JP2017509638A - 抗真菌化合物の調製方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、抗真菌薬として有用な化合物１の調製方法に関する。特に本発明は、化合物１およびその置換誘導体の新しい調製方法を提供することを目的とする。
【選択図】なし

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１４年３月１９日に出願された米国仮特許出願第６１／９５５，５６５号の優先権を主張するものであり、その内容が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
本発明は、抗真菌薬として有用な化合物１または１ａの調製方法に関する。特に、本発明は、化合物１または１ａおよびその置換誘導体の新しい調製方法を提供することを目的とする。
生体は、特異的に金属を取り込み、それらを細胞内貯蔵部位に輸送し、最終的にそれらを使用部位に輸送する厳重に規制されたプロセスを発達させた。生体系での亜鉛および鉄などの金属の最も重要な機能の１つは、金属酵素の活性を可能にすることである。金属酵素は、金属イオンを酵素活性部位に取り込み、触媒プロセスの一部として金属を利用する酵素である。特性が明らかな全ての酵素の１／３以上は金属酵素である。
金属酵素の機能は、酵素の活性部位に金属イオンが存在するか否かに大きく依存している。活性部位の金属イオンに結合して不活性化させる物質が酵素の活性を著しく低下させることが十分に認識されている。体の自然機能は、酵素活性が望まれていない期間に特定の金属酵素の活性を低下させるためにこの同じ戦略を用いている。例えば、タンパク質ＴＩＭＰ（メタロプロテアーゼ組織阻害物質）は、様々なマトリックスメタロプロテアーゼ酵素の活性部位の亜鉛イオンに結合し、それにより酵素活性を停止させる。製薬業界は治療薬の設計に同じ戦略を使用している。例えば、アゾール系抗真菌薬フルコナゾールおよびボリコナゾールは、標的酵素ラノステロールデメチラーゼの活性部位に存在するヘム鉄に結合し、それによりその酵素を不活性化させる１−（１，２，４−トリアゾール）基を含む。
臨床的に安全かつ有効な金属酵素阻害剤の設計では、特定の標的および臨床適応に最適な金属結合基の使用が必須である。弱く結合する金属結合基を利用すると、効力が最適以下になることがある。他方、非常に強固に結合する金属結合基を利用すると、関連する金属酵素に対する標的酵素の選択性が最適以下になることがある。最適な選択性の欠如は、これらの標的外の金属酵素の予期せぬ阻害による臨床毒性の原因になり得る。そのような臨床毒性の１つの例は、フルコナゾールおよびボリコナゾールなどの現在利用可能なアゾール系抗真菌薬によるＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４などのヒトの薬物代謝酵素の予期せぬ阻害である。この標的外の阻害は、主に、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の活性部位において、現在利用されている１−（１，２，４−トリアゾール）が無差別に鉄に結合することによって生じると考えられている。この別の例は、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の多くの臨床試験で観察されている関節痛である。この毒性は、標的外の活性部位においてヒドロキサム酸基が無差別に亜鉛に結合することによる標的外の金属酵素の阻害に関連していると考えられている。
従って、効力と選択性とのより良好なバランスを達成することができる金属結合基の探求は、なお重要な目標であり、疾患、障害およびその症状の治療および予防において、現在満たされていない必要性に対処するための治療薬および方法の実現において重要である。同様に、実験室規模および最終的には商業規模でのそのような治療薬の合成方法が必要とされている。金属系求核試薬（Ｚｎ、Ｚｒ、Ｃｅ、Ｔｉ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｌｉ）のアゾールメチル置換ケトンへの添加がボリコナゾールの合成において行われている(M. Butters, Org. Process Res. Dev. 2001, 5, 28-36)。これらの例における求核試薬はエチルピリミジン基質であった。同様に、光学的に活性なアゾールメチルエポキシドがラブコナゾール合成の前駆体求電子試薬として調製されてきた(A. Tsuruoka, Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 623-630)。このような事実にも関わらず、効率および選択性が向上した方法の開発が望まれている。
本発明は、本明細書中の式のいずれか（例えば、式１または１ａ）の化合物および本明細書中の式のいずれか（例えば、式１または１ａ）の化合物の合成方法に関する。本方法は本明細書中の化合物を含むことができる。本発明の第１の態様は、式１または１ａの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体もしくはプロドラッグの調製方法に関する。
Figure 2017509638
本明細書中の化合物は、金属に対する以下の種類の化学相互作用もしくは結合：シグマ結合、共有結合、配位共有結合、イオン結合、π結合、δ結合または逆結合相互作用のうちの１つ以上の形成によって、金属酵素との親和性を少なくとも部分的に達成するものとして特定されている化合物を含む。
例えば、"Principles of Bioinorganic Chemistry" by Lippard and Berg, University Science Books, (1994)、"Mechanisms of Inorganic Reactions" by Basolo and Pearson John Wiley & Sons Inc; 2nd edition (September 1967)、"Biological Inorganic Chemistry" by Ivano Bertini, Harry Gray, Ed Stiefel, Joan Valentine, University Science Books (2007)、Xue et al. "Nature Chemical Biology", vol. 4, no. 2, 107-109 (2008)などの参考文献に例示されているような金属と配位子との結合相互作用を評価する方法が当該技術分野で知られている。
場合によっては、本発明の化合物は、以下の式１または１ａ（およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物）から選択される：
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１または１ａ）。
以下の態様では、本明細書に詳述されている試薬および反応条件を含む本明細書中のスキームおよび化合物について言及する。他の態様は、本明細書中の実施例に（全体または部分的に）詳述されている化合物、試薬、その変換または方法のいずれかを含み、単一の要素（例えば、化合物または変換）を含む実施形態または複数の要素（例えば、化合物または変換）を含む実施形態を含む。
一態様では、本発明は、式６の化合物：
Figure 2017509638
 の調製方法であって、式５の化合物：
Figure 2017509638
 を脱炭酸して化合物６を得る工程
（式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、ケトン８：
Figure 2017509638
 の調製方法であって、式６の化合物：
Figure 2017509638
 をアリール化してケトン８を得る工程
（式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、式１５の化合物：
Figure 2017509638
 の調製方法であって、式３の化合物：
Figure 2017509638
 のケトンを形成して式１５の化合物を得る工程
（式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、化合物１または１ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物の調製方法であって、ケトン８：
Figure 2017509638
 をアリール化して化合物１または１ａまたはそれらの混合物を得る工程、または
ケトン８：
Figure 2017509638
 を、
Figure 2017509638
 （式中、ＭはＭｇ、ＭｇＸ、ＺｎまたはＣｅであり、かつＸはハロゲンである）
と反応させて化合物１または１ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を得る工程
を含む方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、式６の化合物：
Figure 2017509638
 をアリール化してケトン８：
Figure 2017509638
 を得る工程
（式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
をさらに含む方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、式６の化合物：
Figure 2017509638
 を、
Figure 2017509638
 と反応させてケトン８：
Figure 2017509638
 を得る工程
（式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、式６の化合物：
Figure 2017509638
 を、
Figure 2017509638
と反応させてケトン８：
Figure 2017509638
 を得る工程
（式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールであり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ＯＨ、アリールオキシまたは置換アリールオキシであり、かつ
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシまたは置換アリールオキシである）
を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、化合物１または１ａ：
Figure 2017509638
またはそれらの混合物の調製方法であって、式６の化合物：
Figure 2017509638
 を化合物１または１ａまたはそれらの混合物に変換する工程
（式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、化合物１または１ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物の調製方法であって、式９または９ａの化合物：
Figure 2017509638
またはそれらの混合物を化合物１に変換する工程
（式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、ケトン８：
Figure 2017509638
 の調製方法であって、ジフルオロピリジン１２：
Figure 2017509638
 を化合物８に変換する工程を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、化合物１または１ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を調製するための合成方法であって、式１５の化合物：
Figure 2017509638
 を化合物１または１ａまたはそれらの混合物に変換する工程
（式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、化合物１または１ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物の調製方法であって、式１９または１９ａの化合物：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を化合物１または１ａまたはそれらの混合物に変換する工程
（式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、化合物１または１ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物の調製方法であって、式２０または２０ａの化合物：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を化合物１または１ａまたはそれらの混合物に変換する工程
（式中、Ｒ２は、
Figure 2017509638
 である）
を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、化合物１または１ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物の調製方法であって、式２３または２３ａの化合物：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を化合物１または１ａまたはそれらの混合物に変換する工程
（式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールであり、かつ
Ｒ’はトリメチルシリルまたはＨである）
を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、化合物１または１ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物の調製方法であって、式２４または２４ａの化合物：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を化合物１または１ａまたはそれらの混合物に変換する工程
（式中、Ｒ’はトリメチルシリルまたはＨである）
を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、化合物１または１ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物の調製方法であって、
ｉ．式１５の化合物：
Figure 2017509638
 をニトロメチル化して式１７または１７ａの化合物：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を得る工程と、
ｉｉ．式１７または１７ａの化合物：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を得る工程と、
ｉｉｉ．式１９または１９ａの化合物：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物のテトラゾールを形成して式９または９ａの化合物：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を得る工程と、
ｉｖ．式９または９ａの化合物：
Figure 2017509638
またはそれらの混合物をアリール化して化合物１または１ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を得る工程と
（式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、化合物１または１ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物の調製方法であって、
ｉ．式１５の化合物：
Figure 2017509638
 をアリール化してケトン１６：
Figure 2017509638
 を得る工程と、
ｉｉ．ケトン１６：
Figure 2017509638
 をニトロメチル化してニトロアルコール１８または１８ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を得る工程と、
ｉｉｉ．ニトロアルコール１８または１８ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を還元してアミノアルコール２０または２０ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を得る工程と、
ｉｖ．アミノアルコール２０または２０ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物のテトラゾールを形成して化合物１または１ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を得る工程と
（式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、化合物１または１ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物の調製方法であって、
ｉ．式１５の化合物：
Figure 2017509638
 をニトロメチル化して式１７または１７ａの化合物：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を得る工程と、
ｉｉ．式１７または１７ａの化合物：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物をアリール化してニトロアルコール１８または１８ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を得る工程と、
ｉｉｉ．ニトロアルコール１８または１８ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を還元してアミノアルコール２０または２０ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を得る工程と、
ｉｖ．アミノアルコール２０または２０ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物のテトラゾールを形成して化合物１または１ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を得る工程と
（式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、化合物１または１ａ：
Figure 2017509638
 をニトロメチル化して式１７または１７ａの化合物：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を得る工程と、
ｉｉ．式１７または１７ａの化合物：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を還元して式１９または１９ａの化合物：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を得る工程と、
ｉｉｉ．式１９または１９ａの化合物：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物をアリール化してアミノアルコール２０または２０ａ：
Figure 2017509638
 を得る工程と、
ｉｖ．アミノアルコール２０または２０ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物のテトラゾールを形成して化合物１または１ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を得る工程と
（式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、式２３または２３ａの化合物：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物の調製方法であって、式１５の化合物：
Figure 2017509638
 をシアノ化して化合物２３または２３ａまたはそれらの混合物を得る工程
（式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールであり、かつ
Ｒ’はＨまたはＴＭＳである）
を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、式１９または１９ａの化合物：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物の調製方法であって、式２３または２３ａの化合物：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を還元して化合物１９または１９ａを得る工程
（式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールであり、かつ
Ｒ’はＨまたはＴＭＳである）
を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、化合物１または１ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物の調製方法であって、
ｉ．式１５の化合物：
Figure 2017509638
 をアリール化してケトン１６：
Figure 2017509638
 を得る工程と、
ｉｉ．ケトン１６：
Figure 2017509638
 のシアノヒドリンを形成してニトリル２４または２４ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を得る工程と、
ｉｉｉ．ニトリル２４または２４ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を還元してアミノアルコール２０または２０ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を得る工程と、
ｉｖ．アミノアルコール２０または２０ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物のテトラゾールを形成して化合物１または１ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を得る工程と
（式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールであり、かつ
Ｒ’はＨまたはＴＭＳである）
を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、化合物１または１ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を調製するための合成方法であって、
ｉ．式１５の化合物：
Figure 2017509638
 をシアノ化して式２３または２３ａの化合物：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を得る工程と、
ｉｉ．式２３または２３ａの化合物：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物をアリール化してニトリル２４または２４ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を得る工程と、
ｉｉｉ．ニトリル２４または２４ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を還元してアミノアルコール２０または２０ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を得る工程と、
ｉｖ．アミノアルコール２０または２０ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物のテトラゾールを形成して化合物１または１ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を得る工程と
（式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールであり、かつ
Ｒ’はＨまたはＴＭＳである）
を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、化合物１または１ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を調製するための合成方法であって、
ｉ．式１５の化合物：
Figure 2017509638
 をシアノ化して式２３または２３ａの化合物：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を得る工程と、
ｉｉ．式２３または２３ａの化合物：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を還元して式１９または１９ａの化合物：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を得る工程と、
ｉｉｉ．式１９または１９ａの化合物：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物をアリール化してアミノアルコール２０または２０ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を得る工程と、
ｉｖ．アミノアルコール２０または２０ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物のテトラゾールを形成して化合物１または１ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を得る工程と
（式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールであり、かつ
Ｒ’はＨまたはＴＭＳである）
を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、化合物１または１ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を調製するための合成方法であって、
ｉ．式１５の化合物：
Figure 2017509638
 をシアノ化して式２３または２３ａの化合物：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を得る工程と、
ｉｉ．式２３または２３ａの化合物：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を還元して式１９または１９ａの化合物：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を得る工程と、
ｉｉｉ．式１９または１９ａの化合物：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物のテトラゾールを形成して式９または９ａの化合物：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を得る工程と、
ｉｖ．式９または９ａの化合物：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物のテトラゾールを形成して化合物１または１ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を得る工程と
（式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールであり、かつ
Ｒ’はＨまたはＴＭＳである）
を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、化合物１または１ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を調製するための合成方法であって、
ｉ．式１９または１９ａの化合物：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物をアリール化してアミノアルコール２０または２０ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を得る工程と、
ｉｉ．アミノアルコール２０または２０ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物のテトラゾールを形成して化合物１または１ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を得る工程と
（式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、化合物１または１ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を調製するための合成方法であって、
ｉ．式１９または１９ａの化合物：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物のテトラゾールを形成してアミノアルコール９または９ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を得る工程と、
ｉｉ．アミノアルコール９または９ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物をアリール化して化合物１または１ａ：
Figure 2017509638
 またはそれらの混合物を得る工程と
（式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2017509638
 （式中、Ｒ’’はＯＨまたはＯＴＭＳであり、
Ｒ’’’はＣＮまたは−ＣＨ２ＮＨ２であり、
ＹはＢｒ、Ｉまたは
Figure 2017509638
 であるか、
あるいはＲ’’およびＲ’’’は一緒になってカルボニルを形成していてもよいが、
Ｒ’’およびＲ’’’が一緒になってカルボニルを形成している場合、ＹはＢｒではない）
を提供する。
他の態様では、本発明は、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）を阻害する（阻害するものと同定されている）本明細書中の式のいずれかの化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
他の態様では、本発明は、金属酵素活性を調整するのに十分な量および条件下で対象に式Ｉの化合物を接触させる工程を含む、対象における金属酵素活性の調整方法を提供する。
一態様では、本発明は、有効量の式Ｉの化合物または医薬組成物を対象に投与する工程を含む、金属酵素に関連する障害もしくは疾患に罹患しているか罹患しやすい対象の治療方法を提供する。
別の態様では、本発明は、対象を金属酵素に関連する障害もしくは疾患の治療を必要としているものとして特定し、それを必要としている前記対象が前記疾患に対して治療されるように、前記対象に有効量の式Ｉの化合物または医薬組成物を投与する工程を含む、金属酵素に関連する障害もしくは疾患に罹患しているか罹患しやすい対象の治療方法を提供する。
別の態様では、本発明は、対象を金属酵素媒介性障害もしくは疾患の治療を必要としているものとして特定し、それを必要としている前記対象における金属酵素活性が調整される（例えば、下方制御される、阻害される）ように、前記対象に有効量の式Ｉの化合物または医薬組成物を投与する工程を含む、金属酵素媒介性障害もしくは疾患に罹患しているか罹患しやすい対象の治療方法を提供する。別の態様では、本明細書に詳述されている化合物は、非形質転換細胞よりも癌細胞を選択的に標的とする。
定義
「キラル」という用語は、鏡像相手と重ね合わせることができないという特性を有する分子を指し、「アキラル」という用語は、それらの鏡像相手に重ね合わせることができる分子を指す。
「ジアステレオマー」という用語は、２つ以上の不斉中心を有し、かつそれらの分子が互いに鏡像でない立体異性体を指す。
「鏡像異性体」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２種類の立体異性体を指す。２種類の鏡像異性体の等モル混合物は、「ラセミ混合物」または「ラセミ体」と呼ばれる。
「異性体」または「立体異性体」という用語は、同一の化学組成を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。
「プロドラッグ」という用語は、生体内で代謝され得る部分を有する化合物を含む。一般にプロドラッグは、エステラーゼによって、あるいは活性薬物に対する他の機構によって生体内で代謝される。プロドラッグの例およびそれらの用途は当該技術分野でよく知られている（例えば、Berge et al.(1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19を参照）。プロドラッグは、化合物の最終的な単離および精製の間に原位置で、あるいは好適なエステル化剤によりその遊離酸形態の精製された化合物またはヒドロキシルを別に反応させることによって調製することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸による処理によってエステルに変換することができる。プロドラッグ部分の例としては、置換もしくは非置換の分岐鎖もしくは非分岐鎖状の低級アルキルエステル部分（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、（例えば、メチル、ハロまたはメトキシ置換基によって）置換されたアリールおよびアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミドおよびヒドロキシアミドが挙げられる。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸エステルおよびアシルエステルである。生体内で他の機構によって活性型に変換されるプロドラッグも含まれる。いくつかの態様では、本発明の化合物は、本明細書中の式のいずれかのプロドラッグである。
「対象」という用語は、限定されるものではないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットおよびマウスなどの哺乳類などの動物を指す。特定の実施形態では、対象はヒトである。
「１つ（種）の（ａ）」「１つ（種）の（ａｎ）」および「前記（その）（ｔｈｅ）」という用語は、特許請求の範囲を含む本出願で使用される場合、「１つ（種）以上」を指す。従って、例えば、「１つ（種）の試料」について述べている場合、文脈が明らかにそれに反するようなこと（例えば、複数の試料でないこと）などを示していなければ、複数の試料を含む。
本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という言葉は、文脈が他の意味を求めている場合を除いて、排他的でない意味で使用されている。
本明細書で使用される「約」という用語は、値について述べている場合、開示されている方法を実施するか開示されている組成物を用いるのに適当な変動になるように、指定されている量からの、いくつかの実施形態では±２０％、いくつかの実施形態では±１０％、いくつかの実施形態では±５％、いくつかの実施形態では±１％、いくつかの実施形態では±０．５％、いくつかの実施形態では±０．１％の変動を包含するものとする。
本明細書中での「阻害剤」という言葉の使用は、金属酵素を阻害するための活性を示す分子を意味するものとする。本明細書において「阻害する」とは、阻害剤の非存在下での金属酵素の活性と比較して、金属酵素の活性を低下させることを意味する。いくつかの実施形態では、「阻害する」という用語は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％の金属酵素活性の低下を意味する。他の実施形態では、「阻害する」とは、約５％〜約２５％、約２５％〜約５０％、約５０％〜約７５％または約７５％〜１００％の金属酵素活性の低下を意味する。いくつかの実施形態では、「阻害する」とは、約９５％〜１００％の金属酵素活性の低下、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の活性の低下を意味する。そのような低下は、当業者によって認識可能な各種技術を用いて測定することができる。個々の活性を測定するための特定のアッセイについては、以下に記載する。
さらに、本発明の化合物は、いずれか一方の幾何学的形状（「Ｚ」は、「シス」（同じ側）型と呼ばれるものを指し、「Ｅ」は、「トランス」（反対側）型と呼ばれるものを指す）を有するオレフィンを含む。キラル中心の命名法に関する「ｄ」および「ｌ」型という用語は、ＩＵＰＡＣ勧告によって定義されているとおりである。ジアステレオマー、ラセミ体、エピマーおよび鏡像異性体という用語の使用に関して、これらの用語は、製剤の立体化学を説明するためにそれらの通常の文脈で使用される。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状炭化水素基を指す。「低級アルキル」という用語は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびｎ−ペンチルが挙げられる。アルキル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
「アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合とを含む直鎖または分岐鎖であってもよい不飽和炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
「アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素三重結合とを含む直鎖または分岐鎖であってもよい不飽和炭化水素鎖を指す。アルキニル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
アルケニル基およびアルキニル基のｓｐ２またはｓｐ炭素はそれぞれ任意に、アルケニル基またはアルキニル基の結合点であってもよい。
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルラジカルを指す。
本明細書で使用される「ハロゲン」「ｈａｌ」または「ハロ」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
「ハロアルコキシ」という用語は、１つ以上のハロ置換基で置換された−Ｏ−アルキルラジカルを指す。ハロアルコキシ基の例としては、トリフルオロメトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。
「シクロアルキル」という用語は、少なくとも１つの飽和環または少なくとも１つの非芳香族環を有する、炭化水素の３〜８員の単環式または７〜１４員の二環式の環系を指し、ここで、非芳香族環は、ある程度の不飽和を有していてもよい。シクロアルキル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。一実施形態では、シクロアルキル基の各環の０、１、２、３または４つの原子は、置換基で置換されていてもよい。シクロアルキル基の代表的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニルなどが挙げられる。
「アリール」という用語は、炭化水素の単環式、二環式または三環式の芳香族環系を指す。アリール基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。一実施形態では、アリール基の各環の０、１、２、３、４、５または６つの原子は、置換基で置換されていてもよい。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニルおよびアズレニルなどが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合１〜４つの環ヘテロ原子を有し、二環式の場合１〜６つのヘテロ原子を有し、三環式の場合１〜９つのヘテロ原子を有する５〜８員の単環式、８〜１２員の二環式または１１〜１４員の三環式の芳香族環系を指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、残りの環原子は、（特に明記されていない限り適当な水素原子を有する）炭素である。ヘテロアリール基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。一実施形態では、ヘテロアリール基の各環の０、１、２、３または４つの原子は置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソキノリニルおよびインダゾリルなどが挙げられる。
「窒素含有ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合１〜４つの環窒素ヘテロ原子を有し、二環式の場合１〜６つの環窒素ヘテロ原子を有し、三環式の場合１〜９つの環窒素ヘテロ原子を有するヘテロアリール基を指す。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単環式の場合１〜３つのヘテロ原子を含み、二環式の場合１〜６つのヘテロ原子を含み、三環式の場合１〜９つのヘテロ原子を含む３〜８員の単環式、７〜１２員の二環式または１０〜１４員の三環式の非芳香族の環系を指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、ＰまたＳｉから選択され、ここでは、非芳香族の環系は完全飽和である。ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基の各環の０、１、２、３または４つの原子は置換基で置換されていてもよい。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニルおよびチイレニル（ｔｈｉｉｒｅｎｙｌ）などが挙げられる。
「アルキルアミノ」という用語は、１つまたは２つのアルキル基でさらに置換されたアミノ置換基を指す。「アミノアルキル」という用語は、１つ以上のアミノ基でさらに置換されたアルキル置換基を指す。「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」という用語は、１つ以上のヒドロキシル基でさらに置換されたアルキル置換基を指す。アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルコキシ、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキルカルボニルおよびアルキルカルボニルアルキルのアルキル部分またはアリール部分は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
本明細書中の方法において有用な酸および塩基は当該技術分野で知られている。酸触媒は任意の酸性化学物質であり、実際には、無機（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム）または有機（例えば、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフラート）であってよい。酸は、化学反応を促進する触媒量または化学量論量のいずれかで有用である。塩基は任意の塩基性化学物質であり、実際には、無機（例えば、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム）または有機（例えば、トリエチルアミン、ピリジン）であってもよい。塩基は、化学反応を促進する触媒量または化学量論量のいずれかで有用である。
アルキル化剤は、目的の官能基（例えば、アルコールの酸素原子、アミノ基の窒素原子）のアルキル化を達成することができるあらゆる試薬である。アルキル化剤は、本明細書に引用されている参考文献に記載されているものを含んで当該技術分野で知られており、ハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル、臭化ベンジルまたは塩化ベンジル）、硫酸アルキル（例えば、硫酸メチル）または当該技術分野で知られている他のアルキル基と脱離基との組み合わせが挙げられる。脱離基は、反応（例えば、脱離反応、置換反応）中に分子から脱離することができるあらゆる安定な化学種であり、本明細書に引用されている参考文献に記載されているものを含んで当該技術分野で知られており、ハロゲン化物（例えば、Ｉ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｆ−）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、−ＯＭｅ、−Ｏ−ｔ−Ｂｕ）、アシルオキシアニオン（例えば、−ＯＡｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３）、スルホン酸（例えば、メシル、トシル）、アセトアミド（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ）、カルバミン酸（例えば、Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ）、ホスホン酸（例えば、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）２）、水またはアルコール（プロトン性条件）などが挙げられる。
特定の実施形態では、任意の基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルなど）にある置換基は、その基の任意の原子に位置していてもよく、ここでは、置換することができる任意の基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルなど）を１つ以上の置換基（同じであっても異なっていてもよい）で任意に置換することができ、それぞれが水素原子を置換している。好適な置換基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、オキソ（すなわち、カルボニル）、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプトアルキル、アリールスルホニル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルカルボニル、またはアリールアミノ置換アリール、アリールアルキルアミノ、アラルキルアミノカルボニル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルバミド、カルバミル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、メルカプトアルコキシ、Ｎ−ヒドロキシアミジニルまたはＮ’−アリール，Ｎ’’−ヒドロキシアミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、当該技術分野で知られている有機合成手段によって調製することができる。反応条件を最適化し、必要であれば競合する副生成物を最小にする方法が当該技術分野で知られている。反応の最適化およびスケールアップは、高速平行合成装置およびコンピュータ制御マイクロリアクターを利用することができると有利である（例えば、Design And Optimization in Organic Synthesis, 2nd Edition, Carlson R, Ed, 2005; Elsevier Science Ltd.; Jahnisch, K et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004 43: 406およびその中の参考文献）。さらなる反応スキームおよび手順は、市販の構造検索可能なデータベースソフトウェア、例えば、ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）（米国化学会のＣＡＳ部門）およびCrossFire Beilstein（登録商標）（Elsevier MDL社）を用いて、あるいはＧｏｏｇｌｅ（登録商標）などのインターネット検索エンジンまたは米国特許商標庁テキストデータベースなどのキーワードデータベースを用いる適切なキーワード検索によって、当業者が決定してもよい。本発明は、限定されるものではないが本明細書中の実施例に具体的に記載されているものを含む、本明細書中の式の化合物を調製する際に使用される中間体化合物ならびにそのような化合物および中間体の調製方法を含む。
また、本明細書中の化合物は、結合（例えば、炭素−炭素結合）を含んでいてもよく、ここでは、結合の回転はその特定の結合の周りで制限されており、例えば、環または二重結合の存在により制限が生じている。従って、全てのシス／トランスおよびＥ／Ｚ異性体は、明示的に本発明に含まれる。本明細書中の化合物を複数の互変異性型で表してもよく、そのような場合、本発明は、単一の互変異性型のみを表わしていたとしても、本明細書に記載されている化合物の全ての互変異性型を明示的に含む。本明細書中のそのような化合物の全てのそのような異性型は、明示的に本発明に含まれる。本明細書に記載されている化合物の全ての結晶形および多形は、明示的に本発明に含まれる。本明細書に記載されている化合物の全ての塩、水和物および溶媒和物形態は、明示的に本発明に含まれる。本明細書に記載されている化合物の全てのエステルおよびプロドラッグ形態は、本発明に含まれる。本発明の化合物を含む抽出物および画分も具体化される。「異性体」という用語は、ジアステレオマー、鏡像異性体、位置異性体、構造異性体、回転異性体および互変異性体などを含むものとする。１つ以上の立体中心を含む化合物、例えばキラル化合物のために、鏡像異性的に濃縮された化合物、ラセミ体またはジアステレオマーの混合物を用いて本発明の方法を実施してもよい。
好ましい鏡像異性的に濃縮された化合物は、５０％以上の鏡像体過剰率を有し、より好ましくは、当該化合物は、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％または９９％以上の鏡像体過剰率を有する。好ましい実施形態では、本発明のキラル化合物の１種のみの鏡像異性体またはジアステレオマーが細胞または対象に投与される。
医薬組成物
一態様では、本発明は、本明細書中の式のいずれか（例えば、式１または１ａ）の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、さらなる治療薬をさらに含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、さらなる治療薬は、抗癌薬、抗真菌薬、心血管作動薬、抗炎症薬、化学療法薬、抗血管新生薬、細胞毒性薬、抗細胞増殖薬、代謝性疾患薬、眼科系疾患薬、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患薬、泌尿器疾患薬または胃腸疾患薬である。
一態様では、本発明は、癌、固形腫瘍、心血管疾患、炎症性疾患、感染症などの金属酵素媒介性疾患もしくは障害に罹患しているか罹患しやすい対象に本化合物を投与するための説明書と共に、単位剤形として有効量の式Ｉの化合物を含むキットを提供する。他の実施形態では、疾患、障害またはその症状は、代謝性疾患、眼科疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患または胃腸疾患である。
「薬学的に許容される塩」または「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書に記載されている化合物に存在する特定の置換基に応じて、比較的毒性のない酸または塩基と共に調製される活性化合物の塩を含むものとする。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性型をそのままで、あるいは好適な不活性溶媒中で十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウム塩あるいは同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性型をそのままで、あるいは好適な不活性溶媒中で十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無機酸に由来する塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的毒性のない有機酸に由来する塩が挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩およびグルクロン酸やガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977)を参照）。本発明の特定の具体的な化合物は、本化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれか一方に変換させることができる塩基性および酸性の官能基の両方を含む。当業者に知られている他の薬学的に許容される担体は本発明に適している。
本化合物の中性形態は、その塩を塩基または酸と接触させ、かつ従来の方法で親化合物を単離することによって再生してもよい。化合物の親型は、極性溶媒中の溶解性などの特定の物理的特性において各種塩形態とは異なるが、それ以外の点ではその塩は本発明の目的のための化合物の親型と同等である。
塩形態に加えて、本発明はプロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を起こして本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、生体外環境で化学的または生化学的な方法によって本発明の化合物に変換させることができる。例えば、好適な酵素または化学試薬を含む経皮パッチ貯蔵部に入れた場合、プロドラッグを徐々に本発明の化合物に変換させることができる。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態などの溶媒和形態で存在していてもよい。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲に包含されるものとする。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形または非晶形で存在してもよい。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって想定される使用にとって同等であり、本発明の範囲に含まれるものとする。
本発明は、有効量の本明細書に記載されている化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。一実施形態では、薬学的に許容される製剤、例えば、薬学的に許容される製剤を対象に投与してから少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、１週間、２週間、３週間または４週間にわたって本化合物を対象に持続送達する薬学的に許容される製剤を用いて、化合物を対象に投与する。
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与量レベルおよび投与の時間的経過は、患者に対する毒性（または容認できない毒性）なしに、特定の患者、組成物および投与様式にとって望ましい治療応答を達成するのに効果的な量の有効成分を得るように変更してもよい。
使用時には、静脈内、筋肉内、皮下もしくは脳室内注射あるいは経口投与または局所塗布によって、それを必要としている対象に薬学的に有効な量の少なくとも１種の本発明に係る化合物を医薬用担体に入れて投与する。本発明によれば、本発明の化合物を、単独または第２の異なる治療薬と併用して投与してもよい。「〜と併用して」とは、実質的に同時または連続的に一緒であることを意味する。一実施形態では、本発明の化合物は急性投与される。従って、約１日〜約１週間などの短期治療のために本発明の化合物を投与してもよい。別の実施形態では、慢性疾患を寛解させるために、治療される状態に応じて、例えば約１週間〜数ヶ月などのより長期間にわたって本発明の化合物を投与してもよい。
本明細書で使用される「薬学的に有効な量」とは、適切な医学的判断の範囲内で、治療される病気を有意に改善させるのに十分に高量であるが、深刻な副作用を回避するのに十分に低量である（妥当な利益／リスク比の）本発明の化合物の量を意味する。本発明の化合物の薬学的に有効な量は、達成させる特定の目標、治療中の患者の年齢および健康状態、基礎疾患の重症度、治療期間、併用療法の性質および用いられる具体的な化合物によって異なる。例えば、小児または新生児に投与される本発明の化合物の治療的有効量は、適切な医学的判断に従って比例的に減少される。従って、有効量の本発明の化合物は、所望の効果を与える最小量である。
本発明の決定的な実用上の利点は、本化合物を、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経口または脳室内注射経路により、あるいはクリームまたはゲルなどの局所塗布により、好都合な方法で投与し得ることである。投与経路に応じて、本発明の化合物を含む有効成分を、酵素、酸および本化合物を不活性化させ得る他の自然条件の作用から本化合物を保護するための材料で被覆しなければならない場合もある。非経口投与以外の方法で本発明の化合物を投与するために、本化合物を、不活性化を防止するための材料で被覆するかそれと共に投与することができる。
本化合物を非経口投与または腹膜内投与してもよい。例えば、グリセリン、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物ならびに油に入れて分散系を調製してもよい。
医薬用担体として機能することができる物質のいくつかの例は、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類、コーンスターチおよびジャガイモ澱粉などの澱粉、セルロースやカルボキシルメチルセルロースナトリウム、酢酸エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、落花生油、綿実油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ脂などの植物油、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール、寒天、アルギン酸、発熱性物質除去蒸留水、等張食塩水およびリン酸緩衝液、脱脂粉乳ならびにビタミンＣ、エストロゲンおよびエキナセアなどの医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質である。ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤および滑沢剤ならびに着色剤、着香料、滑沢剤、賦形剤、錠剤化剤、安定化剤、抗酸化剤および防腐剤も存在していてもよい。例えば、クレモフォアおよびβシクロデキストリンなどの可溶化剤も本明細書中の医薬組成物に使用することができる。
ここに開示されている主題の活性化合物（またはそのプロドラッグ）を含む医薬組成物を、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠形成、研和（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスによって製造することができる。活性化合物を薬学的に使用可能な製剤に加工するのを容易にする１種以上の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または補助剤を用いる従来の方法で本組成物を製剤化することができる。
ここに開示されている主題の医薬組成物を、例えば、局所、眼、経口、口腔内、全身、経鼻、注射、経皮、直腸内、膣内などの実質的にあらゆる投与様式に適した形態あるいは吸入または吹送による投与に適した形態にすることができる。
局所投与のために、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液などとして１種以上の本活性化合物またはプロドラッグを製剤化することができる。
全身用製剤としては、注射、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、クモ膜下腔内または腹膜内注射による投与のために設計されたもの、ならびに経皮、経粘膜、経口または経肺投与のために設計されたものが挙げられる。
有用な注射用製剤としては、水性もしくは油性媒体に入れた１種以上の本活性化合物の無菌懸濁液、溶液または乳濁液が挙げられる。本組成物は、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤も含有することができる。注射用製剤は、単位剤形（例えば、アンプルまたは複数回投与用容器）で提供することができ、添加防腐剤を含有することができる。
あるいは、限定されるものではないが、滅菌発熱性物質除去蒸留水、緩衝液、デキストロース溶液などの好適な媒体を用いて使用前に再構成するための粉末形態で注射用製剤を提供することができる。この目的のために、１種以上の本活性化合物を凍結乾燥などの当該技術分野で知られている任意の技術で乾燥し、使用前に再構成することができる。
経粘膜投与のために、本製剤では、浸透させる障壁に適した浸透剤を使用する。そのような浸透剤は当該技術分野で知られている。
経口投与のために、本医薬組成物は、結合剤（例えば、α化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉またはデンプングリコール酸ナトリウム）または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤と共に従来の手段によって調製される、例えば、トローチ剤、錠剤またはカプセル剤の形態にすることができる。錠剤は、当該技術分野でよく知られている方法によって、例えば、糖類または腸溶コーティング剤で被覆することができる。
経口投与用液体製剤は、例えば、エリキシル、溶液、シロップまたは懸濁液の形態にすることも、使用前に水または他の好適な媒体を用いて構成するための乾燥製品として提供することもできる。そのような液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性媒体（例えば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別された植物油）および防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）などの薬学的に許容される添加剤と共に従来の手段によって調製することができる。当該製剤は、必要に応じて、緩衝塩、防腐剤、着香料、着色料および甘味料も含有することができる。
経口投与用製剤は、周知のように、活性化合物またはプロドラッグの制御放出を提供するように製剤化できることが好ましい。
口腔内投与のために、本組成物を、従来の方法で製剤化される錠剤またはトローチ剤の形態にすることができる。
直腸内および膣内投与経路のために、溶液（停留浣腸用）、坐薬、またはカカオ脂もしくは他のグリセリド類などの従来の坐薬主成分を含有する軟膏として、１種以上の本活性化合物を製剤化することができる。
経鼻投与または吸入もしくは吹送による投与のために、１種以上の本活性化合物またはプロドラッグを、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素または他の好適なガスを用いる加圧パックまたは噴霧器からのエアゾールスプレーの形態で送達することができると有利である。加圧エアゾールの場合、測定量を送達するための弁を設けることによって単位投与量を測定することができる。吸入器または吹送器で使用されるカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンからなるカプセルおよびカートリッジ）は、本化合物とラクトースまたは澱粉などの好適な粉末主成分との粉末混合物を含有するように製剤化することができる。
市販の経鼻スプレー装置を用いる経鼻投与に適した水性懸濁液製剤の具体的な例は、以下の成分：活性化合物またはプロドラッグ（０．５〜２０ｍｇ／ｍｌ）、塩化ベンザルコニウム（０．１〜０．２ｍｇ／ｍＬ）、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０、０．５〜５ｍｇ／ｍｌ）、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくは微結晶性セルロース（１〜１５ｍｇ／ｍｌ）、フェニルエタノール（１〜４ｍｇ／ｍｌ）およびデキストロース（２０〜５０ｍｇ／ｍｌ）を含む。最終懸濁液のｐＨは、約ｐＨ５〜ｐＨ７の範囲に調整することができ、約５．５のｐＨが典型的である。
長期送達のために、埋め込みまたは筋肉内注射による投与のためのデポ剤として１種以上の本活性化合物またはプロドラッグを製剤化することができる。有効成分は、好適なポリマーもしくは疏水材料（例えば、許容される油中乳濁液として）またはイオン交換樹脂と共に、あるいはやや溶けにくい誘導体として、例えば、やや溶けにくい塩として製剤化することができる。あるいは、経皮吸収のために１種以上の本活性化合物を徐々に放出する接着盤または接着パッチとして製造された経皮送達システムを使用することができる。この目的のために、浸透促進剤を使用して、１種以上の本活性化合物の経皮浸透を促進させることができる。好適な経皮パッチは、例えば、米国特許第５，４０７，７１３号、米国特許第５，３５２，４５６号、米国特許第５，３３２，２１３号、米国特許第５，３３６，１６８号、米国特許第５，２９０，５６１号、米国特許第５，２５４，３４６号、米国特許第５，１６４，１８９号、米国特許第５，１６３，８９９号、米国特許第５，０８８，９７７号、米国特許第５，０８７，２４０号、米国特許第５，００８，１１０号および米国特許第４，９２１，４７５号に記載されており、各開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
あるいは、他の医薬送達システムを用いることができる。リポソームおよび乳濁液は、１種以上の活性化合物またはプロドラッグを送達するために使用することができる送達媒体の周知の例である。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの特定の有機溶媒も用いることができる。
所望であれば、１種以上の本活性化合物を含有する１種以上の単位剤形を含むことができるパックまたはディスペンサ装置に入れて本医薬組成物を提供することができる。上記パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属箔またはプラスチック箔を含むことができる。上記パックまたはディスペンサ装置には、投与のための説明書を添付することができる。
ここに開示されている主題の１種以上の本活性化合物またはプロドラッグあるいはその組成物は一般に、目的の結果を達成するのに有効な量で、例えば治療中の特定の疾患を治療または予防するのに有効な量で使用される。１種以上の本化合物を治療的に投与して、治療効果を達成するか予防的に投与して予防効果を達成することができる。治療効果とは、患者がなお基礎疾患に罹患している可能性があるにも関わらず患者が感覚または状態の改善を報告するような、治療中の基礎疾患の根絶または寛解および／または基礎疾患に伴う１つ以上の症状の根絶または寛解を意味する。例えば、アレルギーに罹患している患者への化合物の投与によって、原因となるアレルギー応答が根絶または寛解された場合だけでなく、アレルゲンへの曝露後にアレルギーに伴う症状の重症度または持続期間の減少を患者が報告した場合にも治療効果が得られる。他の例では、喘息の状況での治療効果としては、喘息発作の開始後の呼吸の改善または喘息の症状の発現の頻度もしくは重症度の減少が挙げられる。治療効果としては、改善が認められるか否かに関わらず、疾患の進行が停止または遅くなることも挙げられる。
予防的投与のために、先に述べた疾患のうちの１つを発症するリスクのある患者に本化合物を投与することができる。疾患を発症するリスクのある患者は、適切な医療の専門家もしくはグループによって定義されている指定されたリスク患者群に分類される特徴を有する患者であってもよい。リスク患者は、一般的または日常的に、本発明に係る金属酵素阻害剤の投与によって治療することができる基礎疾患の進行が生じ得る環境にある患者であってもよい。言い換えると、リスク患者は、一般的または日常的に疾患または病気を引き起こす状況に曝されているものまたは限られた時間で急性的に曝され得るものである。あるいは、基礎疾患を診断された患者における症状の発症を回避するために、予防的投与を行うことができる。
投与される化合物の量は、例えば、治療中の特定の適応症、投与様式、所望の効果が予防であるか治療であるか、治療中の適応症の重症度および患者の年齢や体重、特定の活性化合物の生物学的利用能などの様々な要因によって決まる。有効な投与量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。
有効な投与量は、最初に生体外アッセイから推定することができる。例えば、生体外での真菌のＭＩＣすなわちＭＦＣなどの生体外アッセイおよび実施例の箇所に記載されている他の生体外アッセイのように測定された特定の化合物のＩＣ５０と同程度かそれ以上の活性化合物の循環血中もしくは血清中濃度を達成するように、動物に使用される初期用量を処方することができる。特定の化合物の生物学的利用能を考慮してそのような循環血中または血清中濃度を達成する投与量を計算することは、十分に当業者の能力の範囲内である。指針として、Fingl & Woodbury, "General Principles," In: Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pp. 1-46, latest edition, Pagamonon Pressおよび本明細書に引用されている参考文献を参照されたく、それらの開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
動物モデルなどの生体内データから初期用量を推定することもできる。上記各種疾患を治療または予防するための化合物の有効性を試験するのに有用な動物モデルは、当該技術分野でよく知られている。
投与量は典型的に、約０．０００１または０．００１または０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であるが、とりわけ、本化合物の活性、その生物学的利用能、投与様式および上記各種要因に応じて増減することができる。治療もしくは予防効果を維持するのに十分な１種以上の本化合物の血漿中濃度を得るために、投与量および投与間隔を個々に調整することができる。局所局部投与などの局所投与または選択的取り込みの場合、１種以上の本活性化合物の有効な局所濃度を血漿中濃度に関連づけることはできない。当業者であれば、過度な実験をすることなく有効な局所用量を最適化することができるであろう。
１種以上の本化合物を、とりわけ治療中の適応症および処方医師の判断に応じて、１日１回、１日数回、さらには１日複数回投与することができる。
好ましくは、１種以上の本化合物によって、実質的な毒性を引き起こすことなく治療もしくは予防効果が得られる。標準的な製薬手順を用いて１種以上の本化合物の毒性を決定することができる。毒性作用と治療（または予防）効果との用量比は治療指数である。高い治療指数を示す化合物が好ましい。
本明細書中の可変部分に関する任意の定義における化学基の列挙の記載は、列挙されている基の任意の単一の基または組み合わせとしてのその可変部分の定義を含む。本明細書中の可変部分に関する実施形態の記載は、任意の単一の実施形態として、あるいは任意の他の実施形態またはその部分と組み合わせたその実施形態を含む。本明細書中の実施形態の記載は、任意の単一の実施形態として、あるいは任意の他の実施形態またはその部分と組み合わせたその実施形態を含む。
本発明の別の目的は、金属酵素媒介性障害もしくは疾患の治療に使用される薬の製造における本明細書に記載されている化合物（例えば、本明細書中のいずれかの式の化合物）の使用である。本発明の別の目的は、金属酵素媒介性障害もしくは疾患の治療に使用される本明細書に記載されている化合物（例えば、本明細書中のいずれかの式の化合物）の使用である。本発明の別の目的は、農業または農地環境における金属酵素媒介性障害もしくは疾患の治療または予防に使用される農業用組成物の製造における本明細書に記載されている化合物（例えば、本明細書中のいずれかの式の化合物）の使用である。
農業用途
本明細書中の化合物および組成物は、本明細書中の化合物（または組成物）を植物（例えば、種子、苗、草、雑草、穀物）に接触させる工程を含む植物の表面にいる微生物における金属酵素活性の調整方法で使用することができる。本明細書中の化合物または組成物を、対象の植物、圃場または他の農業領域に投与する（例えば、接触させる、塗布する、噴霧する、霧吹きする、散布するなど）ことによって、本化合物および組成物を（例えば、除草剤、殺虫剤、成長調整剤などとして）使用して、植物、圃場または他の農業領域を治療することができる。この投与は出芽前または出芽後であってもよい。この投与は治療もしくは予防投与計画のいずれかであってもよい。
以下、具体的な実施例を用いて本発明について説明するが、それらの実施例は本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
一般的な実験手順
本明細書中のスキームにおける構造の可変部分に関する定義は、本明細書に詳述されている式の中の対応する位置の可変部分の定義に対応している。
１または１ａの合成
Figure 2017509638
鏡像異性的に純粋な化合物１または１ａの調製方法を開示する。１または１ａの合成は、以下に示す合成例（スキーム１〜９）を用いて達成してもよい。ジブロモピリジン２−Ｂｒと２−ブロモジフルオロ酢酸エチルとの反応で開始してエステル３−Ｂｒを生成することにより、前駆体ケトン８の調製を行う。このエステルをクライゼン反応によりテトラゾール試薬４と反応させて５−Ｂｒを得る。二段階法による５−Ｂｒの脱炭酸により化合物６−Ｂｒを生成する。６−Ｂｒとボロン酸７との鈴木カップリングにより８を得る。
スキーム１：ケトン８の合成
Figure 2017509638
ケトン８は、対応する置換２−ブロモピリジンから開始するスキーム１に記載されている類似した方法で調製してもよく、当該技術分野で知られ、かつ本明細書に引用されている参考文献に含まれている合成変換（スキーム２）に従って調製することができる。
スキーム２：ケトン８の合成
Figure 2017509638
化合物６または８を２，４−ジフルオロブロモベンゼンの一連の金属化（ｍｅｔａｌｌａｔｅｄ）誘導体およびキラル触媒／試薬（例えば、ＢＩＮＯＬ）と反応させて、６または８のカルボニル基への鏡像面選択的付加を達成してもよい（スキーム３）。これらの付加を６または８に対して行って９（または９ａ、９の鏡像異性体またはそれらの混合物）あるいは１（または１ａ、１の鏡像異性体またはそれらの混合物）をそれぞれ得ることができる。
スキーム３：１または１ａの合成
Figure 2017509638
あるいは、ケトン８をアルデヒド１０から合成することができる（スキーム４）。アルデヒド１０を７とカップリングさせて１１を生成する。次いで、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）での処理によって化合物１１を１２に変換する。
スキーム４：ケトン８の他の合成
Figure 2017509638
スキーム５は、前駆体ケトン１５−Ｂｒの合成を概説している。上記のように２−Ｂｒを３−Ｂｒに変換することにより、このケトンを調製する。次に、２，４−ジフルオロブロモベンゼンのリチオ化による処理によって、エステル３−Ｂｒを１５−Ｂｒに変換する。
スキーム５：ケトン１５−Ｂｒの合成
Figure 2017509638
ケトン１５は、対応する置換２−ブロモピリジンから開始するスキーム５に１５−Ｂｒのために記載されている類似した方法で調製してもよく、当該技術分野で知られ、かつ本明細書に引用されている参考文献に含まれている合成変換（スキーム６）に従って調製することができる。
スキーム６：ケトン１５の合成
Figure 2017509638
以下の三段階法（スキーム７）により、ケトン１５を使用して９（または９ａ、９の鏡像異性体またはそれらの混合物）あるいは１（または１ａ、１の鏡像異性体またはそれらの混合物）を調製してもよい。キラル触媒／試薬（例えば、プロリン誘導体）の存在下で、塩基処理したニトロメタンを１５または１６に添加して、１７（または１７ａ、１７の鏡像異性体またはそれらの混合物）あるいは１８（または１８ａ、１８の鏡像異性体またはそれらの混合物）をそれぞれ得る。１７（または１７ａ、１７の鏡像異性体またはそれらの混合物）あるいは１８（または１８ａ、１８の鏡像異性体またはそれらの混合物）（例えば、水素化アルミニウムリチウム）を還元して１９（または１９ａ、１９の鏡像異性体またはそれらの混合物）あるいは２０（または２０ａ、２０の鏡像異性体またはそれらの混合物）を生成する。アジ化ナトリウム／オルトギ酸トリエチルでの処理により１９（または１９ａ、１９の鏡像異性体またはそれらの混合物）あるいは２０（または２０ａ、２０の鏡像異性体またはそれらの混合物）を環化して、テトラゾール９（または９ａ、９の鏡像異性体またはそれらの混合物）あるいは１（または１ａ、１の鏡像異性体またはそれらの混合物）を得る。９（または９ａ、９の鏡像異性体またはそれらの混合物）と４−トリフルオロエトキシフェニルボロン酸との鈴木カップリングにより１（または１ａ、１の鏡像異性体またはそれらの混合物）を生成する。
スキーム７：非対称ヘンリー反応
Figure 2017509638
ジフルオロメチル基質のホーナー・エモンズ反応によりケトン２１を用いて光学的に活性なエポキシドを調製して、２２または２２ａを生成してもよい。２１に関連するケトンを調製した(M. Butters, Org. Process Res. Dev. 2001, 5, 28-36)。エポキシド２２または２２ａへの金属化５−（４−トリフルオロエトキシ）フェニル−２−ピリジン（Ｍ＝金属）の求核付加により化合物１または１ａを得てもよい。
スキーム８：エナンチオ選択的エポキシ化戦略
Figure 2017509638
スキーム７に代わる三段階法（スキーム９）により、ケトン１５または１６を使用して、９（または９ａ、９の鏡像異性体またはそれらの混合物）あるいは１（または１ａ、１の鏡像異性体またはそれらの混合物）を調製してもよい。キラル触媒／試薬の存在下で、トリメチルシリルシアニドを１５または１６に添加して２３（または２３ａ、２３の鏡像異性体またはそれらの混合物）あるいは２４（または２４ａ、２４の鏡像異性体またはそれらの混合物）をそれぞれ得る(S.M. Dankwardt, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4971-4974)。２３（または２３ａ、２３の鏡像異性体またはそれらの混合物）あるいは２４（または２４ａ、２４の鏡像異性体またはそれらの混合物）（例えば、水素化アルミニウムリチウム）を還元して、１９（または１９ａ、１９の鏡像異性体またはそれらの混合物）あるいは２０（または２０ａ、２０の鏡像異性体またはそれらの混合物）を生成する。アジ化ナトリウム／オルトギ酸トリエチルでの処理により１９（または１９ａ、１９の鏡像異性体またはそれらの混合物）あるいは２０（または２０ａ、２０の鏡像異性体またはそれらの混合物）を環化して、テトラゾール９（または９ａ、９の鏡像異性体またはそれらの混合物）あるいは１（または１ａ、１の鏡像異性体またはそれらの混合物）を得る。９（または９ａ、９の鏡像異性体またはそれらの混合物）と４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸との鈴木カップリングにより、１（または１ａ、１の鏡像異性体またはそれらの混合物）を生成する。
スキーム９：非対称シアノヒドリン戦略
Figure 2017509638
実施例１
Figure 2017509638
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１）
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.42- 7.37 (m, 1 H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.79- 6.75 (m, 1 H), 6.69- 6.66 (m, 1 H), 5.58 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 5.14 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 4.44 - 4.39 (m, 2 H). HPLC: 99.1%. MS (ESI): m/z 528 [M++1].
１のためのキラル分取ＨＰＬＣ仕様：
カラム：Chiralpak IA、２５０×４．６ｍｍ、５ｕ
移動相：Ａ）ｎ−ヘキサン、Ｂ）ＩＰＡ
定組成：Ａ：Ｂ（６５：３５）
流速：１．００ｍＬ／分
旋光度［α］Ｄ：＋２４°（Ｃ＝０．１％、ＭｅＯＨ）
中間体３−Ｂｒ（Ｒ１＝Ｂｒ）
綺麗で乾燥したジャケット付きの１００Ｌの反応器に銅粉末（１３７５ｇ、２．０５当量、１０ミクロン、楕円体、SAFC Cat＃３２６４５３）およびＤＭＳＯ（１７．５Ｌ、７体積）を添加した。次に、ブロモジフルオロ酢酸エチル（２．２５ｋｇ、１．０５当量、Ａｐｏｌｌｏ社ロット＃１０２９５６）を添加し、得られたスラリーを２０〜２５℃で１〜２時間撹拌した。次いで、２，５−ジブロモピリジン（２−Ｂｒ、２．５ｋｇ、１．０当量、Alfa Aesar社ロット＃Ｆ１４Ｐ３８）をこのバッチに添加し、混合物を（グリコールジャケットを用いて）３５℃に直ちに加熱した。３５℃で７０時間後、ＣＧ／ＭＳ分析のために混合物から試料を採取した。反応スラリーの試料を１／１のＣＨ３ＣＮ／水で希釈し、濾過し（０．４５ミクロン）、濾液を直接分析した。理想的には、２，５−ジブロモピリジンの残りが５％未満（ＡＵＣ）であれば反応が完了しているとみなす。この特定のバッチでは、１０％（ＡＵＣ）の２，５−ジブロモピリジンが残っていた。しかし、既に反応時間が長いために、本発明者らは、そのバッチを延長してもこれ以上の変換は促進されないと感じた。そこで反応が完了しているものとみなし、ＥｔＯＡｃ（３５Ｌ）で希釈した。反応混合物を２０〜３５℃で１時間撹拌し、次いで、固体（銅塩）をセライトパッドに通して濾過で除去した。反応器内の残留する固体をＥｔＯＡｃ（２×１０Ｌ）を用いて順方向に洗い流し、次いで、これをセライトで濾過した。濾過ケークをさらなるＥｔＯＡｃ（３×１０Ｌ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ濾液を１つにまとめた。ＮＨ４Ｃｌ（１０ｋｇ）をＤＩ水（１００Ｌ）に溶解し、次いで２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液（２．０Ｌ）を添加してｐＨを９に到達させて、緩衝液を調製した。次いで、１つにまとめたＥｔＯＡｃ濾液を、温度を３０℃未満に維持しながら予め冷却した（０〜１５℃の）ＮＨ４Ｃｌ溶液およびＮＨ４ＯＨ（３５Ｌ、ｐＨ＝９）緩衝液にゆっくりと添加した。次いで、混合物を１５〜３０分間撹拌し、相を分離した。水層（青色）を除去し、水層中の青色が識別不可能になるまで有機層を緩衝液で洗浄した。この実験では３×１７．５Ｌの洗浄液が必要であった。次いで、有機層を塩水（１２．５Ｌ）およびｐＨ９のＮＨ４Ｃｌ緩衝液（１２．５Ｌ）の１／１混合物で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。これにより粗製化合物３−Ｂｒ［２．２９ｋｇ、７７％の収率、ＧＣ／ＭＳで８８％（ＡＵＣ）］を黄色の油として得た。粗製の３−Ｂｒ中に存在する主要な不純物は未反応の２，５−ジブロモピリジン［ＧＣ／ＭＳで１０％（ＡＵＣ）］であった。1H NMR（ＣＤＣｌ３）は粗製化合物３−Ｂｒの前のロットと一貫していた。次いで、粗製化合物３−Ｂｒを同様の純度のロットと１つにまとめ、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２ゲル上で５／９５のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製した。
中間体１５−Ｂｒ（Ｒ１＝Ｂｒ）
綺麗で乾燥した７２Ｌの丸底フラスコに、１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（１５８６ｇ、１．１５当量、Ｏａｋｗｏｏｄ社ロット＃Ｈ４４６０）およびＭＴＢＥ（２０Ｌ、１２．６体積）を添加した。この溶液を−７０〜−７５℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（３２８６ｍＬ、１．１５当量、２．５Ｍのヘキサン溶液、ＳＡＦＣロット＃３２７９９ＭＪ）で処理し、−７５〜−５５℃に維持しながら可能な限り素早く添加した。この添加は完了するのに典型的に３５〜４５分を要した（注記：ｎ−ＢｕＬｉをゆっくりと添加した場合、白色のスラリーが形成され、これにより典型的に乏しい結果が生じる）。−７０〜−６５℃で４５分間撹拌した後、化合物３−Ｂｒ（２０００ｇ、１．０当量、ＡＭＲＩロット＃１５ＣＬ０４９Ａ）のＭＴＢＥ（３体積）溶液を−７５〜−５５℃に維持しながら、添加漏斗により素早く（２０〜３０分）アリールリチウム溶液に添加した。−７５〜−５５℃で３０〜６０分間撹拌した後、ＧＣ／ＭＳで反応系を分析し、微量（０．５％ＡＵＣ）の１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼンのみが存在することを確認した。反応系を２ＭのＨＣｌ（３．６Ｌ）水溶液でゆっくりと失活させ、室温に温めた。ＮａＨＣＯ３（４Ｌ）を用いて混合物のｐＨを６．５〜８．５に調整し、有機層を分離した。ＭＴＢＥ層を塩水（５％ＮａＣｌ水溶液、４Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。中間体ヘミアセタールを４に変換するために、粗製の混合物を２０Ｌのロータリーエバポレーター（ｒｏｔｏｖａｐ）フラスコ内で６０〜６５℃で３時間（真空下で）加熱し、この時点で1H NMR（ＣＤＣｌ３）によれば全てのヘミアセタールが所望のケトン４−Ｂｒに変換されていた。これにより粗製化合物４−Ｂｒ［２．３６ｋｇ、ＨＰＬＣで７５％（ＡＵＣ）］が褐色の油として得られ、これを放置すると固化した。次いで、この材料をさらに精製することなく次の工程で「そのまま」使用することができる。
参照による組み込み
本出願の全体にわたって引用されている全ての参考文献（文献、取得済特許、公開特許出願および同時係属中の特許出願を含む）の内容全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
均等物
当業者であれば、本明細書に記載されている本発明の具体的な実施形態の多くの均等物を知っているか、日常の実験のみを用いて確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されるものとする。

Claims (30)

  1. 式１または１ａの化合物：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物。
  2. 請求項１の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
  3. さらなる治療薬をさらに含む、請求項２に記載の組成物。
  4. 抗真菌薬であるさらなる治療薬および抗感染症薬をさらに含む、請求項３に記載の組成物。
  5. 式６の化合物：
    Figure 2017509638
     の調製方法であって、式５の化合物：
    Figure 2017509638
     を脱炭酸して化合物６を得る工程
    （式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
    を含む方法。
  6. ケトン８：
    Figure 2017509638
     の調製方法であって、式６の化合物：
    Figure 2017509638
     をアリール化してケトン８を得る工程
    （式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
    を含む方法。
  7. 式１５の化合物：
    Figure 2017509638
     の調製方法であって、式３の化合物：
    Figure 2017509638
     のケトンを形成して式１５の化合物を得る工程
    （式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
    を含む方法。
  8. 化合物１または１ａ：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物の調製方法であって、ケトン８：
    Figure 2017509638
     をアリール化して化合物１または１ａまたはそれらの混合物を得る工程を含む方法。
  9. ケトン８：
    Figure 2017509638
     を、
    Figure 2017509638
     （式中、ＭはＭｇ、ＭｇＸ、ＺｎまたはＣｅであり、かつＸはハロゲンである）
    と反応させて化合物１または１ａ：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を得る工程を含む、請求項８に記載の方法。
  10. 式６の化合物：
    Figure 2017509638
     をアリール化してケトン８：
    Figure 2017509638
     を得る工程
    （式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
    をさらに含む、請求項８に記載の方法。
  11. 式６の化合物：
    Figure 2017509638
     を、
    Figure 2017509638
    と反応させてケトン８：
    Figure 2017509638
     を得る工程
    （式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
    を含む、請求項１０に記載の方法。
  12. 化合物１または１ａ：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物の調製方法であって、式６の化合物：
    Figure 2017509638
     を化合物１または１ａまたはそれらの混合物に変換する工程
    （式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
    を含む方法。
  13. 化合物１または１ａ：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物の調製方法であって、式９または９ａの化合物：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を化合物１に変換する工程
    （式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
    を含む方法。
  14. ケトン８：
    Figure 2017509638
     の調製方法であって、ジフルオロピリジン１２：
    Figure 2017509638
     を化合物８に変換する工程を含む方法。
  15. 化合物１または１ａ：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物の調製方法であって、式１５の化合物：
    Figure 2017509638
     を化合物１または１ａまたはそれらの混合物に変換する工程
    （式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
    を含む方法。
  16. 化合物１または１ａ：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物の調製方法であって、式１９または１９ａの化合物：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を化合物１または１ａまたはそれらの混合物に変換する工程
    （式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
    を含む方法。
  17. 化合物１または１ａ：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物の調製方法であって、式２０または２０ａの化合物：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を化合物１または１ａまたはそれらの混合物に変換する工程
    （式中、Ｒ２は、
    Figure 2017509638
     である）
    を含む方法。
  18. ｉ．式１５の化合物：
    Figure 2017509638
     をニトロメチル化して式１７または１７ａの化合物：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を得る工程と、
    ｉｉ．式１７または１７ａの化合物：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を還元して式１９または１９ａの化合物：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を得る工程と、
    ｉｉｉ．式１９または１９ａの化合物：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物のテトラゾールを形成して式９または９ａの化合物：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を得る工程と、
    ｉｖ．式９または９ａの化合物：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物をアリール化して化合物１または１ａ：
    Figure 2017509638
    またはそれらの混合物を得る工程と
    （式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
    を含む、請求項１５に記載の方法。
  19. ｉ．式１５の化合物：
    Figure 2017509638
    をアリール化してケトン１６：
    Figure 2017509638
     を得る工程と、
    ｉｉ．ケトン１６：
    Figure 2017509638
     をニトロメチル化してニトロアルコール１８または１８ａ：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を得る工程と、
    ｉｉｉ．ニトロアルコール１８または１８ａ：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を還元してアミノアルコール２０または２０ａ：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を得る工程と、
    ｉｖ．アミノアルコール２０または２０ａ：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物のテトラゾールを形成して化合物１または１ａ：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を得る工程と
    （式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
    を含む、請求項１５に記載の方法。
  20. ｉ．式１５の化合物：
    Figure 2017509638
    をニトロメチル化して式１７または１７ａの化合物：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を得る工程と、
    ｉｉ．式１７または１７ａの化合物：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物をアリール化してニトロアルコール１８または１８ａ：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を得る工程と、
    ｉｉｉ．ニトロアルコール１８または１８ａ：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を還元してアミノアルコール２０または２０ａ：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を得る工程と、
    ｉｖ．アミノアルコール２０または２０ａ：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物のテトラゾールを形成して化合物１または１ａ：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を得る工程と
    （式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
    を含む、請求項１５に記載の方法。
  21. ｉ．式１５の化合物：
    Figure 2017509638
     をニトロメチル化して式１７または１７ａの化合物：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を得る工程と、
    ｉｉ．式１７または１７ａの化合物：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を還元して式１９または１９ａの化合物：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を得る工程と、
    ｉｉｉ．式１９または１９ａの化合物：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物をアリール化してアミノアルコール２０または２０ａ：
    Figure 2017509638
     を得る工程と、
    ｉｖ．アミノアルコール２０または２０ａ：
    Figure 2017509638
    またはそれらの混合物のテトラゾールを形成して化合物１または１ａ：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を得る工程と
    （式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
    を含む、請求項１５に記載の方法。
  22. 式２３または２３ａの化合物：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物の調製方法であって、式１５の化合物：
    Figure 2017509638
     をシアノ化して化合物２３または２３ａまたはそれらの混合物を得る工程
    （式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールであり、かつ
    Ｒ’はＨまたはＴＭＳである）
    を含む方法。
  23. 式１９または１９ａの化合物：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物の調製方法であって、式２３または２３ａの化合物：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を還元して化合物１９または１９ａを得る工程
    （式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールであり、かつ
    Ｒ’はＨまたはＴＭＳである）
    を含む方法。
  24. ｉ．式１５の化合物：
    Figure 2017509638
     をアリール化してケトン１６：
    Figure 2017509638
    を得る工程と、
    ｉｉ．ケトン１６：
    Figure 2017509638
     のシアノヒドリンを形成してニトリル２４または２４ａ：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を得る工程と、
    ｉｉｉ．ニトリル２４または２４ａ：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を還元してアミノアルコール２０または２０ａ：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を得る工程と、
    ｉｖ．アミノアルコール２０または２０ａ：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物のテトラゾールを形成して化合物１または１ａ：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を得る工程と
    （式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールであり、かつ
    Ｒ’はＨまたはＴＭＳである）
    を含む、請求項１５に記載の方法。
  25. ｉ．式１５の化合物：
    Figure 2017509638
     をシアノ化して式２３または２３ａの化合物：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を得る工程と、
    ｉｉ．式２３または２３ａの化合物：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物をアリール化してニトリル２４または２４ａ：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を得る工程と、
    ｉｉｉ．ニトリル２４または２４ａ：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を還元してアミノアルコール２０または２０ａ：
    Figure 2017509638
    またはそれらの混合物を得る工程と、
    ｉｖ．アミノアルコール２０または２０ａ：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物のテトラゾールを形成して化合物１または１ａ：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を得る工程と
    （式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールであり、かつ
    Ｒ’はＨまたはＴＭＳである）
    を含む、請求項１５に記載の方法。
  26. ｉ．式１５の化合物：
    Figure 2017509638
     をシアノ化して式２３または２３ａの化合物：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を得る工程と、
    ｉｉ．式２３または２３ａの化合物：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を還元して式１９または１９ａの化合物：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を得る工程と、
    ｉｉｉ．式１９または１９ａの化合物：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物をアリール化してアミノアルコール２０または２０ａ：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を得る工程と、
    ｉｖ．アミノアルコール２０または２０ａ：
    Figure 2017509638
    またはそれらの混合物のテトラゾールを形成して化合物１または１ａ：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を得る工程と
    （式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールであり、かつ
    Ｒ’はＨまたはＴＭＳである）
    を含む、請求項１５に記載の方法。
  27. ｉ．式１５の化合物：
    Figure 2017509638
     をシアノ化して式２３または２３ａの化合物：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を得る工程と、
    ｉｉ．式２３または２３ａの化合物：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を還元して式１９または１９ａの化合物：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を得る工程と、
    ｉｉｉ．式１９または１９ａの化合物：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物のテトラゾールを形成して式９または９ａの化合物：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を得る工程と、
    ｉｖ．式９または９ａの化合物：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物のテトラゾールを形成して化合物１または１ａ：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を得る工程と
    （式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールであり、かつ
    Ｒ’はＨまたはＴＭＳである）
    を含む、請求項１５に記載の方法。
  28. ｉ．式１９または１９ａの化合物：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物をアリール化してアミノアルコール２０または２０ａ：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を得る工程と、
    ｉｉ．アミノアルコール２０または２０ａ：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物のテトラゾールを形成して化合物１または１ａ：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を得る工程と
    （式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
    を含む、請求項１６に記載の方法。
  29. ｉ．式１９または１９ａの化合物：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物のテトラゾールを形成してアミノアルコール９または９ａ：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を得る工程と、
    ｉｉ．アミノアルコール９または９ａ：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物をアリール化して化合物１または１ａ：
    Figure 2017509638
     またはそれらの混合物を得る工程と
    （式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
    を含む、請求項１６に記載の方法。
  30. 式Ｉの化合物：
    Figure 2017509638
     （式中、Ｒ’’はＯＨまたはＯＴＭＳであり、
    Ｒ’’’はＣＮまたは−ＣＨ２ＮＨ２であり、
    Ｙは、
    Figure 2017509638
    であるか、
    あるいはＲ’’およびＲ’’’は一緒になってカルボニルを形成していてもよい）。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017509644A (ja) * 2014-03-19 2017-04-06 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 抗真菌化合物の調製方法
JP2018527367A (ja) * 2015-09-18 2018-09-20 ヴイピーエス−３ インコーポレイテッド 抗真菌化合物調製方法

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3351541A1 (en) 2011-12-11 2018-07-25 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
AU2015231275B2 (en) 2014-03-19 2019-03-07 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
ES2800905T3 (es) 2014-03-19 2021-01-05 Mycovia Pharmaceuticals Inc Procedimiento para compuesto antifúngico
BR112016021257B1 (pt) 2014-03-19 2021-03-02 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. 2-(2,4- difluorofenil-1,1-diflúor-1-(5-substituído-piridin-2-il)-3- (1h-tetrazol-1-il)propan-2-óis e processos para preparação e uso dos mesmos
CA2942972A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antifungal compound process
JP6572234B2 (ja) * 2014-03-19 2019-09-04 ヴィアメット ファーマスーティカルズ（エヌシー），インコーポレイテッド 抗真菌化合物の調製方法
CA2942936A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
CA2942231A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
JP6633539B2 (ja) 2014-03-19 2020-01-22 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−置換−ピリジン−２−イル）−３−（１ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オールおよびその調製工程
JP2017512777A (ja) * 2014-03-19 2017-05-25 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 抗真菌化合物の調製方法
AR106729A1 (es) * 2015-11-17 2018-02-14 Viamet Pharmaceuticals Inc 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-oxoetil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo y proceso para su preparación
US11213031B2 (en) * 2017-11-13 2022-01-04 Bayer Aktiengesellschaft Tetrazolylpropyl derivatives and their use as fungicides
CN114573557B (zh) * 2022-03-28 2024-03-08 浙江天宇药业股份有限公司 一种奥特康唑的制备方法
CN116675672B (zh) * 2023-06-05 2025-04-25 北京康立生医药技术开发有限公司 一种抗真菌药物的制备方法
CN119798219B (zh) * 2025-01-13 2025-07-18 长治医学院 一种奥特康唑的制备方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012177635A1 (en) * 2011-06-19 2012-12-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
WO2012177725A1 (en) * 2011-06-23 2012-12-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
JP2013525375A (ja) * 2010-04-24 2013-06-20 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 金属酵素阻害化合物
WO2013110002A1 (en) * 2012-01-20 2013-07-25 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
WO2013109998A1 (en) * 2012-01-20 2013-07-25 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
JP2017509646A (ja) * 2014-03-19 2017-04-06 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 抗真菌化合物の調製方法
JP2017509644A (ja) * 2014-03-19 2017-04-06 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 抗真菌化合物の調製方法
JP2017512777A (ja) * 2014-03-19 2017-05-25 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 抗真菌化合物の調製方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2854015B2 (de) 1978-12-14 1980-10-09 Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf Verfahren zur Herstellung von !H-TetrazoI-1-essigsauren und bestimmter Ester derselben
JP2000344744A (ja) 1999-06-04 2000-12-12 Ss Pharmaceut Co Ltd アセトフェノン誘導体およびその製法
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
KR100889937B1 (ko) 2007-08-06 2009-03-20 한미약품 주식회사 보리코나졸의 제조방법
KR101109215B1 (ko) 2009-06-17 2012-01-30 보령제약 주식회사 보리코나졸의 신규 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조방법
JP2012530111A (ja) 2009-06-18 2012-11-29 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア ５−硫黄置換基を有する抗菌類性１，２，４−トリアゾリル誘導体
IN2014MN00093A (ja) 2011-06-19 2015-06-19 Viamet Pharmaceuticals Inc
EP3351541A1 (en) 2011-12-11 2018-07-25 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
US20150246898A1 (en) 2012-09-12 2015-09-03 Dow Agrosciences Llc Metalloenzyme inhibitor compounds
EP2948450A4 (en) 2013-01-28 2016-11-09 Viamet Pharmaceuticals Inc METALLOENZYMINHIBITORVERBINDUNGEN
US9598340B2 (en) 2013-04-05 2017-03-21 The Regents Of The University Of California Metal-catalyzed coupling of aryl and vinyl halides with alpha, alpha-difluorocarbonyl compounds
HK1223093A1 (zh) 2013-05-28 2017-07-21 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. 杀真菌组合物
US9688671B2 (en) 2013-06-12 2017-06-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
BR112016021257B1 (pt) 2014-03-19 2021-03-02 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. 2-(2,4- difluorofenil-1,1-diflúor-1-(5-substituído-piridin-2-il)-3- (1h-tetrazol-1-il)propan-2-óis e processos para preparação e uso dos mesmos
ES2800905T3 (es) 2014-03-19 2021-01-05 Mycovia Pharmaceuticals Inc Procedimiento para compuesto antifúngico
CA2942936A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
AU2015231275B2 (en) 2014-03-19 2019-03-07 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
CA2942231A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
JP6633539B2 (ja) 2014-03-19 2020-01-22 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−置換−ピリジン−２−イル）−３−（１ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オールおよびその調製工程
JP6572234B2 (ja) 2014-03-19 2019-09-04 ヴィアメット ファーマスーティカルズ（エヌシー），インコーポレイテッド 抗真菌化合物の調製方法
RS63566B1 (sr) 2015-03-19 2022-10-31 Mycovia Pharmaceuticals Inc Antifungalna jedinjenja i procesi izrade
AU2016265932B2 (en) 2015-05-18 2020-10-08 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. Antifungal compounds
JP6847458B2 (ja) 2015-09-18 2021-03-24 マイコヴィア ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 抗真菌化合物のプロセス
KR20180100313A (ko) 2015-11-17 2018-09-10 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1h-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 및 제조방법
US20180370946A1 (en) 2015-11-17 2018-12-27 Dow Agrosciences Llc 4-((6-(2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-2-hydroxy-3-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propyl)pyridin-3-yl)oxy)benzonitrile and processes of preparation
TWI679198B (zh) 2015-11-17 2019-12-11 美商陶氏益農有限責任公司 製備４-（（６-（２-（２，４-二氟苯基）-１，１-二氟-２-羥基-３-（１ｈ-１，２，４-三唑-１-基）丙基）吡啶-３-基）氧基）苄腈之方法
AR106729A1 (es) 2015-11-17 2018-02-14 Viamet Pharmaceuticals Inc 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-oxoetil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo y proceso para su preparación
KR102240920B1 (ko) 2015-12-30 2021-04-16 브이피에스-3, 엘엘씨 금속 효소 억제 화합물

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013525375A (ja) * 2010-04-24 2013-06-20 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 金属酵素阻害化合物
WO2012177635A1 (en) * 2011-06-19 2012-12-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
WO2012177725A1 (en) * 2011-06-23 2012-12-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
WO2013110002A1 (en) * 2012-01-20 2013-07-25 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
WO2013109998A1 (en) * 2012-01-20 2013-07-25 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
JP2017509646A (ja) * 2014-03-19 2017-04-06 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 抗真菌化合物の調製方法
JP2017509644A (ja) * 2014-03-19 2017-04-06 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 抗真菌化合物の調製方法
JP2017512777A (ja) * 2014-03-19 2017-05-25 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 抗真菌化合物の調製方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017509644A (ja) * 2014-03-19 2017-04-06 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 抗真菌化合物の調製方法
JP2018527367A (ja) * 2015-09-18 2018-09-20 ヴイピーエス−３ インコーポレイテッド 抗真菌化合物調製方法

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