JP2017511331A - 薬学的活性種を含む化合物を含有する多孔質材料 - Google Patents

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Abstract

難水溶性を有する薬学的活性種の安定性、溶解度、バイオアベイラビリティ、および／または溶解速度の向上を可能にする、固体（例えば結晶）形態の薬学的活性種を含有する材料、および関連する方法が提供される。

Description

関連出願
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、２０１４年３月３１日に出願した米国仮特許出願第６１／９７２，７８０号（発明の名称「薬学的活性種を含む化合物を含有する多孔質材料」と題する）の利益を主張するものである。
薬学的活性種を含む多孔質材料に関する実施形態が提供される。
難水溶性を示す薬学的活性種（または原薬もしくはＡＰＩ）の溶解度／溶解速度、またはバイオアベイラビリティを高めるために、そのような化合物の製剤は、有害な副作用を有しうる、共溶媒または高濃度の界面活性剤を利用することが多い。例えば、プロピレングリコールなどの共溶媒は、全身毒性を引き起こす可能性があり、界面活性剤であるｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ＥＬ（登録商標）を使用した製剤（例えば、タキソール製剤）については、過敏反応が認められている。マイクロエマルションを生成するために混合ミセルを使用した、脂溶性薬物の製剤は、高濃度の界面活性剤の使用を必要とすることが多い。イトラコナゾールの場合のように、難水溶性薬物を製剤化するために、包接錯体、例えば、シクロデキストリンも使用されているが、この技術は、ＡＰＩが、シクロデキストリンにより与えられた分子空洞に合わなければならず、最終的製剤が高レベルの賦形剤を含有するので、限界がある。要するに、これらの現在の製剤は、有害な生体内反応を有しうる複雑な多成分系である。
高圧均質化（ＨＰＨ）によって、またはＡＰＩ分子を含有する超臨界流体の急速膨張によって、急速の貧溶媒析出法を通じて、ＡＰＩの溶解度／溶解速度またはバイオアベイラビリティを高める手段としてナノサイズの粒子を作り出すことを目指した技術も存在する。これらの技術は、懸濁物において、またはＡＰＩ粉末を高レベルの界面活性剤を含有する溶液に懸濁させるＨＰＨの場合において、粒径を維持するために、凍結乾燥のような複雑な手法を含みうる。超流体技術は、ＡＰＩナノ粒子を作り出すために使用されているが、それらの生成は、共溶媒による処理に加えて、水溶性ポリマー安定剤の使用にも大きく依存する。他の方法は、ＡＰＩナノ粒子を生成するために、粉砕ステップ（例えば、ジェット粉砕）を含む。しかし、粉砕は、しばしば、結晶性の喪失、非晶質材料への変換、および／または混入をもたらす。これらの技術のそれぞれにおいて、そのような生成物を製剤化するために、少なくとももう１つの追加の処理ステップが通常必要とされる。
ナノサイズのＡＰＩ粒子に関する他の技術は、有機ポリマー材料と結合した無機粒子を含む医薬賦形剤を説明している米国特許出願第２００６／１２７４８０号、および医薬品を含有する小粒子の調製を説明している米国特許出願第２００９／０１３０２１２号に記載されている。
種々の方法、組成物、および製剤が提供される。
いくつかの実施形態は、薬学的活性種を含む材料を形成するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、方法は、薬学的活性種が細孔に入るように、複数の細孔を含む多孔質材料を薬学的活性種と接触させるステップと、薬学的活性種の結晶の形成を容易にする一連の条件下に多孔質材料を置くステップと、複数の細孔内で薬学的活性種に結晶を形成させるステップとを含むことができ、そこでは、複数の細孔内での結晶の形成時に、多孔質材料の外面に、１マイクロメートル以上の大きさを有する薬学的活性種の結晶が実質的に無い。
いくつかの実施形態において、方法は、結晶の形成前に、多孔質材料を濾過および／または洗浄するステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、結晶の形成後に、多孔質材料を濾過および／または洗浄するステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、多孔質材料の外面に、１マイクロメートル以上の大きさを有する薬学的活性種の結晶が実質的に無い。
いくつかの実施形態において、接触させるステップは、薬学的活性種と流体担体とを含む溶液を多孔質材料と組み合わせるステップを含む。いくつかの実施形態において、溶液は、界面活性剤をさらに含む。いくつかの場合において、溶液は、液滴の形態であってもよい。いくつかの実施形態において、接触させるステップは、周囲圧力への曝露を含む。いくつかの実施形態において、接触させるステップは、多孔質材料および薬学的に許容される担体を減圧下に置くことを含む。いくつかの実施形態において、接触させるステップは、多孔質材料および薬学的に許容される担体を加熱することを含む。いくつかの実施形態において、接触させるステップは、多孔質材料および薬学的に許容される担体を冷却することを含む。いくつかの実施形態において、接触させるステップは、多孔質材料および薬学的に許容される担体を超音波処理することを含む。
いくつかの実施形態において、一連の条件は、流体担体の少なくとも一部、または流体担体の実質的にすべてを除去することを含む。いくつかの実施形態において、一連の条件は、薬学的活性種の結晶の形成を容易にする流体担体を添加することを含む。
一式の実施形態において、方法は、薬学的活性種が細孔に入るように、薬学的活性種と流体担体とを含む溶液を多孔質材料と周囲条件下で組み合わせるステップと、細孔内に薬学的活性種を含有する多孔質材料を濾過および／または洗浄するステップと、薬学的活性種の結晶の形成を容易にする一連の条件下に多孔質材料を置くステップと、複数の細孔内で薬学的活性種に結晶を形成させるステップとを含む。
別の一式の実施形態において、方法は、薬学的活性種が細孔に入るように、薬学的活性種と流体担体とを含む溶液を多孔質材料と１ａｔｍ超の圧力で組み合わせるステップと、細孔内に薬学的活性種を含有する多孔質材料を濾過および／または洗浄するステップと、薬学的活性種の結晶の形成を容易にする一連の条件下に多孔質材料を置くステップと、複数の細孔内で薬学的活性種に結晶を形成させるステップとを含む。
別の一式の実施形態において、方法は、薬学的活性種が細孔に入るように、薬学的活性種と流体担体とを含む溶液を多孔質材料と減圧下で組み合わせるステップと、細孔内に薬学的活性種を含有する多孔質材料を濾過および／または洗浄するステップと、薬学的活性種の結晶の形成を容易にする一連の条件下に多孔質材料を置くステップと、複数の細孔内で薬学的活性種に結晶を形成させるステップとを含む。
別の一式の実施形態において、方法は、薬学的活性種が細孔に入るように、薬学的活性種と流体担体とを含む溶液および多孔質材料を超音波処理するステップと、細孔内に薬学的活性種を含有する多孔質材料を濾過および／または洗浄するステップと、薬学的活性種の結晶の形成を容易にする一連の条件下に多孔質材料を置くステップと、複数の細孔内で薬学的活性種に結晶を形成させるステップとを含む。
前述の実施形態のいずれかにおいて、溶液は、界面活性剤をさらに含むことができる。
前述の実施形態のいずれかにおいて、溶液は、液滴の形態であってもよい。
別の一式の実施形態において、方法は、薬学的活性種が細孔に入るように、固体形態の薬学的活性種を多孔質材料と、薬学的活性種の融解温度以上および多孔質材料の融解温度未満の温度で組み合わせるステップと、薬学的活性種の結晶の形成を容易にするために、多孔質材料および薬学的活性種を冷却するステップと、細孔内に薬学的活性種を含有する多孔質材料を濾過および／または洗浄するステップとを含む。
前述の実施形態のいずれかにおいて、方法は、細孔内に気体（例えば、酸素）が存在する場合にそれを除去するために、多孔質材料および薬学的活性種に遠心力をかけることをさらに含むことができる。前述の実施形態のいずれかにおいて、方法は、結晶形態の薬学的活性種を含有する多孔質材料を錠剤に圧縮するステップをさらに含むことができる。前述の実施形態のいずれかにおいて、結晶形態の薬学的活性種を含有する多孔質材料をカプセル内に入れるステップをさらに含むことができる。
前述の実施形態のいずれかにおいて、方法は、結晶の形成に加えて（一実施形態においては、結晶の形成後に）、薬学的活性種の結晶の成長を容易にする第２の一連の条件下に多孔質材料を置くステップと、複数の細孔内で薬学的活性種の結晶を成長させるステップとをさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、約１０％未満（例えば、約５％未満、約１％未満）の量の薬学的活性種の自発核生成を容易にする、または薬学的活性種の自発核生成を実質的に容易にしない。いくつかの実施形態において、成長ステップ後、多孔質材料の外面に、１マイクロメートル以上の大きさを有する薬学的活性種の結晶が実質的に無い。いくつかの実施形態において、第２の一連の条件が、前記一連の条件と異なる。いくつかの実施形態において、成長ステップ後の、多孔質材料における薬学的活性種の相対充填率は、約２０％以上、約５０％以上、または約７０％以上である。いくつかの実施形態において、成長ステップ後の、多孔質材料における薬学的活性種の相対充填率は、約３０％〜約９５％の間、または約７０％〜約９０％の間である。
前述の実施形態のいずれかにおいて、方法は、バッチ法、セミバッチ法、または連続法として行われてもよい。
薬学的活性種を含む材料も提供される。いくつかの実施形態は、前述の実施形態のいずれかによる方法によって調製された、薬学的活性種を含む材料を提供する。いくつかの実施形態において、薬学的活性種を含む材料は、約１０ｎｍ以上の平均細孔径を有する複数の細孔を含む多孔質材料と、複数の細孔内に位置する、結晶形態の薬学的活性種とを含む。
医薬組成物も提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、複数の細孔を含む多孔質材料と、複数の細孔内に位置する、結晶形態の薬学的活性種と、薬学的に許容される担体とを含む。
前述の実施形態のいずれかにおいて、多孔質材料の外面に、１マイクロメートル以上の大きさを有する薬学的活性種の結晶が実質的に無くてもよい。
前述の実施形態のいずれかにおいて、多孔質材料は、生物学的に適合した多孔質材料である。例えば、前述の実施形態のいずれかにおいて、多孔質材料は、セルロース、酢酸セルロース、カーボン、二酸化ケイ素、二酸化チタン、酸化アルミニウム、他のガラス材料、またはそれらの組合せを含むことができる。前述の実施形態のいずれかにおいて、多孔質材料は、約１０ｎｍ以上の平均細孔径を有する複数の細孔を含む。いくつかの実施形態において、複数の細孔は、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍ、約１０ｎｍ〜約５００ｎｍ、約１０ｎｍ〜約２５０ｎｍ、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍ、または約３０ｎｍ〜約１００ｎｍの範囲の平均細孔径を有する。いくつかの実施形態において、複数の細孔は、約３０ｎｍ〜約１００ｎｍの範囲の平均細孔径を有する。
前述の実施形態のいずれかにおいて、薬学的活性種は、多孔質材料と結合していない状態で、水溶液に実質的に溶けないか、または水溶液中で少なくとも低い溶解度を有する。いくつかの実施形態において、約１０００ｎｍ超の粒径を有する場合の薬学的活性種は、多孔質材料と結合していない状態で、室温で、水溶液中０．１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する。いくつかの実施形態において、薬学的活性種は、イブプロフェン、デフェラシロクス、フェロジピン、グリセオフルビン、ビカルタミド、グリベンクラミド、インドメタシン、フェノフィブラート、イトラコナゾール、またはエゼチミブであってもよい。
前述の実施形態のいずれかにおいて、細孔内の結晶形態の薬学的活性種の８０％の溶解が、細孔内に無く、約１０００ｎｍ超の粒径を有する結晶形態の薬学的活性種の溶解よりも少なくとも約１０％速く起こる。
前述の実施形態のいずれかにおいて、水溶液との接触の５分後に溶解する、細孔内の結晶形態の薬学的活性種の量は、細孔内に無く、約１０００ｎｍ超の粒径を有する結晶形態の薬学的活性種の量よりも少なくとも約１０％多い。
前述の実施形態のいずれかにおいて、多孔質材料における薬学的活性種の相対充填率は、約２０％以上、約５０％以上、または約７０％以上である。いくつかの実施形態において、多孔質材料における薬学的活性種の相対充填率は、約２０％〜約８０％の間、または約７０％〜約９０％の間である。
細孔内に薬学的活性種を組み込んでいる多孔質材料（１Ａ）、および開放細孔、閉鎖細孔および蛇行性細孔網を含めた様々なタイプの細孔を含む多孔質材料（１Ｂ）の略図を示す。 Ｎａｎｏ−Ｐｌｏｔｔｅｒ（登録商標）によって作り出され、与えられる液滴を示す画像（ａ）、および多孔質材料の表面に与えられる液滴の概略図（ｂ）を示す。 結晶性イブプロフェンと多孔性二酸化ケイ素粒子との物理的な混合物と比較した、多孔性二酸化ケイ素粒子（約４０ｎｍの細孔径）内に充填されたナノ結晶性イブプロフェンの溶出試験のグラフを示す。 溶液濃度の増加に伴う、調節細孔ガラス内のイブプロフェンナノ結晶の充填（実施例８に記載されたプロセスについて）のグラフを示す。 結晶形態Ｉのイブプロフェン（ＩＢＰ）の理論的パターンのもの（ＣＣＤＣ参照コードＩＢＰＲＡＣ０２）と比較した、結晶形態ＩのＩＢＰを含有する調節細孔ガラスのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。 ＣＰＧ中で結晶化したイブプロフェンの走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像（６Ａ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム（６Ｂ）を示す。 ＣＰＧ中で結晶化したイブプロフェンの溶解速度、およびＡｄｖｉｌ（登録商標）として知られる製剤化された錠剤２００ｍｇの溶解速度を示すグラフ（６Ｃ）を示す。 ＣＰＧ内で結晶化したフェノフィブラートの融点を、フェノフィブラートのバルクサイズの結晶（＞２μｍ）の融点と比較したＤＳＣサーモグラム（７Ａ）、および、ＴｒｉＣｏｒ錠の溶解速度と比較した、ＣＰＧ中で結晶化したフェノフィブラートの溶解速度のグラフ（７Ｂ）を示す。 連続撹拌槽型反応器において多孔質材料を洗浄すること（８Ａ）、多孔質材料をスプレー洗浄すること（８Ｂ）、および多孔質材料を含む回転バスケットを使用すること（８Ｃ）を含む、結晶形態の薬学的活性種を充填した多孔質材料を作り出すための連続法の略図を示す。 結晶形態の薬学的活性種を充填した多孔質材料を作り出し、細孔内に薬学的活性種の結晶を成長させる二段階法の略図を示す。 バルクのフェノフィブラート（１０Ａ）、５３ｎｍＣＰＧの細孔に充填されたフェノフィブラート（１０Ｂ）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 ＣＰＧの細孔およびＡＥＲＯＰＥＲＬに充填されたフェノフィブラート（１０Ｃ）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 細孔に充填されたフェノフィブラートを含有する様々なＣＰＧの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スキャンを示す。 細孔径が異なる様々なＣＰＧ中のフェノフィブラートナノ結晶、破砕されたバルクのフェノフィブラート、および破砕されていないバルクのフェノフィブラートの溶解プロファイルを示す。 破砕されたバルクのフェノフィブラートと比較した、ＡＥＲＯＰＥＲＬ中のナノ結晶性フェノフィブラートの溶解プロファイルを示す。
本発明の他の態様、実施形態、および特徴は、添付の図面と関連付けて考えたときの以下の詳細な説明から明らかになると予想される。添付の図面は、概略的なものであり、縮尺通りに描いたものであることを意図しない。明瞭にするため、すべての図面にすべての構成要素を示しているわけではなく、当業者に本発明を理解させるために図示が必要でない場合は、本発明の各実施形態のすべての構成要素を示しているわけでもない。参照により本明細書に組み込まれているすべての特許出願および特許は、参照によりその全体が組み込まれる。矛盾が生じた場合は、定義を含めて、本明細書が優先する。
固体（例えば、結晶）形態の薬学的活性種に関する材料および方法が提供される。いくつかの実施形態において、材料は、多孔質支持材料と結合した薬学的活性種を含むことができ、材料は、医薬製品として投与されてもよい。本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、難水溶性を有する薬学的活性種の安定性、溶解度、バイオアベイラビリティ、および／または溶解速度の向上を可能にする（例えば、多孔質支持材料の非存在下で）。いくつかの実施形態において、方法は、多孔質支持材料、例えば、多孔質賦形剤材料の細孔（例えば、ナノ細孔）内の、薬学的活性種の充填およびその後の結晶化を含むことができる。これは、追加の賦形剤材料、共溶媒、界面活性剤、および対象の生体内に悪影響を及ぼしうる他の添加剤を不要にすることができる。そのような材料は、ナノサイズの原薬の製造と製剤化の両方を容易にすることができる。
本明細書に記載される材料は、有利には、非晶質形態ではなく、結晶形態の薬学的活性種を含有することができる。これは、化学的および／または物理的安定性が向上した医薬製品をもたらしうる。なぜなら、非晶質形態の薬学的活性種が、保存の間に結晶形態に変わることがよくあり、溶解速度および／または性能の非一貫性をもたらすからである。反対に、結晶形態の薬学的活性種は、比較的安定的であり、本明細書に記載される多孔質材料に配置された場合、性能が向上した医薬製品をもたらすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される材料は、単一の薬学的活性種の結晶、または代わりに塩などの多成分結晶、および／または薬学的活性種の共結晶を含む。
本明細書に記載される実施形態の別の有利な特徴は、材料の外面（例えば、細孔内ではない表面）に、薬学的活性種が実質的に無くてもよい一方で、材料の内部（例えば、細孔内）に配置された薬学的活性種を含有する材料を形成できることである。例えば、多孔質材料の外面に、薬学的活性種のバルクサイズの結晶、すなわち、１マイクロメートル以上の粒径を有する薬学的活性種の結晶が実質的に無くてもよい。例えば、図１Ａは、外部（例えば、非細孔）表面１２および内部の細孔表面１４を含む多孔質材料の１０の略図を示す。本明細書に記載される実施形態は、材料の外面（例えば、非内部細孔表面）に、１マイクロメートル以上の大きさを有する薬学的活性種の結晶が実質的に無くてもよい一方で、薬学的活性種が細孔内に形成または配置されてもよい材料を提供することができる。図１Ａに示す通り、多孔質材料２０は、薬学的活性種２６が、細孔表面２４に接触するが、外面２２に実質的に接触しないように細孔内に配置された、固体形態の薬学的活性種２６を含む。
本明細書で使用する場合、１マイクロメートル以上の大きさを有する薬学的活性種の結晶が「実質的に無い」表面とは、ＳＥＭにより決定される、１マイクロメートル以上の大きさを有する薬学的活性種の結晶を（全表面積に対して）１０％未満含有する表面を指す。いくつかの場合において、多孔質材料は、１マイクロメートル以上の大きさを有する薬学的活性種の結晶を（全外表面積に対して）１０％未満含有する外面を有する。いくつかの場合において、多孔質材料は、１マイクロメートル以上の大きさを有する薬学的活性種の結晶を（全外表面積に対して）約１０％、約８％、約６％、約４％、約２％、約１％、または約１％未満含有する外面を有する。
いくつかの場合において、多孔質材料内への薬学的活性種の組み込みは、薬学的活性種のある種の特性に有利に影響を与えうる。例えば、相対的に小さい細孔内に薬学的活性種の結晶を含有および形成できることは、多孔質材料内に含有されていない同一の薬学的活性種（およびその結晶）よりも、薬学的活性種の溶解度、溶解速度、および／またはバイオアベイラビリティを高めうる。いくつかの場合において、相対的により小さい粒径（例えば、細孔の大きさ）を有する結晶を形成することができることは、薬学的活性種の溶解度を高めうる。これは、少なくとも１つには、そのようなナノサイズ粒子または結晶によってもたらされるより大きい表面積対体積比によるところがある可能性がある。いくつかの場合において、薬学的活性種の粒子（例えば、細孔内の）は、ナノメートル範囲（例えば、１０００ｎｍ未満）の平均粒径を有しうる。結晶形態の固体の存在は、当分野で既知の方法、例えば、Ｘ線回折（例えば、Ｘ線粉末回折）および示差走査熱量測定を使用して評価することができる。
一般的に、溶解度は、薬学的活性種の粒径が小さくなると高まる。いくつかの実施形態において、細孔内の結晶形態の薬学的活性種（例えば、約２０〜１０００ｎｍの平均粒径について）は、細孔内に無く、約１０００ｎｍ超の粒径を有する結晶形態の薬学的活性種の溶解度よりも、少なくとも約１０％高い溶解度を有する。例えば、細孔内の結晶形態の薬学的活性種は、細孔内に無く、約１０００ｎｍ超の粒径を有する結晶形態の薬学的活性種の溶解度よりも、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％高い溶解度を有しうる。いくつかの場合において、細孔内の結晶形態の薬学的活性種（例えば、約２０〜１０００ｎｍの平均粒径について）は、細孔内に無く、約１０００ｎｍ超の粒径を有する結晶形態の薬学的活性種の溶解度よりも、約２倍、約５倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、または約５０倍高い溶解度を有する。
通常、小さい結晶の溶解速度は、薬学的活性種の表面積および溶解度の両方における増加に比例して速くなる。しかし、細孔内の結晶形態の薬学的活性種の溶解速度は、拡散によっても影響されうる。いくつかの実施形態において、細孔内の結晶形態の薬学的活性種（例えば、約２０〜１０００ｎｍの平均粒径について）は、バルク結晶形態の薬学的活性種、すなわち、細孔内に無く、約１０００ｎｍ（１マイクロメートル）超の粒径を有する結晶の溶解速度よりも、少なくとも約１０％速い溶解速度を有する。いくつかの実施形態において、溶解速度とは、８０％の薬学的活性種が水溶液に溶解する時間の量を指す。例えば、細孔内の結晶形態の薬学的活性種は、細孔内に無く、約１０００ｎｍ超の粒径を有する結晶形態の薬学的活性種の溶解速度よりも、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約１００％、またはいくつかの場合において、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％、約６００％、約７００％、約８００％、約９００％、またはいくつかの場合において、約１０００％速い溶解速度を有しうる。いくつかの実施形態において、細孔内の結晶形態の薬学的活性種（例えば、約２０〜１０００ｎｍの平均粒径について）は、細孔内に無く、約１０００ｎｍ超の粒径を有する結晶の溶解速度よりも、約１０倍、約５０倍、約１００倍、約２５０倍、約５００倍、約７５０倍、約１０００倍、約１５００倍、または約２０００倍速い溶解速度を有する。
いくつかの実施形態において、細孔内の結晶形態の薬学的活性種の８０％の溶解は、細孔内に無く、約１０００ｎｍ超の粒径を有する結晶形態の薬学的活性種の８０％の溶解よりも、少なくとも約１０％または少なくとも２０％速く起こる。いくつかの実施形態において、細孔内の結晶形態の薬学的活性種の８０％の溶解は、細孔内に無く、約１０００ｎｍ超の粒径を有する結晶形態の薬学的活性種の８０％の溶解よりも、少なくとも約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約１００％、またはいくつかの場合において、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％、約６００％、約７００％、約８００％、約９００％、またはいくつかの場合において、約１０００％速く起こる。
いくつかの実施形態において、水溶液との接触の５分後に溶解する、細孔内の結晶形態の薬学的活性種の量は、細孔内に無く、約１０００ｎｍ超の粒径を有する結晶形態の薬学的活性種の量よりも少なくとも約１０％多い。いくつかの実施形態において、水溶液との接触の５分後に溶解する、細孔内の結晶形態の薬学的活性種の量は、細孔内に無く、約１０００ｎｍ（１マイクロメートル）超の粒径を有する結晶形態の薬学的活性種の量よりも、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約１００％、またはいくつかの場合において、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％、約６００％、約７００％、約８００％、約９００％、またはいくつかの場合において、約１０００％多い。
いくつかの実施形態において、薬学的活性種の融点は、多孔質材料への組み込み時に低下しうる。いくつかの実施形態において、薬学的活性種のバイオアベイラビリティは、多孔質材料への組み込み時に高まりうる。
いくつかの場合において、そのような材料を調製するための方法が提供される。該方法は、様々な方法を使用して、多孔質材料に薬学的活性種を充填する、または含浸させることを含むことができる。例えば、薬学的活性種（例えば、溶液中の、または固体形態の）を、薬学的活性種を多孔質材料の細孔に入らせる条件下で、多孔質材料に接触させることができる。いくつかの実施形態において、薬学的活性種は、固体形態で与えられる。いくつかの実施形態において、薬学的活性種は、流体担体（例えば、溶媒）と組み合わせる。いくつかの実施形態において、薬学的活性種は、溶液形態で与えられる。例えば、溶液は、薬学的活性種、溶媒または流体担体、ならびに、場合により、溶液中の薬学的活性種の溶解性、多孔質材料の細孔内への溶液の浸透を促進することができる、および／またはそれ以外の方法で材料の形成を向上させることができる他の種（例えば、界面活性剤など）を含有することができる。一式の実施形態において、溶液は、液滴の形態であってもよい。
溶液は、薬学的活性種の結晶化または析出が起こるレベルを下回る（例えば、飽和レベル未満の）量の薬学的活性種を含有することができる。他の場合において、多孔質材料を、薬学的活性種の結晶化または析出が起こるレベルの、そのレベルくらいのまたはそれを超える（例えば、飽和または過飽和レベルの）、薬学的活性種を含有する溶液と接触させることが望ましいことがある。次いで、薬学的活性種を充填した多孔質材料は、濾過、洗浄、および／または他の方法によって溶液から分離することができ、場合により、乾燥することができる（例えば、周囲条件下で、減圧下で、加熱によってなど）。
いくつかの実施形態において、薬学的活性種および流体担体を含有する溶液は、多孔質材料と組み合わせることができる。溶液と多孔質材料は、薬学的活性種が拡散／平衡によって細孔に入ることができるように、周囲条件（例えば、周囲温度および／または周囲圧力）下で、かつ十分な時間の間、組み合わせることができる。いくつかの場合において、薬学的活性種および流体担体を含有する溶液は、多孔質材料と組み合わせて、増圧下に置くことができる。いくつかの場合において、薬学的活性種および流体担体を含有する溶液を多孔質材料と組み合わせて、減圧下に置いてもよい。いくつかの実施形態において、薬学的活性種を含有する溶液は、液滴の形態であってもよく、多孔質材料にスプレー、またはそれ以外の方法で塗布されてもよい。例えば、溶液の液滴を作り出して、多孔質材料の表面に与えることができ、そこで、液滴は、毛細管現象によって細孔に入る。いくつかの場合において、薬学的活性種を含有する溶液、および／または多孔質材料を、約２５℃より高い温度まで加熱することが望ましいことがある。いくつかの場合において、薬学的活性種を含有する溶液、および／または多孔質材料を、約２５℃未満の温度まで冷却することが望ましいことがある。
溶液および／または多孔質材料は、多孔質材料内の気体（例えば、酸素）を除去するまたはその量を減らすために処理（例えば、超音波処理、脱気、遠心分離など）することができ、それは、細孔への薬学的活性種の入り込みを容易にする。いくつかの場合において、薬学的活性種および流体担体を含有する溶液は、多孔質材料と組み合わせることができ、その混合物は、超音波処理することができる。いくつかの場合において、薬学的活性種を含有する溶液は、多孔質材料と組み合わせることができ、その混合物は、脱気することができる。いくつかの場合において、薬学的活性種および流体担体を含有する溶液は、多孔質材料と組み合わせることができ、その混合物は、遠心分離することができる。いくつかの場合において、固体形態の薬学的活性種は、多孔質材料と組み合わせて、薬学的活性種の融解温度以上であるが多孔質材料の融解温度未満で加熱することができる。次いで、液体形態の融解した薬学的活性種は、例えば、毛細管現象によって、細孔に入ることができる。次いで、充填した多孔質材料は、冷却し、過剰量の薬学的活性種から分離、洗浄、および／または濾過することができる。
薬学的活性種を多孔質材料内に導入するための記載された実施形態のいずれも、単独または組み合わせて利用することができる。例えば、細孔への薬学的活性種の入り込みを容易にするために、遠心力を、薬学的活性種と多孔質材料と流体担体とを含有する混合物にかけ、その後、低下させた温度で超音波処理／脱気することができる。
多孔質材料への充填時に、次いで、薬学的活性種は、固体形態（例えば、結晶形態）の薬学的活性種の形成を促進する一連の条件下に置くことができる。いくつかの場合において、固体形態は、特定の結晶多形体を含めた結晶であってもよい。いくつかの場合において、固体形態は、非晶質であってもよい。いくつかの実施形態において、固体形態の薬学的活性種は、多孔質材料の細孔内に実質的に含有されてもよい、すなわち、多孔質材料の外面に、１マイクロメートル以上の大きさを有する薬学的活性種の結晶が実質的に無くてもよい。
本明細書で使用する場合、「一連の条件」または「条件」は、例えば、特定の温度、ｐＨ、溶媒、化学試薬、雰囲気の種類（例えば、窒素、アルゴン、酸素など）、電磁放射などを含むことができる。いくつかの実施形態は、外部エネルギー源への曝露を含む一連の条件を含むことができる。エネルギー源は、電磁放射、電気エネルギー、音エネルギー、熱エネルギー、または化学エネルギーを含むことができる。例えば、一連の条件は、熱または電磁放射への曝露を含むことができる。いくつかの実施形態において、一連の条件は、特定の温度またはｐＨへの曝露を含む。
いくつかの場合において、一連の条件は、細孔内の薬学的活性種の結晶化を容易にするように選択することができる。例えば、一連の条件は、溶液を結晶化を容易にする飽和レベルにする（すなわち、過飽和を引き起こす）ために、流体担体の少なくとも一部を除去することを含むことができる。いくつかの場合において、流体担体の実質的にすべてが、除去されうる。別の一式の実施形態において、結晶の形成を容易にする流体担体（例えば、非溶媒）が、薬学的活性種に添加されてもよい。一連の条件は、多孔質材料内の薬学的活性種、および流体担体を加熱および／または冷却することを含むこともできる。当業者は、結晶の形成を促進するために、適切な条件を選択できると予想される。
一式の実施形態において、薬学的活性種を充填した多孔質材料は、多孔質材料を、薬学的活性種および流体担体を含有する溶液と混合することによって形成することができる。いくつかの場合において、流体担体は、薬学的活性種が実質的に溶ける溶媒であってもよい。例えば、薬学的活性種は、溶媒に溶解させて溶液を形成することができ、次いで、その溶液は、多孔質材料の細孔に浸透するおよび／または入る（例えば、拡散／平衡によって）ことができるように、十分な時間の間、本明細書に記載される多孔質材料（ナノ多孔質材料）と組み合わせる。いくつかの場合において、多孔質材料と、薬学的活性種を含有する溶液は、周囲条件下で合わせる。次いで、充填または含浸した多孔質材料は、濾過によって過剰な溶液から分離することができ、洗浄して、溶液または任意の薬学的活性種を多孔質材料の外面から実質的に除去することができる。その後、細孔内の薬学的活性種の結晶化／析出を、薬学的活性種を含有する細孔内の溶液を過飽和にする技術、例えば、冷却、貧溶媒の添加、または蒸発を使用して誘発することができる。いくつかの場合において、薬学的活性種の結晶化／析出の前に、多孔質材料の外面から過剰な溶液を洗浄することは、外面上の結晶（例えば、バルクサイズの結晶）の形成を低減または防止することができる。
別の一式の実施形態において、薬学的活性種は、溶媒に溶解させて溶液を形成することができ、次いで、その溶液は、多孔質材料の細孔に浸透するおよび／または入ることができるように、１ａｔｍ超の圧力で、本明細書に記載される多孔質材料と組み合わせる。いくつかの場合において、圧力は、ＭＰａ範囲にあってもよく、多孔質材料内への薬学的活性種の溶液の含浸を可能にするのに十分な時間の間維持される。次いで、圧力は、含浸した多孔質材料の、過剰な溶液からの分離および濾過、その後の洗浄を可能にするように下げることができる。次いで、細孔内の薬学的活性種の結晶化／析出を、本明細書に記載される通りに誘発することができる。
いくつかの場合において、薬学的活性種および流体担体を含有する溶液は、多孔質材料と組み合わせて、減圧下に置くことができる。例えば、薬学的活性種を含有する溶液は、複数の穴を有する蓋の付いた入れ物の中に入れることができ、その入れ物は、減圧下に置くことが可能なより大きな容器の中に、蓋を閉めて入れることができる。薬学的活性種を含有する溶液は、大気圧に達するまで、または十分な量の薬学的活性種が細孔に入るまで、容器に導入することができる。次いで、充填または含浸した多孔質材料は、濾過によって過剰な溶液から分離することができ、洗浄して、溶液または任意の薬学的活性種を多孔質材料の外面から実質的に除去することができる。細孔内の薬学的活性種の結晶化／析出を、本明細書に記載される通りに誘発することができる。
本明細書で開示する方法は、バッチ法、セミバッチ法または連続法として行われてもよい。セミバッチ法において、その方法の一部は、バッチ法として行われ、その方法の別の部分は、連続法として行われる。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示する方法は、連続法として行われてもよい。例えば、該方法の１つまたは複数のステップは、連続撹拌槽型反応器（ＣＳＴＲ）、反応／分離カラム、連続晶析装置、フィルターベルト、流動層乾燥装置などの中で行われてもよい。多孔質材料は、本明細書に記載される通り、融解した原液、昇華した蒸気などとしての、溶液中の薬学的活性種と接触させることができ、その後、濾過、すすぎもしくは洗浄、加熱／冷却、溶媒の蒸発、および／または結晶化を含めた最終的な材料を生成するための様々なステップが続く。
図８Ａは、第１の連続撹拌槽型反応器における多孔質材料（例えば、ナノ多孔質材料またはＮＰＭ）と薬学的活性種の溶液との混合、その後の、第２の連続撹拌槽型反応器における含浸した多孔質材料の洗浄を含む、連続法についての例示的な実施形態を示す。その後の冷却、および流動層での乾燥時に、結晶形態の薬学的活性種を含有する多孔質材料を回収することができる。図８Ｂは、多孔質材料（例えば、ナノ多孔質材料またはＮＰＭ）が、連続撹拌槽型反応器において薬学的活性種の溶液と混合され、その後、過剰な溶液／薬学的活性種を除去するためにスプレー洗浄される、別の実施形態を示す。その後の冷却、流動層での乾燥が、最終的な材料を生成するために行われる。図８Ｃは、薬学的活性種を含む溶液に浸された、多孔質材料（例えば、ナノ多孔質材料またはＮＰＭ）を含む回転バスケットを含む、実施形態を例示する。溶液からバスケットを取り出して、得られた含浸した多孔質材料は、その後、洗浄（例えば、スプレー洗浄）することができ、最終的な材料を生成するために乾燥することができる。当業者は、特定の連続法に合う適切な反応容器および他の装置を選択できると予想される。
いくつかの実施形態において、上記の方法を使用した、薬学的活性種の結晶の形成に加えて（一実施形態においては、結晶の形成後に）、多孔質材料は、１つまたは複数の処理ステップにかけることができる。特定の実施形態において、多孔質材料は、薬学的活性種の充填を高めるように設計されたプロセスにかけることができる。例えば、薬学的活性種の結晶を含有する複数の細孔を含む多孔質材料は、結晶成長プロセスにかけることができ、そこでは、多孔質材料の細孔中の結晶は、種結晶として働く。結晶成長プロセスは、薬学的活性種の結晶の成長を容易にする一連の条件下に多孔質材料を置くこと、ならびに結晶を成長させる、そうでなければ結晶の大きさおよび／または質量を増やすことを含むことができる。いくつかの場合において、一連の条件は、質量の増加が、外面上の結晶形成に起因しないように、約１０％未満（例えば、約５％未満、約１％未満）の量の薬学的活性種の自発核生成を容易にする、または薬学的活性種の自発核生成を本質的に容易にしない。質量の増加は、多孔質材料の細孔中の結晶の成長によるものでありうる。いくつかの実施形態において、結晶成長プロセス後、多孔質材料の外面に、薬学的活性種のバルクサイズの結晶、すなわち、１マイクロメートル以上の大きさの粒径を有する薬学的活性種の結晶が実質的に無い可能性がある。
いくつかの実施形態において、結晶成長プロセスは、上記の前ステップの結晶化プロセスの一部として起こる結晶成長と異なりうる。例えば、結晶成長は、結晶化プロセス（例えば、結晶形成）と異なる一連の条件下で起こりうる、および／または１つまたは複数の、間にあるプロセス（例えば、濾過、乾燥、洗浄）は、結晶化と結晶成長プロセスの間に起こりうる。一例において、多孔質材料の細孔内に固体（例えば、結晶性）の薬学的活性種を充填および／または形成するための方法は、第１の一連の条件下で多孔質材料の細孔内の薬学的活性種を結晶化させて、細孔内に薬学的活性種の結晶を形成すること、および第２の一連の条件下で結晶を成長させることを含むことができ、そこでは、複数の細孔内での結晶の形成時、および／または成長ステップ後、多孔質材料の外面に、１マイクロメートル以上の大きさを有する薬学的活性種の結晶が実質的に無くてもよい。第２の一連の条件は、第１の一連の条件と異なってもよい。
別の例として、多孔質材料の細孔内の固体（例えば、結晶性）の薬学的活性種の質量を増加させるための方法は、薬学的活性種が細孔に入るように、複数の細孔内に薬学的活性種の結晶を含む多孔質材料を、薬学的活性種を含む溶液（例えば、薬学的活性種の過飽和溶液）と接触させることを含むことができる。多孔質材料の外面に、１マイクロメートル以上の大きさを有する薬学的活性種の結晶が実質的に無くてもよい。多孔質材料の細孔内の固体の薬学的活性種の質量は、結晶成長を容易にする、および／または約１０％未満（例えば、約５％未満、約１％未満）の量の薬学的活性種の自発核生成を容易にする、もしくは薬学的活性種の自発核生成を本質的に容易にしない（例えば、外面上で）、一連の条件下で、結晶を成長させることによって増加させることができる。結晶成長後、多孔質材料の外面に、１マイクロメートル以上の大きさを有する薬学的活性種の結晶が実質的に無くてもよい。接触させるステップの前（例えば、結晶形成後）に、多孔質材料は、濾過、乾燥、および／または洗浄することができる。
概して、結晶成長プロセス後の多孔質材料における薬学的活性種の重量百分率は、結晶成長プロセス前（例えば、結晶形成後）の重量百分率よりも高い。いくつかの実施形態において、相対充填率は、結晶成長プロセス後に、大幅に高まりうる。例えば、多孔質材料における薬学的活性種の相対充填率は、結晶成長プロセスの前（例えば、結晶化後）で約２０％以上および約７０％未満、結晶成長プロセス後で約７０％以上および約９５％未満でありうる。本明細書で使用する場合、相対充填率は、多孔質材料の細孔における結晶性の薬学的活性種の実際の総質量を、多孔質材料の細孔における同じ結晶性の薬学的活性種の理論上の最大質量で割って、１００をかけたものを指すことができる。当業者は、多孔質材料の全細孔容積、充填前と後の多孔質材料の質量、および結晶性の薬学的活性種の密度に基づく、理論上の最大質量を算出できると予想される。
いくつかの実施形態において、結晶成長プロセス後の相対充填率は、本明細書に記載される通り、比較的高いものでありうる。例えば、いくつかの実施形態において、結晶形成（例えば、結晶化）後の相対充填率は、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、または約８５％以上、およびいくつかの場合において、約９５％未満でありうる。特定の実施形態において、結晶形成（例えば、結晶化）後の相対充填率は、約３０％〜約９５％の間、約３５％〜約９５％の間、約４０％〜約９５％の間、約４５％〜約９５％の間、約５０％〜約９５％の間、約６０％〜約９５％の間、約７０％〜約９５％の間、または約７０％〜約９０％の間でありうる。
いくつかの実施形態において、結晶形成ステップ（例えば、結晶化）後の相対充填率は、結晶成長プロセス後の相対充填率未満でありうる。例えば、いくつかの実施形態において、結晶形成後の相対充填率は、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上または約６５％以上、およびいくつかの場合において、約７０％未満でありうる。特定の実施形態において、結晶形成後の相対充填率は、約２０％〜約７０％の間、約２０％〜約６０％の間、約２０％〜約５０％の間、または約２０％〜約４０％の間でありうる。
上述の通り、結晶成長プロセスは、細孔内の結晶成長を容易にする一連の条件下で行うことができる。例えば、一連の条件は、薬学的活性種で過飽和した溶液に、薬学的活性種の結晶を含有する多孔質材料を浸すこと、および／またはインキュベートすることを含むことができる。いくつかのそのような場合において、過飽和レベルは、薬学的活性種の自発核生成に必要な準安定域内ではない、および／または約１０％未満（例えば、約５％未満、約１％未満）の量の薬学的活性種の自発核生成を容易にする、もしくは薬学的活性種の自発核生成を本質的に容易にしない。別の一式の実施形態において、結晶の成長を容易にする材料（例えば、非溶媒、貧溶媒、界面活性剤）が溶液に添加されてもよい。一連の条件は、多孔質材料内の薬学的活性種、および流体担体を加熱および／または冷却することを含むこともできる。当業者は、結晶成長を促進するために、適切な条件を選択できると予想される。
特定の実施形態において、結晶成長に加えて（一実施形態においては、結晶成長前に）（例えば、結晶成長の直前に）、薬学的活性種を、薬学的活性種の結晶を含有する多孔質材料の細孔に入らせる条件下で、多孔質材料に接触させることができる。いくつかのそのような場合において、充填する条件（例えば、薬学的活性種の形態、温度、圧力、時間）、および／または、結晶形成に関して上述した薬学的活性種の入り込みを容易にするために利用される方法の１つまたは複数が、結晶成長プロセスにおいて使用されうる。例えば、薬学的活性種は、溶液形態で与えることができ、溶液は、薬学的活性種、溶媒または流体担体、ならびに、場合により、溶液中の薬学的活性種の溶解性、多孔質材料の細孔内への溶液の浸透を促進することができる、および／またはそれ以外の方法で材料の成長を向上させることができる他の種（例えば、界面活性剤など）を含有することができる。いくつかの実施形態において、溶液は、薬学的活性種で過飽和でありうる。いくつかのそのような場合において、過飽和レベルは、薬学的活性種の自発核生成を容易にしない。他の実施形態において、飽和または不飽和レベルを使用して、薬学的活性種を多孔質材料の細孔に充填することができる。
本明細書で使用する場合、結晶成長は、当分野でのその通常の意味を有し、結晶と同じ化学組成物の原子または分子が結晶の表面に堆積され、その結果、新しい材料の添加が結晶構造全体を実質的に変えないプロセスを指すことができることを理解されたい。概して、結晶成長は、１つまたは複数の輸送ステップ（例えば、流体による原子または分子の輸送）、および１つまたは複数の表面ステップ（例えば、結晶表面への原子または分子の付着、表面上の原子の動き、ならびに、端およびキンクへの原子または分子の付着）からなりうる。
本明細書で使用する場合、結晶形成は、核形成および初期の結晶成長を含めた結晶化を指すことができることも理解されたい。
本明細書で開示する結晶成長プロセスは、バッチ法、セミバッチ法、または連続法として行われてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書で開示する結晶成長プロセスは、連続法として行われてもよい。例えば、方法の１つまたは複数のステップは、完全混合槽（ＭＳＭＰＲ：mixed suspension mixed product removal）型装置、連続撹拌槽型反応器、押し出し流れ反応器、管型晶析装置、振動バッフル反応器（oscillatory baffled reactor）、Ｔ−混合反応器、流動層などの中で行われてもよい。いくつかの実施形態において、結晶化プロセスは、多孔質材料が薬学的活性種の一定の重量百分率または相対充填率を有するように、多孔質材料の細孔内の薬学的活性種を結晶化するように構成された製造法における段階であってもよい。いくつかのそのような場合において、方法は、結晶化のための第１の段階、およびさらなる結晶成長のための第２の段階を含むことができる。いくつかの場合において、１つまたは複数の段階（例えば、結晶化段階および結晶成長段階）は、本明細書に記載される通り、多孔質材料を、融解した原液、昇華した蒸気などとしての、溶液中の薬学的活性種と接触させることを含むことができ、その後、濾過、すすぎもしくは洗浄、加熱／冷却、および／または溶媒の蒸発を含めた、次の段階のための生成物、または最終的な生成物を生成するための様々なステップが続く。
図９は、結晶化および結晶成長を含む二段階の連続法についての例示的実施形態を示す。いくつかの実施形態において、図９に示す通り、第１の段階は、結晶化段階であってもよく、図８Ａ〜８Ｃに関して上述したプロセスの１つまたは複数を含むことができる。特定の実施形態において、第１の段階は、完全混合槽型装置において行われてもよい。第１の段階は、多孔質材料の細孔内に薬学的活性種を充填するために、完全混合槽型装置において、多孔質材料を薬学的活性種の溶液と混合することを含むことができる。多孔質材料は、次いで、完全混合槽型装置から取り出すことができ（例えば、濾過によって）、場合により洗浄および／または乾燥することができ、結晶化を容易にする第１の一連の条件にかけることができる。結晶化の後、薬学的活性種の結晶を含有する多孔質材料は、場合により、１つまたは複数の、間にあるプロセス（例えば、洗浄、乾燥）にかけることができる。第１の段階に使用したプロセスに関係なく、第２の段階は、結晶成長を容易にする第２の一連の条件下で、ある装置（例えば、完全混合槽型装置）において、薬学的活性種の結晶を含有する多孔質材料を薬学的活性種の溶液と混合することを含むことができる。結晶性の薬学的活性種を含有する多孔質材料は、回収することができ（例えば、濾過によって）、次の段階のための生成物、または最終的な生成物を生成するために、その次の処理（例えば、乾燥）が行われうる。
薬学的活性種（例えば、結晶形態の）は、薬学的活性種が形成または含有される多孔質材料の平均細孔径と相互関係がある平均粒径を有することができる。いくつかの実施形態において、多孔質材料内の薬学的活性種（結晶形態の）の平均粒径は、約１０ｎｍ以上、約２０ｎｍ以上、約３０ｎｍ以上、約４０ｎｍ以上、またはいくつかの場合において、５０ｎｍ以上である。いくつかの場合において、多孔質材料内の薬学的活性種（結晶形態の）の平均粒径は、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍ、約１０ｎｍ〜約５００ｎｍ、約１０ｎｍ〜約２５０ｎｍ、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍ、または約３０ｎｍ〜約１００ｎｍの範囲にある。一式の実施形態において、多孔質材料内の薬学的活性種（結晶形態の）の平均粒径は、約４０ｎｍ〜約１００ｎｍの範囲にある。粒径は、クライオミクロトームにより切断できる材料の断面図のＳＥＭ画像を使用して決定することができる。切断できない材料については、平均粒径は、測定可能な特性変化、および結晶が多孔質材料の細孔の寸法より大きい可能性はないという知識から推測することができる。
充填または含浸した多孔質材料、すなわち、その細孔内に固体形態の薬学的活性種を含有する多孔質材料は、さらに、様々な物品に加工するまたは組み込むことができる。いくつかの場合において、充填した多孔質材料は、医薬製品または薬品として有用な物品に加工することができる。例えば、充填した多孔質材料は、粉末形態、顆粒形態、ビーズ形態、または別の固体形態であってもよく、錠剤を製造するために、圧縮、成形、またはそれ以外の方法で加工することができる。いくつかの実施形態において、充填した多孔質材料と、薬学的に許容される担体または薬学的に許容される希釈剤とを含有する混合物は、錠剤を形成するために、圧縮および／または成形することができる。いくつかの場合において、充填した多孔質材料は、カプセルに組み込むことができる。
いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法のいずれかを使用して調製された材料を提供する。本明細書に記載される充填した多孔質材料を含む医薬組成物も提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、多孔質材料、薬学的活性種、および薬学的に許容される担体を含む。薬学的活性種は、結晶形態であってもよく、多孔質材料の外面に１マイクロメートル以上の大きさを有する薬学的活性種の結晶が実質的に無いように、複数の細孔内に位置することができる。
薬学的活性種は、予防的および治療的処置を含む治療（例えば、ヒト治療、獣医学的治療）に有用な任意の物質であってもよい。いくつかの実施形態において、薬学的活性種は、疾患、状態または障害の処置、予防、遅延、低減または改善のための薬として使用される物質であってもよい。いくつかの実施形態において、薬学的活性種は、第２の種の効果または有効性を、例えば、第２の種の効能を高める、または第２の種の有害な影響を減らすことによって、高める（例えば、増大させる）ことができる。薬学的活性種は、薬剤化合物、小分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖類、オリゴ糖類、多糖類、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ分子、ＲＮＡ分子、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミンなどである有機分子を含む。
いくつかの実施形態において、薬学的活性種は、水溶液（例えば、水、水および界面活性剤を含有する水溶液など）に実質的に溶けない、または少なくとも溶けにくい。例えば、薬学的活性種は、多孔質材料内に組み込まれていない状態（例えば、薬学的活性種が、約１０００ｎｍ超の粒径を有し、多孔質材料の細孔内に位置していないとき）で、室温で、水溶液（例えば、水）において０．１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有しうる。いくつかの場合において、薬学的活性種は、多孔質材料内に組み込まれていない状態で、約０．０５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０００５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００００５ｍｇ／ｍＬ以下、または約０．０００００５ｍｇ／ｍＬ以下の水溶解度を有しうる。いくつかの場合において、薬学的活性種は、多孔質材料内に組み込まれていない状態で、約０．０００００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．０００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．１ｍｇ／ｍＬ、または約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約０．１ｍｇ／ｍＬの範囲の水溶解度を有しうる。
いくつかの実施形態において、薬学的活性種は、イブプロフェン（水溶解度０．０３８ｍｇ／ｍＬ）、デフェラシロクス（水溶解度０．０３８ｍｇ／ｍＬ）、フェロジピン（水溶解度０．０１９ｍｇ／ｍＬ）、グリセオフルビン（水溶解度０．００８６４ｍｇ／ｍＬ）、ビカルタミド（水溶解度０．００５ｍｇ／ｍＬ）、グリベンクラミド（水溶解度０．００４ｍｇ／ｍＬ）、インドメタシン（水溶解度０．００２５ｍｇ／ｍＬ）、フェノフィブラート（水溶解度０．０００８ｍｇ／ｍＬ）、イトラコナゾール（水溶解度０．０００００１ｍｇ／ｍＬ）、またはエゼチミブ（水溶液に実質的に溶けない）である。これらの薬学的活性種を、ほんの一例として検討しているにすぎず、多孔質材料と結合していない状態で、水溶液に実質的に溶けない任意の薬学的活性種を、本明細書に記載される実施形態の文脈において利用できることを理解されたい。当業者は、そのような薬学的活性種を特定できると予想される（例えば、薬学的活性種の水溶解度の値を特定すること、少量の薬学的活性種を水溶液と組み合わせ、結果を観察することなどによって）。
本明細書に記載される実施形態のいずれも、所望の治療的および／または予防的効果を達成する、有効量の薬学的活性種を含むことができる。いくつかの実施形態において、有効量の薬学的活性種は、障害または状態の１つまたは複数の症状を処置するのに十分である、少なくとも必要最低限量の種または種を含有する組成物である。
多孔質材料は、薬学的活性種が形成されうる様々な細孔を含む任意の材料であってもよい。いくつかの場合において、非多孔質材料が、本明細書に記載される実施形態での使用に適合させるために、複数の細孔を含むように加工されてもよい。概して、多孔質材料は、生物学的に適合した材料、または薬学的活性種のための賦形剤として使用できる別の材料であってもよい。多孔質材料は、例えば、ポリマー材料であってもよい。いくつかの場合において、多孔質材料は、有機材料を含んでいてもよい。いくつかの場合において、多孔質材料は、有機材料からなっていてもよい。いくつかの場合において、多孔質材料は、本質的に有機材料からなっていてもよい。いくつかの場合において、多孔質材料は、無機材料を含んでいてもよい。いくつかの場合において、多孔質材料は、無機材料からなっていてもよい。いくつかの場合において、多孔質材料は、本質的に無機材料からなっていてもよい。多孔質材料には、水溶液に実質的に溶ける材料を含めることができる。
多孔質材料または多孔質材料へと加工できる非多孔質材料の例としては、それらに限定されないが、デンプン（トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、α化デンプンなど）、ゼラチン、天然および合成ゴム（アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガント粉末、グアーガム）、その水和物を含めたラクトース（例えば、ラクトース一水和物）、デキストリン、デキストレート（dextrate）、セルロースおよびその誘導体（エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース）、ポリビニルピロリドン（またはポビドン）、酸化ポリエチレン、ポリデキストロース、ポロキサマー（polyoxamer）、金属炭酸塩（例えば、炭酸マグネシウム）、金属酸化物（例えば、二酸化ケイ素、二酸化チタン、酸化アルミニウムなど）、他のガラス材料、それらの混合物などが挙げられる。いくつかの場合において、多孔質材料は、セルロース、酢酸セルロース、カーボン、二酸化ケイ素、二酸化チタン、酸化アルミニウム、他のガラス材料、またはそれらの組合せを含む。一式の実施形態において、多孔質材料は、セルロースを含む。一式の実施形態において、多孔質材料は、二酸化ケイ素を含む。
多孔質材料は、１種または複数の異なるタイプの細孔を含むことができる。細孔は、異なる寸法、断面形状などを有することができる。図１Ｂは、開放細孔、閉鎖細孔、および細孔網を含めた、細孔の例を示す。
いくつかの場合において、多孔質材料は、複数のナノ細孔、すなわち、約１０００ｎｍ未満であるが約１ｎｍ超の平均細孔径を有する細孔を含んでいてもよい。いくつかの実施形態は、約１０ｎｍ以上、またはいくつかの場合において、４０ｎｍ以上の平均細孔径を有する複数の細孔をもつ多孔質材料を含む。いくつかの場合において、複数の細孔は、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍ、約１０ｎｍ〜約５００ｎｍ、約１０ｎｍ〜約２５０ｎｍ、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍ、または約４０ｎｍ〜約１００ｎｍの範囲の平均細孔径を有していてもよい。一式の実施形態において、複数の細孔は、約４０ｎｍ〜約１００ｎｍの範囲の平均細孔径を有する。いくつかの実施形態は、約１０ｎｍ以上の平均細孔径を有する細孔を含む多孔質材料であって、細孔内に結晶形態の薬学的活性種を含むことができる多孔質材料を提供する。
多孔質材料のいくつかの具体例を表１に示す。
本明細書に記載される医薬組成物、製剤、および他の材料は、場合により、特定の用途における使用に適した他の構成成分を含んでいてもよい。そのような構成成分の例としては、それらに限定されないが、結合剤、崩壊剤、充填剤、滑沢剤、溶媒、界面活性剤、希釈剤、塩、緩衝剤、乳化剤、キレート剤、抗酸化剤などが挙げられる。
以上、本発明のいくつかの実施形態のいくつかの態様を説明したが、当業者は種々の変更、修正、および改良を容易に想到することを理解すべきである。そのような変更、修正、および改良は、本開示の一部であること、ならびに、本発明の趣旨および範囲内であることを意図する。したがって、前述の説明および図面は、ほんの一例である。
一般的手順：まず、原薬（ＡＰＩ）を、目的の材料のナノサイズの細孔内に含浸させた。次いで、これらの分子を、ナノサイズの細孔中に固体を形成するように誘導し、結果として、賦形剤（または他の生物学的に適合した）材料の細孔内に閉じ込められたナノサイズの結晶性または非晶質ＡＰＩを生成した。これをどのように実現できるかの一例は、以下の通りである：ＡＰＩを、通常、適切な溶媒に溶解させ、溶液を作り、次いで、溶液を、多孔質材料と接触させる。溶液は、平衡／拡散プロセスによって賦形剤材料の細孔に含浸させるか、またはそれ以外の方法で加工して細孔を満たす。溶液を、洗浄によって粒子の表面から除去する。次いで、細孔に残っている溶液を過飽和の状態にして（例えば、冷却、貧溶媒の添加、または蒸発）、材料の細孔内に閉じ込められたＡＰＩの析出／結晶化を誘発させる。これを、ＡＰＩであるイブプロフェンおよび選択したナノ多孔質材料を用いて例示する。そのような方法を、個別に、またはバッチ処理法もしくは連続処理法のいずれかと組み合わせて使用することができる。
実施例１
以下の実施例は、多孔質二酸化ケイ素粒子中の、ナノ結晶性ＡＰＩの形成を説明する。不飽和ＡＰＩ溶液を、５ｇのイブプロフェンを１０ｍＬのエタノールと組み合わせることによって調製した。多孔質二酸化ケイ素粒子（１ｇ、細孔径約４０ｎｍ）を、５０ｍｌのブフナーフラスコに入れ、フラスコをゴムキャップで密閉し、真空ラインに接続した。フラスコを、減圧（約０．５ａｔｍ）下に置き、ＡＰＩ充填プロセスの間の、細孔内部の空気の閉じ込めを低減させた。ＡＰＩ溶液を、注射器と針を使用して、ゴムキャップを通してフラスコに注入した。物質移動を高めるために、フラスコを軽く振り、次いで、６０分間静置した。その後、ＡＰＩを充填した二酸化ケイ素粒子を濾過し、洗浄した。２週間の低速蒸発後、細孔内のＡＰＩの特徴付けを、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により行った。結果は、結晶形態の存在を示した。ＡＰＩの充填は、二酸化ケイ素粒子の重量に対して約２２ｗｔ．％までに達した。図３は、結晶性イブプロフェンと多孔性二酸化ケイ素粒子との物理的な混合物と比較した、多孔性二酸化ケイ素粒子（約４０ｎｍの細孔径）内に充填されたナノ結晶性イブプロフェンの溶出試験のグラフを示す。
実施例２
以下の実施例は、多孔質二酸化ケイ素粒子中の、ナノ結晶性フェノフィブラートの形成を説明する。実施例１と同じ手順を用いた。細孔内のＡＰＩの特徴付けを、ＸＲＰＤおよびＤＳＣにより行い、それは、結晶形態の存在を示した。ＡＰＩの充填は、二酸化ケイ素粒子の重量に対して約２３ｗｔ．％までに達した。
実施例３
以下の実施例は、多孔質二酸化ケイ素粒子中の、ナノ結晶性グリセオフルビンの形成を説明する。実施例１と同じ手順を用いた。細孔内のＡＰＩの特徴付けを、ＸＲＰＤおよびＤＳＣにより行い、それは、結晶形態の存在を示した。ＡＰＩの充填は、二酸化ケイ素粒子の重量に対して約３２ｗｔ．％までに達した。
実施例４
以下の実施例は、多孔質二酸化ケイ素粒子中の、非晶質ＡＰＩの形成を説明する。実施例１と同じ手順を用いたが、蒸発速度の調節ではなく、粒子を、結晶化のために一晩かけて周囲空気に曝露した。細孔内のＡＰＩの特徴付けを、ＸＲＰＤおよびＤＳＣにより行い、それは、結晶性材料の証拠を示さなかった。ＡＰＩの充填は、二酸化ケイ素粒子の重量に対して約２０ｗｔ．％までに達した。
実施例５
以下の実施例は、多孔質二酸化ケイ素粒子中の、非晶質インドメタシンの形成を説明する。実施例１と同じ手順を用いた。細孔内のＡＰＩの特徴付けを、ＸＲＰＤおよびＤＳＣにより行い、それは、結晶形態の証拠を示さなかった。ＡＰＩの充填は、二酸化ケイ素粒子の重量に対して約１８ｗｔ．％までに達した。
実施例６
以下の実施例は、スプレーすることによる、多孔質セルロース膜中の、ナノ結晶性ＡＰＩの形成を説明する。不飽和ＡＰＩ溶液を、５ｇのイブプロフェンを１０ｍＬのエタノールと組み合わせることによって調製した。ＡＰＩ溶液の溶液滴（ミクロサイズの直径）を、Ｂｕｃｈｉのナノスプレードライヤー（Ｂ９０型）によりスプレーし、セルロース膜（細孔径２００ｎｍ）の表面に与えた。セルロース膜の親水性を前提として、溶液滴を、結晶化のために細孔に拡散させた。細孔内のＡＰＩの特徴付けを、ＸＲＰＤおよびＤＳＣにより行い、結晶性材料であると決定した。ＡＰＩの充填は、セルロース膜の重量に対して、約２７ｗｔ．％までに達した。
実施例７
以下の実施例は、ナノプロッティング（nano-plotting）による、多孔質セルロース膜中の、ナノ結晶性ＡＰＩの形成を説明する。不飽和ＡＰＩ溶液を、５ｇのイブプロフェンを１０ｍＬのエタノールと組み合わせることによって調製した。０．１〜１ｎＬの溶液滴を、ＧｅＳｉＭのＮａｎｏ−Ｐｌｏｔｔｅｒ（登録商標）（ＮＰ２．１型）によって作り出し、セルロース膜（細孔径２００ｎｍ）の表面に与えた（図２）。セルロース膜の親水性を前提として、溶液滴を、結晶化のために細孔に拡散させた。細孔内のＡＰＩの特徴付けを、ＸＲＰＤおよびＤＳＣにより行い、結晶性材料であると決定した。ＡＰＩの充填は、セルロース膜の重量に対して、約１５ｗｔ．％までに達した。
実施例８
以下のものは、生成のためのプロセスの例である。容器を、１ｇの生物学的に適合した調節細孔ガラス（ＣＰＧ）で満たした。その容器を真空に置いて排気し、次いで、イブプロフェンおよびエタノール（３０％ｗ／ｖ）を含有する不飽和溶液をポンプで容器に注入し、そのまま溶液がＣＰＧの細孔を満たすようにする。一定時間待った後、溶液を容器から排出した。約１０ｍｌのエタノール溶媒の冷すすぎを、容器中の材料に適用し、真空下ですぐに取り除いた。次いで、空気を流し、容器全体に行きわたらせ、経時的に流量を増やし、ＣＰＧ材料内のイブプロフェンを乾燥させて、結晶化させた。Ｘ線回折（ＸＲＤ）およびＤＳＣは、ＣＰＧ内の、イブプロフェンのナノ結晶の調製を確証し、熱重量分析（ＴＧＡ）を使用して、充填されたイブプロフェンの量を測定した。ＣＰＧ中のイブプロフェンの量は、６ｗｔ．％であった。このプロセスを、異なる濃度の不飽和溶液を用いて繰り返し、それは、試験した範囲の濃度に伴う、充填の直線的増加を示した（図４）。
実施例９
以下の実施例は、細孔内に結晶性イブプロフェンを含有する多孔質ＣＰＧ（実施例８で生成した）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を説明する。図５は、結晶形態Ｉのイブプロフェン（ＩＢＰ）の理論的パターンのもの（ＣＣＤＣ参照コードＩＢＰＲＡＣ０２）と比較した、ＩＢＰを含有するＣＰＧのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。図５に示す通り、材料は、１１０ｎｍの平均細孔直径を有する、非晶質多孔性相のＳｉＯ２を含み、結晶形態Ｉのイブプロフェンは、これらの細孔内で結晶化したことが示されている。シェラーの式を使用して、２０．５°２θで測定された形態ＩのＩＢＰ２の（０１２）ピークと関連したピーク広がりから、細孔内のＩＢＰ結晶の粒径を推定した。これにより、平均粒径を６６ｎｍと推定し、その平均粒径は、ＣＰＧの細孔径未満であり、そのことは、ＩＢＰナノ結晶が細孔内に閉じ込められていることを示唆する。
実施例１０
以下の実施例は、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用した、結晶性ＩＢＰを含浸した後のＣＰＧ粒子の研究を説明する（図６）。図６ＡのＳＥＭ画像で示す通り、ＣＰＧの外面にＩＢＰのバルクサイズの結晶（＞２マイクロメートル）を認めたが、それ以外において外面にＩＢＰバルク結晶は実質的に無かった。
大きさに依存した融点降下がナノサイズ結晶の特徴であるので、ＤＳＣを使用して、バルクのＩＢＰについて、およびＣＰＧ中で結晶化したＩＢＰについて融点（Ｔｍ）を測定した。図６Ｂのサーモグラムは、バルクのＩＢＰについてのＴｍ事象が７７℃で起こったのに対して、ＣＰＧ中で結晶化したＩＢＰについての単一のＴｍが７３．５℃と記録されたことを示し、約４．５℃のΔＴｍを与える。融点のそのような変化は、ナノサイズ範囲（例えば、＜１００ｎｍ）の結晶について通常予測される。さらに、バルクサイズのＩＢＰ結晶のＴｍ未満で起こった、ＣＰＧ中で結晶化したＩＢＰについての単一の融点事象は、試料が、大多数のナノサイズ結晶のみを含有すること、すなわち、試料にバルクサイズの結晶が実質的に無いことを示した。
図６Ｃは、１１０ｎｍの平均細孔直径を有するＣＰＧ中のＩＢＰナノ結晶（充填量約２００ｍｇ）の溶解速度と、Ａｄｖｉｌ（登録商標）として知られる、製剤化された市販のＩＢＰ錠２００ｍｇの溶解速度との比較を示す。それぞれの溶解速度を、水性の溶解媒体（ｐＨ７．２のリン酸緩衝液）と共にＵＳＰ装置ＩＩを使用して測定した。
実施例１１
以下の実施例は、同一の薬学的活性種のバルクサイズの結晶または同一の薬学的活性種の製剤と比較した、多孔質材料の細孔内に配置された場合の薬学的活性種の溶解速度の上昇を示す。
１１０ｎｍの平均細孔直径を有するＣＰＧを、実施例８に記載された方法に従って、難水溶性を示すナノ結晶性フェノフィブラート（ＦＥＮ）を含有するように調製した。図７Ａは、ＣＰＧ内で結晶化したＦＥＮの融点と、ＦＥＮのバルクサイズの結晶（＞２μｍ）の融点とを比較したＤＳＣサーモグラムを示す。ＣＰＧ中で結晶化したＦＥＮについてのＴｍ事象は、バルクサイズのＦＥＢ標準物質よりもかなり低い温度で起こっており、約６℃の融点降下ΔＴｍを与える。ＣＰＧ中で結晶化したＦＥＮの溶解速度を、水性溶解媒体（ｐＨ６．８の０．７２％ｗ／ｖドデシル硫酸ナトリウムを含有する）と共にＵＳＰ装置ＩＩを使用して測定した。図７Ｂに示す通り、ＣＰＧ中で結晶化したＦＥＮについて極めて速い溶解速度を認め、約３分で９０％のＦＥＮが溶解した。
比較として、ＦＥＮのＴｒｉＣｏｒ錠を、Jamzad, S. et al., AAPS PharmSciTech 2006, 7, E17に記載されている方法に従って、ＦＥＮの粒径を約４００ｎｍに小さくするナノ粉砕技術を使用して形成した。ＴｒｉＣｏｒ ＦＥＮ錠の溶解速度も、Jamzad, S. et al., AAPS PharmSciTech 2006, 7, E17に記載されている方法および条件に従って測定した。錠剤の、９０％の溶解を約１５分で認め、それは、ＣＰＧ中で結晶化したＦＥＮについて認めた溶解速度よりもかなり遅かった。このことは、ナノ多孔質材料に含まれる薬学的活性種のナノサイズ結晶について溶解速度が大幅に上昇したことを示す。
実施例１２
この実施例は、広い範囲の細孔径にわたる硬いナノ多孔質媒体中のＡＰＩの結晶化を説明する。２つの多形形態で知られる、ＡＰＩであるフェノフィブラートを、ある範囲の細孔径（１２ｎｍ〜３００ｎｍの１０の異なる細孔径）のＣＰＧ、および生物学的に適合したヒュームドシリカであるＡＥＲＯＰＥＲＬ（登録商標）で結晶化した。薬物充填量を、熱重量分析（ＴＧＡ）により決定し、ナノ結晶の融点および融解エンタルピーを、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により研究した。結晶度を、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により評価し、多形性と結晶化度の両方を、固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）を使用して研究した。
材料：フェノフィブラート（ＦＥＮ）を、Ｘｉａｎ Ｓｈｕｎｙｉ Ｂｉｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。異なる細孔径の二酸化ケイ素（シリカ）粒子を３つの供給業者から入手した。コロイド状ヒュームドシリカであるＡＥＲＯＰＥＲＬ（登録商標）を、Ｅｖｏｎｉｋ ＵＳＡから入手し、Ｅｖｏｎｉｋ ＵＳＡによると、その材料が欧州薬局方ならびに米国薬局方および国民医薬品集の要件を満たしている。ＡＥＲＯＰＥＲＬ（登録商標）は、約３５ｎｍの細孔径を有するビーズ様メソポーラス顆粒からなる。細孔径３００ｎｍおよび７０ｎｍの調節細孔ガラス（ＣＰＧ）を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから入手した。また、細孔径１９１．４ｎｍ、１５１．５ｎｍ、１０５．５ｎｍ、５３．７ｎｍ、３８．３ｎｍ、３０．７ｎｍ、２０．２ｎｍ、および１２．７ｎｍのＣＰＧを、Ｐｒｉｍｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓから入手した。
実験装置：（１）少量（約０．２５ｇ）のＣＰＧ（またはＡＥＲＯＰＥＲＬ（登録商標））を、２０ｍＬのシンチレーションバイアルに入れ、結果として、高さ約０．３ｃｍおよび上面面積約３．１ｃｍ２のＣＰＧ層を得た。この実施例において、薬物を充填した０．２５ｇのＣＰＧの調製は、各分析目的について十分であった。（２）次いで、ＣＰＧ試料全体に存在する細孔容積を、ＣＰＧの所与の細孔容積／グラムに基づいて算出した。６０重量／体積％の、フェノフィブラートの酢酸エチル溶液を調製した。次いで、ＣＰＧに存在する細孔容積に等量のＡＰＩ溶液を、できる限り均一に、シンチレーションバイアル中のＣＰＧの表面にわたってマイクロピペットで滴下した。（３）ピペットで滴下した直後に、金属へらを使用して、混合物を撹拌し、ＣＰＧのできるだけ多くを湿らせ、混合物が乾燥するように思われた場合に限り停止した。次いで、薬物を充填したＣＰＧを、さらに２４時間、ヒュームフードに放置し、過剰な溶媒の蒸発を継続した。この方法において、洗浄ステップを必要としなかったことは、注目に値する。試料を、各細孔径について３つ調製した。
Ｘ線粉末回折分析：Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ回折計を使用して、４５ｋＶ、陽極電流４０ｍＡで、すべての試料に関して行った。機器は、ＰＷ３０５０／６０標準分解能ゴニオメーターおよびＰＷ３３７３／１０ Ｃｕ ＬＦＦ ＤＫ２４１２４５ Ｘ線管を有する。試料を、反射モードで、スピナーにのせた。入射ビーム路に関する設定は、ソーラースリット０．０４ｒａｄ、固定マスク１０ｍｍ、プログラム可能な発散スリット、および固定した１／２°散乱防止スリットを含んだ。回折ビーム路に関する設定は、ソーラースリット０．０４ｒａｄ、およびプログラム可能な散乱防止スリットを含む。スキャンを、連続スキャン：４〜４０°の間の２θ角度、ステップ幅０．０１６７１１３°、および１ステップあたりの測定時間３１．１１５ｓとして設定した。
示差走査熱量測定分析：示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析のために、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＱ２０００装置を利用した。流量５０ｍｌ／分に設定した窒素ボンベを使用して、試料室において、不活性雰囲気環境を維持した。追加の冷蔵冷却システム（ＲＣＳ４０、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、利用可能な温度範囲を−４０〜４００℃に広げた。Ｔｚｅｒｏ（登録商標）パンおよび蓋を、約５ｍｇの試料と共に使用した。１０℃／分の加熱速度を適用し、試料を、−２０〜１８０℃で走査した。所与の試料についての融解エンタルピーを決定するとき、融解事象全体を捉えるために、各細孔径の融解温度に集中した３０℃についてＤＳＣ曲線を積分した。
熱重量分析：熱重量分析（ＴＧＡ）を、流量２５ｍＬ／分に維持して試料室を不活性ガス環境下に保つ窒素ボンベと接続した、ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＱ５００装置で行った。５〜１０ｍｇの試料を、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製の白金試料パンに充填した。試料を、３０℃で平衡状態にさせて、次いで、１０℃／分で３００℃まで加熱した。
固体核磁気共鳴；固体核磁気共鳴実験を、自家製の５００ＭＨｚ分光装置で行った。調製した試料を、Ｖｅｓｐｅｌのドライブキャップおよびトップキャップを備えた、Ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ＮＭＲ（Ｆｏｒｔ Ｃｏｌｌｉｎｓ、ＵＳＡ）の４ｍｍ ｏ．ｄ．（充填体積６０μｌ）ＺｒＯ２ローターに詰めた。スペクトルを、４ｍｍのＣｈｅｍａｇｎｅｔｉｃｓ三重共鳴（１Ｈ／１３Ｃ／１５Ｎ）マジック角回転（ＭＡＳ）プローブで取得した。天然存在１３Ｃスペクトルを、交差分極（ＣＰ）、３秒の繰り返し時間、１６，３８４〜６５，５３６の共付加トランジェント、および９，０００±３Ｈｚの回転周波数を使用して取得した。ハートマン−ハーン整合条件を、１Ｈを５０ｋＨｚ（γＢ１／２π）に設定すること、１３Ｃについての正のランプ接触波（５８ｋＨｚを中心）、および１．５ｍｓの接触時間によって最適化した。すべてのデータを、ＴＰＰＭ １Ｈデカップリング（１００ｋＨｚ、１Ｈ γＢ１／２π）を使用して取得した。マジック角を、５ｋＨｚの回転周波数で臭化カリウム（ＫＢｒ）を使用して調整した（回転エコー＞１１．５ｍｓ）。１３Ｃスペクトルは、固体のアダマンタンを使用して、ＤＳＳ（０ｐｐｍ）に対して４０．４９ｐｐｍ（高周波共鳴）を基準とした（および水平にされた、ＦＷＨＭ＝４Ｈｚ）。
溶出試験：溶出試験を、ＵＳＰ規格に従って設計した。溶解したＡＰＩの割合の分析を、内蔵された紫外−可視分光法を使用して、２８６ｎｍで行った。使用した溶解緩衝液は、０．０２５Ｍのドデシル硫酸ナトリウム溶液（７．２１グラムの粉末ＳＤＳ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を水に溶解し、１０００ｍＬにした）。試料の溶解プロファイルを、３７℃で、ＵＳＰの溶出装置２を使用して決定した。その装置は、７５ＲＰＭで作動した。９００ｍＬの緩衝溶液を平衡温度に到達させた後、試料を装置に入れた。ＡＰＩを充填したＣＰＧの十分な試料を、溶液におけるフェノフィブラートの標的濃度が、所期の線形範囲内で、１５μｇ／ｍＬとなるように添加した。破砕されていないおよび破砕されたバルクのフェノフィブラートの試料を、比較として分析した。試料を、約２９時間確保した。
結果：フェノフィブラートを、モデルＡＰＩとして選択して、予備研究内で働かせた。フェノフィブラートは、難水溶性、すなわち、３７℃［３０］で＜１ｍｇ／ｍＬであり、２つの既知の多形、すなわち、約８０℃の融点を有する結晶形態Ｉ、および約７３℃の融点を有する準安定性の形態ＩＩを有する。準安定性の形態を、非晶質フェノフィブラートの試料において収集し、それを約４０℃まで加熱した。複数の安定な多形がないので、フェノフィブラートを初期研究に選択し、それは、どのように単一の多形が、異なる結晶サイズで変化するかを最初に研究するのに有利である。表１は、供給業者により供給された通りの、使用されたＣＰＧおよびＡＥＲＯＰＥＲＬ（登録商標）の大きさおよび細孔容積をまとめたものである。
すべての充填データ、融点、ならびに、ＸＲＰＤおよびｓｓＮＭＲによる多形観察を表２にまとめる。高い薬物充填量を、細孔容積の薬物溶液を適用する方法により達成した。ＸＲＰＤ試料において、バルクの試料を構成する非晶質シリカマトリックスによりベースラインを乱す（そして引かれる）、大きな非晶質の特徴が存在した。ＮＭＲは、ＡＰＩが置かれた基材に対して同位体選択性および不変性であったので、１３Ｃ ＣＰ ＭＡＳ ＮＭＲを使用して、結晶化度を調査し、容易に多形を同定する手法を与える。
２０〜３００ｎｍのＣＰＧ中のフェノフィブラートは、高結晶性ＡＰＩの形成によるきれいな１３Ｃスペクトルを示した。ＤＳＣおよびＸＲＰＤのデータは、１２ｎｍのＣＰＧ中でフェノフィブラートを結晶化させることができないことを示し、そのことは、非晶質形態を示唆する（下記参照）。文献を調べると、細孔直径は、閉じ込められた空間における結晶化のために、分子直径の少なくとも２０倍であるべきであると報告されている。フェノフィブラートは、０．９８〜１．２７ｎｍの推定分子径を有する。このことが、粉末Ｘ線回折結果において、１２ｎｍＣＰＧが結晶性フェノフィブラートを示さない理由であると仮定した。なぜなら、そのＣＰＧが、フェノフィブラートの直径の２０倍未満だからである。低速結晶化条件下で、結晶を、分子直径の２０倍未満の細孔径において形成することができ、それが、１２ｎｍの試料で観察した、広い（すなわち、非晶質相）および狭い（すなわち、結晶）１３Ｃ共鳴の組合せを説明すると仮定した。
ＸＲＰＤによる結晶形態の同定：結晶性を示さなかった１２ｎｍのＣＰＧ中のフェノフィブラートを除いて、すべての試料は、同じ大きさのＣＰＧの試験内と異なる大きさのＣＰＧにわたった試験の両方で、同じＸＲＰＤピークパターンを示した。図１０Ａは、バルクのフェノフィブラートのスキャンであり、図１０Ｂは、全３回の試験にわたって５３ｎｍのＣＰＧの単一の代表的な大きさのＸＲＰＤスキャンを示す。結晶パターンは、所与の細孔径の試験を通して一貫していることが明らかであり、そのことは、すべての他の細孔径においても見られた。図１０Ｃは、細孔径にわたって同じパターンを示す、３つの代表的なＣＰＧの大きさ（１９１ｎｍ、５３ｎｍおよび７０ｎｍ）ならびにＡＥＲＯＰＥＲＬ（登録商標）からのスキャンの重ね合わせを示す。すべてのＣＰＧの大きさの重ね合わせにおいて、ＡＥＲＯＰＥＲＬ（登録商標）が、ＣＰＧと異なるバックグラウンド信号を有することに留意すべきであり、そのことは、予想されるはずであった。結晶性フェノフィブラートの形態Ｉは、１２°（２θ）、１４．５°（２θ）、１６．２°（２θ）、１６．８°（２θ）、および２２．４°（２θ）での理論上のディフラクトグラムの主ピークを記録している。形態Ｉとしてのナノ結晶性フェノフィブラートのすべての試料の同一性を、ピークの合致、および他のピーク位置の不存在によって確認することができた。すべてのフェノフィブラート充填多孔質シリカ粒子についての、１３Ｃ交差分極ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを使用して、非晶質または結晶性フェノフィブラートを同定し、存在する結晶相が形態Ｉであるか形態ＩＩであるかを同定した。すべての１３Ｃ ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルは、６０〜８５Ｈｚの線幅を有する高結晶性フェノフィブラート（形態Ｉ）を示す。２０〜３００ｎｍの範囲の細孔径を有するシリカ粒子についての等方性化学シフトデータは、構造的不規則性の証拠を有しない同一のスペクトルを明らかにした。分解能のわずかな低下（３００ｎｍから２０ｎｍの１３Ｃ線の広がり）は、ナノ結晶が、徐々に小さくなっていくにつれて、表面の不規則性が増大すること（すなわち、表面対ナノ結晶コア）によるものである。
バルクのフェノフィブラート結晶の融点を測定し、それが、８１．６±０．２℃であることが分かった。図１１は、各ＣＰＧ細孔径中で結晶化したフェノフィブラートの代表的な試験についてのＤＳＣスキャンの重ね合わせを示す。個々の鋭いピークは、融点温度の低下で見出すことができ、ＣＰＧ細孔径が小さくなると左に移動する。試験において、二重ピークは見られず、そのことは、方法が、表面のいかなる結晶の形成も成功裏に阻止したことを示す。
溶解プロファイルを試験し、図１５Ａ〜図１５Ｂに示す。最も高まった溶解プロファイルを有するナノ結晶性フェノフィブラートは、ＡＥＲＯＰＥＲＬ（登録商標）マトリックスにおいて生じており、それを図１３で示す。ＡＥＲＯＰＥＲＬ（登録商標）は、破砕されたバルクのフェノフィブラートと比較して約１０倍の、溶解速度の増加を示した。それは、２２．５分で＞８０％の溶解に達し、それに対して、破砕されたバルクのフェノフィブラートは、２９５．５分で＞８０％の溶解に達した。２０および３０ｎｍのＣＰＧに閉じ込められたフェノフィブラートナノ結晶は、破砕されたバルクのプロファイルの近くに並べられたプロファイルを有しており、そのことは、小さな細孔径で、拡散抵抗は、溶解速度を速めるのに重要である可能性があることを示した。３０ｎｍを超えるＣＰＧ中のナノ結晶は、バルクの破砕されたおよび破砕されていないフェノフィブラート結晶にわたって、研究のすべての時点で、溶解の向上を示した。溶解プロファイルを、製造業者に基づいて、２つの群にまとめることができる。フェノフィブラートナノ結晶を閉じ込めた７０ｎｍおよび３００ｎｍ（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅのＣＰＧ）は、ＡＥＲＯＰＥＲＬ（登録商標）に次いで、高まったプロファイルであり、より小さい細孔／結晶径で所期のより速い溶解を示した。その他の細孔径（Ｐｒｉｍｅ ＳｙｎｔｈｅｓｉｓのＣＰＧ）に閉じ込められたフェノフィブラートナノ結晶はすべて、非常に類似した、さらには向上した、細孔径による認識できる傾向を有しない溶解プロファイルを有した。ＡＥＲＯＰＥＲＬ（登録商標）および２つのタイプのＣＰＧの細孔の形状および蛇行性の違いが、研究で見られた溶解速度の向上の違いに寄与している可能性がある。
実施例１３
この実施例は、フェノフィブラートで調節細孔ガラス（ＣＰＧ）を充填するための連続した二段階法、調節細孔ガラスの外面に結晶が実質的に無いような、調節細孔ガラスの細孔中に固体の結晶性フェノフィブラートの形成、およびＡＰＩの充填を高めるための、形成後の結晶の成長を説明する。細孔径１９１．４ｎｍ、１５１．５ｎｍ、１０５．５ｎｍ、５３．７ｎｍおよび３８．３ｎｍの調節細孔ガラスを使用した。
図９に示した方法を使用して、フェノフィブラート結晶を形成して、成長させた。第１の段階は、フェノフィブラートを細孔に充填すること、および調節細孔ガラスの細孔内の結晶化からなった。手短に述べると、調節細孔ガラス、および６０重量／体積％の、フェノフィブラートの酢酸エチル溶液を、完全混合槽型（ＭＳＭＰＲ）装置に入れ、得られた懸濁液を、ＭＳＭＰＲ装置において混合し、充填させた。ＣＰＧ細孔内へのフェノフィブラートの含浸に十分な時間の後、含浸したＣＰＧを、濾過によってＭＳＭＰＲ装置から取り出し、洗浄し、ＣＰＧの表面上のフェノフィブラートを除去し、ＣＰＧ内のフェノフィブラートを結晶化した。第２の段階は、第１の段階で形成したＣＰＧ細孔内の結晶を成長させることからなった。手短に述べると、細孔内に結晶性フェノフィブラートを有する調節細孔ガラス、およびフェノフィブラートの過飽和溶液を、第２の完全混合槽型装置に入れた。第２のＭＳＭＰＲ装置を、結晶成長に適し、かつ自発核形成に適さない条件下に維持した。利用したフェノフィブラートの過飽和溶液は、フェノフィブラートの自発核形成に必要な準安定域内の濃度を有しなかった。したがって、細孔内の結晶成長は、ＣＰＧの外面に結晶が形成されることなく生じた。結晶成長後、細孔内に結晶性フェノフィブラートを有する調節細孔ガラスを、第２のＭＳＭＰＲ装置から取り出して、濾過し、洗浄し、乾燥させた。上記の第１の段階のみからなる一段階法を、対照として行った。
二段階法は、一段階法と比較して、より高いＡＰＩ重量百分率および相対充填率をもたらす。理論上の最大重量百分率、ならびに一段階法および二段階法の実際の重量百分率を、表３に示す。二段階法の相対充填率は、約８０％を超えたが、一段階法の充填効率は、約５０％〜約７０％であった。
なお、本発明には、以下の実施態様が包含される。
［１］薬学的活性種を含む材料を形成するための方法であって、
薬学的活性種が細孔に入るように、複数の細孔を含む多孔質材料を薬学的活性種と接触させるステップと、
薬学的活性種の結晶の形成を容易にする一連の条件下に多孔質材料を置くステップと、
複数の細孔内で薬学的活性種に結晶を形成させるステップと
を含み、
複数の細孔内での結晶の形成時に、多孔質材料の外面に、１マイクロメートル以上の大きさを有する薬学的活性種の結晶が実質的に無い、方法。
［２］前記結晶の形成前に、前記多孔質材料を濾過および／または洗浄することをさらに含む、［１］に記載の方法。
［３］前記結晶の形成後に、前記多孔質材料を濾過および／または洗浄することをさらに含む、［１］に記載の方法。
［４］前記接触させるステップが、前記薬学的活性種と流体担体とを含む溶液を前記多孔質材料と組み合わせることを含む、前記［１］から［３］のいずれかに記載の方法。
［５］前記溶液が、界面活性剤をさらに含む、［４］に記載の方法。
［６］前記溶液が、液滴の形態である、［４］に記載の方法。
［７］前記接触させるステップが、周囲圧力への曝露を含む、［１］に記載の方法。
［８］前記接触させるステップが、前記多孔質材料および薬学的に許容される担体を減圧下に置くことを含む、［１］に記載の方法。
［９］前記接触させるステップが、前記多孔質材料および薬学的に許容される担体を加熱することを含む、［１］に記載の方法。
［１０］前記接触させるステップが、前記多孔質材料および薬学的に許容される担体を冷却することを含む、［１］に記載の方法。
［１１］前記接触させるステップが、前記多孔質材料および薬学的に許容される担体を超音波処理することを含む、［１］に記載の方法。
［１２］前記一連の条件が、前記流体担体の少なくとも一部を除去することを含む、［１］に記載の方法。
［１３］前記一連の条件が、前記流体担体の実質的にすべてを除去することを含む、［１］に記載の方法。
［１４］前記一連の条件が、前記薬学的活性種の結晶の形成を容易にする流体担体を添加することを含む、［１］に記載の方法。
［１５］前記多孔質材料が、生物学的に適合した多孔質材料である、前記［１］から［１４］のいずれかに記載の方法。
［１６］前記多孔質材料が、セルロース、酢酸セルロース、カーボン、二酸化ケイ素、二酸化チタン、酸化アルミニウム、または別のガラス材料を含む、前記［１］から［１５］のいずれかに記載の方法。
［１７］前記複数の細孔が、約１０ｎｍ以上の平均細孔径を有する、前記［１］から［１６］のいずれかに記載の方法。
［１８］前記複数の細孔が、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍ、約１０ｎｍ〜約５００ｎｍ、約１０ｎｍ〜約２５０ｎｍ、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍ、または約３０ｎｍ〜約１００ｎｍの範囲の平均細孔径を有する、前記［１］から［１７］のいずれかに記載の方法。
［１９］前記複数の細孔が、約３０ｎｍ〜約１００ｎｍの範囲の平均細孔径を有する、［１８］に記載の方法。
［２０］前記薬学的活性種が、前記多孔質材料と結合していない状態で、水溶液に実質的に溶けない、前記［１］から［１９］のいずれかに記載の方法。
［２１］約１０００ｎｍ超の粒径を有する場合の前記薬学的活性種が、前記多孔質材料と結合していない状態で、室温で、水溶液中０．１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する、前記［１］から［２０］のいずれかに記載の方法。
［２２］前記薬学的活性種が、イブプロフェン、デフェラシロクス、フェロジピン、グリセオフルビン、ビカルタミド、グリベンクラミド、インドメタシン、フェノフィブラート、イトラコナゾール、またはエゼチミブである、前記［１］から［２１］のいずれかに記載の方法。
［２３］前記薬学的活性種が細孔に入るように、前記薬学的活性種と流体担体とを含む溶液を前記多孔質材料と周囲条件下で合わせるステップと、
細孔内に前記薬学的活性種を含有する前記多孔質材料を濾過および／または洗浄するステップと、
前記薬学的活性種の結晶の形成を容易にする一連の条件下に前記多孔質材料を置くステップと、
前記複数の細孔内で薬学的活性種に結晶を形成させるステップと
を含む、前記［１］から［２２］のいずれかに記載の方法。
［２４］前記薬学的活性種が細孔に入るように、前記薬学的活性種と流体担体とを含む溶液を前記多孔質材料と１ａｔｍ超の圧力で組み合わせるステップと、
細孔内に前記薬学的活性種を含有する前記多孔質材料を濾過および／または洗浄するステップと、
前記薬学的活性種の結晶の形成を容易にする一連の条件下に前記多孔質材料を置くステップと、
前記複数の細孔内で薬学的活性種に結晶を形成させるステップと
を含む、前記［１］から［２３］のいずれかに記載の方法。
［２５］前記薬学的活性種が細孔に入るように、前記薬学的活性種と流体担体とを含む溶液を前記多孔質材料と減圧下で組み合わせるステップと、
細孔内に前記薬学的活性種を含有する前記多孔質材料を濾過および／または洗浄するステップと、
前記薬学的活性種の結晶の形成を容易にする一連の条件下に前記多孔質材料を置くステップと、
前記複数の細孔内で薬学的活性種に結晶を形成させるステップと
を含む、前記［１］から［２４］のいずれかに記載の方法。
［２６］前記薬学的活性種が細孔に入るように、前記薬学的活性種と流体担体とを含む溶液および前記多孔質材料を超音波処理するステップと、
細孔内に前記薬学的活性種を含有する前記多孔質材料を濾過および／または洗浄するステップと、
前記薬学的活性種の結晶の形成を容易にする一連の条件下に前記多孔質材料を置くステップと、
前記複数の細孔内で薬学的活性種に結晶を形成させるステップと
を含む、前記［１］から［２５］のいずれかに記載の方法。
［２７］前記溶液が、界面活性剤をさらに含む、［２３］から［２６］のいずれかに記載の方法。
［２８］前記溶液が、液滴の形態である、［２３］から［２７］のいずれか一項に記載の方法。
［２９］前記薬学的活性種が細孔に入るように、固体形態の前記薬学的活性種を前記多孔質材料と、前記薬学的活性種の融解温度以上および前記多孔質材料の融解温度未満の温度で組み合わせるステップと、
前記薬学的活性種の結晶の形成を容易にするために、前記多孔質材料および前記薬学的活性種を冷却するステップと、
細孔内に前記薬学的活性種を含有する前記多孔質材料を濾過および／または洗浄するステップと
を含む、前記［１］から［２８］のいずれかに記載の方法。
［３０］前記細孔内に酸素が存在する場合にそれを除去するために、前記多孔質材料および前記薬学的活性種に遠心力をかけることをさらに含む、前記［１］から［２９］のいずれかを含む方法。
［３１］結晶形態の前記薬学的活性種を含有する前記多孔質材料を錠剤に圧縮するステップをさらに含む、前記［１］から［３０］のいずれかを含む方法。
［３２］結晶形態の前記薬学的活性種を含有する前記多孔質材料をカプセル内に入れるステップをさらに含む、前記［１］から［３０］のいずれかを含む方法。
［３３］細孔内の結晶形態の前記薬学的活性種の８０％の溶解が、細孔内に無く、約１０００ｎｍ超の粒径を有する結晶形態の前記薬学的活性種の溶解よりも少なくとも約１０％速く起こる、前記［１］から［３２］のいずれかを含む方法。
［３４］細孔内の結晶形態の前記薬学的活性種の８０％の溶解が、細孔内に無く、約１０００ｎｍ超の粒径を有する結晶形態の前記薬学的活性種の溶解よりも少なくとも約２０％速く起こる、前記［１］から［３３］のいずれかを含む方法。
［３５］バッチ法、セミバッチ法、または連続法として行われる、前記［１］から［３４］のいずれかに記載の方法。
［３６］前記［１］から［３５］のいずれかに記載の方法によって調製される、薬学的活性種を含む材料。
［３７］薬学的活性種を含む材料であって、
約１０ｎｍ以上の平均細孔径を有する複数の細孔を含む多孔質材料と、
複数の細孔内に位置する、結晶形態の薬学的活性種と
を含み、
多孔質材料の外面に、１マイクロメートル以上の大きさを有する前記薬学的活性種の結晶が実質的に無い、材料。
［３８］前記多孔質材料が、生物学的に適合した多孔質材料である、［３７］に記載の材料。
［３９］前記多孔質材料が、セルロース、酢酸セルロース、カーボン、二酸化ケイ素、二酸化チタン、酸化アルミニウム、または別のガラス材料を含む、［３８］に記載の材料。
［４０］前記複数の細孔が、約１０ｎｍ以上の平均細孔径を有する、［３７］から［３９］のいずれか一項に記載の材料。
［４１］前記複数の細孔が、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍ、約１０ｎｍ〜約５００ｎｍ、約１０ｎｍ〜約２５０ｎｍ、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍ、または約３０ｎｍ〜約１００ｎｍの範囲の平均細孔径を有する、［３７］から［４０］のいずれか一項に記載の材料。
［４２］前記複数の細孔が、約３０ｎｍ〜約１００ｎｍの範囲の平均細孔径を有する、［４１］に記載の材料。
［４３］前記薬学的活性種が、前記多孔質材料と結合していない状態で、水溶液に実質的に溶けない、［３７］から［４２］のいずれか一項に記載の材料。
［４４］約１０００ｎｍ超の粒径を有する場合の前記薬学的活性種が、前記多孔質材料と結合していない状態で、室温で、水溶液中０．１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する、［３７］から［４３］のいずれか一項に記載の材料。
［４５］前記薬学的活性種が、イブプロフェン、デフェラシロクス、フェロジピン、グリセオフルビン、ビカルタミド、グリベンクラミド、インドメタシン、フェノフィブラート、イトラコナゾール、またはエゼチミブである、［３７］から［４４］のいずれか一項に記載の材料。
［４６］細孔内の結晶形態の前記薬学的活性種の８０％の溶解が、細孔内に無く、約１０００ｎｍ超の粒径を有する結晶形態の前記薬学的活性種の溶解よりも少なくとも約１０％速く起こる、［３７］から［４５］のいずれか一項に記載の材料。
［４７］細孔内の結晶形態の前記薬学的活性種の８０％の溶解が、細孔内に無く、約１０００ｎｍ超の粒径を有する結晶形態の前記薬学的活性種の溶解よりも少なくとも約２０％速く起こる、［３７］から［４６］のいずれか一項に記載の材料。
［４８］複数の細孔を含む多孔質材料と、
複数の細孔内に位置する、結晶形態の薬学的活性種と、
薬学的に許容される担体
とを含む医薬組成物であって、
多孔質材料の外面に、１マイクロメートル以上の大きさを有する前記薬学的活性種の結晶が実質的に無い、医薬組成物。
［４９］前記多孔質材料が、生物学的に適合した多孔質材料である、［４８］に記載の医薬組成物。
［５０］前記多孔質材料が、セルロース、酢酸セルロース、カーボン、二酸化ケイ素、二酸化チタン、酸化アルミニウム、または別のガラス材料を含む、［４９］に記載の医薬組成物。
［５１］前記複数の細孔が、約１０ｎｍ以上の平均細孔径を有する、［４８］から［５０］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［５２］前記複数の細孔が、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍ、約１０ｎｍ〜約５００ｎｍ、約１０ｎｍ〜約２５０ｎｍ、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍ、または約３０ｎｍ〜約１００ｎｍの範囲の平均細孔径を有する、［４８］から［５１］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［５３］前記複数の細孔が、約３０ｎｍ〜約１００ｎｍの範囲の平均細孔径を有する、［５２］に記載の医薬組成物。
［５４］前記薬学的活性種が、前記多孔質材料と結合していない状態で、水溶液に実質的に溶けない、［４８］から［５３］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［５５］約１０００ｎｍ超の粒径を有する場合の前記薬学的活性種が、前記多孔質材料と結合していない状態で、室温で、水溶液中０．１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する、［４８］から［５４］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［５６］前記薬学的活性種が、イブプロフェン、デフェラシロクス、フェロジピン、グリセオフルビン、ビカルタミド、グリベンクラミド、インドメタシン、フェノフィブラート、イトラコナゾール、またはエゼチミブである、［４８］から［５５］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［５７］細孔内の結晶形態の前記薬学的活性種の８０％の溶解が、細孔内に無く、約１０００ｎｍ超の粒径を有する結晶形態の前記薬学的活性種の溶解よりも少なくとも約１０％速く起こる、［４８］から［５６］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［５８］細孔内の結晶形態の前記薬学的活性種の８０％の溶解が、細孔内に無く、約１０００ｎｍ超の粒径を有する結晶形態の前記薬学的活性種の溶解よりも少なくとも約２０％速く起こる、［４８］から［５７］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［５９］前記結晶の形成後に前記薬学的活性種の結晶の成長を容易にする第２の一連の条件下に前記多孔質材料を置くステップと、複数の細孔内で前記薬学的活性種の結晶を成長させるステップとをさらに含む、［１］から［３６］のいずれか一項に記載の方法。
［６０］前記第２の一連の条件が、前記薬学的活性種の自発核生成を容易にしない、［５９］に記載の方法。
［６１］成長ステップ後、前記多孔質材料の外面に、１マイクロメートル以上の大きさを有する前記薬学的活性種の結晶が実質的に無い、［５９］または［６０］に記載の方法。
［６２］前記第２の一連の条件が、前記一連の条件と異なる、［５９］から［６１］のいずれか一項に記載の方法。
［６３］成長ステップ後の、前記多孔質材料における前記薬学的活性種の相対充填率が、約２０％以上である、［５９］から［６２］のいずれか一項に記載の方法。
［６４］成長ステップ後の、前記多孔質材料における前記薬学的活性種の相対充填率が、約５０％以上である、［５９］から［６２］のいずれか一項に記載の方法。
［６５］成長ステップ後の、前記多孔質材料における前記薬学的活性種の相対充填率が、約７０％以上である、［５９］から［６２］のいずれか一項に記載の方法。
［６６］成長ステップ後の、前記多孔質材料における前記薬学的活性種の相対充填率が、約３０％〜９５％の間である、［５９］から［６２］のいずれか一項に記載の方法。
［６７］成長ステップ後の、前記多孔質材料における前記薬学的活性種の相対充填率が、約７０％〜９０％の間である、［５９］から［６２］のいずれか一項に記載の方法。
［６８］前記第２の一連の条件が、前記薬学的活性種と流体担体とを含む第２の溶液を前記多孔質材料と組み合わせることを含む、［５９］から［６７］のいずれか一項に記載の方法。
［６９］成長ステップ後、前記多孔質材料を濾過および／または洗浄するステップをさらに含む、［５９］から［６８］のいずれか一項に記載の方法。
［７０］前記多孔質材料における前記薬学的活性種の相対充填率が、約２０％以上である、［３７］から［４７］のいずれか一項に記載の材料。
［７１］前記多孔質材料における前記薬学的活性種の相対充填率が、約７０％以上である、［３７］から［４７］のいずれか一項に記載の材料。
［７２］前記多孔質材料における前記薬学的活性種の相対充填率が、約２０％〜約９０％の間である、［３７］から［４７］のいずれか一項に記載の材料。
［７３］前記多孔質材料における前記薬学的活性種の相対充填率が、約７０％〜約９０％の間である、［３７］から［４７］のいずれか一項に記載の材料。
［７４］前記多孔質材料における前記薬学的活性種の相対充填率が、約２０％以上である、［４８］から［５７］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［７５］前記多孔質材料における前記薬学的活性種の相対充填率が、約７０％以上である、［４８］から［５７］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［７６］前記多孔質材料における前記薬学的活性種の相対充填率が、約２０％〜約９０％の間である、［４８］から［５７］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［７７］前記多孔質材料における前記薬学的活性種の相対充填率が、約７０％〜約９０％の間である、［４８］から［５７］のいずれか一項に記載の医薬組成物。

Claims (77)

  1. 薬学的活性種を含む材料を形成するための方法であって、
    薬学的活性種が細孔に入るように、複数の細孔を含む多孔質材料を薬学的活性種と接触させるステップと、
    薬学的活性種の結晶の形成を容易にする一連の条件下に多孔質材料を置くステップと、
    複数の細孔内で薬学的活性種に結晶を形成させるステップと
    を含み、
    複数の細孔内での結晶の形成時に、多孔質材料の外面に、１マイクロメートル以上の大きさを有する薬学的活性種の結晶が実質的に無い、方法。
  2. 前記結晶の形成前に、前記多孔質材料を濾過および／または洗浄することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記結晶の形成後に、前記多孔質材料を濾過および／または洗浄することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  4. 前記接触させるステップが、前記薬学的活性種と流体担体とを含む溶液を前記多孔質材料と組み合わせることを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  5. 前記溶液が、界面活性剤をさらに含む、請求項４に記載の方法。
  6. 前記溶液が、液滴の形態である、請求項４に記載の方法。
  7. 前記接触させるステップが、周囲圧力への曝露を含む、請求項１に記載の方法。
  8. 前記接触させるステップが、前記多孔質材料および薬学的に許容される担体を減圧下に置くことを含む、請求項１に記載の方法。
  9. 前記接触させるステップが、前記多孔質材料および薬学的に許容される担体を加熱することを含む、請求項１に記載の方法。
  10. 前記接触させるステップが、前記多孔質材料および薬学的に許容される担体を冷却することを含む、請求項１に記載の方法。
  11. 前記接触させるステップが、前記多孔質材料および薬学的に許容される担体を超音波処理することを含む、請求項１に記載の方法。
  12. 前記一連の条件が、前記流体担体の少なくとも一部を除去することを含む、請求項１に記載の方法。
  13. 前記一連の条件が、前記流体担体の実質的にすべてを除去することを含む、請求項１に記載の方法。
  14. 前記一連の条件が、前記薬学的活性種の結晶の形成を容易にする流体担体を添加することを含む、請求項１に記載の方法。
  15. 前記多孔質材料が、生物学的に適合した多孔質材料である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  16. 前記多孔質材料が、セルロース、酢酸セルロース、カーボン、二酸化ケイ素、二酸化チタン、酸化アルミニウム、または別のガラス材料を含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  17. 前記複数の細孔が、約１０ｎｍ以上の平均細孔径を有する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  18. 前記複数の細孔が、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍ、約１０ｎｍ〜約５００ｎｍ、約１０ｎｍ〜約２５０ｎｍ、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍ、または約３０ｎｍ〜約１００ｎｍの範囲の平均細孔径を有する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  19. 前記複数の細孔が、約３０ｎｍ〜約１００ｎｍの範囲の平均細孔径を有する、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記薬学的活性種が、前記多孔質材料と結合していない状態で、水溶液に実質的に溶けない、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  21. 約１０００ｎｍ超の粒径を有する場合の前記薬学的活性種が、前記多孔質材料と結合していない状態で、室温で、水溶液中０．１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  22. 前記薬学的活性種が、イブプロフェン、デフェラシロクス、フェロジピン、グリセオフルビン、ビカルタミド、グリベンクラミド、インドメタシン、フェノフィブラート、イトラコナゾール、またはエゼチミブである、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  23. 前記薬学的活性種が細孔に入るように、前記薬学的活性種と流体担体とを含む溶液を前記多孔質材料と周囲条件下で合わせるステップと、
    細孔内に前記薬学的活性種を含有する前記多孔質材料を濾過および／または洗浄するステップと、
    前記薬学的活性種の結晶の形成を容易にする一連の条件下に前記多孔質材料を置くステップと、
    前記複数の細孔内で薬学的活性種に結晶を形成させるステップと
    を含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  24. 前記薬学的活性種が細孔に入るように、前記薬学的活性種と流体担体とを含む溶液を前記多孔質材料と１ａｔｍ超の圧力で組み合わせるステップと、
    細孔内に前記薬学的活性種を含有する前記多孔質材料を濾過および／または洗浄するステップと、
    前記薬学的活性種の結晶の形成を容易にする一連の条件下に前記多孔質材料を置くステップと、
    前記複数の細孔内で薬学的活性種に結晶を形成させるステップと
    を含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  25. 前記薬学的活性種が細孔に入るように、前記薬学的活性種と流体担体とを含む溶液を前記多孔質材料と減圧下で組み合わせるステップと、
    細孔内に前記薬学的活性種を含有する前記多孔質材料を濾過および／または洗浄するステップと、
    前記薬学的活性種の結晶の形成を容易にする一連の条件下に前記多孔質材料を置くステップと、
    前記複数の細孔内で薬学的活性種に結晶を形成させるステップと
    を含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  26. 前記薬学的活性種が細孔に入るように、前記薬学的活性種と流体担体とを含む溶液および前記多孔質材料を超音波処理するステップと、
    細孔内に前記薬学的活性種を含有する前記多孔質材料を濾過および／または洗浄するステップと、
    前記薬学的活性種の結晶の形成を容易にする一連の条件下に前記多孔質材料を置くステップと、
    前記複数の細孔内で薬学的活性種に結晶を形成させるステップと
    を含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  27. 前記溶液が、界面活性剤をさらに含む、請求項２３から２６のいずれかに記載の方法。
  28. 前記溶液が、液滴の形態である、請求項２３から２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記薬学的活性種が細孔に入るように、固体形態の前記薬学的活性種を前記多孔質材料と、前記薬学的活性種の融解温度以上および前記多孔質材料の融解温度未満の温度で組み合わせるステップと、
    前記薬学的活性種の結晶の形成を容易にするために、前記多孔質材料および前記薬学的活性種を冷却するステップと、
    細孔内に前記薬学的活性種を含有する前記多孔質材料を濾過および／または洗浄するステップと
    を含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  30. 前記細孔内に酸素が存在する場合にそれを除去するために、前記多孔質材料および前記薬学的活性種に遠心力をかけることをさらに含む、前記請求項のいずれかを含む方法。
  31. 結晶形態の前記薬学的活性種を含有する前記多孔質材料を錠剤に圧縮するステップをさらに含む、前記請求項のいずれかを含む方法。
  32. 結晶形態の前記薬学的活性種を含有する前記多孔質材料をカプセル内に入れるステップをさらに含む、前記請求項のいずれかを含む方法。
  33. 細孔内の結晶形態の前記薬学的活性種の８０％の溶解が、細孔内に無く、約１０００ｎｍ超の粒径を有する結晶形態の前記薬学的活性種の溶解よりも少なくとも約１０％速く起こる、前記請求項のいずれかを含む方法。
  34. 細孔内の結晶形態の前記薬学的活性種の８０％の溶解が、細孔内に無く、約１０００ｎｍ超の粒径を有する結晶形態の前記薬学的活性種の溶解よりも少なくとも約２０％速く起こる、前記請求項のいずれかを含む方法。
  35. バッチ法、セミバッチ法、または連続法として行われる、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  36. 前記請求項のいずれかに記載の方法によって調製される、薬学的活性種を含む材料。
  37. 薬学的活性種を含む材料であって、
    約１０ｎｍ以上の平均細孔径を有する複数の細孔を含む多孔質材料と、
    複数の細孔内に位置する、結晶形態の薬学的活性種と
    を含み、
    多孔質材料の外面に、１マイクロメートル以上の大きさを有する前記薬学的活性種の結晶が実質的に無い、材料。
  38. 前記多孔質材料が、生物学的に適合した多孔質材料である、請求項３７に記載の材料。
  39. 前記多孔質材料が、セルロース、酢酸セルロース、カーボン、二酸化ケイ素、二酸化チタン、酸化アルミニウム、または別のガラス材料を含む、請求項３８に記載の材料。
  40. 前記複数の細孔が、約１０ｎｍ以上の平均細孔径を有する、請求項３７から３９のいずれか一項に記載の材料。
  41. 前記複数の細孔が、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍ、約１０ｎｍ〜約５００ｎｍ、約１０ｎｍ〜約２５０ｎｍ、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍ、または約３０ｎｍ〜約１００ｎｍの範囲の平均細孔径を有する、請求項３７から４０のいずれか一項に記載の材料。
  42. 前記複数の細孔が、約３０ｎｍ〜約１００ｎｍの範囲の平均細孔径を有する、請求項４１に記載の材料。
  43. 前記薬学的活性種が、前記多孔質材料と結合していない状態で、水溶液に実質的に溶けない、請求項３７から４２のいずれか一項に記載の材料。
  44. 約１０００ｎｍ超の粒径を有する場合の前記薬学的活性種が、前記多孔質材料と結合していない状態で、室温で、水溶液中０．１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する、請求項３７から４３のいずれか一項に記載の材料。
  45. 前記薬学的活性種が、イブプロフェン、デフェラシロクス、フェロジピン、グリセオフルビン、ビカルタミド、グリベンクラミド、インドメタシン、フェノフィブラート、イトラコナゾール、またはエゼチミブである、請求項３７から４４のいずれか一項に記載の材料。
  46. 細孔内の結晶形態の前記薬学的活性種の８０％の溶解が、細孔内に無く、約１０００ｎｍ超の粒径を有する結晶形態の前記薬学的活性種の溶解よりも少なくとも約１０％速く起こる、請求項３７から４５のいずれか一項に記載の材料。
  47. 細孔内の結晶形態の前記薬学的活性種の８０％の溶解が、細孔内に無く、約１０００ｎｍ超の粒径を有する結晶形態の前記薬学的活性種の溶解よりも少なくとも約２０％速く起こる、請求項３７から４６のいずれか一項に記載の材料。
  48. 複数の細孔を含む多孔質材料と、
    複数の細孔内に位置する、結晶形態の薬学的活性種と、
    薬学的に許容される担体
    とを含む医薬組成物であって、
    多孔質材料の外面に、１マイクロメートル以上の大きさを有する前記薬学的活性種の結晶が実質的に無い、医薬組成物。
  49. 前記多孔質材料が、生物学的に適合した多孔質材料である、請求項４８に記載の医薬組成物。
  50. 前記多孔質材料が、セルロース、酢酸セルロース、カーボン、二酸化ケイ素、二酸化チタン、酸化アルミニウム、または別のガラス材料を含む、請求項４９に記載の医薬組成物。
  51. 前記複数の細孔が、約１０ｎｍ以上の平均細孔径を有する、請求項４８から５０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  52. 前記複数の細孔が、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍ、約１０ｎｍ〜約５００ｎｍ、約１０ｎｍ〜約２５０ｎｍ、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍ、または約３０ｎｍ〜約１００ｎｍの範囲の平均細孔径を有する、請求項４８から５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  53. 前記複数の細孔が、約３０ｎｍ〜約１００ｎｍの範囲の平均細孔径を有する、請求項５２に記載の医薬組成物。
  54. 前記薬学的活性種が、前記多孔質材料と結合していない状態で、水溶液に実質的に溶けない、請求項４８から５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  55. 約１０００ｎｍ超の粒径を有する場合の前記薬学的活性種が、前記多孔質材料と結合していない状態で、室温で、水溶液中０．１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する、請求項４８から５４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  56. 前記薬学的活性種が、イブプロフェン、デフェラシロクス、フェロジピン、グリセオフルビン、ビカルタミド、グリベンクラミド、インドメタシン、フェノフィブラート、イトラコナゾール、またはエゼチミブである、請求項４８から５５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  57. 細孔内の結晶形態の前記薬学的活性種の８０％の溶解が、細孔内に無く、約１０００ｎｍ超の粒径を有する結晶形態の前記薬学的活性種の溶解よりも少なくとも約１０％速く起こる、請求項４８から５６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  58. 細孔内の結晶形態の前記薬学的活性種の８０％の溶解が、細孔内に無く、約１０００ｎｍ超の粒径を有する結晶形態の前記薬学的活性種の溶解よりも少なくとも約２０％速く起こる、請求項４８から５７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  59. 前記結晶の形成後に前記薬学的活性種の結晶の成長を容易にする第２の一連の条件下に前記多孔質材料を置くステップと、複数の細孔内で前記薬学的活性種の結晶を成長させるステップとをさらに含む、請求項１から３６のいずれか一項に記載の方法。
  60. 前記第２の一連の条件が、前記薬学的活性種の自発核生成を容易にしない、請求項５９に記載の方法。
  61. 成長ステップ後、前記多孔質材料の外面に、１マイクロメートル以上の大きさを有する前記薬学的活性種の結晶が実質的に無い、請求項５９または６０に記載の方法。
  62. 前記第２の一連の条件が、前記一連の条件と異なる、請求項５９から６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. 成長ステップ後の、前記多孔質材料における前記薬学的活性種の相対充填率が、約２０％以上である、請求項５９から６２のいずれか一項に記載の方法。
  64. 成長ステップ後の、前記多孔質材料における前記薬学的活性種の相対充填率が、約５０％以上である、請求項５９から６２のいずれか一項に記載の方法。
  65. 成長ステップ後の、前記多孔質材料における前記薬学的活性種の相対充填率が、約７０％以上である、請求項５９から６２のいずれか一項に記載の方法。
  66. 成長ステップ後の、前記多孔質材料における前記薬学的活性種の相対充填率が、約３０％〜９５％の間である、請求項５９から６２のいずれか一項に記載の方法。
  67. 成長ステップ後の、前記多孔質材料における前記薬学的活性種の相対充填率が、約７０％〜９０％の間である、請求項５９から６２のいずれか一項に記載の方法。
  68. 前記第２の一連の条件が、前記薬学的活性種と流体担体とを含む第２の溶液を前記多孔質材料と組み合わせることを含む、請求項５９から６７のいずれか一項に記載の方法。
  69. 成長ステップ後、前記多孔質材料を濾過および／または洗浄するステップをさらに含む、請求項５９から６８のいずれか一項に記載の方法。
  70. 前記多孔質材料における前記薬学的活性種の相対充填率が、約２０％以上である、請求項３７から４７のいずれか一項に記載の材料。
  71. 前記多孔質材料における前記薬学的活性種の相対充填率が、約７０％以上である、請求項３７から４７のいずれか一項に記載の材料。
  72. 前記多孔質材料における前記薬学的活性種の相対充填率が、約２０％〜約９０％の間である、請求項３７から４７のいずれか一項に記載の材料。
  73. 前記多孔質材料における前記薬学的活性種の相対充填率が、約７０％〜約９０％の間である、請求項３７から４７のいずれか一項に記載の材料。
  74. 前記多孔質材料における前記薬学的活性種の相対充填率が、約２０％以上である、請求項４８から５７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  75. 前記多孔質材料における前記薬学的活性種の相対充填率が、約７０％以上である、請求項４８から５７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  76. 前記多孔質材料における前記薬学的活性種の相対充填率が、約２０％〜約９０％の間である、請求項４８から５７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  77. 前記多孔質材料における前記薬学的活性種の相対充填率が、約７０％〜約９０％の間である、請求項４８から５７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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