JP2017514801A5 - - Google Patents

Claims (14)

1. GLP-1ペプチドの誘導体であって、
   ペプチドがGLP-1(7-37)(配列番号1)の36位に対応する位置に第1のLys残基、GLP-1(7-37)(配列番号1)の37位に対応する位置に第2のLys残基、及びGLP-1(7-37)(配列番号1)と比較して最大7個のアミノ酸変化を含み、
   誘導体が前記第1及び第2のLys残基それぞれに、それぞれリンカーを介して結合した2個の延長部分を含み、
   前記延長部分が、
   Chem.1: HOOC-C₆H₄-O-(CH₂)_y-CO-*、及び
   Chem.2: HOOC-(CH₂)_x-CO-*
   （式中、yが8〜11の範囲の整数であり、xが12である）から選択され、
   前記リンカーが、
   Chem.3: *-NH-CH(COOH)-(CH₂)₂-CO-*、
   Chem.4: *-NH-CH((CH₂)₂-COOH)-CO-*、及び/又は
   Chem.5: *-NH-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]_k-O-[CH₂]_n-CO-*
   （式中、kが1〜5の範囲の整数であり、nが1〜5の範囲の整数である）
   の少なくとも1個を含む、誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド若しくはエステル。
2. 前記リンカーがChem.5を含む、請求項1に記載の誘導体。
3. k=n=1である、請求項1又は2に記載の誘導体。
4. Chem.5が1回、2回、3回又は4回含まれる、請求項1から3のいずれか一項に記載の誘導体。
5. 前記リンカーがChem.3又はChem.4を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の誘導体。
6. アミノ酸変化が、36Lys及び37Lysへの2個のアミノ酸変化を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の誘導体。
7. 前記GLP-1ペプチドが式I:
   Xaa₇-Xaa₈-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa₁₆-Ser-Xaa₁₈-Xaa₁₉-Xaa₂₀-Glu-Xaa₂₂-Xaa₂₃-Ala-Xaa₂₅-Xaa₂₆-Xaa₂₇-Phe-Ile-Xaa₃₀-Xaa₃₁-Leu-Xaa₃₃-Xaa₃₄-Xaa₃₅-Lys₃₆-Lys₃₇
   (式中、
   Xaa₇はL-ヒスチジン、(S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン(desH)、N^α-アセチル-ヒスチジン、N^α-ホルミル-ヒスチジンであり;
   Xaa₈はAla、Gly、Ser、Aib、(1-アミノシクロプロピル)カルボン酸、(1-アミノシクロブチル)カルボン酸であり;
   Xaa₁₆はVal又はLeuであり;
   Xaa₁₈はSer又はArgであり;
   Xaa₁₉はTyr又はGlnであり;
   Xaa₂₀はLeu又はMetであり;
   Xaa₂₂はGly又はGluであり;
   Xaa₂₃はGln、Glu又はArgであり;
   Xaa₂₅はAla又はValであり;
   Xaa₂₆はArg又はLysであり;
   Xaa₂₇はGlu又はLeuであり;
   Xaa₃₀はAla又はGluであり;
   Xaa₃₁はTrp又はHisであり;
   Xaa₃₃はVal又はArgであり;
   Xaa₃₄はArg、Lys、His、Asn又はGlnであり;
   Xaa₃₅はGly又はAibである)のGLP-1化合物を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の誘導体。
8. Chem.21、Chem.22、Chem.23、Chem.24、Chem.25、Chem.26、Chem.27、Chem.28、Chem.29、Chem.30、Chem.31、Chem.32、Chem.33、Chem.34、Chem.35、Chem.36、Chem.37、Chem.38、Chem.39、Chem.40、Chem.41、Chem.42、Chem.43、Chem.44、Chem.45、Chem.46、Chem.47又はChem.48から選択されるGLP-1誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド若しくはエステル。
9. 式I:
   Xaa₇-Xaa₈-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa₁₆-Ser-Xaa₁₈-Xaa₁₉-Xaa₂₀-Glu-Xaa₂₂-Xaa₂₃-Ala-Xaa₂₅-Xaa₂₆-Xaa₂₇-Phe-Ile-Xaa₃₀-Xaa₃₁-Leu-Xaa₃₃-Xaa₃₄-Xaa₃₅-Lys₃₆-Lys₃₇
   (式中、
   Xaa₇はL-ヒスチジン、(S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン(desH)、N^α-アセチル-ヒスチジン、N^α-ホルミル-ヒスチジンであり;
   Xaa₈はAla、Gly、Ser、Aib、(1-アミノシクロプロピル)カルボン酸、(1-アミノシクロブチル)カルボン酸であり;
   Xaa₁₆はVal又はLeuであり;
   Xaa₁₈はSer又はArgであり;
   Xaa₁₉はTyr又はGlnであり;
   Xaa₂₀はLeu又はMetであり;
   Xaa₂₂はGly又はGluであり;
   Xaa₂₃はGln、Glu又はArgであり;
   Xaa₂₅はAla又はValであり;
   Xaa₂₆はArg又はLysであり;
   Xaa₂₇はGlu又はLeuであり;
   Xaa₃₀はAla又はGluであり;
   Xaa₃₁はTrp又はHisであり;
   Xaa₃₃はVal又はArgであり;
   Xaa₃₄はArg、Lys、His、Asn又はGlnであり;
   Xaa₃₅はGly又はAibである)
   のGLP-1ペプチド、又はその薬学的に許容される塩、アミド若しくはエステル。
10. Xaa₇及びXaa₈が存在しない、請求項9に記載のGLP-1ペプチド。
11. Chem.6:
    

    

    (式中、Lは*-NH基及び*-CO基を組み込んでいるジラジカルである任意選択のリンカーであり、PGは保護基であり、末端のCOOH基及び/又は存在するならば任意のその他のCOOH基も場合によっては保護されている)
    の側鎖部分を含む中間体生成物、又はその薬学的に許容される塩、アミド若しくはエステル。
12. Chem.7及びChem.8:
    Chem.7:
    

    

    Chem.8:
    

    

    (式中、i)COOH基は全く保護されていないか、ii)末端のCOOH基のみ、iii)非末端のCOOH基のみ、又はiv)末端及び非末端の両方のCOOH基が保護されている)
    から選択される、請求項11に記載の中間体生成物、又はその薬学的に許容される塩、アミド若しくはエステル。
13. 全形態の糖尿病及び関連疾患の治療及び/若しくは予防のため、並びに/又は脂質パラメータの改善、β細胞機能の改善のため、並びに/又は糖尿病の進行の遅延若しくは阻止のための医薬の製造における、請求項1から8のいずれか一項に記載の誘導体又は請求項9に記載のペプチドの使用。
14. 前記全形態の糖尿病及び関連疾患が、摂食障害、心臓血管疾患、胃腸疾患、糖尿病合併症、重病、及び多嚢胞性卵巣症候群から選択される、請求項13に記載の使用。