剤などが含まれ、それらは１つまたは複数の活性化合物を含有し、公知の方法によって調製され得る。
スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外の追加の物質、亜硫酸水素ナトリウムなどの安定化剤、並びに、等張性を与えることができる緩衝液、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたはクエン酸などの等張緩衝液を含み得る。スプレー製剤の調製に関して、その詳細は、例えば米国特許第２，８６８，６９１号および第３，０９５，３５５号に見いだされ得る。
本発明の効果：
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、強力かつ選択的なＧＡＢＡAα５のネガティブアロステリックモジュレーターとして作用する。本発明では、ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）は、非競合的アンタゴニストとして作用し、インバースアゴニスト特性を有し得る。したがって、本発明の化合物は、ＧＡＢＡAα５受容体に関連する疾患の処置または予防に用いることができる。
したがって、本発明は、ＧＡＢＡAα５に関連する疾患の予防および／または処置用の、上記で定義される式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグを提供する。本発明はまた、ＧＡＢＡAα５に関連する疾患に罹患するか、または感受性がある患者の処置方法を提供し、当該方法は、前記患者に対し、上記で定義される式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含む。さらに、上記で定義される式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグの、ＧＡＢＡAα５に関連する疾患の予防および／または処置のための医薬の製造への使用を提供する。
ＧＡＢＡAα５に関連する疾患は、例えば、急性および／または慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶欠乏、軽度認知障害（ＭＣＩ）、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性および／または認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、Ｉ型神経線維腫症、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、頭部外傷、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツェルト・ヤコブ病、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、不穏下肢症候群、認知欠損障害、多発脳梗塞性認知症、気分障害、うつ病、神経精神病状態、精神病、注意欠陥多動障害、神経障害性疼痛、脳卒中、多発性硬化症（ＭＳ）、急性髄膜炎、アルコール症、胎児性アルコール症候群、注意障害、脳卒中後の中枢神経系（ＣＮＳ）の状態、および認知強化要求、からなる群から選択され得る。
本発明は、ダウン症候群、自閉症、Ｉ型神経線維腫症または、脳卒中後に生じるＣＮＳの状態の進行の予防、処置および／または遅延のための、上記での式（Ｉ）で表される化合物の使用を提供する。
アルツハイマー病、統合失調症、ダウン症候群および脳卒中後に生じるＣＮＳの状態の予防および／または処置は、本発明の具体的実施形態である。
本発明の化合物は、他の１つまたは複数の薬剤と併用して、以下を目的として投与され得る：
１）化合物の予防および／または処置効果を補足および／または強化すること、
２）化合物の薬物動態および吸収を改善し、用量を減少させること、および／または、
３）化合物の副作用を軽減すること。
かかる他の薬剤は、一般に用いられる投与経路および用量で、本発明の化合物と同時に、または連続的に投与されうる。本発明の化合物が他の１つまたは複数の薬剤と同時に用いられるときは、そのような他の薬剤と本発明の化合物とを含む、単位投与剤形の医薬組成物が想定される。しかしながら、併用治療には、本発明の化合物と他の１つまたは複数の薬剤が異なる重複スケジュールで投与される治療が含まれ得る。他の１つまたは複数の活性成分との併用で用いられるとき、本発明の化合物と他の活性成分は、各々単独で用いられる場合よりも低い用量で用いられ得ることが考えられる。
アルツハイマー病の予防および／または処置用の他の薬剤は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えばタクリン、ドネペジル、リバスチグミンまたはガランタミン）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト（例えばメマンチン）、アミロイドβワクチン、抗アミロイドβ抗体、γ−セクレターゼ阻害剤、β−セクレターゼ阻害剤、タウ凝集阻害剤などから選択される少なくとも１つの薬剤である。
統合失調症の予防および／または治療用の他の薬剤としては、定型抗精神病薬（例えばクロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、スルピリド）および非定型抗精神病薬（セロトニン−ドーパミンアンタゴニストなど、例えばリスペリドン、ペロスピロン、ブロナンセリン）、多受容体作用型抗精神病薬（例えばオランザピン、クエチアピン、クロザピン）、ドーパミン部分アゴニスト（例えばアリピプラゾール）などから選択される少なくとも１つの薬剤が挙げられる。
本発明を、以下の実施例および生物学的実施例によってさらに詳細に説明するが、本発明はそれらに限定されない。
クロマトグラフィー分離およびＴＬＣの位置で示される括弧内の溶媒は、用いた溶出溶媒または展開溶媒の、体積ベースにおける比率を意味する。ＮＭＲの見出し下に示す、括弧内の溶媒は、測定に用いた溶媒を意味する。
以下の実施例の化合物は、Ｃｈｅｍｄｒａｗ Ｕｌｔｒａ １２．０．３におけるＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ機能を使用して命名した。
実施例１：７−アミノ−４−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
２−ブロモエチルメチルエーテル（１．２０ｍｍｏｌ、０．１１ｍＬ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．００ｍｍｏｌ、０．１６ｇ）および炭酸カリウム（２．００ｍｍｏｌ、０．２８ｇ）の懸濁液に添加し、混合液を２４時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中、０〜５％のメタノール勾配）によって精製し、黄色の固体（０．０５ｇ、２２％）として表題化合物を得た。
実施例２：７−アミノ−６−クロロ−４−（２，２−ジフルオロエチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
水素化ナトリウム（鉱油中６０％（ｗ／ｗ）、２．６４ｍｍｏｌ、０．１０５ｇ）を、Ｎ2雰囲気下、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７−アミノ−６−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２．５１ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）の溶液に添加した。１０分後に、２，２−ジフルオロ−ヨードエタン（３．０１ｍｍｏｌ、０．２８６ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で８時間加熱した。混合物を冷却し、水を添加した。得られる沈殿物を濾過して分離し、水で洗浄し、吸引乾燥させ、表題化合物（５０６ｍｇ、７７％）を得た。
実施例３：５−クロロ−７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、２．９７ｍｍｏｌ、２．９７ｍＬ）を、Ｎ2雰囲気下、０℃で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−メトキシ−４−ニトロアニリン（２．４８ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）の溶液に、滴下して添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温に加温した。さらに４．５時間撹拌を継続させた。エタノール（５ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、次に塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮し、黒い固体を得た。これをＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ブロモ酢酸メチル（２．７３ｍｍｏｌ、０．２６ｍＬ）およびフッ化カリウム（６．２０ｍｍｏｌ、０．３６ｇ）を添加した。混合物を、Ｎ2雰囲気下、９０℃で４０時間加熱した。冷却した混合物を次に水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、減圧下で濃縮し、次に乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜５％のメタノール勾配）によって精製し、紫色の固体として表題化合物を得た（０．４１ｇ、７２％）。
実施例４：５−クロロ−４−メチル−７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
ヨウ化メチル（２．１５ｍｍｏｌ、０．１３ｍＬ）を、５−クロロ−７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．７９ｍｍｏｌ、０．４１ｇ）と炭酸カリウム（３．５８ｍｍｏｌ、０．４９ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の懸濁液に添加した。混合物を室温で６時間撹拌した後、水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮し、暗色の固体として表題化合物を得た（０．３９ｇ、９０％）。
実施例５：７−アミノ−５−クロロ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
エタノール（１５ｍＬ）および２０％の酢酸水溶液（３ｍＬ）中の５−クロロ−４−メチル−７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．６２ｍｍｏｌ、０．３９ｇ）の溶液に、鉄粉（８．０８ｍｍｏｌ、０．４５ｇ）を添加した。混合物を、９０℃で５０分間加熱した。混合物を次に冷却し、酢酸エチルで希釈し、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中、０〜５％のメタノール勾配）によって精製し、暗色の油として表題化合物を得た（０．２７ｇ、７８％）。
実施例６：７−アミノ−２，２−ジフルオロ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
２−アミノ−５−ニトロフェノール（１２．９７ｍｍｏｌ、２．０ｇ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の氷冷溶液に、トリエチルアミン（２５．８ｍｍｏｌ、３．６ｍＬ）を添加した。２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセチルクロリド（１４．４ｍｍｏｌ、１．３６ｍＬ）を滴下して添加し、懸濁液を室温に加温し、１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、溶液を、水、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。減圧下で溶媒を除去し、オレンジ色の固体を得、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に再度溶解させた。炭酸カリウム（３６．３０ｍｍｏｌ、５．００ｇ）を添加し、懸濁液を５０℃で１８時間撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。減圧下で溶媒を除去し、黒色の油として粗製の７−ニトロ−２，２−ジフルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンを得た（０．７２ｇ、２４％）。実施例４と同様の操作を用いてヨウ化メチルでこの材料をアルキル化し、実施例５と同様の操作を用いて還元し、表題化合物を得た（０．２５ｇ、３７％）。
実施例７：７−アミノ−４−エチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例２と同様の操作を用いて、７−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよびヨウ化エチルから、７６％の収率で表題化合物を調製した。
実施例８：オキセタン−３−イルメチルメタンスルホネート：
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−オキセタンメタノール（５．２０ｍｍｏｌ、０．４６ｇ）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（１０．８ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）、続いてメタンスルホニルクロリド（６．２０ｍｍｏｌ、０．４８ｍＬ）を添加した。７２時間撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。溶液を減圧下で乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、無色の油として表題化合物を得た（０．７８ｇ、８９％）。
実施例９：７−アミノ−４−（オキセタン−３−イルメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例４と同様の操作を用いてオキセタン−３−イルメチルメタンスルホネートにより７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンをアルキル化し、続いて実施例５と同様の操作を用いて還元し、６９％の収率で表題化合物を得た。
実施例１０：７−アミノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例４と同様の操作を用いてイソブチレンオキシドにより７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンをアルキル化し、続いて実施例５と同様の操作を用いて還元し、１５％の収率で表題化合物を得た。
実施例１１：７−アミノ−４−（２−フルオロエチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例４と同様の操作を用いて１−フルオロ−２−ヨードエタンにより７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンをアルキル化し、続いて実施例５と同様の操作を用いて還元し、９３％の収率で表題化合物を得た。
実施例１２：７−アミノ−４−（２，２−ジフルオロエチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例４と同様の操作を用いて２−ヨード−１，１−ジフルオロエタンにより７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンをアルキル化し、続いて実施例５と同様の操作を用いて還元し、８２％の収率で表題化合物を得た。
実施例１３：７−アミノ−６−クロロ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例１と同様の操作を用いて、７−アミノ−６−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンから、７３％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１４：７−アミノ−４−シクロプロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
トルエン（５ｍＬ）中の、７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−（４Ｈ）−オン（１．４４ｍｍｏｌ、０．２８ｇ）、シクロプロピルボロン酸（２．９１ｍｍｏｌ、０．２５ｇ）、４‐ジメチルアミノピリジン（４．３４ｍｍｏｌ、０．５３ｇ）、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．４４ｍｍｏｌ、０．２６ｇ）および酢酸銅（ＩＩ）（１．４４ｍｍｏｌ、０．２６ｇ）の懸濁液を、密封した試験管中、空気下、９５℃で１８時間加熱した。冷却後、さらに酢酸銅（ＩＩ）（１．１ｍｍｏｌ、０．２０ｇ）、シクロプロピルボロン酸（２．３３ｍｍｏｌ、０．２０ｇ）およびトルエン（５ｍＬ）を添加し、空気下９５℃で１時間、加熱を継続させた。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機抽出物を、希塩酸水溶液（２Ｍ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮し、７−ニトロ−４−シクロプロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．２８ｇ、８３％）を得、エタノール（１５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）に再溶解させた。鉄粉（６．０ｍｍｏｌ、０．３３ｇ）および塩化アンモニウム（１０．８ｍｍｏｌ、０．５８ｇ）を添加し、懸濁液を激しく撹拌しながら８０℃で９０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を蒸発させ、粗製の生成物を酢酸エチル中で再懸濁させた。懸濁液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮し、黄色の固体として表題化合物を得た（０．２０ｇ、８１％）。
実施例１５：７−アミノ−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン：
ベンゾフェノンイミン（２．１６ｍｍｏｌ、０．３６ｍＬ）を、７−ブロモ−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（１．８０ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）、酢酸パラジウム（５ｍｏｌ％、２０ｍｇ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（１０ｍｏｌ％、１２０ｍｇ）およびＮａＯｔＢｕ（３．６ｍｍｏｌ、１．１７ｇ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の脱気された懸濁液に添加した。混合物を、１００℃で９０分間、マイクロ波反応器で加熱し、冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通じて濾過した。塩酸水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を２ＭのＨＣｌに溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水相を塩基処理し（５ＭのＮａＯＨ）、次にジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次に減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物を得て、これを更なる精製（０．３２ｇ、８３％）を行わずに使用した。
実施例１６：７−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン：
ギ酸アンモニウム（５．９６ｍｍｏｌ、０．３８ｇ）、次に１０％パラジウム／炭素（０．０５ｇ）を、メタノール（３ｍＬ）中の７−アミノ−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（１．４９ｍｍｏｌ、０．３２ｇ）溶液に添加した。混合物を１００℃で１５分間、マイクロ波反応器で加熱し、次に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルおよび１０％の炭酸ナトリウム水溶液とで分配した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮し、表題化合物を得（０．１３ｇ、４８％）、これを更なる精製をせずに用いた。
実施例１７：オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のカルボニルジイミダゾール（１１８．２ｍｍｏｌ、１９．１ｇ）と２−アミノ−３−ヒドロキシ−ピリジン（９０．９ｍｍｏｌ、１０．００ｇ）の懸濁液を、１．５時間加熱還流した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水相を冷却し（氷／水浴）、濃塩酸でｐＨ５に酸性化した。得られる沈殿物を濾過して分離し、水およびＴＨＦで洗浄し、次に吸引乾燥させ、灰色の粉末として表題化合物を得た（８．８１ｇ、７１％）。
実施例１８：６−ニトロオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン：
発煙硝酸（２７ｍＬ）を、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（９６．９８ｍｍｏｌ、１３．１９ｇ）の濃硫酸（３０ｍＬ）中の懸濁液に滴下して添加し、氷／水浴で１０分間冷却した。得られた溶液を４５℃で一晩加熱し、次に冷却し、激しく撹拌しながら氷／水に注入した。得られた沈殿物を濾過して分離し、水で洗浄し、次に吸引乾燥させ、ベージュ色の粉末として表題化合物を得た（７．００ｇ、４０％）。
実施例１９：２−アミノ−５−ニトロピリジン−３−オール：
１０％水酸化ナトリウム水溶液（４４．４０ｍｍｏｌ、１７．８ｍＬ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−ニトロオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（１１．１０ｍｍｏｌ、２．００ｇ）の懸濁液に添加した。混合物を、８５℃で２時間加熱した。混合物を冷却し（氷／水浴）、次にｐＨ６の酸性にした（濃塩酸により）。得られた沈殿物を濾過して分離し、水で洗浄し、次に吸引乾燥させ、オレンジ色の粉末として表題化合物を得た（４．３０ｇ、３７％）。
実施例２０：７−ニトロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
ブロモ酢酸メチル（３９．２２ｍｍｏｌ、３．７１ｍＬ）を、２−アミノ−５−ニトロピリジン−３−オール（３５．６６ｍｍｏｌ、５．５３ｇ）およびフッ化カリウム（８９．１５ｍｍｏｌ、５．１７ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の懸濁液に滴下して添加した。混合物を６５℃で５時間加熱し、次に冷却し、撹拌しながら氷／水に注入した。得られた沈殿物を濾過して分離し、水で洗浄し、次に吸引乾燥させ、ベージュ色の粉末として表題化合物を得た（６．４５ｇ、９３％）。
実施例２１：４−メチル−７−ニトロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
ヨウ化メチル（３０．８３ｍｍｏｌ、１．９２ｍＬ）を、７−ニトロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２５．６９ｍｍｏｌ、５．０１ｇ）および炭酸カリウム（５１．３８ｍｍｏｌ、７．０９ｇ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）中の懸濁液に、５分間にわたり滴下して添加した。混合物を５．５時間撹拌し、水に注入し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次に減圧下で濃縮した。残渣を（２、３滴のメタノールを含むジエチルエーテルにより）粉砕し、次に吸引乾燥させ、ベージュ色の固体として表題化合物を得た（３．６６ｇ、６８％）。
実施例２２：７−アミノ−４−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
鉄粉（８７．５５ｍｍｏｌ、４．９０ｇ）を、Ｎ2雰囲気下、エタノール（６０ｍＬ）および２０％（ｖ／ｖ）酢酸水（１５ｍＬ）中の４−メチル−７−ニトロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１７．５１ｍｍｏｌ、３．６６ｇ）の懸濁液に添加した。混合物を３０分間加熱還流し、次に冷却し、酢酸エチルで希釈し、次に３０分間ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。得られた懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通じて濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕、次に減圧下で乾燥させ、クリーム状の固体として表題化合物を得た（２．４３ｇ、７７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ｓ）。
実施例２３：７−アミノ−４−エチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例２１と同様の操作を用いて、ヨウ化エチルにより７−ニトロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンのアルキル化を行い、続いて実施例２２と同様の操作を用いて還元し、６３％の収率で表題化合物を得た。
実施例２４：６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン：
７−ブロモ−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（３．９９ｍｍｏｌ、１．１０ｇ）を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中の亜鉛粉末（１５．９６ｍｍｏｌ、１．０４ｇ）の懸濁液に添加し、混合物を一晩激しく撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通じて濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水に懸濁し、次に濾過した。回収した固体を水、次にジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た（０．７２ｇ、９２％）。
実施例２５：６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン：
６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（２．５２ｍｍｏｌ、０．５ｇ）、ベンゾフェノンイミン（３．０３ｍｍｏｌ、０．５１ｍＬ）、酢酸パラジウム（５ｍｏｌ％、２８ｍｇ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（０．２５ｍｍｏｌ、１５７ｍｇ）および炭酸セシウム（５．０４ｍｍｏｌ、１．６４ｇ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の脱気された懸濁液を、マイクロ波反応器で２時間加熱した（不完全な変換）。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通じて濾過し、ＨＣｌ（２Ｎ、１０ｍＬ）を添加した。混合物を１．５時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび２Ｍの塩酸水との間に懸濁させた。水層を冷却し（氷／水浴）、次にジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮し、黄色の固体として表題化合物を得た（０．１９ｇ、４３％）。
実施例２６：４−クロロ−５−ニトロピリジン−２−オール：
アンモニアガス（１００ｍＬ）を、ｃａｒｄｉｃｅ／アセトン浴中、−７８℃のＴＨＦ（３００ｍＬ）中で濃縮した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３９５ｍｍｏｌ、４４．２５ｇ）を次に、撹拌しながら少しずつ添加した。５分後、フラスコの下４分の１だけが浸かるように、ｃａｒｄｉｃｅ浴を下げ、さらに２０分間撹拌を継続させた。並行して、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（１５８ｍｍｏｌ、２６．３ｍＬ）を、氷／水浴で冷却されたＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、４−クロロ−３−ニトロピリジン（１５８ｍｍｏｌ、２５ｇ）の懸濁液に添加した。この混合物を４５分間撹拌し、次に滴下漏斗へ移し、上記で調製したアンモニア溶液に、１．２５時間にわたり滴下して添加した。混合物をさらに３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３５ｍＬ）を注意深く添加した。混合物を、一晩室温に加温し、アンモニアを空気中に拡散させた。次に減圧下で溶媒を除去し、残渣を氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で粉砕した。得られた固体を濾過して回収し、氷水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次に吸引乾燥させた後にトルエン（５×１００ｍＬ）との共沸によってさらに乾燥させ、次に４０℃の真空オーブンに一晩入れて、茶色の固体として表題化合物を得た（２４．９６ｇ、９０％）。
実施例２７：２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン
オキシ塩化リン（５０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−４−クロロ−５−ニトロピリジン（８６．２ｍｍｏｌ、１５ｇ）の懸濁液を、８０℃で３．５時間加熱した。過剰なオキシ塩化リンを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンおよび１０％の炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。水相を、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮し、暗色の油として表題化合物を得（７．１９ｇ、４３％）、静置して凝固させた。
実施例２８：メチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）オキシ）アセテート：
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３１．２ｍｍｏｌ、１．２５ｇ）を、氷水浴で冷却したＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン（２６ｍｍｏｌ、５．００ｇ）およびグリコール酸メチル（３１．２ｍｍｏｌ、２．４１ｍＬ）の溶液に添加した。混合物を一晩撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）に注入した。混合物を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次に減圧下で濃縮し、暗色の油を得、静置して凝固させた。固体を２、３滴のジクロロメタンを含むイソヘキサンで粉砕、次に濾過し、吸引乾燥させ、暗褐色の固体として表題化合物を得た（４．３２ｇ、６７％）。
実施例２９：７−クロロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
鉄粉（８７．５ｍｍｏｌ、４．９０ｇ）を、窒素雰囲気下で、エタノール（８０ｍＬ）および２０％（ｖ／ｖ）酢酸（１５ｍＬ）中の、メチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）オキシ）アセテート（１７．５ｍｍｏｌ、４．３２ｇ）の懸濁液に添加した。混合物を８０℃で２０時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通じて濾過し、減圧下で濃縮し、淡色の固体として表題化合物を得た（３．１８ｇ、９８％）。
実施例３０：７−クロロ−４−メチル−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
炭酸カリウム（３４．６ｍｍｏｌ、４．７７ｇ）、次にヨウ化メチル（２０．８ｍｍｏｌ、１．２９ｍＬ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の７−クロロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１７．３ｍｍｏｌ、３．１８ｇ）の溶液に添加した。混合物を１８時間撹拌し、次に水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（６０ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮し、茶色の固体として表題化合物を得た（２．７２ｇ、７９％）。
実施例３１：７−アミノ−４−メチル−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩：
７−クロロ−４−メチル−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１３．７５ｍｍｏｌ、２．７２ｇ）およびベンゾフェノンイミン（１６．５０ｍｍｏｌ、２．７６ｍＬ）の、トルエン（１００ｍＬ）中の溶液を、１０分間窒素パージした。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０．６２ｍｍｏｌ、１．９８ｇ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（０．５５ｍｍｏｌ、０．３４ｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．２７５ｍｍｏｌ、０．２５ｇ）を添加し、混合物を１００℃で１８時間加熱した。混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配し、水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮し、茶色の油を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の４％メタノール）によって精製した。精製された生成物をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、２Ｍの塩酸水溶液（１ｍＬ）を添加した。混合物を１０時間撹拌し、次に濾過した。固体を無水ＴＨＦで洗浄し、次に吸引乾燥させ、表題化合物を得た（０．７６ｇ、２６％）。
実施例３２：６−アミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン：
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５．２８ｍｍｏｌ、０．２１ｇ）を、氷／水浴で冷却したＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６−ニトロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（５．２８ｍｍｏｌ、１．０２ｇ）の溶液に少しずつ添加した。混合物を５分間撹拌し、次にヨウ化メチル（５．２８ｍｍｏｌ、０．３２ｍＬ）を滴下して添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中に懸濁させた。塩化アンモニウム（４２．２４ｍｍｏｌ、２．２４ｇ）および鉄粉（２６．４０ｍｍｏｌ、１．４８ｇ）を添加し、混合物を９０℃で２．５時間加熱した。混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、シリカゲル上で減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタンのメタノール勾配）による精製により、黄色の固体として表題化合物を得た（０．５９ｇ、６３％）。
実施例３３：３−エチル−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン：
ヨウ化エチル（２．８８ｍｍｏｌ、０．２３ｍＬ）を、氷／水浴中で冷却したＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２．６２ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）および炭酸カリウム（２．８８ｍｍｏｌ、０．４０ｇ）の懸濁液に滴下して添加した。得られた混合物を４時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。溶媒を減圧下で除去し、黄色の粉末として粗製の表題化合物を得た（０．９７ｇ、＞１００％）。
実施例３４：６−アミノ−３−エチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン：
鉄粉（１３．１０ｍｍｏｌ、０．７３ｇ）を、エタノール（２０ｍＬ）中の３−エチル−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（約２．６２ｍｍｏｌ）および２０％酢酸水（３ｍＬ）の溶液に添加した。混合物を８５℃で４０分間加熱し、次に室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通じて濾過し、次に減圧下で溶媒を除去した。残渣をジエチルエーテルで粉砕、水で洗浄し、吸引乾燥させ、ベージュ色の固体として表題化合物を得た（０．３３ｇ、６７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）８．０８（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．８，８．６Ｈｚ），５．６６（２Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
実施例３５：２−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−ニトロピリジン−４−アミン：
シクロプロピルメチルアミン（４５．７３ｍｍｏｌ、３．９６ｍＬ）を、氷／水浴で冷却されたジクロロメタン（１００ｍＬ）中の、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン（４１．６７ｍｍｏｌ、８．００ｇ）およびＤＩＰＥＡ（５６．２０ｍｍｏｌ、９．７７ｍＬ）の溶液に、５分間にわたり滴下して添加した。得られた緑／茶色の懸濁液を、室温で２０時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液、次に塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮し、黄色の固体を得た。これを水で洗浄し、吸引乾燥させ、表題化合物を得た（８．７９ｇ、９３％）。
実施例３６：６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン：
鉄粉（５８．０３ｍｍｏｌ、３．２４ｇ）を、８０℃で３０分間、氷酢酸（６５ｍＬ）中で撹拌し、その後、酢酸（６５ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−ニトロピリジン−４−アミン（１７．３９ｍｍｏｌ、３．９６ｇ）の溶液を、３０分間にわたり、滴下して添加した。混合物を８０℃で１時間加熱し、次に熱い状態でＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通じて濾過し、温酢酸、次に酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に懸濁させた。懸濁液を濾過し、相分離させた。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮し、茶色の油を得た。これをオルトギ酸トリメチル（７０ｍＬ）およびギ酸（１．５ｍＬ）中に懸濁し、１００℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮し、茶色の油を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０．５〜８％のメタノール勾配）によって精製し、茶色の油として表題化合物を得（１．０４ｇ、２９％）、静置して凝固させた。
実施例３７：４−シクロプロピル−７−（（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
ジオキサン（２．５ｍＬ）中の、６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（０．４５ｍｍｏｌ、０．０９３ｇ）、７−アミノ−４−シクロプロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．５４ｍｍｏｌ、０．１１ｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．９０ｍｍｏｌ、０．３０ｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０４５ｍｍｏｌ、０．０２６ｇ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０２２ｍｍｏｌ、０．０２１ｇ）を混合し、激しく撹拌しながら、マイクロ波を用い、１２０℃で３０分間加熱した。あるいは、従来の加熱方法を使用して、９０℃で１８時間、混合物を加熱した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通じて濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、乳白色の固体として表題化合物を得た（０．００８７ｇ、５％）。
実施例３８：７−（（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−２，２−ジフルオロ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−２，２−ジフルオロ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンから表題化合物を３５％の収率で調製した。
実施例３９：７−（（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンから表題化合物を３４％の収率で調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）９．０４（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），８．２２−８．１８（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３０−１．１６（１Ｈ，ｍ），０．６１−０．５５（２Ｈ，ｍ），０．４６−０．４０（２Ｈ，ｍ）。
実施例４０：６−（（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−１−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、６−アミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オンおよび６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンから表題化合物を９％の収率で調製した。
実施例４１：６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン
エタノール（１０ｍＬ）中の、３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（３．９７ｍｍｏｌ、１．００ｇ）、シクロプロピルメチルアミン（４．３６ｍｍｏｌ、０．３８ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．３６ｍｍｏｌ、０．７８ｍＬ）の溶液を、マイクロ波反応器で１５０℃で３０分間加熱し、次に１７０℃で３０分間加熱した。さらにシクロプロピルメチルアミンを０．１７ｍＬ（１．９８ｍｍｏｌ）添加し、混合物を１７０℃でさらに１．５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮し、暗色の油を得、オルトギ酸トリメチル（２０ｍＬ）中に溶解させた。触媒であるパラトルエンスルホン酸一水和物を添加し、混合物を９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、イソヘキサン中１０〜７５％の酢酸エチル勾配）によって精製し、白色固体として表題化合物を得た（０．５８９ｇ、５９％）。
実施例４２：７−（（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジンから、７８％の収率で表題化合物を調製した。
実施例４３：６−（（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）アミノ）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、６−アミノ−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オンおよび６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジンから、２０％の収率で表題化合物を調製した。
実施例４４：２−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−９Ｈ−プリン：
シクロプロピルメチルアミン（１０．３２ｍｍｏｌ、０．７３ｇ）を、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（５．１６ｍｍｏｌ、１．００ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、氷水浴で冷却しながら、５分間にわたり、滴下して添加した。得られた懸濁液を室温で２０時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水の間で分配し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮し、茶色のガムを得た（１．８１ｇ）。これをエタノール（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中に懸濁し、塩化アンモニウム（４２．９９ｍｍｏｌ、２．３０ｇ）および鉄粉（２５．０６ｍｍｏｌ、１．４０ｇ）を添加した。混合物を９５℃で１．５時間加熱し、次に冷却した。オルトギ酸トリメチル（３０ｍＬ）、続いて触媒であるパラトルエンスルホン酸一水和物を添加し、混合物を１０５℃で７時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、シリカゲル上で減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、イソヘキサン中５〜１００％の酢酸エチル勾配）による部分的な精製を行い、生成物を得（０．１７ｇ）、これを更なる精製をせずに用いた。
実施例４５：
７−（（９−（シクロプロピルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび２−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−９Ｈ−プリンから、３４％の収率で表題化合物を調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．８１（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．２６−７．２０（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３８（３Ｈ，ｓ），１．３９−１．３０（１Ｈ，ｍ），０．７５−０．６９（２Ｈ，ｍ），０．５２−０．４８（２Ｈ，ｍ）。
実施例４６：７−（（９−（シクロプロピルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−４−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび２−クロロ−９−（シクロプロピルメチル）−９Ｈ−プリンから、３５％の収率で表題化合物を調製した。
実施例４７：３−オキソシクロブタンカルボニトリル：
過ヨウ素酸ナトリウム（４３．０ｍｍｏｌ、９．２０ｇ）を、３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（２１．５ｍｍｏｌ、２．００ｇ）および三塩化ルテニウム（０．４７ｍｍｏｌ、９８ｍｇ）の、ジクロロメタン：アセトニトリル：水（１：１：１．５、１７５ｍＬ）の溶液に少しずつ添加した。得られる懸濁液を、一晩激しく撹拌した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）後、シリカプラグに通した。溶媒を減圧下で除去し、暗色の固体として表題化合物を得た（１．５８ｇ、７４％）。
実施例４８：３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニトリル：
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３２．１０ｍｍｏｌ、４．２４ｍＬ）を、Ｎ2雰囲気下で、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３−オキソシクロブタンカルボニトリル（１６．００ｍｍｏｌ、１．５２ｇ）の溶液に、５分間にわたり、滴下して添加した。混合物を室温に加温し、次に一晩撹拌した。三フッ化ジエチルアミノ硫黄をさらに２．１２ｍＬ添加し、混合物を４時間加熱還流し、次に室温に冷却した。混合物を氷冷した飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、激しく撹拌した。有機層を相分離器カートリッジで分離し、次に外部加熱をせずに減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテル）によって精製し、茶色の油として表題化合物を得た（１．７２ｇ、９２％）。
実施例４９：（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタンアミン塩酸塩：
ボランＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１６．２０ｍｍｏｌ、１６．２０ｍＬ）を、Ｎ2雰囲気下、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニトリル（１４．７０ｍｍｏｌ、１．７２ｇ）の溶液に、５分間にわたり滴下して添加した。得られる溶液を次に加熱還流し、次に氷水浴で２０時間冷却した。メタノール（２０ｍＬ）を滴下して添加した。得られる混合物を、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）および濃塩酸（１０ｍＬ）中に溶解させ、２時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエタノールで２回共沸し、ジエチルエーテル中に懸濁した。得られたクリーム状の固体を濾過して分離し、吸引乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た（１．４８ｇ、６４％）。
実施例５０：５−ブロモ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−５−フルオロ−２−ニトロアニリン
（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタンアミン塩酸塩（２．３２ｍｍｏｌ、０．３６ｇ）、２，５−ジフルオロ−４−ブロモ−ニトロベンゼン（２．１１ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１０ｍＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を９０℃で４時間加熱し、次に室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮し、オレンジ色の油として表題化合物を得（０．６８ｇ、９５％）、これを更なる精製をせずに用いた。
実施例５１：６−ブロモ−１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：
エタノール（１５ｍＬ）および２０％の酢酸水溶液（３ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−５−フルオロ−２−ニトロアニリン（２．０１ｍｍｏｌ、０．６８ｇ）の懸濁液を激しく撹拌しながら、鉄粉（１０．０５ｍｍｏｌ、０．５９ｇ）を一度に添加した。混合物を９０℃で３０分間加熱し、次に室温に冷却し、撹拌しながら酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通じて濾過し、酢酸エチルで溶出した。溶媒を減圧下で除去し、金色の油を得、それをオルトギ酸トリメチル（１５ｍＬ）に溶解させた。触媒であるパラトルエンスルホン酸一水和物を添加し、混合物を９０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、イソヘキサン中、２０〜７５％の酢酸エチル勾配）によって精製し、白色固体として表題化合物を得た（０．４９ｇ、７６％）。
実施例５２：７−（（１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−ブロモ−１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールから、４３％の収率で表題化合物を調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ Ｄ６）８．２４（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５６−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．３１（３Ｈ，ｓ），２．６８−２．５５（３Ｈ，ｍ），２．４７−２．３６（２Ｈ，ｍ）。
実施例５３：６−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−２−メチル−３−ニトロピリジン−４−アミン
（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタンアミン塩酸塩（３．９８ｍｍｏｌ、０．６３ｇ）を、３−ニトロ−４，６−ジクロロ−２−メチル−ピリジン（３．６２ｍｍｏｌ、０．７５ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（９．０５ｍｍｏｌ、１．５７ｍＬ）の、氷水浴で冷却したジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に少しずつ添加した。冷却浴を取り外し、混合物を３．５時間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮し、黄色の固体として表題化合物を得た（０．９１ｇ、８６％）。
実施例５４：６−クロロ−１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン：
実施例５１と同様の操作を用いて、６−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−２−メチル−３−ニトロピリジン−４−アミンから、６５％の収率で表題化合物を合成した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）８．４６（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７０−２．６８（６Ｈ，ｍ），２．５１−２．４１（２Ｈ，ｍ）。
実施例５５：６−（（１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、６−アミノ−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オンおよび６−クロロ−１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンから、５１％の収率で表題化合物を調製した。
実施例５６：５−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−フルオロ−２−ニトロアニリン：
シクロプロピルメチルアミン（９．３ｍｍｏｌ、０．８１ｍＬ）を、４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（８．４ｍｍｏｌ、２ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０．１ｍｍｏｌ、１．６７ｍＬ）のｎ‐ブタノール（２０ｍＬ）中の溶液に滴下して添加した。得られた溶液を、８０℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水とジクロロメタンの間で分配した。有機抽出物を相分離カラムに通し、減圧下で濃縮し、茶色の固体として粗製の表題化合物５−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−フルオロ−２−ニトロアニリンを得（２．３７ｇ、９８％）、これを更なる精製をせずに用いた。
実施例５７：６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：
エタノール（１７０ｍＬ）中の、５−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−フルオロ−２−ニトロアニリン（８．２ｍｍｏｌ、２．３７ｇ）、鉄粉（４２．８ｍｍｏｌ、２．３９ｇ）、塩化アンモニウム（７４ｍｍｏｌ、３．９６ｇ）および水（１７ｍＬ）の混合物を、９０Ｃで２．５時間加熱した。懸濁液を加熱した状態でＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をオルトギ酸トリメチル（１００ｍＬ）中に再懸濁し、パラトルエンスルホン酸一水和物（０．５５ｇ）を添加した。懸濁液を１１５℃で２時間加熱し、次に室温に冷却し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、イソヘキサン中、酢酸エチル勾配）による精製を行い、ピンク色の固体として表題化合物を得た（１．７２ｇ、７９％）。
実施例５８：６−（（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、６−アミノ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールから、３４％の収率で表題化合物を調製した。
実施例５９：７（（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−イル）−４−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールから、５８％の収率で表題化合物を調製した。
実施例６０：７−（（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−イル）アミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールから、７％の収率で表題化合物を調製した。
実施例６１：７−（（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−イル）アミノ）−４−（２，２−ジフルオロエチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−（２，２−ジフルオロエチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールから、４６％の収率で表題化合物を調製した。
実施例６２：６−クロロ−７−（（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−６−クロロ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールから、５４％の収率で表題化合物を調製した。
実施例６３：７−（（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−メチル−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩および６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールから、５４％の収率で表題化合物を調製した。
実施例６４：６−ブロモ−１−（２−シクロプロピルエチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：
実施例５６および実施例５７と同様の操作を用いて、４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−１−ニトロベンゼンおよび２−シクロプロピルエタンアミンから、３１％の収率で表題化合物を調製した。
実施例６５：７−（（１−（２−シクロプロピルエチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−ブロモ−１−（２−シクロプロピルエチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールから、４２％の収率で表題化合物を調製した。
実施例６６：７−（（１−（２−シクロプロピルエチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−イル）アミノ）−４−（オキセタン−３−イルメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−（オキセタン−３−イルメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−ブロモ−１−（２−シクロプロピルエチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールから、２７％の収率で表題化合物を調製した。
実施例６７：７−（（１−（２−シクロプロピルエチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−ブロモ−１−（２−シクロプロピルエチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールから、６２％の収率で表題化合物を調製した。
実施例６８：５−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ニトロアニリン：
シクロプロピルメチルアミン（１０ｍｍｏｌ、０．８７ｍＬ）を、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（９．１ｍｍｏｌ、２ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０．９ｍｍｏｌ、１．８ｍＬ）のｎ‐ブタノール（２０ｍＬ）中の溶液に滴下して添加した。得られた溶液を、１８時間８０℃で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水およびジクロロメタンの間で分配した。有機抽出物を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮し、茶色の固体として粗製の表題化合物を得（２．４４ｇ、９９％）、これを更なる精製をせずに用いた。
実施例６９：６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：
エタノール（１９０ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ニトロアニリン（９．０ｍｍｏｌ、２．４４ｇ）、鉄粉（４６．８ｍｍｏｌ、２．６１ｇ）、塩化アンモニウム（８１．０ｍｍｏｌ、４．３３ｇ）および水（１９．４ｍＬ）の混合物を、９０℃で３時間加熱した。懸濁液を加熱した状態でＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をオルトギ酸トリメチル（１１５ｍＬ）中に再懸濁し、パラトルエンスルホン酸一水和物（０．５９ｇ）を添加した。懸濁液は１１５℃で４時間加熱し、次に室温に冷却し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、イソヘキサン中５０〜１００％の酢酸エチル勾配）による精製を行い、淡褐色の固体として表題化合物を得た（１．１８ｇ、５２％）。
実施例７０：７−（（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６イル）アミノ）−２，２−ジフルオロ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−２，２−ジフルオロ−４−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールから、６０％の収率で表題化合物を調製した。
実施例７１：７−（（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６イル）アミノ）−４−エチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−エチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールから、１８％の収率で表題化合物を調製した。
実施例７２：５−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ニトロアニリン：
シクロプロピルメチルアミン（４．７ｍｍｏｌ、０．３８ｍＬ）を、１−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロ−１−ニトロベンゼン（３．９ｍｍｏｌ、１ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．７ｍｍｏｌ、０．７４ｍＬ）の、ｎ‐ブタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、滴下して添加した。得られた溶液を、８０℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水とジクロロメタンの間で分配した。有機抽出物を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮し、茶色の固体として粗製の表題化合物を得（１．１８ｇ、９８％）、これを更なる精製をせずに用いた。
実施例７３：６−ブロモ−５−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：
５−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ニトロアニリン（３．８６ｍｍｏｌ、１．１８ｇ）、鉄粉（２０．１ｍｍｏｌ、１．１２ｇ）、塩化アンモニウム（３４．８ｍｍｏｌ、１．８６ｇ）および水（８．３ｍＬ）のエタノール（８３ｍＬ）中の混合物を、９５℃で３時間加熱した。懸濁液を熱いままＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をオルトギ酸トリメチル（４９ｍＬ）中に再懸濁し、パラトルエンスルホン酸一水和物（０．２５ｇ）を添加した。懸濁液は１１５℃で４時間加熱し、次に室温に冷却し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、イソヘキサン中３０〜１００％の酢酸エチル勾配）による精製を行い、茶色の固体として表題化合物を得た（０．７２ｇ、６５％）。
実施例７４：７−（（５−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−ブロモ−５−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールから、７４％の収率で表題化合物を調製した。
実施例７５：７−（（５−シクロプロピル−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
７−（（５−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．１３ｍｍｏｌ、０．０５ｇ）、シクロプロピルボロン酸（０．１９ｍｍｏｌ、０．０１７ｇ）、第三リン酸カリウム一水和物（０．３９ｍｍｏｌ、０．０９ｇ）、Ｃｌ2Ｐｄ（Ｐ（ｃｙｈｅｘ）3）2（０．００８５ｍｍｏｌ、０．００６２ｇ）を、トルエン（１．８ｍＬ）および水（０．２６ｍＬ）中に懸濁させた。反応混合物に窒素を１分間通気し、次に１３０℃で１８時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水相を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製を行い、白色固体として表題化合物を得た（０．０２９ｇ、５８％）。
実施例７６：７−（（５−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−ブロモ−５−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールから、８８％の収率で表題化合物を調製した。
実施例７７：７−（（５−シクロプロピル−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例７５と同様の操作を用いて、７−（（５−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンから、２４％の収率で表題化合物を調製した。
実施例７８：１−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン：
ヨウ化メチル（６．３８ｍｍｏｌ、０．３９ｍＬ）を、２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロフェノール（４．２５ｍｍｏｌ、１ｇ）および炭酸カリウム（６．３８ｍｍｏｌ、０．８８ｇ）のアセトン（７ｍＬ）中の溶液に添加した。混合物を、４時間加熱還流した。混合物を冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、イソヘキサン中０〜５０％の酢酸エチル勾配）による粗生成物の精製により、白色固体として表題化合物を得た（０．９６ｇ、９１％）。
実施例７９：５−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メトキシ−２−ニトロアニリン：
シクロプロピルメチルアミン（４．２４ｍｍｏｌ、０．３７ｍＬ）を、１−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（３．８５ｍｍｏｌ、０．９６ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．６３ｍｍｏｌ、０．７６ｍＬ）のｎ‐ブタノール（８．５ｍＬ）中の溶液に、滴下して添加した。得られた溶液を、８０℃で６．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、水とジクロロメタンの間で分配した。有機抽出物を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮し、乳白色の固体として粗製の表題化合物を得（１．２６ｇ、１００％）、これを更なる精製をせずに用いた。
実施例８０：６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：
エタノール（８６ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メトキシ−２−ニトロアニリン（４ｍｍｏｌ、１．２ｇ）、鉄粉（２１ｍｍｏｌ、１．１６ｇ）、塩化アンモニウム（５３ｍｍｏｌ、１．９３ｇ）および水（８．６ｍＬ）の混合物を、９５℃で３時間加熱した。懸濁液を熱いままＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をオルトギ酸トリメチル（５０ｍＬ）中に再懸濁し、パラトルエンスルホン酸一水和物（０．２７ｇ）を添加した。懸濁液を１１５℃で３時間加熱し、次に室温に冷却し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、イソヘキサン中３０〜１００％の酢酸エチル勾配）による粗生成物の精製を行い、乳白色の固体として表題化合物を得た（０．５７ｇ、５１％）。
実施例８１：７−（（１−（シクロプロピルメチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールから、７４％の収率で表題化合物を調製した。
実施例８２：７−（（１−（シクロプロピルメチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、２．６４ｍＬ）を、７−（（１−（シクロプロピルメチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．１３２ｍｍｏｌ、０．０５ｇ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中の溶液に添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次にメタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）でクエンチした。メタノールを減圧下で蒸発させ、得られた水性混合物にジクロロメタンを添加した。得られた固体を濾過して回収し、次にジクロロメタン中に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によって処理した。水相を、ジクロロメタンでさらに抽出した。有機抽出物を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮し、白色固体として表題化合物を得た（０．０３１ｇ、６５％）。
実施例８３：７−（（１−（シクロプロピルメチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−イル）アミノ）−２，２−ジフルオロ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−２，２−ジフルオロ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールから、１２％の収率で表題化合物を調製した。
実施例８４：６−ブロモ−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：
４−ブロモ−３−フルオロ−２−メチル−６−ニトロアニリン（２ｍｍｏｌ、０．５ｇ）、鉄粉（１０ｍｍｏｌ、０．５９ｇ）、塩化アンモニウム（１８ｍｍｏｌ、０．９７ｇ）および水（４．３ｍＬ）のエタノール（４３ｍＬ）中の混合物を、９５℃で２時間加熱した。懸濁液を熱いままＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製の残渣をオルトギ酸トリメチル（２５ｍＬ）中に再懸濁し、パラトルエンスルホン酸一水和物（０．１３ｇ）を添加した。懸濁液を１１５℃で１時間４５分間加熱し、次に室温に冷却した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機抽出物を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮し、茶色の固体として表題化合物を得（０．３１ｇ、６７％）、これを更なる精製をせずに用いた。
実施例８５：６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
（ブロモメチル）シクロプロパン（２．０７ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）を、６−ブロモ−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．３８ｍｍｏｌ、０．３２ｇ）および炭酸カリウム（２．０７ｍｍｏｌ、０．２９ｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の混合物に滴下して添加した。混合物を、３０℃で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈し、有機抽出物を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、イソヘキサン中３０〜１００％の酢酸エチル勾配）による粗生成物の精製により、表題化合物（異性体５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを〜２０％含む）を乳白色の固体として得た（０．３１ｇ、８０％）。
実施例８６：７−（（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールから、５８％の収率で表題化合物を調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）８．１９（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５０−２．４８（３Ｈ，ｍ），１．２８−１．２０（１Ｈ，ｍ），０．５８−０．５２（２Ｈ，ｍ），０．４３−０．３８（２Ｈ，ｍ）。
実施例８７：７−（（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−メチル−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩および６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールから、４８％の収率で表題化合物を調製した。
実施例８８：Ｎ−（６−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−アミン：
実施例３７と同様の操作を用いて、６−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピリジン−３−アミンおよび６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールから、２７％の収率で表題化合物を調製した。
実施例８９：６−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：
５−ブロモ−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（２．５ｍｍｏｌ、０．５ｇ）の混合物をオルトギ酸トリメチル（３４ｍＬ）中に懸濁させ、パラトルエンスルホン酸一水和物（０．１７ｇ）を添加した。懸濁液を１１５℃で１．５時間加熱し、次に室温に冷却した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機抽出物を合わせて、相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮し、茶色の固体として粗製の表題化合物を得（０．７８ｇ、＞１００％）、これを更なる精製をせずに用いた。
実施例９０：６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
（ブロモメチル）シクロプロパン（３．７５ｍｍｏｌ、０．３６ｍＬ）を、６−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．７５ｍｍｏｌ、０．５２ｇ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の混合物に、滴下して添加した。混合物を、室温で４８時間、および６０℃で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、イソヘキサン中３０〜１００％の酢酸エチル勾配）による粗生成物の精製により、表題化合物（異性体５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを〜２５％含む）を乳白色の固体（０．２９ｇ、４４％）として得た。
実施例９１：７−（（１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−メチル−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩および６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールから、２２％の収率で表題化合物を調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）８．９２（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），７．９８（２Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３２（３Ｈ，ｓ），１．３２−１．２３（１Ｈ，ｍ），０．６１−０．５５（２Ｈ，ｍ），０．４８−０．４２（２Ｈ，ｍ）。
実施例９２：６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
（ブロモメチル）シクロプロパン（６．４３ｍｍｏｌ、０．６２ｍＬ）を、６−ブロモ−４，５−ジフルオロベンゾイミダゾール（４．２９ｍｍｏｌ、１ｇ）および炭酸カリウム（６．４３ｍｍｏｌ、０．８８ｇ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中の混合物に滴下して添加した。混合物を、室温で３．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、イソヘキサン中３０〜７０％の酢酸エチル勾配）による粗生成物の精製により、表題化合物（異性体５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを〜４５％含む）を乳白色の固体として得た（１．２４ｇ、１００％）。
実施例９３：６−（（１−（シクロプロピルメチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、６−アミノ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールから、３０％の収率で表題化合物を調製した。
実施例９４：Ｎ−（１−（シクロプロピルメチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾル−６−アミン：
実施例３７と同様の操作を用いて、２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾル−６−アミンおよび６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールから、６％の収率で表題化合物を調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）８．２８（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４０−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９、８．５Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５７（３Ｈ，ｓ），１．３０−１．２２（１Ｈ，ｍ），０．６０−０．５４（２Ｈ，ｍ），０．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）。
実施例９５：１−（シクロプロピルメチル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−アミン：
実施例３７と同様の操作を用いて、３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）アニリンおよび６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールから、３７％の収率で表題化合物を調製した。
実施例９６：２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル：
２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾニトリル（６．４５ｍｍｏｌ、１ｇ）を、濃硫酸（１ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。発煙濃硝酸（０．５８ｍＬ）を、０℃で撹拌しながら溶液に滴下して添加した。反応液を室温に加温し、３０分間撹拌した後、氷／水を混合液に注入した。得られた固体物を濾過して回収し、真空オーブンで乾燥させ、黄色の固体として表題化合物を得た（１．０９ｇ、８４％）。
実施例９７：２−クロロ−４−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−ニトロベンゾニトリル：
シクロプロピルメチルアミン（５．９ｍｍｏｌ、０．５２ｍＬ）を、２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（５．４ｍｍｏｌ、１ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．５ｍｍｏｌ、１．０７ｍＬ）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に滴下して添加した。得られた溶液を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水とジクロロメタンの間で分配した。有機抽出物を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮し、茶色の固体として粗製の表題化合物を得（１．３４ｇ、１００％）、これを更なる精製をせずに用いた。
実施例９８：６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル：
エタノール（９３ｍＬ）中の、２−クロロ−４−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−ニトロベンゾニトリル（４．３ｍｍｏｌ、１．００ｇ）、鉄粉（２２．３ｍｍｏｌ、１．２５ｇ）、塩化アンモニウム（３９ｍｍｏｌ、２．０７ｇ）および水（９．３ｍＬ）の混合物を、９５℃で６時間加熱した。懸濁液を熱いままＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をオルトギ酸トリメチル（５５ｍＬ）中に再懸濁し、パラトルエンスルホン酸一水和物（０．２８ｇ）を添加した。懸濁液を１１５℃で３時間加熱し、次に室温に冷却し、減圧下で濃縮した。混合物を酢酸エチルと水で希釈し、有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルによる粉砕により粗生成物の精製を行い、薄いピンク色の固体として表題化合物を得た（０．８４ｇ、８５％）。
実施例９９：１−（シクロプロピルメチル）−６−（（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル：
実施例３７と同様の操作を用いて、６−アミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルから、３８％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１００：２，３，６−トリクロロ−５−ニトロピリジン：
２，３，６−トリクロロピリジン（６２ｍｍｏｌ、１１．２７ｇ）を、発煙硝酸（６２ｍＬ）および濃硫酸（５０ｍＬ）の混合物中に溶解させ、１００℃で１２時間加熱した。混合物を冷却し、慎重に氷／水に注入した後、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮し、淡緑色の油として表題化合物を得（９．６５ｇ、６８％）、静置して凝固させた。
実施例１０１：５，６−ジクロロ−３−（シクロプロピルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン：
シクロプロピルメチルアミン（４２．００ｍｍｏｌ、７．５０ｇ）を、−２０℃に冷却したアセトニトリル（１００ｍＬ）中の２，３，６−トリクロロ−５−ニトロピリジン（４２ｍｍｏｌ、９．６５ｇ）および炭酸カリウム（５４．００ｍｍｏｌ、７．５０ｇ）の懸濁液（冷却）に滴下して添加した。混合物を次に室温で２０時間撹拌し、濾過し、シリカゲル上で減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、イソヘキサン中５〜１０％の酢酸エチル勾配）による精製を行い、黄色の油を得た。これをエタノール（１６５ｍＬ）および水（１８ｍＬ）に溶解させた。塩化アンモニウム（１３０ｍｍｏｌ、６．９５ｇ）、次に鉄粉（７６．１６ｍｍｏｌ、４．２５ｇ）を添加し、混合物を９５℃で２時間加熱した。加熱した混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をオルトギ酸トリメチル（５０ｍＬ）中に懸濁し、触媒であるパラトルエンスルホン酸一水和物を添加した。混合物を１１０℃で３時間加熱し、次にシリカゲル上で減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、イソヘキサン中３０〜８０％の酢酸エチル勾配）による精製を行い、茶色の油として表題化合物を得（１．９５ｇ、１９％）、静置して凝固させた。
実施例１０２：７−（（６−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび５，６−ジクロロ−３−（シクロプロピルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから、７１％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１０３：７−（（６−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−２，４−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−２，４−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび５，６−ジクロロ−３−（シクロプロピルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから、５６％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１０４：７−（（３−（シクロプロピルメチル）−６−ビニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
トルエン／エタノール（２：１、６．５ｍＬ）中の、７−（（６−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．２６ｍｍｏｌ、０．１０ｇ）、ビニルボロラン（０．２６ｍｍｏｌ、０．０４ｇ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（５ｍｏｌ％、０．０１５ｇ）および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、６．５０ｍＬ）の溶液を、マイクロ波反応器で１５０℃で９時間加熱した。混合物に対し、ビニルボロラン（０．５９ｍｍｏｌ、０．１０ｍＬ）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．００５ｇ）をさらに２回添加し、マイクロ波反応器にて１５０℃で１時間の加熱を２回行った。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、淡褐色の固体として表題化合物を得た（２３ｍｇ、２４％）。
実施例１０５：５−ブロモ−３−（オキセタン−３−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、オキセタン−３−イルメチルメタンスルホネート（３．２５ｍｍｏｌ、０．５４ｇ）、５−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１．３１ｍｍｏｌ、０．２６ｇ）および炭酸カリウム（３．６３ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）の溶液を、１１０℃で２４時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、次に水とジクロロメタンの間で分配した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１〜５％のメタノール勾配）によって精製し、表題化合物を金色の固体として得た（０．２７ｇ、７７％）。
実施例１０６：４−メチル−７−（（３−（オキセタン−３−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−２，４−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび５−ブロモ−３−（オキセタン−３−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから、１１％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１０７：５−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン：
実施例１０１と同様の操作を用いて、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンから出発して、４５％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１０８：６−（（３−（シクロプロピルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、６−アミノ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび５−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから、３２％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１０９：５−（（３−（シクロプロピルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、５−アミノ−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オンおよび５−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから、３９％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１１０：３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン：
実施例３７と同様の操作を用いて、１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−アミンおよび５−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから、４５％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１１１：７−（（３−（シクロプロピルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンおよび５−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから、２２％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１１２：６−クロロ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−フルオロニコチンアミド
アセトニトリル（６０ｍＬ）中の、２，６−ジクロロ−５フルオロニコニン酸（６０．０ｍｍｏｌ、１２．６０ｇ）、シクロプロピルメチルアミン（６９．２４ｍｍｏｌ、５．４０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１８０ｍｍｏｌ、３１．４ｍＬ）の混合物を、３日間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、淡紫色のガムを得た。これをＤＭＦ（２００ｍＬ）中に懸濁し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７２ｍｍｏｌ、９．７２ｇ）、塩化アンモニウム（１４４ｍｍｏｌ、７．６８ｇ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１０５ｍｍｏｌ、２０．２ｇ）およびトリエチルアミン（１３９．５ｍｍｏｌ、１９ｍＬ）を添加した。混合物を２０時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。水相を、ジクロロメタンでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮し、茶色の油を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、イソヘキサン中１０〜５０％の酢酸エチル勾配）によって精製し、淡褐色の油として表題化合物を得た（５．８０ｇ、４０％）。
実施例１１３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−カルバモイル−６−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）（シクロプロピルメチル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５２．４１ｍｍｏｌ、１１．４３ｇ）および４‐ジメチルアミノピリジン（２．３８ｍｍｏｌ、０．２９ｇ）を、ジクロロメタン（６７ｍＬ）中の６−クロロ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−フルオロニコチンアミド（２３．８ｍｍｏｌ、５．８０ｇ）の溶液に添加した。混合物を３時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、イソヘキサン中５〜２５％の酢酸エチル勾配）によって精製し、無色の油として表題化合物を得た（４．２９ｇ、５２％）。
実施例１１４：ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−６−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）（シクロプロピルメチル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（３−カルバモイル−６−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）（シクロプロピルメチル）カルバメート（１０．９０ｍｍｏｌ、３．７６ｇ）、ジフェニルホスホリルアジド（３２．７１ｍｍｏｌ、７．０５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０９．０ｍｍｏｌ、１５．１ｍＬ）のトルエン（１５０ｍＬ）中の混合物を、１００℃で２時間加熱した。混合物を冷却後、酢酸エチルと水で希釈した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮して淡褐色の油を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、イソヘキサン中５〜２５％の酢酸エチル勾配）によって精製し、茶色の油として表題化合物を得た（０．５１ｇ、１５％）。
実施例１１５：５−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン：
オルトギ酸トリメチル１０ｍＬ中の、ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−６−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）（シクロプロピルメチル）カルバメート（２．１５ｍｍｏｌ、０．６８ｇ）および触媒であるパラトルエンスルホン酸の溶液を、２０時間加熱還流した。混合物をシリカゲル上で減圧濃縮し、次に、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、イソヘキサン中の酢酸エチル勾配）によって精製し、茶色の油として表題化合物を得た（０．０５２ｇ、１１％）。
実施例１１６：７−（（３−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび５−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから、１６％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１１７：６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン：
実施例１０１と同様の操作を用いて、４，６−ジクロロ−２−メチル−３−ニトロピリジンから、７０％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１１８：７−（（１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンから、５３％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１１９：７−（（１−ブチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの反応からの副産物として、１４％の収率で表題化合物を単離した。
実施例１２０：７−（（１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンから、４９％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１２１：６−クロロ−７−（（１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、６−クロロ−７−アミノ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンから、９％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１２２：７−（（１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンから、６０％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１２３：７−（（１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−４−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンから、４０％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１２４：６−（（１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンおよび６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンから、４８％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１２５：Ｎ−（１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾル−６−アミン：
実施例３７と同様の操作を用いて、２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾル−６−アミンおよび２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾル−６−アミンおよび６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンから、２１％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１２６：４−シクロプロピル−７−（（１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−シクロプロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンから、２０％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１２７：７−（（１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−４−エチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−エチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンから、３８％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１２８：７−（（１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−４−（２，２−ジフルオロエチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−（２，２−ジフルオロエチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンから、６５％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１２９：７−（（１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−４−（２−フルオロエチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−（２−フルオロエチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−クロロ−１−（２−シクロプロピルエチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンから、２６％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１３０：５−クロロ−７−（（１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−メチル−５−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−クロロ−１−（２−シクロプロピルエチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンから、１０％の収率で表題化合物を調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）９．０８（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．４７（２Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４１（３Ｈ，ｓ），２．６７（３Ｈ，ｓ），１．２９−１．２１（１Ｈ，ｍ），０．６１−０．５５（２Ｈ，ｍ），０．４６−０．４１（２Ｈ，ｍ）。
実施例１３１：６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリミジン：
実施例１０１と同様の操作を用いて、２，４−ジクロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジンから、７０％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１３２：７−（（９−（シクロプロピルメチル）−６−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリミジンから、５２％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１３３：６−クロロ−７−（（９−（シクロプロピルメチル）−６−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−４−（２，２−ジフルオロエチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−６−クロロ−４−（２，２−ジフルオロエチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリミジンから、２４％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１３４：６−クロロ−７−（（９−（シクロプロピルメチル）−６−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−６−クロロ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリミジンから、４７％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１３５：７−（（９−（シクロプロピルメチル）−６−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−４−エチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−エチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリミジンから、５５％の収率で表題化合物を調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８９（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２５−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．０４−３．９８（４Ｈ，ｍ），２．７４（３Ｈ，ｓ），１．３３−１．２７（４Ｈ，ｍ），０．７４−０．６８（２Ｈ，ｍ），０．５１−０．４７（２Ｈ，ｍ）。
実施例１３６：７−（（９−（シクロプロピルメチル）−６−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−２，２−ジフルオロ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−２，２−ジフルオロ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリミジンから、３０％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１３７：７−（（９−（シクロプロピルメチル）−６−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−４−（オキセタン−３−イルメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−（オキセタン−３−イルメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリミジンから、６３％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１３８：７−（（９−（２−シクロプロピルエチル）−６−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−４−（２−フルオロエチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−（２−フルオロエチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリミジンから、５８％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１３９：５−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン：
水素化ナトリウム（６０％（ｗ／ｗ）、３．７５ｍｍｏｌ、０．１５ｇ）を、５−ブロモ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（３．４２ｍｍｏｌ、１．０３ｇ）およびブロモメチルシクロプロパン（１７．０７ｍｍｏｌ、１．６６ｍＬ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中の溶液に少しずつ添加した。混合物を４時間加熱還流し、減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物を得（３．５１ｇ）、これを更なる精製をせずに用いた。
実施例１４０：６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：
実施例９８と同様の操作を用いて、５−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリンから１５％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１４１：６−（（１−（シクロプロピルメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンおよび６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールから、６８％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１４２：７−（（１−（シクロプロピルメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−イル）アミノ）−２，２−ジフルオロ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−２，２−ジフルオロ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールから、７％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１４３：７−（（１−（シクロプロピルメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールから、３９％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１４４：６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：
実施例５６および実施例５７と同様の操作を用いて、２，３−ジフルオロ−４−ブロモ−ニトロベンゼンから、７８％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１４５：７−（（１−（シクロプロピルメチル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−イル）アミノ）−４−エチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−エチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールから、４１％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１４６：６−クロロ−１−（２−シクロプロピルエチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン：
実施例１０１と同様の操作を用いて、４，６−ジクロロ−２−メチル−３−ニトロピリジンおよび１−（シクロプロピルエチル）アミンから、３３％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１４７：７−（（１−（２−シクロプロピルエチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−クロロ−１−（２−シクロプロピルエチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンから、８％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１４８：７−（（１−（２−シクロプロピルエチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−メチル−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩および６−クロロ−１−（２−シクロプロピルエチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンから、４１％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１４９：６−クロロ−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，３−ジアミン：
ＮＭＰ（２５ｍＬ）中の、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−５−アミノピリジン（２１．７０ｍｍｏｌ、５．００ｇ）およびシクロプロピルメチルアミン（８６．８０ｍｍｏｌ、７．５２ｍＬ）の溶液を、１５０℃で一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、更なる精製をせずに用いた。
実施例１５０：５−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン：
オルトギ酸トリメチル（５０ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，３−ジアミンおよび触媒であるパラトルエンスルホン酸の溶液を、９０℃で４時間加熱した後、混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１０％の酢酸エチル勾配）によって精製し、黄色の油として表題化合物を得（５．０１ｇ、８４％）、静置して凝固させた。
実施例１５１：６−（（３−（シクロプロピルメチル）−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンおよび５−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから、５３％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１５２：２，６−ジクロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン：
発煙硝酸（２０ｍＬ）を、濃硫酸（２０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−メチルピリジン（１８．５ｍｍｏｌ、３．０ｇ）の氷冷溶液に滴下して添加した。得られた溶液を、９０℃で１８時間加熱した。溶液を室温に冷却し、氷水の混合物に注入した。室温に加温した後、懸濁液を濾過し、濾過ケークを水で洗浄した。空気乾燥の後に、淡黄色の固体として表題化合物を得た（１．３２ｇ、３６％、３，５−ジニトロ−２，６−ジクロロ−４−メチルピリジンとの３：１の混合物）。
実施例１５３：６−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン：
シクロプロピルメチルアミン（８．４ｍｍｏｌ、０．７２ｍＬ）を、３−ニトロ−２，６−ジクロロピリジン（〜７５％純度、〜４．８ｍｍｏｌ、１．３２ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に滴下して添加した。得られた溶液を、室温で１８時間撹拌した。さらにシクロプロピルメチルアミン（２．７ｍｍｏｌ、０．２３ｍＬ）を添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。黄色の懸濁液を酢酸エチルで希釈し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、黄色の油として粗製の表題化合物を得（１．３５ｇ）、これを更なる精製をせずに用いた。
実施例１５４：５−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン：
６−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−アミン（〜４．８ｍｍｏｌ、１．３５ｇ）、鉄粉（２９．６ｍｍｏｌ、１．６５ｇ）、塩化アンモニウム（５８．９ｍｍｏｌ、３．１５ｇ）および水（７ｍＬ）のエタノール（７０ｍＬ）中の混合物を、９０℃で４時間加熱した。懸濁液を、熱いままＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルで再懸濁し、懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。粗製の還元生成物を、オルトギ酸トリメチル（４０ｍＬ）中に再懸濁し、パラトルエンスルホン酸一水和物（０．３０ｇ）を添加した。懸濁液を１００℃で１８時間加熱し、次に室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、暗褐色の油を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、イソヘキサン中の酢酸エチル勾配）によって精製し、黄色の固体として表題化合物を得た（０．４６ｇ、〜４６％、３−ニトロ−２，６−ジクロロ−４−メチルピリジンから調製）。
実施例１５５：６−クロロ−７−（（３−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−６−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび５−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから、２１％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１５６：６−クロロ−７−（（３−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−４−（２，２−ジフルオロエチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−６−クロロ−４−（２，２−ジフルオロエチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび５−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから、５４％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１５７：Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン：
実施例３７と同様の操作を用いて、５−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピリジン−２−アミンおよび５−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから、８３％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１５８：Ｎ−（６−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン：
実施例３７と同様の操作を用いて、６−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピリジン−３−アミンおよび５−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから、４２％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１５９：６−（（３−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンおよび５−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから、９６％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１６０：６−クロロ−７−（（３−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−６−クロロ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび５−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから、４４％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１６１：６−（（３−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−３−エチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、６−アミノ−３−エチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンおよび５−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから、５２％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１６２：６−クロロ−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン：
６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２．１５ｍｍｏｌ、０．３３ｇ）、臭化テトラヒドロフルフリル（２．７４ｍｍｏｌ、０．３１ｍＬ）および炭酸カリウム（４．２７ｍｍｏｌ、０．５９ｇ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を、撹拌しながら７５℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。懸濁液を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮し、粗生成物を得、さらにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）によって精製し、黄色の油として表題化合物を得た（０．２６ｇ、異性体混合物、５２％）。
実施例１６３：４−メチル−７−（（１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−エチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−クロロ−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンから、２１％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１６４：６−クロロ−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン：
実施例１６２と同様の操作を用いて、６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンおよび１−ブロモ−２−フルオロ−２−メチルプロパンから、２５％の収率で、異性体混合物として、表題化合物を調製した。
実施例１６５：７−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−クロロ−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンから、２０％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１６６：５，６−ジクロロ−３−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン：
ヘキサン（２．５Ｍ、３０ｍｍｏｌ、１２ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウムの溶液を、−７８℃で、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３０ｍｍｏｌ、４．３ｍＬ）の溶液に滴下して添加した。１時間後、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２，３，６−トリクロロピリジン（２７．４ｍｍｏｌ、５ｇ）の溶液を、１５分間にわたり添加した。さらに１時間後、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のヨウ化メチル（３０．４ｍｍｏｌ、１．９ｍＬ）の溶液を、５分間にわたり滴下して添加した。オレンジ茶色の溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、次に室温に加温し、室温で１８時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって慎重にクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、イソヘキサン中、酢酸エチル勾配）によって粗生成物を部分精製し、無色の油状固体として、中間体である２，３，６−トリクロロ−４−メチルピリジンを得た（２．４ｇ）。
氷冷濃硫酸（１０ｍＬ）中の、部分精製された２，３，６−トリクロロ−４−メチルピリジン（２．４ｇ）の溶液に、発煙硝酸（１０ｍＬ）を滴下して処理した。混合物を室温で１時間、次に９５℃で１８時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を氷に慎重に注いだ。氷を融解させた後、混合水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、イソヘキサン中の酢酸エチル勾配）によって部分精製し、中間体である２，３，６−トリクロロ−４−メチル−５−ニトロピリジンを、黄色の固体として得た（１．６ｇ）。
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の部分精製された２，３，６−トリクロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン（１．１ｇ）の氷冷溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（５．７ｍｍｏｌ、１ｍＬ）およびシクロプロピルメチルアミン（５．１ｍｍｏｌ、０．４４ｍＬ）で処理した。溶液を室温で１８時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、イソヘキサン中の酢酸エチル勾配）によって部分精製し、中間体である５，６−ジクロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミンを、黄色の油として得た（０．６９ｇ）。
部分精製された５，６−ジクロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（０．６９ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の溶液を、鉄粉（１２．５ｍｍｏｌ、０．７０ｇ）および塩化アンモニウム（１．３４ｇ、２５ｍｍｏｌ）を用いて処理した。懸濁液を激しく撹拌しながら９０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をトリメチルオルトギ酸（４０ｍＬ）中に再懸濁した。パラトルエンスルホン酸一水和物（０．８９ｍｍｏｌ、０．１７ｇ）を添加し、懸濁液を１００℃で加熱しながら５時間撹拌した。室温に冷却後、懸濁液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、イソヘキサン中の酢酸エチル勾配）によって精製し、白色固体として表題化合物を得た（０．１７ｇ）。
実施例１６７：７−（（６−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
実施例３７と同様の操作を用いて、７−アミノ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび５，６−ジクロロ−３−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから、４１％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１６８：５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルピリジン−２−アミン：
脱気したＤＭＦ（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１．５１ｍｍｏｌ、０．３３ｇ）、３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．５１ｍｍｏｌ、０．３０ｇ）、炭酸ナトリウム（３．０ｍｍｏｌ、０．３２ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７６ｍｍｏｌ、８８ｍｇ）の懸濁液を、９５℃で１２時間、窒素雰囲気下で加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、固体残渣をメタノールで粉砕した。有機抽出物をシリカパッドで濾過し、メタノールで溶出した。溶媒を減圧下で濾液から除去し、粗製の表題化合物を得、これを更なる精製をせずに用いた。
実施例１６９：３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル−２−ピリジル）−７−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン：
実施例３７と同様の操作を用いて、５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルピリジン−２−アミンおよび５−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから、２４％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１７０：５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）ピリジン−２−アミン：
実施例１６８と同様の操作を用いて、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンおよび２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールから表題化合物を調製した。粗製の反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濾過ケークを１０％のメタノールを含むジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中、ジクロロメタン〜１０％（７Ｍ アンモニア／メタノール）の勾配で溶出）によって精製し、黄色の固体として表題化合物を得た（０．０８ｇ、２９％）。
実施例１７１：３−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−Ｎ−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）−２−ピリジル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン：
実施例３７と同様の操作を用いて、５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）ピリジン−２−アミンおよび５−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから、６２％の収率で表題化合物を得た。
実施例１７２：５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）ピリジン−２−アミン：
実施例３７と同様の操作を用いて、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンおよび４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールから、３８％の収率で表題化合物（〜８０％純度）を調製した。
実施例１７３：３−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−７−メチル−Ｎ−［５−（１−メチルイミダゾル−４−イル）−２−ピリジル］ベンゾイミダゾル−５−アミン：
実施例３７と同様の操作を用いて、５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）ピリジン−２−アミンおよび６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールから、２２％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１７４：６−（４−クロロイミダゾル−１−イル）ピリジン−３−アミン：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール（９．７５ｍｍｏｌ、１．０ｇ）、２−クロロ−５−ニトロピリジン（９．７５ｍｍｏｌ、１．５４ｇ）および炭酸カリウム（１１．７０ｍｍｏｌ、１．６１ｇ）の懸濁液を撹拌しながら、８０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水を添加した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、粗製の６−（４−クロロイミダゾル−１−イル）−３−ニトロピリジン（１．９４ｇ、８９％）を得た。ニトロピリジンおよび鉄粉（４２．３ｍｍｏｌ、２．４ｇ）をエタノール（２８ｍＬ）および酢酸（６ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を９０℃で１２時間加熱した。懸濁液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ通して濾過し、減圧下で溶媒を除去した。固体残渣をエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥させ、表題化合物を得た（１．３０ｇ、７８％）。
実施例１７５：Ｎ−［６−（４−クロロイミダゾル−１−イル）−３−ピリジル］−３−シクロプロピル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン：
実施例３７と同様の操作を用いて、６−（４−クロロイミダゾル−１−イル）ピリジン−３−アミンおよび５−クロロ−３−（シクロプロピル）−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから、８２％の収率で表題化合物を調製した。
実施例１７６：５−（４−ピリジル）ピリジン−２−アミン：
実施例１６８と同様の操作を用いて、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンおよび４−ヨードピリジンから表題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー後、ジエチルエーテルで生成物を粉砕し、５６％の収率で表題化合物を得た。
実施例１７７：３−シクロプロピル−７−メチル−Ｎ−［５−（４−ピリジル）−２ピリジル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン：
実施例３７と同様の操作を用いて、５−（４−ピリジル）ピリジン−２−アミンおよび５−クロロ−３−（シクロプロピル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから、３９％の収率で表題化合物を調製した。
液体クロマトグラフィー − 質量分析：
方法１：
ＬＣ−ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ダイオードアレイ検出器を備えた、Ｗａｔｅｒｓ ２７９５ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ ＨＰＬＣに、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ＋ガードカートリッジ）を使用するＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱシングル四重極型質量分析計を連結させ、アセトニトリル／水（各移動相は０．１％のギ酸を含む）の５〜９５％の直線勾配での溶出を３．５分以内行って、９５％での溶出を２分間保持することにより実施した。
方法２：
ＬＣ−ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ダイオードアレイ検出器を備えた、Ｗａｔｅｒｓ ２７９５ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ ＨＰＬＣに、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ＋ガードカートリッジ）を使用するＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ、シングル四重極型質量分析計を連結させ、最初に５％アセトニトリル／水（水性移動相は１０ｍＭの重炭酸アンモニウムを含む）で０．５分間保持した後、５〜９５％の直線勾配での溶出を３．５分以内行って、９５％での溶出を１．５分間保持することにより実施した。
高性能液体クロマトグラフィー：
方法３：
ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ ＤＡＤ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣシステムにおいて、Ｈｉｃｈｒｏｍ ＡＣＥ ３ Ｃ１８−ＡＲカラム（１００×４．６ｍｍ）を使用して、アセトニトリル／水（各移動相は０．１％のギ酸を含む）の２〜１００％の直線勾配での溶出を１２分以内行って、１００％での溶出を３．４分間保持することによって実施した。
方法４：
ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ ＤＡＤ検出器を備えた、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣシステムにおいて、Ｈｉｃｈｒｏｍ ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ３ ＳｕｐｅｒＣ１８カラム（１５０×４．６ｍｍ）を使用して、アセトニトリル／水（水性移動相は１０ｍＭの重炭酸アンモニウムを含む）の４．５〜１００％の直線勾配での溶出を９分以内行って、１００％での溶出を４．６分間保持することによって実施した。
方法５：
ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ ＤＡＤ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣシステムにおいて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８カラム（３μｍ、１５０×４．６ｍｍ）を使用して、アセトニトリル／水（水性移動相は１０ｍＭの重炭酸アンモニウムを含む）の４．５〜１００％の直線勾配での溶出を９分以内行って、１００％での溶出を４．６分間保持することによって実施した。
方法６：
ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ ＤＡＤ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣシステムにおいて、Ｓｕｐｅｌｃｏ Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８カラム（２．７μｍ、１５０×４．６ｍｍ）を使用して、アセトニトリル／水（各移動相は０．１％のギ酸を含む）の４〜１００％の直線勾配での溶出を９分以内行って、１００％での溶出を４．６分間保持することによって実施した。
方法７：
ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ ２４８７ 二波長吸光度検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｍｏｄｕｌｅ ２６９５において、ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８カラム（Ｓ−５μｍ、１２ｎｍ、５０×４．６ｍｍ）を使用して、アセトニトリル／水（各移動相は０．０５％のＴＦＡを含む）の１０〜９０％の直線勾配での溶出を５分以内行って、９０％での溶出を１分間保持することによって実施した。
実施例化合物について同定されたＬＣＭＳ分子イオン、および１Ｈ ＮＭＲデータを表１に示す。
式（Ｉ）に係る本発明の化合物の効果は、以下の実験によって確認することができる。以下に実験的方法を記載するが、本発明はそられに限定されない。
生物学的実施例１：結合アッセイ：
シンチレーション近接アッセイに用いたＧＡＢＡAα５／β３／γ２タンパク質は、ＨＥＫ２９３ ＧＡＢＡAα５／β３／γ２を発現するＨＥＫ２９３細胞株から産生される膜に由来した。ＨＥＫ２９３ ＧＡＢＡＡα５／β３／γ２を発現するＨＥＫ２９３細胞株を培養し、細胞を回収し、遠心分離した。組織ホモジナイザで細胞ペレットをホモジナイズし、膜を生成した。得られたホモジネートを４８，０００ｇで３０分間遠心分離し、１０ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁し、２回洗浄した。最終的な膜の再懸濁は、１０ｍＭのリン酸カリウムおよび１００ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液で行った。
アッセイの際、試験化合物（５０×）を、白色壁・透明底を有する３８４ウェルプレートにウェルあたり０．５μｌ添加した。
適当なウェルにＤＭＳＯを０．５μｌ添加して、最大シグナルの対照を調製した。１０μｌのタンパク質とＰＶＴ−ＷＧＡビーズ（０．２ｍｇ／ウェル）１０μｌの混合物をプレートに添加した。タンパク質とビーズを、１００ｍＭのＫＣｌを含む１０ｍＭのリン酸カリウム（ｐＨ７．４）によって適切な濃度に希釈した。プレートを室温で３０分間振とうしてプレインキュベートし、次に放射性リガンドを添加して反応を開始させた。３０ｎＭ（５×）の濃度の［3Ｈ］−Ｒｏ１５−１７８８を５μｌ添加し、プレートを密封した。反応混合物を、プレート振とう機上で穏やかに撹拌しながら室温で一晩インキュベートした。スクリーニングのすべてのフェーズのＤＭＳＯ最終濃度は、２％（ｖ／ｖ）であった。一晩のインキュベーション終了後、プレートを１，０００ｒｐｍで２分間遠心分離し、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ製Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ上で解析した。
濃度−反応試験を１試料あたり２回ずつ実施し、各複製データポイントに関して％効果を算出した。未加工データをＡｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅに入力し、ＥｘｃｅｌおよびＸＬ Ｆｉｔを使用して、曲線を平均値データにフィットさせ、Ｋｉとして示した。
上記のアッセイにより本発明の化合物を試験したところ、全てＧＡＢＡAα５に対する親和性を有することが明らかとなった。特定の実施形態では、好ましい化合物は、Ｋｉ（ｎＭ）＜１００の化合物である。後出の表２に、以下の実施例の算出されたＫｉ値を列挙する。
生物学的実施例２：機能アッセイ：
ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）（自動化パッチクランプシステム）による機能アッセイ全体を通して、ＧＡＢＡAα５／β３／γ２ ＨＥＫ２９３細胞株を用いた。適切なＧＡＢＡAサブタイプ（α５／β３／γ２、α１／β３／γ２、α２／β３／γ２またはα３／β３／γ２）を安定して発現する細胞を、ＴｒｙｐＬＥ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、ｃａｔ＃１２６０４）を１の割合：Ｄｕｌｂｅｃｃｏのリン酸緩衝生理食塩水（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、ｃａｔ＃１４１９０）を１の割合の混合液を使用して、ポリ−Ｄ−リジン処理された培養フラスコから解離させた。解離させた細胞を、増殖培地（１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、ｃａｔ＃１００８２）および１％（ｖ／ｖ）非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、ｃａｔ＃１１１４０）を添加したＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、ｃａｔ＃１１３２０））に浮遊させて、５％のＣＯ2の湿式インキュベーターで、３７℃で１時間回復させた。回復期の終わりに、細胞を１，０００ｒｐｍで２分間遠心分離し、得られたペレットを外液（１３７ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１．８ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭグルコース、ＮａＯＨでｐＨ７．３５に調整）に浮遊させた。細胞数をカウントし、外液中に２．５×１０6／ｍｌとなるように希釈した。パッチクランプアッセイのプロトコルには、濃度をマッチさせたＤＭＳＯ（０．３％ｖ／ｖ）を含むＧＡＢＡ ＥＣ20を対照として適用した場合の電流振幅の測定と、試験化合物による１分間のプレインキュベーションと、その後のＧＡＢＡ ＥＣ20で希釈した同化合物の添加とが含まれる。化合物および／またはＧＡＢＡを５秒間で適用し、各適用の間に２分間の洗浄時間を設けた。化合物の前適用段階の終わりに洗浄時間を設けなかった。内液は、９０ｍＭ ＫＣｌ、５０ｍＭ ＫＦ、１１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、２ｍＭ Ｍｇ−ＡＴＰで構成され、ＫＯＨでｐＨを７．３５に調整し、保持電位は−６０ｍＶであった。１μＭの化合物濃度でアッセイした。試験化合物の存在下でのＧＡＢＡ適用から得られる電流振幅を、ＧＡＢＡ単独で得られる対照反応に対して標準化した。ＧＡＢＡ反応の変化（％）が、化合物の機能として示された。
本発明の化合物を、上記のアッセイにおいて試験し、全てが、ＧＡＢＡAα５ＮＡＭ活性、並びにα１、α２およびα３と比較しα５サブタイプに対する選択性を有することが明らかとなった。特定の実施形態では、好ましい化合物は、α５サブタイプにおいて−２０％より低い機能的効能、より好ましい化合物は、α５サブタイプにおいて−４０％より低い機能的効能を示す。
特定の実施形態では、好ましい化合物は、α１、α２またはα３サブタイプと比較し、α５サブタイプに対して２倍、４倍、特に１０倍選択的に結合する。好ましくは、この結合選択性は、これらの全てのサブユニットについて示される。
生物学的実施例３：ラットの新奇物体認識試験：
背景：
ＮＯＲ（新奇物体認識試験）は、新奇物体を探査する動物の自然な傾向を利用した、視覚性認識記憶に関する２試行の自発活動試験である（Ｂｅｈａｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ、１９９８、３１（１）：ｐｐ．４７−５９）。獲得試行（Ｔ１）と記憶保持試行（Ｔ２）との試行間の間隔の変化（ＩＴＩ）を用いることにより、記憶の欠如または改善のいずれかを試験することができる。Ｔ２での両方の物体の探索が類似となるように、ＩＴＩを延長（約２４時間）させることによって、一時的に能力の欠如を誘導することができ、それによって新規化合物の認知促進能を評価することができる。
試験デザイン：
雄性のＬｉｓｔｅｒ Ｈｏｏｄｅｄラット（試験開始時：２２８〜２７３ｇ、Ｈａｒｌａｎ， ＵＫ）を用いた。
試験前に、灰色・艶消しのＰｅｒｓｐｅｘＮＯＲ試験箱に１日に２回、２日連続で、ラットを馴化させた。各馴化セッションは、空の試験箱（４６×３０×４５ｃｍ）に３分間入れること、横の別箱（１３×３０×４５ｃｍ）に１分間入れること、次に試験領域にさらに３分間入れることからなった。２回目の馴化セッション前の各日に、動物に、適切なビヒクルを適切な投与経路から、偽投与した。
ＮＯＲ試験は、各３分間持続するＴ１およびＴ２の２つのセッションで構成される。
試験１日目（Ｔ１）に、試験前に、ラットを空の試験箱中で３分間、再度馴化させた。空の試験箱に３分間馴化させた後、ラットを横の別箱に入れ、２つの同一の物体を試験場所に入れ、互いにおよび２つの側壁に対して等しい間隔で配置した。ラットを次に試験領域に戻し、３分間自由に物体を探索させた。３分間の試験セッション後に、ラットをホームケージに戻した。
２４時間の遅延の後、見慣れた物体のうちの１つを、形状が異なる以外は同じ色、材料および類似のサイズの新しい物体で置き換えたことを除き、試験を反復した（Ｔ２）。用いた物体は、以前にこの試験で確認されており、等しい顕著性を有することが示されている黒色の錐体および塔の形状であった。プロトコルは、Ｔ１と類似であり、３分間馴化させ、次に約１分間別箱に入れ、その間に物体を試験箱に入れ、次に物体へ３分間触れさせた。試行の間、物体を７０％エタノールで清浄した。
研究デザインは、実際に可能な限り無作為化して行った。処置においてはバランスを保ち、例えば、各ｎ＝１２で、６個体では見慣れた物体として塔形を、他の６個体では錐体を用い、各６個体の亜群では３個体では左側に新奇物体を置き、３個体では右側に新奇物体を置いた。投薬に関しては、一日を通して、および用いた４つの試験箱に関して可能な限り、群を無作為化した。Ｔ１およびＴ２の３０分前に本発明の化合物を投与した。
試験の評価：
実験プロトコルは、ＮＯＲにおける２４時間の遅延により誘導された記憶欠損の解消による、注意／認識記憶の改善を試験する。Ｔ２における能力測定は、以下の通りである：
ｄ１インデックス（全体の差）＝（新奇物体の探索に費やした時間）−（見慣れた物体の探索に費やした時間）；
ｄ２インデックス＝（ｄ１インデックス）／（総探索時間）；
（Ｔ２）Ｔ１スコア＝Ｔ１において両方の物体を探索する総時間；
Ｔ２スコア＝Ｔ２において両方の物体を探索する総時間。
全ての能力測定を、それぞれの個々の動物に関して決定した後、統計処理を行った。
統計解析：
Ｔ１スコア、ｄ１およびｄ２インデックスは、ＩｎＶｉｖｏＳｔａｔ， ＵＫによる最小二乗（予測）平均値に基づき、二元配置ＡＮＯＶＡ（処置×物体）の後に一回測定パラメトリック分析を使用した先験的比較事後検定ＬＳＤを使用して分析した。
結果：
結果を図１に示す。ｄ２インデックスのスコアの増加から、２０ｍｇ／ｋｇでの実施例１６０の投与（経口）は、有意に能力を改善した。
生物学的実施例４：低温保存された肝細胞／肝ミクロソーム安定性：
低温保存された肝細胞安定性：半減期／固有クリアランスのフォーマット
プールされ低温保存されたヒト肝細胞を使用して、肝細胞安定性アッセイを行った。ＤＭＳＯ中で調製した試験化合物および対照化合物（テストステロン、ミダゾラム、４−メチルウンベリフェロン）を、各々１μＭ（ＤＭＳＯの最終濃度０．２５％、ｎ＝２）の初期濃度で、両方の種に関して５０万細胞／ｍＬの細胞密度の肝細胞と共に、３７℃でインキュベートした。アリコートを０、１０、２０、４５および９０分後に採取して反応を終了させ、分析用の内部標準物質を含むアセトニトリルによって化合物を抽出した。試料を遠心分離し、上清分画を質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって親化合物に関して分析した。
Ｔ＝０試料（内部標準に関して標準化）のＭＳ反応と比較した、各試料におけるＭＳ反応から、残留化合物量（％として表す）を決定した。
％残留化合物のＬｎプロットを用いて、以下の関係式から、化合物が消失する半減期を決定した：
ｔ１／２（分）＝−０．６９３／λ
式中、λは、％残留化合物のＬｎ対時間の曲線の勾配である。
肝臓ミクロソーム安定性：
半減期／固有クリアランスのフォーマット：
プールされたヒト肝ミクロソームを使用して、ミクロソーム安定性アッセイを行った。ＤＭＳＯ中で調製した試験化合物および対照化合物（プロプラノロールまたはデキストロメトルファン、ミダゾラム）を、各々１μＭ（ＤＭＳＯの最終濃度０．２５％、ｎ＝２）の初期濃度で、ミクロソーム（０．５ｍｇタンパク質／ｍＬ）と共に、３７℃において、補因子（ＮＡＤＰＨ（１ｍＭ））の存在下でインキュベートした。アリコートを０、１０、２０、４５および９０分後に採取して反応を終了させ、分析用の内部標準物質を含むアセトニトリルによって化合物を抽出した。試料を遠心分離し、上清分画を質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって親化合物に関して分析した。
Ｔ＝０試料（内部標準に関して標準化）のＭＳ反応と比較した、各試料におけるＭＳ反応から、残留化合物量（％として表す）を決定した。
％残留化合物のＬｎプロットを用いて、以下の関係式から、化合物が消失する半減期を決定した：
ｔ１／２（分）＝−０．６９３／λ
式中、λは、％残留化合物のＬｎ対時間の曲線の勾配である。
表４は、以下の実施例化合物の、低温保存された肝細胞安定性および肝ミクロソーム安定性を示す。
製剤例１：
以下の成分を従来法に従い混合し、打錠して、各々１０ｍｇの活性成分を含有する１０，０００個の錠剤を得た。
・６−クロロ−７−（（３−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：１００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）：２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（滑剤）：１０ｇ
・結晶セルロース：８７０ｇ
製剤例２：
以下の成分を従来法に従い混合した。溶液を、従来法で滅菌し、不純物除去装置により濾過し、アンプルに５ｍＬずつ入れて、オートクレーブ滅菌し、各々活性成分を２０ｍｇ含有する１０，０００個のアンプルを得た。
・６−クロロ−７−（（３−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：２００ｇ
・マンニトール：２０ｇ
・蒸留水：５０Ｌ
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、ＧＡＢＡAα５に対する強力かつ選択的なネガティブアロステリックモジュレーターとして作用する。したがって、本発明の化合物は、ＧＡＢＡAα５受容体に関連する疾患の処置または予防に用いることができる。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）：
    （式中、
    Ａは、ＣＲ4またはＮを表し、
    Ｂは、ＣＲ5またはＮを表し、
    Ｄは、ＣＲ6またはＮを表し、
    Ｃｙｃ1は、（１）部分的に飽和されてもよい、５〜１５員の単環式、二環式もしくは三環式の芳香族炭素環、または、（２）部分的に飽和されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１５員の単環式、二環式もしくは三環式の芳香族複素環を表し、
    Ｒ1は、（１）ハロゲンおよびハロゲンで置換されてもよいＣ１−４アルキルから独立して選択される１つもしくは複数の基で置換されてもよい、１つの炭素原子が酸素で置換されてもよい３〜５員のシクロアルキル、または、（２）ハロゲンで置換されてもよいＣ１−４アルキルを表し、
    Ｒ2は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
    Ｒ3は、（１）オキソ、（２）ハロゲン、（３）シアノ、（４）ヒドロキシ、（５）Ｒ7で置換されてもよいＣ１−６アルキル、（６）Ｒ7で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ、（７）Ｒ8で置換されてもよい、１つの炭素原子が酸素で置換されてもよい３〜５員のシクロアルキル、（８）部分的もしくは完全に飽和されてもよく、Ｒ8で置換されてもよい、５〜１２員の単環式もしくは二環式の芳香族炭素環、または、（９）部分的もしくは完全に飽和されてもよく、Ｒ8で置換されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１２員の単環式もしくは二環式の芳香族複素環を表し、
    Ｒ4は、水素またはハロゲンを表し、
    Ｒ5は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）ヒドロキシ、（４）シアノ、（５）Ｒ9で置換されてもよいＣ１−６アルキル、（６）Ｒ9で置換されてもよいＣ２−６アルケニル、（７）Ｒ9で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ、（８）Ｒ9で置換されてもよいＣ１−６アルキルカルボニル、または、（９）Ｒ9で置換されてもよい、１つの炭素原子が酸素で置換されてもよい３〜５員のシクロアルキルを表し、
    Ｒ6は、水素、ハロゲン、またはハロゲンで置換されてもよいＣ１−４アルキルを表し、
    Ｒ7は、（１）ハロゲン、（２）ヒドロキシ、（３）Ｃ１−４アルコキシ、または、（４）１つの炭素原子が酸素で置換されてもよく、ハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される１つもしくは複数の基で置換されてもよい、３〜５員のシクロアルキルを表し、
    Ｒ8は、（１）オキソ、（２）ハロゲン、（３）シアノ、（４）ヒドロキシ、（５）ハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される１つまたは複数の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル、または、（６）ハロゲンおよびヒドロキシ基から独立して選択される１つもしくは複数の基で置換されてもよい、３〜５員のシクロアルキルを表し、
    Ｒ9は、ハロゲンまたはヒドロキシを表し、
    ｎは、０〜２の整数を表し、
    ｍは０〜７の整数を表し、ｍが２〜７の整数を表すとき、各Ｒ3は、同じであっても異なってもよく、
    但し、ＡがＣＨであり、ＢがＮであり、ＤがＣＨであり、ｎは１であり、Ｒ1はシクロプロピルであり、Ｒ2は水素であるとき、Ｃｙｃ1はベンゼン、ピリジン、ピラゾールまたはベンゾジオキソールでなく、
    但し、
    （ａ）ＤがＣＨであり、（１）Ｒ1がハロゲンで置換されてもよいＣ１−４アルキルであるか、または、（２）ｎが０であり、Ｒ1がシクロアルキルである、式（Ｉ）で表される化合物、
    （ｂ）（９−イソプロピル−６−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン、
    （ｃ）９−ブチル−６−クロロ−Ｎ−（６−エトキシピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン、
    （ｄ）４−［（６−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ］ベンゾニトリル、
    （ｅ）６−クロロ−９−（オキシラン−２−イルメチル）−Ｎ−フェニル−９Ｈ−プリン−２−アミン、および、
    （ｆ）６−クロロ−９−（プロパン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
    は除外される。）
    で表される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物もしくはそのプロドラッグ。
  2. 式（Ｉ−Ａ）で表される化合物：
    式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物：
    式（ＩＣ）で表される化合物：
    式（Ｉ−Ｄ）で表される化合物：
    または、式（Ｉ−Ｅ）で表される化合物
    であり、
    式中、全ての記号は、請求項１の記述と同じ意味を有する、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ6がハロゲンまたはハロゲンで置換されてもよいＣ１−４アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）または（Ｉ−Ｅ）で表される化合物である、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ1がシクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルを表し、そのいずれも１〜３個のハロゲンで置換されてもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. ｎが０または１を表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ2が水素を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. が、
    （式中、
    Ｅ1、Ｅ2およびＥ4は各々独立して炭素原子または窒素原子を表し、但し、Ｅ1、Ｅ2およびＥ4のうちの少なくとも２つが炭素原子であり、
    Ｒ3aは、（１）水素、（２）ハロゲン、ヒドロキシ、およびメトキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキル、または、（３）シクロアルキルの１つの炭素原子が酸素で置換されてもよく、ｐが０または１を表す−（ＣＨ2）p−（３〜５員のシクロアルキル）を表し、
    Ｒ3bおよびＲ3cは、各々独立して（１）水素、（２）ハロゲン、または、（３）Ｃ１−４アルキルを表し、
    Ｒ3dは、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルを表し、
    ｍｄは、０〜２の整数を表し、ｍｄが２を表すとき、各Ｒ3dは同じであっても異なってもよく、
    単環1は、（１）部分的に飽和されてもよい５〜７員の単環式芳香族炭素環、または、（２）部分的に飽和されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員の単環式芳香族複素環を表し、
    Ｃｙｃ2は、（１）部分的もしくは完全に飽和されてもよく、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、並びにハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の基で置換されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または、（２）部分的もしくは完全に飽和されてもよく、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、並びにハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜５個の基で置換されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の二環式芳香族複素環を表し、
    Ｒ3-6は、ハロゲンまたは１〜３個のハロゲンで置換されてもよいＣ１−４アルキルを表し、
    ｍ−６は、０〜２を表し、ｍ−６が２を表すとき、各Ｒ3-6は同じであっても異なってもよく、並びに
    矢印は、Ｎ（Ｒ2）への結合位置を表す。）
    を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 式（ＩＶ）：
    （式中、
    ＡはＣＲ4またはＮを表し、
    Ｂは、ＣＲ5またはＮを表し、
    Ｒ1は、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルを表し、そのいずれも１〜３個のハロゲンで置換されてもよく、
    Ｒ4は、水素またはハロゲンを表し、
    Ｒ5は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）ヒドロキシ、（４）シアノ、（５）ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキル、（６）ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ２−４アルケニル、（７）ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルコキシ、（８）ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルカルボニル、または、（９）ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される１〜３個の基で置換されてもよい、１つの炭素原子が酸素で置換されてもよい３〜５員のシクロアルキルを表し、
    Ｒ6は、ハロゲンまたはハロゲンで置換されてもよいメチルを表し、
    ｎは、０または１を表し、
    は、
    を表し、
    式中、全ての記号は、請求項７の記述と同じ意味を有する。）
    で表される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. が、
    を表し、
    式中、全ての記号が、請求項７の記述と同じ意味を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. が、
    を表し、
    式中、全ての記号が、請求項７の記述と同じ意味を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 単環1が、０〜２個の窒素原子を有する６員の単環式芳香環を表し、Ｃｙｃ2が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、並びにハロゲンおよびヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の基で置換されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の含窒素単環式芳香族複素環を表す、請求項１〜８または１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 単環1が、ベンゼンまたはピリジンを表す、請求項１〜８、１０または１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 以下からなる群：
    （１） ４−シクロプロピル−７−（（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
    （２） ７−（（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
    （３） ６−（（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）アミノ）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン、
    （４） ７−（（９−（シクロプロピルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−４−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
    （５） ７−（（１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
    （６） ６−（（１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン、
    （７） ７−（（１−（２−シクロプロピルエチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
    （８） ７−（（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
    （９） ７−（（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
    （１０） Ｎ−（６−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−アミン、
    （１１） １−（シクロプロピルメチル）−４，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−アミン、
    （１２） ７−（（３−（シクロプロピルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン、
    （１３） ７−（（１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
    （１４） ７−（（１−ブチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
    （１５） ７−（（１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
    （１６） ６−（（１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン、
    （１７） ７−（（９−（シクロプロピルメチル）−６−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）アミノ）−４−エチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
    （１８） ６−（（３−（シクロプロピルメチル）−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン、
    （１９） Ｎ−（５−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン、
    （２０） Ｎ−（６−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン、
    （２１） ６−（（３−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン、および
    （２２） ６−クロロ−７−（（３−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  14. 式（Ｉ）：
    （式中、
    ＡはＣＲ4またはＮを表し、
    Ｂは、ＣＲ5またはＮを表し、
    Ｄは、ＣＲ6またはＮを表し、
    Ｃｙｃ1は、（１）部分的に飽和されてもよい、５〜１５員の単環式、二環式もしくは三環式の芳香族炭素環、または（２）部分的に飽和されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１５員の単環式、二環式もしくは三環式の芳香族複素環を表し、
    Ｒ1は、（１）ハロゲンおよびハロゲンで置換されてもよいＣ１−４アルキルから独立して選択される１つもしくは複数の基で置換されてもよい、１つの炭素原子が酸素で置換されてもよい３〜５員のシクロアルキル、または（２）ハロゲンで置換されてもよいＣ１−４アルキルを表し、
    Ｒ2は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
    Ｒ3は、（１）オキソ、（２）ハロゲン、（３）シアノ、（４）ヒドロキシ、（５）Ｒ7で置換されてもよいＣ１−６アルキル、（６）Ｒ7で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ、（７）Ｒ8で置換されてもよい、１つの炭素原子が酸素で置換されてもよい３〜５員のシクロアルキル、（８）部分的もしくは完全に飽和されてもよく、Ｒ8で置換されてもよい、５〜１２員の単環式もしくは二環式の芳香族炭素環、または、（９）部分的もしくは完全に飽和されてもよく、Ｒ8で置換されてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１２員の単環式もしくは二環式の芳香族複素環、を表し、
    Ｒ4は、水素またはハロゲンを表し、
    Ｒ5は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）ヒドロキシ、（４）シアノ、（５）Ｒ9で置換されてもよいＣ１−６アルキル、（６）Ｒ9で置換されてもよいＣ２−６アルケニル、（７）Ｒ9で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ、（８）Ｒ9で置換されてもよいＣ１−６アルキルカルボニル、または、（９）Ｒ9で置換されてもよい、１つの炭素原子が酸素で置換されてもよい３〜５員のシクロアルキルを表し、
    Ｒ6は、水素、ハロゲンまたはハロゲンで置換されてもよいＣ１−４アルキルを表し、
    Ｒ7は、（１）ハロゲン、（２）ヒドロキシ、（３）Ｃ１−４アルコキシ、または、（４）ハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される１つもしくは複数の基で置換されてもよい、１つの炭素原子が酸素で置換されてもよい３〜５員のシクロアルキルを表し、
    Ｒ8は、（１）オキソ、（２）ハロゲン、（３）シアノ、（４）ヒドロキシ、（５）ハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される１つもしくは複数の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル、または、（６）ハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される１つもしくは複数の基で置換されてもよい３〜５員のシクロアルキルを表し、
    Ｒ9は、ハロゲンまたはヒドロキシを表し、
    ｎは、０〜２の整数を表し、並びに
    ｍは０〜７の整数を表し、ｍが２〜７の整数を表すとき、各Ｒ3は、同じであっても異なってもよく、
    但し、ＡがＣＨであり、ＢがＮであり、ＤがＣＨであり、ｎが１であり、Ｒ1がシクロプロピルであり、Ｒ2が水素であるとき、Ｃｙｃ1はベンゼン、ピリジン、ピラゾールまたはベンゾジオキソールではない。）
    で表される化合物、その薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグを活性成分として含む、γ−アミノ酪酸Ａ受容体サブユニットα５（ＧＡＢＡAα５）のネガティブアロステリックモジュレーター。
  15. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグを活性成分として含む医薬組成物。
  16. ＧＡＢＡAα５のネガティブアロステリックモジュレーターである、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. ＧＡＢＡAα５に関連する疾患の予防および／または処置のための剤である、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. ＧＡＢＡAα５に関連する疾患が、急性および／または慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶欠乏、軽度認知障害（ＭＣＩ）、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性および／または認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、Ｉ型神経線維腫症、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、頭部外傷、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツェルト・ヤコブ病、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、不穏下肢症候群、認知欠損障害、多発脳梗塞性認知症、気分障害、うつ病、神経精神病状態、精神病、注意欠陥多動障害、神経障害性疼痛、脳卒中、多発性硬化症（ＭＳ）、急性髄膜炎、アルコール症、胎児性アルコール症候群、注意障害、脳卒中後のＣＮＳの状態、または認知強化要求である、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. ＧＡＢＡAα５に関連する疾患が、アルツハイマー病、統合失調症、ダウン症候群または脳卒中後のＣＮＳの状態である、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグと、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤および／またはＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストとの組合せを含む医薬。
  21. 哺乳動物に、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含む、ＧＡＢＡAα５に関連する疾患を予防および／または処置する方法。
  22. ＧＡＢＡAα５に関連する疾患の予防および／または処置における使用のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグ。
  23. 請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグの、ＧＡＢＡAα５に関連する疾患を予防および／または処置するための医薬の製造への使用。
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