JP2017507706A - 血液浄化のための血液透析装置 - Google Patents

Abstract

本開示は、血液浄化に好適な、半透性中空糸膜の束を含む透析装置に関し、該透析装置は、大きい分子を除去する能力が高く、同時に、小さい尿毒症性毒素を効果的に除去することが可能であり、アルブミンおよび大きいタンパク質を効率的に保持することが可能である。本発明は、血液透析における前記透析装置の使用にも関する。

Description

本開示は、血液浄化に好適な、半透性中空糸膜の束を含む透析装置に関し、本透析装置は、大きい分子を除去する能力が高く、同時に、小さい尿毒症性毒素を効果的に除去することが可能であり、アルブミンおよび大きなタンパク質を効率的に保持することが可能である。本発明は、血液透析における前記透析装置の使用にも関する。

中空糸型透析装置は、腎不全に罹患している患者における血液浄化に広く使用されており、即ち、血液透析、血液透析濾過または血液濾過による患者の処置に広く使用されている。

これらのデバイスは、一般に、端末キャップで口に蓋をされている管状部を含むケーシングからなる。中空糸膜の束は、糸の空洞によって形成されている第１の流れ空間と膜の外側を囲んでいる第２の流れ空間の間にシールが設けられるように、ケーシング内に配置されている。このようなデバイスの例は、ＥＰ０８４４０１５Ａ２、ＥＰ０３０５６８７Ａ１およびＷＯ０１／６０４７７Ａ２に開示されている。

モジュールの性能は、膜の性質、およびルーメンおよびシェルにおいて膜表面に隣接する流体中に発生する物質移送境界層によって制御される。境界層の抵抗は、透析を含む多くの方法において重要である。

したがって、デバイスの性能に影響を及ぼす最も重要な因子は、デバイスを実現するために使用される中空糸膜である。現在の透析膜は、血液中の電解質含量と透析流体とのバランスをとりながら、慢性腎不全の患者の血液から尿毒症性毒素および過剰な水を除去することを可能にするように設計されている。尿毒症性毒素は、図１に示したようにまたはＶａｎｈｏｌｄｅｒら：「Ｒｅｖｉｅｗ ｏｎ ｕｒｅｍｉｃ ｔｏｘｉｎｓ：Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ、ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ、ａｎｄ ｉｎｔｅｒｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ」、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．（２００３）６３、１９３４−１９４３に記載されたように、尿毒症性毒素のサイズによって分類することができ、および／または、小さい水溶性化合物（例えば尿素およびクレアチニン）、タンパク質が結合した溶質（例えばｐ−クレシルスルフェート）および中分子（例えばｂ２−ミクログロブリンおよびインターロイキン−６）における尿毒症性毒素の物理化学的特性によって分類することができる。小分子の除去は、主に血流と透析流体流の間の濃度差による拡散によって起こるが、中分子の除去は、主に限外濾過による対流によって実現される。拡散および対流の程度は、処置モード（血液透析、血液濾過または血液透析濾過）および現時点で利用可能な膜タイプ（低流束膜、高流束膜、タンパク質漏出膜または高カットオフ膜）に依存する。

デバイスの性能に影響を及ぼす別の重要な因子は、１本の中空糸の形状を含めた、ハウジングおよびこの中に配置された糸の束の形状に強く依存する。糸に関して適切なパラメーターは、糸の特定の膜構造、組成および関連する性能の他に、有効な（利用可能な）糸の長さ、糸の内径および壁厚ならびに糸の全体的な三次元形状がある。上記の濃度および糸表面に隣接する温度境界層ならびに透析装置を通過する流れの均一性は、他に、１本の中空糸の充填密度および／または捲縮に影響される。捲縮またはうねりは、まっすぐな糸をほぼ波状の糸に変える。捲縮糸は、隣接する糸間の長軸方向の接触を減少させ、これにより、流れの均一性および膜面積への接近を改善することによって、糸の周囲および糸間の流れの均一性の問題および物質移送に利用できる糸の表面積を減少させ得る前記長軸方向の糸の接触の問題を克服する。透析装置の性能は、さらに、流れの特性に密接に結びついている膜の充填密度にも関連している。膜の充填密度が高いと、流れの均一性が悪影響を受けない限り、デバイスの性能は高まる。これは、ハウジング内に、少なくとも部分的に捲縮している糸を用いた糸の束を導入することによって実現することができる。例えば、ＥＰ１２５７３３３Ａ１は、円筒形のフィルターハウジングおよびフィルターハウジング内に配置されている中空糸の束からなる、好ましくは血液透析のためのフィルターデバイスであって、その全ての中空糸は捲縮されて、ある幾何学的原理に従う波長および振幅になり、糸の長さ、糸の外径および糸の束の直径も一定の役割を果たす、フィルターデバイスを開示している。ハウジング内の糸の充填密度は、ハウジングの有効断面積に対して６０．５から７０％の範囲であり、この有効断面積は断面積に０．９０７を乗じて計算されている。ＥＰ２８１５８０７Ａ１は、捲縮糸を含む透析装置であって、糸の特定の部分のみが捲縮しており、これにより、フィルター性能がさらに幾分改善されている透析装置について記載している。

膜のふるい性質、即ち溶質に対するその透過性は、孔径によって決まり、流体流と一緒に膜を通って引きずられ得る溶質について最大サイズを定めるものである。所与の物質のふるい係数は、濾液中の物質の濃度と供給物（即ち、血液または血漿）中の物質の濃度の比として単純に記載されることが可能であり、したがって、０から１の間の値である。溶質のサイズがその分子量に比例するとすれば、膜の性質を説明する一般的な方法は、ふるい係数を分子量の関数として表すふるい曲線を作成することによるものである。本明細書で互換的に使用される「分画分子量」もしくは「ＭＷＣＯ」または「公称分画分子量」という表現は、膜の保持能力を表す値であり、膜が９０％の阻止率を有し、ふるい係数０．１に相当する場合の溶質の分子質量を指す。または、ＭＷＣＯは、膜が分子の１０％を通過させる場合の溶質（例えばデキストランまたはタンパク質など）の分子質量として記載されることが可能である。曲線の形状は、孔径分布ならびに膜およびこの孔構造の外観の物理的形態にかなりの程度まで依存し、当該物理的形態は、別の方法では不適切にしか表現できない。したがって、ふるい係数は、膜の性能をよく説明するだけでなく、特定の目視不可能な膜の構造を説明するものでもある。

血液浄化用膜のインビトロ特性決定は、小分子および中分子ならびにアルブミンの除去率の測定を含む。この目的のため、濾過実験は、様々なマーカー溶質を用いて行われ、マーカー溶質の中で、デキストランは、非毒性、安定性、不活性があり、広範囲の分子量で利用可能であるため、広く使用されてきた（Ｍｉｃｈａｅｌｓ ＡＳ、Ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｉｅｖｉｎｇ Ｃｕｒｖｅｓ ｆｏｒ Ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ：Ａ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ？ Ｓｅｐ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ．１９８０；１５（６）：１３０５−１３２２。Ｌｅｙｐｏｌｄｔ ＪＫ、Ｃｈｅｕｎｇ ＡＫ、Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｉｎ ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ ｋｉｄｎｅｙｓ．Ａｒｔｉｆ Ｏｒｇａｎｓ．１９９６；２０（５）：３８１−３８９）。デキストランはほぼ直線状の鎖であるため、それらのサイズは分子量が同じタンパク質のサイズに相当しない。しかし、デキストランのコイル状の鎖の半径が計算されると、比較が可能である。したがって、多分散系デキストラン混合物について測定されたふるい曲線は、膜の標準的な特性決定技術と考えることができ、最近の複数の刊行物がこの方法を分析している（Ｂａｋｈｓｈａｙｅｓｈｉ Ｍ、Ｋａｎａｎｉ ＤＭ、Ｍｅｈｔａ Ａら、Ｄｅｘｔｒａｎ ｓｉｅｖｉｎｇ ｔｅｓｔ ｆｏｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｖｉｒｕｓ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．Ｊ Ｍｅｍｂｒ Ｓｃｉ．、２０１１；３７９（１−２）：２３９−２４８。Ｂａｋｈｓｈａｙｅｓｈｉ Ｍ、Ｚｈｏｕ Ｈ、Ｏｌｓｅｎ Ｃ、Ｙｕａｎ Ｗ、Ｚｙｄｎｅｙ ＡＬ、Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｄｅｘｔｒａｎ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｄａｔａ ｆｏｒ ｈｏｌｌｏｗ ｆｉｂｅｒ ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．Ｊ Ｍｅｍｂｒ Ｓｃｉ．２０１１；３８５−３８６（１）：２４３−２５０。Ｈｗａｎｇ ＫＪ、Ｓｚ ＰＹ、Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｒｅ ｓｉｚｅ ｏｎ ｔｈｅ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｏｆ ｃｒｏｓｓ−ｆｌｏｗ ｍｉｃｒｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ＢＳＡ／ｄｅｘｔｒａｎ ｍｉｘｔｕｒｅｓ．Ｊ Ｍｅｍｂｒ Ｓｃｉ．２０１１；３７８（１−２）：２７２−２７９、１１。Ｐｅｅｖａ ＰＤ、Ｍｉｌｌｉｏｎ Ｎ、Ｕｌｂｒｉｃｈｔ Ｍ、Ｆａｃｔｏｒｓ ａｆｆｅｃｔｉｎｇ ｔｈｅ ｓｉｅｖｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｏｆ ａｎｔｉ−ｆｏｕｌｉｎｇ ｔｈｉｎ−ｌａｙｅｒ ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ ｈｙｄｒｏｇｅｌ ｐｏｌｙｅｔｈｅｒｓｕｌｆｏｎｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．Ｊ Ｍｅｍｂｒ Ｓｃｉ．２０１２；３９０−３９１：９９−１１２。Ｂｏｓｃｈｅｔｔｉ−ｄｅ−Ｆｉｅｒｒｏ Ａら、Ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ ｆｏｒ ｂｌｏｏｄ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｔｈｅ ｈｉｇｈ ｃｕｔ−ｏｆｆ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．Ｉｎｔ Ｊ Ａｒｔｉｆ Ｏｒｇａｎｓ ２０１３；３６（７）、４５５−４６３）。

従来の透析膜は、これらの透過性に依存して、低流束または高流束として分類される。タンパク質漏出膜と呼ばれる第３のグループも、一部の販路で入手可能である。これら３つの膜グループは、Ｗａｒｄによって２００５年にレビューに記載された（Ｗａｒｄ ＲＡ、Ｐｒｏｔｅｉｎ−ｌｅａｋｉｎｇ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ ｆｏｒ ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ：ａ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ ｉｎ ｓｅａｒｃｈ ｏｆ ａｎ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ？ Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００５；１６（８）：２４２１−２４３０）。デバイスの中に使用される高流束膜、例えば、Ｐｏｌｙｆｌｕｘ（登録商標）１７０Ｈ（Ｇａｍｂｒｏ）、Ｒｅｖａｃｌｅａｒ（登録商標）（Ｇａｍｂｒｏ）、Ｕｌｔｒａｆｌｕｘ（登録商標）ＥＭＩＣ２（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｒｅ）、Ｏｐｔｉｆｌｕｘ（登録商標）Ｆ１８０ＮＲ（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｒｅ）は、市場に出て現在で数年になる。デバイスの中に使用される高流束膜は、主にポリスルホン系またはポリエーテルスルホン系の膜であり、これらの製造方法は、例えば、ＵＳ５，８９１，３３８およびＥＰ２１１３２９８Ａ１に記載されている。別の既知の膜は、Ｂｅｌｌｃｏ Ｓｏｃｉｅｔａ ｕｎｉｐｅｒｓｏｎａｌｅ ａ ｒ．ｌ．製Ｐｈｙｌｔｈｅｒ（登録商標）ＨＦ１７Ｇフィルター中に使用されている。これは一般に高流束膜と呼ばれ、ポリフェニレン系である。ポリスルホン系またはポリエーテルスルホン系の膜において、ポリマー溶液は、疎水性ポリマーとして１０から２０重量％の間のポリエーテルスルホンまたはポリスルホンおよび２から１１重量％の親水性ポリマー（ほとんどの場合ＰＶＰ）を含むことが多く、前記ＰＶＰは、一般に、低分子および高分子ＰＶＰ成分からなる。その結果得られる高流束タイプ膜は、一般に、８０〜９９重量％の前記疎水性ポリマーおよび１〜２０重量％の前記親水性ポリマーからなる。膜の製造中、紡糸口金の温度は、一般に、２５〜５５℃の範囲である。ポリマーの組合せ、プロセスパラメーターおよび性能データは、他に、記載された参考文献類から取得することができ、または公的に入手可能なデータシート類から取得することができる。「高流束膜」という表現は、本明細書で使用された場合、Ｂｏｓｃｈｅｔｔｉ−ｄｅ−Ｆｉｅｒｒｏら（２０１３）によるデキストランふるい測定によって測定された５ｋＤａから１０ｋＤａの間のＭＷＲＯおよび２５ｋＤａから６５ｋＤａの間のＭＷＣＯを有する膜を指す。平均孔半径は３．５から５．５ｎｍの範囲であり、孔径は、Ｂｏｓｃｈｅｔｔｉ−ｄｅ−Ｆｉｅｒｒｏら（２０１３）およびＧｒａｎａｔｈら（１９６７）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｂｙ ｇｅｌ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｏｎ ｓｅｐｈａｄｅｘ．Ｊ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ Ａ．１９６７；２８（Ｃ）：６９−８１によるデキストランふるい係数に基づいたＭＷＣＯから決定される。高流束膜と低流束膜の主な差違は、水透過性の高さおよびβ２−ミクログロブリンのような小分子から中分子を除去する能力である。

高流束膜はまた、血液透析濾過において使用され得る、または明確に血液透析濾過における使用のために設計された、現在のフィルターデバイス、例えば市販製品のＮｅｐｈｒｏｓ ＯＬｐｕｒ（商標）ＭＤ１９０もしくはＭＤ２２０（Ｎｅｐｈｒｏｓ Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）またはＦＸ_{ＣｏｒＤｉａｘ}６００、ＦＸ_{ＣｏｒＤｉａｘ}８００もしくはＦＸ_{ＣｏｒＤｉａｘ}ｌ０００の各フィルター（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ ＧｍｂＨ）にも含有されている。血液透析（ＨＤ）は主として拡散に基づいており、このため、不要な物質を血液から除去するための推進力として濃度差に依存しているが、血液透析濾過（ＨＤＦ）は、ＨＤにおいて使用される拡散による推進力に加えて、対流による力も利用する。前記対流は、透析装置膜に陽圧勾配を作り出すことによって実現される。したがって、血液は透析装置の血液室を通過して高速限外濾過でポンプ送りされ、このため血液から透析液への血漿水分の高速移動が起こり、これは血液ライン中に直接注入される置換流体で置き換えられなければならない。透析溶液もまた透析装置の透析液室を通過する。血液透析濾過が使用される理由は、大分子量および小分子量の両方の溶質を良好に除去し得るからである。置換流体は透析溶液からオンライン（ｏｎ−ｌｉｎｅ）で調製することができるが、その場合、透析溶液は一揃いの膜を通過することによって浄化されてから、これが血液ライン中に直接注入される。置換流体のオンラインでの作製に関しては、流体中に不純物を含む可能性のため、依然としていくつか懸念がある。他の懸念は、ＨＤＦ治療は高血流量および対応するアクセスを必要とし、患者はこのような高流量に耐える必要があるという事実に関するものである。しかし、多くの患者が高齢で、糖尿病であり、および／または血管アクセスが不十分である。この状況において、後希釈交換体積を少なくするという犠牲を払って高血流量を得るのはますます困難であり、このため、ＨＤＦ処置の有用性および／または有益性は制限されている。特にこれらの患者にとって、血液透析を用いた場合も、大分子量および小分子量の両方の溶質を少なくとも等しく良好に除去することが極めて望ましいが、このような除去はこれまで可能になっていない。

タンパク質漏出膜は、本明細書で述べられるべき別の種類の膜であり、水透過性が低流束膜の水透過性と類似しており、小分子から中分子を除去する能力が高流束膜と類似しており、アルブミン損失は高流束膜のアルブミン損失より一般に多い。したがって、特に血液透析濾過などの対流処理において、タンパク質漏出膜のアルブミンの漏出が多すぎるため、ＨＤＦ適用におけるそれらの使用は望ましくない。

最近、高カットオフ膜と呼ばれる第４のタイプが登場し、高カットオフ膜は上記の膜に加えて新たなグループを形成している。このタイプの膜はＷＯ２００４／０５６４６０Ａ１に最初に開示され、そこに、主に敗血症関連の炎症メディエーターを排除することによる敗血症の処置を対象とした初期の一定の高カットオフ膜が記載されている。高カットオフタイプの膜を利用している高機能の透析装置で現在市販されているものは、例えば、ＨＣＯ１１００（登録商標）、ｓｅｐｔｅＸ（商標）およびＴｈｅｒａｌｉｔｅ（登録商標）であり、これらは全てＧａｍｂｒｏ Ｌｕｎｄｉａ ＡＢから入手可能である。前記高機能の高カットオフ膜の公知の使用は、敗血症の処置（ＥＰ２２８１６２５Ａ１）、慢性炎症（ＥＰ２１６１０７２Ａ１）、アミロイドーシスおよび横紋筋融解ならびに貧血の処置（ＵＳ２０１２／０３０５４８７Ａ１）、これまでに最も探求された治療である骨髄腫腎患者の処置（ＵＳ７，８７５，１８３Ｂ２）を含む。標準的処置１回当たりアルブミンが４０ｇまで損失するため、高カットオフ膜は、これまで急性適用にしか使用されてこなかったが、おそらく、アルブミン置換と併用しておよび／または標準的高流束透析装置に加えてもしくはこれと交互に、高カットオフ膜を慢性適用に使用する有益性を深慮した医師もいた。「高カットオフ膜」または「複数の高カットオフ膜」という表現は、本明細書で使用された場合、１５から２０ｋＤａの間のＭＷＲＯおよび１７０〜３２０ｋＤａの間のＭＷＣＯを有する膜を指す。膜はまた、膜の選択層表面で孔半径が８〜１２ｎｍの間であることも特徴とし得る。誤解を避けるために、所与の膜のＭＷＲＯおよびＭＷＣＯの測定は、本明細書で使用された場合、Ｂｏｓｃｈｅｔｔｉ−ｄｅ−Ｆｉｅｒｒｏら（２０１３）の方法に従っている；当該参考文献の「材料および方法」の項および本明細書の実施例３を参照されたい。したがって、「デキストランふるいによって測定されたとおり」または「デキストランふるいに基づいた」という表現も、Ｂｏｓｃｈｅｔｔｉ−ｄｅ−Ｆｉｅｒｒｏら（２０１３）に記載され、本明細書でさらに記載されたデキストランふるい法を指す。高カットオフ膜の製造方法は、例えば、上記の参考文献類に記載されている。ＷＯ２００４／０５６４６０Ａ１に既に開示されているように、高カットオフ膜の生成の重要な要素は、ほぼ同じ組成のポリマーで高流束膜を製造するための紡糸条件と比較して、紡糸工程の温度、即ち、紡糸口金の温度、紡糸軸の温度および凝固槽の温度を上昇させることである。加えて、Ｔｈｅｒａｌｉｔｅ（登録商標）膜などの最新の高カットオフ膜を製造するには、ポリマー溶液中の水と溶媒の比（Ｈ_２Ｏ／溶媒）も低めの値にわずかに変更されるが、その他では、前記溶液中のポリマー含量は、例えばＲｅｖａｃｌｅａｒ（登録商標）膜などの高流束膜の製造に使用される場合と類似または同じとすることができる。

従来技術の膜および本発明による膜を説明するために使用されたＭＷＣＯ値およびＭＷＲＯ値は、血液または血漿が接触する前に測定された。なぜなら、合成膜のふるい性質は、このような接触の後に変化する場合があるからである。この事実は、タンパク質が膜表面に接着することに起因する可能性があり、したがって、膜の材料および媒体の特性に関連している。タンパク質が膜表面に接着すると、タンパク質層が膜の上に作られる。この二次的な層は、膜への物質輸送の障害としても作用し、この現象は一般にファウリングと呼ばれている。前記参考文献による血液浄化用膜の一般分類および典型的な性能は表Ｉに要約されている。

既に述べたように、ふるい曲線は関連情報を２つの観点でもたらす：曲線の形状は孔径分布を表し、分子量軸上のその位置は孔のサイズを示す。分画分子量（ＭＷＣＯ）は、ふるい曲線の分析を１つの観点のみに、即ち、ふるい係数が０．１である孔のサイズに限定する。膜の特性決定を強化するために、本発明による膜の特性を明らかにするのに保持開始分子量（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｏｎｓｅｔ）（ＭＷＲＯ）が本明細書で使用されている。ＭＷＲＯおよびＭＷＣＯの両方を使用することによって、本発明の膜が、従来技術の膜といかに違っているかが明らかになる。従来技術の膜の典型的な代表例について、ＭＷＣＯおよびＭＷＲＯは本発明の膜と同じ条件で測定された。

ＭＷＲＯは、ふるい係数が０．９である分子量と定義される（Ｂｏｓｃｈｅｔｔｉ−ｄｅ−Ｆｉｅｒｒｏら（２０１３）の図４を参照）。これ以外はＭＷＣＯと類似しているが、ふるい係数が下がり始める点を示す。ふるい曲線上の２点を定めると、Ｓ字形曲線のより優れてより簡潔な特性決定が可能になり、孔径の指標が得られ、孔径分布の指標も得られ、このため膜を測定する最も適切な物理的パラメーターの指標が得られる。したがって、本明細書で互換的に使用された「保持開始分子量」、「ＭＷＲＯ」または「公称保持開始分子量」という表現は、膜が１０％の阻止率を有する、または換言すると、膜が溶質の９０％を通過させ、ふるい係数０．９に相当する場合の、溶質の分子質量を指す。分子量画分からのデキストランのデータも、分子のサイズに直接関係しており、膜中の孔径の間接的な測定値である。したがって、ＭＷＲＯも膜の物理的性質に直接関係している。この値は、どこで孔径分布が始まるかに関するある参照値と解釈することができ、一方ＭＷＣＯはどこで孔径分布が終わるかを示す。

デキストランふるい曲線を、これに基づいたＭＷＣＯ値およびＭＷＲＯ値のそれぞれと一緒に使用すると、現存の透析装置の低流束タイプ、高流束タイプ、タンパク質漏出タイプまたは高カットオフタイプ（Ｂｏｓｃｈｅｔｔｉ−ｄｅ−Ｆｉｅｒｒｏら（２０１３）の図５を参照）と、本明細書に記載されている新規で改良された膜とを差別化することが可能になる。例えば、現在の透析処置の標準である高流束透析装置と比較すると、低流束透析装置は、低ＭＷＲＯおよび低ＭＷＣＯのグループ中に表される（図２）。他の２つの既知の系統、即ちタンパク質漏出透析装置および高カットオフ透析装置は、異なる特性を有する。タンパク質漏出透析装置は主に高ＭＷＣＯおよび低ＭＷＲＯを特徴とするが、高カットオフの系統はＭＷＲＯおよびＭＷＣＯの両方についてインビトロ値が高いため、大きく区別され得る（表ＩＩ）。

現在知られている高カットオフ膜と高流束膜との間にギャップが存在することは、Ｂｏｓｃｈｅｔｔｉら（２０１３）の図５から明らかであるが、このことは、現時点で入手可能な膜およびこれらを含有する透析装置でこれまで対処することができなかった。

このギャップに配置される改良された高流束膜を含む透析装置が極めて望ましい。なぜなら、そのような透析装置は、現在の高カットオフ膜において実現されますます重要性が増している、大きい尿毒症性溶質の除去と、例えば慢性適用における高カットオフ膜の有益な特性の有用性が一層広がることに現在は制約を課している、アルブミンおよび他の必須タンパク質の十分な保持との間をつなぐことになるからである。このような血液透析装置は、血液透析濾過モードで使用される従来技術の透析装置の性能を実現し、それによって血液透析濾過に結びついている欠点を回避することを可能にするため、やはり望ましい。しかしこれまでに、そのような膜を製造する継続的な試みはなされているが（例えばＥＰ２２５３３６７Ａ１を参照）、そのような膜も血液透析装置も、報告されていないし調製もされていない。これまでに、ＭＷＲＯおよびＭＷＣＯに関して上記の期待を実現することができた利用可能な膜はない。前記ギャップに届きつつある膜（ＥＰ２２５３３６７Ａ１）は、工業生産として実現不可能な方法でしか調製することができなかった。

欧州特許第０８４４０１５号明細書 欧州特許第０３０５６８７号明細書 国際公開第２００１／０６０４７７号 欧州特許第１２５７３３３号明細書 欧州特許出願公開第２８１５８０７号明細書 米国特許第５，８９１，３３８号明細書 欧州特許出願公開第２１１３２９８号明細書 国際公開第２００４／０５６４６０号 欧州特許出願公開第２２８１６２５号明細書 欧州特許出願公開第２１６１０７２号明細書 米国特許出願公開第２０１２／０３０５４８７号明細書 米国特許第７，８７５，１８３号明細書 欧州特許出願公開第２２５３３６７号明細書

Ｖａｎｈｏｌｄｅｒら：「Ｒｅｖｉｅｗ ｏｎ ｕｒｅｍｉｃ ｔｏｘｉｎｓ：Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ、ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ、ａｎｄ ｉｎｔｅｒｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ」、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．（２００３）６３、１９３４−１９４３ Ｍｉｃｈａｅｌｓ ＡＳ、Ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｉｅｖｉｎｇ Ｃｕｒｖｅｓ ｆｏｒ Ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ：Ａ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ？ Ｓｅｐ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ．１９８０；１５（６）：１３０５−１３２２ Ｌｅｙｐｏｌｄｔ ＪＫ、Ｃｈｅｕｎｇ ＡＫ、Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｉｎ ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ ｋｉｄｎｅｙｓ．Ａｒｔｉｆ Ｏｒｇａｎｓ．１９９６；２０（５）：３８１−３８９ Ｂａｋｈｓｈａｙｅｓｈｉ Ｍ、Ｋａｎａｎｉ ＤＭ、Ｍｅｈｔａ Ａら、Ｄｅｘｔｒａｎ ｓｉｅｖｉｎｇ ｔｅｓｔ ｆｏｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｖｉｒｕｓ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．Ｊ Ｍｅｍｂｒ Ｓｃｉ．、２０１１；３７９（１−２）：２３９−２４８ Ｂａｋｈｓｈａｙｅｓｈｉ Ｍ、Ｚｈｏｕ Ｈ、Ｏｌｓｅｎ Ｃ、Ｙｕａｎ Ｗ、Ｚｙｄｎｅｙ ＡＬ、Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｄｅｘｔｒａｎ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｄａｔａ ｆｏｒ ｈｏｌｌｏｗ ｆｉｂｅｒ ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．Ｊ Ｍｅｍｂｒ Ｓｃｉ．２０１１；３８５−３８６（１）：２４３−２５０ Ｈｗａｎｇ ＫＪ、Ｓｚ ＰＹ、Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｒｅ ｓｉｚｅ ｏｎ ｔｈｅ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｏｆ ｃｒｏｓｓ−ｆｌｏｗ ｍｉｃｒｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ＢＳＡ／ｄｅｘｔｒａｎ ｍｉｘｔｕｒｅｓ．Ｊ Ｍｅｍｂｒ Ｓｃｉ．２０１１；３７８（１−２）：２７２−２７９、１１ Ｐｅｅｖａ ＰＤ、Ｍｉｌｌｉｏｎ Ｎ、Ｕｌｂｒｉｃｈｔ Ｍ、Ｆａｃｔｏｒｓ ａｆｆｅｃｔｉｎｇ ｔｈｅ ｓｉｅｖｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｏｆ ａｎｔｉ−ｆｏｕｌｉｎｇ ｔｈｉｎ−ｌａｙｅｒ ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ ｈｙｄｒｏｇｅｌ ｐｏｌｙｅｔｈｅｒｓｕｌｆｏｎｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．Ｊ Ｍｅｍｂｒ Ｓｃｉ．２０１２；３９０−３９１：９９−１１２ Ｂｏｓｃｈｅｔｔｉ−ｄｅ−Ｆｉｅｒｒｏ Ａら、Ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ ｆｏｒ ｂｌｏｏｄ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｔｈｅ ｈｉｇｈ ｃｕｔ−ｏｆｆ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．Ｉｎｔ Ｊ Ａｒｔｉｆ Ｏｒｇａｎｓ ２０１３；３６（７）、４５５−４６３ Ｗａｒｄ ＲＡ、Ｐｒｏｔｅｉｎ−ｌｅａｋｉｎｇ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ ｆｏｒ ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ：ａ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ ｉｎ ｓｅａｒｃｈ ｏｆ ａｎ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ？ Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００５；１６（８）：２４２１−２４３０ Ｇｒａｎａｔｈら（１９６７）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｂｙ ｇｅｌ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｏｎ ｓｅｐｈａｄｅｘ．Ｊ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ Ａ．１９６７；２８（Ｃ）：６９−８１

（要旨）
本発明の目的は、小さい尿毒症性分子の血液からの除去の効率化を、中位および大きい尿毒症性溶質の除去の強化および大きいタンパク質中のアルブミンの保持の改善と組み合わせることが可能な、改良された血液透析フィルターを開発することであった。このような組合せを、現時点である程度まで実現することができるのは、血液透析によってではなく血液透析濾過によってのみである。

本発明において、一方で、膜が血液または血液製剤と接触する前にデキストランふるい曲線によって求められた、９．０ｋＤａから１４．０ｋＤａの間の分子の保持開始（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｏｎｓｅｔ）（ＭＷＲＯ）および５５ｋＤａから１３０ｋＤａの間の分画分子量（ＭＷＣＯ）を有する新規な中空糸膜を特徴とする、改良された血液透析装置が開示される。他方で、本発明の血液透析装置は、好ましくは２００μｍ未満の内径および好ましくは４０μｍ未満の壁厚を特徴とする１本の中空糸を含む改善された全体設計を特徴とする。束の中の糸は捲縮されていてもよく、または糸の束が束中の糸の総数に対して８０％から９５％の捲縮糸および５％から１５％の非捲縮糸からなるものでもよい。血液透析装置の充填密度は５０％から６５％の範囲である。デバイスの全体設計の結果として、本発明の血液透析装置は、腎不全に罹患している患者への慢性適用において安全に使用するために、尿毒症性溶質の除去範囲を大幅に改善しながら、アルブミンを十分に保持する。換言すると、血液透析装置の選択性が従来技術の透析装置と比較して大幅に改善されており、このことは、本発明による膜のＭＷＲＯ値とＭＷＣＯ値の組合せから明白になる。本発明に関する膜は、ポリスルホン系、ポリエーテルスルホン系またはポリ（アリール）エーテルスルホン系の合成膜であり、さらに、親水性成分、例えば、ＰＶＰおよび場合によって低量のさらなるポリマー、例えば、ポリアミドまたはポリウレタンを含み、好ましくは、ＥＰ２２４３３６７Ａ１に開示されているような乾燥する前の塩溶液での処理をしないで製造される。本発明は、血液浄化用途における、特に進行した腎不全および永久的腎不全の処置に使用される血液透析法における、フィルターデバイスの使用方法も対象とする。

種々の血液浄化用膜および操作モードによって除去される小分子溶質、中分子溶質および大分子溶質を比較した全体略図である。ＨＤは血液透析を表す。ＨＤＦは血液透析濾過を表す。最大分子は高カットオフ膜（血液透析モード）によって除去される。血液透析モードにおける高流束膜は、血液透析において、小分子および一定の中分子を除去することが可能であるが、他方で同じ膜が、血液透析濾過モードにおいて、大きい中分子を除去する。本発明による膜は、ＨＤＦと同等にまたはそれより多くＩＬ−６およびλ−ＦＬＣなどの大分子も除去することが可能であるが、これが、血液透析モードにおいて可能なのである。例えばアルブミンのような必須タンパク質は実質的に保持される。 ＭＷＲＯ（保持開始分子量）がＭＷＣＯ（分画分子量）に対してプロットされている、デキストランふるい測定の結果を示す図である。各測定点は所与の膜の３回のデキストランふるい測定値を表す。デキストランふるい測定は実施例３に従って実施した。各ＭＷＣＯ値およびＭＷＲＯ値を測定し、所与の膜についての平均値を、示したグラフに記入した。三角形（▲）の印がつけられ、サイズの異なる２つの四角形の中に含まれる膜は、本発明による膜であり、実施例１に従って調製された。四角形の外側のデータ点は従来技術の膜であり、従来技術の膜は、低流束膜（●；ａ〜ｃ）、高流束膜（○；１〜１３）、高カットオフ膜（Δ；α、β、γ、φ）またはいわゆるタンパク質漏出膜（▼）である。本発明による膜（▲；Ａ〜Ｇ）が、ＭＷＣＯに対するＭＷＲＯの表示において、従来技術の高流束膜と高カットオフ膜の間に位置する新規なタイプの膜を形成することがグラフから明らかである。各膜、これらの調製方法および／またはそれらのアイデンティティは実施例１にさらに詳細に記載される。 実施例３による濾過実験の実験装置の略図であって、（１）デキストラン溶液のプール、（２）供給ポンプ、（３）圧力計、供給側Ｐｉｎ、（４）圧力計、未透過物（ｒｅｔｅｎｔａｔｅ）側Ｐｏｕｔ、（５）圧力計、濾液側ＰＵＦ、（６）濾液ポンプ（１０ｍｌ／分未満にて）、（７）加熱／撹拌板を示す略図である。 尿素（図４Ａ）およびミオグロビン（図４Ｂ）のクリアランス曲線を見本として示す図である。表Ｖも参照されたい。クリアランスは、膜Ａに基づく本発明による血液透析装置（１．７ｍ^２、

）、膜６に基づく高流束透析装置（１．８ｍ^２、

）および膜βに基づく血液透析装置（２．１ｍ^２、

）について、ＵＦ＝０ｍｌ／分で示されている。
リン酸塩（図５Ａ）およびシトクロムＣ（図５Ｂ）のクリアランス曲線を見本として示す図である。表ＶＩも参照されたい。クリアランスは、膜Ａに基づく本発明による血液透析装置（１．７ｍ^２、

）、ＦＸ_{ＣｏｒＤｉａｘ}８０（１．８ｍ^２、

）およびＦＸ_{ＣｏｒＤｉａｘ}１００（２．２ｍ^２、

）について、血液透析モードで、ＵＦ＝０ｍｌ／分で示されている。
リン酸塩（図６Ａ）およびシトクロムＣ（図６Ｂ）のクリアランス曲線を見本として示す図である。表ＶＩＩも参照されたい。クリアランスは、膜Ａに基づく本発明による血液透析装置（１．７ｍ^２、

）についてＵＦ＝０ｍｌ／分で示され、ＦＸ_{ＣｏｒＤｉａｘ}８００（２．０ｍ^２、

）およびＦＸ_{ＣｏｒＤｉａｘ}１０００（２．３ｍ^２、

）について、それぞれＵＦ＝７５ｍｌ／分およびＵＦ＝１００ｍｌ／分で示されている。
リン酸塩（図７Ａ）および（図７Ｂ）のクリアランス曲線を見本として示す図である。表ＶＩＩＩも参照されたい。クリアランスは、膜Ａに基づく本発明による血液透析装置（１．７ｍ^２、

）についてＵＦ＝０ｍｌ／分で示され、血液透析濾過器（Ｎｅｐｈｒｏｓ ＯＬｐｕｒ（商標）ＭＤ２２０（２．２ｍ^２、

）およびＮｅｐｈｒｏｓ ＯＬｐｕｒ（商標）ＭＤ１９０（１．９ｍ^２、

）について２００ｍｌ／分のＵＦに相当するＱｓ＝２００ｍｌ／分で示されている。
本発明による膜Ａの走査型電子顕微鏡写真を見本として示す図である。使用された拡大率は各図に示されている。図８Ａは中空糸膜の外形を示し、一方、図８Ｂは膜の断面の接写を示し、膜の全体構造を見ることができる。図８Ｃおよび図８Ｄはさらなる拡大率での膜壁を表しており、内側の選択層を見ることができる。図８Ｅは膜の内側の選択層を示し、一方、図８Ｆは中空糸膜の外表面を示す。 本発明による膜Ｆの走査型電子顕微鏡写真を見本として示す図である。使用された拡大率は各図に示されている。図９Ａは中空糸膜の外形を示し、一方、図９Ｂは膜の断面の接写を示し、膜の全体構造を見ることができる。図９Ｃおよび図９Ｄはさらなる拡大率での膜壁を表しており、内側の選択層を見ることができる。図９Ｅは膜の内側の選択層を示し、図９Ｆは中空糸膜の外表面を示す。

分子量が５００〜６０，０００Ｄａの範囲のペプチドおよび低分子タンパク質から主になる中分子は、腎不全内に蓄積し、尿毒症性中毒状態の一因となっている。これらの溶質は、低流束透析では十分に排除されない。高流束透析は、一部は内部濾過によって中分子を排除する。高分子量の毒素（図１）が、例えば、慢性炎症および関連する心血管疾患、免疫機能不全、貧血などを含む複数の透析併存疾患の原因であり、慢性血液透析患者の死亡リスクにも影響を及ぼすという仮説を、実際にここ数年にわたる多くの観察研究は裏付けている。血液透析濾過（ＨＤＦ）による高流束透析の対流性構成要素を増強することは可能である。しかし、後希釈ＨＤＦの場合、一般的な通常値を超えて血流量を増加させると、多くの通常の患者において血管アクセスの適性に関する問題を引き起こす恐れがあり、したがって、必要とする全ての患者に利用できるわけではない。前希釈ＨＤＦは、注入をより多く、限外濾過速度をより速くすることを可能にする。しかし、対流によるクリアランスの観点からのこの利点は、拡散および対流に利用可能な溶質濃度の希釈によって妨害され、その結果、累積的な移送は減少する。したがって、ＨＤＦモードで使用した場合の高流束膜と同等にまたはそれより多く、中分子および大分子さえも輸送することを強化し、尿素などの小溶質を確実で効率的に除去し、同時にアルブミンおよび大きい必須タンパク質、例えば凝固因子、成長因子およびホルモンなどを効率的に保持することを、血液透析モードにて可能にするフィルターデバイスを実現することが、ますます関心を惹いている。要するに、このような望ましい血液透析装置は、血液透析濾過処置における尿毒症性毒素のクリアランスと少なくとも同等の、好ましくはそれより多い、低分子量および高分子量の前記毒素の可能な限り最良のクリアランスを、血液透析によって提供することが可能である。換言すると、本発明の血液透析装置は、平均血流量が２００から６００ｍｌ／分、３５０〜４５０ｍｌ／分の間で、透析液流量が３００〜１０００ｍｌ／分の間で、限外濾過速度が０〜３０ｍｌ／分で、透析装置のクリアランス性能を明確化するために通常使用される所与の物質、例えば、シトクロムＣまたはミオグロビンなどについて、ＩＳＯ８６３７：２０１４（Ｅ）に従ってインビトロで測定されるクリアランス速度であって、同等のＱ_Ｂ速度および５０ｍｌ／分を超える限外濾過速度で高流束膜を含む透析装置にて実現されるクリアランス速度とほぼ等しいまたはそれより速いクリアランス速度を可能とするように設計されている。「等しい」という表現は、本明細書で使用された場合、互いからの偏差が±１０％以下、好ましくは±５％以下であるクリアランス値を指す。本発明の一実施形態によれば、本発明の血液透析装置で使用される限外濾過速度は０から２０ｍｌ／分の間である。本発明の別の実施形態によれば、本発明の血液透析装置で使用される限外濾過速度は、０から１５ｍｌ／分の間である。本発明のさらに別の実施形態によれば、限外濾過速度は０ｍｌ／分である。本発明の別の実施形態による本発明の血液透析装置で使用される血流量範囲は、３５０〜４５０ｍｌ／分の間の範囲であり、透析液流量は、５００から８００ｍｌ／分の間からの範囲である。

例えば、血流量が２００〜５００ｍｌ／分の間で、透析液流量が５００〜８００ｍｌ／分の間で、および限外濾過速度が０から３０ｍｌ／分の間で使用される場合、本発明による血液透析フィルターを用いると、処置（２４０分±２０％）１回当たりのアルブミン損失は最大で７ｇに制限される。本発明の一態様によれば、同一条件でのアルブミン損失は４ｇに制限される。実施例５を参照されたい。

本発明の文脈において、「血液透析装置」、「血液透析デバイス」、「血液透析フィルター」、「血液透析用フィルター」または「血液透析用フィルターデバイス」という表現は同義語として使用され、本明細書に記載された本発明によるデバイスを指す。「血液透析濾過器」という表現は、本明細書で使用された場合、血液浄化のための血液透析濾過法で実施される血液処置において使用され得るまたは使用されることが好ましいフィルターデバイスを指す。「透析装置」、「透析フィルター」、「フィルター」または「フィルターデバイス」という表現は、他に指定されていなければ、一般に、血液浄化のために使用され得るデバイスを指す。

「血液透析」という表現は、本明細書で使用された場合、主に拡散タイプの血液浄化方法を指し、この場合、濃度差が、尿毒症性毒素の除去およびそれらの透析装置膜の通過を推進し、透析装置膜は血液を透析液から分離する。「血液透析濾過」という表現は、本明細書で使用された場合、拡散と対流とを組み合わせた血液浄化方法を指し、この場合、対流は、透析装置膜に陽圧勾配を印加することによって実現される。

今般実現された血液透析装置は、ＩＳＯ８６３７：２０１４（Ｅ）に従って測定されるクリアランス速度であって、従来技術の透析装置では血液透析濾過モードでしか実現することができない値、即ち透析装置膜に陽圧勾配を印加することによってしか実現することができない値を、血液透析モードで実現するクリアランス速度をさらに特徴とする。

透析装置は、一般に、円筒形のハウジングまたはケーシングを含む。ケーシングの内部に配置されているのが糸の束である。通常、糸の束は、互いに並行に方向付けられている複数の中空糸膜から構成されている。糸の束は、透析装置の各端部で注封材料に封じ込めて、血流が糸の周囲にくるのを防ぎ、膜の外側を囲んでいる第１の流れ空間、ならびに糸の空洞によって形成される第２の流れ空間、ならびに前記糸の空洞と流れ連通している、前記注封材料の上方および下方の流れ空間を設けている。透析装置は、一般に、さらに、糸の束を含有もしている、デバイスの管状部の口に蓋をしている端末キャップからなる。透析装置本体は、また、透析液入口および透析液出口も含む。本発明の一実施形態によれば、透析液入口および透析液出口は、半径方向にある、即ち、血液の流体流路に対して直角をなす、流体流チャネルを画定する。透析液入口および透析液出口は、透析液が透析装置の内部に流入し、その中に糸および糸の束の外面を浸し、その後出口を通って透析装置から出るように設計されている。膜は、血液が膜を一方向に流通し、透析液が膜の外側で反対方向に流れるように設計されている。老廃物は血液から膜を通過して透析液中に除去される。したがって、透析装置は通常、血液入口および血液出口を含み、血液入口は、血液を糸膜に入らせ、そこを流通させるように設計されている。透析液は、透析装置の入口を通って流入し、出口を通って透析装置から流出し、これにより、中空糸膜の外側または外壁を通過するように設計されている。

種々の透析装置の設計が、本発明を実現するために利用され得る。一実施形態によれば、本発明の血液透析装置は、ＷＯ２０１３／１９００２２Ａ１に記載された設計などの設計を有する。しかし、他の設計も本発明の主旨を損なうことなく利用され得る。

本発明の血液透析装置中の中空糸膜の充填密度は、５０％から６５％であり、即ち、透析装置中に存在する全ての中空糸膜の断面積の合計は、透析装置ハウジングの半透過性中空糸膜の束を含む部分の断面積の５０から６５％になる。本発明の一実施形態によれば、本発明の血液透析装置中の中空糸膜の充填密度は、５３％から６０％である。中空糸膜が半透過性中空糸膜の束中に存在する場合、Ｄ_Ｆは１本の中空糸膜の外径であり、Ｄ_Ｈは透析装置ハウジングの、束を含む部分の内径であり、充填密度は、ｎ＊（Ｄ_Ｆ／Ｄ_Ｈ）^２によって計算することができる。本発明による糸を用いた典型的な糸の束は、糸の壁厚が３５μｍで内径が１８０μｍであり、当該糸の束は内径が例えば３８ｍｍのハウジング内に配置されており、糸が２３６ｍｍの有効な糸の長さを有し、５３％から６０％の間の充填密度が実現され、当該糸の束は約１２５００から１３５００本の糸を含有し、約１．７ｍ^２という有効表面積を作り出している。一般に、有効表面積は、当技術分野において公知の範囲内になるように選択され得る。有用な表面積は、例えば、１．１ｍ^２から２．５ｍ^２の範囲である。当業者には容易に理解されることであるが、ハウジングの寸法（内径、有効長）は、糸の寸法および充填密度が同じままである場合、デバイスの膜表面積をより小さくする、またはより大きくするように適合されなければならない。

本発明の一態様によれば、中空糸膜の束は、ハウジングまたはケーシングの中に存在し、束は捲縮糸を含む。束は、例えばＥＰ１２５７３３３Ａ１に記載されたように、捲縮糸のみを含有していてもよい。本発明の別の態様によれば、糸の束は、束中の糸の総数に対して、８０％から９５％の捲縮糸および５％から１５％の非捲縮糸からなるものでもよく、例えば、８６から９４％の捲縮糸および６から１４％の非捲縮糸からなるものでもよい。一実施形態において、捲縮糸の割合は８６から９２％である。糸は、波長が６から９ｍｍ、例えば７から８ｍｍの範囲で、振幅が０．１から０．５ｍｍ、例えば０．２から０．４ｍｍの範囲の、正弦波状のきめ（ｔｅｘｔｕｒｅ）を有する。５から１５％の非捲縮糸を捲縮半透過性中空糸膜の束の中に組み入れると、本発明の血液透析装置の性能を強化することができる。例えば、透析装置中の糸の充填密度を変えることなく、糸のルーメンを通過する流体からの、尿素、ビタミンＢ１２またはシトクロムＣのような分子のクリアランスが増加する。この効果は、透析装置の第２の流れ空間中および束の中の個々の糸の周囲で透析液体の流れが改善されたためであると考えられる。５から１５％の非捲縮糸を捲縮半透過性中空糸膜の束の中に組み入れることの別の利点は、捲縮糸のみを含有する束における充填密度より高い充填密度が実現され得ることである。その結果、血液透析装置の内部チャンバーの所与の体積中に、より広い有効膜面積を収めることができる。また、所与の有効膜面積は、より小さい体積の中に収めることができる。このことは、血液透析装置のさらなる小型化を可能にする。５から１５％の非捲縮糸を捲縮半透過性中空糸膜の束の中に組み入れることによって提供される、代わりとなる別の利点は、一定の充填密度および一定の内部チャンバーの体積で、束の中の捲縮糸の捲縮の振幅は増加され得るが、束の弾性は、ハウジング内への束を移すのに過剰な力を必要としない値に維持されることである。このことは、透析装置製造においてスクラップ率の増加を回避するのに役立つ。約５％未満の非捲縮糸が半透過性中空糸膜の束の中に存在する場合、捲縮糸のみを含む透析装置と比較して、透析装置の性能に実質的な差違は観察されない。他方で、約１５％を超える非捲縮糸が束の中に存在する場合、透析装置の性能の低下が見られる。この影響について考えられる説明は、束の中の非捲縮糸の割合が増加すると、非捲縮糸が互いに接触し、接着し合う場合があり、このため、中空糸壁を通過する物質移送に利用可能な膜表面積が減少するということであり得る。

本発明の血液透析装置を実現するために使用される中空糸膜は、本発明の血液透析装置の特定の設計のため、大きい分子を除去する能力が高まっており、同時に、アルブミンを効果的に保持することを特徴とする。この膜は、デキストランふるいによって測定された９．０ｋＤａから１４．０ｋＤａの間の分子の保持開始（ＭＷＲＯ）および５５ｋＤａから１３０ｋＤａの間の分画分子量（ＭＷＣＯ）を特徴とする（図２）。このため、本発明の一態様によれば、膜は、デキストランふるい測定によって測定された９０００から１４０００ダルトンの間のＭＷＲＯを特徴とし、これは、本発明による膜が、分子量が９．０から１４．５ｋＤａの分子の９０％を通過させる能力を有することを示す。注目すべきは、前記ＭＷＲＯが血液透析（ＨＤ）モードにおいて実現されることである。前記分子量範囲の分子は、一般に中分子と呼ばれる分子群に属し、この分子群を効率的に除去することができるのは、当該膜以外では、アルブミン損失を幾分犠牲にする一定の高カットオフ膜またはＨＤＦモードで使用される一定の高流束膜のみである。本発明の別の態様によれば、膜は、デキストランふるいによって測定された５５ｋＤａから１３０ｋＤａダルトンの間のＭＷＣＯをさらに特徴とし、これは、膜が、アルブミン（６７ｋＤａ）などの大きい血液成分および前記アルブミン大きい分子を効果的に保持することが可能であることを示す。逆に、高流束膜の平均ＭＷＲＯ範囲は、デキストランふるいによって測定された約４ｋＤａから１０ｋＤａの範囲にあり、デキストランふるいによって測定された約１９ｋＤａから約６５ｋＤａのＭＷＣＯと組み合わされている。高カットオフ膜は、デキストランふるいによって測定されたかなり高い約１５０〜３２０ｋＤａのＭＷＣＯおよびデキストランふるいによって測定された１５〜２０ｋＤａの間のＭＷＲＯを特徴とする。

本発明の別の態様によれば、本発明の膜は、デキストランふるいによって測定された９．０ｋＤａから１２．５ｋＤａの範囲のＭＷＲＯおよびデキストランふるいによって測定された５５ｋＤａから１１０ｋＤａの範囲のＭＷＣＯを有する。本発明の別の態様によれば、本発明の一部である膜は、デキストランふるいによって測定された９．０ｋＤａから１２．５ｋＤａの範囲のＭＷＲＯおよびデキストランふるいによって測定された６８ｋＤａから１１０ｋＤａの範囲のＭＷＣＯを有する。本発明のさらに別の態様によれば、膜は、デキストランふるいによって測定された１０ｋＤａから１２．５ｋＤａの範囲のＭＷＲＯおよびデキストランふるいによって測定された６８ｋＤａから９０ｋＤａの範囲のＭＷＣＯを有する。本発明のさらに別の態様によれば、膜は、デキストランふるいによって測定された１０．０ｋＤａ超、１２．５ｋＤａ未満のＭＷＲＯおよびデキストランふるいによって測定された６５．０ｋＤａ超、９０．０ｋＤａ未満のＭＷＣＯを有する。

既に述べたように、本発明による膜は、アルブミン損失および分子量がより高い他の重要な血液成分の損失を選択的に制御することが可能である。一般に、有効膜面積が１．７ｍ^２から１．８ｍ^２の本発明による血液透析装置は、インビトロで（Ｑ_Ｂ＝３００ｍｌ／分、ＴＭＰ＝３００ｍｍＨｇ、総タンパク質濃度６０±５ｇ／ｌのウシ血漿）２５分後のタンパク質損失を最大１．０から２．０ｇ／ｌに制限する。本発明の一実施形態によれば、有効膜面積が１．７ｍ^２から１．８ｍ^２の透析装置は、インビトロで（Ｑ_Ｂ＝３００ｍｌ／分、ＴＭＰ＝３００ｍｍＨｇ、総タンパク質濃度６０±５ｇ／ｌのウシ血漿）２５分後にタンパク質損失が多くとも１．２ｇ／ｌであり、または本発明の別の態様によれば、多くとも１．４ｇ／ｌである。本発明の別の態様によれば、有効膜面積が１．１から２．５ｍ^２の間の本発明による血液透析装置は、血流量が２００〜６００ｍｌ／分の間で、透析液流量が３００〜１０００ｍｌ／分の間で、限外濾過速度が０から３０ｍｌ／分での処置（２４０分±２０％）１回当たりのアルブミン損失を最大７ｇに制限する（実施例５）。本発明のさらなる態様によれば、前記有効表面積は１．４から２．２ｍ^２の間であり、ブロー流（ｂｌｏｗ ｆｌｏｗ）は２００から５００ｍｌ／分の間であり、透析液流量は５００から８００ｍｌ／分の間であり、限外濾過速度は０から２０ｍｌ／分の間である。本発明の一態様によれば、上記の条件でアルブミン損失は４ｇ未満である。本発明のさらに別の態様によれば、限外濾過速度が０ｍｌ／分から１０ｍｌ／分の間で、アルブミン損失の上記最大値に到達する。

血液から除去される必要があるまたは保持される必要がある、タンパク質などの溶質の膜通過は、場合によって、ふるい係数Ｓを用いて表される。ふるい係数Ｓは、Ｓ＝（２Ｃ_Ｆ）／（Ｃ_Ｂｉｎ＋Ｃ_Ｂｏｕｔ）によって計算され、Ｃ_Ｆは濾液中の溶質の濃度であり、Ｃ_Ｂｉｎは試験用デバイスの血液入口側での溶質の濃度であり、Ｃ_Ｂｏｕｔは試験用デバイスの血液出口側での溶質の濃度である。ふるい係数Ｓ＝１は非制限的な輸送を示し、Ｓ＝０では輸送が全くない。所与の膜について、各溶質は各溶質特定のふるい係数を有する。本発明による血液透析装置の膜は、Ｑ_Ｂ＝４００ｍｌ／分およびＵＦ＝２５ｍｌ／分で、ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ８６３７：２０１４に従ってウシ血漿において測定されたアルブミンの平均ふるい係数が、０．０１から０．２の間である。本発明の別の態様によれば、本発明による膜は、Ｑ_Ｂ＝４００ｍｌ／分およびＵＦ＝２５ｍｌ／分で、ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ８６３７：２０１４に従ってウシ血漿において測定されたアルブミンの平均ふるい係数が、０．０２から０．１の間である。本発明のさらに別の態様によれば、本発明による膜は、Ｑ_Ｂ＝４００ｍｌ／分およびＵＦ＝２５ｍｌ／分で、ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ８６３７：２０１４に従ってウシ血漿において測定されたアルブミンの平均ふるい係数が、０．０２から０．０８の間である。本発明の別の態様によれば、本発明による膜は、Ｑ_Ｂ＝６００ｍｌ／分およびＵＦ＝１２０ｍｌ／分で、ＥＮ１２８３（Ｑ_Ｂは最大、ＵＦ＝２０％）に従ってウシ血漿において測定されたアルブミンの平均ふるい係数が、０．０１から０．１の間である。本発明のさらに別の態様によれば、本発明による膜は、Ｑ_Ｂ＝６００ｍｌ／分およびＵＦ＝１２０ｍｌ／分で、ＥＮ１２８３（Ｑ_Ｂは最大、ＵＦ＝２０％）に従ってウシ血漿において測定されたアルブミンの平均ふるい係数が、０．０１から０．０６の間である。

本発明による血液透析装置の半透性血液透析膜は、少なくとも１種の親水性ポリマーおよび少なくとも１種の疎水性ポリマーを含む。一実施形態において、前記少なくとも１種の親水性ポリマーおよび少なくとも１種の疎水性ポリマーは、透析膜の表面上に共存領域として存在する。疎水性ポリマーは、ポリ（アリール）エーテルスルホン（ＰＡＥＳ）、ポリスルホン（ＰＳＵ）およびポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）またはこれらの組合せからなる群から選択されてもよい。本発明の特定の実施形態において、疎水性ポリマーは、ポリ（アリール）エーテルスルホン（ＰＡＥＳ）およびポリスルホン（ＰＳＵ）からなる群から選択される。親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびポリプロピレンオキシドとポリエチレンオキシドとのコポリマー（ＰＰＯ−ＰＥＯ）からなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびポリビニルアルコール（ＰＶＡ）からなる群から選択されてもよい。本発明の特定の一実施形態において、親水性ポリマーはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。

本発明の血液透析装置を実現するために使用される膜は、非対称のフォーム状もしくはスポンジ状の構造および／または指状の構造を有する中空糸であって、この中空糸の最内側層に分離層が存在する中空糸である。本発明の一実施形態によれば、使用される中空糸膜は、非対称の「スポンジ状」構造またはフォーム構造を有する（図９）。本発明の別の実施形態によれば、本発明の膜は非対称構造を有し、分離層は約０．５μｍ未満の厚みを有する。一実施形態において、分離層は、Ｂｏｓｃｈｅｔｔｉ−ｄｅ−Ｆｉｅｒｒｏら（２０１３）およびＧｒａｎａｔｈら（１９６７）によるデキストランふるい係数に基づいたＭＷＣＯから決定された約５．０から７．０ｎｍの間の平均孔径（半径）を有する孔チャネルを含有する。血液が接触する前の平均孔径（半径）は、このタイプの膜について、一般に５．０ｎｍ超、７．０ｎｍ未満であり（図８）、とりわけ、５．０ｎｍ超、６．７ｎｍ未満である。中空糸膜中の次の層は第２の層であり、スポンジ構造の形態を有し、前記第１の層の支持体としての役目を果たす。好ましい実施形態において、第２の層は、約１から１５μｍの厚みを有する。第３の層は、指状構造の形態を有する。これは、一方で、枠組みのように力学的安定性を付与し、他方で、空隙の体積が大きいため、膜を通す分子の輸送に対して極めて低い抵抗を実現する。第３の層は、２０から３０μｍの厚みを有する。本発明の別の実施形態において、膜は中空糸膜の外表面である第４の層を含むと説明され得る。この第４の層は、約１から１０μｍの厚みを有する。容易に理解され得ることであるが、上記の範囲の組合せは、本発明による中空糸膜の壁厚の上記の範囲内で、常に、合計すると壁厚になる。

膜が本発明を実現するために使用される場合、当該膜の製造は転相法に従い、この場合、ポリマーまたはポリマーの混合物が溶媒または溶媒混合物に溶解されて、ポリマー溶液を形成する。溶液は紡糸の前に脱気され濾過される。ポリマー溶液の温度は、紡糸ノズル（またはスリットノズル）の通過中に調整され、当該紡糸ノズル（または当該スリットノズル）の温度は調節されることが可能で、厳密にモニターされる。ポリマー溶液は、前記紡糸ノズル（中空糸用）またはスリットノズル（平膜用）を通して押し出され、いわゆる紡糸軸を通過してから、ポリマーの非溶媒および場合によって濃度が２０重量％までの溶媒も含有する前記沈殿槽中に入る。中空糸膜を調製するために、ポリマー溶液は、好ましくは２つの同心の開口部を有するノズルの、外側の環状スリットを通って押し出される。同時に、中心流体は、紡糸ノズルの内側の開口部を通って押し出される。紡糸ノズルの出口で、中心流体はポリマー溶液と接触し、この時点で沈殿が初期状態になる。沈殿プロセスとは、ポリマー溶液の溶媒を中心流体の非溶媒と交換することである。この交換によって、ポリマー溶液は流体から固相にその相を転換する。固相において、孔構造および孔径分布は、溶媒／非溶媒交換のキネティクスによって作られる。このプロセスは、ポリマー溶液の粘度に影響を及ぼす一定の温度で作用する。本発明による膜を調製するために、紡糸ノズルの温度、ならびにその結果としてのポリマー溶液および中心流体の温度、ならびに紡糸軸の温度は注意深く制御されるべきである。原則として、本発明の膜は、比較的広い温度範囲で調製され得る。したがって、温度は、３０から７０℃の間の範囲としてもよい。しかし、本発明の膜を製造するために、最終的な温度は、ポリマー組成、ならびにほぼ同じポリマー組成で他に標準的な高流束膜を製造するために使用される温度および本発明による膜の製造の開始点として使用され得る温度を考慮に入れて選択されるべきである。一般に、本発明の膜を得るために効果的に影響され得る２つのパラメーターがある。第１に、紡糸ノズルでの温度は、ほぼ同じポリマー組成を有する高流束タイプ膜を製造するために使用される温度と比較して、わずかに約０．５℃から４℃上昇させるべきであり、これに対応して、ポリマー溶液の温度が上昇する。第２に、中心溶液中の含水量は、わずかに０．５重量％から４重量％の範囲で減少させるべきであり、好ましくはわずかに０．５重量％から３重量％の範囲で減少させるべきである。本発明による膜を調製するためのポリマー組成は、高流束膜、例えば膜６（実施例１）を調製するための典型的なポリマー組成と完全に同一である必要はないことは明らかなはずである。したがって、本文脈において使用された「ほぼ同じポリマー組成」などの表現は、同じ基本の組成物、例えば、一方のＰＳ、ＰＥＳまたはＰＡＥＳと他方のＰＶＰとの組合せを、高流束タイプ膜および／または本発明の膜の製造に通常使用される濃度で有するポリマー組成を指す。

既に述べたように、温度は紡糸溶液の粘度に影響を及ぼし、これにより、溶媒と非溶媒との交換を通して孔形成プロセスのキネティクスを決定する。本発明による膜を調製するための紡糸溶液の粘度は、一般に、２２℃で３０００から７４００ｍＰａｓの範囲とするべきである。本発明の一実施形態によれば、粘度は４９００から７４００ｍＰａｓの範囲（２２℃）である。本発明のさらに別の実施形態によれば、粘度は４４００から６９００ｍＰａｓの範囲（２２℃）である。フォーム状もしくはスポンジ状の構造は、上記の範囲内の低めの値で得ることもできるが、このような構造とするために、粘度は、例えば、１５０００ｍＰａｓまでの値に増加させることができる。

本発明による血液透析装置に含まれる膜を調製するための別の態様は、中心流体の温度に関する。中心流体は、一般に、水、グリセロールおよび他のアルコール類から選択される、４５から６０重量％の沈殿媒体および４０から５５重量％の溶媒を含む。換言すると、中心流体は親水性ポリマーを全く含まない。中心流体の温度は、紡糸ノズルを通過する際に決定されるため、原則として、前記ノズル用に選択された温度と同じである。本発明の一実施形態によれば、中心流体は水およびＮＭＰから構成され、水は５０から５８重量％の濃度で存在する。

本発明のさらなる実施形態によれば、外側のスリット開口部を通って出てくるポリマー溶液は、沈殿している糸の外側で、湿り蒸気／空気混合物に曝露される。好ましくは、紡糸軸内の湿り蒸気／空気混合物の温度は５０℃から６０℃の間である。本発明の一実施形態によれば、紡糸軸内の温度は５３℃から５８℃の範囲である。スリット開口部と沈殿槽との間の距離は変化させてもよいが、一般に、５００ｍｍから１２００ｍｍの範囲にあるべきであり、ほとんどの場合、９００ｍｍから１２００ｍｍの間にあるべきである。本発明の一実施形態によれば、相対湿度は＞９９％である。

本発明の別の態様によれば、紡糸軸を通過した後、中空糸は、一般に、温度が１２℃から３０℃である水からなる沈殿槽に入る。本発明による膜を調製するために、沈殿槽の温度は、他で高流束膜または高カットオフ膜を調製するために選択される温度と比較して、わずかに１から１０℃上昇させてもよい。本発明の一実施形態によれば、本発明の膜を得るために、２℃から１０℃の上昇が推奨できる場合があり、より特定すると６℃までの上昇が推奨できる場合がある。

本発明の特定の一実施形態によれば、沈殿槽の温度は、２３℃から２８℃の間である。本発明による膜は、次に、連続した水槽中で洗浄されて廃物成分が除去され、次に、下記の塩浴などのさらなる処置をせずに、例えば、１５０℃から２８０℃の間の温度でオンライン乾燥を直接施され得る。

既に述べたことを例示するためであるが、本発明による膜は以下のように製造され得る。ポリ（アリール）エーテルスルホン系、ポリエーテルスルホン系またはポリスルホン系およびＰＶＰ系の組成物について、紡糸ノズルの温度は、例えば、５６℃から５９℃の範囲となるように選択され得る。次に、紡糸軸の温度は、本発明による膜を確実に得るために５３℃から５６℃の範囲である。好ましくは、紡糸ノズルの温度は５７℃から５９℃の範囲であり、より好ましくは５７℃から５８℃の範囲であり、次に、紡糸軸内の温度は５４℃から５６℃の範囲である。いずれの場合も、調製後の紡糸溶液の粘度は、２２℃で３０００から７４００ｍＰａｓの範囲であるべきである。このような組成物は、例えば、１４重量％のポリ（アリール）エーテルスルホン、ポリエーテルスルホンまたはポリスルホン、７重量％のＰＶＰ、７７重量％の溶媒、例えばＮＭＰ、および２重量％の水を含んでもよい。同時に、中心溶液は、例えば、５４．０から５５重量％の水、およびそれぞれ４６．０から４５．０重量％の溶媒、例えばＮＭＰを含むべきである。例えば、中心溶液は、５４．５％の水および４５．５の溶媒、例えばＮＭＰを含有してもよい。

紡糸速度は、得られる膜の性質に影響を及ぼす場合が多い。安定な製造プロセスを依然としてもたらす、より速い紡糸速度の方が経済的理由からは望ましくとも、本件の場合、速度は、本発明から逸脱せずに、約１０から６０ｍ／分の比較的広い範囲となるように選択されてもよい。したがって、本発明の一実施形態によれば、本発明による血液透析装置を実現するために使用される膜を得るための紡糸速度は３０から５０ｍ／分の範囲である。本発明の別の実施形態によれば、本発明による血液透析装置を実現するために使用される膜を得るための紡糸速度は４０から５５ｍ／分の範囲である。

本発明の一実施形態によれば、膜を調製するために使用されるポリマー溶液は、好ましくは１０から２０重量％の疎水性ポリマー、２から１１重量％の親水性ポリマー、ならびに水および溶媒、例えばＮＭＰを含む。場合によって、低量の第２の疎水性ポリマーが、ポリマー溶液に添加され得る。本発明による膜を調製するための紡糸溶液は、好ましくは、疎水性ポリマーとして１２から１５重量％の間のポリエーテルスルホンまたはポリスルホン、および５から１０重量％のＰＶＰを含み、前記ＰＶＰは、低分子および高分子のＰＶＰ成分からなるものでもよい。したがって、紡糸溶液中に含有される総ＰＶＰは、２２から３４重量％の間、好ましくは２５から３０重量％の間の高分子量成分、および６６から７８重量％の間、好ましくは７０から７５重量％の間の低分子量成分からなるものでもよい。高分子量ＰＶＰおよび低分子量ＰＶＰの例は、例えば、それぞれ、ＰＶＰＫ８５／Ｋ９０およびＰＶＰＫ３０である。溶媒は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ブチロラクトンおよび前記溶媒の混合物を含む群から選択されてもよい。本発明の一実施形態によれば、溶媒はＮＭＰである。

既に述べたように、本発明による膜を製造するために使用される親水性ポリマーと疎水性ポリマーの、タイプ、量および比は、他で当技術分野において公知の高流束膜の製造に使用されるものと、類似または同じであってもよい。しかし、本発明による膜を得るために、ポリマー溶液中の水と溶媒の比（Ｈ_２Ｏ／溶媒）を、標準的な高流束のレシピと比較してわずかに低い値に調整し、即ちポリマー溶液中の水の総濃度を約０．５重量％から４重量％だけわずかに減少させ、それに応じて、それぞれの溶媒の総濃度をわずかに増加させることによって、溶媒の量を調整することが推奨できる場合がある。換言すると、所与のポリマー溶液について、標準的な高流束膜に使用されるポリマー組成と比較して、水の量はわずかに減少させ、溶媒の量は、同時に同率でわずかに増加させる。本発明による血液透析装置用の膜を得る代替的方法として、手始めに、高カットオフ膜を調製するための既知のレシピおよびプロセスを選択することも可能である。この場合、水および溶媒を含むポリマー組成は、一般に、膜αおよび膜βについて示したような高カットオフ膜を調製するために通常使用される組成とほぼ同じのままである。しかし、中心溶液中のＨ_２Ｏと溶媒の比は、例えば膜αおよび膜βのような高カットオフ膜を調製するために使用される典型的な中心溶液と比較して、増加させるべきである。即ち、含水量は、わずかに約０．５重量％から４．０重量％増加させる。

中心溶液中の含水量をわずかに増加させると同時に、紡糸ノズルおよび紡糸軸の温度を適合させるべきである。含水量を増加させると、一般にそれと同時に、紡糸口金および紡糸軸の温度を、高カットオフタイプ膜を製造するために使用されるそれぞれの温度に対して、４℃まで適切に調整し、好ましくは約０．５℃から３℃の間に適切に調整する。本発明による膜のＭＷＲＯ値およびＭＷＣＯ値に関して目指す特性に依存して、中心溶液の含水量を変化させると同時に、温度を、例えば４℃まで、好ましくは０．５℃から３℃上昇させることができ、図２に示された四角形の右上隅に位置することになる幾分開気孔の膜種が得られる。中心溶液の含水量を変化させると同時に、温度を、極めてわずかに上昇させるもしくはあまり上昇させない場合もあり、または紡糸口金の温度および紡糸軸の温度をそれぞれ約０．５℃から２℃低下さえさせる場合もあり、図２に示された四角形の左下隅に位置することになる、開気孔が少なく、より高流束様の膜種が得られる。

したがって、本発明の一態様によれば、本発明による膜は、少なくとも１種の疎水性ポリマー成分および少なくとも１種の親水性ポリマーを少なくとも１種の溶媒に溶解して、温度２２℃で３０００から７４００ｍＰａｓの粘度を有するポリマー溶液を形成し、前記ポリマー溶液を、２つの同心の開口部を有する紡糸ノズルの、外側の環状スリットを通して押し出し、少なくとも１種の溶媒および水を含む中心流体を、ノズルの内側の開口部を通して押し出し、ポリマー溶液を紡糸軸に通過させて沈殿槽中に入れ、この場合、スリット開口部と沈殿槽の間の距離は５００ｍｍから１２００ｍｍの間であり、好ましくは９００ｍｍから１２００ｍｍの間であり、紡糸軸内の蒸気／空気混合物の相対湿度は６０％から１００％の間であり、得られた膜を洗浄し、前記膜を乾燥させ、場合によって、前記膜を水蒸気処理で滅菌することによって得ることができ、この場合、中心溶液中の含水量は、同じポリマー組成を有する高カットオフ膜を調製するために使用される含水量と比較して、０．５重量％から４重量％の間だけ増加させ、紡糸ノズルおよび紡糸軸の温度は、同じポリマー組成を有する高カットオフ膜を調製するために使用される温度と比較して、２．０℃まで、好ましくは０．５℃から２℃まで低下させ、もしくは同じポリマー組成を有する高カットオフ膜を調製するために使用される温度と比較して、０．５℃から４℃、好ましくは０．５℃から３℃増加させ、または同じままとする。

洗浄後の膜は、いずれの塩浴にも浸漬させずに、乾燥ステップ、例えばオンライン乾燥を直接行うことができ、次いで、好ましくは１２１℃超の温度で少なくとも２１分間蒸気滅菌される。しかし、膜および／またはこれを含むフィルターデバイスを滅菌するための、当技術分野において公知の他の方法を使用することも可能である。

例えば、ポリ（アリール）エーテルスルホンおよびＰＶＰに基づく本発明による膜は、調製後、２．０重量％から４．０重量％の間のＰＶＰおよび合計でそれぞれ１００％になる量のポリ（アリール）エーテルスルホンを含む。

本発明による血液透析装置に使用される中空糸膜は、様々な内径および外径で製造されることが可能であり、このような中空糸膜の壁厚は、一定の範囲にわたって変化してもよい。当技術分野において公知の高カットオフ膜、例えば、Ｔｈｅｒａｌｉｔｅ（登録商標）およびＨＣＯ１１００（登録商標）は、糸の内径が比較的大きい２１５μｍであり、壁厚が５０μｍである。例えばＲｅｖａｃｌｅａｒ（登録商標）４００フィルターに使用されているような既知の高流束膜は、内径が１９０μｍであり、壁厚が３５μｍであり、またはＦＸ ＣｏｒＤｉａｘ血液透析濾過器の場合、内径が２１０μｍである。本発明による膜は、好ましくは壁厚が５５μｍ未満で調製され、一般に、壁厚が３０から４９μｍで調製される。しかし、膜は、壁厚が４０μｍ未満で製造されることが可能であり、一般に、約３０から４０μｍの範囲で製造されることが可能であり、例えば壁厚が３５μｍで製造されることが可能である。本発明の中空糸膜の内径は、本発明に関する十分な効率のために、１７０μｍから２００μｍの範囲であってもよいが、一般に、２００μｍ未満に減少させてもよく、または１９０μｍ未満にさえ減少させてもよく、例えば約１７５μｍから１８５μｍに減少させてもよい。

本発明による血液透析装置に使用される膜は、血流速度が４００ｍｌ／分から６００ｍｌ／分の間で、ＥＮ１２８３（Ｑ_Ｂは最大、ＵＦ＝２０％）に従ってウシ血漿（総タンパク質６０±５ｇ／ｌ総タンパク質）において測定されたβ２−Ｍの平均ふるい係数が０．７から１の間であることをさらに特徴とすることができる。本発明の別の実施形態によれば、同一条件でのβ２−Ｍのふるい係数は０．８から１の間である。本発明のさらに別の実施形態によれば、同一条件でのβ２−Ｍのふるい係数は０．９から１の間である。本発明の別の実施形態によれば、Ｑ_Ｂ＝４００ｍｌ／分およびＵＦ＝２５ｍｌ／分で、ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ８６３７：２０１４に従って測定されたβ２−Ｍのふるい係数は０．８から１の間である。本発明のさらに別の実施形態によれば、同一条件でのβ２−Ｍのふるい係数は０．９から１の間である。

膜はまた、血流速度が４００ｍｌ／分から６００ｍｌ／分の間で、ＥＮ１２８３（Ｑ_Ｂは最大、ＵＦ＝２０％）に従ってウシ血漿において測定されたミオグロビンの平均ふるい係数が０．７から１の間であることを特徴とすることもできる。本発明の別の実施形態によれば、同一条件でのミオグロビンのふるい係数は０．８から１の間であり、より特定すると０．９から１の間である。本発明の別の実施形態によれば、Ｑ_Ｂ＝４００ｍｌ／分およびＵＦ＝２５ｍｌ／分で、ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ８６３７：２０１４に従って測定されたミオグロビンのふるい係数は０．８から１の間である。本発明のさらに別の実施形態によれば、同一条件でのミオグロビンのふるい係数は０．９から１の間である。

本発明による膜を含むデバイスで使用され得る血流速度は、２００ｍｌ／分から６００ｍｌ／分の範囲である。本発明による膜と一緒に使用するための透析液の流速は、３００ｍｌ／分から１０００ｍｌ／分の範囲である。通常、３００ｍｌ／分から５００ｍｌ／分の血流速度、５００ｍｌ／分から８００ｍｌ／分の透析流速および０から１５ｍｌ／分のＵＦ速度が使用される。例えば、使用される標準的な流速は、Ｑ_Ｂ＝３００ｍｌ／分、Ｑ_Ｄ＝５００ｍｌ／分およびＵＦ＝０ｍｌ／分である。

ハウジングの設計、１本の糸および糸の束の物理的性質と、本発明による新規なタイプの膜との組合せによって、本発明の血液透析装置は、慢性および急性の腎不全の血液透析による処置に特に有益であり、これにより、今のところ血液透析濾過治療でしか実現することができない性能を実現し、この性能を上回りさえする。この新たに組み合わされた特徴は、小分子量から大分子量までの範囲の尿毒症性分子（図１）の高効率な除去を可能にしながら、アルブミンおよびより大きい必須タンパク質を効率的に保持する。現状技術の膜は、ＨＤＦ処置モードにおいて、良くても類似の性能を実現するのみである。

これは、本発明の血液透析装置のクリアランス性能を考察すると、特に明らかになる。クリアランスＣ（ｍｌ／分）とは、単位時間当たりに溶質が完全に除去される溶液の体積を指す。血液透析装置の不可欠な要素としての膜の構造および性能を説明するのに最良の方法であるふるい係数とは対照的に、クリアランスは、全体的な透析装置の設計および機能の測定値であり、したがって、透析効率である。透析装置のクリアランス性能は、ＤＩＮ ＥＮ ＩＳ０８６３７：２０１４に従って測定され得る。したがって、クリアランスは、上記の血液透析装置中に上記の高効率の膜を使用することによって実現され得る優れた性能を記載するために本明細書で使用されている。

本発明による血液透析装置を使用すると、実施例４に従って、例えば、Ｑ_Ｂが２００ｍｌ／分から５００ｍｌ／分の間で、Ｑ_Ｄが５００ｍｌ／分で、ＵＦが０ｍｌ／分で、種々の分子量の広範囲な尿毒症性毒素をカバーする分子（表ＩＶを参照）についての有効表面積が１．６ｍ^２から１．８ｍ^２で、インビトロにて測定される優れたクリアランス速度が実現され得る。限外濾過速度は、本発明から逸脱することなく、約２０ｍｌ／分まで増加させてもよく、または３０ｍｌ／分まで増加させてもよい。一般に、限外濾過速度は、０から２０ｍｌ／分の範囲であり、または０から１５ｍｌ／分の範囲であるが、０から１０ｍｌ／分となるように選択されることも可能であり、または単に０ｍｌ／分となるように選択されることも可能である。一般に、Ｑ_Ｂが２００ｍｌ／分から５００ｍｌ／分の間で、Ｑ_Ｄが５００ｍｌ／分で、ＵＦが０ｍｌ／分で、例えば尿素などの小分子量物質についての有効表面積が１．７ｍ^２から１．８ｍ^２で、ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ８６３７：２０１４に従ってインビトロで測定された１９０から４００ｍｌ／分の間の範囲のクリアランス速度が実現され、このような速度は、優れており、少なくとも現状技術の血液透析フィルターと同等である。１９０から３８０ｍｌ／分の間の範囲の、クレアチニンおよびリン酸塩などの他の小分子のクリアランス速度についても同様である。したがって、本発明による血液透析装置は、より高分子量の血液成分についてより良好なクリアランス速度を実現することができ、過去に述べられた血液透析装置にしばしば当てはまる小分子のクリアランス性能の低下はない。Ｑ_Ｂが２００ｍｌ／分から５００ｍｌ／分の間で、Ｑ_Ｄが５００ｍｌ／分で、ＵＦが０ｍｌ／分で、ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ８６３７：２０１４に従って測定されたクリアランス速度は、それぞれ、ビタミンＢ_１２については、例えば、１７０から２８０ｍｌ／分の範囲であり、イヌリンについては、１４０から２４０ｍｌ／分の間のクリアランス速度が実現され得る。ミオグロビンのクリアランス速度は、１１０から２００ｍｌ／分の間の範囲である。Ｑ_Ｂが２００ｍｌ／分から５００ｍｌ／分の間で、Ｑ_Ｄが５００ｍｌ／分で、ＵＦが０ｍｌ／分で、ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ８６３７：２０１４に従って測定されたシトクロムＣのクリアランス速度（表ＶＩから表ＶＩＩＩ）は、１３０から２００ｍｌ／分の間の範囲である。例えば、Ｑ_Ｂが２００ｍｌ／分から５００ｍｌ／分の間で、Ｑ_Ｄが５００ｍｌ／分で、ＵＦが０ｍｌ／分で、ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ８６３７：２０１４に従って測定された本発明の血液透析装置のシトクロムＣのクリアランス値は、血液透析治療に使用される現状技術の透析装置の対応する値より有意に高く（表ＶＩを参照）、血液透析条件においては、ＨＤＦ条件で、限外濾過速度を増加させて測定された現状技術の血液透析濾過器のクリアランス性能より優れてさえいる（表ＶＩＩ）。本発明による血液透析装置は、血液透析条件（例えばＵＦ＝０ｍｌ／分）で、限外濾過速度を高くして測定された現状技術の血液透析濾過器で実現され得る値に匹敵する値を実現する（表ＶＩＩＩ）。

当業者には容易に理解されることであるが、本発明の範囲および趣旨を逸脱することなく、様々な置換および変更が本明細書に開示された本発明になされてもよい。

本発明の理解をさらに容易にするために、本発明は、以下に非限定的な例によって例示される。

［実施例１］
膜の調製

１．１ 膜Ａ
２種の溶液、即ちＮ−メチル−ピロリドン中に溶解した疎水性ポリマー成分および親水性ポリマー成分からなるポリマー溶液、およびＮ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）と水との混合物である中心溶液を、膜の形成のために使用した。ポリマー溶液は、ポリ（アリール）エーテルスルホン（ＰＡＥＳ １４．０重量％）およびポリビニルピロリドン（２重量％のＰＶＰ Ｋ８５および５重量％のＰＶＰ Ｋ３０、ポリマー溶液中の総ＰＶＰ濃度は７重量％）を含有した。溶液はさらに、ＮＭＰ（７７．０重量％）および水（２．０重量％）を含有した。温度２２℃で測定したポリマー溶液の粘度は、５５００から５７００ｍＰａｓの間であった。紡糸口金を５９℃の温度まで加熱した。中心溶液は水（５４．５重量％）およびＮＭＰ（４５．５重量％）を含有した。規定した一定の温度状態を、プロセスを補助するために適用した。中心溶液を５９℃まで予熱し、２種成分用中空糸紡糸口金に向けてポンプ送りした。ポリマー溶液は、外径が５００ｍｍおよび内径が３５０ｍｍの環状スリット／１８０ｍｍの中心溶液スリットを通過して紡糸口金を出た。中心流体は、環状のポリマー溶液管の中心で紡糸口金を出て、内側からポリマー溶液の沈殿を開始し、中空糸の内径を画定した。２種の成分（ポリマー溶液および中心流体）は、室内雰囲気から隔てられた空間に、同時に入っていった。この空間は紡糸軸と呼ばれる。蒸気（約１００℃）と空気（２２℃）との混合物を紡糸軸内に注入した。紡糸軸内の温度を、蒸気と空気の比によって５６℃に調整した。紡糸軸の長さは１０５０ｍｍとした。重力およびモーター駆動のローラーを用いて、中空糸を上から下へ、紡糸口金から紡糸軸を通して水槽の中に引き出した。水槽の温度は２５℃であった。紡糸速度は約４５ｍ／分であった。次いで、中空糸を、温度が２５℃から７６℃まで上昇して行く連続した水槽に導いた。水洗槽を出てくる湿った中空糸膜を、引き続くオンライン乾燥ステップで乾燥した。中空糸を、束の形状で紡糸車に集めた。一部のバッチでは、追加のテクスチャー付与ステップを加えてから束を調製した。代替として、実施例２によるハンドバンドル（ｈａｎｄ ｂｕｎｄｌｅ）を、さらなる実験（実施例３および４も参照）用に形成した。実施例１．１による外表面および中空糸の走査顕微鏡写真が図８に示されている。膜は指状構造を有する。膜Ａの内径は１８０μｍになるように調整し、壁厚は３５μｍになるように選択した。

１．２ 膜Ｂ
膜Ｂは、実施例１．１の膜Ａと同じポリマー溶液および中心溶液に基づいており、実施例１．１に記載されているものに倣って製造された。５８℃に調整した紡糸口金の温度、５５℃に調整した紡糸軸の温度に関してのみ、違いを設けた。中心溶液の温度を、紡糸ノズルを介して５８℃に調整した。

１．３ 膜Ｃ
膜Ｃは、実施例１．１の膜Ａと同じポリマー溶液および中心溶液に基づいており、実施例１．１に記載されているものに倣って製造された。５７℃に調整した紡糸口金の温度および５４℃に調整した紡糸軸の温度に関してのみ、違いを設けた。中心溶液の温度を、紡糸ノズルを介して５７℃に調整した。

１．４ 膜Ｄ
膜Ｄは、実施例１．１と同じポリマー溶液および中心溶液に基づいており、実施例１．１に記載されているものに倣って製造された。この場合、５０７１ｍＰａｓとしたポリマー粘度に関してのみ違いを設けた。中心流体の温度は紡糸ノズルに応じるものとした。

１．７ 膜Ｅ
膜Ｅは、実施例１．１に記載されたものと同じポリマー溶液および中心溶液に基づいており、実施例１．１に記載されているものに倣って製造された。この場合、得られたふるいデータは、実施例１．１に従って調製された膜について得られたデータとわずかに異なっていた。

１．６ 膜Ｆ
スポンジ状膜構造を得るために、ポリマー溶液は、実施例１．１から１．５とは異なり、わずかに異なる組成物を含有していたが、これ以外は実施例１．１に記載されているものに倣って製造された。溶液は、ポリ（アリール）エーテルスルホン（ＰＡＥＳ １４．０重量％）およびポリビニルピロリドン（２重量％のＰＶＰＫ８５および５重量％のＰＶＰＫ３０）を含有した。溶液はさらに、ＮＭＰ（７３．０重量％）および水（６．０重量％）を含有した。紡糸口金を温度５７℃まで加熱した。中心溶液は、水（４９．０重量％）およびＮＭＰ（５１．０重量％）を含有した。中心溶液を５７℃に維持した。紡糸軸内の温度を５５℃に調整した。紡糸軸の長さは１０００ｍｍとした。紡糸速度は４５ｍ／分であった。実施例１．６による外表面および中空糸の走査顕微鏡写真が図９に示されている。膜Ｆの内径は１８０μｍになるように調整し、壁厚は３５μｍになるように選択した。

１．７ 膜Ｇ
膜Ｇは、実施例１．６に記載されたもの（膜Ｆ）と同じポリマー溶液に基づいており、実施例１．６に記載されているものに倣って製造された。５８℃に調整した紡糸口金の温度および５６℃に調整した紡糸軸の温度に関してのみ、違いを設けた。中心溶液の温度を、紡糸ノズルを介して５８℃に調整した。膜Ｇの内径は１８０μｍになるように調整し、壁厚は３５μｍになるように選択した。

１．８ 比較例：高カットオフ膜β
従来技術による高カットオフ膜β（図２を参照）を調製するために使用したポリマー溶液は、膜Ａの調製（実施例１．１）に使用したポリマー溶液と同一であった。しかし、使用した中心溶液は、５３．０重量％の水および４７．０重量％のＮＭＰを含有した。膜形成プロセスの間、ポリマーおよび中心溶液を紡糸口金に接触させ、膜を沈殿させた。紡糸速度は４５ｍ／分であった。規定した一定の温度状態を、プロセスを補助するために適用し、紡糸口金を温度５８℃に維持した。沈殿した中空糸を、蒸気を充填した（＞９９％相対湿度）高さ１０５０ｍｍの紡糸軸に通して落下させた。軸内の温度は５４℃に安定化させた。最後に、糸を約４重量％のＮＭＰの水中溶液を含有する洗浄槽に入れ、この槽を温度２０℃に維持した。膜を、追加の２つの水槽（７５℃および６５℃）中で、向流（２５０ｌ／時間）でさらに洗浄した。膜の乾燥をオンラインで実施し、残留水を除去した。糸の内径は２１５μｍであり、壁厚は５０μｍであった。

１．９ 比較例：高カットオフ膜α
従来技術に従って高カットオフ膜αを調製するために使用した、ポリマー溶液および中心溶液ならびにプロセスは、膜βの調製（実施例１．８）に使用したポリマー溶液と同一であった。実施例１．８より遅くした紡糸速度（２９ｍ／分）およびこの場合は省略したオンライン乾燥ステップに関して違いがあった。

１．１０ 比較例：高カットオフ膜γ
従来技術に従って高カットオフ膜γを調製するために使用した、ポリマー溶液および中心溶液ならびにプロセスは、膜βの調製（実施例１．８）に使用したポリマー溶液と同一であった。紡糸速度（３４ｍ／分）に関して違いを設け、紡糸軸の温度（５６℃）に関して違いを設けた。

１．１１ 比較例：高カットオフ膜φ
膜φ（図２）は、Ｐｈｙｌｔｈｅｒ（登録商標）血液透析装置（Ｐｈｙｌｔｈｅｒ（登録商標）ＨＦ２２ＳＤ（２．２ｍ^２、Ｂｅｌｌｃｏ、イタリア））から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸膜はポリフェニレン系である。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例２に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

１．１２ 比較例：高流束膜１
膜１（図２）は、ＰＥＳ−２１Ｄα^ｅｃｏ血液透析装置（ニプロ株式会社、日本）から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸膜はポリエーテルスルホン系の膜（Ｐｏｌｙｎｅｐｈｒｏｎ（登録商標））である。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例２に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

１．１３ 比較例：高流束膜２
膜２（図２）は、ＡＰＳ２１ＥＡ血液透析装置（２．１ｍ^２、旭化成メディカル株式会社）から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸膜はポリスルホン系の膜であり、壁厚が４５μｍおよび内径が１８０μｍである。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例２に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

１．１４ 比較例：高流束膜３
膜３（図２）は、Ｐｈｙｌｔｈｅｒ（登録商標）ＨＦ１７Ｇ（１．７ｍ^２、Ｂｅｌｌｃｏ、イタリア））から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸膜はポリフェニレン系である。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例２に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

１．１５ 比較例：高流束膜４
膜４（図２）は、ポリスルホン系で、壁厚が３５μｍおよび内径が１８５μｍのＦＸ−Ｓ２２０フィルター（２．２ｍ^２、フレゼニウスメディカルケアジャパン株式会社）から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例２に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

１．１６ 比較例：高流束膜５
膜５（図２）は、ポリスルホン系で、壁厚が４０μｍおよび内径が２００μｍのＯｐｔｉｆｌｕｘ（登録商標）Ｆ１８０ＮＲフィルター（１．８ｍ^２、Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ）から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例３に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

１．１７ 比較例：高流束膜６
膜６（図２）は、ＥＰ２１１３２９８Ａ１の実施例１に従って調製された中空糸膜を指す。紡糸口金および紡糸軸の温度は、それぞれ５６℃および５３℃になるように選択し、紡糸軸の高さは、実施例１．１において選択された高さと同じ高さに調整した。水槽の温度を２０℃に調整した。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例２に従って、標準化されたミニモジュール中に組み入れた。

１．１８ 比較例：高流束膜７
膜７（図２）は、壁厚が３０μｍおよび内径が２１０μｍのいわゆるＰＥＰＡ（登録商標）膜（ＰＶＰを伴うポリエステル系ポリマーアロイ）を含むＦＤＹ−２１０ＧＷフィルター（２．１ｍ^２、日機装株式会社製）から抽出された中空糸膜を指す。この透析装置は、広域のふるい係数プロファイルを必要とする適用のために開発された。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例２に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

１．１９ 比較例：高流束膜８
膜８（図２）は、壁厚が３０μｍおよび内径が２１０μｍのいわゆるＰＥＰＡ（登録商標）膜（ポリエステル系ポリマーアロイ）を含むＦＤＹ−２１ＧＷフィルター（２．１ｍ^２、日機装株式会社製）から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例２に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

１．２０ 比較例：高流束膜９
膜９（図２）は、壁厚が３０μｍおよび内径が２１０μｍのいわゆるＰＥＰＡ（登録商標）膜（ポリエステル系ポリマーアロイ）を含むＦＬＸ−２１ＧＷフィルター（２．１ｍ^２、日機装株式会社製、ＰＶＰを含まない）から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例２に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

１．２１ 比較例：高流束膜１０
膜１０（図２）は、ＰＥＳ−２１ＳＥα^ｅｃｏ血液透析装置（ニプロ株式会社、日本）から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸膜はポリエーテルスルホン系の膜である。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例２に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

１．２２ 比較例：高流束膜１１
膜１１（図２）は、ポリアリールエーテルスルホン（ＰＡＥＳ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリアミドのブレンド系で、壁厚が５０μｍおよび内径が２１５μｍのＰｏｌｙｆｌｕｘ（登録商標）１７０Ｈフィルター（１．７ｍ^２、Ｇａｍｂｒｏ Ｌｕｎｄｉａ ＡＢ）に使用されている中空糸膜を指す。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例２に従って、標準化されたミニモジュール中に組み入れた。

１．２３ 比較例：高流束膜１２
膜１２（図２）は、ＥＭｉＣ（登録商標）２フィルター（１．８ｍ^２、Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ ＧｍｂＨ製）から抽出された中空糸膜を指す。個々の中空糸はポリスルホン系であり、壁厚が３５μｍおよび内径が２２０μｍである。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例２に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

１．２４ 比較例：高流束膜１３
膜１３（図２）は、ＰＥＳ−２１Ｓα^ｅｃｏ血液透析装置（ニプロ株式会社、日本）から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸膜はポリエーテルスルホン系の膜である。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例２に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

１．２５ 比較例：低流束膜ａ
膜ａ（図２）は、ポリアリールエーテルスルホン（ＰＡＥＳ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリアミドのブレンド系で、壁厚が５０μｍおよび内径が２１５μｍであるＰｏｌｙｆｌｕｘ（登録商標）２１Ｌフィルター（２．１ｍ^２、Ｇａｍｂｒｏ Ｌｕｎｄｉａ ＡＢ）に使用されている中空糸膜を指す。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例２に従って、標準化されたミニモジュール中に組み入れた。

１．２６ 比較例：低流束膜ｂ
膜ｂ（図２）は、ＡＰＳ２１Ｅ血液透析装置（２．１ｍ^２、旭化成メディカル株式会社）から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸膜はポリスルホン系の膜であり、壁厚が４５μｍおよび内径が２００μｍである。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例２に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

１．２７ 比較例：低流束膜ｃ
膜ｃ（図２）は、ＡＰＳ２１ＥＬ血液透析装置（２．１ｍ^２、旭化成メディカル株式会社）から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸膜はポリスルホン系の膜であり、壁厚が４５μｍおよび内径が２００μｍである。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例２に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

１．２８ 比較例：タンパク質漏出膜
タンパク質漏出膜（図２、（▼））は、壁厚が３０μｍおよび内径が２１０μｍのいわゆるＰＭＭＡ膜（ポリ（メタクリル酸メチル））を含むＦｉｌｔｒｙｚｅｒＢＫ−１．６Ｆフィルター（１．６ｍ^２、東レ株式会社製）から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例２に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

［実施例２］
フィルター、ハンドバンドルおよびミニモジュールの調製；ふるい係数の測定

２．１ フィルター、ハンドバンドルおよびミニモジュールの調製
フィルターは、糸の束を透析装置ハウジング内に導入することによって調製され得る。束をポリウレタンと一緒に注封し、両端を切断し、透析装置の両側でヘッダーをハウジングに固定し、透析装置を熱水ですすぎ、空気で乾燥させる。この最後の乾燥ステップ中に、有効膜面積ｍ^２当たり約１０ｇから３０ｇの間の一定量の残留水が透析装置に残される。ラベル付けおよび個装の後、透析装置を、オートクレーブに入れて１２１℃にて少なくとも２１分間、個装内で蒸気滅菌することができる。

紡糸工程の後でハンドバンドルの調製が、以下のミニモジュールでの性能試験用に糸の束を調製するために必要である。最初のプロセスステップは、糸の束を規定された長さの２３ｃｍに切断することである。次のプロセスステップは、糸の両端を融解することからなる。光学制御により、確実に、全ての糸が十分融解されているようにする。次いで、糸の束の両端を注封キャップの中に移す。注封キャップを力学的に固定し、注封管を、注封キャップを覆って取り付ける。次いで、糸をポリウレタンと一緒に注封する。ポリウレタンが硬化してから、注封された膜束を規定された長さに切断し、乾燥状態で保管する。

ミニモジュール（ハウジングに入れた糸の束）を同様に調製する。ミニモジュールは確実に糸を保護し、蒸気滅菌に使用することができる。ミニモジュールの製造は、以下の特定のステップを含む：
（Ａ）方程式：
Ａ＝π×ｄ_ｉ×ｌ×ｎ
（式中、ｄ_ｉは糸の内径［ｃｍ］であり、ｎは糸の数量を表し、ｌはハウジング（１７ｃｍ）内の糸の長さを表す。）による３６０ｃｍ^２の公称表面積Ａについて、必要な糸の数を計算する、
（Ｂ）糸の束を規定された長さに切断する、
（Ｃ）糸の束を融解プロセスの前にハウジング内に移す。

２．２ アルブミン、β２−Ｍおよびミオグロビンのふるい係数
分子量が５００〜６０，０００Ｄａの範囲のペプチドおよび低分子タンパク質から主になる中分子は、腎不全内に蓄積し、尿毒症性中毒状態の一因となっている。分子量が１１，０００のβ２−ミクログロブリン（β２−ＭＧまたはβ２−Ｍ）は、これらの中分子の代表と考えられるミオグロビンは約１７ｋＤａａの分子量（ＭＷ）を有し、これは既に大き過ぎて、既知の高流束透析装置では同程度には血液から排除されないが、高カットオフ透析装置では容易に除去される。最後に、ＭＷが約６７ｋＤａａのアルブミンは、膜のふるい特性を説明するのに重要な要素である。なぜなら、アルブミンは、慢性血液透析用の膜を顕著な程度まで通ることを許容されるべきではないからである。前記タンパク質のふるい係数は、本発明による膜Ａ、膜６および膜βについて、ＥＮ１２８３（Ｑ_Ｂは最大、ＵＦ＝２０％）に従って、ウシ血漿において、Ｑ_Ｂ＝６００ｍｌ／分およびＵＦ＝１２０ｍｌ／分で測定された。さらなる測定は、Ｑ_Ｂ＝４００ｍｌ／分およびＵＦ＝２５ｍｌ／分で、ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ８６３７：２０１４に従って行われた。使用されたウシ血漿の総タンパク質濃度は６０±２ｇ／ｌであった。ウマの心臓由来のミオグロビン（Ｍ１８８２）をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ． ＬＬＣから購入した。精製されたβ２−Ｍ（ＰＨＰ１３５）を、Ｂｉｏ−Ｒａｄ ＡｂＤ Ｓｅｒｏｔｅｃ ＧｍｂＨまたはＬｅｅ Ｂｉｏ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）から得て、ウシ血漿中に希釈した。得られた試験溶液は次の最終濃度を有していた：ウシ血漿中に含有されているアルブミン、ミオグロビン（１００ｍｇ／ｌ）、β２−Ｍ（３ｍｇ／ｌ）。試験溶液を３７±１℃で静かに撹拌した。実施例２．１に記載されたミニモジュールを０．９％ＮａＣｌ溶液でプライミングした。試験の装置はＩＳＯ８６３７：２０１４に従った。試験溶液の最終タンパク質濃度は６０±５ｇ／ｌであった。

［実施例３］
デキストランふるい測定

３．１ デキストラン溶液
Ｆｌｕｋａ（Ｍｗは６、１５〜２０、４０、７０、１００、２００、５００ｋＤａａ）およびＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｗは９−１１ｋＤａａ）によって供給されるデキストランの画分（両者ともＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．ＬＬＣ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＵＳＡから）を、さらに精製せずに使用した。異なる分子量画分を有するデキストランの溶液を、各画分当たり１ｇ／ｌの濃度でＭｉｌｌｉｐｏｒｅ水（即ち、ＩＳＯ３６９６によって定義されているタイプ１超純水）中に組み合わせると、総濃度が８ｇ／ｌになった。

３．２ デバイスおよび試料調製
本発明による膜の特性を明らかにし、それらを従来技術から公知の膜と比較するために、異なる膜表面積または糸の数を有することによって引き起こされるデバイス間の違いを排除する必要があった。したがって、表面積が２８０ｃｍ^２から３００ｃｍ^２の標準化されたミニモジュールを、本発明による膜または従来技術による膜から製造した。従来技術の膜が完全なフィルターデバイスの部分であった場合、それらの膜を前記デバイスから抽出し、それらでミニモジュールを調製した。各ミニモジュールは、１７０ｍｍの公称長さ、およそ１２０ｍｍから１５０ｍｍの有効長（ＰＵ注封を除く）および１０ｍｍの内径を有するものとした。糸の内径は１７０μｍから２２０μｍの間の範囲であり、壁厚は３０μｍから５０μｍの間であった（使用した特定の膜に依存、詳細は実施例１．１〜１．２８を参照）。このため、充填密度も２３％から３１％の間で変化した。全ミニモジュールを、濾過実験の前に、水に３０分間浸漬させた。血液と接触した後に特性が明らかにされるべきミニモジュールは、他で提案されているように（Ｋｕｎａｓ ＧＡ、 Ｂｕｒｋｅ ＲＡ、 Ｂｒｉｅｒｔｏｎ ＭＡ、Ｏｆｓｔｈｕｎ ＮＪ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｃｏｎｔａｃｔ ａｎｄ ｒｅｕｓｅ ｏｎ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｈｉｇｈ−ｆｌｕｘ ｄｉａｌｙｓｉｓ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．ＡＳＡＩＯ Ｊ．１９９６；４２（４）：２８８−２９４）、最初に血液（ウシ、３２％のヘマトクリット、６０ｇ／ｌのタンパク質含量および１６００単位／ｌのヘパリン）を４０分間潅流させなければならず、その後、水で３０分から６０分間すすがなければならない。

３．３ デキストランふるい係数試験
濾過実験を、一定剪断速度（γ＝７５０ｓ^−１）にて、限外濾過速度を：

として計算した血液側入口の流束Ｑ_Ｂｉｎの２０％に設定して行った。式中、Ｑ_Ｂｉｎは血液側入口での流束で、単位はｍｌ／分であり；ｎはミニモジュール中の糸の数であり；ｄ_ｉは糸の内径で単位はｃｍであり、γは上記の一定剪断速度である。実験装置のスキームは図３に示されている。図に見られるように、濾過条件は、血液透析に典型的な条件とは対照的に、逆濾過を含まない。さらに、調べた全ての膜のペクレ数は、０．１ｋＤａａから１ｋＤａａの範囲の分子についてさえ３を優に超えているため、選択した条件は濾過状態を確実なものにしている。デキストラン溶液を３７℃±１℃で再循環させた。供給物（血液側入口）、未透過物（血液側出口）および濾液（透析液出口）の各試料を１５分後に採取した。各試料の相対濃度および分子量をゲル透過クロマトグラフィーによって分析した。分析は、ＲＩ検出器（Ｇ１３６２、Ａｇｉｌｅｎｔ製）およびＴＳＫｇｅｌカラム（ＰＷＸＬ−Ｇｕａｒｄ Ｃｏｌｕｍｎ、Ｇ３０００ＰＷＸＬ、Ｇ４０００ＰＷＸＬ；Ｔｏｓｏｈ、Ｔｅｓｓｅｎｄｅｒｌｏ、ベルギー）を備えた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）デバイス（ＨＰ１０９０ＡまたはＡｇｉｌｅｎｔ１２００；Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ、ＵＳＡ）で行った。各試料を、Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｎｅｌｌ、Ｅｉｎｂｅｃｋ、ドイツ製の０．４５μｍフィルタータイプＯＥ６７を通して濾過した。較正を、デキストラン標準品（Ｆｌｕｋａ）に対して行った。ふるい係数ＳＣは、方程式：

に従って計算され、式中、Ｃ_Ｆは濾液中の溶質の濃度であり、Ｃ_ｐは透過物中の溶質の濃度であり、Ｃ_Ｒは未透過物中の溶質の濃度である。

３．４ デキストランふるい係数試験の結果

［実施例４］
クリアランス性能
クリアランスＣ（ｍｌ／分）とは、単位時間当たりに溶質が完全に除去される溶液の体積を指す。血液透析装置の不可欠な要素としての膜を説明するのに最良の方法であるふるい係数とは対照的に、クリアランスは、全体的な透析装置の機能の測定値であり、したがって、透析効率である。他に指定されていなければ、透析装置のクリアランス性能は、ＩＳＯ８６３７：２００４（Ｅ）に従って測定された。試験回路の装置は、ＩＳＯ８６３７：２００４（Ｅ）の図４に示されているとおりとした。流れは単一路にて操作される。

フィルターを、有効表面積が１．７ｍ^２の膜Ａ（１２９９６本の糸、全て波状にされている）から調製し、高カットオフ膜、膜βから調製されたフィルター（２．１ｍ^２、全て波状にされている）と比較し、標準的な高流束膜、膜６から調製されたフィルター（１．８ｍ^２、全て波状にされている）と比較し（表Ｖ）、高流束透析装置ＦＸ_{ＣｏｒＤｉａｘ}８０（１．８ｍ^２）およびＦＸ_{ＣｏｒＤｉａｘ}１００（２．２ｍ^２）（両者ともＦｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ ＧｍｂＨ製）と比較した（表ＶＩ）。前記フィルターの比較は血液透析モードで行った。

膜Ａを、Ｎｅｐｈｒｏｓ ＯＬｐｕｒ（商標）ＭＤ１９０、Ｎｅｐｈｒｏｓ ＯＬｐｕｒ（商標）ＭＤ２２０（それぞれ１．９ｍ^２および２．２．ｍ^２、両者ともＮｅｐｈｒｏｓ Ｉｎｃ．Ｕ．Ｓ．Ａ．製）ならびにＦＸ ＣｏｒＤｉａｘ ＨｅａｍｏｄｉａｆｌｉｔｅｒのＦＸ_{ＣｏｒＤｉａｘ}８００およびＦＸ_{ＣｏｒＤｉａｘ}ｌ０００とも比較した。この場合、血液透析モードにおける本発明による膜の結果を、血液透析濾過モードにおけるＨＤＦ用に設計されたフィルターの結果と比較するために、ＮｅｐｈｒｏｓフィルターおよびＦＸフィルターのクリアランス値を血液透析濾過モードにて測定した（表ＶＩＩおよびＶＩＩＩを参照）。

いずれの場合も、試験したデバイスの血液室に、表ＩＶに示した１種以上の試験物質を含有する透析流体を潅流させた。透析液室には透析液を潅流させた。

安定した血液流速および透析液流速を、表Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩに示したそれぞれの実施例において確立した。温度（３７℃±１）、圧力および限外濾過速度も示されたとおりに維持した。試験試料を、定常状態に達してから１０分以上して回収した。試料を分析し、クリアランスを式（Ｉ）に従って計算した。

式中、
Ｃ_Ｂｉｎは、血液透析装置の血液入口側での溶質の濃度であり；
Ｃ_Ｂｏｕｔは、血液透析装置の血液出口側での溶質の濃度であり；
Ｑ_Ｂｉｎは、デバイスの入口での血流速度であり；
Ｑ_Ｆは、濾液流速（限外濾過速度）である。

［実施例５］
模擬処置におけるアルブミン損失の測定
模擬処置は、例えば、ＡＫ２００（商標）Ｓ透析機を用いて実施される。処置中、１ｍｌの試料を、系の透析液側から、１５分後、３０分後、４５分後、６０分後、９０分後、１２０分後、１５０分後、１８０分後、２１０分後および２４０分後に確保し、試料中のアルブミン濃度を単位ｍｇ／ｌで測定する（ＢＳＡ、ウシ血清アルブミン）。アルブミン損失は、ＳｉｇｍａＰｌｏｔソフトウェアを用いて、タイプｆ（ｘ）＝ｙ_０＋ａｅ^−ｂｘの回帰曲線を確立することによって計算される。アルブミン損失は、０分から２４０分の回帰曲線Ｆ（ｘ）、即ちＦ（ｘ）＝ｂｘｙ_０−ａｅ^−ｂｘの組み込みによって計算することができる。

模擬処置は、以下のように行われる。０．９％ＮａＣｌ（５００ｍｌ）の入ったバッグを透析モニターに連結させる。血液ポンプを始動させ、試験フィルターを、Ｑ_Ｂ＝１００ｍｌ／分、Ｑ_Ｄ＝７００ｍｌ／分、ＵＦ＝０．１ｍｌ／分にて、前記塩化ナトリウム溶液ですすぐ。その後、透析装置を、規定の透析液流を使用して充填する。ウシ血液（５０００±５０ｍｌ）を容器中に供給し、３８±１℃の水槽中に入れる。最初に５ｍｌのヘパリンを添加し、その後は１時間毎に添加する。血液を、処置の間中注意深く撹拌する。試験はＨＤモードでもＨＤＦモードでも行うことができる。標準的なパラメーターは、Ｑ_Ｂ＝４００ｍｌ／分、Ｑ_Ｄ＝５００ｍｌ／分、ＵＦ＝１０である。ＵＦが＞０ｍｌ／分である場合、置換流体を使用しなければならない。血流、透析液流およびＵＦ速度を始動し、試料を透析液側からそれぞれの時間に採取する。試料中のアルブミン濃度は、既知の方法に従って測定することができる。

Claims (11)

1. １０から２０重量％の少なくとも１種の疎水性ポリマー成分、２から１１重量％の少なくとも１種の親水性ポリマー成分および少なくとも１種の溶媒を含む溶液から調製された中空糸膜の束を含む、血液の浄化のための血液透析装置において、前記膜が、血液が前記膜に接触する前にデキストランふるいによって測定された９．０ｋＤａから１４．０ｋＤａの間の分子の保持開始（ＭＷＲＯ）および５５ｋＤａから１３０ｋＤａの間の分画分子量（ＭＷＣＯ）を有することを特徴とする血液透析装置。
2. 前記少なくとも１種の疎水性成分が、ポリスルホン（ＰＳ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）およびポリ（アリール）エーテルスルホン（ＰＡＥＳ）からなる群から選択され、前記少なくとも１種の親水性成分が、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびポリプロピレンオキシドとポリエチレンオキシドとのコポリマー（ＰＰＯ−ＰＥＯ）からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の血液透析装置。
3. 前記血液透析装置が、血流量が２００〜６００ｍｌ／分の間で、透析液流量が３００〜１０００ｍｌ／分の間で、限外濾過速度が０〜３０ｍｌ／分の間で、所与の物質について、ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ８６３７：２０１４に従ってインビトロで測定されるクリアランス速度であって、５ｋＤａから１０ｋＤａの間のＭＷＲＯおよび２５ｋＤａから６５ｋＤａの間のＭＷＣＯを有する高流束膜を含む透析装置の、同等の血流速度および５０ｍｌ／分超の限外濾過速度でのクリアランス速度と等しいまたはそれより速いクリアランス速度を可能とすることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の血液透析装置。
4. 前記中空糸膜の充填密度が、５３％から６０％であることを特徴とする、請求項１から３のいずれかに記載の血液透析装置。
5. 前記糸の束が、前記束中の糸の総数に対して８０％から９５％の捲縮糸および５％から１５％の非捲縮糸からなることを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載の血液透析装置。
6. 血流量が２００ｍｌ／分から６００ｍｌ／分の間で、透析液流量が３００ｍｌ／分から１０００ｍｌ／分の間で、限外濾過速度が０から３０ｍｌ／分の間での２４０分±２０％の処置１回当たりの総アルブミン損失が、７ｇ未満であることを特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載の血液透析装置。
7. 血流量が２００ｍｌ／分から５００ｍｌ／分の間で、透析液流量が５００ｍｌ／分の間で、限外濾過速度が０ｍｌ／分から２０ｍｌ／分の間で、有効表面積が１．６ｍ^２から１．８ｍ^２の間で、ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ８６３７：２０１４に従ってインビトロで測定されたシトクロムＣのクリアランス速度が、１３０ｍｌ／分から２００ｍｌ／分の間である、請求項１から６のいずれかに記載の血液透析装置。
8. 前記膜が、９．０ｋＤａから１２．５ｋＤａの間の分子の保持開始（ＭＷＲＯ）および６８ｋＤａから１１０ｋＤａの間の分画分子量（ＭＷＣＯ）を有することを特徴とする、請求項１から７のいずれかに記載の血液透析装置。
9. 前記膜が、前記膜の選択層に、デキストランふるいに基づいたＭＷＣＯから導出された５．０ｎｍ超、７．０ｎｍ未満の平均有効孔径（半径）を有することを特徴とする、請求項１から８のいずれかに記載の血液透析装置。
10. 前記膜の内径が２００μｍ未満であり、壁厚が４０μｍ未満であることを特徴とする、請求項１から９のいずれかに記載の血液透析装置。
11. 血液の浄化のための、請求項１から１０のいずれかに記載の血液透析装置の使用。

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