JP2017509630A - プロゲステロン製剤 - Google Patents

Abstract

本開示は、プロゲステロン製剤、これらの製剤の使用方法、及び、それらの関連する薬物動態パラメータを提供し、特定の実施形態では、本明細書に開示される製剤は、それを必要とする患者に投与されるプロゲステロンの量を、より高用量での利益を依然として提供しながらも、低減することが可能である。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許仮出願第６１／９７２，０６８号（２０１４年３月２８日出願）の優先権を主張するものであり、かつ、米国特許出願第１４／１２５，５４７号（２０１３年１２月１１日出願）の一部継続出願である。この出願は、米国特許法第３７１条の下の国内段階である、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０４６４４２号、表題「ＰＲＯＧＥＳＴＥＲＯＮＥ ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ」（２０１３年６月１８日出願）であり、次の米国特許出願、すなわち、米国特許仮出願第６１／６６１，３０２号、表題「ＥＳＴＲＡＤＩＯＬ ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ」（２０１２年６月１８日出願）、米国特許仮出願第６１／６６２，２６５号、表題「ＰＲＯＧＥＳＴＥＲＯＮＥ ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ」（２０１２年６月２０日出願）、米国特許出願第１３／６８４，００２号、表題「ＮＡＴＵＲＡＬ ＣＯＭＢＩＮＡＴＩＯＮ ＨＯＲＭＯＮＥ ＲＥＰＬＡＣＥＭＥＮＴ ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ ＡＮＤ ＴＨＥＲＡＰＩＥＳ」（２０１２年１１月２１日出願）、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０２３３０９号、表題「ＴＲＡＮＳＤＥＲＭＡＬ ＨＯＲＭＯＮＥ ＲＥＰＬＡＣＥＭＥＮＴ ＴＨＥＲＡＰＩＥＳ」（２０１３年１月２５日出願）、及び、米国特許出願第１３／８４３，３６２号、表題「ＴＲＡＮＳＤＥＲＭＡＬ ＨＯＲＭＯＮＥ ＲＥＰＬＡＣＥＭＥＮＴ ＴＨＥＲＡＰＩＥＳ」（２０１３年３月１５日出願）の優先権を主張するものである。また本出願は、米国特許出願第１３／８４３，４２８号、表題「ＮＡＴＵＲＡＬ ＣＯＭＢＩＮＡＴＩＯＮ ＨＯＲＭＯＮＥ ＲＥＰＬＡＣＥＭＥＮＴ ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ ＡＮＤ ＴＨＥＲＡＰＩＥＳ」（２０１３年３月１５日出願）の優先権も主張する。前記出願のそれぞれが、その全体を参照することによって本明細書に組み込まれる。

（発明の分野）
本開示は、プロゲステロン製剤、これらの製剤の使用方法、及び関連するこれらの薬物動態パラメータに関する。様々なプロゲステロン製剤が、更年期、閉経周辺期及び閉経後の女性において、例えば、エストロゲン補充療法による副作用の緩和などのためのホルモン療法に使用され得る。更に、様々なプロゲステロン製剤は、頸管長短縮の妊娠中の女性における早産を防ぐのに使用され得る。プロゲステロンは同様に、子宮内膜増殖症及び無月経の治療に使用され得る。

閉経前、閉経期前後、閉経期、又は閉経後の女性が、膣乾燥、膣の異臭、外陰部の炎症及び痒み、排尿障害（排尿時の痛み、刺激、又は刺痛）、性交疼痛症（性行為に伴う膣痛）、又は性行為に伴う膣出血を経験することは珍しいことではない。寝汗及び閉経によるホットフラッシュ（血管運動症状）、ひりひり感、尿意頻数及び尿意切迫の増加又は変化、排尿不快感及び失禁（「エストロゲン欠乏尿路状態」）、気分障害、及び外陰部−膣萎縮関連症状、子宮内膜増殖症、子宮内膜がん、及びエストロゲン関連疾患のその他症状も経験し得る。これらの症状、及び当業者には既知であるその他の症状は、不十分又は不規則なホルモン生成の結果として誘発されると考えられている。結果として、これらの症状を緩和する予防法及び治療レジメンには、低用量エストロゲンが含まれることが多い。

しかし、エストラジオールなどのエストロゲン濃度が上昇すると、これが処方による又は自然に生じる上昇であっても、先に記載した症状及び障害につながる場合がある。子宮内膜のエストラジオール濃度の上昇の影響を軽減するため、多くの場合、プロゲステロン投与が、エストロゲンの悪影響、例えば子宮内膜増殖症及び関連障害を防ぐための、予防法又は処方による治療法である。

不規則又は減少したホルモン生成を経験している、又は適切なホルモン生成が不足している女性において、ホルモン濃度を補うように設計された薬物群のうち、１つ以上の使用を含むこれらの予防法及び処方による治療法は、一般にホルモン補充療法（ＨＲＴ）と呼ばれることがある。

ホルモン補充療法（ＨＲＴ）は、適切なホルモン生成が不足している女性においてホルモン濃度を補うように設計された薬物の群の１つ以上の使用を包含する薬物治療である。これによって、エストロゲン及びプロゲステロンホルモンの循環の減少を原因とする症状が緩和及び防止され得る。

ＨＲＴは、様々な形態で利用可能である。１つの療法には、１つ以上のエストロゲン又は１つ以上の化学類似体の低用量での投与が含まれる。別の療法には、プロゲステロン又は１つ以上の化学類似体の投与が含まれる。数ある効果の中でも、プロゲステロンの投与は、エストラジオールの投与又は自然に起こる血中濃度の上昇による、子宮内膜増殖症（肥厚化）などの特定の望まない副作用を緩和し、子宮内膜癌を防止又は抑制するように機能する。プロゲステロンは、女性の月経周期、ヒト及び他の種の妊娠（妊娠維持）及び胚形成に関与するＣ−２１ステロイド性ホルモンである。プロゲステロンは、プロゲストゲンと呼ばれるホルモンの種類に属し、主な自然に存在するヒトプロゲストゲンである。他のステロイドと同様に、プロゲステロンは、４つの相互結合した環状炭化水素からなる。プロゲステロンは疎水性であり、０．００７±０．０ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有することが報告されている。プロゲステロンは、経口投与される際の吸収性が乏しい。

既存のプロゲステロン予防法及び処方による治療法は、低用量プロゲステロンにおいて、一貫性なく又は不規則に、プロゲステロンの吸収が高濃度に達する。既存の方法及び治療法は、多くの場合、合成プロゲスチンを使用する。酢酸メドロキシプロゲステロン又は酢酸ノルエチステロンなどの合成プロゲスチンは、酵素的分解に耐え、経口投与後に活性を維持するように特に設計されている。しかしながら、これらの化合物は、肝臓（特に脂質）に好ましくない影響を及ぼし、その使用が禁忌になるほど重篤な場合もある、精神的副作用をしばしば引き起こす。

１つの既存プロゲステロン療法は、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭ（プロゲステロン、ＵＳＰ）（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ））である。ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭは、ＦＤＡ認可薬剤であり、ピーナッツ油系媒体中で処方され、微粉化プロゲステロンを含有するが、比較的大きな粒径画分を有する。ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭの活性成分は、女性の身体で生成される自然に存在するプロゲステロンと構造的に同一であると考えられている（「バイオアイデンティカル」としても知られる）。

ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭに関する臨床試験は、顕著な患者内及び患者間変動性を示している。例えば、１日に１回、５日間ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭを投与した閉経後の女性を対象にした臨床試験によって、表１に列挙される平均薬物動態パラメータ（表１、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭの添付文書を参照のこと）がもたらされた。

Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣにおいて変動性が非常に高いのは、報告されている大きい標準偏差によっても明らかなように、かなりの割合の患者が過投与されているか、又は最適以下の投与を受けていることを示している。

製剤中にピーナッツ油が存在することで、ピーナッツ油に対するアレルギーがある患者は除外される。他のピーナッツ製品と同様に、ピーナッツ油は、アレルゲンとして機能し得る。実際に、ピーナッツ油に対して重篤な反応を有する人口の一部が存在する。ピーナッツアレルギーは、重大な健康上の問題になりつつある。食物アレルギーは、米国において毎年約２００人が死亡する、アナフィラキシーの主な原因となる。発生率及び羅患率は完全には分かっていないが、北米において、子供の約６％及び大人の約４％が食物アレルギーに罹っている疑いがある。子供が経験する多くの食物アレルギーは、ピーナッツアレルギーを除いて、一般的には成人期には見られなくなる。

プロゲステロン及びその類似体は、急性疾患又は障害、並びに、天然のプロゲステロン濃度の長期間にわたる減少と関連付けられる慢性疾患及び障害などの様々な病状の処置に使用され得る。

結果的に、改良されたプロゲステロンの製剤は、有益であろう。そのため、特に本明細書に開示されるものは、可溶化又は部分的に可溶化されたプロゲステロンと、懸濁されたプロゲステロンと、可溶化剤と、非イオン性界面活性剤と、を含む、新規ソフトゲルのプロゲステロン医薬組成物である。

様々な医薬製剤が本明細書で開示される。例えば、超微粉化プロゲステロンを含む医薬製剤が開示される。更には、超微粉化プロゲステロンの調製物を含む医薬製剤が開示されており、ここで、超微粉化プロゲステロンは、好適な賦形剤と組み合わされている。

したがって、様々な例示的実施形態では、本発明は、プロゲステロンを、それを必要とする哺乳類に経口投与するためのカプセル化された液体医薬製剤を含み、かかる製剤は、単一の医薬品有効成分としてプロゲステロンを含む。プロゲステロンは、可溶化剤中に完全に可溶化、又は、より典型的には、部分的に可溶化されていてよく、任意の不溶性プロゲステロンは、可溶化剤中に懸濁されている。可溶化剤は、中鎖脂肪酸−ポリオールエステル、又は中鎖脂肪酸−ポリオールエステルの混合物を含んでよい。ポリオールは、例えば、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、プリプロピレングリコールなどといったグリコールであってよい。他の実施形態では、ポリオールは、グリセロールなどのトリオールであってよい。ポリオールがグリコールであるとき、グリコールは、所与の脂肪酸（単純）でモノ若しくはジエステル化されてよく、又は、異なる中鎖脂肪酸を用いる混合ジエステルであってよい。ポリオールがグリセロールであるとき、グリセロールは、モノ、ジ、又はトリエステル化され、モノグリセリド、ジグリセリド、又はトリグリセリドとなってよい。典型的なジ及びトリグリセリドは単純トリグリセリドであるが、ある実施形態では、ジ及びトリグリセリドは混合であってよい。特定の実施形態では、可溶化剤は、単純、混合、又は単純及び混合の組み合わせのグリコールジエステルを含んでよい。更に別の実施形態では、可溶化剤は、単純、混合、又は単純及び混合の組み合わせのトリグリセリドを含んでよい。例えば、特定の実施形態では、可溶化剤は、主にＣ８及びＣ１０脂肪酸から調製される、単純及び混合トリグリセリドを有する油を含んでよい。かかるトリグリセリドの例は、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２である。

ある実施形態では、製剤は、非イオン性界面活性剤を更に含んでよい。本明細書の別の場所に記載されるように、非イオン性界面活性剤は、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４を含んでよい。

ある実施形態では、プロゲステロンは微粉化又は超微粉化されている。ある実施形態では、全てのプロゲステロンの少なくとも約８０重量％は微粉化されている。脂肪酸は、主に（＞５０重量％）、Ｃ６〜Ｃ１２脂肪酸、Ｃ６〜Ｃ１０脂肪酸、Ｃ８〜Ｃ１２脂肪酸、又はＣ８〜Ｃ１０脂肪酸であってよい。いくつかの実施形態には、グリセロール及びポリエチレングリコールのＣ８〜Ｃ１８脂肪酸エステルを含む非イオン性界面活性剤が含まれる。

他の実施形態では、不規則又は不十分なホルモン濃度に伴う関連症状を緩和するための、ホルモン補充療法（ＨＲＴ）として、又は予防法若しくは処方による治療法としての、ソフトゲルプロゲステロン医薬組成物が提供される。

添付の図面は、本開示を更に理解するために含まれ、本明細書に組み込まれ、本明細書の一部分を構成し、本開示の実施形態を示し、その説明と一緒になって本開示の原理を説明する。
様々な実施形態による充填材料を製造するプロセスを示す。 様々な実施形態によるソフトゲルカプセルを製造するプロセスを示す。 様々な実施形態によるソフトゲルカプセルを製造するプロセスを示す。 様々な実施形態による製剤の溶解試験を示す。 実施例１０で得られた粒子分布のグラフを示す。 本発明の様々な実施形態による製剤の溶解試験を示している。 平均血漿プロゲステロン（補正済み）濃度対時間（Ｎ＝６２）の線形プロットを示す。 平均血漿プロゲステロン（補正済み）濃度対時間（Ｎ＝６２）の片対数プロットのグラフを示す。 平均血漿プロゲステロン（未補正）濃度対時間（Ｎ＝６２）の線形プロットのグラフを示す。 平均血漿プロゲステロン（未補正）濃度対時間（Ｎ＝６２）の片対数プロットのグラフを示す。

本開示は、プロゲステロンと、可溶化剤と、を含む、医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態では、超微粉化プロゲステロンを含む医薬製剤が提供される。本明細書で詳述されるように、様々な可溶化剤、潤滑剤、及び他の賦形剤が含まれ得る。更なる実施形態において、超微粉化プロゲステロン製剤によって、改良された生物学的利用能及び他の薬物動態の改良がもたらされる。これらの実施形態は、当業者がこれらの実施形態を実践できるように、詳細に記載される。更に、本開示の範囲から逸脱することなく、別の実施形態を使用することができ、その他変更がなされ得る。したがって、以下の詳細な説明は、限定的な意味で解釈されるものではない。本開示で使用するとき、用語「又は」は、論理和であり、用語「いずれか（either）」、「でない限り（unless）」、「代替として（alternatively）」、及び類似効果の語とともにそのように明示的に示されない限り、排他的論理和を示すものではない。

定義
特に指定がない場合、以下の定義を適用する。

本明細書で使用するとき、語句「医薬品有効成分」又は「ＡＰＩ」は、製剤の処方に使用される活性化合物を意味する。代表的な実施形態では、ＡＰＩはプロゲステロンである。

用語「生物学的同等性」は、連邦規則第２１条第３２０．１（ｅ）章に定められる意味、例えば、薬学的同等物又は薬学的代替物中の活性成分又は活性部分が、適切に設計された試験において類似条件下、同じモル用量で投与されたときに、薬物作用部位で使用可能になる速度及び程度に著しい差がないという意味を有する。速度に意図的な差がある場合（例えば、ある特定の徐放投与剤形において）、ある特定の薬学的同等物又は代替物は、各製剤からの有効成分又は部分が薬物作用部位で使用可能になる程度に著しい差がない場合、生物学的同等と見なされ得る。これは、有効成分又は部分が薬物作用部位で使用可能になる速度の差が意図的であって、提示されるラベルに反映されており、連用に対する効果的な体内薬物濃度の達成に必須ではなく、またその薬物に対して医学的に重要でないと見なされる場合のみに適用する。実際には、２つの製剤は、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ、又は任意にＴ_ｍａｘ９０％信頼区間が８０．００％〜１２５．００％以内である場合に生物学的同等と見なされる。

本明細書に開示されるホルモンに関連した使用される用語「バイオアイデンティカル」又は「天然」は、ヒトの体内で天然に又は内因的に存在するものの化学構造及び作用と同一である、又は一致するホルモンを意味する。例示的な天然エストロゲンは、エストラジオールである。

本明細書で使用するとき、用語「製剤」は、少なくとも１種の賦形剤と組み合わされる少なくとも１種のＡＰＩを意味し、このときＡＰＩ及び少なくとも１種の賦形剤は、単位投与剤形で提供される。

用語「エストロゲン」は、エストラジオール、エストリオール、及びエストロンを含む、合成又は自然発生の異なるホルモン種のエストロゲンを一般に意味する。

用語「エストラジオール」は、（１７β）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオールを意味する。エストラジオールは、１７β−エストラジオール、又はオエストラジオール、又はＥ２とも呼ばれ、ヒトの体内で内因的に見出される。名称に関係なく、エストラジオールは、以下の構造を有する、ヒトの体内で見られるエストラジオールのバイオアイデンティカル形態を指す。

エストラジオールは無水又は半水和形態で供給され、本開示の目的において、無水形態又は半水和形態は、周知の理解される手法に従って水分又は水の不足分を占めることにより、その他に置き換えることができる。

本明細書で使用するとき、語句「同等剤形」は、組成において参照剤形と同一（例えば、同一の可溶化剤、非イオン性界面活性剤、及びＡＰＩ）であるが、存在するＡＰＩ量において、又は、参照剤形中の様々な成分の割合において、参照剤形と異なる剤形を指す。

本明細書で使用するとき、用語「超微粉化プロゲステロン」は、約２０マイクロメートル未満のＸ５０粒径値を有する、又は、約２５マイクロメートル未満のＸ９０値を有する微粉化プロゲステロンを指す。本明細書で使用するとき、用語「Ｘ５０」は、サンプル中の粒子の半分の直径が所定の数よりも小さいことを意味する。例えば、５マイクロメートルのＸ５０を有する超微粉化プロゲステロンは、超微粉化プロゲステロンの所定のサンプルにおいて、粒子の半分が５マイクロメートル未満の直径を有することを意味する。これに関して、同様の用語である、形態ＸＹＹは、サンプル中のＹＹパーセントの粒子の直径が所定の数より小さいことを意味する。例えば、Ｘ９０は、サンプル中の９０パーセントの粒子の直径が所定の数より小さいことを意味する。

本明細書で使用するとき、用語「投与する」、「投与」、「送達する」又は「送達」（総じて「投与」）は、好ましくはソフトゼラチンカプセル中の本明細書に開示される製剤の経口投与を意味する。

用語「グリセリド」は、脂肪酸のアシルラジカルを持つグリセロール（１，２，３−プロパントリオール）のエステルであり、アシルグリセロールとしても知られる。グリセロール分子の１つの位置のみが脂肪酸でエステル化される場合、「モノグリセリド」が生成され、２つの位置がエステル化される場合、「ジグリセリド」が生成され、グリセロールの３つ全ての位置が脂肪酸でエステル化される場合は、「トリグリセリド」又は「トリアシルグリセロール」が生成される。全てのエステル化位置が同じ脂肪酸を含有する場合、グリセリドは「単純」であるが、エステル化位置が異なる脂肪酸を含有していた場合、グリセリドは「混合」である。グリセロール骨格の炭素は、ｓｎ−１、ｓｎ−２、及びｓｎ−３と指定され、ｓｎ−２は中間炭素内にあり、ｓｎ−１及びｓｎ−３はグリセロール骨格の末端炭素である。

用語「中鎖」は、脂肪酸含有分子の脂肪鎖長を説明するために使用される。「中鎖」は、具体的には、脂肪酸脂肪族尾若しくは６（Ｃ６）〜１４（Ｃ１４）炭素原子、８（Ｃ８）〜１２（Ｃ１２）炭素原子、又は８（Ｃ８）〜１０（Ｃ１０）炭素原子を含有する炭素鎖を含有する、脂肪酸、脂肪酸エステル、又は脂肪酸誘導体を指す。

用語「中鎖脂肪酸」及び「中鎖脂肪酸誘導体」は、６〜１４個の炭素原子を有する脂肪族尾（すなわち、炭素鎖）を持つ脂肪酸又は脂肪酸誘導体を説明するために使用される。脂肪酸は、カルボン酸官能基に付着した未分岐又は分岐脂肪族尾で構成される。脂肪酸誘導体として、例えば、非限定的に、脂肪酸から誘導された成分を含むモノ、ジ、及びトリグリセリドを含む、脂肪酸エステル及び脂肪酸含有分子が挙げられる。脂肪酸誘導体は、エチレン又はプロピレングリコールの脂肪酸エステルも含む。脂肪族尾は、飽和又は不飽和であり得る（炭素原子間に１つ以上の二重結合を有する）。いくつかの実施形態では、脂肪族尾は飽和されている（すなわち、炭素原子間に二重結合がない）。中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸誘導体として、６〜１４炭素を有する脂肪族尾を持つものが挙げられ、Ｃ６〜１４、Ｃ６〜Ｃ１２、Ｃ８〜Ｃ１４、Ｃ８〜Ｃ１２、Ｃ６〜Ｃ１０、Ｃ８〜Ｃ１０、又はその他であるものを含む。中鎖脂肪酸の例としては、非限定的に、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、及びそれらの誘導体が挙げられる。

用語「油」は、本明細書で使用するとき、任意の薬学的に許容される油、特に中鎖油を指し、具体的にはピーナッツ油は除かれ、その出発物質及び／又は前駆体を含むバイオアイデンティカルプロゲステロン及び／又はエストラジオール（本明細書に記載される微粉化プロゲステロン及び／又は微粉化エストラジオールを含む）を懸濁及び／又は可溶化することができる。

用語「中鎖油」は、油の脂肪酸分率の組成が、主に中鎖（すなわち、Ｃ６〜Ｃ１４）脂肪酸である、すなわち、油中の脂肪酸の組成プロファイルが主に中鎖である、油を指す。本明細書で使用するとき、「主に」は、油の脂肪酸分率の２０％〜１００％（上限及び下限を含む）が、中鎖脂肪酸、すなわち、６〜１４個の炭素を有する脂肪族尾（すなわち、炭素鎖）を持つ脂肪酸からなることを意味する。いくつかの実施形態では、油の脂肪酸分率の約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８５％、約９０％又は約９５％が、中鎖脂肪酸からなる。当業者であれば、油の「アルキル含有量」又は「アルキル分布」という用語は、所与の油又は可溶化剤を特徴付ける際に油の「脂肪酸分率」という用語の代わりに使用することができ、これらの用語は、本明細書において交換可能に使用できることを容易に理解するであろう。そのようなものとして、本明細書に開示される製剤に使用するのに好適な中鎖油は、油の脂肪酸分率が、主に中鎖脂肪酸又は中鎖油であり、油のアルキル含有量又はアルキル分布が、実質的に中鎖アルキル（Ｃ６〜Ｃ１２アルキル）である、中鎖油を含む。本明細書に開示される製剤に使用するのに好適な中鎖油が、医薬品等級（例えば、医薬品等級の中鎖油）であることは、当業者によって理解されるであろう。中鎖油の例として、例えば非限定的に、中鎖脂肪酸、グリセロールの中鎖脂肪酸エステル（例えば、モノ、ジ、及びトリグリセリド）、プロピレングリコールの中鎖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールの中鎖脂肪酸誘導体、及びこれらの組み合わせが挙げられる。

用語「ＥＣＮ」又は「等価炭素数」は、油の脂肪酸鎖中の炭素原子の数の合計を意味し、それを使用して、例えば中鎖油又は長鎖油として油を特徴付けることができる。例えば、１６個の炭素原子の３つの脂肪酸鎖を含む単純トリグリセリドである、トリパルミチン（トリパルミチングリセロール）は、３×１６＝４８のＥＣＮを有する。逆に、ＥＣＮ＝４０を持つトリグリセリドは、８、１６、及び１６、１０、１４、及び１６、８、１４、及び１８などの「混合」脂肪酸鎖長を有してもよい。天然に存在する油は、多くの場合、特定の脂肪酸に関して「混合」されるが、同じグリセロール骨格中に長鎖脂肪酸及び中鎖脂肪酸の両方を含有しない傾向がある。したがって、２１〜４２のＥＣＮを持つトリグリセリドは、典型的には主に中鎖脂肪酸を含有するが、４３を超えるＥＣＮを持つトリグリセリドは、典型的には主に長鎖脂肪酸を含有する。例えば、ＵＳＰ中のコーン油トリグリセリドのＥＣＮは、５１〜５４の範囲内である。１２〜２８のＥＣＮを持つ中鎖ジグリセリドは、多くの場合、主に中鎖脂肪鎖を含有するが、３２以上のＥＣＮを持つジグリセリドは、典型的には、主に長鎖脂肪酸尾を含有する。モノグリセリドは、単一脂肪酸鎖の鎖長に一致するＥＣＮを有する。したがって、６〜１４の範囲内のＥＣＮを持つモノグリセリドは、主に中鎖脂肪酸を含有し、１６以上のＥＣＮを持つモノグリセリドは、主に長鎖脂肪酸を含有する。

中鎖トリグリセリド油の平均ＥＣＮは、典型的には２１〜４２である。例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）に列挙されるように、中鎖トリグリセリドは、下の表中の例示的な油として以下の組成を有し、

３×［（６×０．０２）＋（８×０．７０）＋（１０×０．２５）＋（１２×０．０２）＋（１４×０．０１）］＝２５．８の平均ＥＣＮを有する。例示的な中鎖トリグリセリド油のＥＣＮは、２４．９〜２７．０の範囲（ＵＳＰに記載される範囲につき）として表すこともできる。混合モノ、ジ、及びトリグリセリド又は単一及び二重脂肪酸グリコールの場合、全油のＥＣＮは、各個別の成分（例えば、Ｃ８モノグリセリド、Ｃ８ジグリセリド、Ｃ１０モノグリセリド、及びＣ１０モノグリセリド）のＥＣＮを計算し、各成分に対してモノグリセリドに対して正規化されたＥＣＮを掛けた成分の相対パーセンテージの合計を取ることによって決定することができる。例えば、下の表に示されるＣ８及びＣ１０モノ及びジグリセリドを有する油は、８．３のＥＣＮを有し、故に中鎖油である。

別の表現をすると、ＥＣＮは、組成物中の各鎖長×油中のその相対パーセンテージ、すなわち、（８×０．８５）＋（１０×０．１５）＝８．３として計算することができる。

用語「患者」は、医学的又は薬学的治療を受けた、受ける可能性がある、若しくは受けている、又は、医師、薬剤師、若しくは医学的に訓練された専門家による診療及びケアを受けている、ヒト個体を指す。この個体は、このケアを求めている、ケアを現在受けている、又は、既にケアを受けた可能性がある。

用語「プロゲステロン」は、プレグナ−４−エン−３，２０−ジオンを指す。プロゲステロンは、交換可能にＰ４とも呼ばれ、ヒトの体内で内因的に見出される。本明細書で使用される場合、プロゲステロンは、以下の構造を有する、ヒトの体内で見出されるプロゲステロンのバイオアイデンティカル又はボディアイデンティカル形態を指す。

用語「可溶化プロゲステロン」は、プロゲステロン又はその一部が、可溶化剤（複数可）又は本明細書に開示される製剤中で可溶化又は溶解されることを意味する。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、可溶化剤中で可溶化又は溶解されるプロゲステロンの一部、及び可溶化剤中に懸濁されるプロゲステロンの一部と「部分的に可溶化」される。部分的に可溶化されたプロゲステロンは、約１％可溶化、約５％可溶化、約１０％可溶化、約１５％可溶化、約２０％可溶化、約３０％可溶化、約４０％可溶化、約５０％可溶化、約６０％可溶化、約７０％可溶化、約８０％可溶化、約８５％可溶化、約９０％可溶化、又は約９５％可溶化されたプロゲステロンを含んでよい。他の実施形態では、プロゲステロンは「完全に可溶化」されており、プロゲステロンの全て又は実質的に全てが、可溶化剤中で可溶化又は溶解されている。完全に可溶化されたプロゲステロンは、約９７％可溶化、約９８％可溶化、約９９％可溶化、又は約１００％可溶化されたプロゲステロンを含んでもよい。特定の実施形態では、プロゲステロンは、約２０％未満可溶化される。可溶性は、質量分率（重量／重量％、これは重量％とも称される）として表すことができる。

用語「医薬組成物」は、少なくとも可溶化剤と、プロゲステロンと、を含む組成物を指す。本明細書で使用するとき、医薬組成物は、例えば経口投与によって送達される。更に、本明細書で使用するとき、「医薬組成物」及び「製剤」は、互換的に使用される。

用語「均一分布」は、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭと比較して、胃液においてプロゲステロンの均一な分散、溶解性、又は、アグロメレーションの欠乏のうちの少なくとも１つを意味する。

用語「胃液」は、胃の粘膜中の様々な腺から分泌される水性の酸性消化液を意味し、主に塩酸、ペプシン、レンニン、及びムチンからなる。

用語「賦形剤」は、本明細書で使用される場合、可溶化剤、酸化防止剤、油、潤滑剤、及び医薬品を製剤化する際に使用される他のものなどの非ＡＰＩ物質を指す。これらは、米国食品医薬品局で公布されるもののような確立された政府基準に従って、ヒトへの投与において一般的に安全である。

本明細書で使用するとき、用語「担体」は、ＡＰＩ（例えば、超微粉化プロゲステロン）と混合され得るか、又は含有し得る任意の物質又は物質の混合物を意味する。用語、担体は、可溶化剤と互換可能である。

本明細書で使用するとき、用語「カプセル」は、特定の医薬品を担持するための、一般的には安全であり、容易に溶解可能な容器を指し、ハードシェル又はソフトシェルカプセルを含む。

用語「ソフトゲル」には、ソフトゼラチンカプセル及びソフト植物性カプセルなどのソフトシェルカプセルが含まれ、かかるソフトカプセルの組成物を提供する他の材料から作製されるソフトカプセルは、本明細書に記載される様々な実施形態の製剤と適合性がある。ソフトゲルは、２つの主な相：ゲル又は植物性カプセル、及び本明細書に記載されるような医薬製剤の充填材料、を含み得る。特定の実施形態では、充填材料の重量は５００ｍｇを超えず、すなわち、充填材料は、５００ｍｇ未満、４５０ｍｇ未満、４００ｍｇ未満、３５０ｍｇ未満、３００ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、２００ｍｇ未満、又は１５０ｍｇ未満の重量である。

用語「バイオアベイラビリティ」は、連邦規則第２１条第３２０．１（ａ）章に定められる、活性成分又は活性部分が製剤から吸収され、作用部位で使用可能になる速度及び程度という意味を有する。血流の中へ吸収されることを意図されない製剤の場合、バイオアベイラビリティは、活性成分又は活性部分が作用部位で使用可能になる速度及び程度を反映することを意図される測定値によって評価されてもよい。例えば、バイオアベイラビリティは、時間の関数としての血液（血清又は血漿）中のＡＰＩの量として測定され得る。ＡＵＣ、Ｃ_ｍａｘ、又はＴ_ｍａｘなどの薬物動態（ＰＫ）指標を使用して、バイオアベイラビリティを測定及び評価することができる。この定義で使用されるとき、吸収は、ＡＰＩの血流中への吸収を促進する、胃、腸、又は他の組織への吸収を含んでよい。

用語「併用される」は、本明細書で使用される場合、２種類の製剤が、同時に又は同一若しくは別の日に連続的に投与されることを意味する。

用語「薬物動態」、「薬物動態測定値」、「薬物動態パラメータ」、及び「ＰＫパラメータ」は、ＡＵＣ、Ｃ_ｍａｘ、又はＴ_ｍａｘなどの、バイオアベイラビリティの評価に使用されるパラメータ又は測定値を指し、薬物の吸収、分布、代謝、及び排泄を調べる評価及び測定を含む。

用語「参照承認製剤」（「ＲＬＤ」）は、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭ（プロゲステロン、ＵＳＰ）（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ））を意味する。ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭは、ＦＤＡ認可薬剤であり、ピーナッツ油系媒体中で処方され、微粉化プロゲステロンを含有するが、比較的大きな粒径画分を有する。

用語「分泌活性」は、当該技術分野において周知であり、Ｎｏｙｅｓ，Ｒ．Ｗ．，Ｈｅｒｔｉｇ，Ａ．Ｔ．ａｎｄ Ｒｏｃｋ，Ｊ．（１９５０），Ｄａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｂｉｏｐｓｙ．Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｉｌ．，１，３〜２５（参照することによって本明細書に組み込まれる）に詳細に述べられているように、子宮内膜の完全及び部分分泌活性を指す。Ｄｅｌｉｑｄｉｓｃｈ，Ｌ．，（１９９３），Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｈｏｒｍｏｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｎ ｔｈｅ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ．Ｍｏｄ Ｐａｔｈｏｌ．Ｊａｎｕａｒｙ，ｖｏｌ．６（１），ｐｐ ９４〜１０６（参照することによって本明細書に組み込まれる）も参照されたい。子宮内膜生検に関する更なる情報についても、Ｎｏｙｅｓらの文献を参照する。

用語「可溶化」は、溶液中にあるＡＰＩの量を指す。溶解性及び溶解性パーセントは、本明細書では質量分率（ｍｇ／ｇ）又は（％ ｗ／ｗ、重量％とも呼ばれる）で表す。

用語「可溶化剤」は、医薬品有効成分（例えば、エストラジオール又はプロゲステロン）を可溶化する薬剤又は薬剤の組み合わせを指す。例えば非限定的に、好適な可溶化剤として、医薬品有効成分を所望の程度に可溶化又は溶解する中鎖油並びに他の溶媒及び共溶媒が挙げられる。本明細書に開示される製剤での使用に好適な可溶化剤は、医薬品等級の可溶化剤（例えば、医薬品等級の中鎖油）である。当業者であれば、他の賦形剤又は成分を可溶化剤に添加するか又は混合して、可溶化剤又は結果として得られる製剤の特性又は性能を強化できることを理解するであろう。そのような賦形剤の例として、界面活性剤、乳化剤、増粘剤、着色剤、香味剤などが挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、可溶化剤は中鎖油であり、いくつかの他の実施形態では、中鎖油は、共溶媒（複数可）又は他の賦形剤（複数可）と組み合わされる。

用語「被検体」は、本開示の医薬組成物を投与される、ヒト及び非ヒト動物のいずれの被検体を指す。具体的に意図されるのは、哺乳類の被検体である。より具体的に意図されるのは、ヒト被検体である。

用語「曲線下面積」又は「ＡＵＣ」は、ある用量の医薬品有効成分の投与後の医薬品有効成分（例えば、プロゲステロン）、又は医薬品有効成分の代謝物の血中濃度の経時的変化によって定められた曲線下面積を指す。「ＡＵＣ_０〜∞」は、ある用量の投与後の無限大時間まで外挿した濃度−時間曲線下面積である。「ＡＵＣ_０−ｔ」は、ある用量の投与後の時間０〜時間ｔの濃度−時間曲線下面積であり、ｔは、測定可能な濃度を持つ最後の時点である。

用語「Ｃ_ｍａｘ」は、医薬品有効成分（例えば、プロゲステロン）、又は医薬品有効成分の代謝物の血中濃度の経時的変化を表す曲線上に示される、血中濃度の最大値を指す。

用語「Ｔ_ｍａｘ」は、医薬品有効成分（例えば、エストラジオール又はプロゲステロン）、又は医薬品有効成分の代謝物の血中濃度が最大値に到達するのにかかる時間を指す。

任意に、本明細書で使用するとき、用語「Ｔ_１／２」は、プロゲステロンの血中濃度が最大濃度の半分まで低下するまでにかかる時間を指す。

総じて、ＡＵＣ、Ｃ_ｍａｘ、及び任意にＴ_ｍａｘ及びＴ_１／２は、動物又はヒト被検体におけるプロゲステロンなどの特定の製剤の薬学動態反応を特徴付け得る基本の薬物動態パラメータである。

実施形態の説明
本明細書に提供されるのは、可溶化された、又は部分的に可溶化されたプロゲステロンを含む、経口医薬組成物である。更に本明細書に開示されるのは、これらの医薬組成物の有効性を示すデータ、並びに記載される医薬組成物の使用方法である。一般に、本明細書に開示される医薬組成物は、増加した、減少した、又は不規則なエストロゲン濃度の症状及び作用を緩和するのに有用であり得る。

本開示の更なる態様及び実施形態として、誤った使用による特定の副作用の可能性を最低限にしながらも、患者にとっての使いやすさを高めること、一般的に使用されている合成プロゲステロンの代謝系及び血管系の副作用を低減すること、食物及びアレルギー作用を低減すること、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭ（登録商標）と比較して、プロゲステロンのバイオアベイラビリティを改善すること、及び、いくつかの実施形態では、ＲＬＤと比較して低いＡＰＩ用量において、プロゲステロン又は生物学的同等なプロゲステロン製剤のバイオアベイラビリティを改善すること、が挙げられる。

様々な実施形態は、既存のプロゲステロン製剤、治療、及びこれらの製剤及び治療を用いる方法からの改善である。理論に束縛されるものではないが、本開示の医薬組成物の要素は、改善されたバイオアベイラビリティ、改善された薬物動態、生物学的同等な医薬組成物、及び、投与される用量強度の低減可能性をもたらす。錠及びカプセル形態などの市販の形態とのバイオアベイラビリティの比較は、標準的な薬物動態手法によって決定され得る。

実施形態では、投与の際、プロゲステロンは可溶化又は部分的に可溶化（部分的に懸濁）されている。使用されるプロゲステロンの種類、そのプロゲステロンの形態（すなわち、可溶化又は懸濁化）、使用される異なる可溶化剤、使用される異なる賦形剤、及び、適切な状態での投与（すなわち、食事、併用薬がないことなど）は、既存のプロゲステロン組成物、方法、及び治療からの改善に部分的に寄与する。

実施形態では、医薬組成物はピーナッツ油を含まない。

ある実施形態では、ＡＰＩは、可溶化又は部分的に可溶化（部分的に懸濁）されたプロゲステロンである。実施形態では、プロゲステロンは単独のＡＰＩである。

一般に、本明細書に記載される医薬製剤は、充填カプセルとして、典型的には、例えば、限定するものではないが、ソフトゼラチンカプセルなどの、当該技術分野において周知の１種以上の材料のソフトカプセル又はソフトゲルとして製造及び投与される。本明細書に記載される微紛化プロゲステロンは、投与用の錠剤として、又は標準的手技を使用する周知の経口投与剤形として製造することもできる。

例示的実施形態では、総プロゲステロン、すなわち、溶解及び懸濁されたプロゲステロンは、全充填物、すなわち、液体医薬製剤の重量に基づいて、２０〜５０重量％、例えば３０〜３５重量％であってよい。

本明細書に開示される別の実施形態は、同用量のＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭと比較するとき、より均一なプロゲステロンの溶解、及び、患者内及び患者間のＰＫパラメータの低下を更にもたらす。本開示の製剤中のプロゲステロンの、同一の用量強度にてかつ同一のＵＳＰ装置を使用したＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭと比較した溶解の均一性は、以降の実施例において記載されるものを含むＡＰＩ溶解試験用に確立された、一般的な手法を使用して測定することができる。

ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭの処方情報によると、プロゲステロンの吸収は、患者間で、及び同一患者内で大きく異なる。１日１回、５日間ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭを投与された閉経後の女性を対象にした臨床試験によって、以下の表に列挙される平均ＰＫパラメータが得られた。

ある症例では、記載される平均値の１００％を超える標準偏差によって示されるように、これらの値は非常にばらつきがある。本発明の特定の例示的態様及び実施形態では、必須ではないものの、これらのＰＫパラメータのうちの１つ以上における標準偏差を減少させることが可能である。

ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭと比較して、本開示によるプロゲステロンの患者内及び患者間変動の低減は、当業者に既知であり、本明細書の別の場所に記載される手法を用いて評価できる。

本開示の他の態様として、本明細書に記載される製剤の使用が挙げられ、このとき、プロゲステロンは、動物、特にヒトを含む哺乳類の、治療を必要とする被検体における、かかる製剤の非毒性有効量による、子宮内膜増殖症、続発性無月経、かかる動物が頸管長短縮を有している場合の早産治療法として、及び補充プロゲステロンにより治療されるその他病態又は病状（総じて、「プロゲステロン欠乏状態」）を治療するための、かかる製剤中の少なくとも１種のＡＰＩである。

用語「治療する」、「治療している」、及び「治療」は、症状の寛解、緩和、低下などの任意の客観的若しくは主観的パラメータを含む、傷害、疾患、若しくは状態の治療若しくは回復の成功の任意の兆候、又は、傷害、疾患、若しくは状態に患者をより耐えられるようにすること、悪化若しくは減退を遅らせること、又は、患者の身体的若しくは精神的健康を改善することを指す。症状の治療又は軽減は、身体検査、神経精神学的検査、又は精神医学的評価の結果を含む、客観的又は主観的パラメータに基づき得る。

本開示の目的のため、「予防」は、被検体においてその障害が発症する前又は後に、プロゲステロンを、動物、特に哺乳類、具体的にはヒトに投与し、その動物を、本明細書に定める任意の障害、並びにその他のものから予防することを指す。

本明細書に記載される製剤で使用するプロゲステロンの代表的な用量強度として、非限定的に、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、及び４００ｍｇが挙げられる。実施形態では、プロゲステロンの用量強度は少なくとも２５ｍｇから少なくとも２００ｍｇまでである。特定の用量の実施形態は、カプセルあたり、少なくとも、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ ４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、６５ｍｇ、６６ｍｇ、６７ｍｇ、６８ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７１ｍｇ、７２ｍｇ、７３ｍｇ、７４ｍｇ、７５ｍｇ、７６ｍｇ、７７ｍｇ、７８ｍｇ、７９ｍｇ、８０ｍｇ、８１ｍｇ、８２ｍｇ、８３ｍｇ、８４ｍｇ、８５ｍｇ、８６ｍｇ、８７ｍｇ、８８ｍｇ、８９ｍｇ、９０ｍｇ、９１ｍｇ、９２ｍｇ、９３ｍｇ、９４ｍｇ、９５ｍｇ、９６ｍｇ、９７ｍｇ、９８ｍｇ、９９ｍｇ、１００ｍｇ、１０１ｍｇ、１０２ｍｇ、１０３ｍｇ、１０４ｍｇ、１０５ｍｇ、１０６ｍｇ、１０７ｍｇ、１０８ｍｇ、１０９ｍｇ、１１０ｍｇ、１１１ｍｇ、１１２ｍｇ、１１３ｍｇ、１１４ｍｇ、１１５ｍｇ、１１６ｍｇ、１１７ｍｇ、１１８ｍｇ、１１９ｍｇ、１２０ｍｇ、１２１ｍｇ、１２２ｍｇ、１２３ｍｇ、１２４ｍｇ、１２５ｍｇ、１２６ｍｇ、１２７ｍｇ、１２８ｍｇ、１２９ｍｇ、１３０ｍｇ、１３１ｍｇ、１３２ｍｇ、１３３ｍｇ、１３４ｍｇ、１３５ｍｇ、１３６ｍｇ、１３７ｍｇ、１３８ｍｇ、１３９ｍｇ、１４０ｍｇ、１４１ｍｇ、１４２ｍｇ、１４３ｍｇ、１４４ｍｇ、１４５ｍｇ、１４６ｍｇ、１４７ｍｇ、１４８ｍｇ、１４９ｍｇ、１５０ｍｇ、１５１ｍｇ、１５２ｍｇ、１５３ｍｇ、１５４ｍｇ、１５５ｍｇ、１５６ｍｇ、１５７ｍｇ、１５８ｍｇ、１５９ｍｇ、１６０ｍｇ、１６１ｍｇ、１６２ｍｇ、１６３ｍｇ、１６４ｍｇ、１６５ｍｇ、１６６ｍｇ、１６７ｍｇ、１６８ｍｇ、１６９ｍｇ、１７０ｍｇ、１７１ｍｇ、１７２ｍｇ、１７３ｍｇ、１７４ｍｇ、１７５ｍｇ、１７６ｍｇ、１７７ｍｇ、１７８ｍｇ、１７９ｍｇ、１８０ｍｇ、１８１ｍｇ、１８２ｍｇ、１８３ｍｇ、１８４ｍｇ、１８５ｍｇ、１８６ｍｇ、１８７ｍｇ、１８８ｍｇ、１８９ｍｇ、１９０ｍｇ、１９１ｍｇ、１９２ｍｇ、１９３ｍｇ、１９４ｍｇ、１９５ｍｇ、１９６ｍｇ、１９７ｍｇ、１９８ｍｇ、１９９ｍｇ、又は２００ｍｇのプロゲステロンを含有する。

ある実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、又は２００ｍｇのプロゲステロンを含有してよい。ある実施形態では、医薬組成物は、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜２００ｍｇ、１００ｍｇ〜２００ｍｇのプロゲステロンを含有する。最低臨床有効量のプロゲステロンを、不規則若しくは不十分なホルモン生成により生じる症状の治療、又は、エストロゲンＨＲＴ患者に使用する。一実施形態では、プロゲステロン用量は約７５ｍｇである。別の実施形態では、プロゲステロン用量は約１５０ｍｇである。別の実施形態では、プロゲステロン用量は約２００ｍｇである。特定の実施形態では、用量は７５ｍｇ、１５０ｍｇ、又は２００ｍｇである。

本開示の可溶化組成物を、本明細書に開示される手法を用いて、及び当該技術分野において周知の手法も用いて、投与用に処方できる。したがって、本発明の医薬組成物の例示的実施形態は、プロゲステロンの少なくとも７５％が可溶化されている（残りは、本明細書の別の部分に記載するように懸濁化／微粉化されている）プロゲステロンと、油と、含み、このとき油は、界面活性剤を含むか又は含まない１つ以上のグリコールの中鎖脂肪酸モノ及びジエステルである。

他の実施形態では、医薬組成物中のプロゲステロンは、約２０％以下が可溶化されており、約１９％以下が可溶化されており、約１８％以下が可溶化されており、約１７％以下が可溶化されており、約１６％以下が可溶化されており、約１５％以下が可溶化されており、約１４％以下が可溶化されており、約１３％以下が可溶化されており、約１２％以下が可溶化されており、約１１％以下が可溶化されており、約１０％以下が可溶化されており、約９％以下が可溶化されており、約８％以下が可溶化されており、約７％以下が可溶化されており、約６％以下が可溶化されており、又は約５％以下が可溶化されており、残りは、本明細書の別の部分に記載するように製剤中で懸濁化されている。製剤中に可溶化されていないのにもかかわらず、懸濁化／超微粉化プロゲステロンは、体内に吸収され、生物学的機能を保持する。特定の実施形態では、プロゲステロンは、製剤中で約１５％が可溶化されており、残り（約８５％）は懸濁化／超微粉化されている。別の実施形態では、プロゲステロンは、製剤中で約５％が可溶化されており、残り（約９５％）は懸濁化／超微粉化されている。

ある実施形態では、様々な可溶化剤中のプロゲステロンの溶解性は、２７ｍｇ／ｇ〜９５ｍｇ／ｇの範囲内である。より具体的には、ある実施形態では、可溶化剤中のプロゲステロンの溶解性は、２７．８ｍｇ／ｇ、５７．４ｍｇ／ｇ、７０．５ｍｇ／ｇ、７３．４ｍｇ／ｇ、８６．４ｍｇ／ｇから、９５ｍｇ／ｇまでである。

プロゲステロンは、当業者により典型的に利用される、多数の手法のうちの任意の１つにより微粉化／超微粉化することができる。

粒径は、任意の好適な手法で測定され得る。例えば、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ ＬＳ １３ ３２０レーザー回折法粒度分布測定装置（「Ｂｅｃｋｍａｎ装置」）を使用して粒径を決定することもできる。粒径は、例えば、Ｘ５０粒径、又はＸ９０粒径などの様々な測定基準、又は粒径における同様の記載によって表され得る。

Ｂｅｃｋｍａｎ装置は、分析用のサンプルを導入するための各種モジュールとともに使用することができる。Ｂｅｃｋｍａｎ装置は、ＬＳ １３ ３２０ユニバーサルリキッドモジュール（「ＵＬＭ」）とともに使用することができる。ＵＬＭは、０．０１７μｍ〜２０００μｍの寸法範囲のサンプルを懸濁することができる。ＵＬＭは、サンプルを検出ゾーンに送達できる液体系モジュールである。ＵＬＭは、サンプルをＢｅｃｋｍａｎ装置内に循環させる。ＵＬＭは、２本のホースを備えており、１本は流体の送達用であり、もう１本は廃棄用である。使用される総量は１２５ｍＬ以下となり得る。約１ｍｇ〜約１０ｇのサンプル質量が使用され得る。ＵＬＭは、ＵＬＭ上のスロットに適合するピンを介しＢｅｃｋｍａｎ装置と相互作用し得る。ＵＬＭでは、各種懸濁流体、例えば、水、ブタノール、エタノール、クロロホルム、ヘプタン、トルエン、プロパノール、ＣＯＵＬＴＥＲ Ｔｙｐｅ １Ｂ分散剤（「Ｃｏｕｌｔｅｒ １Ｂ」）、並びにその他の各種懸濁流体を使用できる。界面活性剤を使用することもできるが、過剰な泡立ちを防ぐため、送出速度を調節しなければならない。Ｃｏｕｌｔｅｒ １Ｂは、アセトアルデヒド、エチレンオキシド、又は１，４−ジオキサンのうち、１つ以上を含んでよい。Ｂｅｃｋｍａｎ装置は、フラウンホーファー光学モデル及びミー理論を含む、各種光学理論を使用するように構成することもできる。

Ｂｅｃｋｍａｎ装置は、ＵＬＭの使用中にＢｅｃｋｍａｎ装置を制御するソフトウェアを含み得る。ソフトウェアは、例えば、特に送出速度、所定の脱気泡の実行、所定のすすぎ洗い、所定の超音波処理、所定の充填などを制御し得る。サンプル測定に関するパラメータも設定され得る。例えば、運転時間が設定され得る。様々な実施形態において、任意の好適な運転時間が使用され得るが、３０秒〜１２０秒、及び好ましくは３０秒〜９０秒の時間が使用され得る。

ＬＳ １３ ３２０マイクロリキッドモジュール（「ＭＬＭ」）とともに、Ｂｅｃｋｍａｎ装置を使用することができる。ＭＬＭは、０．４μｍ〜２０００μｍの寸法範囲のサンプルを懸濁することができる。ＭＬＭは、サンプルを検出ゾーンに送達できる液体系モジュールである。ＭＬＭは、撹拌装置を備える。使用される総量は１２ｍＬ以下となり得る。ＭＬＭは、水性及び非水性の両方の、様々な懸濁液を使用し得る。

様々な実施形態では、超微紛化プロゲステロンは、約１５マイクロメートル未満、約１０マイクロメートル未満、約５マイクロメートル未満、又は約３マイクロメートル未満のＸ５０値、及び、約２５マイクロメートル未満、約２０マイクロメートル未満、又は約１５マイクロメートル未満のＸ９０値を有する。

様々な実施形態では、超微粉化プロゲステロンは、ピーナッツ及びピーナッツ油を含まない賦形剤とともに製剤化される。

溶媒系
様々な実施形態では、溶媒系は、１種又は２種以上のＡＰＩ、具体的にはプロゲステロンを可溶化する。溶媒系は、可溶化剤の、共溶媒、界面活性剤、又は他の賦形剤との混合物である。ある実施形態では、溶媒系は、経口による投与又は吸収に好適な、非毒性の薬学的に許容される溶媒（あるいは、「担体」と称される）、共溶媒、界面活性剤、及び賦形剤を含む。

実施形態では、主要な、つまり主成分として中鎖脂肪酸を有する油を可溶化剤／担体として使用し、１種又は２種以上のＡＰＩを可溶化する。ある実施形態では、可溶化剤は、中鎖脂肪酸エステル（例えば、グリセロール、エチレングリコール、又はプロピレングリコールのエステル）又はこれらの混合物を含む。ある実施形態では、中鎖脂肪酸は、Ｃ６〜Ｃ１４の鎖長を含む。ある実施形態では、中鎖脂肪酸は、Ｃ６〜Ｃ１２の鎖長を含む。更に別の実施形態では、中鎖脂肪酸は、鎖長が主にＣ８〜Ｃ１０である、モノ、ジ、又はトリグリセリドである。本明細書の他の場所に記されるように、中鎖脂肪酸は飽和されていてよい。ある実施形態では、中鎖脂肪酸は主に飽和されている、すなわち、約６０％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、又は約９５％超飽和されている。特定の実施形態では、可溶化剤は、主にＣ８及びＣ１０脂肪酸を含む、混合トリグリセリドを含む。別の特定の実施形態では、可溶化剤は、主にＣ８及びＣ１０脂肪酸を含む、単純及び混合両方のトリグリセリドを含む。特定の実施形態では、可溶化剤は、主に飽和Ｃ８及びＣ１０脂肪酸を含む、混合トリグリセリドを含む。別の特定の実施形態では、可溶化剤は、主に飽和Ｃ８及びＣ１０脂肪酸を含む、単純及び混合両方のトリグリセリドを含む。

いくつかの実施形態では、可溶化剤／担体は、プロゲステロンの溶解又は懸濁を向上するように選択される。更なる様々な実施形態では、可溶化剤／担体は、哺乳類の細胞によるＡＰＩの吸収が向上するように選択される。例えば、特定の担体は、他の製剤成分（ＡＰＩなど）の吸収が向上するように選択され得る。吸収には、任意の細胞への吸収、特に腸細胞などの消化器系細胞並びに膣及び頸管などの女性生殖器系の細胞への吸収が含まれ得る。選択されたモノ、ジ、又はトリグリセリド（triglyercides）が、細胞吸収を促進するのに特に適している。

ある実施形態では、界面活性剤を用いて、プロゲステロンの可溶化剤中への可溶化、部分的可溶化、又は懸濁を促進する。例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４などの界面活性剤を使用してよい。ある実施形態では、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４を、約４５〜５０℃まで加熱してよい。界面活性剤が完全に溶けたとき、可溶化剤を含む適当な容器に加える。可溶化剤及び界面活性剤を混合する。この混合プロセス中に、プロゲステロン加え、このようにプロゲステロンを可溶化、部分的可溶化、又は懸濁化する。ある実施形態では、可溶化剤は、室温〜約５０℃、５０℃以下、４０℃以下、又は３０℃以下で液体である。

様々な実施形態では、可溶化剤／担体は、主要な、つまり主成分として、中鎖脂肪酸を有する油であってよい。好適な中鎖脂肪酸として、カプロン酸（Ｃ６）、エナント酸（Ｃ７）、カプリル酸（Ｃ８）、ペラルゴン酸（Ｃ９）、カプリン酸（Ｃ１０）、ウンデシル酸（Ｃ１１）、ラウリン酸（Ｃ１２）、トリデシル酸（Ｃ１３）、及びミリスチン酸（Ｃ１４）が挙げられる。使用する際、これらの脂肪酸は主に飽和されている（例えば、５０％超、約６０％超、約７０％超、約８０％超、約９０％超、若しくは約９５％超、又は約１００％）。ある実施形態では、主にＣ６〜Ｃ１２飽和脂肪酸が企図される。ある実施形態では、主にＣ８〜Ｃ１０飽和脂肪酸が企図される。ある実施形態では、これらの脂肪酸は、グリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコール、又はポリエチレングリコールに結合していてよい。ある実施形態では、可溶化剤は、少なくとも１種の溶媒又は共溶媒から選択される。

特定の実施形態では、可溶化剤は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、カプロン酸／カプリル酸／カプリン酸／ラウリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレートの混合物、並びにこれらの組み合わせ及び誘導体を含んでよい。更なる実施形態では、特定のトリグリセリドの様々な混合物に加えて、可溶化剤は、ポリエチレングリコールを更に含んでよい。

好適な担体／可溶化剤は、分画ヤシ油及びパーム核油などの、飽和ヤシ及びパーム核油のエステル及びこれらの誘導体、並びに、分画植物性脂肪酸のトリグリセリド及びこれらの誘導体、並びに、これらの組み合わせを更に含む。更なる様々な実施形態では、担体／可溶化剤は、主にＣ６〜Ｃ１２脂肪酸エステルを有する、１種又は２種以上のモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、及びこれらの組み合わせを含んでよい。溶媒として具体的に企図されるのは、飽和Ｃ８〜Ｃ１０（カプリル酸／カプリン酸）脂肪酸のモノ、ジ、及びトリグリセリドである。例示的なグリセリン系可溶化剤としては、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドであるＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）（ＳＡＳＯＬ Ｇｅｒｍａｎｙ ＧＭＢＨ，Ｈａｍｂｕｒｇ）が挙げられる。ＭＩＧＬＹＯＬとしては、ＭＩＧＬＹＯＬ ８１０（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、ＭＩＧＬＹＯＬ ８１２（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、ＭＩＧＬＹＯＬ ８１６（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、及びＭＩＧＬＹＯＬ ８２９（カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド）が挙げられる。他のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド可溶化剤が同様に企図され、例えば、カプロン酸／カプリル酸／カプリン酸／ラウリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリドを含む。ある実施形態では、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ、カプリル／カプリン脂肪酸の中鎖モノ及びジグリセリドが可溶化剤である。他の実施形態では、ＣＡＰＭＵＬ ＰＧ−８（プロピレングリコールモノカプリレート）、ＣＡＰＭＵＬ ＰＧ−１０（プロピレングリコールモノカプレート）、又は他のカプリル酸／カプリン酸ＣＡＰＭＵＬが可溶化剤である。ある実施形態では、分画植物性脂肪酸のトリグリセリド、及びこれらの組み合わせ又は誘導体が可溶化剤であってよい。

可溶化剤の更なる例として、ポリエチレングリコールグリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）；ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ ＳＡＳ（Ｓａｉｎｔ−Ｐｒｉｅｓｔ，Ｆｒａｎｃｅ））、プロピレングリコール、カプロン酸／カプリル酸／カプリン酸／ラウリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノカプレート、（Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＰＧ−８及び１０；ＣＡＰＭＵＬブランドは、ＡＢＩＴＥＣ（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｏｈｉｏ）により所有される）、プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールジカプリレート、ジエチレングリコールモノエステル（例えば、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）とも称する））、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、飽和ヤシ及びパーム核油のエステル及びこれらの誘導体、分画植物性脂肪酸のトリグリセリド、並びにこれらの組み合わせ及び誘導体が挙げられる。

他の態様及び実施形態では、プロゲステロンは、例えば非限定的に、十分量の、ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ及びＭＩＧＬＹＯＬ；ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ、ＭＩＧＬＹＯＬ及びＣＡＰＭＵＬ ＰＧ−８又はＣＡＰＭＵＬ ＰＧ−１０；ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ（中鎖モノ及びジグリセリド）；ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ及び非イオン性界面活性剤；並びに、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ及びＧＥＬＵＣＩＲＥを用いて完全に可溶化される。

特定の実施形態では、可溶化剤は、プロピレングリコール若しくはエチレングリコールのモノ及びジエステルの組み合わせ、又は、モノ、ジ、及びトリグリセリドの組み合わせを含む。

ある実施形態では、ポリエチレングリコールグリセリド（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）、ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ ＳＡＳ（Ｓａｉｎｔ−Ｐｒｉｅｓｔ，Ｆｒａｎｃｅ））を、可溶化剤として、又は界面活性剤として使用してよい。例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４を使用できる。ＧＥＬＵＣＩＲＥ−４４／１４は、非イオン性水分散性界面活性剤であり、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリドＥＰ及びラウロイルポリオキシ−３２グリセリドＮＦとしても既知である。例えば、ある実施形態では、非イオン性界面活性剤は、長鎖脂肪酸のグリセロール及びポリエチレングリコールエステルのうち１種以上、例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４（本明細書にて前述）、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１１、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ３９／０１（飽和Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸のグリセロールエステル）、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ４３／０１（ハードファットＮＦ／ＪＰＥ）、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ５０／１３（ステアロイルマクロゴール−３２グリセリドＥＰ、ステアロイルポリオキシル−３２グリセリドＮＦ、及びステアロイルポリオキシルグリセリド（ＵＳＡ ＦＤＡ ＩＩＧ））から選択される。これらの界面活性剤は、約０．０１重量％超の濃度で、典型的には、約０．０１重量％、約１０．０重量％、約１０．１重量％、約２０重量％、約２０．１重量％、及び約３０重量％の様々な量で、使用できる。より具体的には、これらの界面活性剤は、０．０１重量％〜５．００重量％の濃度で使用できる。

その他の非イオン性界面活性剤として、例えば非限定的に、１つ又は２つ以上のオレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、及びステアリン酸のうち、１種以上が挙げられる。他の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、商標ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０（ポリソルベート８０）（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））で市販されるポリソルベート８０などの、ポリエチレンソルビトールエステルを含んでよい。ポリソルベート８０は、約６０％〜７０％のオレイン酸と、主にリノール酸、パルミチン酸、及びステアリン酸を含む残部とから構成される。ポリソルベート８０は、医薬組成物の質量の約５〜５０％の範囲の量で、特定の実施形態では、医薬組成物の総質量の約３０％の量で使用することができる。

更に別の非イオン性界面活性剤は、ＰＥＧ−６パルミトステアレート及びエチレングリコールパルミトステアレートであり、これはＴＥＦＯＳＥ（登録商標）６３（ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ ＳＡＳ（Ｓａｉｎｔ−Ｐｒｉｅｓｔ，Ｆｒａｎｃｅ））として市販されており、例えば、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭと、例えば８：２、及び９：１のＭＣＭ対ＴＥＦＯＳＥ ６３比で使用できる。他の実施形態では、他の可溶化剤／非イオン性界面活性剤の組み合わせとして、例えば、ＭＩＧＬＹＯＬ ８１２：ＧＥＬＵＣＩＲＥ ５０／１３又はＭＩＧＬＹＯＬ ８１２：ＴＥＦＯＳＥ ６３が挙げられる。

なお更なる実施形態では、界面活性剤は、アニオン性界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸アンモニウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ペルフルオロ−オクタンスルホン酸、ラウリル硫酸カリウム、又はステアリン酸ナトリウムであってよい。

ある実施形態では、非イオン性又はアニオン性界面活性剤は、単独で又は少なくとも１種の可溶化剤とともに使用してよく、又は他の界面活性剤と組み合わせて使用することができる。したがって、そのような界面活性剤又は本明細書に記載される任意の他の賦形剤を使用して、１種又は２種以上のＡＰＩを可溶化してもよい。本開示では、ＡＰＩはプロゲステロンである。可溶化剤、界面活性剤、及びその他賦形剤の組み合わせは、１種又は２種以上のＡＰＩが標的組織に送達され、ＡＰＩの目的とする効果が得られるように設計しなくてはならない。

プロゲステロンの懸濁又は可溶化に、記載される可溶化剤を様々な比率で使用できる。ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ及び非イオン性界面活性剤、例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４（ラウロイルマクロゴール−３２グリセリドＥＰ、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリドＮＦ、ラウロイルポリオキシルグリセリド（ＵＳＡ ＦＤＡ ＩＩＧ））を、プロゲステロンが単独のＡＰＩである場合、約９：１、７：３、６：４、及び６：３の比率で、エストラジオールが単独のＡＰＩである場合、６５：３５、７０：３０、７５：２５、８０：２０、８５：１５、及び９０：１０の比率で使用できる。他の非限定例として、例えば、非限定的に、９９：１〜２：１など、例えば非限定的に、６０：４０、６５：３５、７０：３０、７５：２５、８０：１０、８０：１５、８５：２０、９０：１０、及び９８：１などの比率で使用される、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ及びＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４が挙げられ；ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ及びＧＥＬＵＣＩＲＥ ３９／０１は、例えば非限定的に、６：４、７：３、及び８：２などの比率で使用でき（１種又は２種以上のＡＰＩ組成物）；ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ及びＧＥＬＵＣＩＲＥ ４３／０１は、例えば非限定的に、７：３、及び８：２などの比率で使用でき（１種又は２種以上のＡＰＩ組成物）；並びに、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ及びＧＥＬＵＣＩＲＥ ５０／１３は、例えば非限定的に、７：３、及び８：２、及び９：１などの比率で使用できる。他の実施形態では、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ及びＧＥＬＵＣＩＲＥを、最大約６５：１、例えば、８：１、２２：１、４９：１、６５：１、及び６６：１の比率で使用した。したがって、有用な比率は、例えば、８：１以上、例えば、６０〜７０：１であり得る。

これらの可溶化剤を組み合わせることにより、プロゲステロンの所望の単位用量に応じ、可溶化された、又は部分的に可溶化されたプロゲステロンを製造することができる。単位投与剤形あたりのプロゲステロン量が多くなるほど、可溶化されるプロゲステロン量は減少し得る。単位用量あたりの用量強度の上限は、一般的に最終的な剤形の実質的な大きさによってのみ制限される。

例示的実施形態では、プロゲステロンを懸濁し、部分的に可溶化し、又は完全に可溶化するのに使用される可溶化剤として、中鎖脂肪酸エステル（例えば、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、又はプロピレングリコールのエステル）及びこれらの混合物が挙げられる。例示的実施形態では、中鎖脂肪酸はＣ６〜Ｃ１４又はＣ６〜Ｃ１２脂肪酸である。例示的実施形態では、中鎖脂肪酸は、飽和、又は主に飽和されており、例えば、約６０％超又は約７５％超飽和されている。例示的な実施形態において、プロゲステロンは室温で油に可溶であるが、粘度を改良するために、製造中、特定の油を最初に温めるのが望ましくあり得る。例示的実施形態では、油、又は油／界面活性剤は、室温〜約５０℃、例えば、５０℃以下、４０℃以下、又は３０℃以下で液体である。例示的な実施形態では、ＧＥＬＵＣＩＲＥ−４４／１４は約６５℃まで加熱され、ＣＡＰＭＵＬ−ＭＣＭは約４０℃まで加熱されて油と非イオン性界面活性剤との混合を促進するが、この加熱は、エストラジオール又はプロゲステロンを溶解するのに必須ではない。

例示的実施形態では、可溶化剤、又は可溶化剤の組み合わせ中のエストラジオールの溶解性は、少なくとも約０．５重量％、例えば、０．８重量％以上、又は１．０重量％以上である。中鎖脂肪酸のモノ−及びジグリセリドの例示的な例としては、数ある中でも、ＣＡＰＭＵＬ−ＭＣＭ、ＣＡＰＭＵＬ−ＭＣＭ−Ｃ１０（グリセリルモノカプレート）、ＣＡＰＭＵＬ−ＭＣＭ−Ｃ８（グリセリルモノカプリレート）、及びＣＡＰＭＵＬ−ＭＣＭ−Ｃ８−ＥＰ（グリセリルモノカプリレート）が挙げられる。これらの油は、Ｃ８及びＣ１０脂肪酸モノ及びジグリセリドである。中鎖脂肪酸のトリグリセリドである油の具体例として、特に、ＭＩＧＬＹＯＬ ８１０及びＭＩＧＬＹＯＬ ８１２が挙げられる。

プロピレングリコールの中鎖脂肪酸エステルである可溶化剤の具体例として、特に、ＣＡＰＭＵＬ ＰＧ−８、ＣＡＰＭＵＬ ＰＧ−２Ｌ ＥＰ／ＮＦ（プロピレングリコールジラウレート）、ＣＡＰＭＵＬ ＰＧ−８ ＮＦ（プロピレングリコールモノカプリレート）、ＣＡＰＭＵＬ ＰＧ−１２ ＥＰ／ＮＦ（プロピレングリコールモノラウレート）及びＣＡＰＲＹＯＬ（プロピレングリコールモノカプリレート（タイプＩＩ）ＮＦ）が挙げられる。他の例示的な例としては、ＭＩＧＬＹＯＬ−８４０（プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート）が挙げられる。

ポリエチレングリコールの中鎖脂肪酸エステルである可溶化剤の具体例として、特に、ポリエチレングリコールのモノ、ジ及びトリグリセリド、並びにモノ及びジエステルからなるポリエチレングリコールグリセリドである、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４（ＰＥＧ−３２グリセリルラウレートＥＰ）が挙げられる。任意の特定の機序に束縛されることを意図するものではないが、少なくとも、製剤中に少量、例えば、１０重量％以下のＧＥＬＵＣＩＲＥを含むことは明らかであり、この油の主要な機能は非イオン性界面活性剤としてのものである。

これらの具体例は、主に中鎖、飽和、脂肪酸、具体的には、主にＣ８〜Ｃ１２飽和脂肪酸を含む。特定の実施形態では、主にＣ８〜Ｃ１２飽和脂肪酸は、可溶化剤の５０重量％以上、７５重量％以上、８５重量％以上、９０重量％以上、又は９５重量％以上で含まれる。

市販のグリセロール及びその他のグリコールの脂肪酸エステルは、多くの場合天然の油から調製され、したがって、成分の大部分（重量をもとに）を構成する脂肪酸エステルに加えて構成成分を含む可能性があり、並びにしたがってこれらの構成成分は製品の特性評価に使用されることは理解されるであろう。このようなその他の成分は、例えば、その他の脂肪酸トリグリセリド、モノ及びジエステル、遊離グリセロール、又は遊離脂肪酸であってよい。そのため、例えば、本明細書に油／可溶化剤がグリセロールの飽和Ｃ８脂肪酸モノ又はジエステルとして記載されるとき、油の主要な、すなわち、＞５０重量％（例えば、＞７５重量％、＞８５重量％、又は＞９０重量％）の成分はカプリル酸モノグリセリド及びカプリル酸ジグリセリドであるものと理解される。例えば、ＡＢＩＴＥＣによる、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ Ｃ８の技術的データーシートは、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ Ｃ８は中鎖脂肪酸（主にカプリル酸）のモノ及びジグリセリドから構成されており、並びにアルキル含量は、Ｃ６は１％以下、Ｃ８は９５％以上、Ｃ１０は５％以下、及びＣ１２は１．５％以下又はそれ以上であると記載されている。

更なる例として、ＭＩＧＬＹＯＬ ８１２は、脂肪酸組成が、少なくとも約８０％のカプリル（Ｃ８）酸及びカプリン（Ｃ１０）酸であることから、一般にＣ８〜Ｃ１０トリグリセリドと記載される。しかしながら、少量のその他の脂肪酸、例えば、約５％未満のカプロン酸（Ｃ６）、ラウリン酸（Ｃ１２）、及びミリスチン酸（Ｃ１４）も含み得る。

具体的には、ＳＡＳＯＬによるＭＩＧＬＹＯＬの製品情報シートには、次のような脂肪酸の組成が記載されている。

本発明の特定の実施形態が、カプセルシェル、Ｃ８〜Ｃ１０トリグリセリドに可溶化されたエストラジオール、及び増粘剤を含む（又は本質的にそれらからなる）と記載される場合、この製剤の脂肪酸エステル成分は、例えば、ＭＩＧＬＹＯＬ−８１２又は同様の製品であり得ることが理解されるであろう。

更なる例として、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４は、脂肪酸組成が３０〜５０％ラウリン酸とそれより少量の別の脂肪酸、例えば、最大１５％のカプリル酸、最大１２％のカプリン酸、最大２５％のミリスチン酸、最大２５％のパルミチン酸、及び最大３５％のステアリン酸であるため、一般にラウロイルポリオキシル−３２グリセリド、すなわち、ポリオキシエチレン３２ラウリン酸グリセリド（グリセロールのモノ、ジ、及びトリエステル、並びにＰＥＧのモノ及びジエステルの混合物）と記載される。製剤は、少量の非エステル化グリコールも含有し得る。

同様に、本発明の特定の実施形態が、カプセルシェル、トリグリセリドに可溶化されたエストラジオール、並びにＰＥＧ−６ステアレート、エチレングリコールパルミトステアレート、及びＰＥＧ−３２ステアレートを含む非イオン性界面活性剤である増粘剤を含む（又は本質的にそれらからなる）と記載される場合、この製剤の増粘剤成分は、例えば、ＴＥＦＯＳＥ−６３（ＰＥＧ−６パルミトステアレート及びエチレングリコールパルミトステアレート）又は同様の製品であり得ることが理解されるであろう。

本発明の例示的実施形態では、選択された可溶化剤は、プロゲステロンを可溶化するために過剰に加熱する必要はない。例えば、製剤が、界面活性剤として中鎖脂肪酸モノ及びジグリセリド（例えば、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ）及びポリエチレングリコールグリセリド（例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ）を含むとき、油又は界面活性剤は、油及び界面活性剤の混合を促進するために、例えば、界面活性剤の場合には約６５Ｃ、油の場合にはそれ未満に加熱することができる。プロゲステロンは、例えば、混合物が約４０℃未満まで、又は約３０℃未満まで、更には室温まで冷却されるにしたがって添加され得る。

様々な実施形態において、潤滑剤が使用される。例えば、限定されるわけではないが、レシチンなどの任意の好適な潤滑剤が使用されてよく、様々な実施形態において、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）エステル、グリセリド、及びＰＥＧの混合物、商標ＧＥＬＵＣＩＲＥ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、ＦＲ）で市販されるものなども潤滑剤として使用され得る。好適な潤滑剤は、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル（ethyl laureate）、グリセリン、グリセリルパルミトステアレート、硬化植物油、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポロキサマー、グリコール、及びリン脂質混合物も含み得る。特に、ＧＥＬＵＣＩＲＥ−４４／１４などのポリエチレングリコールエステル、グリセリド、及びＰＥＧの混合物は、潤滑剤としても使用され得る。ＧＥＬＵＣＩＲＥ−４４／１４は、非イオン性水分散性界面活性剤であり、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリドＥＰ及びラウロイルポリオキシ−３２グリセリドＮＦとしても既知である。様々な実施形態において、ＧＥＬＵＣＩＲＥ−４４／１４は、懸濁剤としても機能する。

様々な実施形態において、酸化防止剤が使用される。任意の好適な酸化防止剤、例えば非限定的に、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴとも称して市販される）などを使用することができる。フェノールの誘導体であるブチル化ヒドロキシトルエンは親油性であり、そのため、本明細書で開示されるか又は想定される超微粉化プロゲステロン及び担体と混合されるのに適している。

例えば、様々な実施形態では、医薬製剤は、約２０重量％〜約８０重量％の可溶化剤、約０．１重量％〜約５重量％の潤滑剤、及び約０．０１重量％〜約０．１重量％の酸化防止剤を含む。

ある実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１種の増粘剤を更に含む。一般に、増粘剤は、医薬組成物の粘度が、望ましいとされるものよりも低い投与後の吸収をもたらすときに添加される。増粘剤の例として、ハードファット；プロピレングリコール；ハードファットＥＰ／ＮＦ／ＪＰＥ、グリセリルリシノレエート、エトキシ化脂肪族アルコール（セテス−２０、ステアレス−２０）ＥＰ／ＮＦ（ＯＶＵＣＩＲＥ（登録商標）３４６０として入手可能、ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ（Ｓａｉｎｔ−Ｐｒｉｅｓｔ，Ｆｒａｎｃｅ））の混合物；ハードファットＥＰ／ＮＦ／ＪＰＥ、モノオレイン酸グリセロール（タイプ４０）ＥＰ／ＮＦ（ＯＶＵＣＩＲＥ ＷＬ ３２６４）の混合物；ハードファットＥＰ／ＮＦ／ＪＰＥ、モノオレイン酸グリセリル（タイプ４０）ＥＰ／ＮＦ（ＯＶＵＣＩＲＥ ＷＬ ２９４４）の混合物；及び、様々なハードファットの混合物（ＷＩＴＥＰＳＯＬ（登録商標）、Ｓａｓｏｌ Ｇｅｒｍａｎｙ ＧｍｂＨ（Ｈａｍｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ））が挙げられる。ある実施形態では、様々な実施形態による医薬組成物の粘度は、２５℃で約５０ｃｐｓ〜約１０００ｃｐｓを含み得る。当業者であれば、好適な増粘剤を容易に理解し、選択するであろう。

他の実施形態では、増粘剤は非イオン性界面活性剤である。例えば、ポリエチレングリコール飽和又は不飽和脂肪酸エステル又はジエステルは、非イオン性界面活性剤増粘剤である。いくつかの実施形態では、イオン性界面活性剤は、ポリエチレングリコール長鎖（Ｃ１６〜Ｃ２０）脂肪酸エステルを含み、エチレングリコール長鎖脂肪酸エステル、例えば、飽和又は不飽和Ｃ１６〜Ｃ１８脂肪酸、例えば、オレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、及びステアリン酸のＰＥＧ−脂肪酸エステル又はジエステルを更に含む。実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリエチレングリコール長鎖飽和脂肪酸エステルを含み、エチレングリコール長鎖飽和脂肪酸エステル、例えば、飽和Ｃ１６〜Ｃ１８脂肪酸、例えば、パルミチン酸及びステアリン酸のＰＥＧ−及びエチレングリコール−脂肪酸エステルを更に含む。このような非イオン性界面活性剤は、非限定的にＴＥＦＯＳＥ ６３などの、ＰＥＧ−６ステアレート、エチレングリコールパルミトステアレート、及びＰＥＧ−３２ステアレートを含んでよい。

ある実施形態では、増粘剤として使用される非イオン性界面活性剤は親水性ではなく、良好なエマルション特性を有する。このような界面活性剤の実例はＴＥＦＯＳＥ ６３であり、約９〜１０の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）値を有する。

親水性ポリマーの選択及び量は、可溶化剤の選択及び量に基づいてもよい。医薬組成物は、親水性ポリマーを含んでよいが、所望によりゲル化剤を含まない。ヒドロゲルを有する実施形態では、総質量の約５％〜約１０％の親水性ポリマーを含んでよい。更なる実施形態では、ヒドロゲルを使用してもよい。ヒドロゲルは、キトサンを含んでよく、これは水と接触すると膨潤する。様々な実施形態では、クリーム医薬組成物は、ＰＥＧ−９０Ｍを含んでよい。

上記に加え、本明細書に記載される医薬組成物は、典型的には親水性の１種以上の熱可逆性ゲルを含んでよく、例えば非限定的に、親水性スクロース及び他の糖系モノマー（参照により組み込まれる米国特許第６，０１８，０３３号）を含む。

賦形剤の選択は、例えば、溶解性及び安定性に対する賦形剤の影響などの要因に依存する。様々な実施形態で使用される追加の賦形剤として、着色剤、香味剤、味マスキング剤、及び防腐剤を挙げてよい。ある実施形態では、着色剤は、医薬組成物の約０．１重量％〜約２重量％で含まれる。ある実施形態では、医薬組成物中の防腐剤は、メチル及びプロピルパラベンを、約１０：１の比率で、かつ、約０．００５重量％及び０．０５重量％の割合で含む。

一般に、本明細書に記載される医薬組成物に使用される可溶化剤、賦形剤、他の添加剤は、非毒性で薬学的に許容され、互いに適合性であり、医薬組成物及び様々な成分の互いに対する安定性を維持する。追加的に、医薬組成物を含む様々な成分の組み合わせは、被検体に投与されるときに所望の治療効果を維持し、もたらすであろう。

賦形剤の選択の大部分は、特定の投与方法、溶解性及び安定性に対する賦形剤の影響、並びに剤形の性質などの因子によって決定される。様々な実施形態で使用される賦形剤として、着色剤、香味剤、防腐剤、及び味マスキング剤を挙げてよい。例えば、着色剤は、約０．１％〜約２重量％で含んでよい。防腐剤は、メチル及びプロピルパラベンを、例えば、約１０：１の比率で、約０．００５重量％及び０．０５重量％の割合で含んでよい。

本明細書に記載される製剤に使用される全ての油、可溶化剤、賦形剤、及び任意のその他の添加剤に関しては、それぞれ非毒性であり、かつ薬学的に許容される。

上記に参照される通り、本開示の製剤は一般的に経口投与され、典型的には、ソフトカプセル剤などのカプセルにより投与される。

ある実施形態では、本開示の医薬組成物は、プロゲステロン（約１５％以下、特定の実施形態では約５％以下のプロゲステロンが可溶化されており、残りは本明細書の別の場所に記載されるように超微粉化／懸濁化されている）と、油と、を含み、このとき油は、界面活性剤を含むか又は含まない、１種以上のグリコールの中鎖脂肪酸モノ及びジエステルである。

様々な実施形態による医薬製剤は、超微粉化プロゲステロンを含む。更なる実施形態において、医薬製剤は、超微粉化プロゲステロン、担体、潤滑剤を含む。また更なる実施形態において、医薬製剤は、超微粉化プロゲステロン、担体、潤滑剤、及び任意で酸化防止剤を含む。また更なる実施形態において、医薬製剤は、超微粉化プロゲステロン、及び担体として中鎖トリグリセリドを含む。なお更なる実施形態では、医薬製剤は、超微粉化プロゲステロンと、担体としてのカプリル酸／カプリン酸のモノ、ジ、又はトリグリセリドと、を含む。様々な更なる実施形態は、レシチン及び任意でブチル化ヒドロキシトルエンも含む。

更なる実施形態において、医薬製剤は、超微粉化プロゲステロン及び、少なくとも１つの担体、潤滑剤、任意で酸化防止剤、及び他の医薬上許容される賦形剤を含む。例えば、様々な実施形態において、医薬製剤は、約２０重量％〜約８０重量％の担体、約０．１重量％〜約５重量％の潤滑剤、及び約０．０１重量％〜約０．１重量％の酸化防止剤を含む。

実施形態によって、医薬製剤は、超微粉化プロゲステロンと、少なくとも１つの担体と、非イオン性界面活性剤と、を含む。

賦形剤の選択の大部分は、特定の投与方法、溶解性及び安定性に対する賦形剤の影響、並びに剤形の性質などの因子によって決定される。様々な実施形態で使用される賦形剤として、着色剤、香味剤、防腐剤、及び味マスキング剤を挙げてよい。例えば、着色剤は、約０．１％〜約２重量％で含んでよい。防腐剤は、メチル及びプロピルパラベンを、例えば、約１０：１の比率で、約０．００５重量％及び０．０５重量％の割合で含んでよい。

様々な実施形態において、超微粉化プロゲステロンはカプセルで投与される。カプセルは、１つ以上のフィルム形成ポリマーを使用して調製され得る。好適なフィルム形成ポリマーとしては、ゼラチンなどの天然ポリマー、及び変性セルロースなどの合成フィルム形成ポリマーが挙げられる。好適な変性セルロースとしては、限定はされないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースが挙げられる。

製造
ある実施形態では、医薬組成物は、プロゲステロンを、例えば非限定的に、少なくとも１種のモノ、ジ、若しくはトリグリセリドからなる中鎖脂肪酸などの少なくとも１種の中鎖脂肪酸、又はそれらの誘導体、又はそれらの組み合わせを含む、薬学的に許容される可溶化剤とブレンドすることによって調製される。特定の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１種のグリコール若しくはそれらの誘導体若しくはそれらの組み合わせ、又は少なくとも１種のグリセリド及びグリコールの組み合わせも含む。グリコールは、可溶化剤として、又は粘度を調整するために使用してよく、したがって、増粘剤と見なすこともできる。例えば非限定的に、酸化防止剤、潤滑剤などを含む、他の賦形剤を所望により含めてよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、プロゲステロンを完全に可溶化するために十分な可溶化剤を含む。しかしながら、所望されるプロゲステロン可溶化のレベルに応じて、他の量の可溶化剤を使用できることは明らかに理解される。当業者であれば、医薬組成物中で可溶化されるプロゲステロンの所望の割合に応じて、可溶化剤及び他の賦形剤の量を決定する方法を知っており、また理解するであろう。

例示的実施形態では、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４（ラウロイルマクロゴール−３２グリセリドＥＰ、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリドＮＦ、ラウロイルポリオキシルグリセリド（ＵＳＡ ＦＤＡ ＩＩＧ））を約４５〜６５℃まで加熱し、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ又はＭＩＧＬＹＯＬ ８１２を約４０℃まで加熱して、油と非イオン性界面活性剤の混合を促進するが、このような加熱はプロゲステロンの溶解には不要である。

本明細書に開示される特定の実施例は、本明細書に開示される医薬組成物の製造プロセスを説明する追加の原理及び実施形態を提供する。

送達担体
本明細書に記載される医薬組成物は、送達担体、例えばカプセル内で経口的に送達されてよい。ある実施形態では、カプセルは、医薬技術分野において周知の材料、例えばゼラチンで作製されたソフトカプセルである。他の実施形態では、送達担体は、医薬組成物と一体である（すなわち、医薬組成物が送達担体である）。ハード又はソフトシェルカプセルは、ＡＰＩを投与するのに使用され得る。ある実施形態では、カプセルは、半分のカプセルを２つ形成し、半分のカプセルの１つに充填溶液を充填した後、それらの半分のカプセルを一緒に封止して最終カプセルを形成することで調製され得る。

ハードシェルカプセルは、「本体」及び「キャップ」を組み合わせることで調製され得る。カプセルの「本体」は、「充填体」で充填された後、「キャップ」で閉鎖される。次に、「本体」／「キャップ」の境界面は封止／結合される。

ソフトゼラチン（「ソフトゲル」）カプセルは、更に以下に記載されるように、回転ダイカプセル化プロセスを使用して調製され得る。ソフトゲルカプセルは、「充填材料」として、本明細書に開示される製剤を含んでよい。ソフトゼラチンカプセルは、親水性ゲル形成生体付着（例えば、粘膜付着）剤、親油剤及び親油剤用ゲル化剤、又は水分散剤のうち、１種又は２種以上を充填材料として含有しない。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成生体付着剤は、カルボキシビニル酸、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、キサンタンガム、グアーガム、ケイ酸アルミニウム、又はこれらの混合物である。更に別の実施形態では、親油剤は、液体トリグリセリド、固体トリグリセリド（例えば、約３５℃の融点を持つ）、カルナウバ蝋、ココアバター、又はこれらの混合物である。ある実施形態では、ゲル化剤は疎水性コロイドシリカである。更に別の実施形態では、水分散剤は、ポリオキシエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコール７−グリセリル−ココエート、又はこれらの混合物であってよい。

ソフトゲルカプセル自体は、比較的固体であるか、又は硬い形態でゼラチン材料を含んでよい。ゲルカプセルは、充填材料を含有する内部体積を画定する。ゼラチン材料の溶解は、消化管（口、食道、胃及び腸）などの投与後の様々な地点、又は膣腔などの他の体腔で始まり得る。

ゲルカプセルは、１種又は２種以上のフィルム形成ポリマーを使用して調製され得る。好適なフィルム形成ポリマーとして、ゼラチンなどの天然ポリマー、及び変性セルロースなどの合成フィルム形成ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。好適な変性セルロースとしては、限定はされないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースが挙げられる。

ハード若しくはソフトシェルカプセルのどちらにおいても、好適なシェル添加剤としては、可塑剤、乳白剤、着色剤、湿潤剤、防腐剤、風味剤、緩衝塩及び酸、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。カプセルシェルの主成分は、主にゼラチン（又は非ゼラチンカプセルにおいてはゼラチン代用物）、可塑剤、及び精製水である。ハード及びソフトシェルカプセルは、主にカプセルシェル中で使用される可塑剤の存在量において異なる。

可塑剤は、材料をより柔らかく、より可撓性のあるものとするためにゼラチンに加えられる化学薬剤である。好適な可塑剤としては、限定はされないが、グリセリン、ソルビトール及びソルビタンの混合物であるソルビトール溶液、及びプロピレングリコール及びマルチトールなどの他の多価アルコール、又はこれらの組み合わせが挙げられる。

乳白剤は、カプセル化された活性薬剤が光感受性である場合に、カプセルシェルを乳白化するのに使用される。好適な乳白剤としては、二酸化チタン、酸化亜鉛、炭酸カルシウム及びこれらの組み合わせが挙げられる。

着色剤は、マーケティング及び製品を同定／識別する目的で使用され得る。好適な着色剤としては、合成及び天然染料及びこれらの組み合わせが挙げられる。

風味剤は、充填製剤の不快な匂い及び味をマスキングするのに使用され得る。好適な風味剤としては、合成及び天然の風味剤が挙げられる。風味剤を使用することは、ゼラチンを架橋し得るアルデヒドが存在するために問題となり得る。結果として、緩衝塩及び酸が、ゼラチンの架橋を最小限にするために、アルデヒドを含有する風味剤とともに使用され得る。

様々な実施形態によるソフトゲル剤形が使用される。

ソフトゲルが溶解するにつれて、内部体積が消化器系と流体連通するようになり、充填材料がソフトゲルの外部に浸出するのが可能となる。ソフトゲルはまた、体外において貫通、切断、あるいは開かれ得る。次に、充填材料はゲルカプセルの外側に流出又は絞り出され、身体上又は身体内（膣腔内など）に適用され得る。

湿潤剤は、ソフトゲルの水分活性を抑制するのに使用され得る。好適な湿潤剤として、可塑剤組成物によく使用される成分である、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、微結晶セルロース、シリカ、鉱油、及びこれらの組み合わせが挙げられる。医薬組成物及びカプセルなどの剤形中の水分活性を調節すると、組成物及び剤形の相溶性及び安定性を改善できる。これは、加水分解が制御されると、水が原因となる化学分解も制御される（又は、本発明の場合に望まれるように、遅延する）ためである。したがって、本発明の組成物中の水分を制御することにより、カプセルシェルは、保管中に、軟化、溶解、破壊、又は漏洩する可能性が低い。更に、乾燥され、適切に保管されたソフトゲルの水分活性の低さによって、微生物がもたらす最大の危険性は、カビ及び酵母によるものである。この理由により、防腐剤は、カプセルシェル中に組み込まれ得る。好適な防腐剤としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル及びヘプチルエステルなどのｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル（総じて、「パラベン」として既知）が挙げられる。

充填材料は、油、溶液、懸濁液などの液体、又は他の許容される形態を含み得る。活性成分又は活性成分は、液体中に含有され得る。

ハード及びソフトゲルカプセルは、当該技術分野において既知の様々な技術によって製造できる。特定の実施形態では、ソフトゲルカプセルを、回転ダイカプセル化プロセスを使用して調製できる。代表的なプロセスは、その全体が参照することによって本明細書に組み込まれる、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ，Ｐ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．，１９９０，「Ｓｏｆｔｇｅｌｓ：ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ．」Ｉｎ：Ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｐ．Ｔｙｌｅ（Ｅｄ．），ｐｐ．４０９〜４４９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに開示されている。

他の実施形態では、ソフトゲルを、その全体が参照することによって本明細書に組み込まれる、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０００／００５１７８号に開示されるプロセスによって調製できる。

ハードシェルカプセルも、送達担体として使用できる。これらのカプセルは、半分のカプセルを２つ形成し、半分の１つに充填材料を充填した後、それらの半分を一緒に封止して最終カプセルを形成することで調製され得る。他の実施形態では、ハードシェルカプセルは、「本体」及び「キャップ」を組み合わせることで調製され得る。カプセルの「本体」は、充填材料で充填された後、キャップで閉鎖される。次に、本体／キャップの境界面を封止又は結合する。

図面
様々な実施形態による製造方法を図１〜３に示す。図１に関して、充填材料、すなわち充填体の調製方法１００を示す。操作１０２は、本明細書に記載されるように、可溶化剤、界面活性剤（すなわち潤滑剤）、及び酸化防止剤を混合することを含む。例えば、レシチン及びブチル化ヒドロキシトルエンは、１つ以上の中鎖モノ−、ジ−又はトリグリセリド、又はこれらの組み合わせと混合され得る。

混合は、インペラ、撹拌機、又はその他の好適な手段により促進することもできる。操作１０２は、窒素ガス、Ｎ_２などの不活性又は比較的不活性のガス雰囲気下で行われてよい。混合は、ステンレス鋼容器などの任意の好適な容器で実施することができる。

操作１０４は、可溶化剤、界面活性剤（すなわち潤滑剤）、及び酸化防止剤の混合物への、プロゲステロン（プロゲステロン）の混合を含み得る。それによって、糊状の物質が形成される。混合は、鋼製タンク又はバットで行うことができる。混合は、インペラ、撹拌機、又はその他の好適な手段により促進することもできる。操作１０４は、窒素ガス、Ｎ_２などの不活性又は比較的不活性のガス雰囲気下で行われてよい。操作１０６は、脱ガスすることを含む。操作１０６から得られた混合物は、ソフトゲルカプセルの製造に好適な医薬組成物を含み得る。

図２を参照して、ソフトゲルカプセル、すなわちゲル体の製造２００が示される。操作２０２は、グリセリンを水と混合することを含む。操作２０２に使用する水は、逆浸透、オゾン処理、又は濾過（例えば、炭素カラムによる濾過）などの任意の好適な手法により精製することができる。混合は、インペラ、撹拌機、又はその他の好適な手段により促進することもできる。操作２０２は、窒素ガス、Ｎ_２などの不活性又は比較的不活性のガス雰囲気下で行われてよい。加熱は、温度が８０±５℃に到達するまで実行され得る。

操作２０４は、グリセリンと水の混合物へのゼラチンの添加を含む。混合は、インペラ、撹拌機、又はその他の好適な手段により促進することもできる。操作２０４は、窒素ガス、Ｎ_２などの不活性又は比較的不活性のガス雰囲気下で行われてよい。操作２０４では、真空引きを行って脱気してもよい。

操作２０６は、染料などの賦形剤（すなわち着色剤）の添加を含む。着色剤は、商標ＯＰＡＴＩＮＴで販売される製品又は他の好適な剤を含み得る。操作２０６は、窒素ガス、Ｎ_２などの不活性又は比較的不活性のガス雰囲気下で行われてよい。操作２０８は、脱ガスすることを含む。操作２０８から得られた混合物は、ソフトゲルカプセルの製造においてゲルカプセルとして使用するのに好適なゲルカプセル材料を含み得る。

図３を参照することにより、ソフトゲルカプセルの組み立てプロセス３００が示される。操作３０２は、充填材料を加熱することを含む。医薬組成物を、任意の好適な温度に加熱してよい。様々な実施形態では、医薬組成物を３０℃＋／−３℃に加熱する。医薬組成物を充填ホッパー内で加熱してよい。充填ホッパーは、多量の医薬組成物を保持するように、又は、量を調節して医薬組成物を分配するように構成された装置を含み得る。

操作３０４は、ゲル体を充填することを含む。図２の操作２０８で製造されたゲルカプセル材料から、ゲル体を取り出すことができる。充填は、ゲルカプセル材料によって画定される体積内に、医薬組成物を注入、配置、あるいは並べることによって実施できる。充填を、カプセル化装置内で実施してよい。スプレッダボックスは、５５℃＋／−１０℃の温度であってよい。楔状部の温度は３８℃＋／−３℃であってよい。ドラム冷却温度は４℃＋／−２℃であってよい。カプセル化装置をＭＩＧＬＹＯＬ ８１２を用いて潤滑させてよい。このように、操作３０４は、１つ又は２つ以上のソフトゲルカプセルを製造する。充填は、スプレッダボックスノブを使用して０．８５±０．０５ｍｍの厚さのリボンを製造することを含み得る。医薬組成物をゲルに注入して、目標重量±５％（すなわち、６５０±３３ｍｇ及び３２５±１６．３ｍｇ）を有する充填重量をもたらすことができる。

操作３０６は、ソフトゲルカプセルを乾燥することを含む。乾燥は、タンブル乾燥機、箱形乾燥機、又はこれらの組み合わせ中で実行され得る。例えば、乾燥は、約１０分〜約１２０分間、タンブル乾燥バスケット中で実行され得る。乾燥は、約２４〜約７２時間、乾燥室で継続してよい。研磨は、イソプロピルアルコールを用いて実施してよい。

カプセル化医薬組成物の設計因子
ある実施形態では、医薬組成物は、有効性を犠牲にすることなく、同時に被検体におけるバイオアベイラビリティを改善しながら、ＡＰＩの溶解性及びその他有利な特徴を最大化するように設計される。ＲＬＤと比較して、バイオアベイラビリティの改善以外のその他有利な特徴として、例えば、ＲＬＤと生物学的に同等であるバイオアベイラビリティ、被検体のコンプライアンスの改善（すなわち、正しい期間に容易に正しくカプセルを服用する能力）、投与による食事及びアレルギーの影響の低下、並びに、製剤の有効性を達成するために必要な処方用量の低減、が挙げられる。

いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、完全に又は部分的に可溶化される。ＡＰＩの形態（すなわち、溶液であること）、並びにその他因子及び状態は、ＲＬＤと比較して、プロゲステロンのバイオアベイラビリティ（bioavailabilty）の上昇の原因となり得る。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ゼラチンカプセル送達担体によって送達される。これらの実施形態では、医薬組成物は液体医薬組成物である。したがって、かかる実施形態の医薬組成物は、ゼラチンカプセル内にカプセル化される。本明細書の他の場所に記載されるように、カプセルをブリスター包装内に含めると、被検体による、正しい期間中の正しい用量の服用を確実にするだろう。

いくつかの実施形態では、ゼラチンカプセルはソフトゲルである。別の投与形態（すなわち筋肉内注射など）は、特に頻回の投与が必要であるとき、痛み、不快感、又は炎症を引き起こす可能性がある。ソフトゲルは、不快な味を最小限にする一方で、これらの問題を排除する。ソフトゲルは、経口的に投与でき、又は、局所的に投与できる。いくつかの実施形態では、ソフトゲルは経口的に投与される。

広範囲の実験を通して、グリセロール及びプロピレングリコールの様々な中鎖脂肪酸エステルは、ヒト製剤としての開発のための１つ以上の好ましい特徴を明示した。一実施形態では、可溶化剤は、少なくとも１種の溶媒又は共溶媒から選択された。好適な溶媒及び共溶媒として、任意のモノ−、ジ、又はトリグリセリド、及びグリコール、及びこれらの組み合わせが挙げられる。

他の実施形態では、可溶化剤は、１種以上のグリセロールのＣ６〜Ｃ１２脂肪酸モノ、ジ、又はトリエステル、例えば、１種以上のＣ６〜Ｃ１４トリグリセリド、例えば、１種以上のＣ６〜Ｃ１２トリグリセリド、例えば、１種以上のＣ８〜Ｃ１０トリグリセリドから選択された。したがって、ある実施形態では、医薬組成物は、１種以上のＣ６〜Ｃ１４中鎖脂肪酸モノ、ジ、又はトリグリセリドと、所望により増粘剤と、を含む、可溶化剤中に、少なくとも約７５％可溶化されるプロゲステロンを含む。

更に別の実施形態では、医薬組成物は、１種以上のＣ６〜Ｃ１２中鎖脂肪酸モノ、ジ、又はトリグリセリド、例えば、１種以上のＣ６〜Ｃ１４トリグリセリド、例えば、１種以上のＣ６〜Ｃ１２トリグリセリド、例えば１種以上のＣ８〜Ｃ１０トリグリセリド中に、少なくとも約７５％可溶化されるプロゲステロンを含む。これらの実施形態は、具体的には、少なくとも８５％可溶化、少なくとも９０％可溶化、少なくとも９５％可溶化、特定の場合では、１００％可溶化されているプロゲステロンを企図する。他の実施形態では、エストラジオール、又は、プロゲステロン及びエストラジオールの組み合わせは、１種以上のＡＰＩとして医薬組成物中に含まれる。

本明細書でこれまでに記したように、液体医薬組成物は好ましくは室温で液体である。したがって、ゲル、ハードファット、又は室温若しくは体温で液体ではない他の固形は、液体である医薬組成物の実施形態においてあまり望ましくない。ある実施形態では、ＧＥＬＵＣＩＲＥ又はＴＥＦＯＳＥなどの非イオン性界面活性剤が粘度を上げる場合、非イオン性界面活性剤は室温で固体であってよい。この状況では、非イオン性界面活性剤は、脂肪酸−グリコールエステル中に可溶化される１種以上のＡＰＩを混合するために、融解を必要とする場合がある。この実施形態では、得られた組成物は、有利には、固体ではなく液体である。しかしながら、これらの実施形態では、得られた医薬組成物は液体のままであり、より高い粘度を持つが、やはり固体ではない。

他の実施形態では、医薬組成物は、ソフトゲル送達担体によって送達される必須成分のみとして、プロゲステロンと、中鎖可溶化剤と、増粘剤と、を含む。非必須成分、例えば、着色剤、酸化防止剤、防腐剤、又は他の賦形剤も、同様に含まれてよい。別の実施形態は、１種以上のＡＰＩを含む。

追加の成分は、プロゲステロンの溶解性、医薬組成物の薬物動態、又は医薬組成物の有効性を実質的に変化させない量で加えられてよい。医薬組成物の成分を調整するときに考慮されるべき他の因子として、味、水分制御、及び他の関連因子、例えば、患者コンプライアンスの低減につながるものが挙げられる。

ソフトゲルの実施形態では、粘膜付着剤、ゲル化剤、分散剤などは、消化器系における、これら成分の一部のＡＰＩのバイオアベイラビリティに及ぼす影響のため、含まれない。

方法
異なる実施形態での医薬組成物は、単独で、又は１種以上の他の薬剤と組み合わせて（又はこれらの任意の組み合わせとして）投与され得る。例えば、１種以上の他の薬剤を含む実施形態による組成物は、エストラジオールを含んでもよい。かかる組成物では、エストラジオールもＡＰＩである。

ある実施形態では、本明細書の別の場所に記載されるように、本明細書に開示される医薬組成物をソフトゲル中で経口的に投与できる。投与後にソフトゲルが溶解するため、内部体積が消化器系と流体連通するようになり、医薬組成物中に存在するプロゲステロンを全身に吸収できる。経口投与には、医薬組成物が胃腸管に入るように飲み込むことを含んでよい。あるいは、医薬組成物が口腔から血流に直接入るように、バッカル又は舌下投与を利用してもよい。

ハードシェルカプセルが使用される実施形態では、投与方法は、典型的には経口である。ハードカプセル又はソフトゲルは、ブリスター又はカートリッジ又は瓶中に用意され得る。

ある実施形態では、２８日分又は１ヶ月分のレジメンのカプセルを、被検体のコンプライアンスを向上することが明らかとなっている送達日数を有する単一キット（例えばブリスター包装ク）中にパッケージ化してよい。１つ又は２つ以上のカプセルは、プロゲステロンを含まなくてもよい。ブリスター包装に複数の刻み目又は切り取り線を有して、ブリスター包装を２８日分に分割してよい。それぞれの１日分は、単一のブリスター又は複数のブリスターを更に含み得る。様々な実施形態では、各用量（例えば、各ソフトゲル）は、可溶化された、部分的に可溶化された、又は部分的に懸濁されたプロゲステロンを、本明細書においてこれまで説明した任意の量で含有してよいが、特定の場合では、１００、１５０、又は２００ｍｇのプロゲステロンを含んでよい。更には、他の構成を有するキットも本明細書において想定される。例えば、限定するものではないが、このようなブリスター包装を有するキットは、任意の数のカプセルを含有し得る。

追加の実施形態では、プロゲステロンは、腹腔内、経皮、皮下、筋肉内、及び噴霧投与（すなわち、例えば経鼻噴霧投与）向けに処方される。

更に別の実施形態では、医薬組成物は、当業者には既知のその他手技により投与されるが、これには、錠剤、フィルムコート錠剤、徐放錠剤、放出制御錠剤、発泡錠剤、口腔内崩壊錠剤、袋、懸濁剤の形成に使用する乾燥粉末、又は液体剤形を挙げてよいが、これらに限定されない。

本明細書に開示される様々な実施形態による組成物を使用して、子宮内膜増殖症を治療若しくは予防、続発性無月経を予防、又は、エストラジオール補充作用を緩和若しくは治療することができる。ある実施形態では、プロゲステロンを含む組成物は、エストラジオールと併用、又は、エストラジオールと同時に処方されてよい。

他の実施形態では、様々な実施形態による製剤を使用して、頸管長短縮を有する特定の女性など、妊娠中の女性における早産を治療又は予防できる。様々な実施形態において、例えばソフトゲルカプセルのようなカプセルを開けて、膣内又は膣周辺に充填材料が適用され得る。しかしながら、様々な実施形態において、カプセルは経口で摂取される。

なお更なる実施形態では、様々な実施形態による製剤は、例えば、ホットフラッシュ及び寝汗（血管運動症状）、睡眠障害、気分変動、外陰膣委縮症などの低エストロゲン関連症状の治療に関する更年期関連症状（血管運動症状など）を治療し、骨粗鬆症及び子宮内膜増殖症を減少させるのに使用できる。

なお更なる実施形態では、様々な実施形態による製剤を使用して無月経を治療できる。

本開示の更なる目的として、使いやすさにより二次的に患者コンプライアンスを向上すること；使いやすさ／不適切な使用による副作用をあまり心配せずに指示しやすいことにより、二次的に医師による採用を増加させること；誤った使用による副作用を低下させること（不規則な出血の減少）；適切な使用により二次的に良好な有効性／症状管理をもたらすこと；単独投与又はエストロゲン（酢酸ノルエチステロン、酢酸メドロキシプロゲステロンなど）との併用の際に、一般的に使用される合成プロゲスチンの代謝系及び血管系の副作用、例えば、卒中、心臓発作、血液凝固、及び乳がんを減少させること、が挙げられる。

バイオアベイラビリティの向上
ある実施形態では、本明細書に開示される製剤は、従来のプロゲステロン製剤と比較するとき、プロゲステロンのバイオアベイラビリティを向上する。この改善されたバイオアベイラビリティの結果、本明細書に開示される製剤のある実施形態は、より大量のプロゲステロンを含有する剤形の利益を依然として提供しながらも、それを必要とするヒトに投与されるプロゲステロン量を減少することができる。

このように、ある実施形態では、本開示の製剤は、許容可能なＰＫプロファイルを依然として有しつつ、２００ｍｇ未満のプロゲステロンを含むことができる。特定の実施形態では、製剤は、約１７５ｍｇのプロゲステロン、約１７０ｍｇのプロゲステロン、約１６５ｍｇのプロゲステロン、約１６０ｍｇのプロゲステロン、約１５９ｍｇのプロゲステロン、約１５８ｍｇのプロゲステロン、約１５７ｍｇのプロゲステロン、約１５６ｍｇのプロゲステロン、約１５５ｍｇのプロゲステロン、約１５４ｍｇのプロゲステロン、約１５３ｍｇのプロゲステロン、約１５２ｍｇのプロゲステロン、約１５１ｍｇのプロゲステロン、約１５０ｍｇのプロゲステロン、約１４９ｍｇのプロゲステロン、約１４８ｍｇのプロゲステロン、約１４７ｍｇのプロゲステロン、約１４６ｍｇのプロゲステロン、約１４５ｍｇのプロゲステロン、約１７０ｍｇのプロゲステロン、約１４０ｍｇのプロゲステロン、約１３５ｍｇのプロゲステロン、約１７０ｍｇのプロゲステロン、約１３０ｍｇのプロゲステロン、約１２５ｍｇのプロゲステロン、約１２０ｍｇのプロゲステロン、約１１５ｍｇのプロゲステロン、約１１０ｍｇのプロゲステロン、約１０５ｍｇのプロゲステロン、又は約１００ｍｇのプロゲステロンを含んでよい。なお更なる実施形態では、製剤は、上記のプロゲステロン量ちょうど、例えばちょうど１７５ｍｇのプロゲステロン、ちょうど１７０ｍｇのプロゲステロンなどを有してよい。

ある実施形態では、本開示は、（ｎｇ／ｍＬ）×ｈｒで、約５〜約５００、約５〜約４００、約５〜約３００、約５〜約２７０、約２０〜約２００、約２５〜約１５０、又は約２５〜約１４０である、ＡＵＣ_０〜∞を有する、２００ｍｇ未満のプロゲステロンを含む製剤を提供する。特定の実施形態では、２００ｍｇ未満のプロゲステロンを含む製剤は、約１３７（ｎｇ／ｍＬ）×ｈｒ±９５％のＡＵＣ_０〜∞を有してよい。特定の実施形態では、製剤は、約１５０又はちょうど１５０ｍｇのプロゲステロンを有してよい。

ある実施形態では、本開示は、（ｎｇ／ｍＬ）×ｈｒで、約５〜約５００、約５〜約４００、約５〜約３００、約５〜約２４０、約２０〜約２００、約２５〜約１５０、又は約２５〜約１４０である、ＡＵＣ_０−ｔを有する、２００ｍｇ未満のプロゲステロンを含む製剤を提供する。特定の実施形態では、２００ｍｇ未満のプロゲステロンを含む製剤は、約１２０（ｎｇ／ｍＬ）×ｈｒ±９５％のＡＵＣ_０−ｔを有してよい。特定の実施形態では、製剤は、約１５０又はちょうど１５０ｍｇのプロゲステロンを有してよい。

ある実施形態では、本開示は、ｎｇ／ｍＬで、約３〜約３５０、約３〜約３２５、約３〜約３００、約３〜約２５０、約３〜約２４０、及び約３〜約２３０である、Ｃ_ｍａｘを有する、２００ｍｇ未満のプロゲステロンを含む製剤を提供する。特定の実施形態では、２００ｍｇ未満のプロゲステロンを含む製剤は、約７５ｎｇ／ｍＬ±９５％のＣ_ｍａｘを有してよい。特定の実施形態では、製剤は、約１５０又はちょうど１５０ｍｇのプロゲステロンを有してよい。

プロゲステロン量は典型的には２００ｍｇ未満であるが、ある実施形態では、プロゲステロン量は約３００ｍｇであってよい。かかる実施形態では、製剤は、投与後に以下のＰＫパラメータを有してよい。

ある実施形態では、本開示は、（ｎｇ／ｍＬ）×ｈｒで、約１０〜約１０００、約１０〜約８００、約１０〜約６００、約１０〜約５４０、約４０〜約４００、約５０〜約３００、又は約５０〜約２８０である、ＡＵＣ_０〜∞を有する、約３００ｍｇのプロゲステロンを含む製剤を提供する。特定の実施形態では、約３００ｍｇのプロゲステロンを含む製剤は、約２７４（ｎｇ／ｍＬ）×ｈｒ±９５％のＡＵＣ_０〜∞を有してよい。

ある実施形態では、本開示は、（ｎｇ／ｍＬ）×ｈｒで、約１０〜約１０００、約１０〜約８００、約１０〜約６００、約１０〜約４８０、約４０〜約４００、約５０〜約３００、又は約５０〜約２８０である、ＡＵＣ_０−ｔを有する、約３００ｍｇのプロゲステロンを含む製剤を提供する。特定の実施形態では、約３００ｍｇのプロゲステロンを含む製剤は、約２４０（ｎｇ／ｍＬ）×ｈｒ±９５％のＡＵＣ_０−ｔを有してよい。

ある実施形態では、本開示は、ｎｇ／ｍＬで、約６〜約７００、約６〜約６５０、約６〜約６００、約６〜約５００、約６〜約４８０、及び約６〜約４６０である、Ｃ_ｍａｘを有する、約３００ｍｇのプロゲステロンを含む製剤を提供する。特定の実施形態では、約３００ｍｇのプロゲステロンを含む製剤は、約１５０ｎｇ／ｍＬ±９５％のＣ_ｍａｘを有してよい。

タブレット形態などの市販の形態との生物学的利用能の比較は、標準的な薬物動態技術によって決定され得る。

様々な実施形態によると、例えば、比較プロゲステロン製品に比べて、食事の影響は減少する。

様々な実施形態によると、製剤はピーナッツ油を含まない。ピーナッツ油を含まないことで、ピーナッツ系のアレルギーを有する者にもたらされる危険性を未然に防ぐ。

有効性の測定
有効性は、当該技術分野において既知の標準的手法を用いて測定できる。しかしながら、ある実施形態では、被検体にプロゲステロンを投与する。プロゲステロンの投与後、有資格婦人科医によって子宮内膜生検を行ってよい。使用した手順、器具、及び観察結果は、被検体のファイルに文書で記録する。

次に、得られる生検標本を、中央検査室で処理してよい。中央検査室には、全ての子宮内膜生検サンプルを評価するため、子宮内膜病理学分野の専門家である、独立した病理学者からなる公認病理委員会が置かれる。

ある実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物による治療により、完全及び部分的分泌活性が得られる。完全分泌活性の場合、被検体に、１）分泌が変化した分泌腺、及び２）間質前脱落膜の変化を認めた。部分分泌活性の場合、被検体に、１）分泌が変化した分泌腺、又は２）間質前脱落膜の変化を認めた。

ある実施形態では、被検体に、本明細書に記載されるように医薬組成物を投与するが、別の被検体にはプラセボが投与される。代表的な試験計画を、以下の実施例の項に記載する。これらの実施形態では、分泌活性を、実薬治療（２００ｍｇプロゲステロン／日、２２５ｍｇプロゲステロン／日、又は３００ｍｇプロゲステロン／日）の３サイクル目２４±１日目に、プラセボと比較して、子宮内膜生検において完全分泌活性を有する被検体の割合として測定する（実施例では「有効性の主要評価項目」として示す）。

これらの実施形態では、分泌活性を、実薬治療（２００ｍｇプロゲステロン／日、２２５ｍｇプロゲステロン／日、又は３００ｍｇプロゲステロン／日）の３サイクル目２４±１日目に、プラセボと比較して、子宮内膜生検において総分泌活性（部分及び完全分泌活性の総計として定義する）を有する被検体の割合としても測定する。この測定に含まれるのは、２サイクル目に盲検による治療を完了した後、２サイクル目の２１日目以降、又は７日以内（７日目を含む）に、消退出血が見られた被検体の割合の観察結果である（この値及び上記分泌測定値を、実施例では「有効性の副次的評価項目」として示す）。

統計的測定
本明細書に開示される医薬組成物の薬物動態を、統計分析を用いて計算できる。特定の実施形態では、分散分析（「ＡＮＯＶＡ」）又は共分散分析（「ＡＮＣＯＶＡ」）を使用して、実薬医薬組成物（例えば、プロゲステロンを含む医薬組成物）を含む医薬組成物による治療を受ける被検体と、プラセボ（例えば、同じ医薬組成物であるがプロゲステロンを含まない）又は参照薬による治療を受ける被検体との間の差を評価する。当業者であれば、収集されたデータの統計分析を行う方法を理解するであろう。

収集又は算出されるデータには、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、及びＴｍａｘが挙げられるが、これらに限定されない、薬物動態の評価及び分析のためのＰＫパラメータがある。薬物動態の評価は、研究所によって、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）ソフトウェア（バージョン５．３）が挙げられるが、これらに限定されない統計分析ソフトウェアを用いて、かつ、ＳＡＳバージョン９．２を用いて行われた。

具体例
様々なグリセロール及びその他グリコールの脂肪酸エステルを幅広く試行錯誤しながら試験することによって、ヒト用製剤としての開発に好適な１つ以上の特徴を有する本発明の実施形態が発明された。かかる好適な特徴としては、例えばＰＫ特性の改善及び患者間及び患者内変動の低下などの、上述したものが挙げられる。

かかる実施形態は、それを必要とする哺乳類にプロゲステロンを経口投与するためのカプセル化された液体医薬製剤を含み、この製剤は、単独の医薬品有効成分として、中鎖脂肪酸グリコールエステル又はこれらの混合物、及びポリエチレングリコール脂肪酸エステルを含む非イオン性界面活性剤を含む担体中で懸濁化された、超微粉化状形態のプロゲステロンを含む。

特定の実施形態では、プロゲステロンは超微粉化されてよい。

ある実施形態では、プロゲステロンは、１種以上のＣ６〜Ｃ１４トリグリセリド、１種以上のＣ６〜Ｃ１２トリグリセリド、又は１種以上のＣ８〜Ｃ１０トリグリセリド、並びにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない、１種以上のグリセロールのＣ６〜Ｃ１４脂肪酸モノ、ジ、又はトリエステルなどの１種以上の可溶化剤中に、懸濁化又は可溶化される。有益な特性をもたらす可溶化剤の例は、ＭＩＧＬＹＯＬであり、具体的にはＭＩＧＬＹＯＬ ８１２である。

かかる一般的及びより具体的な実施形態において、非イオン性界面活性剤は、ポリエチレングリコール飽和又は非飽和脂肪酸エステル又はジエステルである。特定のかかる実施形態において、非イオン性界面活性剤は、グリセロール及びポリエチレングリコールのＣ８〜Ｃ１８脂肪酸エステルを含む。有益な特性をもたらす非イオン性界面活性剤の例は、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ−４４／１４）である。

特定のかかる実施形態において、非イオン性界面活性剤は、約１５のＨＬＢ値を有する。かかる界面活性剤の例示的な例は、ＧＥＬＵＣＩＲＥ−４４／１４である。

本明細書に記載される製剤及び方法を、ここで以下の実施例を参照して更に詳述する。これらの実施例は、説明目的のためのみに提供されるものであり、本明細書に記載される製剤及び方法は、決してこれらの実施例に限定されるものと解釈されるべきではない。むしろ、本明細書に開示される製剤は、本明細書に提供される教示の結果明らかとなる、任意及び全ての変更を包含するものと解釈されるべきである。

（実施例１）
代表的な実施形態では、表２、２Ａ、又は２Ｂのうち１つに記載される製剤を含む、充填材料を含有するカプセルが提供される。

表２の製剤を、以下の通り調製する。ＭＩＧＬＹＯＬを約４５℃に加熱する。ＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４を加え、溶解するまで混合する。ＢＨＴを加え、溶解するまで混合する。プロゲステロンを懸濁化し、コロイドミルを通過させる。得られる充填体をカプセル化に使用してよい。

表２Ａ及び２Ｂの製剤を、以下の通り調製する。約４５〜５０℃まで加熱することにより、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４を融解する。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４が完全に融解したら、ＭＩＧＹＯＬ ８１２を加え、溶解するまで混合／撹拌する。混合／撹拌を継続する。混合／撹拌中に、溶液にプロゲステロンをゆっくりと加える。全てのプロゲステロンを加えた後、一定期間混合を継続し、適度に懸濁し、ほぼ溶解している平衡状態を確実にする。次に、懸濁されたプロゲステロンをコロイドミルに通過させる。脱ガスし、真空を加えて、充填体の完全な脱気を実施する。得られる充填体をカプセル化に使用してよい。

（実施例２）
代表的な実施形態では、以下のものを含む充填材料を含有するカプセルが提供される。

様々な実施形態では、ＭＩＧＬＹＯＬの量は、約３５〜９５重量％、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４は約０．５〜３０重量％、ＢＨＴは約０．０１〜０．１重量％の範囲で存在してよい。

（実施例３）
プロゲステロン溶解度
様々な実施形態では、エストラジオール及びプロゲステロンの両方が、それぞれ可溶化剤に溶解されてよい。各種実施態様では、エストラジオール及びプロゲステロンの両方の溶解度は、治療有効量を合理的な質量で得ることができるようなものであり、一般的には、好ましくはカプセル封入に好適な３〜２２号卵型又は楕円形カプセルで１ｍｇ〜１２００ｍｇであるものと考えられる。例えば、様々な実施形態では、５０ｍｇ〜１００ｍｇのプロゲステロンを一定量の可溶化剤中に溶解でき、すなわち、溶解性はカプセルあたり５０ｍｇ〜１００ｍｇである。

ＭＩＧＬＹＯＬも試行したところ、ＭＩＧＬＹＯＬはプロゲステロンの良好な担体として検討され得るものであったものの、単独では望ましいエストラジオール可溶化度（例えば、１２ｍｇ／ｇの溶解度は各種実施形態において望ましいものであり得る）は提供されなかった。したがって、ＭＩＧＬＹＯＬ（限定されないがＭＩＧＬＹＯＬ ８１２）は、完全に可溶化された、部分的に可溶化された、及び懸濁されたプロゲステロンを含む実施形態において使用できる。

表４に示されるように、プロゲステロンのＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ中の溶解性は、〜７３ｍｇ／ｇである。したがって、４００ｍｇの溶媒に２００ｍｇのプロゲステロンを懸濁することにより、用量の一部（〜１４％）を予め溶解させ、残部は懸濁液のままとする。いくつかの態様及び実施形態では、再結晶の可能性を最小化するために、製剤中のプロゲステロンの部分溶解性を最小化するのが望ましい。７３ｍｇ／ｇの溶解性に基づくと、５０ｍｇの可溶化プロゲステロンのカプセルを作るのに必要とされるカプセルサイズは、６８５ｍｇとなる。９５ｍｇ／ｇの溶解性に基づくと、５０ｍｇのプロゲステロンカプセルは、５２６のカプセルサイズを必要とするだろう。以下に示すそれぞれの溶解性に基づき必要とされる他のカプセルサイズとして、１，７９９ｍｇ、５７９ｍｇ、７０９ｍｇ、及び８７１ｍｇが挙げられる。それぞれの溶解性に基づくカプセルサイズの大きさは、プロゲステロンを溶液中に確実に留まらせるために、通常は、算出値よりも少なくとも１０％大きい。したがって、７３ｍｇ／ｇの溶解性に基づく５０ｍｇプロゲステロンカプセルは、６８５ｍｇのカプセルを必要とするが、少なくとも１０％加えて、約７５４ｍｇのサイズのカプセルとなるだろう。以下に記載するそれぞれの溶解性に基づいて、カプセルサイズとして、それぞれ（約）５７９ｍｇ、１９７９ｍｇ、６３７ｍｇ、７８０ｍｇ、及び９５８ｍｇが挙げられる。これらの値、及び対応する１０％追加分を表４に示す。

更に、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭをＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４と９：１比で組み合わせた溶媒へのプロゲステロンの溶解度は約８６ｍｇ／ｇに上昇することが判明している。したがって、様々な実施形態では、プロゲステロン又はエストラジオールは、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ及びＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４系に溶解されてよく、ここで、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ対ＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４の比率は９：１である。

（実施例４）
例示的な実施形態において、以下を含む懸濁されたプロゲステロンを有する充填材料を含有するカプセルが提供される。

上記製剤を以下の通りに調製する。ＭＩＧＬＹＯＬを約４５℃に加熱する。ＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４を加え、溶解するまで混合する。ＢＨＴを加え、溶解するまで混合する。プロゲステロンを懸濁化し、コロイドミルを通過させる。得られる充填体をカプセル化に使用してよい。

例示的な実施形態において、以下を含む部分的に可溶化されたプロゲステロンを有する充填材料を含有するカプセルを提供する。

プロゲステロン及び部分的に可溶化されたプロゲステロンの懸濁において、粘度を増加させるためにＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４を１％〜２％ ｗ／ｗで加えてよい。上記製剤を以下の通りに調製する。ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭを約６５℃に加熱する。ＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４を加え、溶解するまで混合する。熱を取り除く。プロゲステロンを加え、混合物をコロイドミルに通過させる。得られる充填体をカプセル化に使用してよい。

（実施例５）
特定の実施形態では、表８及び９に特定する製剤の組成を含む、完全に可溶化された、部分的に可溶化された、又は懸濁されたプロゲステロンを有する医薬組成物を含有するカプセルが提供される。

上記医薬組成物は、前記実施例に示される手順に従って調製できる。

（実施例６）
本明細書の様々な実施例の医薬組成物をカプセル化するために、ゲル体を調製してよい。

以下の工程に従って、ゲル体組成物を配合し、調製した。精製水（２２．２ｋｇ）及びグリセリン（１０．８ｋｇ）を、混合しながらステンレス鋼製タンクに投入し、８０±５℃の温度まで加熱した。次に、加水分解ゼラチン（１．８ｋｇ）及び２００ブルームのライムドボーンゼラチン，ＮＦ（２４．０ｋｇ）を水／グリセリン混合物に加え、全ての固体が完全に溶解するまで混合した。これにより、ゲル体が形成された。得られたゲル体を真空下で脱ガスした。続いて、着色剤ＯＰＡＴＩＮＴ（登録商標）白色（０．６ｋｇ）及びＯＰＡＴＩＮＴ（登録商標）赤色（０．６ｋｇ）をゲル体に加え、得られたものを約５分間混合した。次に、得られたものを真空下で十分な時間脱ガスし、本明細書に開示される種類のゲルカプセルの調製のため、最終的にカプセル化装置を通過させた。

（実施例７）
バイオアベイラビリティ評価−絶食時
無作為化された単一用量の経口的な生物学的同等性試験を、２００ｍｇの超微粉化プロゲステロンカプセル試験製品（Ｔ）と２００ｍｇのＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭ（登録商標）（プロゲステロン）カプセル（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ、ＩＬ）対照製品（Ｒ）との比較において実施する。例えば、被検体が投与前に少なくとも１０．０時間絶食する絶食条件の下、試験製品（Ｔ）若しくは対照製品（Ｒ）をいずれも２００ｍｇの単一用量で被検体に投与する。投与前及び投与後に血液を採取する。投与前のサンプルを約−０１．００、−００．５０、及び００．００時間で採取する。投与後のサンプルを約０１．００、０２．００、０３．００、０４．００、０５．００、０６．００、０７．００、０８．００、０９．００、１０．００、１２．００、１８．００、２４．００、３６．００及び４８．００時間で採取する。投与後０４．００、０９．００、１３．００、２５．００、２９．００、３３．００及び３７．００時間で標準食を提供する。

Ｃｍａｘ、ＡＵＣ及び任意でＴｍａｘなどの薬物動態測定を評価する。試験製品（Ｔ）と対照製品との相対的バイオアベイラビリティを評価する。

（実施例８）
バイオアベイラビリティ評価−摂食時
対象が、高脂肪食を採った直後（例えば投与後３０分以内）に、２００ｍｇの単一用量で試験製品（Ｔ）若しくは対照製品（Ｒ）を投与する以外は、絶食条件下の生物学的利用能を決定する手順を繰り返す。投与前及び投与後に血液を採取する。投与前のサンプルを約−０１．００、−００．５０、及び００．００時間で採取する。投与後のサンプルを約０１．００、０２．００、０３．００、０４．００、０５．００、０６．００、０７．００、０８．００、０９．００、１０．００、１２．００、１８．００、２４．００、３６．００及び４８．００時間で採取する。投与後０４．００、０９．００、１３．００、２５．００、２９．００、３３．００及び３７．００時間で標準食を提供する。Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ及び任意にＴ_ｍａｘなどの薬物動態測定値を評価する。対照製品を参照して、試験製品（Ｔ）のバイオアベイラビリティを評価する。試験製品（Ｔ）及び対照製品（Ｒ）の生物学的利用能の比較における食事の影響も評価する。

（実施例９）
様々な実施形態による製造方法を図１〜３に示す。図１に関して、充填材料、すなわち充填体の調製方法１００を示す。操作１０２は、本明細書に記載されるように、担体、潤滑剤、及び酸化防止剤を混合することを含む。例えば、レシチン及びブチル化ヒドロキシトルエンは、１つ以上の中鎖モノ−、ジ−又はトリグリセリド、又はこれらの組み合わせと混合され得る。混合は、インペラ、撹拌機、又はその他の好適な手段により促進することもできる。操作１０２は、窒素ガスＮ２などの不活性又は比較的不活性のガス雰囲気下で行われてもよい。混合は、ステンレス鋼容器などの任意の好適な容器で実施することができる。

操作１０４は、担体、潤滑剤、及び酸化防止剤の混合物への、超微粉化プロゲステロンの混合を含み得る。それによって、糊状の物質が形成される。混合は、鋼製タンク又はバットで行うことができる。混合は、インペラ、撹拌機、又はその他の好適な手段により促進することもできる。操作１０４は、窒素ガスＮ２などの不活性又は比較的不活性のガス雰囲気下で行われてもよい。操作１０６は、脱ガスすることを含む。操作１０６によって得られた混合物は、ソフトゲルカプセルにするのに好適な充填材料を含み得る。

図２を参照して、ソフトゲルカプセル、すなわちゲル体の製造２００が示される。操作２０２は、グリセリンを水と混合することを含む。操作２０２に使用する水は、逆浸透、オゾン処理、又は濾過（例えば、炭素カラムによる濾過）などの任意の好適な手法により精製することができる。混合は、インペラ、撹拌機、又はその他の好適な手段により促進することもできる。操作２０２は、窒素ガス、Ｎ_２などの不活性又は比較的不活性のガス雰囲気下で行われてよい。加熱は、温度が８０°±５℃に達するまで行ってよい。

操作２０４は、グリセリンと水の混合物へのゼラチンの添加を含む。混合は、インペラ、撹拌機、又はその他の好適な手段により促進することもできる。操作２０４は、窒素ガス、Ｎ_２などの不活性又は比較的不活性のガス雰囲気下で行われてよい。操作２０４では、真空引きを行って脱気してもよい。

操作２０６は、染料などの着色剤を加えることを含む。着色剤は、商標ＯＰＡＴＩＮＴで販売される製品又は他の好適な剤を含み得る。操作２０６は、窒素ガス、Ｎ_２などの不活性又は比較的不活性のガス雰囲気下で行われてよい。操作２０８は、脱ガスすることを含む。操作２０８から得られた混合物は、ソフトゲルカプセルの製造においてゲルカプセルとして使用するのに好適なゲルカプセル材料を含み得る。

図３を参照することにより、ソフトゲルカプセルの組み立てプロセス３００が示される。操作３０２は、充填材料を加熱することを含む。任意の好適な温度に充填材料を加熱することができる。様々な実施形態では、充填材料を３０℃＋／−３℃に加熱する。充填材料を充填ホッパー内で加熱してよい。充填ホッパーは、多量の充填材料を保持するよう、又は量を調節して充填材料を分配するよう構成された装置を含み得る。

操作３０４は、ゲル体を充填することを含む。図２の操作２０８で製造されたゲルカプセル材料から、ゲル体を取り出すことができる。充填は、ゲルカプセル材料によって画定される体積内に、充填材料を注入、配置、あるいは並べることによって実施できる。充填を、カプセル化装置内で実施してよい。スプレッダボックスは、５５℃＋／−１０℃の温度であってよい。楔状部の温度は３８℃＋／−３℃であってよい。ドラム冷却温度は４℃＋／−２℃であってよい。カプセル化装置をＭＩＧＬＹＯＬ ８１２を用いて潤滑させてよい。このように、操作３０４は、１つ又は２つ以上のソフトゲルカプセルを製造する。充填は、スプレッダボックスノブを使用して０．８５±０．０５ｍｍの厚さのリボンを製造することを含み得る。充填材料は、目標重量±５％（すなわち、６５０±３３ｍｇ及び３２５±１６．３ｍｇ）を有する充填重量を得るようにゲルに注入できる。

操作３０６は、ソフトゲルカプセルを乾燥することを含む。乾燥は、タンブル乾燥機、箱形乾燥機、又はこれらの組み合わせ中で実行され得る。例えば、乾燥は、約１０分〜約１２０分間、タンブル乾燥バスケット中で実行され得る。乾燥は、約２４〜約７２時間、乾燥室で継続してよい。研磨は、イソプロピルアルコールを用いて実施してよい。

（実施例１０）
安定性試験
様々な実施形態において、様々な実施形態による製剤は、２５±２℃／６０±５％相対湿度で、３８／４００ｍｍの白色の子供用安全キャップを備える７５ｃｃの高密度ポリエチレンの白色の不透明な瓶での保管において、３ヶ月という例示的な貯蔵寿命を有する。

試験中、包装は、７５ｃｃの高密度ポリエチレン丸瓶及び３３ｍｍのキャップを含む。Ｂｒａｓｋｅｎ−ＦＰＴ−３００Ｆ樹脂は、キャップと関連付けられている。試験の評価基準には、外観試験、プロゲステロンのアッセイ試験、溶解試験、含量均一性試験及び微生物限度試験が含まれる。

３つの試験群を作る。試験群１は、４０℃／７５％相対湿度での試験を含む。試験群２は、３０℃／６５％相対湿度での試験を含む。試験群３は、２５℃／６０％相対湿度での試験を含む。試験群１は、外観試験、超微粉化プロゲステロンのアッセイ試験、及び１、２、３、及び６ヶ月での溶解度に関して試験する。試験群２は、外観試験、超微粉化プロゲステロンのアッセイ試験、及び１、２、３、６、及び１２ヶ月での溶解度に関して試験する。試験群３は、外観試験、超微粉化プロゲステロンのアッセイ試験、及び１、２、３、６、１２及び２４ヶ月での溶解度に関して試験する。

（実施例１１）
ＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒ社ＬＳ−１３−３２０レーザー回折式粒度分布測定装置（「Ｂｅｃｋｍａｎ装置」）を使用して、粒径分析を実施する。Ｂｅｃｋｍａｎ装置は、粒径を決定するためにレーザー回析を使用する。様々な実施形態による製剤のサンプルを提供する。サンプルがもたらされるＢｅｃｋｍａｎ装置粒度センサーは、６．６７μｍのＸ５０、１４．７８μｍのＸ７５、及び２．１９３μｍの２５を有する。

（実施例１２）
様々な実施形態による製剤を使用して溶解試験を実行する。溶解試験の結果を表４に示す。

米国薬局方の溶解装置（複動シリンダ）（「ＵＳＰ装置３」）を使用して、溶解試験を実行した。ＵＳＰ装置３を３０回浸漬／分に設定した。３％ラウリル硫酸ナトリウムを含む２５０ｍＬの１ＮのＨＣＬ溶液を３７℃で使用した。

図４は、ｘ軸における経時（分）に対するｙ軸における溶解パーセントを示している。様々な実施形態による製剤は、円形ドットを有して示され、製剤４０２と分類する。プロゲステロンを含有する既存の市販製品は、四角形ドットを有して示され、既存製品４０４と分類する。図４に示されるように、製剤４０２は、既存製品４０４よりも短時間で高い溶解濃度まで到達する。

（実施例１３）
実施例の目的において、粒径分析は、Ｂｅｃｋｍａｎ装置を使用して実施する。様々な実施形態による微紛化プロゲステロンを含むサンプルＡＰＩが、分析用に提供される。

様々な実施形態による約０．０１ｇのサンプルＡＰＩをＣｏｕｌｔｅｒ １Ｂと１０ｍＬの脱イオン水とを組み合わせた。超音波処理を１５秒間実施した。ＵＬＭを取り付けたＢｅｃｋｍａｎ装置で９０秒間分析を実施した。Ｂｅｃｋｍａｎ装置は、フラウンホーファー光学モデルを使用するよう構成した。Ｂｅｃｋｍａｎ装置によると、サンプルのＸ５０は４．２７９μｍ、Ｘ７５は７．４４２μｍ、並びにＸ２５は１．５９０μｍであった。同様に、Ｂｅｃｋｍａｎ装置によると、平均粒径は４．９７５μｍであり、メジアン粒径は４．２７９μｍであり、モード粒径は６．４５３μｍであり、標準偏差は３．９５６μｍである。得られた粒子分布のグラフを図５に示す。

（実施例１４）
溶解
本発明の製剤を使用し、プロゲステロンの溶解とＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭの溶解とを比較し、エストラジオールの溶解とエストランの溶解とを比較して、溶解試験を実行した。第１の試験では、２００ｍｇのプロゲステロン及び２ｍｇのエストラジオールを含むカプセル中の本発明の製剤を使用した。第２の試験では、５０ｍｇのプロゲステロン及び２ｍｇのエストラジオールを含むカプセル中の本発明の製剤を使用した。

ＵＳＰ溶解装置（レシプロケーティングシリンダー）（「ＵＳＰ装置３」）を使用して溶解度試験を実施した。装置を、１分あたり３０回浸漬するように設定した。３７℃にて、３％ラウリル硫酸ナトリウムを添加した２５０ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ溶液を使用した。

両試験において、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭよりも本発明のカプセルの方が、プロゲステロンが迅速に溶解し、標準偏差は小さかった。エストラジオールの溶解は同等であるが、エストレースによる本発明のカプセルよりも著しく遅かった。例示目的で、本発明の２００ｍｇプロゲステロンカプセルからのプロゲステロンの溶解と、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭからのプロゲステロンの溶解とを示すグラフを図６として添付する。

本発明の両方のカプセルは白色ＨＤＰＥボトル中で安定であった。２００ｍｇプロゲステロン製剤については６ヶ月以上にわたって（６ヶ月超のデータは未入手）、５０ｍｇプロゲステロン製剤については３ヶ月以上にわたって（３ヶ月超のデータは未入手）、好ましい安定性データが得られた。

（実施例１５）
バイオアベイラビリティ及び生物学的同等性評価
この試験を実施して、本明細書の表９に記載される、対照製品ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭ「Ｒ」（２００ｍｇプロゲステロン）及び試験製品「Ｔ」のバイオアベイラビリティ及び生物学的同等性を判定した。Ｔは、ソフトゲルカプセルとして投与した。

この試験は、非盲検バランス化無作為化単回投与二治療群三期三順序クロスオーバー部分的反復参照スケール経口生物学的同等性試験とした。合計７２例の健康成人のヒト閉経後の女性被験者を試験に組み込んだ。各被検者を、ある順序（ＴＲＲ、ＲＴＲ、又はＲＲＴ）に無作為に割り当て、各被検者が、３２日間の試験期間中（投与間のウオッシュアウトは１４日間）に、Ｔを１回、Ｒを２回投与されるようにした。Ｒを２回投与し、後にＴ及びＲ製剤の生物学的同等性を評価するために、被検者内の変動を算出できるようにした。

試験１日、１５日、及び２９日目に、１０時間絶食した患者に、高脂質食を摂らせた。食事３０分後、患者が無作為に割り当てられた順序に従って、各患者に、Ｔ、あるいは、Ｒのソフトゲルを単回投与した。製剤を２４０ｍＬの水で飲ませた。被検者は、投与少なくとも１１時間前から、投与少なくとも２４時間後まで、治験施設に滞在させた。

各投与後、被験者につき合計２０個（投与前：３×８ｍＬ、投与後：１７×６ｍＬ）の血液サンプルを採取した。投与前サンプルは、−１．００、−０．５０、０時間に採取した。投与後サンプルは、投与後０．２５、０．５０、０．６７、０．８３、１．００、１．３３、１．６７、２．００、０２．５０、３．００、４．００、６．００、８．００、１２．００、２４．００、３６．００、及び４８．００時間に、Ｋ_２ＥＤＴＡを含む真空採血管内に採取した。採取した血液サンプルの分析に基づき、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）バージョン５．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０−ｔ、ＡＵＣ_０〜∞、及びＴ_ｍａｘなどの薬物動態パラメータを算出した。７２例の患者が試験に組み込まれたが、試験を終了した６２例の患者のデータのみを用いて、以下の表１１に示す値を算出した。

生物学的同等性解析
この試験では、対照製剤の被検者内標準偏差（Ｓ_ＷＲ）は、Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ（ＡＵＣ_０−ｔ及びＡＵＣ_０〜\）について、≧０．２９４であることがわかった。その結果、（μ_Ｔ−μ_Ｒ）^２−（θＳ^２ _ＷＲ）の点推定（試験／対照幾何平均比）及び９５％信頼上限を、ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ（ＵＳＡ）のＳＡＳ（登録商標）統計ソフトウェアバージョン９．２を使用し、ｌｎ−ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄデータを用いて判定した。この方法（スケール平均生物学的同等性（「ＳＡＢＥ」））は、プロゲステロンなどの非常に変動する薬剤の生物学的同等性を算出するための、ＦＤＡのガイドラインに従っている。ＳＡＢＥ法を用いて、Ｔは、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭと比較したバイオアベイラビリティの改善を示し、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭに対して優越であると考えられた。これを支持するデータを以下の表１２及び１３に示す。

上記のデータを考慮すると、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭとの生物学的同等性を達成するために必要な本明細書に開示される製剤中のプロゲステロンの適切な用量は１５０ｍｇであった。計算結果を表１４に示す。これは、ある実施形態では、本明細書に開示される製剤は、現在市販されている製剤（ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭ）よりも２５％超近くのバイオアベイラビリティを有することを示唆する。

（実施例１６）
バイオアベイラビリティ評価−摂食時＃３
投与されるプロゲステロン量は、２２５ｍｇ／日及び３００ｍｇ／日のプロゲステロンを含む。プロゲステロンカプセルサイズは、７５ｍｇ及び１５０ｍｇのカプセルである。プロゲステロンカプセルを服用する被検者を、プラセボを服用する被検者と比較する。どちらの場合も、被検者にはエストロゲンによるプライミングが行われる。

試験は、試験に組み込む前の約６週間（４２日）のスクリーニング期間、無作為化前の約６週間のＥｓｔｒａｃｅ（登録商標）プライミング、６週間の盲検治療（Ｅｓｔｒａｃｅ（登録商標）治療と併用）、及び最長約５週間の追跡調査を含む。試験は、第３相無作為化３サイクル二重盲検プラセボ対照試験であり、エストロゲンでプライミングした続発性無月経の女性におけるプロゲステロン投与後の子宮内膜及び消退出血の分泌転換を評価する。治験施設において、被検者は、初回訪問時（ベースライン−１サイクル目、１日目）に、経口エストラジオール（すなわち１．０ｍｇのＥｓｔｒａｃｅ（登録商標））を使用してエストロゲンでプライミング゛された。このプライミングには、２５日かかった。エストロゲンプライミングのコンプライアンスを判定した（全期間、及び２８日目−３日〜＋１日）。被検者に、２サイクル目のエストロゲンプライミングを開始する（２サイクル目、１日目）。

１２日後（±２日）、被検者を治験施設に戻す。経膣超音波検査（ＴＶＵ）を実施する。エストロゲンのコンプライアンスが良い被検者及び他の基準（すなわち≧５ｍｍの２重子宮内膜厚、≧８０％のＥｓｔｒａｃｅ（登録商標）のコンプライアンス、及び尿妊娠検査で陰性）を満たす被検者を、プロゲステロンを使用した治療のために無作為化する。

被検者は、２サイクル目の１４日目に盲検による投与を開始する。被検者は、２サイクル目の２５日目までＥｓｔｒａｃｅ（登録商標）及び盲検による投与の両方を続行する。２サイクル目の２６〜２８日目には投薬を行わない。

Ｅｓｔｒａｃｅ（登録商標）１．０ｍｇを、３サイクル目の１日目に再開し、２５日目まで続行する。被検者を、試験評価のために２サイクル目の１２日目（±２日）に治験施設に戻す。３サイクル目の１４日目において、被検者は、盲検による治験薬の２５日目までの服用を再開する。

被検者は、３サイクル目の２４日目（±１日）に治験施設に戻され、子宮内膜生検を実施する。

被検者は、２５日目にＥｓｔｒａｃｅ（登録商標）及び盲検による治験薬の投与を完了し、約１０日後（生検結果受領時）に追跡時受診のために治験施設に戻される。最終受診時評価を実施する。子宮内膜生検の結果が増殖期の子宮内膜を示す被検者には、１４日間にわたって、標準治療として酢酸メドロキシプロゲステロン１０ｍｇ［ＭＰＡ］を処方して、エストロゲンによって誘発された子宮内膜増殖効果を相殺する。これらの被検者は、ＭＰＡコース完了２〜４週間後に追跡のための電話を受け、出血及び有害事象に関して質問される。必要に応じて、予定外の受診が許可される。

（実施例１７）
絶食条件の下、標準的な健康成人であるヒト男性被検者において、充填材料として表９に開示する処方を有するプロゲステロンソフトゲルカプセル及びＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭ（登録商標）ソフトゲルカプセル２００ｍｇを使用して、非盲検バランス化無作為化二治療群二期二順序単回投与クロスオーバー経口生物学的同等性試験を実施した。

合計２５例の標準的な健康成人のヒト男性被検者を試験に組み込んだ。全被検者は、投与少なくとも１１時間前から、投与２４時間後まで、治験施設に滞在させた。少なくとも１０時間の夜間絶食後、（無作為化計画通りの）試験製品（Ｔ）又は対照製品（Ｒ）のいずれかの単一用量を、２４０ｍＬの水と共に各被検者に経口的に投与した。治療間のウオッシュアウト期間を１４日とした。−１時間、−０．５時間、０時間、０．２５時間、０．５時間、０．６７時間、０．８３時間、１．００時間、１．３３時間、１．６７時間、２．００時間、２．５０時間、３．００時間、４．００時間、６．００時間、８．００時間、１２．００時間、及び２４．００時間の時点において１８個の血液サンプルを収集した。試験は、Ｔ及びＲが以下のＰＫパラメータを有することを示した。

^＊幾何平均を算出するのに使用される最小二乗平均の推定値

^＊幾何平均を算出するのに使用される最小二乗平均の推定値

Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０−ｔ、及びＡＵＣ_０〜∞の最小二乗平均の９０％信頼区間が、それぞれ３４．３％〜６２．６３％、２５．８４％〜９０．６２％、及び７２．１８％〜５９７．２５％であったため、このデータは、Ｔ及びＲが生物学的に同等ではないことを示す。したがってこれらは、生物学的同等性を示すためにＦＤＡで使用される８０．００％〜１２５．００％の範囲内ではなかった。

（実施例１８）
摂食条件の下、標準的な健康成人であるヒト男性被検者において、充填材料として表９に開示する製剤を有するプロゲステロンソフトゲルカプセル及びＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭ（登録商標）ソフトゲルカプセル２００ｍｇを使用して、非盲検バランス化無作為化二治療群二期二順序単回投与クロスオーバー経口生物学的同等性試験を実施した。

合計２５例の標準的な健康成人のヒト男性被検者を試験に組み込んだ。全被検者は、投与少なくとも１１時間前から、投与２４時間後まで、治験施設に滞在させた。少なくとも１０時間の一晩絶食後、（無作為化計画の通りの）試験製品（Ｔ）又は対照製品（Ｒ）のいずれかの単一用量の投与の３０分前に、高脂質、高カロリーの朝食を供した。カプセルは、２４０ｍＬの水と共に各被検者に経口的に投与した。治療間のウオッシュアウト期間を１４日とした。−１時間、−０．５時間、０時間、０．２５時間、０．５時間、０．６７時間、０．８３時間、１．００時間、１．３３時間、１．６７時間、２．００時間、２．５０時間、３．００時間、４．００時間、６．００時間、８．００時間、１２．００時間、及び２４．００時間の時点において１８個の血液サンプルを収集した。試験は、Ｔ及びＲが以下のＰＫパラメータを有することを示した。

^＊幾何平均を算出するのに使用される最小二乗平均の推定値

^＊幾何平均を算出するのに使用される最小二乗平均の推定値

Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０−ｔ、及びＡＵＣ_０〜∞の最小二乗平均の９０％信頼区間が、それぞれ７９．３８％〜３５１．８９％、８５．０１％〜２３９．０８％、及び１０３．５９％〜２４５．９４％であったため、このデータは、Ｔ及びＲが生物学的に同等ではないことを示す。したがってこれらは、生物学的同等性を示すためにＦＤＡで使用される８０．００％〜１２５．００％の範囲内ではなかった。しかし、重要なことには、絶食時試験とは異なり、摂食試験は、試験製品ＴがＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭ（登録商標）に対して、向上した経口バイオアベイラビリティを示すことを示した。

当業者には、本開示の趣旨又は範囲から逸脱せずに、本開示に各種修正及び変更をなすことができることは明白である。したがって、本開示は、添付の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内に該当する限りは本開示の修正及び変更を含めることが意図される。

同様にして、装置／又は方法の構造及び機能の詳細とともに各種代替例を包括させて数多くの特徴及び利点が前述の説明において示されている。本開示は、例示的なものにすぎず、網羅的なものではないものとして意図されている。当業者には、添付の特許請求の範囲の説明において広範に一般的な意味合いを有する用語により完全に指し示される範囲内で、各種修正、特に、本開示の原理の範囲内での組み合わせを含む、部分の構造、材料、構成要素、成分、形状、寸法、及び構成における修正をなすことができることは明白である。これらの各種修正は、添付の特許請求の範囲の趣旨及び範囲から逸脱しない限り、本開示に包含されるものと意図される。

Claims (18)

1. それを必要とする被検体にプロゲステロンを投与するための医薬組成物であって、前記組成物が、ある量のプロゲステロンと、１種又は２種以上の可溶化剤と、を含み、それを必要とする前記被検体に投与すると、前記組成物が、前記被検体において、
   ａ．ＡＵＣ_０−ｔが、（ｎｇ／ｍＬ）×ｈｒで約５〜約５００である、
   ｂ．ＡＵＣ_０〜∞が、（ｎｇ／ｍＬ）×ｈｒで約５〜約５００である、又は
   ｃ．Ｃ_ｍａｘが、ｎｇ／ｍＬで約３〜約３５０である、のうち、少なくとも１つの薬物動態パラメータをもたらし、
   前記プロゲステロンの量が２００ｍｇ未満である、医薬組成物。
2. 前記ＡＵＣ_０−ｔが、約５〜約４００、約５〜約３００、約５〜約２４０、約２０〜約２００、約２５〜約１５０、又は約２５〜約１４０である、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記ＡＵＣ_０−ｔが、１２０（ｎｇ／ｍＬ）×ｈｒ±９５％である、請求項１に記載の医薬組成物。
4. 前記ＡＵＣ_０〜∞が、約５〜約４００、約５〜約３００、約５〜約２７０、約２０〜約２００、約２５〜約１５０、又は約２５〜約１４０である、請求項１に記載の医薬組成物。
5. 前記ＡＵＣ_０〜∞が、１３７（ｎｇ／ｍＬ）×ｈｒ±９５％である、請求項１に記載の医薬組成物。
6. 前記Ｃ_ｍａｘが、ｎｇ／ｍＬで、約３〜約３２５、約３〜約３００、約３〜約２５０、約３〜約２４０、又は約３〜約２３０である、請求項１に記載の医薬組成物。
7. 前記Ｃ_ｍａｘが７５ｎｇ／ｍＬ±９５％である、請求項１に記載の医薬組成物。
8. 前記プロゲステロンの量が約１５０ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
9. 前記プロゲステロンの量が１５０ｍｇである、請求項８に記載の医薬組成物。
10. それを必要とする被検体にプロゲステロンを投与するための医薬組成物であって、前記組成物が、ある量のプロゲステロンと、１種又は２種以上の可溶化剤と、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリドＥＰ（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１１）、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４）、及びカプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリドＥＰからなる群から選択される、非イオン性界面活性剤と、を含み、
    それを必要とする前記被検体に投与すると、前記組成物が、前記被検体において、
    ａ）ＡＵＣ_０−ｔが、（ｎｇ／ｍＬ）×ｈｒで約５〜約５００である、
    ｂ）ＡＵＣ_０〜∞が、（ｎｇ／ｍＬ）×ｈｒで約５〜約５００である、又は
    ｃ）Ｃ_ｍａｘが、ｎｇ／ｍＬで約３〜約３５０である、のうち、少なくとも１つの薬物導体パラメータをもたらす、医薬組成物。
11. 前記可溶化剤がトリグリセリドを含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
12. 前記少なくとも１つのトリグリセリドが、混合トリグリセリド、単純トリグリセリド、又は前記の組み合わせである、請求項１１に記載の医薬組成物。
13. 前記混合トリグリセリドが、主にカプリル酸／カプリン酸混合トリグリセリドを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
14. 前記少なくとも１つのトリグリセリドがＭＩＧＬＹＯＬ ８１２である、請求項１１に記載の医薬組成物。
15. 前記非イオン性界面活性剤が、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリド（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４）である、請求項１０に記載の医薬組成物。
16. 前記医薬組成物がゼラチンカプセル中に提供される、請求項１０に記載の医薬組成物。
17. それを必要とする患者に、請求項１に記載の有効量の医薬組成物を投与することを含む、子宮内膜増殖症の治療方法。
18. それを必要とする患者に、請求項１に記載の有効量の医薬組成物を投与することを含む、無月経の治療方法。