JP2017508126A - 凝縮した霜から発生させた氷晶の、圧力差による分布を用いた凍結乾燥サイクルの凍結ステップにおける制御された核形成 - Google Patents

Abstract

凍結乾燥機の生成物の核形成を制御及び増進する方法であって、凍結乾燥機のチャンバー内において、生成物が所定の温度及び圧力に維持される。そして、生成チャンバーから隔てられ、生成チャンバーに蒸気ポートを介して接続された凝縮チャンバーの内面に、所定の体積の凝縮した霜が生じる。凝縮チャンバーが、生成チャンバーの圧力よりも大きい圧力を有するときに、生成チャンバーへの蒸気ポートの開口部は、凝縮した霜を砕いて氷晶にするような気体の乱流を生じさせる。氷晶は、生成チャンバーへ急速に突入して当該生成チャンバー内に均一に分布し、生成チャンバーの異なる領域に均一かつ急速な生成物の核形成を生じさせる。

Description

本願は、２０１２年８月１３日出願の米国特許出願第１３／５７２，９７８の一部継続出願であり、上記出願の全文の内容は、参照によって本願に組み込まれる。

本発明は、凍結乾燥サイクルの凍結ステップにおける核形成の制御方法に関する。より詳細には、圧力差による氷霧の分布を用いて、所定の核形成温度において凍結乾燥装置内の全てのバイアル（vial(薬瓶)）に自然発生的な核形成を誘発させる方法に関する。

真空凍結乾燥プロセス又は凍結乾燥プロセスの凍結段階で、一般にはランダムな核形成プロセスを制御することが、当技術分野で強く求められる。当該制御の目的は、凍結乾燥の完了に要する処理時間を減少させること、及びバイアル毎の最終生成物における均一性を向上させることである。典型的な凍結乾燥プロセスでは、共通の水溶液が入った複数のバイアルが棚の上に載置され、一般に制御された冷却速度で、低温に冷却される。各バイアル中のこの水溶液は、当該溶液の熱力学上の凝固点よりも低く冷却され、核形成が起こるまで、過冷却された（sub-cooled）、準安定な液体状態に留まる。

バイアル毎の核形成温度の範囲は、熱力学上の凝固点の近傍と、熱力学上の凝固点からある程度有意に低い（例えば約３０℃まで）温度との間でランダムに分布している。この核形成温度の分布が、バイアル毎の氷晶構造のばらつきを引き起こし、最終的には凍結真空乾燥された生成物の物理的特性のばらつきを引き起こす。さらに、凍結乾燥プロセスの乾燥段階は、通常の確率の核形成現象によって生成される氷晶のサイズ及び構造の範囲を調節するために、過剰に長い時間を要しなければならない。

核形成は物質の微小領域における相転移の始まりである。例えば、相転移は液体からの結晶の形成であり得る。溶液の凍結としばしば関連する結晶化のプロセス（すなわち、溶液からの固体結晶の形成）は、結晶の成長に先立つ核形成事象により開始する。

氷晶は、それ自体が過冷却された水溶液に氷を形成する核形成剤として作用することができる。公知の「氷霧」法では、小さい氷粒子の蒸気の浮遊物を生成するために、高湿度の凍結乾燥機が低温の気体によって満たされる。当該氷粒子は、バイアル内へ移動し、流体表面に接触して核形成を開始させる。

現在使用されている「氷霧」法は制御された時間及び温度において、複数のバイアルの核形成が同時に起こるように制御していない。言い換えれば、核形成事象は、凍結乾燥機内に低温の蒸気を導入するとき、全てのバイアルの中で同時に、又は瞬間的に発生するわけではない。氷晶はそれぞれのバイアル内を進み、核形成を開始させるために、ある程度の時間を要する。そして、移動時間は凍結乾燥機内のバイアルの場所によって異なると思われる。大規模な工業用の凍結乾燥機では、「氷霧」法を実施するために、システム設計の変更が必要になる場合がある。凍結乾燥機全体における「氷霧」をより均一に分布させるために、内部に対流装置が設けられる必要があり得るためである。凍結乾燥機の棚が継続的に冷却される場合、最初のバイアルが凍結してから最後のバイアルが凍結するまでの時間差は、バイアルの間での温度差を生じる。当該温度差は、凍結乾燥された生成物におけるバイアル毎の不均一さを増大させる。

従って、凍結乾燥装置内の全てのバイアル内の水溶液に、より急速かつ均一な凍結が生じる方法の必要性が生じている。本発明の方法はこの要求を満たす。

新規かつ改善された本発明の方法では、生成チャンバーの内側に低温の気体（例えば、液体窒素で−１９６℃に冷却された気体）を導入しても、氷霧は形成されない。当該方法は、先行技術における公知の方法に従って、生成チャンバーの内部の湿度を利用して、小さい氷の粒子の浮遊物を生成する。これらの公知の方法では、核形成時間の増大、凍結乾燥装置内の異なるバイアル中の生成物の均一性の低下、ならびに窒素ガス冷却装置を必要とすることによるコストの増大及び複雑化がもたらされた。

係属中の特許出願第１３／０９７，２１９号（２０１２年４月２９日出願）に開示された、同出願人の関連発明では、生成チャンバーと凝縮チャンバーとの間の圧力差を利用している。これにより、氷の核形成種を瞬間的に分布させ、凍結乾燥チャンバーの生成チャンバーにおいて制御された氷の核形成を開始させている。

低温の凝縮器へ湿気を注入することにより、核形成種は、凝縮器中で生成される。真空を開放して、凝縮器へ流入する空気に湿気を注入することによって湿気注入される。注入された湿気は、凝縮チャンバー内で凍結して、浮遊する微細な氷晶（氷霧）となる。凝縮器の圧力は大気圧に近い。一方、生成チャンバーの圧力は減圧されている。これらチャンバー間の遮断バルブを開くことによって、凝縮器内の核形成種は数秒以内に生成チャンバーへ注入される。核形成種は過冷却された生成物に均一に分布し、制御された氷の核形成を開始させる。

遮断バルブを開いたときに、圧力の急激な変化が、凝縮チャンバー内に強い気体の乱流を生じさせることは、すでにわかっている。この乱流は、凝縮面上に緩やかに凝縮した任意の霜を払い落とし、当該霜をより大きい氷晶へとさせ得る。より大きい氷晶は、凝縮面から剥離し、生成チャンバーへ突入するガス流と混合する。氷晶のサイズが大きいほど、生成チャンバーに、より長時間留まらせることができるので、核形成プロセスにおいて一層効果的なものにすることができる。

より大きい氷晶であれば、均一な核形成の範囲（consistent nucleation coverage）を実現し、及び制御された核形成の性能を著しく改善する助けとなる。特に、生成チャンバーのガス流が（側板等によって）制限されている場合、又は蒸気ポートが棚のスタックの下方又は上方に位置している場合には、当該氷晶が大きな助けとなる。

これまで、気体状態で浮遊する氷霧の体積は凝縮器の体積によって制限されていた。凝縮面に高密度の霜を加えることによって、凝縮器の物理的な体積はもはや制限するものとはならない。所望の密度のより大きい氷晶を実現するために、霜の厚さは、核形成時に生成チャンバー内において容易に制御できる。凝縮した霜による方法は、いかなる凝縮面でも行える。加えて、凝縮器中の気体の速度を増大させるために、凝縮チャンバーのサイズは縮小してもよい。

図１は、本発明の方法を実行する装置の１つの実施形態を示す概略図である。 図２は、本発明の方法を実行する装置の第２実施形態であって、当該装置が内部に凝縮器を備えた凍結乾燥機に接続されている状態を示す概略図である。 図３は、本発明の方法を実行する装置の第２実施形態であって、当該装置が外部に凝縮器を備えた凍結乾燥機に接続されている状態を示す概略図である。

図１に示す通り、本発明の方法を実施する装置１０は、凍結乾燥機１２を備えている。凍結乾燥機１２は、凍結乾燥される生成物のバイアルを担持するための１つ以上の棚１４を有する。凝縮チャンバー１６は、蒸気ポート１８を介して凍結乾燥機１２に接続されている。蒸気ポート１８は、凝縮チャンバー１６と凍結乾燥機１２との間に、任意の好適な構成の遮断バルブ２０を有する。好ましくは、遮断バルブ２０は両側の真空をシールするように構成されている。

真空ポンプ２２は、凝縮チャンバー１６に接続されている。真空ポンプ２２と凝縮チャンバー１６との間には、任意の好適な構成のバルブ２１が備えられている。凝縮チャンバー１６は充填バルブ２４及び換気バルブ２７並びに任意の好適な構造を有するフィルター２８を有する。凍結乾燥機１２は任意の好適な構造の制御バルブ２５及びリリースバルブ２６を有する。

説明のための例示として、本発明の方法の一実施形態による装置１０の動作は以下の通りである。

１．核形成のために、生成物を過冷却するのに十分な水の凝固点よりも低い、予め選択した温度（例えば、−５℃）まで棚１４を冷却する。

２．全ての生成物の検出温度が棚の温度に非常に近くなるまで（例えば、０．５℃以内）、棚の温度を維持する。

３．全バイアル（図示せず）の温度がより均一になるように、さらに１０分間〜２０分間維持する。

４．遮断バルブ２０を開いた状態で、バルブ２１を開き、真空ポンプ２２を駆動させる。真空ポンプ２２により、凍結乾燥機１２内のチャンバー１３及び凝縮チャンバー１６の圧力にまで減圧（pump down）する。減圧された圧力（例えば５０Ｔｏｒｒ）は、生成物の温度における水の蒸気圧よりも高圧に維持され、気泡の形成が防止される。

５．生成チャンバー１３と凝縮チャンバー１６との間の遮断バルブ２０を閉じ、バルブ２１を閉じる。

６．凝縮器の温度が、すでに最低値（通常は−５３℃又は−８５℃）であることを確認する。

７．充填バルブ２４を開き、凝縮チャンバー１６に湿気を含んだ充填気体を所定の圧力になるまでゆっくりと充填し、凝縮チャンバーの内面に所望の厚さの凝縮した霜を形成させる。

ａ．凝縮チャンバー１６に添加される実際の気体の種類及び湿気は、凝縮した霜を発生させるのに十分な湿気を含むように、当業者の知識の範囲内で、ユーザーの選択によって適宜変更してもよい。図示した例では、凝縮チャンバー１６に充填される当該気体及び湿気は、十分な量の湿気を含ませた窒素又はアルゴンであってもよい。

ｂ．例えば、ノズル、ヒーター及び蒸気（図示せず）を、湿気源として使用してもよい。また、湿気は、真空下で、凝縮チャンバー１６に添加してもよい。続いて凝縮チャンバー１６中で真空を開放し、生成チャンバー１３との圧力差を生じさせる。説明のための例示としては、湿気を、高減圧下（例えば、１０００ｍＴ）で凝縮チャンバー１６へ添加してもよい。続いて、圧力を、生成チャンバー１３内の圧力よりも高くなるまで凝縮チャンバー１６内で徐々に高めてもよい。

ｃ．あるいは、湿気を、大気圧下にあるか、生成チャンバー内の圧力（例えば５０Ｔｏｒｒ〜３００Ｔｏｒｒ）よりも高い所定の別の圧力下にあるときに、凝縮チャンバーに添加してもよい。

８．凝縮チャンバー１６の充填バルブ２４を閉じる。

９．換気バルブ２７を開いて、凝縮チャンバー１６の圧力を上げる。

１０．生成チャンバー１３（低圧状態）と凝縮チャンバー１６（より高圧の状態で、内面に凝縮した霜を有する）との間の遮断バルブ２０を開く。

ａ．圧力の急激な変化により、気体の強い乱流が凝縮チャンバー内に発生する。当該乱流は、凝縮チャンバーの内面に緩やかに凝縮した霜を払いのけ、当該霜を砕いて、比較的大きな氷晶にする。当該氷晶が、ガス流と混合し、生成チャンバーへ突入することで、生成チャンバーでの核形成プロセスの有効性を増大させる。氷晶は、生成チャンバー１３へ迅速に注入され、チャンバー全体及び全てのバイアルの中に均一に分布する。氷晶は、過冷却された溶液中で自身が成長するための核形成の場所としての役割を担う。氷晶が均一に分布した状態とすることにより、全てのバイアルにおいて短時間での核形成が生じる。全てのバイアルの核形成プロセスは、上部から始まって下降し、数秒以内に完了する。

ｂ. また、湿気を真空下で凝縮チャンバーへ添加した後、生成チャンバーの圧力及び凝縮チャンバーの圧力を、低圧（例えば５０Ｔｏｒｒ〜３００Ｔｏｒｒ）で等しくし、次いで、凝縮器におけるリリーフ弁又は換気バルブ２７を開き、凝縮チャンバー１６の圧力を高め、氷晶を生成チャンバー１３へ注入することも可能である。

図２は内部凝縮器１０４を有する凍結乾燥機１０２に接続された、小型凝縮器１００を図示している。当該内部凝縮器１０４は、凝縮霜を、その内部で生成するようには構成されておらず、追加の種チャンバー及び関連するハードウェアを追加することを必要とする。凍結乾燥機１０２は、凍結乾燥される生成物を担持するための棚１０８をその内部に有する生成チャンバー１０６を備える。

小型凝縮器１００は、冷却面又は霜の凝縮面を規定している表面１１２を備える核形成シーディングジェネレーションチャンバー（nucleation seeding generation chamber）１１０を備える。この冷却面１１２は、小型凝縮器１００の核形成シーディングジェネレーションチャンバー１１０内において霜が凝縮された面積を大きくするように、コイル、板、壁又は任意の好適な形状であってもよい。湿気注入ノズル１１４は、核形成シーディングジェネレーションチャンバー１１０の中へ延伸している。また、湿気注入ノズル１１４は、湿気注入バルブ又は充填バルブ１１６を備えている。フィルター１２０を備えた換気用の気体供給ライン１１８は、真空開放バルブ又は換気バルブ１２２によって核形成シーディングジェネレーションチャンバー１１０に接続されている。小型凝縮器１００の核形成シーディングジェネレーションチャンバー１１０は、核形成バルブ１２４を介して凍結乾燥機１０２に接続されている。

動作中には、核形成シーディングジェネレーションチャンバー１１０へのガス及び湿気の流れは同心円状のコイル、板、壁又は他の面１１２上に凝縮した霜を発生させる。小型凝縮器１００内の圧力は、凍結乾燥機１０２の圧力よりも高いので、核形成バルブ１２４および換気バルブ１２２が開くと、気体の強い乱流が核形成シーディングジェネレーションチャンバー１１０内に生じる。チャンバー１１０内のコイル、板、壁又は他の面１１２の内面上に緩やかに凝縮した霜を除去し、当該霜を砕いて氷晶にすることができる。当該氷晶は、気体の流れと混合し、生成チャンバー１０６へ突入することで、生成チャンバーでの核形成プロセスの有効性を増大させる。

図３は、外部凝縮器２０４を有する凍結乾燥機２０２に接続された小型凝縮器２００を図示している。小型凝縮器２００の構成及び動作は、図２に示された小型凝縮器１００のものと同じである。

この核形成の方法は、外部から制御可能な、凝縮した霜の事前の形成と、急激な圧力差によって氷晶を分布させる方法とを組み合わせた点において独特である。これにより、当該方法が用いられるシステムのサイズに無関係に、数分ではなく数秒しか掛からない、大きい氷晶に起因する、急速な核形成を生じさせる。本方法はユーザーに、核形成の時間及び温度の正確な制御をもたらし、さらに以下の長所を有する。

１．外部の凝縮チャンバーにおける凝縮した霜の事前の形成が制御でき、氷晶の形成が容易に制御可能となる。

２．圧力差の比もまた、全てのバイアル間での数秒以内での氷晶に均一な分布を最適化するために制御できる。

３．実際の核形成に先立ち、局所的な、又はバッチ工程での生成物の温度変化が生じないため、核形成を正確に制御できる。

４．生成チャンバーは、氷晶の導入後であっても負圧に保たれる。正圧が生じる危険性はない。

５．この方法は、システムを一切変更することなく、外部に凝縮器及び遮断バルブを有する任意のサイズの凍結乾燥機に用いることができる。他の方法は、大規模な変更又はコストを要する。

６．この方法は、薬品の製造環境へ適用される場合、シールされた無菌状態での動作モードを保証できる。

７．均一な核形成の方法を凍結乾燥に適用することにより、全てのバイアル毎に、均一な結晶構造を有し、かつ、広範囲にわたって整然とした結晶が得られるという利点がある。それゆえ、最初の乾燥プロセスを短縮できる。

８．凝縮チャンバーの内面に凝縮した霜を形成することで、高密度に凝縮した面の領域を有する、より小さい凝縮チャンバーを、任意の凍結乾燥機に対して使用及び追加できるようになった。凝縮した霜は、浮遊する氷霧に比べて、必要とする体積が小さい。

９．浮遊する氷霧の気体状態（核形成の開始の直前に発生させなければならない）と比較して、凝縮した霜は、より安定しており、より長期間貯蔵でき、必要に応じて使うことができる。

１０．霜を形成する環境は、凝縮チャンバーの高い圧力（例えば５００Ｔｏｒｒ）、体積が大きくかつ低速なガス流、及びより暖かい凝縮面の温度（例えば０℃以下）を用いて、慎重に制御できる。これにより、圧力を開放したときの気体の乱流によって砕かれて氷晶となる、緩やかに凝縮した霜を発生させることができる。

１１．凝縮した霜から生じたより大きい氷晶は、気体状態の氷霧よりも高密度であり、核形成プロセスの促進のために生成チャンバーへ導入されるときに、気体状態の氷霧よりも長時間にわたって凍結した状態を留める。

１２．外部に凝縮器を有しない、又は既存の凝縮器が凝縮した霜を製造できない、あるいは既存の凝縮器を無菌状態にできないシステムに、より小型の凝縮器を追加することができる。凝縮器は、十分なサイズの既存のポートに追加されるか、例えばチャンバーの扉を変更することによって追加され得る。

上述した説明から、本発明の新規な方法では、凍結乾燥機の生成チャンバーの外部にある凝縮チャンバーによって、凝縮した霜を生成した後、気体の乱流により、氷晶を生成チャンバー（凝縮チャンバーよりも低圧）へ急速に導入することが容易に理解される。この方法によれば、凍結乾燥機における異なるバイアルにおいて、急速かつ均一な生成物の核形成が得られる。

本発明については、現時点で最も実用的で好ましいと考えられる実施形態に関して記載した。しかし、本発明は、開示された実施形態に限定されるものではなく、逆に、添付された特許請求の範囲に含まれる技術的思想の範囲内で、様々な変更及び等価な置換を包含することを意図している理解されるべきである。

Claims (16)

1. 凍結乾燥機内における生成物の核形成を制御及び増進する方法であって、
   上記凍結乾燥機のチャンバー内において、上記生成物を所定の温度及び圧力において維持する工程と、
   生成チャンバーから隔てられ、かつ、蒸気ポートを介して該生成チャンバーに接続されている、凝縮チャンバーの内面に、所定の体積の凝縮した霜を生じさせる工程と、
   上記凝縮チャンバーが、上記生成チャンバーの圧力よりも高い所定の圧力を有するときに、上記蒸気ポートを上記生成チャンバーに対して開放し、上記凝縮した霜を砕いて氷晶にする気体の乱流を生じさせ、該氷晶は、上記生成チャンバー内の均一な分布のために該生成チャンバーに急速に突入し、かつ、上記生成チャンバーの異なる領域に均一かつ急速な上記生成物の核形成を生じさせる工程と、を包含する方法。
2. 上記蒸気ポートは、上記生成チャンバーと上記凝縮チャンバーとの間の蒸気の流れを開閉するために、該生成チャンバーと該凝縮チャンバーとの間に遮断バルブを有している、請求項１に記載の方法。
3. 上記遮断バルブが開いている場合に、上記生成チャンバー内及び上記凝縮チャンバー内の上記圧力を選択的に減圧するために、真空ポンプが上記凝縮チャンバーに接続されている、請求項１に記載の方法。
4. 上記蒸気ポートが上記生成チャンバーに対して開放されている場合に、
   上記生成チャンバー内の圧力は、５０Ｔｏｒｒ程度であり、
   上記凝縮チャンバーの圧力は、大気圧程度である、請求項１に記載の方法。
5. 上記蒸気ポートが上記生成チャンバーに対して開放されている場合に、
   上記生成物の温度は、−５．０℃程度であり、
   上記凝縮チャンバーの温度は０℃未満である、請求項４に記載の方法。
6. 所定の湿気を含んだ充填気体は、上記凝縮した霜を生成するために上記凝縮チャンバーに導入される、請求項１に記載の方法。
7. 上記凝縮チャンバーは、充填バルブを有し、
   上記充填バルブは、上記湿気を含んだ充填気体を上記凝縮チャンバーに導入させ、上記凝縮した霜を形成するために開放される、請求項６に記載の方法。
8. 上記充填気体は、濾過された周囲の大気であり、湿気を体積比で５０〜８０％程度含む、請求項６に記載の方法。
9. 上記充填気体は、湿気を加えられた窒素又はアルゴンである、請求項６に記載の方法。
10. 上記凝縮チャンバーの上記内面は、複数の、内部コイル、板又は壁によって規定される、請求項１に記載の方法。
11. 上記内壁は、上記内面のサイズを最大にするために、コイル型である、請求項１０に記載の方法。
12. 上記湿気を含んだ気体は、上記凝縮チャンバーが真空下にあるときに、該凝縮チャンバー内に導入される、請求項６に記載の方法。
13. 上記湿気を含んだ気体は、上記凝縮チャンバーが大気圧下にあるか、上記生成チャンバー内の圧力よりも高い所定の別の圧力であるときに、該凝縮チャンバー内に導入される、請求項６に記載の方法。
14. 上記生成チャンバー内の圧力は大気圧よりも低い、請求項１３に記載の方法。
15. 上記真空は、上記凝縮チャンバー内で続いて開放され、該圧力は上記生成チャンバー内の圧力よりも高い圧力へと上昇する、請求項１２に記載の方法。
16. 上記真空は、凝縮器の換気バルブを開くことによって、上記凝縮チャンバー内で開放される、請求項１５に記載の方法。

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