JP2017507174A - 抗菌剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、抗菌活性を有する薬剤、その製造、及びヒトを含む動物における細菌感染の治療における使用に関する。薬剤は、構造Ｘ−Ｗ−Ｌ−Ｖのバンコマイシンタイプの抗生物質の誘導体であり、式中、Ｘは、水素、アセチル、又は親油性膜挿入要素であり、Ｗは、塩基性ペプチド又は塩基性アミノ酸であり；Ｌは連結基であり、且つＶは、細菌中のペプチドグリカン生合成を阻害するグリコペプチド部分である。

Description

本発明は、抗菌活性及び改善された生理学的安定性を有する薬剤並びにそれらの製造のための方法及び中間体に関する。本発明は、さらに、人間を含む動物の細菌感染の治療のためのそのような薬剤の使用に関する。

発明の背景
細菌感染により起こる疾患は、人間及び他の哺乳動物においてかなりの罹患率及び死亡率を有する。グラム陽性細菌は、堅い細胞壁に囲まれた典型的な脂質二重層細胞膜を有する。細胞壁は、交互Ｄ−及びＬ−アミノ酸を含むペプチドにより架橋されたＮ−アセチルグルコサミンとＮ−アセチルムラミン酸のポリマーであるペプチドグリカンで構成されている。

最も一般的にはバンコマイシンに代表される抗生物質のグリコペプチド基は、細菌の細胞壁の合成の間に、ペプチドグリカンの糖成分とペプチド成分との架橋を阻害することにより、感受性菌中の細胞壁の合成を阻害する。充分な架橋がないと、細胞壁は機械的に脆くなり、細菌は浸透圧の変化を受けると溶解する。バンコマイシンは、架橋前のペプチドグリカン前駆体のペンタペプチド部分のＤ−アラニル−Ｄ−アラニン（Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ）末端に高い親和性で結合する。Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａジペプチドは、バンコマイシンのペプチド骨格と相補的水素結合を形成する。バンコマイシン−ペプチドグリカン複合体が、トランスペプチダーゼ酵素の作用を物理的に阻止し、それにより、ペプチドグリカンを強化するペプチド架橋の形成を阻害すると考えられる。この活性は、細菌の細胞質中のペプチドグリカン前駆体の蓄積ももたらす。

抗生物質に対する耐性は充分に文献に記載されており、耐性株は人類の健康にとって潜在的な大きい脅威である。リピドＩｉペプチド構造の変更又は細菌の細胞壁組成の変化など、数種の耐性がバンコマイシンに説明されている。

抗生物質耐性株の出現に対処するために利用されてきた手法には、耐性の生物に対する効力を高めるための既存の抗生物質の修飾、又は細菌の形質膜を透過性にすることにより標的を殺す新たなペプチド抗生物質の発見がある。第一の手法の例は、最近、バンコマイシンなどのグリコペプチドの誘導体を作ることに焦点を置いた。

カップリング剤２−（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）を使用するバンコマイシンのカルボキシル末端の官能化は、液相と固相の両方で、短いペプチド配列を取り付けることに成功した（Sundram, U.N. and Griffin, J.H. (1995) General and Efficient Method for the Solution- and Solid-Phase Synthesis of Vancomycin Carboxamide Derivatives J. Org. Chem. 60 1102-1103）。バンコマイシン及び関連抗生物質のアミノ糖及び末端アミン部分も誘導体化された。還元的アルキル化手法において、バンコサミン糖でアルキル化された一連の化合物が作られ、そのいくつかは、バンコマイシン耐性菌株に対して著しく向上した活性を示した（Cooper RDG, Snyder NJ, Zweifel MJ, Staszak MA, Wilkie SC, Nicas TI, Mullen DL, Butler TF, Rodriguez MJ, Huff BE, Thompson RC. Reductive alkylation of glycopeptide antibiotics:synthesis and antibacterial activity. J Antibiot 49 (1996):575-581; and Rodriguez, M. J., N. J. Snyder, M. J. Zweifel, S. C. Wilkie, D. R. Stack, R. D. Cooper, T. I. Nicas, D. L. Mullen, T. F. Butler, and R. C. Thompson. 1998. Novel glycopeptide antibiotics:N-alkylated derivatives active against vancomycin-resistant enterococci J. Antibiot. (Tokyo), 51, 560-569）。

修飾されたグリコペプチド誘導体の１つ、テラバンシンは２００９年に臨床使用が認可され、他の２種の誘導体、ダルババンシン及びオリタバンシンは、大規模な臨床試験で試験された（Zhanel GG, Calic D, Schweizer F, Zelenitsky S, Adam H, Lagace-Wiens PR, Rubinstein E, Gin AS, Hoban DJ, Karlowsky JA. New lipoglycopeptides:a comparative review of dalbavancin, oritavancin and telavancin. Drugs. 2010 70:859-886）。別の修飾グリコペプチド、ＴＤ−１７９２は、グリコペプチド抗生物質をセファロスポリンに連結するものである（Blais, J; Stacey R. Lewis, Kevin M. Krause and Bret M. Benton Antistaphylococcal Activity of TD-1792, a Multivalent Glycopeptide-Cephalosporin Antibiotic Antimicrob. Agents Chemother. 2012 56 1584-1587）。

国際公開第Ａ−９８／０２４５４号は、可溶性の治療用ポリペプチドが、一般式：
−（Ｌ−［Ｗ］）_ｎＢＸ（Ｉ）
（式中、各Ｌは、独立に、柔軟なリンカー基であり、各Ｗは、独立に、ペプチド膜結合要素であり、ｎは１以上の整数であり、Ｘはペプチド又は非ペプチド性の膜結合又は挿入要素である）
の存在物により修飾されているポリペプチド誘導体を記載している。

タイプ（Ｉ）の構造は、可溶性ポリペプチドへの付加が、これらのポリペプチドの哺乳動物細胞の細胞外膜への結合を媒介することが見出された、膜相互作用要素のコンビナトリアルアレイを表す。これは、特に、細胞保護剤及び抗炎症剤として作用する補体活性化の制御剤の場合、治療効果をもたらした（例えば、J. Dong, JR Pratt, RA Smith, I. Dodd and SH Sacks, Strategies for targeting complement inhibitors in ischaemia/ reperfusion injury. Mol. Immunol. 36 (1999), pp. 957-963）。

国際公開第０２／３６６１２号は、一般構造：
Ｖ−Ｌ−Ｗ−Ｘ（ＩＩ）
（式中、Ｖは、細菌中のペプチドグリカン生合成を阻害するグリコペプチド部分であり；
Ｌは、連結基であり；
Ｗは、ペプチド膜会合要素であり；且つ
Ｘは、水素又は膜挿入要素である）
を記載している。

国際公開第０２／３６６１２号において、連結基Ｌの広い定義には、「Ｃ_１〜Ｃ_３の−アルキレン、Ｃ_１〜Ｃ_６の−Ｏ−アルキレン、Ｃ_１〜Ｃ_６−Ｏ−の−アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_３の低級アルキル）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２、−ＸＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−」があるが、その５０〜５１ページの構造１〜１６中の例示は、連結基Ｌがジスルフィド結合を含む化合物のもののみである。

さらに、国際公開第０２／３６６１２号において、Ｗの広い定義は、リジン又はアルギニンから選択される２〜１０個の連続する残基を含む膜結合ペプチドか（膜結合ペプチド自体は、７〜３０個のアミノ酸を含む）、膜挿入ペプチドのいずれかとして後に定義される「ペプチド膜会合要素」であるが、その５０〜５１ページの構造１〜１６中の膜結合ペプチドの例示は、それぞれ６個の連続するリジン及び／又はアルギニン残基を含む１４、１６又は２０個のアミノ酸を含む配列番号４〜配列番号８に限定されている。

国際公開第０４／０２２１０１号は、３個以上の膜結合要素を含み、その少なくとも２個が親油性要素であり、３番目が、一般的に、可溶性薬剤、例えば、タンパク質、抗癌剤、又は抗菌剤と共有結合した塩基性アミノ酸を含むアミノ酸配列である、修飾された治療剤を記載する。抗菌剤はバンコマイシンでよいが、その場合、アミノ酸配列は、典型的には、６〜２０個のアミノ酸を含み、リンカー基によりバンコマイシンのＮ又はＣ末端に連結して、ジスルフィド結合を含むものをもたらす。

これらの一般構造をベースとする化合物は、様々な生物に対する向上した抗菌活性を示した。

グリコペプチド抗生物質に対する耐性を作り出すグラム陽性細菌の能力を仮定すると、良好な生理学的安定性を有する新たな抗菌剤及び細菌感染を制御する方法が依然として必要とされている。

発明の概要
本発明者らは、ジスルフィド結合を含む、例えば、上記構造ＩＩにあるグリコペプチドと膜結合要素の間の連結を含む従来技術の構造が、生理的条件下で他のチオールとのジスルフィド交換を受け、化合物の分解とその結果の活性低下を起こし得ることを発見した。さらに、従来技術に記載される長いペプチド配列は、商業的な抗生物質に求められる規模での合成が困難であると同時に、生理的条件下でタンパク質分解を受けやすい。

したがって、本発明者らは、上記の式ＩＩに類似の構造を有するが、生理的条件下でより良好な安定性を示すと同時に抗菌活性を保持する化合物を与えるように連結基Ｌが特に選択されている新規グリコペプチド誘導体の製造に集中した。Ｗ基内のさらなる選択は、化合物の合成の容易さの点で、並びにタンパク質分解の可能性の低下の点で利点を与える。

したがって、第一の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
Ｘ−Ｗ−Ｌ−Ｖ（ＩＩＩ）
（式中、
Ｘは、ＷのＮ−末端に結合した親油性基であり、炭素原子がベースとなっており、且つ以下のパラメーター；
− 存在する場合、任意の芳香環の炭素原子を含む、３〜６０個の炭素原子を有すること；
− 直鎖又は分岐鎖であり、且つ後者の場合、１〜６個の分岐点を有すること；
− 飽和又は不飽和であり、後者の場合、１〜８個の二重又は三重結合を含むこと；
− Ｓ、Ｏ、又はＮから独立に選択され、酸性置換基中に含まれない最大６個のヘテロ原子を（存在する場合、芳香環における、存在する場合、ヘテロ原子に加えて）任意選択で有すること；
− １個以上、例えば、２、３、４、５、又は６個の芳香環であって、縮合していてよく、且つそのそれぞれが、存在する場合、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立に選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み得る、１個以上、例えば、２、３、４、５、又は６個の芳香環を任意選択で含むこと；且つ
− ヒドロキシ、アミノ、メチル、メチルアミノ、及びハロから選択される１〜６個の置換基を任意選択で有すること
を有し；
Ｗは、Ｗが、硫黄含有側鎖を有する任意のアミノ酸でなく、又はそれを含まないという条件で、塩基性アミノ酸又は２〜１０個のアミノ酸からなる塩基性ペプチドであり；
Ｌは、式−ＮＨ−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｍ−Ｚ−（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｎ−ＮＨ−
（式中、
Ｚは、酸素又は−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ−、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_１２ヘテロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０ヘテロアルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１２複素環、Ｃ_６〜Ｃ_１８アリール、若しくはＣ_１〜Ｃ_１８ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択で置換されている部分であり；且つ
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、Ｈ、ハロゲン、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、任意選択で置換されているＣ_２〜Ｃ_１２アルケニル、任意選択で置換されているＣ_２〜Ｃ_１２アルキニル、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２ヘテロアルキル、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０ヘテロアルケニル、任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２複素環、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１８アリール、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１８ヘテロアリール、任意選択で置換されているカルボキシ、任意選択で置換されているカルボキサミドからなる群からそれぞれ独立に選択され；且つ
ｍは、０、１、２、及び３からなる群から選択される整数であり；且つ
ｎは、０、１、２、及び３からなる群から選択される整数であり；
但し、ｍとｎとの両方が０ではないことを条件とし；且つ
ｐは、１〜１０からなる群から選択される整数である）
の連結基であるか、又は
Ｌは、式：

（式中、ｃ及びｄは、０、１、及び２からなる群から選択される整数であり；且つ
点線は、Ｖ及びＷへの結合点を示す）
の１つから選択され；且つ
Ｖは、細菌中のペプチドグリカン生合成を阻害するグリコペプチド部分である）
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくはプロドラッグを提供する。

本発明は、上記に定義された式（ＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容できる塩又はプロドラッグも提供する。

さらなる態様において、本発明は、上記に定義された式（ＩＩＩ）の化合物及び薬学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む組成物を提供する。

別の態様において、本発明は、ヒト又は動物の体の治療の方法に使用するための、上記に定義された式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。

なおさらなる態様において、本発明は、対象の細菌感染を治療する方法であって、対象に、有効量の上記に定義された式（ＩＩＩ）の化合物又は前記化合物を含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。

定義
本発明がさらに説明される前に、説明される実施形態は当然変わり得るため、本発明が、説明される特定の実施形態に限定されないことを理解されたい。本発明の範囲は添付される特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のみであり、限定的でないものとすることも理解されたい。

値の範囲が提供される場合、文脈上そうでないとする明確な指示がない限り下限の単位の１０分の１までの、その範囲の上限と下限との間に挟まれた各値及びその述べられた範囲内の他の述べられた又は挟まれた値が、本発明内に包含されることを理解されたい。これらのより狭い範囲の上限及び下限は、独立に、より狭い範囲に含まれ得るが、述べられた範囲内の具体的に除外された限界を条件として、やはり本発明内に包含される。述べられた範囲が限界の一方又は両方を含む場合、これらの含まれる限界のいずれか又は両方を除外する範囲も本発明に含まれる。

他に定義されない限り、本明細書に使用される全科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者により通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものに類似又は均等なあらゆる方法及び材料も、本発明の実施又は試験に使用できるが、好ましい方法及び材料がここで説明される。本明細書で言及される全刊行物は、引用により本明細書に組み込まれ、刊行物が関連するものとして引用される方法及び／又は材料を開示及び説明する。

本明細書及び添付される特許請求の範囲に使用される通り、単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」、及び「その（the）」が、文脈上そうでないとする明確な指示がない限り、複数の指示対象を含むことに留意すべきである。そのため、例えば、「抗菌剤」への言及は複数のそのような薬剤を含み、「前記医薬組成物」への言及は、１種以上の医薬組成物及び当業者に公知であるその均等物を含むなどである。請求項が、任意選択の要素を除外するように立案され得ることもさらに留意される。したがって、この記述は、クレームエレメントの列記に関連した「単に」、「のみ」などの排他的な用語の使用又は「否定による」限定の使用のための先行詞として作用するものとする。

病態又は疾患の「治療すること」又は「治療」は、（１）病態の少なくとも１つの症状を予防すること、すなわち、疾患に曝され得るか、若しくは疾患になりやすい素因を有し得るが、疾患の症状をいまだ経験せず示してもいない哺乳動物に、臨床症状があまり著しく現れないようにすること、（２）疾患を阻害すること、すなわち、疾患若しくはその症状の出現を停止若しくは減少させること、又は（３）疾患を軽減すること、すなわち疾患若しくはその臨床症状の後退を起こすことを含む。

「治療上有効な量」又は「効能のある量」は、疾患の治療のために哺乳動物又は他の対象に投与される場合、別の薬剤との組み合わせで、又は単独で、１つ以上の投与量で、疾患のそのような治療をもたらすのに充分な化合物の量を意味する。「治療上有効な量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療すべき対象の年齢、体重などにより変わる。

用語「対象」、「個体」、及び「患者」は、本明細書に記載される医薬的方法、組成物、及び治療を必要とし得るあらゆる哺乳動物又は非哺乳動物の種のメンバー又は複数のメンバーを指すように、本明細書において互換的に使用される。そのため、対象及び患者は、非限定的に、霊長類（ヒトを含む）、イヌ、ネコ、有蹄動物（例えば、ウマ、ウシ、ブタ（swine）（例えば、ブタ（pig）））、鳥類、及び他の対象を含む。ヒト及び商業的に重要な非ヒト哺乳動物（例えば、家畜及び飼育動物）は特に興味深い。

「哺乳動物」は、あらゆる哺乳動物種のメンバー又は複数のメンバーを指し、例としては、イヌ；ネコ；ウマ；ウシ；ヒツジ；齧歯目など、及び霊長類、特にヒトがある。非ヒト動物モデル、特に哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、ネズミ（例えば、マウス、ラット）などを実験的研究に使用できる。

化合物の「薬学的に許容できる塩」は、薬学的に許容でき、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩には、（１）塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸により形成された酸付加塩；酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸により形成された酸付加塩；又は（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換された場合；若しくはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合する場合に形成された塩がある。

「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが哺乳動物の対象に投与される場合、本明細書に示される式ＩＩＩによる活性な親薬物をインビボで放出するあらゆる化合物を意味する。本明細書の式ＩＩＩの化合物のプロドラッグは、修飾部分がインビボで切断されて親化合物を放出し得るように、一般式の化合物に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグには、以下に示される一般式の１つ以上にあるヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基が、インビボで切断されてそれぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、又はスルフヒドリル基を再生させ得る任意の基に結合した本明細書に示される式ＩＩＩの化合物がある。プロドラッグの例には、以下に示される一般式の１つ以上の化合物中のヒドロキシ官能基の、エステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル、及び安息香酸エステル誘導体）、カルバマート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）などがあるが、これらに限定されない。

本発明の化合物又はその構成部分は、１つ以上の不斉中心を有し得る。したがって、そのような化合物は、個別の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−立体異性体としても、その混合物としても製造され得る。他に示されない限り、本明細書及び請求項中の特定の化合物の記載又は命名は、個別のエナンチオマーと、ラセミであろうと他の状態であろうとその混合物との両方を含むものとする。立体化学の決定及び立体異性体の分離の方法は当技術分野で周知である（例えば、“Advanced Organic Chemistry”, 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992の第４章の議論参照）。

本明細書で議論される刊行物は、本願の出願日に先立つそれらの開示のためのみに与えられる。本明細書中のいずれの内容も、本発明が、先行発明に基づいてそのような刊行物に先立つ資格がないことの承認として解釈されるものではない。さらに、与えられる刊行日は、独立に確認する必要があり得る実際の刊行日と異なることがある。

グルタチオン存在下のＭＣＣ２２３及びＭＣＣ５３５安定性：この図は、従来技術の化合物、ＭＣＣ５３５（式中、Ｖはバンコマイシンであり、ＸはｎＣ_１３ＣＯであり、Ｗは−ＫＫＫ−であり、Ｌは（Ｓ）−ＮＨＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）ＣＨ_２−ＳＳ−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ−である）と、下記に説明される化合物ＭＣＣ２２３の安定性の比較を表す。 ＭＣＣ１７４、ＭＣＣ３１０、ＭＣＣ４５５、ＭＣＣ５２０、ＭＣＣ９３９、及びＭＣＣ４８１５の薬物動態プロファイル。この図は、静脈内（ｉｖ）投与と皮下（ｓｃ）投与の両方により試験された（各経路でｎ＝３、２ｍｇ／ｋｇ ｉｖ及び１０ｍｇ／ｋｇ ｓｃ）マウス中のいくつかの化合物のインビボ安定性を表す。 ＭＣＣ１７４、ＭＣＣ３１０、ＭＣＣ４５５、ＭＣＣ５２０、ＭＣＣ９３９、及びＭＣＣ４８１５の薬物動態プロファイル。この図は、静脈内（ｉｖ）投与と皮下（ｓｃ）投与の両方により試験された（各経路でｎ＝３、２ｍｇ／ｋｇ ｉｖ及び１０ｍｇ／ｋｇ ｓｃ）マウス中のいくつかの化合物のインビボ安定性を表す。 マウス大腿部感染モデルにおけるＭＲＳＡに対するＭＣＣ０８０、ＭＣＣ１７４、ＭＣＣ３１０、ＭＣＣ３４４、ＭＣＣ４５５、及びＭＣＣ７４２の効能。この図は、各大腿部に１０^５ｃｆｕ（コロニー形成単位）のＭＲＳＡ（ＡＴＣＣ３４４００）を注射された免疫不全マウスの各大腿部のｌｏｇ ｃｆｕの低下を表す。

発明の詳細な説明
本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）のグリコペプチド抗生物質である。化合物は、以下に示される通り良好な抗菌活性並びに先に示された従来技術の式（ＩＩ）の化合物よりも、グルタチオン存在下でのより良好な安定性及びインビボでのより良好な安定性を示す。

要素Ｘ
本発明の化合物において、Ｘは、ＷのＮ−末端に結合した親油性基であり、炭素原子がベースとなっており、且つ以下のパラメーター：
− 存在する場合、脂環式環又は芳香環の原子を含む、３〜６０個の原子を有すること；
− 直鎖又は分岐鎖であり、且つ後者の場合、１個以上、例えば、２、３、４、５、又は６個の分岐点を含むこと；
− 飽和又は不飽和であり、後者の場合、１〜８、例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８個の二重又は三重結合を含むこと；
− Ｓ、Ｏ、又はＮから独立に選択され、酸性置換基中に含まれない最大６個、例えば、１、２、３、４、５、又は６個のヘテロ原子を（存在する場合、芳香環における、存在する場合、ヘテロ原子に加えて）任意選択で有すること；
− １個以上、例えば、２、３、４、５、又は６個の芳香環であって、縮合していてよく、且つそのそれぞれが、存在する場合、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立に選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み得る、１個以上、例えば、２、３、４、５、又は６個の芳香環を任意選択で含むこと；且つ
− ヒドロキシ、アミノ、メチル、メチルアミノ、及びハロから独立に選択される１〜６個（１、２、３、４、５又は６個など）置換基を任意選択で有すること
を有する。

必要な場合、Ｘは、Ｗへの結合を可能にする官能基を含み得る。適切な官能基は当技術分野で公知であり、例としては、例えば、活性化されたカルボン酸から誘導されたカルボニル基又はスルホニルクロリドから誘導されたスルホン基がある。

特定の態様において、Ｘ基は、ＷのＮ−末端を含み、カルボニル基、ＣＨ_２基、又はＳＯ_２基、最も好ましくはカルボニル基を介してＷのＮ−末端に結合している親油性基である。

一実施形態において、Ｘは式（ＩＶ）：

（式中、
各Ｒ^２５及びＲ^２６は、以下のパラメーター：
− 存在する場合、任意の脂環式環又は芳香環の炭素原子を含む、３〜３０個の炭素原子を有すること；
− 直鎖又は分岐鎖であり、且つ後者の場合、１〜３個の分岐点を含むこと；
− 飽和又は不飽和であり、後者の場合、１〜４個の二重又は三重結合を含むこと；
− Ｓ、Ｏ、又はＮから独立に選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を（存在する場合、芳香環における、存在する場合、ヘテロ原子に加えて）任意選択で有すること；
− １個以上、例えば、２又は３個の芳香環であって、縮合していてよく、且つそのそれぞれが、存在する場合、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立に選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含むことができる、１個以上、例えば、２又は３個の芳香環を任意選択で含むこと；且つ
− ヒドロキシ、アミノ、メチル、メチルアミノ、及びハロから選択される１〜３個の置換基を任意選択で有すること
を有する、親油性基であり；
ｔは、０、１、２、３、４、及び５からなる群から選択される整数であり；且つ
ｕは、０、１、２、３、４、及び５からなる群から選択される整数であり；
但し、ｔ又はｕの一方が０である場合、ｔ又はｕの他方が０でないことを条件とする）
のものである。

置換基がハロである場合、これは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードから選択される。

一実施形態において、存在する場合、脂環式環又は芳香環の炭素原子を含む、３〜３０個、好ましくは３〜２４個、より好ましくは３〜１５個の炭素原子を有するＸ基がある。そのような基は直鎖又は分岐鎖であり、且つ後者の場合、１個以上、例えば２又は３個の分岐点を含み、飽和又は不飽和であり、後者の場合、１〜４、例えば、１、２、３、又は４個の二重又は三重結合を含む。

一実施形態において、Ｘは、Ｒ^２７が３〜１５個の炭素原子を有する親油性基である式Ｒ^２７ＣＯ−のものであり、前記親油性基は：
− 直鎖又は分岐鎖であり、且つ脂環式環又は芳香環であって、基中の炭素原子の総数は任意のそのような環の炭素原子を含む、脂環式環又は芳香環を含むことができ；
− 飽和又は不飽和であり、後者の場合、１〜４個の二重又は三重結合を含み；
− Ｏ又はＮから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を（存在する場合、芳香環における、存在する場合、ヘテロ原子に加えて）任意選択で有し；
− １又は２個の芳香環であって、そのいずれか若しくは両方が１個の窒素ヘテロ原子を含み得る、１又は２個の芳香環を任意選択で含み；且つ
− ヒドロキシル、アミノ、メチル、メチルアミノ、及びハロから選択される１〜３個の置換基を任意選択で有する。

一実施形態において、Ｘは、ｊが、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３から選択される式Ｃ_ｊＨ_{（２ｊ＋１）}ＣＯ−のアルカン酸であり、典型的なそのような基は、ｎＣ_７ＣＯ−（ｎＣ_７Ｈ_１５ＣＯ−）；ｎＣ_８ＣＯ−（ｎＣ_８Ｈ_１７ＣＯ−）；ｎＣ_９ＣＯ−（ｎＣ_９Ｈ_１９ＣＯ−）；ｎＣ_１０ＣＯ−（ｎＣ_１０Ｈ_２１ＣＯ−）；ｎＣ_１１ＣＯ−（ｎＣ_１１Ｈ_２３ＣＯ−）、ｎＣ_１２ＣＯ−（ｎＣ_１２Ｈ_２５ＣＯ−）、及びｎＣ_１３ＣＯ−（ｎＣ_１３Ｈ_２７ＣＯ−）である。

一実施形態において、Ｘは、下記から選択される：
ｎＣ_１０ＣＯ−；ｎＣ_１３ＣＯ−；４−ＰｈＯ−ＰｈＣＯ−；［（４−ＰｈＯ−ＰｈＣＯ）Ｌｙｓ（４−ＰｈＯ−ＰｈＣＯ）−；（ｎＣ_１０ＣＯ）Ｌｙｓ（ＣＯｎＣ_１０）−；ｎＣ_１０ＣＯ−Ｇｌｙ−；ｎＣ_１１ＣＯ−；ｎＣ_１２ＣＯ−；（４−ＰｈＯ−ＰｈＣＯ）−Ｇｌｙ−；ｎＣ_７ＣＯ−；ｎＣ_８ＣＯ−；ｎＣ_９Ｃｏ−；（２−Ｂｕ−ｎＣ_７ＣＯ）−；［（２−Ｂｕ−ｎＣ_７ＣＯ−）Ｌｙｓ（２−Ｂｕ−ｎＣ_７ＣＯ）］−；（９Ｚ−９，１０−デイヒドロ（deyhdro）−ｎＣ_１３ＣＯ）−；Ｃ_６ＰｈＣＯ−；Ｃ_７ＰｈＣＯ−；Ｃ_５ＯＰｈＣＯ−；（Ｃ_５ＯＰｈＣＯ−）Ｌｙｓ（Ｃ_５ＯＰｈＣＯ）−；Ｃ_７ＯＰｈＣＯ−；Ｃ_９ＯＰｈＣＯ−；ＰｈＯＣ_３ＣＯ−；［ＰｈＯＣ_３ＣＯ−Ｌｙｓ（ＰｈＯＣ_３ＣＯ）］−；ＰｈＣ_５ＣＯ−；［ＰｈＣ_５ＣＯ−Ｌｙｓ（ＰｈＣ_５ＣＯ）］−；ＰｈＣ_８ＣＯ−；ＰｈＣ_９ＣＯ−；ＰｈＣ_１１ＣＯ−；（４−Ｐｈ−ＰｈＣ１ＣＯ）−；［（４−Ｐｈ−ＰｈＣ_１ＣＯ）−Ｌｙｓ（４−Ｐｈ−ＰｈＣ_１ＣＯ）］−；［４−（４−Ｆ−ＰｈＯ）−ＰｈＣＯ］−；｛［４−（４−Ｃｌ−ＰｈＯ）−ＰｈＣＯ−Ｌｙｓ［４−（４−Ｆ−ＰｈＯ）−ＰｈＣＯ］｝−；［４−（４−Ｃｌ−ＰｈＣＯ）−ＰｈＣＯ］−；｛［４−（４−Ｃｌ−ＰｈＯ）−ＰｈＣＯ−Ｌｙｓ［４−（４−Ｃｌ−ＰｈＯ）−ＰｈＣＯ］｝−；（４−ＢｎＯ−ＰｈＣＯ）−；［（４−ＢｎＯ−ＰｈＣＯ）−Ｌｙｓ（４−ＢｎＯ−ＰｈＣＯ）］−；（ｎＣ_９−ｐｉｐ−４−ＣＯ）−；［ｎＣ_７ＣＯ−Ｌｙｓ（ＣＯｎＣ_７）］−；［（Ｃ_９ＯＰｈＣＯ）−Ｌｙｓ（Ｃ_９ＯＰｈＣＯ）］−；［（ＰｈＯＣ_３ＣＯ）−Ｌｙｓ（ＰｈＯＣ_３ＣＯ）］−；｛［４−（４−Ｆ−ＰｈＯ）−ＰｈＣＯ−Ｌｙｓ［４−（４−Ｆ−ＰｈＯ）−ＰｈＣＯ］｝−；［ＰｈＣ_１１ＣＯ−Ｌｙｓ（ＰｈＣ_１１ＣＯ）］−；ｎＣ_１０ＣＨ_２−；４−ＰｈＯ−ＰｈＣＨ_２−；ＣＨ_３Ｐｈ−ＳＯ_２−；［ｎＣ_１２ＣＯ−Ｌｙｓ（ｎＣ_１２−ＣＯ）］−；［ｎＣ_１３ＣＯ−Ｌｙｓ（ｎＣ_１３−ＣＯ）］−；（２−Ｂｕ−Ｃ_７ＣＯ）−Ｌｙｓ（２−Ｂｕ−Ｃ_７ＣＯ）−；（ｎＣ_９ＣＨ_２）_２−；ｎＣ_１３ＣＨ_２−；ＰｈＣＨ_２−；（ｎＣ_１１−Ｐｉｐ−４−ＣＯ）−；（ｎＣ_７−Ｐｉｐ−４−ＣＯ）−；（１−ｎＣ_９−Ｐｒｏ）−；（ｎＣ_９−Ｐｉｐ−２−ＣＯ）−；（４−ＮＨ_２−ＰｈＣＯ）−；（４−ＭｅＮＨ−ＰｈＣＯ）−；（４−ｎＣ_７ＮＨ−ＰｈＣＯ）−；（ｎＣ_４ＣＨ_２−）_２；ｎＣ_８ＣＨ_２−；（２−ＮＨ_２−ｎＣ_９ＣＯ）−、３，５−Ｍｅ_２Ｃ_７ＣＯ−；３−ＯＨ−Ｃ_９ＣＯ−；（４−Ｃｌ−ＰｈＣＯ）−；ｃＨｅｘＣＨ_２ＣＯ−、及び４−ｎＣ_５−ｃＨｅｘＣＯ−。

要素Ｗ
本発明の化合物において、Ｗは、Ｗが、硫黄含有側鎖を有する任意のアミノ酸でなく、又はそれを含まないという条件で、塩基性アミノ酸又は２〜１０個のアミノ酸からなる塩基性ペプチドである。

そのため、Ｗは、単一の塩基性アミノ酸でも、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のアミノ酸からなる塩基性ペプチドでもあり得る。

特定の実施形態において、Ｗは、Ｗが、硫黄含有側鎖を有する任意のアミノ酸でなく、又はそれを含まないという条件で、塩基性アミノ酸又は２〜５個のアミノ酸からなる塩基性ペプチドであり、すなわち、Ｗは、単一の塩基性アミノ酸でも、２、３、４、又は５個のアミノ酸からなる塩基性ペプチドでもあり得る。

Ｗは硫黄含有側鎖を有する任意のアミノ酸でなく、又はそれを含まない。そのため、Ｗは、Ｍｅｔ残基もＣｙｓ残基も全く含まない。

特定の実施形態において、Ｗは、１、２、又は３個の塩基性アミノ酸からなる。

塩基性ペプチドは、生理的条件下で（例えば、およそｐＨ５〜８）、正味の全体的な正電荷を有する側鎖を含むペプチドである。アミノ酸から形成されるペプチドの正味の全体的な電荷が生理的条件下で正である限り、アミノ酸の正確な性質は本質的でない。これは、少なくとも１個の塩基性残基（例えば、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｈｉｓ）を含むペプチドとして容易に認識される。ペプチドは、Ｇｌｙ若しくはＳｅｒ、又は１個以上の酸性残基（例えば、Ａｓｐ、Ｇｌｕ）などの他のアミノ酸を、そのような酸性残基が追加の塩基性残基により相殺されるのであれば、すなわち、ペプチド中の酸性残基の総数が塩基性残基の総数より少なく、生じたペプチドが生理的条件下で正味の全体的な正電荷を有するように含み得る。

本発明の化合物において、ＷのＮ−末端はＸに結合し、ＷのＣ−末端はＬに結合している。

ペプチドは、遺伝子組み換えによっても、合成、例えば、段階的合成によっても調製できる。或いは、ペプチドは、例えば細菌により産生される膜会合ペプチドの場合、天然にペプチドを産生する細胞の培養物から回収できる。

合成手段により製造されるペプチドは、一般に天然のＬ−アミノ酸（すなわち、遺伝コードによりコードされたもの、いわゆるタンパク質構成アミノ酸）から構成されるが、Ｄ−アミノ酸又はラセミのアミノ酸も利用できる。非タンパク質構成アミノ酸は、天然源から単離されるか、又は合成法により調製され、それを使用してもよい。本発明において、Ｗ基は、タンパク質構成アミノ酸か非タンパク質構成アミノ酸のいずれかでも、それらの混合物でもよく、又はタンパク質構成アミノ酸か非タンパク質構成アミノ酸のいずれか若しくはそれらの混合物からなることがある。

あらゆる場合に、例えば、インビボ半減期を増大させ、又は安定性を改善するために、側鎖修飾を実施できる。側鎖修飾には、例えば、アルデヒドとの反応とそれに続く水素化ホウ素ナトリウムによる還元による還元的アルキル化、アルキルブロミドの求核置換によるアルキル化、メチルアセトイミダートによるアミジン化、又は無水酢酸によるアシル化によるアミノ基の修飾がある。

アルギニン残基のグアニジン基は、アルキル化によっても、２，３−ブタンジオン又はグリオキサールなどの試薬との複素環縮合生成物の形成によっても修飾できる。トリプトファン残基は、インドール環の酸化又はアルキル化により修飾でき、ヒスチジン残基のイミダゾール環はアルキル化により修飾できる。

他のカルボキシ側鎖は、エステル基、例えば、Ｃ１−６アルキルエステルの形態でも、アミドの形態でもブロックできる。

アミノ酸に対する上記の修飾例は網羅的でない。当業者は、必要に応じて、当技術分野で本質的に公知である化学作用を利用してアミノ酸側鎖を修飾できる。

天然源から回収されたペプチドは、非タンパク質構成アミノ酸を含み得るが、それらは、タンパク質構成アミノ酸の翻訳後修飾か、生合成のいずれかにより産生される。

本発明の特定の実施形態において、Ｗは、式（Ｖ）：

（式中、
Ｙは、式−（ＣＲ^２０Ｒ^２１）_ｇ−の基であり；
Ｒ^１８ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、任意選択で置換されているＣ_２〜Ｃ_１２アルケニル、任意選択で置換されているＣ_２〜Ｃ_１２アルキニル、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２ヘテロアルキル、任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ_２〜Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１８アリール、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１８ヘテロアリール、−Ｃ（＝ＮＲ^２２）−ＮＲ^２３Ｒ^２４、及びＯＲ^２２からなる群から選択され、
Ｒ^１８ｂは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、任意選択で置換されているＣ_２〜Ｃ_１２アルケニル、任意選択で置換されているＣ_２〜Ｃ_１２アルキニル、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２ヘテロアルキル、任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ_２〜Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１８アリール、及び任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１８ヘテロアリールからなる群から選択されるか、又は
Ｒ^１８ａ及びＲ^１８ｂは、それらが結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている複素環部分を形成するか、又は
Ｒ^１８ａ及びＲ^１８ｂの一方が、Ｒ^２０又はＲ^２１のいずれか及びそれらが結合している原子と共に、任意選択で置換されている複素環部分を形成し；
Ｒ^１９は、Ｈ及び任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^２０及びＲ^２１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１８アリール、Ｃ_１〜Ｃ_１２ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１２ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルオキシ、及びＣ_１〜Ｃ_１２ハロアルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、又は
Ｒ^２０及びＲ^２１は、それらが結合している炭素と共に、任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、又は任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル基を形成するか、又は
Ｒ^２０及びＲ^２１の一方が、Ｒ^１８ａとＲ^１８ｂとの一方及びそれらが結合している原子と共に、任意選択で置換されている複素環部分を形成し；
各Ｒ^２２、Ｒ^２３、及びＲ^２４は、Ｈ、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２ヘテロアルキル、任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１８アリール、及び任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１８ヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、又は
Ｒ^２２、Ｒ^２３、及びＲ^２４のいずれか２個は、それらが結合している原子と共に、任意選択で置換されている環式基を形成し；
ｇは、１、２、３、４、及び５からなる群から選択される整数であり；
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択される整数である）
の１個の残基又は２〜１０個の連続する残基から、より好ましくは１個の残基又は２〜５個の連続する残基からなる。

特定の実施形態において、式（Ｖ）において、Ｙは、ｇが先に定義されている通りの（ＣＨ_２）_ｇである。

特定の実施形態において、Ｗは、アミノ酸であるか、又は任意選択で置換されているＤ−若しくはＬ−リジン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、及びアルギニンから選択されるアミノ酸を含むか、若しくはそれらからなるペプチドである。

特定の実施形態において、Ｗは、−Ｌｙｓ−、−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−、−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−、−Ｏｒｎ−、−Ｏｒｎ−Ｏｒｎ−、−Ｏｒｎ−Ｏｒｎ−Ｏｒｎ−、−Ｌｙｓ−Ｏｒｎ−、−Ｏｒｎ−Ｌｙｓ、−Ｄａｂ−、−Ｄａｂ−Ｄａｂ−、−Ｌｙｓ−Ｄａｂ−、−Ｄａｂ−Ｌｙｓ−、−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−、−Ｏｒｎ−Ｄａｂ−、−Ｄａｐ−、−Ｄａｐ−Ｄａｐ−、−Ｄａｐ−Ｌｙｓ−、−Ｌｙｓ−Ｄａｐ、−Ｄａｐ−Ｏｒｎ、−Ｏｒｎ−Ｄａｐ、−Ｄａｐ−Ｄａｂ−、及び−Ｄａｂ−Ｄａｐ−からなる群から選択され、アミノ酸のいずれも−Ｌ−配置又は−Ｄ−配置であり得る。

反対に示されていない限り、アミノ酸配列は、本明細書において、標準的な表記を利用し、Ｎ−末端からＣ−末端方向に表されていることが理解されるであろう。

連結基Ｌ
本発明の化合物において、Ｌは、式：
−ＮＨ−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｍ−Ｚ−（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｎ−ＮＨ−
（式中、
Ｚは、酸素又は−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ−、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_１２ヘテロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０ヘテロアルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１２複素環、Ｃ_６〜Ｃ_１８アリール、若しくはＣ_１〜Ｃ_１８ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択で置換されている部分であり；且つ
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、Ｈ、ハロゲン、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、任意選択で置換されているＣ_２〜Ｃ_１２アルケニル、任意選択で置換されているＣ_２〜Ｃ_１２アルキニル、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２ヘテロアルキル、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０ヘテロアルケニル、任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２複素環、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１８アリール、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１８ヘテロアリール、任意選択で置換されているカルボキシ、任意選択で置換されているカルボキサミドからなる群からそれぞれ独立に選択され；且つ
ｍは、０、１、２、及び３からなる群から選択される整数であり；且つ
ｎは、０、１、２、及び３からなる群から選択される整数であり；
但し、ｍとｎとの両方が０ではなく；且つ
ｐは、１〜１０からなる群から選択される整数である）
の連結基であるか、又は；
Ｌは、式：

（式中、ｃ及びｄは、０、１、及び２からなる群から選択される整数であり；且つ
点線は、Ｖ及びＷへの結合点を示す）
の１つから選択される。

Ｌが式−ＮＨ−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｍ−Ｚ−（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｎ−ＮＨ−のものである場合、アミンの一方がアミド結合を介してＷのＣ−末端カルボキシルに結合し、Ｖへの結合は、アミド結合を介して、グリコペプチド遊離カルボキシル基へのものである。

Ｌが、上記に表された式の１つから選択される場合、特定の化合物は、環アミンがＷ基に結合し、環外アミン基がＶ基に結合するものである。

特定の態様において、−Ｌ−は、式−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−のものであり、式中、Ｚ、ｍ、及びｎは、先に定義されている通りである。

−Ｌ−が、式−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−のものである場合、特定の化合物は、Ｚが、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、ＮＨ、Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_１２複素環、Ｃ_６〜Ｃ_１８アリール、又はＣ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、より好ましくは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＨ、Ｏ、フェニル、又はシクロヘキシルからなる群から選択されるものである。

この態様において、特定の基−Ｌ−は、式−ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_３−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_４−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_３−Ｏ−（ＣＨ_２）_３−ＮＨ−、−ＮＨ−（１，４−Ｐｈ）−ＣＨ_２−ＮＨ−、−ＮＨ−（１，３−Ｐｈ）−ＣＨ_２−ＮＨ−、−ＮＨ−（１，４−ｃＨｅｘ）−ＣＨ_２−ＮＨ−、又は−ＮＨ−ＣＨ_２−（１，４−ｃＨｅｘ）−ＣＨ_２−ＮＨ−である。

或いは、−Ｌ−は、式−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ^１）−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−のものであり、式中：
Ｒ^１が、−（ＣＯ）ＯＨ、−（ＣＯ）ＯＭｅ、−（ＣＯ）ＮＨ_２、−（ＣＯ）ＮＨＮＨ_２、−（ＣＯ）ＮＨＭｅ、−（ＣＯ）ＮＨＥｔ、−（ＣＯ）Ｎ（Ｍｅ）_２、−（ＣＯ）ＮＨＢｎ、若しくは−（ＣＯ）Ｒ^５、又は任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２複素環、若しくは任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１８ヘテロアリール部分であり；且つ
Ｒ^５が、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２複素環又は任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１８ヘテロアリール部分であり；且つ
Ｚ及びｎが先に定義されている通りである。

この態様において、特定の化合物は、−Ｌ−が式−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ^１）−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＨ−のものである化合物であり、式中：
ｑが、０、１、２、３、４、及び５からなる群から選択される整数であり；且つ
Ｒ^１が、−（ＣＯ）ＯＨ、−（ＣＯ）ＯＭｅ、−（ＣＯ）ＮＨ_２、−（ＣＯ）ＮＨＮＨ_２、−（ＣＯ）ＮＨＭｅ、−（ＣＯ）ＮＨＥｔ、−（ＣＯ）Ｎ（Ｍｅ）_２、−（ＣＯ）ＮＨＢｎ、若しくは−（ＣＯ）Ｒ^５、又は任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２複素環、若しくは任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１８ヘテロアリール部分である。

−Ｌ−が式−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ^１）−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＨ−のものである場合、特定の化合物は、ｑが、２、３又は４からなる群から選択される整数から選択され、且つ／又はＲ^１が、−ＣＯ（ＯＨ）、−ＣＯ（ＮＨ_２）、及び−ＣＯ（ＮＨＭｅ）からなる群から選択されるものである。

本発明の特定の化合物は、−Ｌ−が下記から選択されるものである：
（Ｒ）−又は（Ｓ）−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ_２）_４ＮＨ−；
（Ｒ）−又は（Ｓ）−ＮＨＣＨ（ＣＯＮＨＭｅ）（ＣＨ_２）_４ＮＨＣＯＣＨ_２ＮＨ−；
（Ｒ）−又は（Ｓ）−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ_２）_４ＮＨＣＯＣＨ_２ＮＨ−；
（Ｒ）−又は（Ｓ）−ＮＨＣＨ_２ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨ−；
（Ｒ）−又は（Ｓ）−ＮＨＣＨ（ＣＯＮＨ_２）−ＣＨ_２−（１，３−トリアゾール）−（ＣＨ_２）_３−ＮＨ−；
（Ｒ）−又は（Ｓ）−ＮＨＣＨ（ＣＯＮＨ_２）（ＣＨ_２）_４ＮＨ−；
（Ｒ）−又は（Ｓ）−ＮＨＣＨ（ＣＯＮＨＭｅ）（ＣＨ_２）_４ＮＨ−；
（Ｒ）−又は（Ｓ）−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＭｅ）（ＣＨ_２）_４ＮＨ−；
（Ｒ）−又は（Ｓ）−ＮＨＣＨ（ＣＯＮＨＭｅ）（ＣＨ_２）_３ＮＨ−；
（Ｒ）−又は（Ｓ）−ＮＨＣＨ（ＣＯＮＨＭｅ）（ＣＨ_２）_２ＮＨ−；
（Ｒ）−又は（Ｓ）−ＮＨＣＨ（ＣＯＮＨ_２）（ＣＨ_２）_３ＮＨ−；
（Ｒ）−又は（Ｓ）−ＮＨＣＨ（ＣＯＮＨ_２）（ＣＨ_２）_２ＮＨ−；
（Ｒ）−又は（Ｓ）−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ_２）_３ＮＨ−；
（Ｒ）−又は（Ｓ）−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ_２）_２ＮＨ−；
（Ｒ）−又は（Ｓ）−ＮＨＣＨ_２ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＮＨ−；
（Ｒ）−又は（Ｓ）−ＮＨＣＨ（ＣＯＮＨｎＣ１４）（ＣＨ_２）_４ＮＨ−；
（Ｒ）−又は（Ｓ）−ＮＨＣＨ（ＣＯＮＨＥｔ）（ＣＨ_２）_４ＮＨ−；
（Ｒ）−又は（Ｓ）−ＮＨＣＨ（ＣＯＮＨＢｎ）（ＣＨ_２）_４ＮＨ−；
−ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨ−；
−ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＮＨ−；
−ＮＨ（ＣＨ_２）_４ＮＨ−；
−ＮＨ（ＣＨ_２）_５ＮＨ−；
−ＮＨ（ＣＨ_２）_６ＮＨ−；
−ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨ−；
−ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＮＨ−；
−ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＮＨ−；
−ＮＨＣＨ_２（１，３−Ｐｈ）ＣＨ_２ＮＨ−；
−ＮＨＣＨ_２（１，４−Ｐｈ）ＣＨ_２ＮＨ−；
−ＮＨ（１，４−ｃＨｅｘ）ＮＨ−；
−ＮＨＣＨ_２（１，４−ｃＨｅｘ）ＣＨ_２ＮＨ−；
−１−ピペリジン−４−ＣＨ_２ＮＨ−；
−１−ピペリジン−２−ＣＨ_２ＮＨ−；及び
−１−ピペリジン−２−ＮＨ−。

より詳細には、−Ｌ−は下記から選択される：
（Ｒ）−又は（Ｓ）−ＮＨＣＨ（ＣＯＮＨＭｅ）（ＣＨ_２）_４ＮＨ−；
（Ｒ）−又は（Ｓ）−ＮＨＣＨ（ＣＯＮＨ_２）（ＣＨ_２）_４ＮＨ−；
（Ｒ）−又は（Ｓ）−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ_２）_４ＮＨ−；
−ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨ−；及び
−ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＮＨ−。

要素Ｖ
本発明の化合物において、Ｖは、細菌中のペプチドグリカン合成を阻害するグリコペプチド部分である。

ペプチドグリカンの最初の２段階は、細菌細胞の内部で起こる。段階１は、Ｎ−アセチルムラミン酸系脂質と、連結したペンタペプチドとの集合を含むが、ペプチドは、Ｌ−アラニン−γ−Ｄ−グルタミン酸−ｍ−Ｘａａ−Ｄ−アラニン−Ｄ−アラニンであり、式中、Ｘａａは通常Ｄ−アミノ−ピメリン酸であるが、いくつかの種では（例えば、スタフィロコッカス・アウレウス（Staph aureus））Ｌ−リジンである。γ−Ｄ−グルタミン酸残基は、α酸基のアミド化により修飾され得る。

第二段階では、脂質はＮ−アセチルグルコサミンにより延長される。この脂質は、その後に細胞膜を越えて輸送される。

第三段階は、細菌膜の外部表面で起こるが、トランスグリコラーゼ（transglycolase）による、脂質に連結したＧｌｃＮＡｃ−ＭｕｒＮＡＣ−二糖の重合及びトランスペプチダーゼによるペプチド側鎖の架橋を含む。

この生合成経路の阻害剤のクラスの最もよく知られた化合物はバンコマイシンであり、上記で議論された通り、細菌細胞壁ペプチドグリカン前駆体のペンタペプチドのＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａジペプチド末端に結合し、それによりそのペプチドグリカンへのさらなる処理を防ぐことにより、ペプチドグリカン生合成を阻害することが知られている。

バンコマイシンの誘導体も、ペプチドグリカンの生合成を阻害することにより作用する。バンコサミン糖でアルキル化された一連の化合物は、さらなる糖により誘導体化された類似化合物と共に、バンコマイシン耐性菌に対して活性を有することが示された（Cooper, R.D.G. et al. 1996、前掲;Rodriguez, M.J. et al., 1998、前掲;及びGe, M., Chen, Z., Onishi, H. R., Kohler, J., Silver, L. L., Kerns, R., Fukuzawa, S., Thompson, C., and Kahne, D.(1999) Vancomycin derivatives that inhibit peptidoglycan biosynthesis without binding D-Ala-D-Ala, Science 284, 507-511）。

一般論として、当業者は、細菌中のペプチドグリカン生合成を阻害するグリコペプチドをよく知っており、本発明に使用するのに好適なグリコペプチドを選択できる。そのようなグリコペプチドは、典型的には、１０００〜３０００Ｄａの分子量のものであり、Ｌｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａペプチド、Ｌｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−乳酸デプシペプチドなど、リピドＩＩ又は細菌のペプチドグリカン構造の個別成分及び脂質ＧｌｃＮＡｃ−ＭｕｒＮＡＣ−ペンタペプチドの成分と相互作用することが可能であり、バンコマイシン感受性参考株（例えば、参考株Ｓ．アウレウス（S.aureus）ＮＣＴＣ（National Collection of Type Cultures）６５７１、Ｓ．アウレウス（S.aureus）ＡＴＣＣ ２５９２３（ＮＣＴＣ １２９８１）、Ｓ．アウレウス（S.aureus）ＡＴＣＣ ２９２１３（ＮＣＴＣ １２９７３）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）ＡＴＣＣ ４９６１９（ＮＣＴＣ １２９７７）、及びエンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）ＡＴＣＣ ２９２１２（ＮＣＴＣ １２６９７）のいずれか１つから選択される）に対して、４μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣで活性である。ＭＩＣ試験の認められている標準的な方法には寒天希釈法又は液体希釈法があり、どちらの方法も、参照標準文献Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) M07-A9(Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically;Approved Standard - Ninth Edition)に収録され、J. Antimicrob. Chemother.(2001) 48(suppl 1):5-16に発表されている。

本明細書の特定の実施形態において、要素Ｖは、バンコマイシンの誘導体である。要素又は部分Ｖとして企図される特定のバンコマイシン誘導体には、開示が引用により本明細書に組み込まれる国際公開第９６／３０４０１号及び国際公開第９８／００１５３号に開示されるグリコペペプチド（glycopepeptides）に基づく化合物及びその塩がある。

特定の実施形態において、Ｖは、バンコマイシン、バンコマイシンアグリコン、バンコマイシンデスバンコサミン、デスメチルバンコマイシン、クロロエレモマイシン、テイコプラナイン（teicoplanain）−Ａ_２−２、リストセチンＡ、エレモマイシン、バルヒマイシン、アクチノイジンＡ、コンプレスタチン、クロロペプチン１、キスタマイシンＡ、アボパルシン、テラバンシン、Ａ４０９２６、及びオリタバンシン、並びに一級アミンがＲ^１７により任意選択で置換されているそのいずれかから選択され、Ｒ^１７は、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、任意選択で置換されているＣ_２〜Ｃ_１２アルケニル、任意選択で置換されているＣ_２〜Ｃ_１２アルキニル、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２ヘテロアルキル、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０ヘテロアルケニル、任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ_２〜Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１８アリール、及び任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１８ヘテロアリールからなる群から選択される有機側鎖部分である。

より詳細な実施形態において、Ｖは、バンコマイシン、バンコマイシンアグリコン、デスバンコサミンバンコマイシン、又はテラバンシンから選択される。最も詳細には、Ｖはバンコマイシンである。

本発明において、式（ＩＩＩ）の化合物のＸ−Ｗ−Ｌ−成分は、Ｌ基とグリコペプチド遊離カルボキシル基との間のアミド連結により結合している。

本発明の一態様において、Ｘ−Ｗ−Ｌ−Ｖは式（ＶＩ）：

（式中、
Ｘ、Ｗ、及びＬは先に定義されている通りであり；
Ｒ^７は、水素、炭水化物、又はアミノ炭水化物であり；
Ｒ^８は、水素、ＯＨ、又は−Ｏ−マンノースであり；
Ｒ^９は、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、又は−Ｎ（ＣＨ_３）_２であり；
Ｒ^１０は、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、［ｐ−ＯＨ，ｍ−Ｃｌ］フェニル、ｐ−ラムノース−フェニル、［ｐ−ラムノース−ガラクトース］フェニル、［ｐ−ガラクトース−ガラクトース］フェニル、［ｐ−ＣＨ_３Ｏ−ラムノース］フェニルであるか、又は［ｐ−ＯＨ，ｍ−（Ｏ−｛ｍ−ＯＨ，ｍ−Ｒ^１１｝−フェニル）］フェニルを介してＲ^１１に結合して環式環系を形成し；
Ｒ^１１は、−ＣＨ_２−（ＣＯ）ＮＨ_２、ベンジル、［ｐ−ＯＨ］フェニル、［ｐ−ＯＨ，ｍ−Ｃｌ］フェニル；［ｐ−ＯＨ，ｍ−Ｃｌ］フェニルであるか、又は［ｍ−ＯＨ，ｍ−（Ｏ−｛ｏ−ＯＨ、ｍ−Ｒ^１０｝フェニル）］−フェニルを介してＲ^１０に結合して環式環系を形成し；
Ｒ^１２は、水素、又はマンノースであり；
Ｒ^１３は、水素、ＯＨ、又はＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＰＯ_３Ｈ_２であり；
Ｒ^１４は、水素、ベータ−Ｄ−グルコピラノース、ベータ−Ｄ−グルコサミン、２−Ｏ−（アルファ−Ｌ−バンコサミニル）−ベータ−Ｄ−グルコピラノース、２−Ｏ−（アルファ−Ｌ−４−エピ−バンコサミニル）−ベータ−Ｄ−グルコピラノース、（アルファ−アクチノサミニル）−ベータ−Ｄ−グルコピラノース、（アルファ−リストサミニル）−ベータ−Ｄ−グルコピラノース、若しくは（アルファ−アコサミニル）−ベータ−Ｄ−グルコピラノース；又は前記グルコサミン若しくはグルコピラノース基のいずれか１つであって、その一級アミンでＲ^１７により任意選択で置換されている前記グルコサミン若しくはグルコピラノース基のいずれか１つであり、Ｒ^１７は、先に定義されている通りであり；且つ
Ｒ^１５及びＲ^１６は、独立に、水素又はクロロである）
のものである。

特定の態様では、式（ＶＩ）の化合物において、Ｒ^７は、Ｈ、４−エピ−バンコサミニル、アクチノサミニル、又はリストサミニルである。

本発明の化合物の特定の群は、上記式（ＩＩＩ）の化合物であって、式中：
Ｘが式Ｒ^２７ＣＯ−のものであり、式中、Ｒ^２７が３〜１５個の炭素原子を有する親油性基であり、前記親油性基が：
− 直鎖又は分岐鎖であり、且つ脂環式環又は芳香環であって、基中の炭素原子の総数は任意のそのような環の炭素原子を含む、脂環式環又は芳香環を含むことができ；
− 飽和又は不飽和であり、後者の場合、１〜４個の二重又は三重結合を含み；
− Ｏ又はＮから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を（存在する場合、芳香環における、存在する場合、ヘテロ原子に加えて）任意選択で有し；
− １又は２個の芳香環であって、そのいずれか若しくは両方が１個の窒素ヘテロ原子を含み得る、１又は２個の芳香環を任意選択で含み；且つ
− ヒドロキシル、アミノ、メチル、メチルアミノ、及びハロから選択される１〜３個の置換基を任意選択で有し；
Ｗが、アミノ酸であるか、又は任意選択で置換されているＤ−若しくはＬ−リジン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、及びアルギニンから選択される２〜５個のタンパク質構成若しくは非タンパク質構成アミノ酸からなるペプチドであり；
Ｌが式−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−のものであり；式中、Ｚ、ｍ、及びｎが、先に定義されている通りであり；且つ
Ｖが、バンコマイシン、バンコマイシンアグリコン、バンコマイシンデスバンコサミン、デスメチルバンコマイシン、クロロエレモマイシン、テイコプラナイン−Ａ_２−２、リストセチンＡ、エレモマイシン、バルヒマイシン、アクチノイジンＡ、コンプレスタチン、クロロペプチン１、キスタマイシンＡ、アボパルシン、テラバンシン、Ａ４０９２６、及びオリタバンシン、並びに一級アミンでＲ^１７により任意選択で置換されているそのいずれか１つから選択され、Ｒ^１７は、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、任意選択で置換されているＣ_２〜Ｃ_１２アルケニル、任意選択で置換されているＣ_２〜Ｃ_１２アルキニル、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２ヘテロアルキル、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０ヘテロアルケニル、任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ_２〜Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１８アリール、及び任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１８ヘテロアリールからなる群から選択される有機側鎖部分である、化合物である。

本発明の化合物の別の特定の群は、上記式（ＩＩＩ）の化合物であって、式中：
Ｘが、式Ｃ_ｊＨ_{（２ｊ＋１）}ＣＯ−のアルカン酸であり、式中、ｊは、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３から選択され；
Ｗが、塩基性アミノ酸又は２若しくは３個のアミノ酸残基からなる塩基性ペプチドであり、Ｗとしての又はＷ内の各アミノ酸は、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、及び２，３−ジアミノプロピオン酸からなる群から選択され；
Ｌが、
（Ｒ）−又は（Ｓ）−ＮＨＣＨ（ＣＯＮＨＭｅ）（ＣＨ_２）_４ＮＨ−；
（Ｒ）−又は（Ｓ）−ＮＨＣＨ（ＣＯＮＨ_２）（ＣＨ_２）_４ＮＨ−；
（Ｒ）−又は（Ｓ）−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ_２）_４ＮＨ−；
−ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨ−；又は
−ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＮＨ−；
からなる群から選択され；且つ
Ｖが、バンコマイシン、バンコマイシンアグリコン、バンコマイシンデスバンコサミン、及びデスメチルバンコマイシンからなる群から選択される、化合物である。

特定の化合物は、以下の表２に表される化合物の任意の１つ以上であり得る。

本発明の化合物において、任意選択の置換基が言及される。置換基が存在する場合、それぞれは、ハロゲン（例えば、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素）、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクロアルキル、アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アミノスルフィニルアミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝ＮＲ_ａ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ａＲ_ｂ、ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｂ、ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ａＣ（＝ＮＲ_ｂ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、ＮＲ_ａＳＯ_２Ｒ_ｂ、−ＳＲａ、ＳＯ_２ＮＲａＲｂ、−ＯＲ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、及びアシルからなる群から独立に選択され、
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、及びＲ_ｄは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１２ハロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_１０ヘテロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１２ヘテロシクロアルケニル、Ｃ_６〜Ｃ_１８アリール、Ｃ_１〜Ｃ_１８ヘテロアリール、及びアシルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、又はＲ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、及びＲ_ｄのいずれか２個以上が、それらが結合している原子と共に、３〜１２個の環原子を有する複素環式環系を形成する。

本発明において、基がＣ_１〜Ｃ_１２アルキルである場合、これは、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘプチル、イソ−プロピル、ｎ−オクチル、ドデシル、オクタデシル、アミル、２−エチルヘキシルなどを含む、飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基又は鎖である。

本発明において、基がＣ_２〜Ｃ_１２アルケニルである場合、これは、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、オクテニルなど、１個以上の炭素−炭素二重結合を有する不飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基である。

本発明において、基がＣ_２〜Ｃ_１２アルキニルである場合、これは、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなど、１個以上の炭素−炭素三重結合を有する不飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基である。

本発明において、基がハロアルキル、ハロアルケニル、又はハロアルキニル基である場合、これは、１〜３回、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素などのハロゲン原子により置換された、先に定義されたアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基であり得る。２個以上のハロゲン原子が存在する場合、これらは同じでも異なっていてもよい。

本発明において、基がＣ_１〜Ｃ_１０ヘテロアルキルである場合、これは、メトキシエチル、エトキシエチル、Ｎ−エチルプロピルアミンなど、１個以上、特に１〜３個の炭素原子が、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択されるヘテロ原子に置き換えられた、先に定義されたアルキル基である。

本発明において、基がＣ_１〜Ｃ_１０ヘテロアルケニルである場合、これは、メトキシエテニル、エトキシエテニル、Ｎ−エチルプロペニルアミンなど、１個以上、特に１〜３個の炭素原子が、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択されるヘテロ原子に置き換えられた、先に定義されたアルケニル基である。

本発明において、基がＣ_３〜Ｃ_１２シクロアルキルである場合、これは、シロプロピル（cylopropyl）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど、閉環炭化水素基である。

本発明において、基がＣ_３〜Ｃ_１２シクロアルケニルである場合、これは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなど、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する閉環炭化水素環である。

本発明において、基がＣ_１〜Ｃ_１２複素環である場合、これは、詳細には、ピペリジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルなど、１個以上、特に１〜３個の環炭素原子が、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択されるヘテロ原子に置き換えられた、先に定義されたシクロアルキル基である。本願において、用語ヘテロシクロアルキルと複素環は互換的に使用できる。

本発明において、基がＣ_１〜Ｃ_１２ヘテロシクロアルケニルである場合、これは、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２−ピリリニル（pyrrilinyl）、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなど、１個以上、特に１〜３個の環炭素原子が、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択されるヘテロ原子に置き換えられた、先に定義されたシクロアルケニル基である。

本発明において、基がＣ_６〜Ｃ_１８アリールである場合、これは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルなど、１又は２個の芳香環を有する、単環、二環、又は三環式炭素環系である。

本発明において、基がＣ_１〜Ｃ_１８ヘテロアリールである場合、これは、チエニル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニルテトラゾロ、１，５−［ｂ］ピリダジニル、及びプリニル、並びにベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル（benzthiazolyl）、ベンゾイミダゾリル、及びインドリルなど、１個以上の環炭素原子が、１個以上、特に１〜３個のＮ、Ｓ、及びＯから選択されるヘテロ原子により置き換えられた、先に定義されたアリール基である。

本発明において、基がシクロアルキルアルキル基である場合、これは、ｎ−ブチルシクロヘキシルなど、少なくとも１個のシクロアルキル基（先に定義されている通り）により置換された、先に定義されたアルキル基である。

本発明において、基がヘテロシクロアルキルアルキル基である場合、これは、ｎ−ブチルピペリジニルなど、少なくとも１個のヘテロシクロアルキル基（先に定義されている通り）により置換された、先に定義されたアルキル基である。

本発明において、基がヘテロアリールアルキル基である場合、これは、４−ピリジルブチルなど、少なくとも１個のヘテロアリール基（先に定義されている通り）により置換された、先に定義されたアルキル基である。

本発明において、基がアリールアルキル基である場合、これは、４−フェニルブチルなど、少なくとも１個のアリール基（先に定義されている通り）により置換された、先に定義されたアルキル基である。

本発明において、基がシクロアルキルアルケニル基である場合、これは、４−シクロヘキシル−２−ブテニルなど、少なくとも１個のシクロアルキル基（先に定義されている通り）により置換された、先に定義されたアルケニル基である。

本発明において、基がヘテロシクロアルキルアルケニル基である場合、これは、４−フラニル−２−ブテニルなど、少なくとも１個のヘテロシクロアルキル基（先に定義されている通り）により置換された、先に定義されたアルケニル基である。

本発明において、基がアリールアルケニル基である場合、これは、４−フェニル−２−ブテニルなど、少なくとも１個のアリール基（先に定義されている通り）により置換された、先に定義されたアルケニル基である。

本発明において、基がヘテロアリールアルケニル基である場合、これは、４−ピリジル−２−ブテニルなど、少なくとも１個のヘテロアリール基（先に定義されている通り）により置換された、先に定義されたアルケニル基である。

本発明において、基がシクロアルキルヘテロアルキル基である場合、これは、２−シクロヘキシル−２−エトキシエチルなど、少なくとも１個のシクロアルキル基（先に定義されている通り）により置換された、先に定義されたヘテロアルキル基である。

本発明において、基がヘテロシクロアルキルヘテロアルキル基である場合、これは、２−ピペリジン−２−エトキシエチルなど、少なくとも１個のヘテロシクロアルキル基（先に定義されている通り）により置換された、先に定義されたヘテロアルキル基である。

本発明において、基がアリールヘテロアルキル基である場合、これは、２−フェニル−２−エトキシエチルなど、少なくとも１個のアリール基（先に定義されている通り）により置換された、先に定義されたヘテロアルキル基である。

本発明において、基がヘテロアリールヘテロアルキル基である場合、これは、２−ピリジル−２−エトキシエチルなど、少なくとも１個のヘテロアリール基（先に定義されている通り）により置換された、先に定義されたヘテロアルキル基である。

本発明において、基がヒドロキシアルキルである場合、これは、４−ヒドロキシペンチルなど、少なくとも１個のヒドロキシル基により置換された、先に定義されたアルキル基である。

本発明において、基がアルキルオキシである場合、これは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなど、先に定義されたアルキル基により置換された酸素である。

本発明において、基がアルキルオキシアルキルである場合、これは、４−メトキシペンチルなど、少なくとも１個のアルキルオキシ基（先に定義されている通り）により置換された、先に定義されたアルキル基である。

本発明において、基がアルキルオキシシクロアルキルである場合、これは、４−メトキシ−シクロヘキシルなど、少なくとも１個のアルキルオキシ基（先に定義されている通り）により置換された、先に定義されたシクロアルキル基である。

本発明において、基がアルキルオキシヘテロシクロアルキルである場合、これは、３−メトキシピペリジニルなど、少なくとも１個のアルキルオキシ基（先に定義されている通り）により置換された、先に定義されたヘテロシクロアルキル基である。

本発明において、基がアルコキシアリールである場合、これは、４−メトキシフェニルなど、少なくとも１個のアルキルオキシ基（先に定義されている通り）により置換された、先に定義されたアリール基である。

本発明において、基がアルコキシヘテロアリールである場合、これは、４−メトキシピリジニルなど、少なくとも１個のアルキルオキシ基（先に定義されている通り）により置換された、先に定義されたヘテロアリール基である。

本発明において、基がアルコキシカルボニルである場合、これは、メトキシカルボニルなど、先に定義されたアルコキシ基により置換されたカルボニル基である。

本発明において、基がアルキルアミノカルボニルである場合、これは、Ｎ−ブチルカルボキサミドなど、アルキルアミノ基により置換されたカルボニル基である。

本発明において、基がアルケニルオキシである場合、これは、ブタ−２−エニルオキシなど、先に定義されたアルケニル基により置換された酸素である。

本発明において、基がアルキニルオキシである場合、これは、ブタ−２−イニルオキシなど、先に定義されたアルキニル基により置換された酸素である。

本発明において、基がシクロアルキルオキシである場合、これは、シクロヘキシルオキシなど、先に定義されたシクロアルキル基により置換された酸素である。

本発明において、基がシクロアルケニルオキシである場合、これは、シクロヘキサ−３−エニルオキシなど、先に定義されたシクロアルケニル基により置換された酸素である。

本発明において、基がヘテロシクロアルキルオキシである場合、これは、３−ピペリジニルオキシなど、先に定義されたヘテロシクロアルキル基により置換された酸素である。

本発明において、基がヘテロシクロアルケニルオキシである場合、これは、４，５−デヒドロ−３−ピペリジニルオキシなど、先に定義されたヘテロシクロアルケニイル（heterocycloalkenyyl）基により置換された酸素である。

本発明において、基がアリールオキシである場合、これは、フェニルオキシなど、先に定義されたアリール基により置換された酸素である。

本発明において、基がヘテロアリールオキシである場合、これは、３−ピリジニルオキシなど、先に定義されたヘテロアリール基により置換された酸素である。

本発明において、基がアリールアルキルオキシである場合、これは、４−フェニルブトキシなど、先に定義されたアリールアルキル基により置換された酸素である。

本発明において、基がアルキルアミノである場合、これは、４−ブチルアミノなど、先に定義されたアルキル基により置換されたアミンである。

本発明において、基がアシルアミノである場合、これは、アセトアミドなど、先に定義されたアシル基により置換されたアミンである。

本発明において、基がアミノアルキルである場合、これは、４−アミノブチルなど、アミンにより置換された、先に定義されたアルキル基である。

本発明において、基がアリールアミノである場合、これは、フェニルアミノなど、先に定義されたアリール基により置換されたアミンである。

本発明において、基がアルキルスルホニルである場合、これは、ブチルスルホニルなど、先に定義されたアルキル基により置換されたスルホニル基である。

本発明において、基がアリールスルホニルである場合、これは、フェニルスルホニルなど、先に定義されたアリール基により置換されたスルホニル基である。

本発明において、基がアルキルスルフィニルである場合、これは、ブチルスルフィニルなど、先に定義されたアルキル基により置換されたスルフィニル基である。

本発明において、基がアリールスルフィニルである場合、これは、フェニルスルフィニルなど、先に定義されたアリール基により置換されたスルホニル基である。

本発明において、基がアミノスルフィニルアミノアルキルである場合、これは、アミノスルフィニルアミノプロピルなど、アミン上でアミノスルフィニル基により置換されたアミノアルキル基である。

本発明において、基がアシルである場合、これは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイルなど、ＲがＣＯに単結合で結合しているアルキル又は芳香族基を表す、式ＲＣＯ−の基である。

薬物の投与
本発明のさらなる態様は、式（ＩＩＩ）の化合物及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物である。

製剤は、任意選択で、他の治療成分又は希釈剤を含む。担体又は複数の担体は、製剤の他の成分と適合性があり、その受容者にとって有害でない意味で「許容でき」なくてはならない。

非経口又は筋肉内投与に好適な製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、及び製剤を意図される受容者の血液と等張にする溶質を含み得る水性又は非水性滅菌注射液；並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁剤がある。製剤は、単位用量又は多用量容器、例えば、密封されたアンプル及びバイアルに呈することができ、使用直前に注射のための滅菌液体担体、例えば水を加えるのみでよい凍結乾燥（freeze-dried）（凍結乾燥された（lyophilized））状態で保存できる。注射液及び懸濁剤は、滅菌散剤、顆粒剤、及び錠剤から即席に調製できる。

先に詳細に言及された成分に加え、製剤が、対象とする製剤の種類と関連する分野で従来使用される他の薬剤を含み得ることを理解されたい。可能な製剤のうち、滅菌されたパイロジェン除去水溶液及び非水溶液が好ましい。

或いは、組成物は、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、眼軟膏剤、点眼剤、点耳剤、洗口液、含浸包帯及び縫合糸、並びにエアゾール剤の形態で局所適用のために製剤でき、例えば、保存剤、薬物の浸透を助ける溶媒、及び軟化薬を含む適切な従来の添加剤を、軟膏剤及びクリーム剤中に含み得る。そのような局所製剤は、適合性のある従来の担体、例えば、ローション剤用のクリーム又は軟膏基剤、及びエタノール又はオレイルアルコールも含み得る。そのような担体は、製剤の約１重量％〜約９８重量％を構成し得る。より一般的には、それらは、製剤の約８０重量％までを構成する。

或いは、組成物は、投与用の吸入経路（例えば、鼻腔内、肺内など）のために製造され得る。そのような手段には、エアゾール懸濁液の吸入又は本発明の化合物の吹送がある。本発明の化合物の鼻腔内粘膜、気管、及び細気管支への送達に好適なネブライザー装置、定量吸入器などは、当技術分野で周知であるため、ここでは詳細に説明されない。本発明の化合物を含む微粉化された組成物の吸い込まれ得る乾燥粒子を含む固体粒状組成物は、標準的な技法により調製できる。固体粒状組成物は、任意選択で、エアゾールの形成を促進するのに役立つ分散剤を含むことができる。好適な分散剤はラクトースであり、１対１の重量比など任意の好適な比率で化合物とブレンドできる。有効成分は、懸濁又は溶液製剤として送達でき、液化噴射剤、例えば、ジクロロフロウロメタン（dichloroflouromethane）、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、及びこれらの混合物などのクロロフルオロカーボン化合物の使用を含み得る。エアゾール製剤は、さらに、１種以上の共溶媒、例えば、エタノール、乳化剤、及びオレイン酸又はソルビタントリオレアートなどの他の製剤界面活性剤、酸化防止剤、並びに好適な着香料を含み得る。

或いは、組成物は、経口投与用に製剤され得る。経口投与は、錠剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁剤、分散性散剤又は顆粒剤、乳剤、ハード又はソフトカプセル、又はシロップ剤、又はエリキシル剤として製剤された本発明の化合物を含む医薬組成物を使用して達成され得る。そのような経口組成物は、薬学的に優れており且つ心地よい調製物を与えるために、１種以上の甘味剤、着香料、着色剤、又は保存剤を含み得る。錠剤は、被覆されていても被覆されていなくてもよいが、有効成分を、非毒性の薬学的に許容できる賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤、造粒又は崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；スターチ、ゼラチン又はアラビアゴムなどの結合剤；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクと混合して含むように製剤され得る。コーティングが使用される場合、コーティングは、消化管中での崩壊及び吸収を遅らせ、それにより長期間にわたり持続した作用を与える。

製剤が水性懸濁剤である場合、そのようなものは、好適な賦形剤との混合物中の活性薬剤を含み得る。そのような賦形剤は、必要に応じて、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴム）；分散化剤若しくは湿潤剤；保存剤；着色剤、及び／又は着香料であり得る。

本発明の組成物は、注射により投与して、留置器具の挿入直前に関連する細菌に対する全身作用を達成することができる。治療は、手術後に、器具の体内時間の間に続き得る。さらに、組成物を使用して、手術技法の周術期の保護（cover）を広げて、細菌による創傷感染を防ぐこともできる。

整形外科医の多くは、人工関節を有する患者が、菌血症をもたらし得る歯科治療前に、抗生物質の予防投与について考慮されるべきであると考える。遅発性深部感染は、人工関節の喪失を招くことがある重篤な合併症であり、相当な罹患率及び死亡率を伴う。したがって、この状況において、予防的な抗生物質の代りとしてペプチド又はペプチド／薬物コンジュゲートの使用を拡張することが可能である。

細菌感染は、埋め込み材料及び留置器具の臨床使用に伴う主な合併症の１つを起こす。とりわけ、ブドウ球菌は、医療器具関連感染にしばしば関連してきた（Dankert et al 1986, CRC Rev Biocompatability 2, 219-301）。感染は定着すると、事実上、治療不可能であり、インプラント不全を起こす。ブドウ球菌のインプラントへの付着を除去しようとする試みは、補綴材料の表面の修飾によるタンパク質の付着の妨げ；例えば、ＰＴＦＥなどの「付着しない」材料による被覆、又は表面への抗生物質の結合を含んできた（Kamal et al., 1991, J. Amer. Med. Assoc. 265, 2364-2368）。さらに、非ステロイド性抗炎症薬を使用して、ブドウ球菌の医療用ポリマーへの付着を防ぐ提案もあった（Farber and Wolff 1992, J. Infect. Dis. 166:861-865）。

ヒト患者への投与のために、活性薬剤の１日用量レベルが、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、典型的には１ｍｇ／ｋｇ付近であることが期待される。医師は、いずれにしても、個々の患者に最適な実際の用量を決定し、特定の患者の年齢、体重、及び応答により変わり得る。上記の用量は、平均的な症例を例示するものである。当然のことながら、より高い用量又はより低い用量が有利となる個別の場合があり得、そのようなものは本発明の範囲内である。

上述の療法に加え、本発明の組成物は、創傷組織中に曝露されているマトリックスタンパク質、特にフィブロネクチンへの細菌の付着を防ぐ創傷治療剤として、及び抗生物質の予防投与に替わるものとして、又はそれと組み合わせた歯科治療における予防的な使用のため一般的に使用できる。

或いは、本発明の組成物は、挿入直前に留置器具を浸すためにも使用できる。活性薬剤は、好ましくは、創傷又は留置器具を浸すために０．１μｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。

本発明の組成物は、以下の生物により起こる細菌感染の治療に使用できるが、それに限定されない：マイコバクテリウム属菌（Mycobacterium sp.）；エンテロコッカス属菌（Enterococcus sp.）；スタフィロコッカス属菌（Staphylococcus sp.）；ストレプトコッカス属菌（Streptococcus sp.）；ボレリア属菌（Borrelia sp.）；クロストリジウム属菌（Clostridium sp.）；アクチノマイセス属菌（Actinomyces sp.）；及びニューモコッカス属菌（Pneumococcus sp.）。

本発明のさらなる態様において、式（ＩＩＩ）の化合物を、医薬として、又は動物若しくはヒトの体の治療の方法において、及びとりわけ先に列記された生物により起こる細菌感染の治療のために使用できる。式（ＩＩＩ）の化合物を、細菌感染、特に先に列記された生物により起こるものの治療のための医薬品の製造にも使用できる。

化合物の合成
本発明の化合物を合成できる経路は当技術分野で周知である。一般的に、化合物は、保護された要素Ｗを要素Ｌにカップリングし、次いでそれに要素Ｘを取り付けることにより合成できる。最後に、Ｘ−Ｗ−ＬをＶとカップリングして、保護基を除く。生じた化合物を、例えば、Ｌ基において修飾して、さらなる化合物を得ることができる。代替合成経路において、ＬをＶにカッププリングし、ＸをＷにカップリングし、最終工程として、Ｘ−ＷをＬ−Ｖにカップリングする。

本発明の実施形態を、ここで例として詳細に説明する。

実施例１．Ｌｙｓ−ＯＨ、Ｌｙｓ−ＯＭｅ、又はＬｙｓ−ＮＨＭｅリンカーを有する化合物に至る一般的な合成経路：液相グリコペプチドカップリングを含む固相合成

スキームＡ ｉ）Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨ、ＤＩＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ ｉｉ）ＤＭＦ中２０％ピペリジン ｉｉｉ）Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨ、ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ ｉｖ）ＲＣＯＯＨ、ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、又はＲＳＯ_２Ｃｌ、ＤＩＥＡ ｖ）ＭｅＯＨ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、５０℃、一晩 ｖｉ）ＭｅＮＨ_２、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、一晩 ｖｉｉ）ＤＭＦ中２％Ｈ_２ＮＮＨ_２．Ｈ_２Ｏ、１時間 ｖｉｉｉ）バンコマイシン．ＨＣｌ、ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、一晩 ｉｘ）ＤＣＭ中２％ＴＦＡ、５％Ｅｔ_３ＳｉＨ、３０分 ｘ）ＬｉＯＨ、ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１：１）、室温、一晩。

ｉ）Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨのHypogel HMBA樹脂へのローディング：
Hypogel HMBA樹脂（１．０ｇ、ローディング０．８１ｍｍｏｌ／ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（×３）で洗浄した。Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨ（２．３３ｇ、ＭＷ ５７４．７、４．０５ｍｍｏｌ、５当量）の乾燥ＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、５４７ｍｇ、ＭＷ １３５、４．０５ｍｍｏｌ、５当量）を加え、それに続いて１，３−ジイソプロピルジイミド（ＤＩＣ）（６２７μｌ、ｄ ０．８１５、ＭＷ １２６．２、４．０５ｍｍｏｌ、５当量）を、次いで４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、３０ｍｇ、ＭＷ １２２．１７、０．３当量）を加えた。生じた溶液を樹脂に加え、樹脂を室温で一晩振とうした。樹脂から液体を排出し、ＤＭＦ（×３）、ＭｅＯＨ（×３）、及びＤＣＭ（×３）で洗浄し、真空中で乾燥させた。樹脂をアセチル残基でキャップするために、樹脂を、グローブボックス中で、乾燥ＤＭＦ（×３）及びＤＩＰＥＡ（８４８μｌ）で洗浄し、次いで無水酢酸（３０７μｌ、ｄ １．０８、ＭＷ １０２．０９）を加え、１時間振とうし、次いで液体を排出し、ＤＭＦ（×３）、ＭｅＯＨ（×３）、及びＤＣＭ（×３）で洗浄し、真空中で乾燥させた。

ｉｉ）Ｆｍｏｃ脱保護：
樹脂（１．４５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ／ｇ）を、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（１４．５ｍｌ）により処理し、室温で１時間振とうした。樹脂から液体を排出し、ＤＭＦ（×３）、ＭｅＯＨ（×３）、及びＤＣＭ（×３）で洗浄し、真空中で乾燥させた。

ｉｉｉ）Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨとのペプチドカップリング：
樹脂（１．２７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ／ｇ）を、ＤＭＦ（×３）で洗浄した。Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨ（９９５ｍｇ、ＭＷ ６２４．８、１．５９ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＭＦ（９．５ｍｌ）溶液に、ＨＢＴＵのＤＭＦ溶液（３．２ｍｌ、０．５Ｍ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（１１０７μｌ、ｄ ０．７４２、ＭＷ １２９．２５、６．３５ｍｍｏｌ、７．８当量）を加えた。溶液を１０分間静置し、次いで洗浄した樹脂に加えた。樹脂を、室温で３時間振とうし、液体を排出し、ＤＭＦ（×３）、ＭｅＯＨ（×３）、及びＤＣＭ（×３）で洗浄し、真空中で乾燥させた。

ｉｖ−ａ）種々の酸とのペプチドカップリング：
樹脂（１００ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（×３）で洗浄した。酸のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）に、ＨＢＴＵのＤＭＦ溶液（０．２ｍｌ、０．５Ｍ）、ＤＩＰＥＡ（３４．９μｌ、ｄ ０．７４２、ＭＷ １２９．２５、最終濃度０．５Ｍ）を加えた。溶液を１０分間静置し、次いでＤＭＦで洗浄した樹脂に加えた。樹脂を室温で一晩振とうし、液体を排出し、ＤＭＦ（×３）、ＭｅＯＨ（×３）、及びＤＣＭ（×３）で洗浄し、真空中で乾燥させた。

ｉｖ−ｂ）スルホンアミドの形成：
樹脂（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ／ｇ）をＤＭＦ（×３）で洗浄した。樹脂に、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のドデカンスルホニルクロリド（１７．３ｍｇ、ＭＷ ２６８．８４、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（８．９μｌ、ｄ ０．７４２、ＭＷ １２９．２５、１．２当量）を加え、室温で一晩振とうし、液体を排出し、ＤＭＦ（×３）、ＭｅＯＨ（×３）、及びＤＣＭ（×３）で洗浄し、真空中で乾燥させた。

ｉｖ−ｃ）Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨとのペプチドカップリング：
樹脂（１．８９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ／ｇ）をＤＭＦ（×３）で洗浄した。Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ（１４００ｍｇ、ＭＷ ６２４．８、１．５９ｍｍｏｌ、２．９当量）のＤＭＦ（１４．２ｍｌ）溶液に、ＨＢＴＵのＤＭＦ溶液（４．７３ｍｌ、０．５Ｍ、２．３７ｍｍｏｌ、２．９当量）を加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（１６５０□ｌ、ｄ ０．７４２、ＭＷ １２９．２５、６．３５ｍｍｏｌ、１１．７当量）を加えた。溶液を１０分間静置し、次いで洗浄した樹脂に加えた。樹脂を、室温で３時間振とうし、液体を排出し、ＤＭＦ（×３）、ＭｅＯＨ（×３）、及びＤＣＭ（×３）で洗浄し、真空中で乾燥させた。次いで、Ｆｍｏｃ基を、手順（ｉｉ）に従って除去し、遊離アミンを、手順（ｉｖ−ａ）を利用して誘導体化した。

ｖ）メチルエステルを与える樹脂からのペプチドの切断：
樹脂を、無水メタノール（２．５ｍｌ／樹脂１００ｍｇ）、無水ＤＭＦ（２．５ｍｌ／樹脂１００ｍｇ）、及び無水ＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ／樹脂１００ｍｇ）により処理し、５０℃の油浴中で一晩加熱した。樹脂から液体を排出し、ＤＭＦ（×３）及びＭｅＯＨ（×３）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。

ｖｉ）メチルアミドを与える樹脂からのペプチドの切断：
樹脂を、ＴＨＦ（×３）で、次いでＤＩＰＥＡ（×２）で洗浄し、次いで、ＴＨＦ中のメチルアミン２Ｍ、２ｍｌ／樹脂１００ｍｇ）により処理し、室温で一晩振とうした。減圧を利用して樹脂から液体を排出し、次いで、ＴＨＦ（×２）、ＤＣＭ（×２）、及びＡＣＮ（×２）で洗浄した。Ｎ_２ガスを利用して溶媒を発散させ、試料をＬＣＭＳにより品質管理のために分析した。

ｖｉｉ）ｉｖＤｄｅ保護基の脱保護：
ペプチド（４０ｍｇ）を、２％抱水ヒドラジンのＤＭＦ溶液（２．０ｍｌ）に溶解させた。生じた溶液を室温で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。いくつかの試料をＬＣＭＳにより品質管理のために分析した。

ｖｉｉｉ）バンコマイシンとの液相カップリング：
ペプチド７（５０μｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（０．８６ｍｌ）溶液を、バンコマイシン塩酸塩（８９ｍｇ、ＦＷ １４８５．７１、５９．９μｍｏｌ、１．２当量）の乾燥ＤＭＦ（０．８６ｍｌ）溶液により処理した。この溶液に、ＨＢＴＵの乾燥ＤＭＦ溶液（１２０μｌ、０．５Ｍ、６０μｍｏｌ）、１．２当量）を加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（３６μｌ、ｄ ０．７４２、ＦＷ １２９．２５、０．２０７μｍｏｌ、４．１当量）を加えた。生じた溶液を室温で一晩撹拌した。試料をＬＣＭＳにより分析し、カップリングの完了を確実にして、必要な場合追加のカップリング試薬を加えた。溶媒を真空中で除去した。

ｉｘ）４−メチルトリチル基脱保護：
バンコマイシン結合化合物（５０ｍｇ）を、２％ＴＦＡと５％ＴＥＳのＤＣＭ溶液（２ｍｌ）により処理し、３０分間静置した。溶媒を減圧下で除去し、試料をＬＣＭＳにより分析して、完全な脱保護を確実にした。必要な場合、プロセスを繰り返した。最終化合物をＨ_２Ｏ／ＡＣＮ（１：１、１．０ｍｌ）に溶解させ、０．４５μｍシリンジフィルターに通して濾過し、ＬＣＭＳにより分析した。

ｘ）メチルエステルの切断：
Ｃ−末端にカルボン酸を有する化合物を得るために、化合物をジオキサン／水（１：１）及びＬｉＯＨの水溶液（１０当量）０．１ｍｌ、０．５Ｍ、５０μｍｏｌ）により処理し、室温で一晩撹拌した。試料を凍結乾燥し、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ（１：１、１．０ｍｌ）に溶解させ、０．４５μｍシリンジフィルターに通して濾過し、ＬＣＭＳにより分析した。

ＨＰＬＣによる最終精製：粗生成物を水／アセトニトリル（体積で１：１）に溶解させ、濾過し、０．１％ＴＦＡを含む水／アセトニトリルの勾配溶離を利用して分取ＨＰＬＣにより精製した（Agilent Zorbax SB-Phenyl、９．４×２５０ｍｍ、５μｍ粒径、流量５ｍＬ分^−１、１５分かけてＨ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ中０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ（酸誘導体）又はAgilent Zorbax SB-C18、９．４×１００ｍｍ、５μｍ粒径、流量５ｍＬ分^−１、３０分かけてＨ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ中０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ（アミド誘導体））。ＥＬＳＤにより９５％超の純度であるとＬＣＭＳにより分析されたフラクションをポーリング（polled）し、凍結乾燥した（分析ＨＰＬＣは、Agilent Eclipse XDB-Phenyl、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ粒径、流量０．５ｍＬ分^−１、１３分かけてＨ_２Ｏ＋０．０５％ＦＡ中０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＦＡに関して以下に与えられる）。

化合物の正体は、高分解能質量分析法（ＨＲＭＳ）及びＭＳ−ＭＳ分析を利用して確認した。

実施例２．ＭＣＣ０００３１０の合成：液相グリコペプチドカップリングを含む固相合成
実施例１に記載した標準的な手順を、ＭＣＣ０００３１０の合成に適用した。

スキーム１試薬及び条件：ａ）Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨ、ＤＩＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間；ｂ）無水酢酸、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、１６時間；ｃ）ＤＭＦ中２０％ピペリジン、室温、２×３０分、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨ、ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、３時間；ｄ）ＤＭＦ中２０％ピペリジン、室温、２×３０分、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨ、ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、３時間。

スキーム２試薬及び条件：ａ）ＤＭＦ中２０％ピペリジン、室温、２×３０分、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ、ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、１６時間；ｂ）ＤＭＦ中２０％ピペリジン、室温、２×３０分、４−フェノキシ安息香酸、ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、１６時間。

スキーム３試薬及び条件：ａ）ＴＨＦ中２ＭのＮＨ_２Ｍｅ、室温、１６時間；ｂ）ＤＭＦ中２％ヒドラジン、室温、１時間；ｃ）バンコマイシン．ＨＣｌ、ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、１６時間；ｄ）ＤＣＭ中２％ＴＦＡ、５％ＴＥＳ、室温、３×１時間。

実施例３．ＭＣＣ０００６３５の合成：液相グリコペプチドカップリングを含む固相合成
ＭＣＣ０００６３５の調製のために、実施例２からの共通な中間体トリペプチド４を、標準的な条件下でＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨにより処理して、ペプチド１０を与えた。ペプチド１０をミリスチン酸により処理すると、アルキルテールペプチド１１を与え、それを次のバンコマイシンとの液相カップリングのために樹脂から切断した。

スキーム４試薬及び条件：ａ）ＤＭＦ中２０％ピペリジン、室温、２×３０分、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨ、ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、１６時間；ｂ）ＤＭＦ中２０％ピペリジン、室温、２×３０分、ミリスチン酸、ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、１６時間。

スキーム５試薬及び条件：ａ）ＭｅＯＨ、ＤＭＦ、ＤＩＰＥＡ、５０℃、１６時間；ｂ）ＤＭＦ中２％ヒドラジン、室温、１時間；ｃ）バンコマイシン．ＨＣｌ、ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、１６時間；ｄ）ＤＣＭ中２％ＴＦＡ、５％ＴＥＳ、室温、２×１時間。

実施例４．ＭＣＣ０００２２３の合成：ＭＣＣ０００６３５の転化
精製されたメチルエステルＭＣＣ０００６３５（２０ｍｇ）を、ジオキサン：Ｈ_２Ｏ（５０：５０）中で、過剰のＬｉＯＨ（１０当量）により処理し（スキーム６）、反応の進行を、ＬＣＭＳを利用してモニターした。エステルは、希薄条件中で、５℃で２４時間の期間をかけて手際よく加水分解され、ＭＣＣ０００２２３を与えた。ＨＰＬＣ精製により、ＭＣＣ２２３が良好な収率で生じた（１０ｍｇ）。

スキーム６試薬及び条件：ａ）ＬｉＯＨ、ジオキサン：Ｈ_２Ｏ（５０：５０）。

実施例５．ＭＣＣ０００２２３の合成：固相グリコペプチドカップリングを含む固相合成
ＭＣＣ２２３を調製する固相経路は、ＨＭＰＢ樹脂（スキーム６）を利用した。酸感受性樹脂は、最終工程として使うのに魅力的であり、同時にＭｔｔ基を除去し、最終生成物を樹脂から切断する。Ａｌｌｏｃ保護基を、ｉｖＤｄｅ基の代りに使用する。固相経路は、ＭＣＣ２２３を、８工程で、１１％というかなりの全体収率（純度９５％超）でＨＰＬＣ精製の後に与えた。

スキーム７試薬及び条件：ａ）Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ａｌｌｏｃ）−ＯＨ、ＤＩＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間；すすぎ、次いで、無水酢酸、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、１時間；ｂ）ＤＭＦ中２０％ピペリジン、室温、３０分、すすぎ、次いでＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨ、ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、３サイクルで１時間；ｃ）ＤＭＦ中２０％ピペリジン、室温、２×３０分、すすぎ、次いでミリスチン酸、ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、１時間；ｄ）Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、フェニルシラン、ＤＣＭ、２０時間；ｅ）バンコマイシン、ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、１８時間；ｆ）ＤＣＭ中２％ＴＦＡ ５％ＴＥＳ、３０分間。

実施例６．ＭＣＣ０００４５５の合成：液相グリコペプチドカップリングを含む固相合成による、Ｌｙｓ−ＮＨ_２リンカーを有する化合物の生成

スキーム８試薬及び条件：ａ）ＤＭＦ中２０％ピペリジン、室温、３０分、すすぎ、次いで、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温；ｂ）ＤＭＦ中２０％ピペリジン、室温、３０分、すすぎ、次いで、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨ、ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温；ｃ）ＤＭＦ中２０％ピペリジン、室温、２×３０分、すすぎ、次いで、ウンデカン酸、ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、１時間；ｄ）２０％ ＴＦＡ、５％ ＴＥＳ、ＤＣＭ；ｅ）バンコマイシン、ＰｙＢＯＰ／ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ／ＤＭＳＯ；ｆ）ＤＣＭ中２％ヒドラジン。

Rink Amide AM樹脂のＦｍｏｃ脱保護：
Rink Amide AM樹脂（ローディング０．９４ｍｍｏｌ／ｇ、３００ｍｇ）を、ＤＭＦ中２０％ピペリジン（６．０ｍｌ）により処理し、室温で３０分間振とうして、Ｆｍｏｃ保護基を除去した。樹脂から液体を排出し、ＤＭＦ（×３）、ＭｅＯＨ（×３）、及びＤＣＭ（×３）で洗浄した。

Rink Amide AM樹脂のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨによるローディング：
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（７０３ｍｇ）をＤＭＦ（３．０ｍｌ、０．５Ｍ）に溶解させた。ＨＢＴＵのＤＭＦ溶液（３．０ｍｌ、０．５Ｍ）を加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（５２３μｌ）を加えた。溶液を室温で１０分間静置し、次いで、先にＤＭＦで３回洗浄した樹脂に加えた。次いで、樹脂を室温で１時間振とうし、液体を排出し、ＤＭＦ（×３）、ＭｅＯＨ（×３）、及びＤＣＭ（×３）で洗浄した。

Ｆｍｏｃ脱保護：
樹脂をＤＭＦ中２０％ピペリジン（６．０ｍｌ）により処理し、室温で３０分間振とうした。樹脂から液体を排出し、ＤＭＦ（×３）、ＭｅＯＨ（×３）、及びＤＣＭ（×３）で洗浄した。

Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨとのペプチドカップリング：
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨ（４２３ｍｇ）のＤＭＦ溶液（４．．５ｍｌ、０．１６７Ｍ）を調製した。これに、ＨＢＴＵのＤＭＦ溶液（１．５ｍｌ、０．５Ｍ）を加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（２６１μｌ）を加えた。溶液を室温で１０分間静置し、次いで、先にＤＭＦで３回洗浄した樹脂に加えた。次いで、樹脂を室温で２時間振とうし、液体を排出し、ＤＭＦ（×３）、ＭｅＯＨ（×３）、及びＤＣＭ（×３）で洗浄した。この工程を繰り返した。

Ｆｍｏｃ脱保護及びＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨとのカップリング工程を繰り返し、それに続いて別のＦｍｏｃ脱保護を行った。

ウンデカン酸とのカップリング：
ウンデカン酸（２７９ｍｇ）のＤＭＦ（３．０ｍｌ）溶液を、ＨＢＴＵのＤＭＦ溶液（３．０ｍｌ、０．５Ｍ）及びＤＩＰＥＡ（５２３μｌ）と混合した。溶液を室温で１０分間静置し、次いで、先にＤＭＦで３回洗浄した樹脂に加えた。樹脂を室温で１時間振とうし、液体を排出し、ＤＭＦ（×３）、ＭｅＯＨ（×３）、及びＤＣＭ（×３）で洗浄した。樹脂を真空中で乾燥させた。５ｍｇの樹脂を切断して、反応の程度を確認した。樹脂を１．０ｍｌアセトニトリルに溶解させ、０．４５μｍシリンジフィルターに通して濾過し、ＬＣＭＳにより分析した。ＬＣＭＳ分析：ＲＴ ９．０８８分、ＥＬＳＤにより８０％、（Ｍ＋Ｈ）＋ ９８２．５、（Ｍ＋２＋）２＋ ４９１．９、（Ｍ＋３Ｈ）３＋ ３２８．３。

Rink Amide AM樹脂の切断及びＢｏｃ脱保護：
２０％ＴＦＡ、５％トリエチルシランのＤＣＭ溶液（６．０ｍｌ）を調製し、樹脂（３００ｍｇ）に３０分間加えた。樹脂を濾過により除去し、ＤＣＭ（×３）及びアセトニトリル（×３）で洗浄した。溶媒を真空中で除去した。樹脂を、１：１のＡＣＮ／Ｈ_２Ｏに溶解させ、凍結乾燥した。

バンコマイシンとの液相カップリング：
グローブボックス中で、ペプチド（４０ｍｇ、４０．７μｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（０．７ｍｌ、５８．１ｍＭ）に溶解させた。乾燥ＤＭＳＯ（０．７ｍｌ、６９．７ｍＭ）中のバンコマイシン．ＨＣｌ（７２ｍｇ、ＦＷ１４８５．７１、４８．８μｍｏｌ、１．２当量）を、溶解するまで加熱し、溶液は透明であった。溶液を室温に冷却し、ペプチドに加えた。ＨＢＴＵ（９５ｍｇ、ＦＷ ３７９．３）の乾燥ＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ、０．５Ｍ）の９８μｌの溶液と、それに続いてＤＩＰＥＡ（２９μｌ、４．１当量）を加え、一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析：Ｒｔ ７．１８９分、ＥＬＳＤにより２５％、（Ｍ＋２Ｈ）２＋ １２０７．４、（Ｍ＋３Ｈ）３＋ ８０５．３、（Ｍ＋４Ｈ）４＋ ６０４．４。

ｉｖＤｄｅ脱保護：
バンコマイシン誘導体を、１：１のＤＭＦ／ＤＭＳＯ中の２％ヒドラジン一水和物１．０ｍｌにより処理し、室温で一晩撹拌した。０．８ｍｌの１：１のＡＣＮ／Ｈ_２Ｏに２０μｌの溶液を溶解させ、３０分後、２時間後、及び一晩の後ＬＣＭＳにより分析することにより、反応の程度を確認した。ＬＣＭＳ分析：所望の生成物Ｒｔ ５．３８８分、ＥＬＳＤにより５０％、（Ｍ＋２Ｈ）２＋ １０００、（Ｍ＋３Ｈ）３＋ ６６７．８、（Ｍ＋４Ｈ）４＋ ５０１；１つのｉｖＤｄｅのみ除去されたものＲｔ ６．３７６分、ＥＬＳＤにより２０％、（Ｍ＋２Ｈ）２＋ １１０３、（Ｍ＋３Ｈ）３＋ ７３６．５、（Ｍ＋４Ｈ）４＋ ５５２．６。次いで、溶媒を、高真空下３５℃で一晩除去した。

最終生成物の精製：
粗生成物を水／ＡＣＮに溶解させ、島津分取ＨＰＬＣにより精製した。精製された生成物を凍結乾燥すると、白色粉末、１９ｍｇを与え、切断したペプチドの量に基づいて１９％であった。

実施例７．非分岐ジアミンリンカーを有する化合物を製造する一般的手順：液相グリコペプチドカップリングを含む固相合成

スキーム９試薬及び条件：ｉ）Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨ、ＤＩＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ、ＤＭＦ；ｉｉ）ＤＭＦ中２０％ピペリジン、室温、３０分；ｉｉｉ）Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨ、ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温；ｉｖ）ＲＣＯＯＨ、ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ又はＲＳＯ_２Ｃｌ、ＤＩＥＡ；ｖ）ＮＨ_２（ＣＨ_２）_ｍＮＨ_２、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、５０℃；ｖｉ）バンコマイシン、ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ／ＤＭＳＯ；ｖｉｉ）２％ ＴＦＡ、５％ ＴＥＳ、ＤＣＭ。

Hypogel HMBA樹脂からの１，３−ジアミノプロパン及び１，２−ジアミノエタン媒介切断の一般的手順：
１，３−ジアミノプロパン又は１，２−ジアミノエタンのＤＭＦ溶液（２．０Ｍ、樹脂１００ｍｇあたり２．０ｍｌ）を、ガラスバイアル中で樹脂に加えた。バイアルを固く締め、５０℃で一晩加熱した。樹脂及び溶液を固相反応管に移した。濾液を回収し、樹脂を、ＤＭＦ（×３）、メタノール（×３）、及びアセトニトリル（×３）で洗浄した。洗液を濾液と合わせ、溶媒を減圧下で除去すると、粗製のリポペプチドを、Ｃ末端アミノ−アルキルアミドとして与えた。粗製のリポペプチドを、さらに精製せずに、バンコマイシンとの液相カップリング反応に使用した。

実施例８．ＭＣＣ０００３４４の合成：液相グリコペプチドカップリングを含む固相合成

Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨのHypogel HMBA樹脂へのローディング：
１．５ｇのHMBA Hypogel樹脂（ローディング：０．８１ｍｍｏｌ／ｇ）をＤＭＦ（３×）で洗浄した。Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨ（３．８ｇ、ＭＷ ６２４．８ｇ／ｍｏｌ、５当量）の溶液を、１５ｍＬのＤＭＦ中に調製した。ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．８２ｇ、ＭＷ １３５、５当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（９４１μＬ、ＭＷ １２６．２ｇ／ｍｏｌ、５当量）、及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（４４．５ｍｇ、ＭＷ １２２．１７）を、アミノ酸溶液に加えた。溶液を、事前洗浄した樹脂に加え、一晩室温で振とうした。樹脂から液体を排出し、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、及びＤＣＭ（３×）で洗浄し、真空中で乾燥させた。

Ｆｍｏｃ保護基の脱保護：
２５０ｍｇの樹脂を、ＤＭＦ（３×）で事前洗浄し、２．５ｍＬのＤＭＦ中２０％ピペリジン（樹脂１００ｍｇあたり１．０ｍＬ）により処理し、室温で１時間振とうした。樹脂から液体を排出し、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、及びＤＣＭ（３×）で洗浄し、真空中で乾燥させた。

樹脂に結合したペプチドへのアミノ酸カップリング：
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨ（１５３９ｍｇ、ＭＷ ６２４．８ｇ／ｍｏｌ、２当量）の１４．７５ｍＬのＤＭＦ中の溶液を調製した。ＨＢＴＵの乾燥ＤＭＦ溶液（０．５Ｍ、４．９２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１７１３μＬ、ＭＷ １２９．２５）を、アミノ酸溶液に加えた。溶液を室温で１０分間静置し、次いで、事前洗浄した樹脂に加え、一晩室温で振とうした。樹脂から液体を排出し、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、及びＤＣＭ（３×）で洗浄し、真空中で乾燥させた。

Ｆｍｏｃ保護基の脱保護：
２５０ｍｇの樹脂を、ＤＭＦ（３×）により事前洗浄し、２．５ｍＬのＤＭＦ中２０％ピペリジン（樹脂１００ｍｇあたり１．０ｍＬ）により処理し、室温で１時間振とうした。樹脂から液体を排出し、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、及びＤＣＭ（３×）で洗浄し、真空中で乾燥させた。

樹脂に結合したペプチドへの挿入要素のカップリング：
ウンデカン酸（１０５ｍｇ、ＭＷ １８６．２９ｇ／ｍｏｌ ５．１当量）の１．１３ｍＬのＤＭＦ中の溶液及びＨＢＴＵの乾燥ＤＭＦ中の溶液（１．１３ｍＬ、０．５Ｍ、５．１当量）を調製した。ＨＢＴＵ溶液をウンデカン酸溶液に加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（１９６μＬ、ＭＷ １２９．２５ｇ／ｍｏｌ、ｄ ０．７４２、１０．２当量）を加えた。溶液を室温で１０分間静置し、次いで事前洗浄した樹脂（２２５ｍｇ）に加え、室温で一晩振とうした。樹脂から液体を排出し、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、及びＤＣＭ（３×）で洗浄し、真空中で乾燥させた。

１，３−ジアミノプロパンを使用する樹脂切断：
２５ｍｇの樹脂を、０．７５ｍＬの１，３−ジアミノプロパン及び０．１５ｍＬのＤＩＰＥＡにより処理した。反応混合物を、一晩室温で撹拌したままにした。切断されたペプチドを、ＤＣＭ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、及びＡＣＮ（３×）を使用した樹脂洗液と共に回収した。溶媒を蒸発させ、真空中で乾燥させた。

ペプチドとバンコマイシンの液相カップリング：
バンコマイシン．ＨＣｌの溶液（１９５．７６ｍｇ、ＭＷ １４８５．７ｇ／ｍｏｌ、０．１２５Ｍ、１．２当量）を、１．０５ｍＬの乾燥ＤＭＳＯ中に調製した。バンコマイシンを完全に溶解させるには、穏やかな加熱が必要である。観察された色はピンクから薄茶色に変化した。乾燥ＤＭＦ中のＨＢＴＵ（０．２６ｍＬ、ＭＷ ３７９．３ｇ／ｍｏｌ、０．５Ｍ １．２当量）をバンコマイシン溶液に加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（７８．４２μＬ、ＭＷ １２９．２５ｇ／ｍｏｌ、４．１当量）を加えた。溶液をペプチドに加え、室温で一晩撹拌したままにした。バンコマイシン誘導体を、高真空下で蒸発乾固させた。

Ｍｔｔ保護基の脱保護
２％ＴＦＡ、５％トリエチルシランの乾燥ＤＣＭ溶液２０ｍＬを、バンコマイシン誘導体（２００ｍｇ）に加えた。溶液を室温で３０分間撹拌したままにした。溶媒を蒸発させ、真空中で乾燥させ、最終生成物ＭＣＣ０００３４４を分取ＨＰＬＣにより精製した。

実施例９．トリアゾールリンカーを有する化合物の合成：ＭＣＣ０００４５３を製造する、液相グリコペプチドカップリングを含む固相合成

スキーム１０試薬及び条件：ｉ）ＤＭＦ中２０％ピペリジン、室温；ｉｉ）Ｆｍｏｃ−Ｌ−プロパルギルグリシン−ＯＨ、ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温；ｉｉｉ）Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温；ｉｖ）ウンデカン酸、ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温；ｖ）２０％ＴＦＡ、５％ＴＥＳ、ＤＣＭ；ｖｉ）ＣｕＳＯ_４、ＮａＡｓｃ、ＤＭＦ、Ｈ_２Ｏ。

Rink Amide AM樹脂のＦｍｏｃ脱保護：
Rink Amide AM樹脂（ローディング０．８１ｍｍｏｌ／ｇ、３００ｍｇ）を、ＤＭＦ中２０％ピペリジン（６．０ｍｌ）により処理し、室温で３０分間振とうし、Ｆｍｏｃ保護基を除去した。樹脂から液体を排出し、ＤＭＦ（×３）、ＭｅＯＨ（×３）、及びＤＣＭ（×３）で洗浄した。

Ｆｍｏｃ−Ｌ−プロパルギルグリシンによるRink Amide AM樹脂のローディング：
Ｆｍｏｃ−Ｌ−プロパルギルグリシンをＤＭＦ（４．５ｍｌ、０．５Ｍ）に溶解させた。ＨＢＴＵのＤＭＦ溶液（１．５ｍｌ、０．５Ｍ）を加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（０．５Ｍ最終濃度）を加えた。溶液を室温で１０分間静置し、次いで先にＤＭＦで３回洗浄した樹脂に加えた。次いで、樹脂を室温で一晩振とうし、液体を排出し、ＤＭＦ（×３）、ＭｅＯＨ（×３）、及びＤＣＭ（×３）で洗浄した。

Ｆｍｏｃ脱保護：
樹脂を、ＤＭＦ中２０％ピペリジン（６．０ｍｌ）により処理し、室温で３０分間振とうした。樹脂から液体を排出し、ＤＭＦ（×３）、ＭｅＯＨ（×３）、及びＤＣＭ（×３）で洗浄した。

Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨとのペプチドカップリング：
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（７０３ｍｇ）のＤＭＦ溶液（３．０ｍｌ、０．５Ｍ）を調製した。これに、ＨＢＴＵのＤＭＦ溶液（３．０ｍｌ、０．５Ｍ）を加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（５２３μｌ）を加えた。溶液を室温で１０分間静置し、次いで先にＤＭＦで３回洗浄した樹脂に加えた。次いで、樹脂を室温で１時間振とうし、液体を排出し、ＤＭＦ（×３）、ＭｅＯＨ（×３）、及びＤＣＭ（×３）で洗浄した。

Ｆｍｏｃ脱保護：
樹脂をＤＭＦ中２０％ピペリジン（６．０ｍｌ）により処理し、室温で３０分間振とうした。樹脂から液体を排出し、ＤＭＦ（×３）、ＭｅＯＨ（×３）、及びＤＣＭ（×３）で洗浄した。

ウンデカン酸とのカップリング：
ウンデカン酸（２７９ｍｇ）のＤＭＦ（３．０ｍｌ）溶液を、ＨＢＴＵのＤＭＦ溶液（３．０ｍｌ、０．５Ｍ）及びＤＩＰＥＡ（５２３μｌ）と混合した。溶液を室温で１０分間静置し、次いで、先にＤＭＦで３回洗浄した樹脂に加えた。樹脂を室温で１時間振とうし、液体を排出し、ＤＭＦ（×３）、ＭｅＯＨ（×３）、及びＤＣＭ（×３）で洗浄した。樹脂を真空中で乾燥させた。

Rink Amide AM樹脂の切断及びＢｏｃ脱保護：
２０％ＴＦＡ、５％トリエチルシランのＤＣＭ溶液（０．５ｍｌ）を調製し、樹脂に加え、３０分間静置した。樹脂を、濾過により除き、ＤＣＭ（×３）及びアセトニトリル（×３）で洗浄した。溶媒を真空中で除去した。残渣を、１：１のＡＣＮ／Ｈ_２Ｏに溶解させ、凍結乾燥した。１ｍｇの試料を１．０ｍｌのアセトニトリルに溶解させ、０．４５μｍシリンジフィルターに通して濾過し、ＬＣＭＳにより分析した：−Ｒｔ ６．３８分、ＥＬＳＤにより９０％、（Ｍ＋Ｈ）＋ ５３７．３、（Ｍ＋２Ｈ）２＋ ２６９．２。

アジドアルキルアミンバンコマイシンの調製：
バンコマイシンアジド誘導体の液相カップリング（「クリック」反応）：
バンコマイシン−アジドアナログ（１．５ｍｇ、１μｍｏｌ）をＨ_２Ｏに溶解させた。この溶液に、ＣｕＳＯ_４．５Ｈ_２Ｏ（０．５ｍｇ、２μｍｏｌ）及びアスコルビン酸ナトリウム（１ｍｇ、５μｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を、ペプチド（０．５ｍｇ、１μｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０μｌ）溶液に加え、次いで、マイクロ波中で８０℃で１０分間加熱した。０．１２５ｍｌの溶液を、０．３７５ｍｌの１：１ ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏと混合し、０．４５μｍシリンジフィルターに通して濾過し、ＬＣＭＳにより分析した：Ｒｔ ５．５２２分、ＥＬＳＤにより７０％、（Ｍ＋２Ｈ）２＋ １０３４．３、（Ｍ＋３Ｈ）３＋ ６９０、（Ｍ＋４Ｈ）４＋ ５１７．７。粗生成物を水／ＡＣＮに溶解させ、島津分取ＨＰＬを利用して、凍結乾燥により精製すると、白色粉末、１．３ｍｇが生じ、切断したペプチドの量に基づき１６％であった。ＬＣＭＳ：Ｒｔ ５．５７ ９５％（ＥＬＳＤ）［Ｍ＋２Ｈ］２＋ １０３３．８、［Ｍ＋３Ｈ］３＋ ６９０．２、［Ｍ＋４Ｈ］４＋ ５１７．８。

実施例１０．合成した化合物のまとめ
化合物を、上述の経路又はその変形体の１つ以上により合成した。合成の分野の通常の技量を有する化学者は、使用される試薬の変更により（アミド結合形成のための代りのカップリング試薬の取り換えなど）、又は保護基の装着、種類、及び除去の順序を変えることにより、又は成分が組み立てられる順序を変えることにより、述べられた手順を変更しても、所望の生成物が製造されることを認識するであろう。

抗菌活性の決定
化合物の抗菌活性を、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）（ＭＲＳＡ ＡＴＣＣ ４３３００、ＧＩＳＡ ＮＲＳ１７、ＶＩＳＡ ＮＲＳ１、ＭＲＳＡ臨床分離株、ダプトマイシン耐性臨床分離株）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）（ＭＤＲ ＡＴＣＣ ７００６７７）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）（ＶａｎＡ臨床分離株）、及びエンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）（ＭＤＲ Ｖａｎ Ａ ＡＴＣＣ ５１５５９）を含むいくつかの細菌株に対して実施した。

全化合物を、１ｍＭ濃度のストック溶液から１６０ｕｇ／ｍｌ水溶液に調製した。

ＭＩＣアッセイ：
化合物を、標準的な抗生物質と共に、９６ウェルノンバインディングサーフェイスプレート（NBS, Corning）のウェルにわたって連続的に２倍希釈した。標準は６４μｇ／ｍｌ〜０．０３μｇ／ｍｌであり、化合物は８μｇ／ｍｌ〜０．００３μｇ／ｍｌであり、最終体積はウェルあたり５０μＬであった。グラム陽性細菌を、ミュラー（Muller）ヒントンブロス（ＭＨＢ）（Bacto laboratories、カタログ番号２１１４４３）中で、３７℃で一晩培養した。次いで、各培養物の試料を新しいＭＨＢブロスで４０倍に希釈し、３７℃で２〜３時間インキュベートした。生じた対数中期培養物を、５×１０ｅ５ ＣＦＵ／ｍＬの最終濃度に希釈し、次いで、５０μＬを、化合物含有９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。全プレートを覆い、３７℃で２４時間インキュベートした。ＭＩＣは、目に見える増殖を全く示さない最低濃度であった。

ＭＢＣアッセイ：
最小殺菌濃度（ＭＢＣ）を決定するために、ＭＩＣ値を決定した後に、３０μｌのレサズリン（０．０１％）を、９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。次いで、化合物を３７℃でさらに１８〜２４時間インキュベートした。青く発色したウェルは死んだ微生物を示し、ピンクの発色のあるウェルは生きている微生物を示す。ＭＢＣ値は、青い発色のウェルの最低濃度により決定した。

検出及び分析：
ＭＩＣを２４時間のインキュベーションで目視で決定し、ＭＩＣを、インキュベーション後に増殖が全く見られない最低濃度と定義した。ＭＩＣとＭＢＣの両方を、目視検査のみで決定した。

生物学的結果のまとめ
上記で測定された抗菌活性を、３つの代表的な細菌株に対して以下の表にまとめる。

ヒト血漿中の化合物の安定性
ヒト血漿安定性アッセイを、Di, L.;Kerns, E. H.;Hong, Y.;Chen, H. Development and application of high throughput plasma stability assay for drug discovery(International Journal of Pharmaceutics 2005, 297, 110-119、改変あり)に記載の方法に従って実施した。

簡単に言うと、試験化合物（２０μＭ）を１ｍＭストック溶液から調製した。ヒト血漿試料（２００μｌ）を、使用前に、１６０μｌのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ ７．４）で５０％ｖ／ｖの濃度に希釈した。次いで、溶液をボルテックスにかけ、３７℃の振とう器に置き、１０分間穏やかに振とうした。次いで、４０μｌの試験化合物を血漿試料に加え、ボルテックスにかけた。反応時間ｔ＝０時間で、５０μｌの試料を直ちにエッペンドルフチューブに移し、１５０μｌの冷アセトニトリルでクエンチした。残りの血漿溶液をインキュベートし、３７℃で振とうした。他の試料を、０、１、３、６、及び２４時間の時点で回収し、そのために５０μｌのアリコートを除き、１５０μｌの冷アセトニトリルでクエンチした。全試料を４℃の冷蔵庫に１０分間置き、次いで３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。上清（１００μｌ）をＬＣＭＳ分析用のガラスバイアルインサートに移した。０時間の時点での試料に対する、各個別の時点で残っている試験化合物のパーセンテージを報告した。

プロトコル：
化学薬品：ＤＭＳＯ、アセトニトリル、及びリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ ｐＨ ７．４、等張性）。
血漿：ヒト血漿（貯蔵された正常なヒト血漿ヘパリン抗凝固剤５０ｍＬ（ＩＰＬＡ−２ Ｎ−０４ロットＩＲ０９−１００１、元々はInnovative Research製であり、BioCoreにより輸入された）。
消耗品：エッペンドルフチューブ（ユーカトロピン及びバンコマイシン）、低結合エッペンドルフチューブ（化合物用）、及びAgilentガラスＨＰＬＣバイアル及びインサート。
装置：３７℃振とう器、ボルテクサー、遠心分離機、及びＬＣ−ＭＳ。
ストック溶液：
全化合物は１００％の水中（２０μＭに等しい４００μＬアッセイ体積中の４０μＬ）
ユーカトロピン：１００％ＤＭＳＯ中３００μｇ／ｍＬ（２３μＭに等しい４００μＬアッセイ体積中の１０μＬ）。

血漿安定性アッセイ手順
緩衝液のみの対照試料の調製：
化合物：４０μＬのバンコマイシン誘導体溶液を、それぞれエッペンドルフチューブ中の１６０μＬのＰＢＳ（ｐＨ７．４）に加えた。６００μＬの冷アセトニトリルを加え、チューブをボルテックスにかけ、ＬＣ−ＭＳ分析用のガラスバイアルに移した。

５０％血漿とＰＢＳ緩衝液の時間０、１、３、６、及び２４時間での血漿安定性プロトコル：
ユーカトロピン：２００μＬの血漿と１９０μＬの緩衝剤をボルテックスにかけ、３７℃で１０分間振とうした。次いで、１０μＬのユーカトロピン溶液を加え、チューブをボルテックスにかけた。５０μＬのアリコートを直ちにエッペンドルフチューブに移し、１５０μＬの冷アセトニトリルを加え、チューブを４℃の冷蔵庫に１０分間移した。次いで、残りの血漿溶液をインキュベーターに移し、３７℃で振とうした。チューブを冷蔵庫から取り出し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、１００μＬの上清をＬＣ−ＭＳ分析用のガラスバイアルインサートに移した。５０μＬのアリコートを、上記の通り、１、２、３、６、及び２４時間で処理し、５μＬを、分析のためにトリプル四重極ＭＳシステムに注入した。
バンコマイシン誘導体：２００μＬの血漿と１６０μＬの緩衝剤をボルテックスにかけ、３７℃で１０分間振とうした。次いで、４０μＬの化合物を加え、試料を上記の通り処理した。

グルタチオン存在下での化合物の安定性
生理学的濃度のグルタチオンの存在下での化合物の安定性を以下のプロトコルに従って評価した：２０μＬの１ｍＭの試験化合物のストック溶液を、プラスチックＨＰＬＣインサート中の１８０μＬのグルタチオン（還元型）ＰＢＳ溶液に加え、溶液に、１００μＭの化合物及び５ｍＭか０．５ｍＭのいずれかのグルタチオンの最終濃度を与えた。試料をＨＰＬＣサンプリングラックに置き、１時間に１回の間隔で１０時間までサンプリングした。注入の直前に試料を調製するように注意を払った。次いで、化合物の減少に関して、ＵＶ面積を時間に対してプロットした。０時間での総バンコマイシン誘導体に対して、パーセンテージをプロットした。結果を図１に示す。

マウス中の化合物の薬物動態プロファイル
インビボ実験アッセイ：体重が２５〜３５ｇの７〜９週齢の雄のＣＤ１マウス（SLAC Laboratory Animal Co. Ltd., Shanghai, China）を、試験に使用する前におよそ３日間順化させた。動物を、National Research CouncilのGuide for the Care and Use of Laboratory Amimalsに従って、順化及びインライフ試験の間群飼する。温度及び相対湿度を毎日モニターしながら、動物室の環境を制御する（目標条件：温度１８〜２６℃、相対湿度３０〜７０％、１２時間人工光及び１２時間暗がり）。製剤投与の前およそ１６時間、動物に餌を与えず、次いで投薬の４時間後にCertified Rodent Diet（カタログ番号Ｍ−０１Ｆ、Shanghai SLAC Laboratory Animal Co. Ltd.）に自由にアクセスさせた。水を、動物に自由に与える前に、オートクレーブにかける。化合物の製剤を、投薬日の朝に調製した。ＩＶ群の製剤を、動物に投薬する前に、０．２２μｍのフィルターで濾過した。用量製剤調製の後に、二連の５０μＬアリコートを、用量確認のために各用量製剤から除いた。

試験した各化合物に関して、３匹のマウスには、２ｍｇ／ｋｇの投与量（遊離塩基濃度に基づく）を与え、投与体積２ｍｌ／ｋｇで、１ｍｇ／ｍＬの脱イオン水中に製剤された試験物品を使用して、施設のＳＯＰに従い尾静脈により各動物に投与して静脈内に（ＩＶ）投薬した。追加の３匹のマウスには、１０ｍｇ／ｋｇの投与量を与え、５ｍｌ／ｋｇの投与体積で、２ｍｇ／ｍＬの脱イオン水中に製剤された試験物品を使用して、施設のＳＯＰに従い各動物の背中に皮下ボーラスにより各動物に投与して皮下に（ＳＣ）投薬した。

全動物を、最後の試験時点で安楽死させた（１００％ＣＯ_２を、動物ボックスに導入した）。

試料回収：血漿試料を、各用量投与の後、以下の目標時間で回収した：
ＩＶサンプリング時点（投薬後の時間）：０、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４。
ＳＣサンプリング時点（投薬後の時間）：０、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４。

最初のいくつかの時点では、およそ３０μＬの血液を、顎下腺又は伏在静脈を介して得た。最後の時点では、マウスが麻酔にかかっている間に（１００％ＣＯ_２を動物ボックスに導入）、心臓穿刺により試料を得た。全血液試料を、２μＬのＫ２−ＥＤＴＡ（０．５Ｍ）を抗凝固剤として含む予冷したプラスチックマイクロ遠心チューブに移し、遠心分離まで濡れた氷上に置いた。収集した血液試料を、回収の３０分以内に、７，０００ｒｐｍ、４℃で約１０分間遠心分離した。遠心分離後、血漿を、あらかじめラベルを貼り予冷した別のポリプロピレンマイクロ遠心チューブに移し、次いで、ドライアイス上で急速冷凍し、ＬＣ／ＭＳＭＳ分析まで−７０±１０℃で保存した。

試料分析：
投薬製剤確認：製剤のアリコートを、二連で各用量製剤の中心の位置で収集した。ＬＣ−ＵＶ法を、６つの較正標準からなる較正曲線により開発した。用量製剤試料中の試験化合物の濃度を、ＬＣ−ＵＶ法により決定した。分析単位の受入基準：６つの較正標準のうち少なくとも５つが、正常値の２０％以内でなくてはならない。

血漿試料：試験に使用した動物血漿中の試験物品の定量的な決定のためのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を、内部標準により決定した。マウス血漿中の化合物のベンチトップ安定性を、中ＱＣの濃度で、三連で、０、２時間に、室温で決定した。安定性を、Ｔ２／Ｔ０試料の平均ピーク面積比を利用して決定した。平均ピーク面積比が８０％〜１２０％以内である場合、血漿中の試験物品は、室温で２時間安定であると考えられる。標準曲線は、３ｎｇ／ｍＬ以下の目標ＬＬＯＱで、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法の８つの非ゼロ較正標準からなる。１セットのＱＣ試料は、３つの濃度レベル（低、中、及び高）からなる。試料分析を、１セットの較正標準及び２セットのＱＣ試料と同時に、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を利用して実施した。血漿バイオ分析単位の受入基準：最低で６つの較正標準が、その公称濃度の±２０％以内に逆算され；且つ６つのＱＣ試料のうち最低４つが、その公称濃度の±２０％以内に逆算される。分析物干渉：単一のブランクマトリックス中の平均計算濃度がＬＬＯＱの０．５倍以下でなくてはならない。キャリーオーバー：最高標準注入の直後の単一のブランクマトリックス中の平均計算キャリーオーバー濃度はＬＬＯＱ以下でなくてはならない。

データ分析：個別の動物の血漿濃度対時間データを、WinNonLinノンコンパートメントモデル（Phoenix WinNonlin 6.2.1, Pharsight, Mountain View, CA）により分析した。薬物動態パラメーターＣ０、Ｔ_１／２、ＣＬ、Ｖｄｓｓ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０−ｌａｓｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、％Ｆ、ＭＲＴ０−ｌａｓｔ、ＭＲＴ０−ｉｎｆ、及び血漿濃度対時間プロファイルのグラフを誘導し、図２に表す。

ネズミ大腿部感染モデルにおける化合物の効能
概要：成体（８週齢）の雌のＣＤ１マウスを、感染の４日前及び１日前の２回のシクロホスファミドの注射により、好中球減少にさせた。１０^５ｃｆｕ ＭＲＳＡ（Ｓｔｒａｉｎ ＡＴＣＣ ４３３００）の接種物を、全マウスの左右両方の大腿部に筋肉内注射した。感染開始の２時間後に、食塩水、バンコマイシン、又は本発明の化合物を、腰部に皮下注射した。さらに２時間後、５０μＬの血液試料を、尾部の出血から得て、抗生物質化合物の存在に関して分析した。感染後２４時間で、マウスを安楽死させ、追加の血液試料を化合物分析のために回収した。次いで、大腿部を取り除き、秤量し、一定体積の食塩水中でホモジナイズした。ホモジネート溶液を濾過し、希釈し、寒天プレートの上に播種し、それを一晩３７℃でインキュベートした。コロニー数を利用して、大腿部ホモジネート中のｃｆｕ、ｃｆｕ／大腿部、及びｃｆｕ／大腿部のｇに到達した。

化合物調製：シクロホスファミド一水和物（Sigma）を滅菌食塩水に溶解させて３０ｍｇ／ｍＬの濃度にした。同様に、バンコマイシン（Sigma）及びＭＣＣ化合物も滅菌食塩水に溶解させて、それぞれ６０ｍｇ／ｍＬ及び１８．５ｍｇ／ｍＬの最終濃度にした。全化合物を低結合エッペンドルフチューブ中に調製し、使用まで−２０℃に保った。

インビボ実験アッセイ：８週齢の雌の非近交系ＣＤ１マウス（ＵＱＢＲ−ＡＩＢＮ）を、実験感染の４日前（１５０ｍｇ／ｋｇ）及び１日前（１００ｍｇ／ｋｇ）の２回のシクロホスファミド腹腔内注射により好中球減少にした。ＭＲＳＡを使用する感染モデルを、食塩水中の対数増殖早期細菌ＭＲＳＡ懸濁液（およそ２×１０^６ｃｆｕ／ｍＬ）５０μＬの両大腿部筋肉への筋肉内注射により確立した。２時間後、バンコマイシン（２００ｍｇ／ｋｇ）又は本発明の化合物（２５ｍｇ／ｋｇ）の単回投与を、皮下注射により肩甲骨間に（首の後ろの領域）投与した。未処置の動物には、同体積の食塩水（Baxter）を与えた。マウスを、投薬の間及びその後に、正常な挙動（すなわち、身づくろい、食べること、飲むこと、睡眠、及び警戒）の徴候に関してモニターした。食塩水／抗生物質処置の２時間後、０．０５ｍＬの血液を、尾の切断により収集した。ＭＲＳＡ感染の２４時間後、マウスを安楽死させ、血液を、図１に概説した通り、心臓から心臓穿刺により（食塩水群）又は尾の切断により（バンコマイシン及びＭＣＣ化合物処置群）収集した。各マウスで、脚を尻と膝で切ることにより両大腿部を無菌で収集し、１０ｍｌの冷滅菌食塩水に入れて、各大腿部の個々の重量を記録した。

注射用ＭＲＳＡ溶液の調製：ＭＲＳＡ二次培養細菌分離株（ＡＴＣＣ４３３００）を、−８０℃の保管庫から取り出し、一晩（Ｏ／Ｎ）の増殖のために新たに寒天プレート上に播種した。一晩培養調製物から、単一のコロニーを１０〜１２ｍＬのミュラーヒントンブロス（ＭＨＢ）に希釈し、３７℃で一晩にインキュベートした。１００μＬの一晩二次培養物を１０ｍＬのＭＨＢに加えることにより対数期の二次培養物を得て、さらに２〜３時間インキュベートした。最後に、細菌懸濁液のＯＤ６００値を決定し、ミリリットルあたりのコロニー形成単位（ｃｆｕ／ｍＬ）を外挿した。細菌細胞懸濁液の食塩水への完全な希釈液を、洗浄（３２２０ｘｇ １０分間）により得て、食塩水中のＯＤ６００を決定した。次いで、２×１０６ｃｆｕ／ｍＬ溶液（５０μＬ中１０５ｃｆｕ／大腿部）を得るために、懸濁液を、それに応じて希釈した。

注射したＭＲＳＡ溶液の定量化：ＭＲＳＡ注射液に存在する実際のｃｆｕ／ｍＬと、ＯＤ６００読み取り値に基づき推定されたｃｆｕ／ｍＬを相関させることができるように、ＭＳＲＡ注射液からの標準的なプレートカウントを実施した。そのため、１０μＬの注射用ＭＲＳＡ懸濁剤を、１０〜１０００倍に希釈し、各希釈液を寒天プレートに播種し、３７℃で２４時間インキュベートした。２×１０６ｃｆｕ／ｍＬで推定された溶液から、１８ｃｆｕ／１０μＬが１：１０００希釈で見いだされ、実際の注射用ＭＲＳＡ溶液に１．８×１０６ｃｆｕ／ｍＬの最終濃度を与えた。

血清試料調製：血液試料を、食塩水／バンコマイシン／ＭＣＣ処置の２時間後（尾の切断）及び２２時間後（心臓穿刺又は尾の切断）に、リチウム−ヘパリンMicrovette（登録商標）（Sardest）を使用して、又はヘパリンコートされたシリンジを使用して採取した。全試料を４℃に保ち、１００００ｘｇで１５分間で沈降させた。血清を回収し、使用まで−８０℃に保った。

大腿部ホモジネート及びＣＦＵ決定：大腿部を、２００ｍＭプローブを使用するPolytron MR2500E（全てKinematica）を利用して２００００ｒｐｍで１５秒間ホモジナイズした。ホモジネート溶液を、１００μｍのポアサイズのフィルター（BD）を使用して濾過し、１ｍｌの濾液溶液を氷上に置き、段階希釈を手早く実施し（１：１０及び１：１００）、適切な普通寒天プレート（Bactolaboratories）上に播種し、３７℃で一晩インキュベートした。翌日コロニーをカウントし、ｃｆｕ／大腿部及びｃｆｕ／大腿部のグラムを、プレートカウント及び希釈係数に基づいて計算した。

代表的な結果を、以下の表６にまとめた結果と共に図３に示す。

ネズミの肺感染生存モデル（Ｓ．ニューモニエ（S. pneumoniae））における化合物の効能
体重が２２±２ｇである１０匹の雄の特定病原体不在ＩＣＲマウスの群を使用した。２０μＬのＢＨＩに懸濁させたＬＤ９０〜１００の投与量（２．９６×１０^６ＣＦＵ／マウス）のストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）（ＡＴＣＣ ６３０１）の気管内接種により、急性肺炎を誘発させた。ビヒクル（１０ｍｌ／ｋｇ）、バンコマイシン、及び２５ｍｇ／ｋｇの試験物質を、感染２時間後にそれぞれ皮下に投与した。死亡率を、接種後１０日間毎日記録した。ビヒクル対照群に対する５０パーセント以上の（≧５０％）生存率の増加は、有意な抗感染活性を示す。結果を図４に表す。

Claims (24)

1. 式（ＩＩＩ）：
   Ｘ−Ｗ−Ｌ−Ｖ （ＩＩＩ）
   ［式中、
   Ｘは、ＷのＮ−末端に結合した親油性基であり、炭素原子がベースとなっており、且つ以下のパラメーターを有し；
   − ３〜６０個の炭素原子であって、任意の脂環式環又は芳香環が存在する場合にはそれらの炭素原子を含めて３〜６０個の炭素原子を有すること；
   − 直鎖又は分岐鎖であって、且つ後者の場合、１〜３個の分岐点を含むこと；
   − 飽和又は不飽和であって、後者の場合、１〜８個の二重又は三重結合を含むこと；
   − 任意選択的に、（ヘテロ原子が存在する場合であって、これらに加えて、芳香環が存在する場合には当該芳香環中に）酸性置換基中に含まれない最大６個のヘテロ原子であって、Ｓ、Ｏ、又はＮから独立して選択されるヘテロ原子を有すること；
   − 任意選択的に、１個以上の芳香環であって、縮合していてよく、且つそのそれぞれが、存在する場合、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立に選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み得る、１個以上の芳香環を含むこと；且つ
   − 任意選択的に、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メチルアミノ、及びハロから選択される１〜６個の置換基を有すること；
   Ｗは、塩基性アミノ酸又は２〜１０個のアミノ酸からなる塩基性ペプチドであって、但し、Ｗは、硫黄含有側鎖を有する任意のアミノ酸でなく、又はそれを含まず；
   Ｌは、式−ＮＨ−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｍ−Ｚ−（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｎ−ＮＨ−
   （式中、
   Ｚは、酸素又は−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ−、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_１２ヘテロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０ヘテロアルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１２複素環、Ｃ_６〜Ｃ_１８アリール、若しくはＣ_１〜Ｃ_１８ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択で置換されている部分であり；且つ
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、Ｈ、ハロゲン、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、任意選択で置換されているＣ_２〜Ｃ_１２アルケニル、任意選択で置換されているＣ_２〜Ｃ_１２アルキニル、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２ヘテロアルキル、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０ヘテロアルケニル、任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２複素環、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１８アリール、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１８ヘテロアリール、任意選択で置換されているカルボキシ、任意選択で置換されているカルボキサミドからなる群からそれぞれ独立に選択され；且つ
   ｍは、０、１、２、及び３からなる群から選択される整数であり；且つ
   ｎは、０、１、２、及び３からなる群から選択される整数であり；
   但し、ｍとｎとの両方が０ではなく；且つ
   ｐは、１〜１０からなる群から選択される整数である）
   の連結基であるか、あるいは
   Ｌは、式：
   

   

   
   （式中、ｃ及びｄは、０、１、及び２からなる群から選択される整数であり；且つ
   点線は、Ｖ及びＷへの結合点を示す）
   の１つから選択され；且つ
   Ｖは、細菌中のペプチドグリカン生合成を阻害するグリコペプチド部分である］
   の抗菌性化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくはプロドラッグ。
2. Ｘが式Ｒ^２７ＣＯ−のものであり、式中、Ｒ^２７が３〜１５個の炭素原子を有する親油性基であり、前記親油性基が：
   − 直鎖又は分岐鎖であり、且つ脂環式環又は芳香環であって、前記基中の炭素原子の総数が任意の前記環の炭素原子を含む、脂環式環又は芳香環を含むことができ；
   − 飽和又は不飽和であり、後者の場合、１〜４個の二重又は三重結合を含み；
   − 任意選択的に、（ヘテロ原子が存在する場合であって、これらに加えて、芳香環が存在する場合には当該芳香環中に）１又は２個のヘテロ原子であって、Ｏ又はＮから独立に選択されるヘテロ原子を有し；
   − 任意選択に、１又は２個の芳香環であって、そのいずれか若しくは両方が１個の窒素ヘテロ原子を含み得る、芳香環を含み；且つ
   − 任意選択的に、ヒドロキシル、アミノ、メチル、メチルアミノ、及びハロから選択される１〜３個の置換基を有する、請求項１に記載の化合物。
3. Ｘが、式（ＩＶ）：
   

   

   
   （式中、
   各Ｒ^２５及びＲ^２６が、以下のパラメーター：
   − ３〜３０個の炭素原子であって、任意の脂環式環又は芳香環が存在する場合にはそれらの炭素原子を含めて３〜３０個の炭素原子を有すること；
   − 直鎖又は分岐鎖であり、且つ後者の場合、１〜３個の分岐点を含むこと；
   − 飽和又は不飽和であり、後者の場合、１〜４個の二重又は三重結合を含むこと；
   − 任意選択的に、（ヘテロ原子が存在する場合であって、これらに加えて、芳香環が存在する場合には当該芳香環中に）１、２、又は３個のヘテロ原子であって、Ｏ、Ｓ、又はＮから独立に選択されるヘテロ原子を有すること；
   − 任意選択的に１個以上、例えば、２又は３個の芳香環であって、縮合していてよく、且つそのそれぞれが、存在する場合、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立に選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含むことができる、芳香環を含むこと；且つ
   − 任意選択的に、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メチルアミノ、及びハロから選択される１〜３個の置換基を有すること
   を有する、炭素原子に基づく親油性鎖であり；
   ｔが、０、１、２、３、４、及び５からなる群から選択される整数であり；且つ
   ｕが、０、１、２、３、４、及び５からなる群から選択される整数であり；
   但し、ｔ又はｕの一方が０である場合、ｔ又はｕの他方は０ではない）
   のものである、請求項１に記載の化合物。
4. −Ｌ−が式−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−のものであり；式中、Ｚ、ｍ、及びｎが請求項１に定義されている通りである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｚが、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、ＮＨ、Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_１２複素環、Ｃ_６〜Ｃ_１８アリール、及びＣ_３〜Ｃ_１２シクロアルキルからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
6. −Ｌ−が、式−ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_３−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_４−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_３−Ｏ−（ＣＨ_２）_３−ＮＨ−、−ＮＨ−（１，４−Ｐｈ）−ＣＨ_２−ＮＨ−、−ＮＨ−（１，３−Ｐｈ）−ＣＨ_２−ＮＨ−、−ＮＨ−（１，４−ｃＨｅｘ）−ＣＨ_２−ＮＨ−、又は−ＮＨ−ＣＨ_２−（１，４−ｃＨｅｘ）−ＣＨ_２−ＮＨ−のものである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
7. −Ｌ−が、式−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ^１）−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−のものであり、式中：
   Ｒ^１が、−（ＣＯ）ＯＨ、−（ＣＯ）ＯＭｅ、−（ＣＯ）ＮＨ_２、−（ＣＯ）ＮＨＮＨ_２、−（ＣＯ）ＮＨＭｅ、−（ＣＯ）ＮＨＥｔ、−（ＣＯ）Ｎ（Ｍｅ）_２、−（ＣＯ）ＮＨＢｎ、若しくは−（ＣＯ）Ｒ^５、又は任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２複素環、若しくは任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１８ヘテロアリール部分であり；且つ
   Ｒ^５が、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２複素環又は任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１８ヘテロアリール部分であり；且つ
   Ｚ及びｎが、請求項１に定義されている通りである、請求項１に記載の化合物。
8. −Ｌ−が式−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ^１）−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＨ−のものであり、式中：
   ｑが、０、１、２、３、４、及び５からなる群から選択される整数であり；且つ
   Ｒ^１が、−（ＣＯ）ＯＨ、−（ＣＯ）ＯＭｅ、−（ＣＯ）ＮＨ_２、−（ＣＯ）ＮＨＮＨ_２、−（ＣＯ）ＮＨＭｅ、−（ＣＯ）ＮＨＥｔ、−（ＣＯ）Ｎ（Ｍｅ）_２、−（ＣＯ）ＮＨＢｎ、若しくは−（ＣＯ）Ｒ^５、又は任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２複素環、若しくは任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１８ヘテロアリール部分である、請求項１又は７に記載の化合物。
9. Ｖが、バンコマイシン、バンコマイシンアグリコン、バンコマイシンデスバンコサミン、デスメチルバンコマイシン、クロロエレモマイシン、テイコプラナイン−Ａ_２−２、リストセチンＡ、エレモマイシン、バルヒマイシン、アクチノイジンＡ、コンプレスタチン、クロロペプチン１、キスタマイシンＡ、アボパルシン、テラバンシン、Ａ４０９２６、及びオリタバンシン、並びに一級アミンでＲ^１７により任意選択で置換されているそのいずれか１つから選択され、Ｒ^１７は、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、任意選択で置換されているＣ_２〜Ｃ_１２アルケニル、任意選択で置換されているＣ_２〜Ｃ_１２アルキニル、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２ヘテロアルキル、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０ヘテロアルケニル、任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ_２〜Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１８アリール、及び任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１８ヘテロアリールからなる群から選択される有機側鎖部分である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
10. Ｘ−Ｗ−Ｌ−が、グリコペプチド遊離カルボキシル基へのアミド連結によりＶに結合している、請求項９に記載の化合物。
11. Ｘ−Ｗ−Ｌ−Ｖが、式（ＶＩ）：
    

    

    
    （式中、
    Ｘ、Ｗ、及びＬは、請求項１に定義されている通りであり；
    Ｒ^７は、水素、炭水化物、又は４−エピ−バンコサミニル、アクチノサミニル、若しくはリストサミニルを含むがこれらに限定されないアミノ炭水化物であり；
    Ｒ^８は、水素、ＯＨ、又は−Ｏ−マンノースであり；
    Ｒ^９は、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、又は−Ｎ（ＣＨ_３）_２であり；
    Ｒ^１０は、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、［ｐ−ＯＨ，ｍ−Ｃｌ］フェニル、ｐ−ラムノース−フェニル、［ｐ−ラムノース−ガラクトース］フェニル、［ｐ−ガラクトース−ガラクトース］フェニル、［ｐ−ＣＨ_３Ｏ−ラムノース］フェニルであるか、又は［ｐ−ＯＨ，ｍ−（Ｏ−｛ｍ−ＯＨ，ｍ−Ｒ^１１｝フェニル）］フェニルを介してＲ^１１に結合して環式環系を形成し；
    Ｒ^１１は、−ＣＨ_２−（ＣＯ）ＮＨ_２、ベンジル、［ｐ−ＯＨ］フェニル、［ｐ−ＯＨ，ｍ−Ｃｌ］フェニル；［ｐ−ＯＨ，ｍ−Ｃｌ］フェニルであるか、又は［ｍ−ＯＨ，ｍ−（Ｏ−｛ｏ−ＯＨ，ｍ−Ｒ^１０｝フェニル）］−フェニルを介してＲ^１０に結合して環式環系を形成し；
    Ｒ^１２は、水素、又はマンノースであり；
    Ｒ^１３は、水素、ＯＨ、又はＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＰＯ_３Ｈ_２であり；
    Ｒ^１４は、水素、ベータ−Ｄ−グルコピラノース、ベータ−Ｄ−グルコサミン、２−Ｏ−（アルファ−Ｌ−バンコサミニル）−ベータ−Ｄ−グルコピラノース、２−Ｏ−（アルファ−Ｌ−４−エピ−バンコサミニル）−ベータ−Ｄ−グルコピラノース、（アルファ−アクチノサミニル）−ベータ−Ｄ−グルコピラノース、（アルファ−リストサミニル）−ベータ−Ｄ−グルコピラノース、若しくは（アルファ−アコサミニル）−ベータ−Ｄ−グルコピラノース；又は前記グルコサミン若しくはグルコピラノース基のいずれか１つであって、その一級アミンでＲ^１７により任意選択で置換されている前記グルコサミン若しくはグルコピラノース基のいずれか１つであり、Ｒ^１７は、請求項９に定義されている通りであり；且つ
    Ｒ^１５及びＲ^１６は、独立に、水素又はクロロである）
    のものである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
12. Ｗが、塩基性アミノ酸又は２〜５個のアミノ酸を含む塩基性ペプチドであり、但し、Ｗは硫黄含有側鎖を有する任意のアミノ酸でなく、又はそれを含まない、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
13. Ｗが、式（Ｖ）：
    

    

    
    （式中、
    Ｙは、式−（ＣＲ^２０Ｒ^２１）_ｇ−の基であり；
    Ｒ^１８ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、任意選択で置換されているＣ_２〜Ｃ_１２アルケニル、任意選択で置換されているＣ_２〜Ｃ_１２アルキニル、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２ヘテロアルキル、任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ_２〜Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１８アリール、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１８ヘテロアリール、−Ｃ（＝ＮＲ^２２）−ＮＲ^２３Ｒ^２４、及びＯＲ^２２からなる群から選択され、
    Ｒ^１８ｂは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、任意選択で置換されているＣ_２〜Ｃ_１２アルケニル、任意選択で置換されているＣ_２〜Ｃ_１２アルキニル、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２ヘテロアルキル、任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ_２〜Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１８アリール、及び任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１８ヘテロアリールからなる群から選択されるか、又は
    Ｒ^１８ａ及びＲ^１８ｂは、それらが結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている複素環部分を形成するか、又は
    Ｒ^１８ａ及びＲ^１８ｂの一方が、Ｒ^２０又はＲ^２１のいずれか及びそれらが結合している原子と共に、任意選択で置換されている複素環部分を形成し；
    Ｒ^１９は、Ｈ及び任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ^２０及びＲ^２１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１８アリール、Ｃ_１〜Ｃ_１２ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１２ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルオキシ、及びＣ_１〜Ｃ_１２ハロアルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、又は
    Ｒ^２０及びＲ^２１は、それらが結合している炭素と共に、任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、又は任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル基を形成するか、又は
    Ｒ^２０及びＲ^２１の一方が、Ｒ^１８ａとＲ^１８ｂとの一方及びそれらが結合している原子と共に、任意選択で置換されている複素環部分を形成し；
    各Ｒ^２２、Ｒ^２３、及びＲ^２４は、Ｈ、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２ヘテロアルキル、任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１８アリール、及び任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１８ヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、又は
    Ｒ^２２、Ｒ^２３、及びＲ^２４のいずれか２個が、それらが結合している原子と共に、任意選択で置換されている環式基を形成し；
    ｇは、１、２、３、４、及び５からなる群から選択される整数であり；
    ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択される整数である）
    の１個の残基又は２〜１０個の連続する残基からなる、請求項１２に記載の化合物。
14. Ｙが（ＣＨ_２）_ｇである、請求項１３に記載の化合物。
15. Ｗが、式（Ｖ）：
    

    

    
    （式中、
    Ｙは式−（ＣＲ^２０Ｒ^２１）_ｇ−の基であり；
    Ｒ^１８ａは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、任意選択で置換されているＣ_２〜Ｃ_１２アルケニル、任意選択で置換されているＣ_２〜Ｃ_１２アルキニル、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２ヘテロアルキル、任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ_２〜Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１８アリール、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１８ヘテロアリール、−Ｃ（＝ＮＲ^２２）−ＮＲ^２３Ｒ^２４、及びＯＲ^２２からなる群から選択され、
    Ｒ^１８ｂは、Ｈ、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、任意選択で置換されているＣ_２〜Ｃ_１２アルケニル、任意選択で置換されているＣ_２〜Ｃ_１２アルキニル、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２ヘテロアルキル、任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ_２〜Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１８アリール、及び任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１８ヘテロアリールからなる群から選択されるか、又は
    Ｒ^１８ａ及びＲ^１８ｂは、それらが結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている複素環部分を形成するか、又は
    Ｒ^１８ａ及びＲ^１８ｂの一方が、Ｒ^２０又はＲ^２１のいずれか及びそれらが結合している原子と共に、任意選択で置換されている複素環部分を形成し；
    Ｒ^１９は、Ｈ及び任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ^２０及びＲ^２１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１８アリール、Ｃ_１〜Ｃ_１２ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１２ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルオキシ、及びＣ_１〜Ｃ_１２ハロアルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、又は
    Ｒ^２０及びＲ^２１は、それらが結合する炭素と共に、任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、又は任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル基を形成するか、又は
    Ｒ^２０及びＲ^２１の一方が、Ｒ^１８ａとＲ^１８ｂとの一方及びそれらが結合している原子と共に、任意選択で置換されている複素環部分を形成し；
    各Ｒ^２２、Ｒ^２３、及びＲ^２４は、Ｈ、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２ヘテロアルキル、任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１８アリール、及び任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１８ヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、又は
    Ｒ^２２、Ｒ^２３、及びＲ^２４のいずれか２個が、それらが結合している原子と共に、任意選択で置換されている環式基を形成し；
    ｇは、１、２、３、４、及び５からなる群から選択される整数であり；
    ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択される整数である）
    の１個の残基又は２〜５個の連続する残基からなる、請求項１２に記載の化合物。
16. Ｙが（ＣＨ_２）_ｇである、請求項１５に記載の化合物。
17. 前記残基又は連続する残基が、任意選択で置換されているＤ−若しくはＬ−リジン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、及びアルギニンから選択される、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
18. Ｗが、−Ｌｙｓ−、−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−、−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−、−Ｏｒｎ−、−Ｏｒｎ−Ｏｒｎ−、−Ｏｒｎ−Ｏｒｎ−Ｏｒｎ−、−Ｌｙｓ−Ｏｒｎ−、−Ｏｒｎ−Ｌｙｓ、−Ｄａｂ−、−Ｄａｂ−Ｄａｂ−、−Ｌｙｓ−Ｄａｂ−、−Ｄａｂ−Ｌｙｓ−、−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−、−Ｏｒｎ−Ｄａｂ−、−Ｄａｐ−、−Ｄａｐ−Ｄａｐ−、−Ｄａｐ−Ｌｙｓ−、−Ｌｙｓ−Ｄａｐ、−Ｄａｐ−Ｏｒｎ、−Ｏｒｎ−Ｄａｐ、−Ｄａｐ−Ｄａｂ−、及び−Ｄａｂ−Ｄａｐ−からなる群から選択され、前記アミノ酸のいずれも−Ｌ−配置又は−Ｄ−配置であり得る、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
19. 各任意選択の置換基が、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクロアルキル、アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アミノスルフィニルアミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝ＮＲ_ａ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ａＲ_ｂ、ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｂ、ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ａＣ（＝ＮＲ_ｂ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、ＮＲ_ａＳＯ_２Ｒ_ｂ、−ＳＲａ、ＳＯ_２ＮＲａＲｂ、−ＯＲ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、及びアシルからなる群から独立に選択され、
    Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、及びＲ_ｄは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１２ハロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_１０ヘテロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１２ヘテロシクロアルケニル、Ｃ_６〜Ｃ_１８アリール、Ｃ_１〜Ｃ_１８ヘテロアリール、及びアシルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、又はＲ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、及びＲ_ｄのいずれか２個以上が、それらが結合している原子と共に、３〜１２個の環原子を有する複素環式環系を形成する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
20. 表１に開示される化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
21. 請求項１〜２０のいずれか一項に記載の任意の化合物の薬学的に許容できる塩。
22. 請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む組成物。
23. ヒト又は動物の体の治療の方法に使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２２に記載の組成物。
24. 対象の細菌感染を治療する方法であって、対象に、有効量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の抗菌剤又は有効量の請求項２２に記載の組成物を投与することを含む、方法。
    

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