JP2017523143A5 - - Google Patents

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JP2017523143A5
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  1. 式（Ｉ）
    ［式中、
    Ｒ1は、−Ｎ＝ＣＲ4Ｒ5、−Ｎ＝Ｒ19、−Ｎ＝ＣＲ5Ｒ20、−Ｎ＝ＣＲ5ＮＲ12（ＣＨ2）mＮ（Ｒ12）Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、−Ｎ＝ＣＲ5ＮＲ12（ＣＨ2）mＮ（Ｒ12）2、−ＮＨＣ（＝ＮＲ6）Ｒ4、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ20、−ＮＨＲ8 、−ＮＨＲ21、−Ｎ＝ＣＲ5Ｒ10、−Ｎ＝Ｒ22、−Ｎ＝ＣＲ5Ｒ23、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ23であり；
    Ｒ2は、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
    Ｒ3は、
    であり；
    Ｒ4は、−Ｎ（Ｒ6）2、または−ＮＲ6Ｒ7であり；
    Ｒ5は、Ｎ（Ｒ6）2であり；
    各Ｒ6は、Ｈおよび−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択され；
    Ｒ7は、−（ＣＨ2）mＮ（Ｒ12）2、または−（ＣＨ2）mＮ（Ｒ12）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ12 であり；
    あるいは、Ｒ7は、１〜５つのヒドロキシルにより任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルにより置換されているＣ3〜Ｃ8シクロアルキルであり；
    Ｒ8は、１〜２個のＮヘテロ原子を有する、非置換Ｃ連結５員〜６員ヘテロアリールであり；
    あるいは、Ｒ8は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6（ＣＨ2）mＮ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）ＯＲ6および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6（ＣＨ2）mＮ（Ｒ6）2から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されている、１〜２個のＮヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロアリールであり；
    Ｒ9は、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−ＮＨＳ（Ｏ）2（ＣＨ2）mＮ3、−ＮＨＳ（Ｏ）2（ＣＨ2）mＮＨ2 、−ＬＲ11 、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＬＲ11、
    であり；
    Ｒ10は、ＬＲ11、または
    であり；
    Ｒ11は、
    、−ＯＮＨ2、−ＮＨ2、

    であり；
    各Ｒ12は、ＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択され；
    Ｒ13は、−Ｓ（ＣＨ2）nＣＨＲ14ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ12、または
    であり；
    Ｒ14は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ12であり；
    Ｒ15は、テトラゾリル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ12、ＣＨ 2 ＯＨ、
    、または−ＬＲ11 であり；
    各Ｒ18は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択され；
    Ｒ19は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されているＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ20は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換Ｎ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
    あるいは、Ｒ20は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ12、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）mＮ3 、オキソから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されている、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＮ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ21は、ＬＲ11により、ならびにＣ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択される０〜２つの置換基により置換されている、１〜２個のＮヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロアリールであり；
    Ｒ 23は、ＬＲ11により置換されている、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＮ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
    各Ｌは、−Ｌ1Ｌ2−、−Ｌ2Ｌ1−、および−Ｌ1から独立して選択され、
    ここで、
    Ｌ1は、
    −（ＣＨ2）m−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12（ＣＨ2）m−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12（ＣＨ2）mＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）ＮＲ12（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＯ）n（ＣＨ2）mＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）ＮＲ12（ＣＨ2）m（Ｏ（ＣＨ2）m）n−、−（ＣＨ2）mＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）ＮＲ12（ＣＨ2）mＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−、−（（ＣＨ2）mＯ）n（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m（Ｏ（ＣＨ2）m）n−、−（ＣＨ2）mＸ3（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）mＸ3（ＣＨ2）m−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12（ＣＨ2）mＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）ＮＲ12−、−（ＣＨ2）mＸ3（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＸ3−、−Ｘ3（ＣＨ2）m−、−（（ＣＨ2）mＯ）n（ＣＨ2）mＸ3（ＣＨ2）m−、−ＮＲ12（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）ＮＲ12（ＣＨ2）mＮＲ12−、−ＮＲ12（ＣＨ2）mＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−、−ＮＲ12Ｃ（Ｒ12）2（ＣＨ2）mＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ12（（ＣＨ2）mＯ）n（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m（Ｏ（ＣＨ2）m）nＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）mＣ（Ｒ12）2ＮＲ12−、−ＮＲ12（（ＣＨ2）mＯ）n（ＣＨ2）mＸ3（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＸ3（ＣＨ2）m（Ｏ（ＣＨ2）m）nＮＲ12−、−（ＣＨ2）mＮＲ12−、−ＮＲ12（（ＣＨ2）mＯ）n（ＣＨ2）m−、−ＮＲ12（（ＣＨ2）mＯ）n（ＣＨ2）mＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）ＮＲ12（ＣＨ2）m（Ｏ（ＣＨ2）m）nＮＲ12−、−（ＣＨ2）m（Ｏ（ＣＨ2）m）nＮＲ12−、−（ＣＨ2）mＯ（ＣＨ2）m−、−Ｓ（＝Ｏ）2（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＳ（＝Ｏ）2−、−Ｓ（＝Ｏ）2（ＣＨ2）mＸ3（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＸ3（ＣＨ2）mＳ（＝Ｏ）2−、−（ＣＨ2）mＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ2）mＯ）n（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12（ＣＨ2）m−、−ＮＲ12Ｓ（＝Ｏ）2（ＣＨ2）mＸ3（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＸ3（ＣＨ2）mＳ（＝Ｏ）2ＮＲ12−、
    から選択され；
    Ｘ3は、
    であり；
    Ｌ 2 は、結合およびＬ1からそれぞれ独立して選択され；、
    各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
    各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１８から独立して選択される］
    の構造を有する化合物もしくはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  2. ａ）Ｒ1が、−Ｎ＝ＣＲ4Ｒ5、−Ｎ＝Ｒ19、−Ｎ＝ＣＲ5Ｒ20、−Ｎ＝ＣＲ5Ｒ10、−Ｎ＝Ｒ22、または−Ｎ＝ＣＲ5Ｒ23であるか；
    ｂ）Ｒ 1 が、−Ｎ＝ＣＲ 5 Ｒ 10 、−Ｎ＝Ｒ 22 、−ＮＨＲ 21 、−Ｎ＝ＣＲ 5 Ｒ 23 、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ 23 であるか；
    ｃ）Ｒ 1 が、−ＮＨＣ（＝ＮＲ 6 ）Ｒ 4 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ 4 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ 20 、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ 23 であるか；
    ｄ）Ｒ 1 が、−ＮＨＲ 8 、または−ＮＨＲ 21 であるか；または
    ｅ)Ｒ 1 が、−Ｎ＝ＣＲ 5 Ｒ 10 、−Ｎ＝Ｒ 22 、−ＮＨＬＲ 11 、−Ｎ＝ＣＲ 5 Ｒ 23 、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ 23 である、
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ1が、−Ｎ＝ＣＲ4Ｒ5であり；
    Ｒ4が、−Ｎ（Ｒ6）2であり；
    Ｒ5が、Ｎ（Ｒ6）2であり；
    各Ｒ6が、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ9が、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−ＮＨＳ（Ｏ）2（ＣＨ2）mＮ3、−ＮＨＳ（Ｏ）2（ＣＨ2）mＮＨ2、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＬＲ11、または
    である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. −Ｒ15が、
    である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ11が、
    、−ＯＮＨ2、またはＮ3
    である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. −Ｒ11が、
    または−ＯＮＨ2である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｌが−Ｌ1−であり、−Ｌ1−が、
    −（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）ＮＲ12（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12（ＣＨ2）mＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＳ（＝Ｏ）2−、−Ｓ（＝Ｏ）2（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ−、−（（ＣＨ2）mＯ）n（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m（Ｏ（ＣＨ2）m）n−、−（ＣＨ2）mＸ3（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＸ3（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）mＸ3（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）ＮＲ12（ＣＨ2）mＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）mＮＨＣ（＝Ｏ）−、−（（ＣＨ2）mＯ）n（ＣＨ2）mＸ3（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＸ3（ＣＨ2）m（Ｏ（ＣＨ2）m）n−、−ＮＲ12Ｃ（Ｒ12）2（ＣＨ2）mＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ12（（ＣＨ2）mＯ）n（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m（Ｏ（ＣＨ2）m）nＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）mＣ（Ｒ12）2ＮＲ12−、−ＮＲ12（（ＣＨ2）mＯ）n（ＣＨ2）mＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）ＮＲ12（ＣＨ2）m（Ｏ（ＣＨ2）m）nＮＲ12−、−ＮＲ12Ｓ（＝Ｏ）2（ＣＨ2）mＸ3（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＸ3（ＣＨ2）mＳ（＝Ｏ）2ＮＲ12−、−（ＣＨ2）mＸ3（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）m−および−（ＣＨ2）mＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ2）mＸ3（ＣＨ2）m−
    から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ12が、Ｈ、−ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ2が、メチル、エチル、イソプロピル、またはｓｅｃ−ブチルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. から選択される、請求項１に記載の化合物。
  12. 式（ＩＩ）：
    ［式中、
    Ａｂは、抗原結合部分を表し；
    Ｒ101は、
    、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ6*−、−ＮＨＲ121*−、
    、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ123*−であり、ここで、*が、Ｌへの結合点を示し；
    Ｒ2は、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
    Ｒ3は、
    であり；
    Ｒ5は、Ｎ（Ｒ6）2であり；
    各Ｒ6は、Ｈおよび−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択され；
    Ｒ9は、−ＯＨ、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシであり；
    各Ｒ12は、ＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択され；
    Ｒ15は、テトラゾリル、
    であり；
    各Ｒ18は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択され；
    Ｒ110は、結合、または
    であり；
    Ｒ121は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、およびＣ1〜Ｃ6アルコキシから独立して選択される０〜２つの置換基により置換されている、１〜２個のＮヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロアリーレンであり；
    Ｒ 123は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＮ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキレンであり；
    Ｌは、−Ｌ1Ｌ2−、−Ｌ2Ｌ1−、および−Ｌ1から選択され、
    ここで、
    Ｌ1は、−（ＣＨ2）m−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １２（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12（ＣＨ2）mＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）ＮＲ12（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）ＮＲ12（ＣＨ2）mＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）mＸ3（ＣＨ2）m−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12（ＣＨ2）mＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）ＮＲ12−、−（ＣＨ2）mＸ3（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＸ3−、−Ｘ3（ＣＨ2）m−、−（（ＣＨ2）mＯ）n（ＣＨ2）mＸ3（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）ｍ（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｎ−、−ＮＲ12（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）ＮＲ12（ＣＨ2）mＮＲ12−、−ＮＲ12（ＣＨ2）mＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−、−ＮＲ12Ｃ（Ｒ12）2（ＣＨ2）mＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ12（（ＣＨ2）mＯ）n（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m（Ｏ（ＣＨ2）m）nＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）mＣ（Ｒ12）2ＮＲ12−、−ＮＲ12（（ＣＨ2）mＯ）n（ＣＨ2）mＸ3（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＸ3（ＣＨ2）m（Ｏ（ＣＨ2）m）nＮＲ12−、−（ＣＨ2）mＮＲ12−、−ＮＲ12（（ＣＨ2）mＯ）n（ＣＨ2）m−、−ＮＲ12（（ＣＨ2）mＯ）n（ＣＨ2）mＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）ＮＲ12（ＣＨ2）m（Ｏ（ＣＨ2）m）nＮＲ12−、−（ＣＨ2）m（Ｏ（ＣＨ2）m）nＮＲ12−、−（ＣＨ2）mＯ（ＣＨ2）m−、−Ｓ（＝Ｏ）2（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＳ（＝Ｏ）2−、−Ｓ（＝Ｏ）2（ＣＨ2）mＸ3（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＸ3（ＣＨ2）mＳ（＝Ｏ）2−、−（ＣＨ2）mＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ2）mＯ）n（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12（ＣＨ2）m−、−ＮＲ12Ｓ（＝Ｏ）2（ＣＨ2）mＸ3（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＸ3（ＣＨ2）mＳ（＝Ｏ）2ＮＲ12−、
    から選択され；
    Ｘ3は、
    であり；
    ｙは、１〜１６の整数であり；
    Ｌ 2 は、結合およびＬ1から選択され；
    各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
    各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１８から独立して選択される］の免疫抱合体。
  13. 式（ＩＩ）の免疫抱合体が、式（ＩＩｂ）：
    の免疫抱合体である、請求項１２に記載の免疫抱合体。
  14. ａ）Ｒ101が、
    であり、Ｒ110が、結合であるか；または
    ｂ）Ｒ 101 が、
    であり、Ｒ110が、
    である、
    請求項１２または１３に記載の免疫抱合体。
  15. ａ）Ｒ9が、−ＯＨ、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシであり；
    Ｒ15が、テトラゾリル、
    であるか、または
    ｂ）Ｒ 9 が、−ＯＨまたは−ＯＣＨ 3 である、
    請求項１２から１４のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
  16. Ｒ15が、
    である、請求項１２から１５のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
  17. Ｒ12が、Ｈ、−ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3である、請求項１２から１６のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
  18. Ｒ2が、メチル、エチル、イソプロピル、またはｓｅｃ−ブチルである、請求項１２から１７のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
  19. Ｌ1が、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）*−、−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＸ3（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）*−、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）ＮＲ12（ＣＨ2）mＮＲ12*−、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）ＮＲ12（ＣＨ2）mＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ*−、または−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）mＮＨＣ（＝Ｏ）* −であり、ここでＬ1の*がＲ101への結合点を示し；かつ
    Ｌ2が、
    であり、ここでＬ2の*が、Ｌ1への結合点を示す、請求項１２から１８のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
  20. Ｌ1が、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）*−、−（ＣＨ2）mＸ3（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）*−、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）ＮＲ12（ＣＨ2）mＮＲ12*−、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）ＮＲ12（ＣＨ2）mＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ*−、および−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）mＮＨＣ（＝Ｏ）*−から選択され、ここで、Ｌ1の*が、Ｒ101への結合点を示し；
    Ｌ2が、
    であり、ここで、Ｌ2の*が、Ｌ1への結合点を示す、請求項１２から１９のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
  21. 式（ＩＩＩ）：
    ［式中、
    Ａｂは、抗原結合部分を表し；
    Ｒ1は、−Ｎ＝ＣＲ4Ｒ5、−Ｎ＝Ｒ19、−Ｎ＝ＣＲ5Ｒ20、−ＮＨＣ（＝ＮＲ6）Ｒ4、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ20、または−ＮＨＲ8であり；
    Ｒ2は、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
    Ｒ4は、−Ｎ（Ｒ6）2 であり；
    Ｒ5は、Ｎ（Ｒ6）2であり；
    各Ｒ6は、Ｈおよび−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択され；
    Ｒ 8は、１〜２個のＮヘテロ原子を有する、非置換Ｃ連結５員〜６員ヘテロアリールであり；
    あるいは、Ｒ8は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ6）2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、およびＣ1〜Ｃ6アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されている、１〜２個のＮヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロアリールであり；
    各Ｒ12は、ＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択され；
    Ｒ 19は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基により置換されている、Ｎから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＣ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ20は、Ｎ、およびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換Ｎ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
    あるいは、Ｒ20は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ12、オキソ、−ＯＨ、およびＣ1〜Ｃ6アルコキシから独立して選択される１〜２つの置換基により置換されている、Ｎ、およびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するＮ連結５員〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ113は、
    であり；
    Ｒ117は、結合、−ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2−、
    であり；
    Ｒ118は、
    であり；
    Ｌは、−Ｌ1Ｌ2−、−Ｌ2Ｌ1−、および−Ｌ1から選択され、
    ここで、
    Ｌ 1 は、
    −（ＣＨ2）m−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＯ）n（ＣＨ2）mＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）ＮＲ12（ＣＨ2）m（Ｏ（ＣＨ2）m）n−、−（（Ｃ（Ｒ12）2）mＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ12（ＣＨ2）mＯ（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m（Ｏ（ＣＨ2）m）nＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ（Ｒ12）2）m−、−（（ＣＨ2）mＯ）n（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＸ3（ＣＨ2）m−、−（（ＣＨ2）mＯ）n（ＣＨ2）mＸ3（ＣＨ2）m−、−ＮＲ12（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＮＲ12−、−Ｓ（＝Ｏ）2（ＣＨ2）m Ｘ 3（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ2）mＯ）n（ＣＨ2）m−、
    ；
    から選択され；
    Ｘ3は、
    であり；
    ｙは、１〜１６の整数であり；
    Ｌ2 は、結合およびＬ1から選択され；
    各ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
    各ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、および１８から独立して選択される］
    の免疫抱合体。
  22. 式（ＩＩＩ）の免疫抱合体が、式（ＩＩＩｂ）：
    の免疫抱合体である、請求項２１に記載の免疫抱合体。
  23. ａ）Ｒ1が、−Ｎ＝ＣＲ4Ｒ5、−Ｎ＝Ｒ19、または−Ｎ＝ＣＲ5Ｒ20であるか；
    ｂ）Ｒ 1 が、−ＮＨＣ（＝ＮＲ 6 ）Ｒ 4 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ 4 、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ 20 であるか；または
    ｃ）Ｒ 1 が、−ＮＨＲ 8 である、
    請求項２１または２２に記載の免疫抱合体。
  24. Ｒ1が、−Ｎ＝ＣＲ4Ｒ5であり；
    Ｒ4が、−Ｎ（Ｒ6）2であり；
    Ｒ5が、Ｎ（Ｒ6）2であり；
    各Ｒ6が、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択される、請求項２１から２３のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
  25. Ｒ12が、Ｈ、−ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ3である、請求項２１から２４のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
  26. Ｒ2が、メチル、エチル、イソプロピル、またはｓｅｃ−ブチルである、請求項２１から２５のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
  27. Ｌ1が、
    −*（ＣＨ2）mＸ3（ＣＨ2）m−、− *Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−、−*ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m−、− * （（ＣＨ2）mＯ）n（ＣＨ2）m−、−*（ＣＨ2）mＯ）n（ＣＨ2）mＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−、−*（（Ｃ（Ｒ12）2）mＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）mＯ（ＣＨ2）m−、− * （（ＣＨ 2 ） m Ｏ） n （ＣＨ 2 ） m Ｘ 3 （ＣＨ 2 ） m −、− * （ＣＨ 2 ） m ＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ 2 ） m Ｏ） n （ＣＨ 2 ） m −、および−*（ＣＨ2）mＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−から選択され、ここで、Ｌ1の*が、Ｒ 113 への結合点を示し；
    Ｌ2が、結合、
    、であり、ここで、Ｌ2の*が、Ｌ1への結合点を示す、請求項２１から２６のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
  28. Ｌ1が、
    −*（ＣＨ2）mＸ3（ＣＨ2）m−、− *Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−、−*ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m−、− *（ＣＨ2）mＯ）n（ＣＨ2）mＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ2）m−、−*（（Ｃ（Ｒ12）2）mＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）mＯ（ＣＨ2）m−、−*Ｓ（＝Ｏ）2（ＣＨ2）ｍＸ3（ＣＨ2）m −から選択され、ここで、Ｌ1の*が、Ｒ 113 への結合点を示し；
    Ｌ2が、
    であり、ここで、Ｌ2の*が、Ｌ1への結合点を示す、請求項２１から２７のいずれか一項に記載の免疫抱合体。
  29. 以下から選択される化合物。


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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2953976B1 (en) * 2013-02-08 2021-03-24 Novartis Ag Specific sites for modifying antibodies to make immunoconjugates
US10464955B2 (en) * 2014-02-28 2019-11-05 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Charged linkers and their uses for conjugation
CA2951368A1 (en) * 2014-06-13 2015-12-17 Novartis Ag Auristatin derivatives and conjugates thereof
US11566082B2 (en) 2014-11-17 2023-01-31 Cytiva Bioprocess R&D Ab Mutated immunoglobulin-binding polypeptides
EP3368092B9 (en) 2015-10-29 2020-07-29 Novartis AG Antibody conjugates comprising toll-like receptor agonist
US10730908B2 (en) 2016-05-11 2020-08-04 Ge Healthcare Bioprocess R&D Ab Separation method
US10513537B2 (en) 2016-05-11 2019-12-24 Ge Healthcare Bioprocess R&D Ab Separation matrix
US10703774B2 (en) 2016-09-30 2020-07-07 Ge Healthcare Bioprocess R&D Ab Separation method
WO2017194592A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Ge Healthcare Bioprocess R&D Ab Method of storing a separation matrix
JP7031934B2 (ja) 2016-05-11 2022-03-08 サイティバ・バイオプロセス・アールアンドディ・アクチボラグ 分離マトリックス
WO2017194593A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Ge Healthcare Bioprocess R&D Ab Method of cleaning and/or sanitizing a separation matrix
US10654887B2 (en) 2016-05-11 2020-05-19 Ge Healthcare Bio-Process R&D Ab Separation matrix
US10889615B2 (en) 2016-05-11 2021-01-12 Cytiva Bioprocess R&D Ab Mutated immunoglobulin-binding polypeptides
US12448411B2 (en) 2016-09-30 2025-10-21 Cytiva Bioprocess R&D Ab Separation method
KR20240093751A (ko) * 2016-12-21 2024-06-24 노파르티스 아게 조혈줄기세포를 제거하기 위한 항체 약물 접합체
JOP20190187A1 (ar) 2017-02-03 2019-08-01 Novartis Ag مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7
JP7429639B2 (ja) * 2017-11-18 2024-02-08 マガリャエス，ンゾラ デ 抗体薬物複合体またはその薬学的に許容される塩
EP3828196A4 (en) * 2019-09-29 2022-04-27 MabPlex International Co., Ltd. METHOD FOR PREPARING AN INTERMEDIATE ANTIBODY-DRUG CONJUGATE BY ACID METHOD AND APPLICATION THEREOF
CN113321702B (zh) * 2020-02-28 2022-08-05 国家纳米科学中心 一种单甲基澳瑞他汀f甲酯前药及其制备方法和应用
US20230181756A1 (en) 2020-04-30 2023-06-15 Novartis Ag Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer
CN111675694B (zh) * 2020-06-28 2021-11-26 山东大学 一种含肟基团的二芳基嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法与应用
US20240209080A1 (en) 2021-04-10 2024-06-27 Profoundbio Us Co. Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
CA3216459A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 Profoundbio Us Co. Anti-cd70 antibodies, conjugates thereof and methods of using the same
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法
WO2023061405A1 (zh) * 2021-10-12 2023-04-20 成都科岭源医药技术有限公司 一种高稳定性的靶向接头-药物偶联物
CA3241878A1 (en) * 2021-12-23 2023-06-29 Adcentrx Therapeutics Inc. Novel auristatin analogs and immunoconjugates thereof
AR133955A1 (es) 2023-09-26 2025-11-19 Profoundbio Us Co Agentes de unión a ptk7, conjugados de éstos y métodos de uso de los mismos
WO2025149661A1 (en) 2024-01-10 2025-07-17 Genmab A/S Slitrk6 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
CN120309684A (zh) * 2024-01-15 2025-07-15 武汉人福创新药物研发中心有限公司 靶向化合物及其用途
US20250381289A1 (en) 2024-02-29 2025-12-18 Genmab A/S Egfr and c-met bispecific binding agents, conjugates thereof and methods of using the same

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4458066A (en) 1980-02-29 1984-07-03 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
WO1993003054A1 (fr) 1991-08-09 1993-02-18 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Nouveau derive de tetrapeptide
EP0731106B1 (en) 1993-10-01 2004-11-17 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Dolastatin derivatives
US5641870A (en) 1995-04-20 1997-06-24 Genentech, Inc. Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification
CN1113066C (zh) 1995-04-21 2003-07-02 帝国脏器制药株式会社 新型肽衍生物
EP1958962A3 (en) 1997-06-12 2013-05-01 Novartis International Pharmaceutical Ltd. Artificial antibody polypeptides
US6153655A (en) 1998-04-17 2000-11-28 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
US7803915B2 (en) 2001-06-20 2010-09-28 Genentech, Inc. Antibody compositions for the diagnosis and treatment of tumor
US20090068178A1 (en) 2002-05-08 2009-03-12 Genentech, Inc. Compositions and Methods for the Treatment of Tumor of Hematopoietic Origin
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
EP2478912B1 (en) 2003-11-06 2016-08-31 Seattle Genetics, Inc. Auristatin conjugates with anti-HER2 or anti-CD22 antibodies and their use in therapy
US8288352B2 (en) * 2004-11-12 2012-10-16 Seattle Genetics, Inc. Auristatins having an aminobenzoic acid unit at the N terminus
JP2008521828A (ja) 2004-11-29 2008-06-26 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド 操作された抗体およびイムノコンジュゲート
DK1912677T3 (da) 2005-06-20 2014-01-13 Psma Dev Company L L C PSMA-antistof-lægemiddel-konjugater
US7750116B1 (en) 2006-02-18 2010-07-06 Seattle Genetics, Inc. Antibody drug conjugate metabolites
WO2007103288A2 (en) 2006-03-02 2007-09-13 Seattle Genetics, Inc. Engineered antibody drug conjugates
AR059900A1 (es) 2006-03-17 2008-05-07 Genentech Inc Anticuerpos anti-tat226 e inmunoconjugados
DK2211904T3 (en) 2007-10-19 2016-10-24 Seattle Genetics Inc Cd19-binding agents and uses thereof
DK2265283T3 (da) 2008-03-18 2014-10-20 Seattle Genetics Inc Auristatin-lægemiddel-linker-konjugater
JP5933562B2 (ja) 2010-09-29 2016-06-15 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド Ｎ−カルボキシアルキル−アウリスタチンおよびその使用
EP3581206B8 (en) 2010-10-22 2025-02-19 Seagen Inc. Synergistic effects between auristatin-based antibody drug conjugates and inhibitors of the pi3k-akt mtor pathway
WO2012113847A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Lonza Ltd Branched linker for protein drug conjugates
US9029406B2 (en) 2011-03-16 2015-05-12 Seattle Genetics, Inc N-carboxyalkylauristatins and use thereof
BR112013027119A8 (pt) 2011-04-21 2018-03-06 Seattle Genetics Inc novos conjugados ligante-droga (adcs) e uso dos mesmos
KR102356286B1 (ko) 2011-05-27 2022-02-08 암브룩스, 인코포레이티드 비-천연 아미노산 연결된 돌라스타틴 유도체를 함유하는 조성물, 이를 수반하는 방법, 및 용도
JP2013100803A (ja) 2011-08-09 2013-05-23 Toru Shinohara 水力発電装置および水力発電システム
CN104185477B (zh) 2011-11-17 2017-05-24 辉瑞公司 细胞毒性肽及其抗体‑药物缀合物
EP2793947B1 (en) 2011-12-23 2021-02-03 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
CA2873112A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Alexander Krantz Site-specific labeling and targeted delivery of proteins for the treatment of cancer
EP2855520B1 (en) 2012-06-04 2018-09-26 Novartis AG Site-specific labeling methods and molecules produced thereby
EP2934596A1 (en) 2012-12-21 2015-10-28 Glykos Finland Oy Linker-payload molecule conjugates
JP6636925B2 (ja) * 2013-12-17 2020-01-29 ノバルティス アーゲー 細胞障害性ペプチドおよびその抱合体
CA2951368A1 (en) * 2014-06-13 2015-12-17 Novartis Ag Auristatin derivatives and conjugates thereof

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