JP2017510562A - アントシアニジン複合体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、水溶液および固体として製剤化し得るアントシアニジンとメチル化β-シクロデキストリンの複合体、ならびに該複合体の製造方法に関する。本発明による複合体は、保存安定であり、容易に水溶液に製剤化できる。

Description

本発明は、アントシアニジンとシクロデキストリンの複合体に関する。
アントシアニジンは、ほとんどの陸上高等植物に存在するジモクロミック（zymochromic）色素である。アントシアニジンは、無糖（アグリコン）であり、糖含有アントシアニンと密接に関連している。アントシアニジンは、色素であり、抗酸化特性を有する。
スルホアルキルエーテル-β-シクロデキストリンとのアントシアニジンの複合体化は、すでに特許文献1より公知である。
国際公開第2013/144297号A1
本発明の基礎となる目的は、比較的濃縮されており、操作および製剤化が容易で、貯蔵安定性が高い形態のアントシアニジンを提供することである。
本目的は、アントシアニジンとメチル化β-シクロデキストリンの複合体によって達成される。
本明細書中で用いるいくつかの用語を、最初に説明する。
アントシアニジンは、下記の基本構造を有する：
Figure 2017510562
 （式中の置換基は、水素、ヒドロキシ基およびメトキシ基からなる群より選択される）。
シクロデキストリンは、α-1,4-グリコシド結合により連結されるグルコース分子の環状オリゴ糖である。β-シクロデキストリンは、7個のグルコース単位を有する。メチル化β-シクロデキストリンの場合、グルコース単位のヒドロキシ基にメチル基が付いている。本発明によれば、一般的にβ-シクロデキストリンの21個のヒドロキシ基のうちのいくつかのみが、メチル化される。
メチル化β-シクロデキストリンの製造は、当業者に公知であり、適切な製品は、例えばWacker ChemieからCavasol（登録商標）の名称で入手可能である。
驚くことに、デルフィニジンなどのアントシアニジンが、先行技術の他のシクロデキストリンと複合体化するよりとても高い濃度でメチル化β-シクロデキストリンと複合体化できることが本発明により認められた。多くのシクロデキストリンを用いた複合体化実験が実施されており、例えば国際公開第2013/144297号A1ではアントシアニジンとの複合体の濃度または負荷が数桁低かったことから、このことはとても驚くべきことである。
したがって本発明は、好ましくは水溶液または水溶性形態で、高濃度でそれ故に高用量にてアントシアニジンを提供することを可能にし、単純な方法のインビボでの投与、例えばi.v.投与での利用を可能にする。さらに、用いられる濃度でメチル化シクロデキストリン、特にRAMEBが無毒または最小限の毒性であり、特にインビボで最大でも最小で無害な溶血を起こすか、または全く起こさないことは本発明で特に有利である。
メチル基でのβ-シクロデキストリンの置換度は、好ましくは10〜15、好ましくは11〜14、より好ましくは12〜13である。
RAMEB（ランダムにメチル化されたβ-シクロデキストリン）をメチル化β-シクロデキストリンとして用いることが特に好ましい。これは、糖単位当たり約1.8メチル基またはシクロデキストリン環当たり12.5メチル基の置換度を有する（DS置換度がおよそ12.5である）ランダムにメチル化されたβ-シクロデキストリンである。RAMEBは市販されおり、例えばWacker ChemieからCavasol（登録商標）W7 M Pharmaの名称で入手可能である。
本発明に従い複合体化されるアントシアニジンは、好ましくはオーランチニジン、シアニジン、デルフィニジン、ユーロピニジン、ルテオリニジン、ペラルゴニジン、マルビジン、ペオニジン、ペチュニジンおよびロシニジンからなる群より選択される。化学構造は、上記式Iに対応しており、以下の置換パターンを有する。
Figure 2017510562
本発明の関連の中でデルフィニジンとの複合体が特に好ましい。
さらに本発明は、本発明による複合体の水溶液を提供する。
さらに本発明は、下記工程：
a) メチル化β-シクロデキストリンの水溶液を調製する工程
b) アントシアニジンを加え、混合して、複合体を製造する工程
を含む、本発明による複合体および対応する水溶液の製造方法を提供する。
工程a)において、水溶液は、好ましくは10〜60重量％、より好ましくは20〜50重量％、より好ましくは30〜50重量％の、用いられるシクロデキストリンを含んで調製される。
本発明の関連の中で、水溶液のpHを調整する場合、アントシアニジン、好ましくはデルフィニジンの添加中または添加後、好ましくは添加前に7以下、好ましくは6〜7のpHに調整することが特に好ましい。このpHにおいて水溶液中の複合体のより高い濃度を確立し得ることが示された。
塩化物として計算されるアントシアニジンの濃度は、好ましくは少なくとも10 mg/ml、より好ましくは少なくとも20 mg/ml、より好ましくは少なくとも50 mg/ml、より好ましくは少なくとも80 mg/mlである。約100 mg/mlの濃度は、容易に達成され得る。
さらに本発明は、水溶液から溶媒を除去することにより得ることができる、アントシアニジンとメチル化β-シクロデキストリンの複合体を含む固体を提供する。当業者に公知の方法、例えば凍結乾燥により水溶液から溶媒を除去し得る。本発明によるこの固体は、長期保存で安定であり、容易に水と再混合して水溶液それ故にインビボ投与可能な溶液を得ることができる。本発明による水溶液および固体の両方は、高い保存安定性を有する。
本発明による製造の関連の中で、水溶液の構成要素を混合することは、撹拌することにより実施され得て、混合する好ましい時間は2〜20時間である。光誘導性の酸化を避けるために暗所で操作を実施することが好ましい。
本発明の実施例を以下に説明する。
1. 用いた物質
RAMEBはWacker Chemieから取得し、塩化デルフィニジンはExtrasyntheseから取得した。
2. デルフィニジン含量の測定
デルフィニジン含有組成物中の塩化デルフィニジン含量を測定するために逆相HPLC法を用いた。次の試薬を使用した：
精製水
クロマトグラフィー用メタノール
ギ酸、p.a.
容量液として1M 塩酸
用いたカラムは、Waters X BridgeTM C18、35μl、150 mm x 4.6 mmであった。
移動相は次のとおりであった：
チャンネルA：水950 ml、メタノール50 ml、ギ酸10 ml
チャンネルB：水50 ml、メタノール950 ml、ギ酸10 ml
次のグラジェントプログラムを用いた：
Figure 2017510562
 ストップタイム：35 分間
ポストタイム：8 分間

流速：1 ml/min
注入量：20μl
カラム温度：30℃ +/- 2℃
UV-Vis検出器：アッセイについて530μm、不純物の検出について275μm
インテグレーター：面積
溶液および試料の調製：
希釈溶液1：メタノール100 mlおよび1M HCl 2.6 mlの混合液
希釈溶液2：40％メタノール100 mlおよび1M HCl 2.6 mlの混合液
キャリブレーション溶液：塩化デルフィニジン10 mgを10 mlフラスコに量り入れ、それを希釈溶液1に溶解させることによりデルフィニジンの標準溶液を調製した。溶解後、約0.1 mg/mlの濃度にするために当該溶液を希釈溶液2で約10倍希釈した。
コントロールのキャリブレーション溶液を同じ方法で調製した。塩化デルフィニジンが溶液中で不安定であるため、キャリブレーション溶液を直ちにHPLCにより分析した。
試料溶液の調製：
本発明に従って製造した（製造については下記参照）固体のデルフィニジン含量を測定するために、この組成物約50 mgを10 mlフラスコに量り入れた。その後、組成物を希釈溶液2に溶解させ、約0.1 mg/mlのデルフィニジン濃度が確立されるまでさらに同じ希釈溶液2で希釈した。
記載した外部標準でのキャリブレーションを用いてAgilent ChemStationソフトウェアを利用して試料中のデルフィニジン含量を計算して決定した。
実施例1 デルフィニジンとRAMEBの複合体化
水中40重量％RAMEBの溶液を調製した。
シクロデキストリン水溶液1 mlをガラスフラスコに入れた。その後、塩化デルフィニジン250 mgを加えた。
懸濁液を暗所にて30℃で4時間撹拌した。その後、これを孔径0.8μmのメンブランフィルターを通してろ過した。
実施例2 本発明による固体の製造
実施例1による溶液を凍結し、その後、-48℃、約10.3 Pa （77 mTorr）の圧力にて凍結乾燥した。デルフィニジン含量31.1重量％の固体0.36 gを得た。
この固体は、保存可能で容易にインビボ投与可能な形態で高濃度のデルフィニジンを提供する。複合体のデルフィニジン含量は従来技術よりはるかに高い。

Claims (11)

  1. アントシアニジンとメチル化β-シクロデキストリンの複合体。
  2. メチル基でのβ-シクロデキストリンの置換度が、10〜15、好ましくは11〜14、より好ましくは12〜13であることを特徴とする、請求項1または2に記載の複合体。
  3. メチル化β-シクロデキストリンが、RAMEBであることを特徴とする、請求項2に記載の複合体。
  4. アントシアニジンが、オーランチニジン、シアニジン、デルフィニジン、ユーロピニジン、ルテオリニジン、ペラルゴニジン、マルビジン、ペオニジン、ペチュニジンおよびロシニジンからなる群より選択されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の複合体。
  5. アントシアニジンが、デルフィニジンであることを特徴とする、請求項4に記載の複合体。
  6. 請求項1〜5のいずれか一項に記載の複合体の水溶液。
  7. 塩化物として計算されるアントシアニジンの濃度が、少なくとも10 mg/ml、より好ましくは少なくとも20 mg/ml、より好ましくは少なくとも50 mg/ml、より好ましくは少なくとも80 mg/mlであることを特徴とする、請求項6に記載の水溶液。
  8. 請求項6または7に記載の水溶液から溶媒を除去することにより得ることができる、アントシアニジンとメチル化β-シクロデキストリンの複合体を含む固体。
  9. 下記工程：
    a) メチル化β-シクロデキストリンの水溶液を調製する工程
    b) アントシアニジンを加え、混合して、複合体を製造する工程
    を含む、アントシアニジンとメチル化β-シクロデキストリンの複合体の製造方法。
  10. 工程a)において調製される溶液が、10〜60重量％、好ましくは20〜50重量％、より好ましくは30〜50重量％のメチル化β-シクロデキストリンを含むことを特徴とする、請求項9に記載の製造方法。
  11. 工程b)における混合が、2〜20時間かけて実施されることを特徴とする、請求項9または10に記載の製造方法。
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