JP2017523213A - 抗菌薬としてのキノロン誘導体 - Google Patents

抗菌薬としてのキノロン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、医薬品化学の分野にあり、細菌ギラーゼを阻害する化合物およびその医薬組成物に関する。本化合物は、細菌ギラーゼ活性および細菌感染症の阻害剤として有用であり、本明細書にさらに記載される式（Ｉ）の構造を有する。本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、および本化合物および本組成物を使用して細菌感染症を処置する方法を提供する。

Description

本発明は、医薬品化学の分野にあり、抗菌活性を呈する化合物およびその医薬組成物に関する。本化合物は、本明細書におけるデータが示している通り、細菌ＤＮＡギラーゼ活性の阻害剤である。本発明はまた、哺乳動物における細菌感染症を処置する方法、およびこれらの化合物を使用して生物試料中の細菌量を減少させる方法にも関する。
いくつかの既知の抗菌薬は、ＤＮＡギラーゼおよびトポイソメラーゼに作用することによって細菌ＤＮＡ合成を阻害する。ＤＮＡギラーゼおよびトポイソメラーゼＩＶは、両方とも、Ａ２Ｂ２ヘテロ四量体として作用する２種のタンパク質サブユニットからなるトポイソメラーゼＩＩである。ＡＴＰアーゼのドメインは、１種の、二量体のポリペプチド（ＤＮＡギラーゼ中のＧｙｒＢ、トポイソメラーゼＩＶ中のＰａｒＥ）上に存在し、一方、ＤＮＡ開裂コアは、第２のポリペプチド（ＤＮＡギラーゼ中のＧｙｒＡ、トポイソメラーゼＩＶ中のＰａｒＣ）上にある。
ノボビオシンなどのアミノクマリンを含むいくつかのギラーゼ抗菌阻害剤は、ＧｙｒＢ中のＡＴＰアーゼ活性部位に結合することによって、ＤＮＡギラーゼのエネルギー変換の競合阻害剤として機能する。対照的に、ナリジクス酸、シプロフロキサシンおよびモキシフロキサシンなどのキノロン抗生物質は、開裂コア（ＧｙｒＡおよびＰａｒＣ）にてこれらの酵素を優先的に結合させてＤＮＡ複製を妨げ、こうしてグラム陽性とグラム陰性との両方の細菌において細胞分裂を止める。最初の部位耐性変異は一般的にＧｙｒＡにおいて起きるものの、ＧｙｒＢにおける変異もまた、これらの既知のキノロンへの感受性を低下させることが示された。
細菌ＤＮＡ合成阻害剤（例えばフルオロキノロン）は、主にグラム陰性感染症を処置するために用いられ、歴史的に、良好な臨床的成果を達成した。生物学的利用能、組織分布、ＰＫ／ＰＤ関係およびフォトキシティーを含む豊富な知識が、キノロンクラスの化合物について存在する。構造的に、キノロン抗生物質は、アミン官能性を組み込んだ非環式の環を含有するアリール側鎖を伴う二環式の環の構造（シプロフロキサシンおよびモキシフロキサシン）または三環式の環の構造（レボフロキサシン）を有する。既知のフルオロキノリンの大部分は、ケト酸官能基を有し、カルボン酸（シプロフロキサシンおよびモキシフロキサシン、レボフロキサシン、単環式および二環式の２−ピリドンおよび４−ピリドン）、ヒドロキシルアミン（キナゾリンジオンおよび三環式イソキノロン）、またはヒドラジン（キナゾリンジオン）基のいずれかを有し、これらは、ＤＮＡギラーゼおよびトポイソメラーゼ活性に関与し、おそらく、活性化した錯体において二価カチオンに結合する。大部分の阻害剤はまた、コアの複素環に結合したアミン官能基を有し、これらの化合物を、性質において双性イオン性にする。単環式の２−ピリドンおよび４−ピリドン（例えばＲｏ−１３−５４７８）阻害剤は、この、フェニル基に結合したアミン官能基を有する。これらの阻害剤の双性イオン性の性質は、これらの化合物の、ポリンチャネルを使用したグラム陰性細胞中への浸透に関与する。
キノロン抗生物質は、きわめて有効であったが、ジェネリック薬（例えばシプロフロキサシン）となった有効な第２世代キノロンの使用法を含む現在の薬物の広範囲の開発により、それらの将来の長期有用性が脅かされている。キノロン耐性は、すでに、病院と地域社会との両方で広く起きている。Tessier and Nicolau, Antimicrob. Agents Chemother. 54(6), 2887-89 (2013)を参照されたい。このような耐性株と闘うために、現在のキノロンへの細菌耐性に対して活性である新しいギラーゼ阻害剤、特に既知のキノロンに耐性である細菌に対して有効性を保持する多剤耐性（ＭＤＲ）グラム陰性病原体を標的とした抗生物質が、重要な、未知の医学的必要性を取り扱うことになろう。
本発明は、野生型細菌とキノロン耐性細菌との両方に対して活性を有する抗菌化合物に関する。それは、詳細には、例えば緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）の多剤耐性（ＭＤＡ）株を含むキノロン耐性グラム陰性細菌に対する活性、ならびにメチシリン耐性の黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）（ＭＲＳＡ）を含む野生型病原菌およびキノロン耐性グラム陽性病原体に対する抗菌活性を有する化合物に関する。本発明はまた、ヒトにおける細菌感染症を処置するための、ｉｎ ｖｉｖｏの使用に適合する治療指標を提供する、ヒトトポイソメラーゼＩＩ酵素阻害と比較した、細菌トポイソメラーゼＩＶ阻害とＤＮＡギラーゼ酵素阻害との間の選択性を有する化合物にも関する。
本発明の化合物およびその医薬組成物は、抗菌薬として有用であり、理論に束縛されることなく、それらはギラーゼ阻害剤として作用すると確信している。本発明の化合物は、それを必要とする対象、特にヒトおよび他の哺乳動物における細菌感染症の処置のために有用である。これらの化合物は、一般的に、本明細書に記載される式（Ｉ）
によって表され、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、それらのうちのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｌ１−ＯＲ２、−Ｌ１−ＣＮ、−Ｌ１−Ｎ（Ｒ２）２およびオキソから選択される３つまでの基で任意選択で置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｌ１−ＯＲ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｌ１−ＣＮ、−Ｌ１−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｌ１−ＣＯＯＲ２、−Ｌ１−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−Ｌ１−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｌ１−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｌ１−ＳＯ２Ｒ、−Ｌ１−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−Ｒおよび−Ｌ１−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択され、
各Ｌ１は、独立して、結合、またはＣ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝鎖のアルキレンリンカーであり、
各Ｒは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびオキソから選択される１〜３つの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、またはハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒおよびオキソから選択される３つまでの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
または同一の窒素上の２つのＲ２は、一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で含有しかつハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１３およびオキソから選択される３つまでの基で任意選択で置換されている４〜６員の複素環式環を形成することができ、
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｌ２−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｌ２−ＣＮ、−Ｌ２−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｌ２−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｌ２−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２、−Ｌ２−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｌ２−ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−ＯＲ２、−Ｌ２−ＣＯＯＲ２、−Ｌ２−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−Ｌ２−Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｌ２−Ｃ（＝ＮＲ２）−ＮＲ２−ＯＲ２、−Ｌ２−ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｌ２−Ｑおよび−Ｌ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｌ２−ＯＲ２からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−ＯＲ２、−ＣＮ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲ２−ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｘ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｘ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｌ２−Ｑ、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２−ＳＯ２ＲおよびＱから選択される１つまたは２つの基で任意選択で置換されており、
ここで、各Ｑは、フェニル、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される４つまでのヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各環から選択される、任意選択で置換されている環であり、ここで、任意選択で置換されている環の任意選択の置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ２、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−ＯＲ２、−ＳＯ２Ｒおよび−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）２から選択される３つまでの基であり、かつ
各Ｌ２は、結合、および二価の直鎖または分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル結合基から独立して選択され、ハロ、アミノ、ヒドロキシおよびＣＮから選択される１つまたは２つの基で任意選択で置換されており、
かつ各Ｘは、独立して、Ｏまたは＝ＮＲ１１であり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−Ｌ２−ＯＲ１、−Ｌ２−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｌ２−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｙは、ハロ、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよび−（ＣＨ２）１〜４−Ｘから選択される１〜３つの基で任意選択で置換されているピリジニルであり、ここで、Ｘは、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＳＯ２Ｒおよび−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２から選択され、
またはＹは、式−ＮＲ７ＡＲ７Ｂの基であり、
ここで、Ｒ７Ａは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ならびにハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含有しかつヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される２つまでの基で任意選択で置換されている４〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基から独立して選択される２つまでの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７Ｂは、−Ｌ３−Ｑ３、または、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ、−Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含有しかつヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される２つまでの基で任意選択で置換されている４〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基から独立して選択される２つまでの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ここで、Ｌ３は、結合、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルリンカーであり、Ｑ３は、ピリジニル、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する４〜７員のヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｑ３は、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択される３つまでの基で任意選択で置換されており、
またはＲ７ＡおよびＲ７Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含む４〜７員の単環式の複素環基、または環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含む６〜１０員の二環式の複素環基を形成し、ここで、それらが結合している窒素原子と一緒になってＲ７ＡおよびＲ７Ｂによって形成された単環式または二環式の複素環基は、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシ、フェニル、オキソ、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含有する４〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基から選択される４つまでの基で任意選択で置換されており、
ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、および４〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、それぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ１０、＝Ｎ−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される３つまでの基で任意選択で置換されており、
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、−Ｌ２−ＯＲ１、−Ｌ２−Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、ならびにハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒおよびオキソからそれぞれ独立して選択される３つまでの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
または同一の窒素上の２つのＲ９もしくは２つのＲ１０は、一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で含有しかつハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１３およびオキソから選択される３つまでの基で任意選択で置換されている４〜６員の複素環式環を形成することができ、
各Ｒ１１は、独立して、水素、またはハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびオキソから選択される１つまたは２つの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、もしくはハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびオキソから選択される１つもしくは２つの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
または各Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で含みかつＯＨ、ハロゲン、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ１１、１〜３個のハロゲン原子もしくはＮＨ２で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１つもしくは複数のＯＨ基もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１〜３つの置換基で任意選択で置換されている４〜６員のヘテロシクリルを形成する］
の化合物を含み、このような化合物の薬学的に許容される塩を含む。本発明の化合物のさらなる種々の実施形態が、以下に記載される。
これらの化合物、およびそれらを含有する医薬組成物は、細菌感染症の重症度を処置するまたは少なくするために有用である。詳細には、本発明の化合物は、上気道感染症、下気道感染症、耳の感染症、胸膜肺および気管支感染症、尿路感染症、腹腔内感染症、心血管感染症、血流感染症、敗血症、ＣＮＳ感染症、皮膚および軟部組織の感染症、胃腸感染症、骨および関節の感染症、性器感染症、眼感染症または肉芽腫性感染症の重症度を処置するまたは少なくすることにおいて有用である。本化合物は、グラム陽性およびグラム陰性の両方の細菌を含む細菌の範囲に対して有効である。
本明細書を説明する目的のために、別段の定めがない限り、かつ適切な場合はいつでも、下記の定義を適用し、単数形で用いられた用語はまた、複数形を含み、逆もまた同様である。
定義
本発明の場面において用いられる用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および同様の用語は、本明細書に別段の指示がない限り、または場面的に明らかに矛盾しない限り、単数形と複数形との両方を包含すると解釈されることになる（特に特許請求の範囲の場面において）。
本明細書で用いられるとき、用語「ハロゲン（またはハロ）」は、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にフッ素または塩素を指す。ハロゲン置換された基および部分、例えばハロゲンで置換されたアルキル（ハロアルキル）は、モノ−ハロゲン化、ポリ−ハロゲン化またはパー−ハロゲン化され得る。
本明細書で用いられるとき、別段の定めがない限り、用語「ヘテロ原子」は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）を指す。
本明細書で用いられるとき、用語「アルキル」は、１０個までの炭素原子を有する、完全に飽和の分枝状または非分枝状の炭化水素部分を指す。別段の定めがない限り、アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する炭化水素部分（これはＣ１〜Ｃ６、またはＣ１〜６アルキルと書かれてもよい）、あるいは１〜４個の炭素原子を有する炭化水素部分を指す。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含むがこれらに限定されない。置換されているアルキルは、対応する非置換アルキル基の水素原子の場所に、１つまたは複数の置換基、例えば、非置換アルキル基上の水素の数までの、１つ、２つまたは３つの置換基を含むアルキル基である。アルキル基のための好適な置換基は、別段の定めがない場合、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシ基から選択することができる。
本明細書で用いられるとき、用語「アルキレン」は、１〜１０個の炭素原子、および他の成分に結合するための２つの空いている原子価を有する二価のアルキル基を指す。別段の定めがない限り、アルキレンは、典型的に１〜６個の炭素原子、あるいは１〜４個の炭素原子を有する部分を指す。アルキレンの代表例は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２，２−ジメチルペンチレン、２，３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレンなどを含むがこれらに限定されない。置換されているアルキレンは、１つまたは複数の、例えば１つ、２つまたは３つの置換基を含むアルキレン基であり、別段の定めがない限り、好適な置換基は、アルキル基について上に列挙された置換基から選択される。
本明細書で用いられるとき、用語「ハロアルキル」は、１個または複数の本明細書で定義されたハロゲン原子によって置換されている、本明細書で定義されたアルキルを指す。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、またはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルとすることができる。モノハロアルキルは、アルキル基内に、１つのヨード、ブロモ、クロロおよびフルオロを有し得る。クロロおよびフルオロは、アルキル基またはシクロアルキル基上で好ましく、フルオロ、クロロおよびブロモは、アリール基またはヘテロアリール基上で好ましいことが多い。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、アルキル内に、２個以上の同一のハロ原子、または異なるハロ基の組合せを有し得る。典型的には、ポリハロアルキルは、１２個までの、または１０個または８個または６個または４個または３個または２個までのハロ基を含む。ハロアルキルの非限定的な例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。パーハロアルキルは、全ての水素原子がハロ原子に置き換えられているアルキル、例えばトリフルオロメチルを指す。
本明細書で用いられるとき、用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−（ここで、アルキルは上記で定義されたものである）を指す。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを含むがこれらに限定されない。典型的には、アルコキシ基は、１〜６個の炭素、より一般的には１〜４個の炭素原子を有する。
置換アルコキシは、アルコキシのアルキル部分上に、１つまたは複数の、例えば１つの、２つのまたは３つの置換基を含むアルコキシ基である。別段の定めがない限り、好適な置換基は、アルキル基について上に列挙した置換基から選択される。
同様に、「アルコキシアルキル」、「アルコキシカルボニル」、「アルコキシ−カルボニルアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルホキシル」、「アルキルアミノ」または「ハロアルキル」のような他の基の各アルキル部分は、「アルキル」の上記の定義において記載された意味と同じ意味を有する。このように用いられるとき、別段の指示がない限り、アルキル基は、１〜４個の炭素のアルキルであることが多く、名付けられた成分以外の基でさらに置換されることはない。このようなアルキル基が置換されるとき、好適な置換基は、別段の定めがない限り、アルキル基について上で名付けられたものである。
本明細書で用いられるとき、用語「ハロアルコキシ」は、ハロアルキル−Ｏ−を指し、ここで、ハロアルキルは、上で定義されている。ハロアルコキシの代表例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２−クロロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシなどを含むがこれらに限定されない。
本明細書で用いられるとき、用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子を有する、飽和または不飽和の、非芳香族の、単環式、二環式、三環式またはスピロ環式の炭化水素基を指し、シクロアルキル基は、不飽和であってもよく、飽和、不飽和または芳香族であり得る別の環に縮合していてもよく、ただし、対象の分子式と連結しているシクロアルキル基の環原子は、非芳香族の環の中にある。別段の定めがない限り、シクロアルキルは、３から１２個の間の環炭素原子、または３から８個の間の環炭素原子を有する環状炭化水素基を指す。シクロアルキル基は、別段の定めがない限り、３〜７個の環原子を有する飽和の単環式の環であることが多い。
置換されたシクロアルキルは、非置換基上の水素の数までの、１つ、２つまたは３つ以上の置換基で置換されたシクロアルキル基である。典型的には、置換されたシクロアルキルは、１〜４つまたは１〜２つの置換基を有することになる。好適な置換基は、別段の定めがない限り、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシイミノ、ヒドロキシイミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−チオアルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルファモイルおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニルからなる群から独立して選択され、上記の炭化水素基のそれぞれ（例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシの残基）は、上に定めた「アルキル」基についての置換基の列挙から、各出現において独立して選択された１つまたは複数の基でさらに置換されていてもよい。シクロアルキル基についての好ましい置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびアルキル基について上に列挙した置換基の群を含む。
例示的な単環式の炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含むがこれらに限定されない。例示的な二環式の炭化水素基は、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．２．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどを含む。例示的な三環式の炭化水素基は、アダマンチルなどを含む。
同様に、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルアルキル」または「ハロシクロアルキル」のような他の基の各シクロアルキル部分は、「シクロアルキル」の上記の定義において記載された意味と同じ意味を有する。これらの用語で用いられるとき、シクロアルキルは、典型的に、非置換の、または１〜２つの基で置換された単環式の３〜７つの炭素環である。任意選択で置換されているとき、置換基は、典型的に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびアルキル基について好適であると上で示されたものから選択される。
本明細書で用いられるとき、用語「アリール」は、環部分に６〜１０個の炭素原子を有する芳香族性炭化水素基を指す。典型的に、アリールは、６〜１０個の炭素原子を有する、単環式、二環式または三環式のアリールであり、例えばフェニルまたはナフチルである。さらに、用語「アリール」は、本明細書で用いられるとき、１つの芳香族環、または一緒に縮合された複数の芳香族環であり得る芳香族の置換基を指す。非限定的な例は、フェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルを含み、ただし、テトラヒドロナフチルは、テトラヒドロナフチル基の芳香族環の炭素を通じて対象の式に連結している。
置換されたアリールは、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−チオアルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルファモイルおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニルからなる群から独立して選択される１〜５つの（例えば、１つ、２つまたは３つの）置換基で置換されたアリール基であり、上記の炭化水素基のそれぞれ（例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）は、アルキル基に好適な置換基として上に列挙された基からの、各出現において独立して選択された１つまたは複数の基でさらに置換されていてもよい。
同様に、用語アリールは、「アリールオキシ」または「アリールアルキル」のような他の基の部分として用いられるとき、「アリール」の上記の定義において説明された意味と同じ意味を有する。
本明細書で用いられるとき、用語「ヘテロシクリル」または「複素環の」または「複素環」は、飽和である、または部分的に飽和であるが芳香族でない、かつ好ましくは単環式または多環式の環（多環式の環である事例では、特に二環式、三環式またはスピロ環式環）である複素環基を指し、かつ３〜１２の、より典型的には３〜８つの、最も多い場合は５つまたは６つの環原子を有し、ここで、１つまたは複数の、好ましくは１〜４つの、特に１つまたは２つの環原子は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子である（したがって残りの環原子は炭素である）。好ましくは、ヘテロシクリル基は、環原子として１つまたは２つのこのようなヘテロ原子を有し、一般的には、ヘテロ原子は、互いに直接連結しない。結合環（すなわち対象の式に連結している環）は、好ましくは４〜１２個の、特に５〜７個の環原子を有する。複素環基は、芳香族環へ縮合され得、ただし、それは、芳香族ではない複素環基の原子にて対象の式に結合している。複素環基は、対象の式に、ヘテロ原子（典型的には窒素）または複素環基の炭素原子を介して結合し得る。ヘテロシクリルは、縮合されたまたは架橋された環、ならびにスピロ環式環を含み得、多環式の複素環基の１つの環だけが、環としてヘテロ原子を含有する必要がある。複素環の例は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどを含む。
置換されたヘテロシクリルは、シクロアルキル基のために上に記載された置換基から選択される１〜５つの（例えば１つの、または２つの、または３つの）置換基によって独立して置換されたヘテロシクリル基である。
同様に、用語ヘテロシクリルは、「ヘテロシクリルアルキル」のような他の基の部分として用いられるとき、「ヘテロシクリル」の上記の定義において説明された意味と同じ意味を有する。
本明細書で用いられるとき、用語「ヘテロアリール」は、環員として１〜８個のヘテロ原子を有する５〜１４員の単環式または二環式または三環式の芳香族環系を指し、ヘテロ原子は、別段の定めがない限り、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。典型的には、本発明の化合物中のヘテロアリールは、５〜１０員の環系、または５〜７員の環系である（例えば５〜７員の単環式基、または８〜１０員の二環式基）。典型的なヘテロアリール基は、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、３−または５−（１，２，４）−トリアゾリル、４−または５−（１，２，３）−トリアゾリル、１−または２−テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、２−ピラジニル、および２−、４−または５−ピリミジニルを含む。
用語「ヘテロアリール」はまた、ここで、ヘテロ芳香族環が、１つまたは複数のアリール、シクロアリールまたはヘテロシクリル環へ縮合して、ここで、基、または対象の式への結合点がヘテロ芳香族環上にある基も指す。典型的な縮合ヘテロアリール基は、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイミダゾリル、および２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリルを含むがこれらに限定されない。
置換されたヘテロアリールは、別段の定めがない限り、アリール基に好適なものとして上に記載された置換基から選択される１つまたは複数の置換基を含有するヘテロアリール基である。
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
用語「スピロ」は、本明細書で用いられるとき、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する、３−から６−シクロアルキル、または４−から６−原子の複素環式環を含み、これは、定義されたように任意選択で置換され得、ここで、スピロ環は、非芳香族環の１つの炭素原子上へ縮合され、両方の環に共有されている炭素原子がスピロ環の中心となる。Ｑは、スピロ環式環、例えばＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルに結合するために好適な置換基である。スピロ基の例示的な例は
である。
本明細書で用いられるとき、用語「薬学的に許容される担体」は、当業者に知られている、医薬組成物における使用に好適な、いずれかのおよび全ての溶媒、分散液媒体、被覆剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存料（例えば抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩類、保存料、薬物安定剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味料、風味剤、染料など、およびこれらの組合せを含む（例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329を参照のこと）。いずれの慣用の担体も、有効成分と不適合でない限り、治療用組成物または医薬組成物におけるその使用が想定される。
用語「治療有効量」の本発明の化合物は、対象の生物学的または医学的応答を生じさせる、例えば酵素またはタンパク質の活性を減少させる、もしくは阻害する、または症状を寛解させる、状態を緩和する、疾患の進行を遅らせるもしくは遅延させる、または疾患を予防するなどの、本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態において、用語「治療有効量」は、対象に投与されたとき、（１）ギラーゼの活性を低減するまたは阻害することによって、少なくとも部分的に、状態、もしくは障害もしくは疾患を、緩和する、阻害する、予防するおよび／もしくは寛解させる、またはギラーゼの発現を低減するもしくは阻害するために有効な、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態において、用語「治療有効量」は、対象に投与されたとき、前記対象における細菌感染症を処置するまたは寛解させる、本発明の化合物の量を指す。
本明細書で用いられるとき、用語「対象」は、動物を指す。典型的には、動物は、哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども指す。ある特定の実施形態において、対象は霊長類である。一部の実施形態において、対象はヒトである。
本明細書で用いられるとき、用語「阻害する」、「阻害」または「阻害している」は、示された状態、症状、障害または疾患の低減もしくは抑制、または生物学的活性もしくはプロセスの基本的な活性の著しい減少を指す。
本明細書で用いられるとき、何らかの疾患または障害についての用語「処置する」、「処置している」または「処置」は、一実施形態において、その疾患または障害を寛解させる（すなわち疾患もしくはその臨床的症状の少なくとも１つの発症を遅らせる、阻止するまたは低減する）ことを指す。別の実施形態において、「処置する」、「処置している」または「処置」は、患者に認識されないものを含む少なくとも１つの身体的パラメーターを緩和するまたは寛解させることを指す。さらに別の実施形態において、「処置する」、「処置している」または「処置」は、身体的に（例えば認識される症状の安定化）または生理的に（例えば身体的パラメーターの安定化）のいずれかで、またはその両方で、疾患または障害を調節することを指す。さらに別の実施形態において、「処置する」、「処置している」または「処置」は、疾患または障害の開始または発症または進行を予防するまたは遅延させることを指す。
本明細書で用いられるとき、対象が処置によって生物学的に、医学的にまたはクオリティー・オブ・ライフにおいて利益を得るならば、対象は、そのような処置を「必要とする」。
本明細書で用いられるとき、本発明の場面において用いられる用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および同様の用語（特に特許請求の範囲の場面において）は、本明細書に別段の指示がない限り、または場面的に明らかに矛盾しない限り、単数形と複数形との両方を含むと解釈される。
本発明の種々の実施形態が、本明細書に記載される。各実施形態において特定された特質は、他の特定された特質と組み合わされて、さらなる実施形態を付与されることがあることが認識されよう。以下に挙げた実施形態が代表的である：
実施形態１は、一般的構造１Ａまたは１Ｂまたは１Ｃの化合物およびその薬学的に許容される塩を含む。
１Ａ．式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、それらのうちのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｌ１−ＯＲ２、−Ｌ１−ＣＮ、−Ｌ１−Ｎ（Ｒ２）２およびオキソから選択される３つまでの基で任意選択で置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｌ１−ＯＲ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｌ１−ＣＮ、−Ｌ１−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｌ１−ＣＯＯＲ２、−Ｌ１−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−Ｌ１−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｌ１−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｌ１−ＳＯ２Ｒ、−Ｌ１−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−Ｒおよび−Ｌ１−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択され、
各Ｌ１は、独立して、結合、またはＣ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝鎖のアルキレンリンカーであり、
各Ｒは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびオキソから選択される１〜３つの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、またはハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒおよびオキソから選択される３つまでの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
または同一の窒素上の２つのＲ２は、一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で含有しかつハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１３およびオキソから選択される３つまでの基で任意選択で置換されている４〜６員の複素環式環を形成することができ、
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｌ２−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｌ２−ＣＮ、−Ｌ２−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｌ２−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｌ２−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２、−Ｌ２−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｌ２−ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−ＯＲ２、−Ｌ２−ＣＯＯＲ２、−Ｌ２−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−Ｌ２−Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｌ２−Ｃ（＝ＮＲ２）−ＮＲ２−ＯＲ２、−Ｌ２−ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｌ２−Ｑおよび−Ｌ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｌ２−ＯＲ２からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−ＯＲ２、−ＣＮ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲ２−ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｘ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｘ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｌ２−Ｑ、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２−ＳＯ２ＲおよびＱから選択される１つまたは２つの基で任意選択で置換されており、
ここで、各Ｑは、フェニル、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される４つまでのヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各環から選択される、任意選択で置換されている環であり、ここで、任意選択で置換されている環の任意選択の置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ２、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−ＯＲ２、−ＳＯ２Ｒおよび−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）２から選択される３つまでの基であり、かつ
各Ｌ２は、結合、および二価の直鎖または分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル結合基から独立して選択され、ハロ、アミノ、ヒドロキシおよびＣＮから選択される１つまたは２つの基で任意選択で置換されており、
かつ各Ｘは、独立して、Ｏまたは＝ＮＲ１１であり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−Ｌ２−ＯＲ１、−Ｌ２−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｌ２−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｙは、ハロ、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよび−（ＣＨ２）１〜４−Ｘから選択される１〜３つの基で任意選択で置換されているピリジニルであり、ここで、Ｘは、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＳＯ２Ｒおよび−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２から選択され、
またはＹは、式−ＮＲ７ＡＲ７Ｂの基であり、
ここで、Ｒ７Ａは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ならびにハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含有しかつヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される２つまでの基で任意選択で置換されている４〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基から独立して選択される２つまでの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７Ｂは、−Ｌ３−Ｑ３、または、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ、−Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含有しかつヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される２つまでの基で任意選択で置換されている４〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基から独立して選択される２つまでの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ここで、Ｌ３は、結合、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルリンカーであり、Ｑ３は、ピリジニル、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する４〜７員のヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｑ３は、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択される３つまでの基で任意選択で置換されており、
またはＲ７ＡおよびＲ７Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含む４〜７員の単環式の複素環基、または環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含む６〜１０員の二環式の複素環基を形成し、ここで、それらが結合している窒素原子と一緒になってＲ７ＡおよびＲ７Ｂによって形成された単環式または二環式の複素環基は、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシ、フェニル、オキソ、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含有する４〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基から選択される４つまでの基で任意選択で置換されており、
ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、および４〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、それぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ１０、＝Ｎ−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される３つまでの基で任意選択で置換されており、
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、−Ｌ２−ＯＲ１、−Ｌ２−Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、ならびにハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒおよびオキソからそれぞれ独立して選択される３つまでの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
または同一の窒素上の２つのＲ９もしくは２つのＲ１０は、一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で含有しかつハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１３およびオキソから選択される３つまでの基で任意選択で置換されている４〜６員の複素環式環を形成することができ、
各Ｒ１１は、独立して、水素、またはハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびオキソから選択される１つまたは２つの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、もしくはハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびオキソから選択される１つもしくは２つの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
または各Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で含みかつＯＨ、ハロゲン、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ１１、１〜３個のハロゲン原子もしくはＮＨ２で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１つもしくは複数のＯＨ基もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１〜３つの置換基で任意選択で置換されている４〜６員のヘテロシクリルを形成する］
の化合物
またはその薬学的に許容される塩。
１Ｂ．式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、それらのうちのそれぞれは、ハロゲン、−ＯＲ２、ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２）２およびオキソから選択される３つまでの基で任意選択で置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、−Ｌ１−ＯＲ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｌ１−ＣＮ、−Ｌ１−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｌ１−ＣＯＯＲ２、−Ｌ１−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−Ｌ１−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｌ１−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｌ１−ＳＯ２Ｒ、−Ｌ１−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−Ｒおよび−Ｌ１−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択され、
Ｌ１は、結合、またはＣ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝鎖のアルキレンリンカーであり、
各Ｒは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびオキソから選択される１〜３つの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、またはハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒおよびオキソから選択される３つまでの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
または同一の窒素上の２つのＲ２は、一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で含有しかつハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１３およびオキソから選択される３つまでの基で任意選択で置換されている４〜６員の複素環式環を形成することができ、
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｌ２−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｌ２−ＣＮ、−Ｌ２−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｌ２−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｌ２−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２、−Ｌ２−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｌ２−ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−ＯＲ２、−Ｌ２−ＣＯＯＲ２、−Ｌ２−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−Ｌ２−Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｌ２−Ｃ（＝ＮＲ２）−ＮＲ２−ＯＲ２、−Ｌ２−ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｌ２−Ｑおよび−Ｌ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｌ２−ＯＲ２からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−ＯＲ２、−ＣＮ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲ２−ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｘ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｘ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｌ２−Ｑ、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２−ＳＯ２ＲおよびＱから選択される１つまたは２つの基で任意選択で置換されており、
ここで、各Ｑは、フェニル、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される４つまでのヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各環から選択される、任意選択で置換されている環であり、ここで、任意選択で置換されている環の任意選択の置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ２、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−ＯＲ２、−ＳＯ２Ｒおよび−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）２から選択される３つまでの基であり、かつ
各Ｌ２は、結合、および二価の直鎖または分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル結合基から独立して選択され、
かつ各Ｘは、独立して、Ｏまたは＝ＮＲ１１であり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、アミノ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｙは、ハロ、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよび−（ＣＨ２）１〜４−Ｘから選択される１〜３つの基で任意選択で置換されているピリジニルであり、ここで、Ｘは、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＳＯ２Ｒおよび−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２から選択され、
またはＹは、式−ＮＲ７ＡＲ７Ｂの基であり、
ここで、Ｒ７Ａは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ならびにハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含有しかつヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される２つまでの基で任意選択で置換されている４〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基から独立して選択される２つまでの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７Ｂは、−Ｌ３−Ｑ３、または、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ、−Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含有しかつヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される２つまでの基で任意選択で置換されている４〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基から独立して選択される２つまでの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ここで、Ｌ３は、結合、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルリンカーであり、Ｑ３は、ピリジニル、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する４〜７員のヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｑ３は、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択される３つまでの基で任意選択で置換されており、
またはＲ７ＡおよびＲ７Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含む４〜７員の単環式の複素環基、または環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含む６〜１０員の二環式の複素環基を形成し、ここで、それらが結合している窒素原子と一緒になってＲ７ＡおよびＲ７Ｂによって形成された単環式または二環式の複素環基は、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシ、フェニル、オキソ、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含有する４〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基から選択される４つまでの基で任意選択で置換されており、
ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、および４〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、それぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ１０、＝Ｎ−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される３つまでの基で任意選択で置換されており、
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシまたはアミノで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、ならびにハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒおよびオキソからそれぞれ独立して選択される３つまでの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
または同一の窒素上の２つのＲ９９もしくは２つのＲ１０は、一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で含有しかつハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１３およびオキソから選択される３つまでの基で任意選択で置換されている４〜６員の複素環式環を形成することができ、
各Ｒ１１は、独立して、水素、またはハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびオキソから選択される１つまたは２つの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、またはハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびオキソから選択される１つまたは２つの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
または各Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で含みかつＯＨ、ハロゲン、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ１１、１〜３個のハロゲン原子もしくはＮＨ２で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１つもしくは複数のＯＨ基もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１〜３つの置換基で任意選択で置換されている４〜６員のヘテロシクリルを形成する］
の化合物
またはその薬学的に許容される塩。
１Ｃ．実施形態１のある特定の態様では、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、それらのうちのそれぞれは、ハロゲン、−ＯＲ２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ２）２およびオキソから選択される３つまでの基で任意選択で置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、−ＯＲ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｌ１−ＣＮ、−Ｌ１−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｌ１−ＣＯＯＲ２、−Ｌ１−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−Ｌ１−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｌ１−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｌ１−ＳＯ２Ｒ、−Ｌ１−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−Ｒおよび−Ｌ１−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択され、
Ｌ１は、結合、またはＣ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝鎖のアルキレンリンカーであり、
各Ｒは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびオキソから選択される１〜３つの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、またはハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒおよびオキソから選択される３つまでの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
または同一の窒素上の２つのＲ２は、一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で含有しかつハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１３およびオキソから選択される３つまでの基で任意選択で置換されている４〜６員の複素環式環を形成することができ、
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｌ２−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｌ２−ＣＮ、−Ｌ２−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｌ２−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｌ２−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２、−Ｌ２−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｌ２−ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−ＯＲ２、−Ｌ２−ＣＯＯＲ２、−Ｌ２−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−Ｌ２−Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｌ２−Ｃ（＝ＮＲ２）−ＮＲ２−ＯＲ２、−Ｌ２−ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｌ２−Ｑおよび−Ｌ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−ＯＲ２、−ＣＮ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲ２−ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｘ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｘ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｌ２−Ｑ、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２−ＳＯ２ＲおよびＱから選択される１つまたは２つの基で任意選択で置換されており、
ここで、各Ｑは、フェニル、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される４つまでのヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各環から選択される、任意選択で置換されている環であり、ここで、任意選択で置換されている環の任意選択の置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ２、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−ＯＲ２、−ＳＯ２Ｒおよび−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）２から選択される３つまでの基であり、かつ
各Ｌ２は、結合、および二価の直鎖または分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル結合基から独立して選択され、
かつ各Ｘは、独立して、Ｏまたは＝ＮＲ１１であり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｙは、ハロ、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよび−（ＣＨ２）１〜４−Ｘから選択される１〜３つの基で任意選択で置換されているピリジニルであり、ここで、Ｘは、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＳＯ２Ｒおよび−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２から選択され、
またはＹは、式−ＮＲ７ＡＲ７Ｂの基であり、
ここで、Ｒ７Ａは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ならびにハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含有しかつヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される２つまでの基で任意選択で置換されている４〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基から独立して選択される２つまでの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７Ｂは、−Ｌ３−Ｑ３、または、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ、−Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含有しかつヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される２つまでの基で任意選択で置換されている４〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基から独立して選択される２つまでの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ここで、Ｌ３は、結合、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルリンカーであり、Ｑ３は、ピリジニル、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する４〜７員のヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｑ３は、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択される３つまでの基で任意選択で置換されており、
または
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含む４〜７員の単環式の複素環基、または環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含む６〜１０員の二環式の複素環基を形成し、ここで、それらが結合している窒素原子と一緒になってＲ７ＡおよびＲ７Ｂによって形成された単環式または二環式の複素環基は、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシ、フェニル、オキソ、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含有する４〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基から選択される４つまでの基で任意選択で置換されており、
ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、および４〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、それぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ１０、＝Ｎ−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される３つまでの基で任意選択で置換されており、
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、ならびにハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒおよびオキソからそれぞれ独立して選択される３つまでの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
または同一の窒素上の２つのＲ９もしくは２つのＲ１０は、一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で含有しかつハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１３およびオキソから選択される３つまでの基で任意選択で置換されている４〜６員の複素環式環を形成することができ、
各Ｒ１１は、独立して、水素、またはハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびオキソから選択される１つまたは２つの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、またはハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびオキソから選択される１つもしくは２つの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
または各Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で含みかつＯＨ、ハロゲン、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ１１、１〜３個のハロゲン原子もしくはＮＨ２で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１つもしくは複数のＯＨ基もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１〜３つの置換基で任意選択で置換されている４〜６員のヘテロシクリルを形成する］
の化合物
またはその薬学的に許容される塩。
２．Ｒ１が、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ２〜Ｃ４アルキルである、実施形態１に記載の化合物または薬学的に許容される塩。これらの実施形態のある特定のものにおいて、Ｒ１は、シクロプロピルである。
３．Ｒ５が、Ｈまたはハロゲンである、実施形態１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。これらの実施形態のある特定のものにおいて、Ｒ５は、ＨまたはＦである。
４．Ｒ６が、ＨまたはＦである、実施形態１〜３のいずれかの化合物または薬学的に許容される塩。Ｒ６がＦである化合物が好ましいことがある。
５．Ｒ８が、メチル、エチルまたはメトキシである、実施形態１〜４のいずれかの化合物または薬学的に許容される塩であり、これらの実施形態のある特定のものにおいて、Ｒ８は、メチルまたはメトキシである。
６．Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜２アルキルまたはＣ１〜２ハロアルキルである、実施形態１〜５のいずれかの化合物または薬学的に許容される塩。これらの実施形態の特定の例において、Ｒ３は、Ｈ、ＭｅまたはＣｌである。
７．Ｒ３が、−ＣＯＯＲ２または−ＳＯ２Ｒである、実施形態１〜５のいずれかの化合物または薬学的に許容される塩。特に、Ｒ３が、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅまたはＣＯＯＥｔである実施形態。実施形態７の代替のバージョンにおいて、Ｒ３が、ハロ、特にＦまたはＣｌである、実施形態１〜５のいずれかの化合物。
８．Ｒ４が、Ｈである、実施形態１〜７のいずれかの化合物または薬学的に許容される塩。
９．Ｒ４が、Ｈ、ＭｅまたはＣＮである、実施形態１〜７のいずれかの化合物または薬学的に許容される塩。実施形態９の代替のバージョンは、Ｒ４が、−ＣＨ２ＮＨ２である、実施形態１〜７のいずれか１つの化合物である。
１０．式（ＩＩ）
のものである、実施形態１（１Ａ、１Ｂまたは１Ｃ）に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
１１．Ｒ７Ａが、Ｈである、実施形態１０に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
１２．Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含む４〜７員の単環式の複素環基、
または環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含む６〜１０員の二環式の複素環基を形成し、
ここで、それらが結合している窒素原子と一緒になってＲ７ＡおよびＲ７Ｂによって形成された単環式または二環式の複素環基が、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシ、フェニル、オキソ、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含有する４〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基から選択される３つまでの基で任意選択で置換されており、
ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、および４〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、それぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ１０、＝Ｎ−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される３つまでの基で任意選択で置換されている、実施形態１０に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
これらの実施形態のある特定のものにおいて、Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、記載されたように置換されていてもよいピロリジン環を形成する。これらの実施形態の他のものにおいて、Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、例えば、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシ、フェニル、オキソ、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから選択される０、１つまたは２つの基で、記載されたように置換されていてもよい３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル基を形成する。
１３．化合物が、式（ＩＩＩ）
［式中、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、ハロまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２であり、
Ｒ４は、ＨまたはＣＮまたは−ＣＨ２ＮＨ２であり、
Ｒ８は、水素、ＣＮ、メトキシまたはメチルであり、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、水素、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択され、ここで、各Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび各Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルは、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくは−ＮＲ９ ２で任意選択で置換されており、または
ＲａおよびＲｂは一緒になって、もしくはＲｃおよびＲｄは一緒になって、オキソ、もしくは環員としてＮ、ＯもしくはＳを含有してもよい３〜６員のスピロ環式環を形成してもよく、
Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して、各出現において選択され、ここで、各Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒおよびオキソから選択される３つまでの基で任意選択で置換されており、
かつ同一の窒素上の２つのＲ９は、一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で含有しかつハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１３およびオキソから選択される３つまでの基で任意選択で置換されている４〜６員の複素環式環を形成することができ、かつ
各Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、またはハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびオキソから選択される１つまたは２つの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである］
によって表される、先の実施形態のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
これらの実施形態の一部のものにおいて、
Ｒ３は、水素または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２であり、
Ｒ４は、ＨまたはＣＮであり、かつ
Ｒ８は、水素またはメチルである。
これらの実施形態のある特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂは、両方とも水素である。
１４．化合物が、式（ＩＶ）
［式中、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、ＣＯＯＨまたはＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒｃは、水素であり、
Ｒｄは、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、
からなる群から選択される］
を有する、実施形態１３または実施形態１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１４の代替のバージョンは、化合物が、式（ＩＶｂ）
［式中、
Ｒ３は、水素またはハロであり、
Ｒ４は、Ｈまたは−ＣＨ２ＮＨ２であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅまたはハロであり、
ＲｃおよびＲｆは、両方とも水素であり、または、ＲｃおよびＲｆは、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ、Ｈ、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、
からなる群から選択される］
を有する、実施形態１３または実施形態１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
１５．式（Ｖ）
［式中、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｙは、
からなる群から選択される］
によって表される、実施形態１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
この実施形態の別のバージョンでは、Ｙは、
から選択される。
１５ｂ．実施例における各化合物およびその薬学的に許容される塩のそれぞれは、本発明の化合物の具体的な実施形態である。特に、表１で、または表２で（または両方で）列挙されている実施例の化合物およびその薬学的に許容される塩のそれぞれは、本発明の化合物の具体的な実施形態である。
１６．式（ＶＩ）
［式中、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキルまたはハロであり、
Ｒ４は、水素または−ＣＨ２ＮＨ２であり、
Ｒ５は、水素、Ｍｅまたはハロであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣＮであり、かつ
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含む５〜６員の単環式の複素環基、または環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含む６〜７員の二環式の複素環基を形成し、
ここで、それらが結合している窒素原子と一緒になってＲ７ＡおよびＲ７Ｂによって形成された単環式または二環式の複素環基は、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシ、フェニル、オキソ、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含有する４〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基から選択される４つまでの基で任意選択で置換されており、
ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、および４〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、それぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ１０、＝Ｎ−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される３つまでの基で任意選択で置換されている］
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１の化合物。
１７．−ＮＲ７ＡＲ７Ｂによって表される基が、
から選択される、実施形態１６の化合物または薬学的に許容される塩。
１８．実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容される塩、および
薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクル
を含む、医薬組成物。
１９．抗菌活性を有するさらなる治療剤をさらに含む、実施形態１８に記載の医薬組成物。
２０．細菌を、実施形態１〜１７のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される塩と接触させること
を含む、細菌ギラーゼ活性を阻害する方法。この方法は、前記細菌を含む、細胞培養物において、または生きている宿主において実施され得る。
２１．それを必要とする対象に、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の抗菌有効量の化合物または薬学的に許容される塩を投与すること
を含む、細菌感染症を有する対象を処置する方法。
２２．細菌感染症が、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）および他のシュードモナス属（Pseudomonas）種、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）および他のバークホルデリア属（Burkholderia）種、アシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）および他のアシネトバクター属（Acinetobacter）種、アクロモバクター・キシロスオキシダンス（Achromobacter xylosoxidans）、アルカリゲネス・デニトリフィカンス（Alcaligenes denitrificans）および他のアクロモバクター科（Achromobacteraceae）、シトロバクター・フロインディ（Citrobacter freundii）および他のシトロバクター属（Citrobacter）種、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、クレブシエラ・オキシトカ（Klebsiella oxytoca）および他のクレブシエラ属（Klebsiella）種、エンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae）、エンテロバクター・エロゲネス（Enterobacter aerogenes）および他のエンテロバクター属（Enterobacter）種、大腸菌（Escherichia coli）、サルモネラ菌（Salmonella enterica）および他のサルモネラ属（Salmonella）種、ペスト菌（Yersinia pestis）、プロテウス・ブルガリス（Proteus vulgaris）および他のプロテウス属（Proteus）種、セラチア・マルセンス（Serratia marscens）および他のセラチア属（Serratia）種、モルガン菌（Morganella morganii）および腸内細菌（Enterobacteriaceae）科の他のメンバー、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、カタル球菌（Moraxella cattharallis）、バクテロイデス・フラジリス（Bacteroides fragilis）、バクテロイデス・テタイオタオミクロン（Bacteroides thetaiotaomicron）および他のバクテロイデス属（Bacteriodes）種、パスツレラ・マルチコーダ（Pasteurella multicoda）および他のパスツレラ属（Pasteurella）種、野兎病菌（Fransicella tularensis）、志賀赤痢菌（Shigella dysenteriae）および他の赤痢菌属（Shigella）種、コレラ菌（Vibrio cholera）および他のビブリオ属（Vibrio）種、百日咳菌（Bordetella pertussis）および他のボルデテラ属（Bordetella）種、ピロリ菌（Helicobactor pylori）および他のヘリコバクター属（Helicobacter）種、レジオネラ菌（Legionella pneumophila）、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobactor jejuni）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）および他のブドウ球菌属（Staphylococcus）種、フェカリス菌（Enterococcus faecalis）、フェシウム菌（Enterococcus faecium）および他の腸球菌属（Enterococcus）種、肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）、化膿性連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Streptococcus agalactiae）および他の連鎖球菌属（Streptococcus）種、炭疽菌（Bacillus anthracis）および他のバチルス属（Bacillus）種、ペプトストレプトコッカス・マグヌス（Peptostreptococcus magnus）および他のペプトストレプトコッカス属（Peptostreptococcus）種、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）および他のクロストリジウム属（Clostridium）種、リステリア菌（Listeria monocytogenes）および他のリステリア属（Listeria）種、ならびにジフテリア菌（Corynebacterium diptheriae）および他のコリネバクテリウム属（Corynebacterium）種からなる群から選択される少なくとも１種の細菌を含む感染症である、実施形態２１の方法。
２３．細菌感染症の処置における使用のための、実施形態１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
２４．細菌感染症の処置のための医薬の製造における、実施形態１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
２５．細菌感染症が、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）および他のシュードモナス属（Pseudomonas）種、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）および他のバークホルデリア属（Burkholderia）種、アシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）および他のアシネトバクター属（Acinetobacter）種、アクロモバクター・キシロスオキシダンス（Achromobacter xylosoxidans）、アルカリゲネス・デニトリフィカンス（Alcaligenes denitrificans）および他のアクロモバクター科（Achromobacteraceae）、シトロバクター・フロインディ（Citrobacter freundii）および他のシトロバクター属（Citrobacter）種、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、クレブシエラ・オキシトカ（Klebsiella oxytoca）および他のクレブシエラ属（Klebsiella）種、エンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae）、エンテロバクター・エロゲネス（Enterobacter aerogenes）および他のエンテロバクター属（Enterobacter）種、大腸菌（Escherichia coli）、サルモネラ菌（Salmonella enterica）および他のサルモネラ属（Salmonella）種、ペスト菌（Yersinia pestis）、プロテウス・ブルガリス（Proteus vulgaris）および他のプロテウス属（Proteus）種、セラチア・マルセンス（Serratia marscens）および他のセラチア属（Serratia）種、モルガン菌（Morganella morganii）および腸内細菌（Enterobacteriaceae）科の他のメンバー、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、カタル球菌（Moraxella cattharallis）、バクテロイデス・フラジリス（Bacteroides fragilis）、バクテロイデス・テタイオタオミクロン（Bacteroides thetaiotaomicron）および他のバクテロイデス属（Bacteroides）種、パスツレラ・マルチコーダ（Pasteurella multicoda）および他のパスツレラ属（Pasteurella）種、野兎病菌（Fransicella tularensis）、志賀赤痢菌（Shigella dysenteriae）および他の赤痢菌属（Shigella）種、コレラ菌（Vibrio cholera）および他のビブリオ属（Vibrio）種、百日咳菌（Bordetella pertussis）および他のボルデテラ属（Bordetella）種、ピロリ菌（Helicobactor pylori）および他のヘリコバクター属（Helicobacter）種、レジオネラ菌（Legionella pneumophila）、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobactor jejuni）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）および他のブドウ球菌属（Staphylococcus）種、フェカリス菌（Enterococcus faecalis）、フェシウム菌（Enterococcus faecium）および他の腸球菌属（Enterococcus）種、肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）、化膿性連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Streptococcus agalactiae）および他の連鎖球菌属（Streptococcus）種、炭疽菌（Bacillus anthracis）および他のバチルス属（Bacillus）種、ペプトストレプトコッカス・マグヌス（Peptostreptococcus magnus）および他のペプトストレプトコッカス属（Peptostreptococcus）種、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）および他のクロストリジウム属（Clostridium）種、リステリア菌（Listeria monocytogenes）および他のリステリア属（Listeria）種、ならびにジフテリア菌（Corynebacterium diptheriae）および他のコリネバクテリウム属（Corynebacterium）種から選択される少なくとも１種の細菌を含む感染症である、実施形態２４に記載の使用。
２６．本発明の別の実施形態において、化合物は、実施例の化合物、特に表２に列挙されている実施例の化合物、およびその化合物の薬学的に許容される塩から選択される。この実施形態の化合物および薬学的に許容される塩、ならびにそれらを含有し、薬学的に許容される添加剤または担体と添加混合された医薬組成物は、実施形態１９〜２５に記載された方法に従って有用である。
実施形態において定義された化合物は、以下の一般合成経路によって合成されてもよく、その具体的な例は、実施例のセクションにおいて、より詳細に記載される。実施例における反応スキームは、本発明の選択された化合物を作製するために用いられる方法を例示し、標準的な方法および利用可能な出発物質を用いた本発明のさらなる化合物の合成に適応され得る。以下の一般方法が用いられ得る。
スキーム１．Ｒ３が−ＣＯＯＲである化合物を作製するための一般方法
種々の官能基を、Ｒ３にて、スキーム１に示す経路を介して導入することができる。さらに、Ｒ３位でのエステル基はまた、その位置で種々の置換基を導入するために、慣用の方法によって修飾することができる。それはまた、脱カルボキシル化によって加水分解して除去することもできる。Ｒ３でのブロミドは、上の例において例示した方法によって、種々の基に置き換えることができる。例示的な例を、本明細書に記載する。
スキーム２．Ｒ４を変える一般方法
この方法を用いて、トリフレートを、示される４位にて導入することができ、次いでトリフレートを、以下の例において例示された方法によって種々の基で置き換えることができる。次いで、Ｒ４位にて導入した官能基を、既知の方法によってさらに修飾することができ、このような修飾の例を、以下の例に含む。
スキーム３．Ｒ３およびＲ８を変える方法
Ｒ８位での変形は、本明細書に示すように、アミンのヨウ素化、それに続く環化縮合、およびヨウ素化した中間体を例えばメタノールとカップリングさせることによって達成することができる。Ｒ３での変形は、スキーム１で示して例示しているように、即座に導入する。ブロミン基は、スキーム１および２で例示しているように、種々のアミンおよびアリール基で置き換えることができる。
スキーム４．Ｒ１〜Ｒ８を変える一般方法
種々の位置における変形は、フェニルエステル中間体の合成、それに続く環化縮合、およびトリフレート中間体のカップリングによって達成することができる。−ＮＲ７ＡＲ７Ｂでの変形は、スキーム２で示して例示しているように、異なるアミンをカップリングすることによって即座に導入する。
本発明は、本工程の何らかの変形形態をさらに含み、ここで、その何らかの段階で得ることができる中間体生成物は、出発物質として用いられて残りのステップが行われ、またはここで、出発物質は、インサイチュで反応条件下で形成され、またはここで、反応成分は、その塩の形態もしくは光学的に純粋な物質の形態で用いられる。
この文章の範囲内では、本発明の化合物の所望される特定の最終生成物の構成成分ではない容易に除去され得る基は、「保護基」と示され、当業者によく理解されている用語である。保護基の特徴は、それらが、例えば加溶媒分解、還元、光分解、あるいは生理学的条件下によって（例えば酵素的開裂によって）、即座に除去され得る（すなわち望ましくない第２の反応の発生がない）ということである。このような保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびその開裂反応は、当技術分野で周知であり、標準的な参考文献研究、例えばJ. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999において、"The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981において、"Methoden der Organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974において、H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982において、およびJochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。
少なくとも１つの塩形成性基を有する本発明の化合物の塩は、当業者に既知の方式で製造され得る。例えば、酸性基を有する本発明の化合物の塩は、金属化合物、例えば、好適な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で；有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物塩、炭酸塩または炭酸水素塩、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムで；対応するカルシウム化合物で、またはアンモニアもしくは好適な有機アミンで、本化合物を処理することによって形成されてもよく、化学量論的な量または好ましくは少し過剰量の塩形成剤を用いる。本発明の化合物の酸付加塩は、慣用の方法で、例えば、本化合物を、酸または好適なアニオン交換試薬で処理することによって得られる。酸および塩基の塩形成基、例えば遊離のカルボキシ基および遊離のアミノ基を含む本発明の化合物の内部塩は、例えば酸付加塩などの塩を、例えば弱塩基で、等電点まで中和することによって、またはイオン交換剤で処理することによって形成され得る。
塩は、当業者に既知の方法に従って、遊離化合物に変換され得る。金属塩およびアンモニウム塩は、例えば好適な酸および酸付加塩で処理することによって、例えば好適な塩基剤で処理することによって、変換され得る。
本発明により得られる異性体混合物は、当業者に既知の方法において、個々の異性体に分離され得；ジアステレオ異性体は、例えば多相溶媒混合物間の分配、再結晶化および／または例えばシリカゲル上のクロマトグラフィー分離によって、または例えば逆相カラム上の中圧液体クロマトグラフィーによって分離され得；かつラセミ体は、例えば光学的に純粋な塩形成試薬との塩形成およびそのようにして得られたジアステレオ異性体混合物を、例えば分別結晶の方法によって、または光学的に活性なカラム物質上のクロマトグラフィーにより分離することによって、分離され得る。
中間体および最終生成物は、標準的な方法に従って、例えばクロマトグラフィー法、分配法、結晶化（再結晶化）などを用いて、後処理され、および／または精製され得る。
下記は、一般に、本明細書における上記および下記の方法全てに適用される。
上記の全ての工程ステップは、具体的に記載された反応条件を含む当業者に既知である反応条件下で、例えば用いられる試薬に不活性であってこれらを溶解する溶媒または希釈剤を含む、溶媒または希釈剤の非存在下、または通例は存在下で、触媒、縮合剤または中和剤、例えばＨ＋の形態のカチオン交換剤などのイオン交換剤の非存在下または存在下で行われ得、反応および／または反応物質の性質に依存して、低温、通常温度または高温で、例えばおよそ−８０℃からおよそ約１５０℃、例えば−８０℃から−６０℃を含む、例えば約−１００℃から約１９０℃の範囲の温度で、室温で、−２０℃から４０℃または還流温度での、大気圧下、または密閉容器中で、適切な場合は加圧下で、および／または不活性雰囲気中、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行われ得る。
全ての反応段階で、形成された異性体混合物は、ジアステレオ異性体またはエナンチオマーなどの個々の異性体に分離され得るか、または例えば「追加的工程ステップ」に記載された方法と同様の方法で、例えば、ラセミ体、またはジアステレオ異性体混合物などの異性体のいずれかの、所望される混合物に分離され得る。
何らかの特定の反応に好適である溶媒を選択し得る溶媒には、工程の記載において別段の指示がない限り具体的に記載されたものが挙げられ、または例えば、水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノール、または１−もしくは２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えば複素環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸の無水物、例えば低級アルカン酸の酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖状または分枝状の炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサン、またはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液が挙げられる。このような溶媒混合物はまた、クロマトグラフィーまたは分配などによる後処理でも用いられ得る。
その塩を含む本発明の化合物はまた、水和物の形態で得られてもよく、またはその結晶は、例えば結晶化のために用いられた溶媒を含んでもよい。異なる結晶形が存在してもよい。
本発明はまた、本工程の何らかの段階で中間体として得られる化合物を、出発物質として用いて残りの工程ステップを行うもの、または出発物質が本反応条件下で形成されるか、または保護された形態または塩の形態などの誘導体の形態で用いられるもの、または本発明の工程によって得られる化合物が本工程の条件下で生成され、インサイチュでさらに加工されるものである、本工程の形態にも関する。
本発明の化合物を合成するために利用される、全ての出発物質、構成単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、市販されているか、または当業者に既知の有機合成方法によって生成され得る（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）。
用語「光学異性体」または「立体異性体」は、本発明の所与の化合物について存在し得る種々の立体異性体配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合し得ると理解される。用語「キラル」は、その鏡像パートナー上で重ね合わせられない特性を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」は、その鏡像パートナー上で重ね合わせられる分子を指す。したがって、本発明は、本化合物の、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせられない鏡像である１対の立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物が、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合はラセミ混合物を示すために用いられる。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴールド・プレログＲ−Ｓ法に従って特記され得る。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特記され得る。絶対配置が不明である分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長の平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して、（＋）または（−）で示され得る。ある特定の、本明細書に記載された化合物は、１個または複数の不斉中心または軸を含有し、その結果、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の用語で（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義され得る他の立体異性体形態を生じ得る。
出発物質および手順の選択に依存して、本化合物は、可能な異性体の１つの形態において、またはそれらの混合物として、例えば純粋な光学異性体として、または不斉炭素原子の数に依存してラセミ混合物およびジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として、存在し得る。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、および光学的に純粋な形態を含む、全てのこのような可能な立体異性体を含むことを意味している。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラル合成またはキラル試薬を用いて調製され得るか、または慣用技術を用いて分割され得る。化合物が二重結合を含有するならば、置換基はＥ配置またはＺ配置であってもよい。本化合物が二置換シクロアルキルを含有するならば、シクロアルキル置換基は、ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有してもよい。全ての互変異性形態もまた含まれることが意図されている。
得られた異性体混合物はいずれも、構成成分の物理化学的な相違に基づいて、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
最終生成物または中間体の得られたラセミ体はいずれも、既知の方法によって、例えば、光学的に活性な酸または塩基と共に得られたジアステレオマー塩を分離し、かつ光学的に活性な酸性または塩基性化合物を遊離することによって、光学対掌体に分解され得る。特に、塩基性部分を用いて、例えば光学活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ρ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成される塩の分別結晶化によって、本発明の化合物をその光学対掌体に分割し得る。また、ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割され得る。
さらに、その塩も含む本発明の化合物は、その水和物の形態で得られること、またはその結晶化のために用いられる他の溶媒を含み得る。本発明の化合物は、元来、または設計により、薬学的に許容される溶媒（水を含む）を伴う溶媒和物を形成してもよく、したがって、本発明が溶媒化形態および非溶媒化形態の両方を包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、１つまたは複数の溶媒分子を伴う本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）の分子錯体を指す。このような溶媒分子は、レシピエントに非侵害性であると知られる、医薬分野で一般的に用いられるもの、例えば水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である錯体を指す。
その塩、水和物および溶媒和物も含む本発明の化合物は、元来、または設計により、多形を形成する。
本明細書で用いられるとき、用語「塩」は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的には生物学的にまたは他の点で望ましくないことがない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはそれらに類似する基の存在によって、酸および／または塩基塩を形成し得る。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成され、例えば酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩であり得る。
塩を誘導し得る無機酸は、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫黄酸、硝酸、リン酸などを含む。
塩を誘導し得る有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と共に形成され得る。
塩を誘導し得る無機塩基は、例えばアンモニウム塩、および周期表の１〜１２属の金属を含む。ある特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅から誘導され；特に好適な塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む。
塩を誘導し得る有機塩基は、例えば第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある特定の有機アミン類は、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
本発明の薬学的に許容される塩は、慣用の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分から合成され得る。一般的に、このような塩は、遊離酸形態のこれらの化合物を、化学量論的な量の適切な塩基（例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることによって、または遊離酸形態のこれらの化合物を、化学量論的な量の適切な酸と反応させることによって調製され得る。このような反応は、典型的には、水または有機溶媒中、またはこれらの２種の混合物中で行われる。一般的に、実際的な場合は、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。さらなる好適な塩のリストは、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)において、および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)において見出され得る。
また、本明細書に記載された式はいずれも、本発明の化合物の標識されていない形態および同位体標識された形態を表すことが意図されている。同位体標識された化合物は、本明細書に記載された式によって表された構造を有し、ここで、構造の１個または複数の原子は、選択された原子の質量または質量数を有する同位体中で富化され、またはそれを表す。本発明の化合物中へ組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位体を含み、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉである。本発明は、種々の同位体標識された本発明の化合物、例えば放射性同位体、例えば３Ｈおよび１４Ｃが存在するもの、または非放射性同位体、例えば２Ｈおよび１３Ｃが存在するものを含む。このような同位体標識された化合物は、薬物または基質組織分布アッセイを含む、代謝試験（１４Ｃで）、反応速度試験（例えば２Ｈまたは３Ｈで）、検出または造影技術、例えば陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、または患者の放射活性処置において有用である。特に、本発明の１８Ｆ標識された化合物が、特にＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に望ましい。同位体標識された本発明の化合物は、一般的に、当業者に既知の慣用技術によって、または先に用いられた同位体標識されない試薬の代わりに、同位体標識された適切な試薬を用いて、添付の実施例および調製例で記載された方法と類似の方法によって調製され得る。
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち２ＨまたはＤ）での置換は、代謝安定性の増加、例えばｉｎ ｖｉｖｏでの半減期増加、または必要投与量の減少、または治療指数の改善に起因するある特定の治療的利点を提供し得る。この場面において、重水素は、本発明の化合物の置換基とみなされると理解される。このようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化因子によって定義され得る。用語「同位体富化因子」は、本明細書で用いられるとき、特記された同位体の存在量と天然存在量の間の比率を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素を示すならば、このような化合物は、示された重水素原子のそれぞれについて、少なくとも３５００（示された重水素原子それぞれで５２．５％重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％重水素組み込み）または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素組み込み）の同位体富化因子を有する。
本発明によると、薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されているものを含んでもよく、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯである。
水素結合の供与体および／または受容体として作用可能な基を含有する本発明の化合物は、好適な共結晶形成剤と、共結晶を形成し得る。これらの共結晶は、本発明の化合物から、既知の共結晶形成手順によって調製され得る。このような手順は、粉砕、加熱、共昇華、共融、または本発明の溶液化合物中で共結晶形成剤と結晶化条件下で接触させ、こうして形成した共結晶を単離することを含む。好適な共結晶形成剤は、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載されたものを含む。それゆえに、本発明は、さらに、本発明の化合物を含む共結晶を提供する。
本明細書に記載された全ての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、または場面的に明らかに矛盾しない限り、いずれの好適な順序でも行われ得る。本明細書で付与される、いずれかのおよび全ての例または例示的表現（「例えば」など）の使用は、単に本発明をより明らかにすることを意図しており、他に主張しない限り、本発明の範囲を限定しない。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口投与、非経腸投与および直腸投与などの特定の投与経路のために製剤化され得る。さらに、本発明の医薬組成物は、固形の形態（カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を含むが、これらに限定されない）で、または液体の形態（溶液、懸濁液またはエマルションを含むが、これらに限定されない）で作製され得る。医薬組成物は、滅菌処理などの慣用の薬学的操作に供され得、かつ／または慣用の不活性な希釈剤、滑沢剤または緩衝剤、ならびに保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などのアジュバントを含み得る。
典型的には、医薬組成物は、
ａ）希釈剤、例えば乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；
錠剤についてはさらに、
ｃ）結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；
望ましいならば、
ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／または
ｅ）吸収剤、着色料、風味剤および甘味料
と共に有効成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセルである。
錠剤は、当技術分野で既知の方法に従って、フィルムコートされても腸溶性コートされてもよい。
経口投与に好適な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、分散可能な粉末もしくは顆粒、エマルション、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシルの形態で、有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造において当技術分野で既知の何らかの方法に従って調製され、このような組成物は、薬学的に優れた、飲みやすい調製物を提供するために、甘味料、風味剤、着色料および保存料からなる群から選択される１種または複数の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に好適な、非毒性の薬学的に許容される添加剤と添加混合した有効成分を含み得る。これらの添加剤は、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造顆剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コートされていないか、または消化器中での崩壊および吸収を遅延させ、それによって長期間にわたる持続した作用を提供するための既知の技術によってコートされる。例えば時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルが用いられ得る。経口使用のための製剤は、有効成分を不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル剤として、または有効成分を水、または油性媒体、例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセル剤として、提示され得る。
ある特定の注射可能な組成物は、水性等張性溶液または懸濁液であり、坐剤は、有利には、脂肪性エマルションまたは懸濁液から調製される。前記組成物は、滅菌処理されてもよく、かつ／またはアジュバント、例えば保存料、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧制御用塩および／もしくは緩衝液を含有してもよい。さらに、それらはまた、他の治療上有益な物質を含有してもよい。前記組成物は、それぞれ、慣用の、混合法、造粒法または被覆法に従って調製され、約０．１〜７５％、または約１〜５０％の有効成分を含有する。
経皮適用に好適な組成物は、好適な担体と共に、有効量の本発明の化合物を含む。経皮送達に好適な担体は、宿主の皮膚への通過を助ける吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち材、任意選択で担体と共に化合物を含有する貯蔵部、任意選択で、コントロールされ予め定められた速度で長時間かけて宿主の皮膚に本化合物を送達するための速度コントロール障壁、および皮膚にデバイスを固定するための手段を含むバンデージの形態である。
例えば皮膚および眼への局所適用に好適な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、または、例えばエアロゾルなどによって送達するための噴霧可能な製剤を含む。このような局所送達系は、特に真皮適用に適切であり、例えば皮膚がんを処置するために、例えば日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用に適切である。したがって、それらは、特に、当技術分野で周知の化粧用製剤を含む局所製剤における使用に適している。このような製剤は、可溶化剤、安定剤、張性増加剤、緩衝剤および保存料を含んでもよい。
本明細書で用いられるとき、局所適用はまた、吸入または鼻腔内適用にも関する。それらは、好都合には、乾燥粉末（単独でまたは混合物として、例えば乳糖との乾燥ブレンドで、または例えばリン脂質との混合成分粒子として）の形態で、乾燥粉末吸入器から、またはエアゾールスプレー調製物の形態で、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーもしくはネブライザーから、好適な噴射剤を使用してまたは使用せずに送達され得る。
本発明は、さらに、水が、ある特定の化合物の分解を容易にし得るため、有効成分として本発明の化合物を含む無水の医薬組成物および剤形を提供する。
本発明の無水の医薬組成物および剤形は、無水または水分含量の少ない材料および水分の少ないまたは湿度の低い条件を用いて調製され得る。無水の医薬組成物は、無水の性質を維持するように調製され、保存され得る。それゆえに、無水の組成物は、好適な処方キット中に含まれ得るように、水への曝露を予防することが知られている物質を用いて包装される。好適な包装の例は、密閉ホイル、プラスチック、単位容量容器（例えばバイアル）、ブリスターパックおよびストリップパックを含むがこれらに限定されない。
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物が分解する速度を遅らせる、１種または複数の薬剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。このような薬剤は、本明細書で「安定剤」として記載され、これらは、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むがこれらに限定されない。
本発明の化合物は、１種または複数の他の治療剤と同時に、またはその前もしくは後のいずれかで投与され得る。本発明の化合物は、同じまたは異なる投与経路によって別個に、または他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に、投与され得る。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の他の治療剤を、治療において同時、別個または連続使用するための組合せ調製物として含む製品を提供する。一実施形態において、治療は、ギラーゼ活性が介在する疾患または状態の予防または治療である。組合せ調製物として提供される製品は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩、および同じ医薬組成物中に一緒に含まれる他の治療剤を含む組成物、または式（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩、および別個の形態で、例えばキットの形態で他の治療剤を含む組成物を含む。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩、および別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。任意選択で、医薬組成物は、上に記載した通り、薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。
一実施形態において、本発明は、２種以上の別個の医薬組成物を含むキットであって、その少なくとも１つが式（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を含むキットを提供する。一実施形態において、キットは、容器、分けられたボトルまたは分けられたホイルの包みなどの、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、典型的に錠剤、カプセル剤などの包装に用いられるブリスターパックである。
本発明のキットは、例えば、経口と非経腸との異なる剤形で投与するために、異なる投薬間隔で別個の組成物を投与するために、または別個の組成物を相互に用量決定するために用いられ得る。コンプライアンスを助けるために、本発明のキットは、典型的には、投与のための指示書を含む。
本発明の組合せ治療において、本発明の化合物および他の治療剤は、同じまたは異なる製造者によって製造され、および／または製剤化され得る。さらに、本発明の化合物および他の治療薬は、一緒に、（ｉ）組合せ製品が医師に手渡される前に（例えば本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（または医師の指導の下で）；（ｉｉｉ）患者自身において、例えば本発明の化合物および他の治療剤の連続投与の間に、組合せ療法に用いられ得る。
したがって、本発明は、医薬が別の治療剤と共に投与されるよう調製される、ギラーゼ活性が介在する疾患または状態を予防するおよび／または処置するための、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物の使用を提供する。本発明はまた、そこで薬剤が式（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩と共に投与される、ギラーゼ活性が介在する疾患または状態を予防するおよび／または処置するための、別の治療剤の使用も提供する。
本発明はまた、式（（Ｉ）〜（ＶＩ））のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩が別の治療剤と共に投与するために調製される、ギラーゼ活性が介在する疾患または状態を予防するおよび／または処置する方法における使用のための、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物を提供する。本発明はまた、他の治療剤が式（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩と共に投与するために調製される、ギラーゼ活性が介在する疾患または状態を予防するおよび／または処置する方法における使用のための、別の治療剤を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩が別の治療剤と共に投与される、ギラーゼ活性が介在する疾患または状態を予防するおよび／または処置する方法における使用のための、式（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明はまた、他の治療剤が式（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩と共に投与される、ギラーゼ活性が介在する疾患または状態を予防するおよび／または処置する方法における使用のための、別の治療剤を提供する。
本明細書に記載された化合物および組成物は、免疫調節薬、例えば共刺激分子の活性化剤、または免疫阻害分子の阻害剤、またはワクチンとして作用する１種または複数の治療剤と組み合わせて用いられ得るまたは投与され得る。Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｄｅａｔｈ １（ＰＤ−１）タンパク質は、拡張された、Ｔ細胞制御剤のＣＤ２８／ＣＴＬＡ４科の阻害メンバーである（Okazaki et al. (2002) Curr Opin Immunol 14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J. Immunol. 170:711-8）。ＰＤ−１は、活性化したＢ細胞、Ｔ細胞および単球上で発現する。ＰＤ−１は、ＴＣＲ信号を負に制御する免疫阻害タンパク質であり（Ishida, Y. et al. (1992) EMBO J. 11:3887-3895; Blank, C. et al. (Epub 2006 Dec. 29) Immunol. Immunother. 56(5):739-745）、かつそれは、慢性の感染症において上方制御される。ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用は、免疫チェックポイントとして作用することができ、これは、浸潤リンパ球の減少、Ｔ細胞受容体が介在する増殖の低下、および／またはがん細胞または感染した細胞による免疫回避へ導き得る（Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100）。免疫抑制は、ＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２との局所相互作用を阻害することによって逆向きになり得、その効果は、ＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌ２との相互作用が同様にブロックされるときに加わる（Iwai et al. (2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66）。免疫調節は、免疫阻害タンパク質（例えばＰＤ−１）への結合、または阻害タンパク質（例えばＰＤ−Ｌ１、ＰＤＬ−２）を調節するタンパク質への結合のいずれかによって達成され得る。
一実施形態において、本発明の組合せ治療は、免疫チェックポイント分子の阻害分子の、阻害剤またはアンタゴニストである免疫調節薬を含む。別の実施形態において、免疫調節薬は、免疫阻害チェックポイント分子を天然に阻害するタンパク質に結合する。抗菌化合物と組み合わせて用いられるとき、これらの免疫調節薬は、抗微生物応答を高めることができ、そのため、抗菌化合物単独での処置と比べて、有効性を高める。
用語「免疫チェックポイント」は、ＣＤ４およびＣＤ８のＴ細胞の細胞表面上の分子の基を指す。これらの分子は、適応性のある免疫応答を下方調節するまたは阻害するための「ブレーキ」として有効に役立つ。免疫チェックポイント分子は、免疫細胞を直接阻害するＰｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｄｅａｔｈ １（ＰＤ−１）、Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ−Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ Ａｎｔｉｇｅｎ ４（ＣＴＬＡ−４）、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ４、ＯＸ−４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０およびＬＡＧ３を含むがこれらに限定されない。本発明の方法において有用な、免疫チェックポイント阻害剤として作用し得る免疫治療剤は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４および／またはＴＧＦＲベータの阻害剤を含むがこれらに限定されない。阻害分子の阻害は、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質レベルでの阻害によって行われ得る。一部の実施形態において、阻害核酸（例えばｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）が、阻害分子の発現を阻害するために用いられ得る。他の実施形態において、阻害信号の阻害剤は、阻害分子に結合するポリペプチド、例えば可溶性リガンド、または抗体もしくはその抗原結合断片である。
用語「組み合わせて」は、治療または治療剤が同時に投与されなければならないこと、および／または一緒に送達するために製剤化されなければならないことを示唆しているとは意図されず、逆に、このような送達方法は、本明細書に記載されている範囲の中にある。免疫調節薬は、本発明の１種または複数の化合物および任意選択で１種または複数のさらなる治療または治療剤と同時に、その前にまたは続いて投与され得る。組合せにおける治療剤は、いずれの順番でも投与され得る。一般に、各薬剤は、その薬剤について決定されている投与量および／または時間スケジュールで投与される。組合せにおいて利用されるこの治療剤は、１種の組成物中で一緒に投与されてもよく、または異なる組成物において別々に投与されてもよいことが、さらに認められる。一般に、組合せにおいて利用される治療剤のそれぞれは、それらが個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。一部の実施形態において、組合せにおいて利用されるレベルは、個々に利用される量よりも少ない。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載された抗菌化合物、例えば実施形態１〜１７のものを含む、本明細書に記載された式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２の阻害剤である１種または複数の免疫調節薬と組み合わせて投与される。このような各阻害剤は、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、縮合タンパク質またはオリゴペプチドであってもよい。このような免疫調節薬の例は、当技術分野で既知である。
一部の実施形態において、免疫調節薬は、ＭＤＸ−１１０６、Ｍｅｒｃｋ ３４７５またはＣＴ−０１１から選ばれる抗ＰＤ−１抗体である。
一部の実施形態において、免疫調節薬は、イムノアドヘシン（例えば一定の領域（例えば免疫グロブリン配列のＦｃ領域）へ縮合しているＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の、細胞外部分またはＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。
一部の実施形態において、免疫調節薬は、ＡＭＰ−２２４などのＰＤ−１阻害剤である。
一部の実施形態において、免疫調節薬は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体などのＰＤ−Ｌ１阻害剤である。
一部の実施形態において、免疫調節薬は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００１０７１８ＣまたはＭＤＸ−１１０５から選ばれる抗ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである。ＭＤＸ−１１０５は、ＢＭＳ−９３６５５９としても知られ、国際公開第２００７／００５８７４号パンフレットに記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０は、国際公開第２０１０／０７７６３４パンフレットに記載されている抗ＰＤ−Ｌ１である。
一部の実施形態において、免疫調節薬は、ニボルマブ（ＣＡＳレジストリ番号：９４６４１４−９４−４）である。ニボルマブの別名には、ＭＤＸ−１１０６、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８またはＢＭＳ−９３６５５８が挙げられる。ニボルマブは、特にＰＤ−１をブロックする完全にヒトのＩｇＧ４モノクローナル抗体である。特にＰＤ−１に結合するニボルマブ（クローン５Ｃ４）および他のヒトのモノクローナル抗体は、米国特許第８００８４４９号明細書、欧州特許第２１６１３３６号明細書および国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに記載されている。
一部の実施形態において、免疫調節薬は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体ペンブロリズマブである。ペンブロリズマブ（ランブロリズマブとも称される、ＭＫ−３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ−９００４７５またはＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、Ｍｅｒｋ）は、ＰＤ−１に結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ペンブロリズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44、米国特許第８３５４５０９号明細書、国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレットおよび国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示されている。
一部の実施形態において、免疫調節薬は、ピジリズマブ（ＣＴ０１１、Ｃｕｒｅ Ｔｅｃｈ）であり、ＰＤ−１に結合するヒト化ＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である。ピジリズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、国際公開第２００９／１０１６１１号パンフレットに開示されている。
本明細書に開示されている方法における使用のための、免疫調節薬として有用な他の抗ＰＤ−１抗体には、ＡＭＰ ５１４（アンプリミューン）、ならびに米国特許第８６０９０８９号明細書、米国特許第２０１００２８３３０号明細書、および／または米国特許第２０１２０１１４６４９号明細書に開示されている抗ＰＤ−１抗体が挙げられる。一部の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＳＢ００１０７１８Ｃである。ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（Ａ０９−２４６−２とも称される、Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ）は、ＰＤ−Ｌ１に結合するモノクローナル抗体である。
一部の実施形態において、免疫調節薬は、ＭＤＰＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）であり、ＰＤ−Ｌ１に結合する、ヒトＦｃ最適化されたＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ＭＤＰＬ３２８０Ａ、およびＰＤ−Ｌ１への他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第７９４３７４３号明細書および米国特許出願公開第２０１２／００３９９０６号明細書に開示されている。本発明の方法のための免疫調節薬として有用な他の抗ＰＤ−Ｌ１結合剤には、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０（国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレットを参照されたい）、ＭＤＸ−１１０５（ＢＭＳ−９３６５５９とも称される）、および国際公開第２００７／００５８７４号パンフレットに開示されている抗ＰＤ−Ｌ１結合剤が挙げられる。
一部の実施形態において、免疫調節薬は、ＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇ、アンプリミューン、例えば国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレットおよび国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットに開示されている）は、ＰＤ−１とＢ７−Ｈ１との間の相互作用をブロックするＰＤ−Ｌ２ Ｆｃ縮合可溶性受容体である。
一部の実施形態において、免疫調節薬は、ＢＭＳ−９８６０１６などの抗ＬＡＧ−３抗体である。ＢＭＳ−９８６０１６（ＢＭＳ９８６０１６とも称される）は、ＬＧ−３に結合するモノクローナル抗体である。ＢＭＳ−９８６０１６および他のヒト化抗ＬＡＧ−３抗体は、米国特許出願公開第２０１１／０１５０８９２号明細書、国際公開第２０１０／１９５７０号パンフレットおよび国際公開第２０１４／００８２１８号パンフレットに開示されている。
ある特定の実施形態において、本明細書に開示されている組合せ治療には、共刺激分子または阻害分子、例えば共阻害リガンドまたは受容体の調節剤が挙げられる。
一実施形態において、補助刺激調節剤、例えば共刺激分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３のリガンドのアゴニスト（例えばアゴニストの抗体もしくはその抗原結合断片、または可溶性縮合物）から選ばれる。
別の実施形態において、本明細書で開示されている組合せ治療は、共刺激分子である免疫調節薬を含み、例えばＣＤ２８、ＣＤ２７、ＩＣＯＳおよび／またはＧＩＴＲの補助刺激ドメインを含む正の信号に関与するアゴニストである。
例示的なＧＩＴＲアゴニストには、例えばＧＩＴＲ縮合タンパク質および抗ＧＩＴＲ抗体（例えば二価の抗ＧＩＴＲ抗体）、例えば米国特許第６１１１０９０号明細書、欧州特許第０９０５０５Ｂ１号明細書、米国特許第８５８６０２３号明細書、ＰＣＴ公開番号：国際公開第２０１０／００３１１８号パンフレットおよび第２０１１／０９０７５４号パンフレットに記載されているＧＩＴＲ縮合タンパク質、または、例えば米国特許第７０２５９６２号明細書、欧州特許第１９４７１８３Ｂ１号明細書、米国特許第７８１２１３５号明細書、米国特許第８３８８９６７号明細書、米国特許第８５９１８８６号明細書、欧州特許第１８６６３３９号明細書、ＰＣＴ公開番号：国際公開第２０１１／０２８６８３号パンフレット、ＰＣＴ公開番号：国際公開第２０１３／０３９９５４号パンフレット、ＰＣＴ公開番号：国際公開第２００５／００７１９０号パンフレット、ＰＣＴ公開番号：国際公開第２００７／１３３８２２号パンフレット、ＰＣＴ公開番号：国際公開第２００５／０５５８０８号パンフレット、ＰＣＴ公開番号：国際公開第９９／４０１９６号パンフレット、ＰＣＴ公開番号：国際公開第２００１／０３７２０号パンフレット、ＰＣＴ公開番号：国際公開第９９／２０７５８号パンフレット、ＰＣＴ公開番号：国際公開第２００６／０８３２８９号パンフレット、ＰＣＴ公開番号：国際公開第２００５／１１５４５１号パンフレット、米国特許第７６１８６３２号明細書およびＰＣＴ公開番号：国際公開第２０１１／０５１７２６号パンフレットに記載されている抗ＧＩＴＲ抗体が挙げられる。
一実施形態において、用いられる免疫調節薬は、可溶性リガンド（例えばＣＴＬＡ−４−Ｉｇ）、またはＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２もしくはＣＴＬＡ４に結合する抗体または抗体断片である。例えば抗ＰＤ−１抗体分子は、抗ＣＴＬＡ−４抗体分子、例えばイピリムマブと組み合わせて投与され得る。例示的な抗ＣＴＬＡ４抗体は、トレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒから入手可能なＩｇＧ２モノクロン抗体、以前は、チシリムマブ、ＣＰ−６７５，２０６として知られていた）、およびイピリムマブ（ＣＴＬＡ−４抗体、ＭＤＸ−０１０、ＣＡＳ Ｎｏ．４７７２０２−００−９としても知られる）を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載された本発明の化合物での処置の後に投与される。
別の実施形態において、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合断片と組み合わせて投与される。別の実施形態において、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は、抗ＴＩＭ−３抗体またはその抗原結合断片と組み合わせて投与される。さらに他の実施形態において、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＴＩＭ−３抗体、またはその抗原結合断片と組み合わせて投与される。本明細書に引用された抗体の組合せは、例えば別個の抗体として、または例えば二重特異性のもしくは三重特異性の抗体分子として結合して、別個に投与することもできる。一実施形態において、抗ＰＤ−１もしくはＰＤ−Ｌ１抗体分子、および抗ＴＩＭ−３抗体もしくは抗ＬＡＧ−３抗体、またはその抗原結合断片を含む二重特異性の抗体が投与される。ある特定の実施形態において、本明細書に引用された抗体の組合せは、がん、例えば本明細書に記載されたがん（例えば固形腫瘍）を処置するために用いられる。前記組合せの有効性は、当技術分野で既知の動物モデルにおいて試験され得る。例えば、抗ＰＤ−１と抗ＬＡＧ−３との相乗効果を試験するための動物モデルが、例えばWoo et al. (2012) Cancer Res. 72(4):917-27に記載されている。
組合せ治療において用いられ得る例示的な免疫調節薬には、例えばアフツズマブ（Ｒｏｃｈｅから入手可能（登録商標））、ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））、レナリドマイド（ＣＣ−５０１３、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、アクチミド（ＣＣ４０４７）、ならびにサイトカイン、例えばＩＬ−２１またはＩＲＸ−２（インターロイキン１、インターロイキン２およびインターロイキンγを含むヒトサイトカインの混合物、ＣＡＳ ９５１２０９−７１−５、ＩＲＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから入手可能）が挙げられるがこれらに限定されない。
本発明の抗菌化合物との組合せにおいて用いられ得るこのような免疫調節薬の例示的な用量は、抗ＰＤ−１抗体分子の用量が約１〜１０ｍｇ／ｋｇ、例えば３ｍｇ／ｋｇであり、抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えばイピリムマブの用量が約３ｍｇ／ｋｇである。
本発明の抗菌化合物の、免疫調節薬と組み合わせた使用の方法の実施形態の例は、以下を含む：
ｉ．対象に、本明細書に記載された実施形態１〜１７のいずれかを含む式（Ｉ）の化合物、および免疫調節薬を投与することを含む、対象における細菌感染症を処置する方法。
ｉｉ．免疫調節薬が、共刺激分子の活性化剤、または免疫チェックポイント分子の阻害剤である、実施形態ｉの方法。
ｉｉｉ．共刺激分子の活性化剤が、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３およびＣＤ８３のリガンドの１種または複数のアゴニストである、実施形態ｉおよびｉｉのいずれかの方法。
ｉｖ．免疫チェックポイント分子の阻害剤が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４およびＴＧＦＲベータから選ばれる、上記の実施形態ｉ〜ｉｉｉのいずれかの方法。
ｖ．免疫チェックポイント分子の阻害剤が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３もしくはＣＴＬＡ４の阻害剤、またはそれらのいずれかの組合せから選ばれる、実施形態ｉ〜ｉｉｉのいずれかの方法。
ｖｉ．免疫チェックポイント分子の阻害剤が、免疫チェックポイント分子に結合する可溶性リガンドまたはその抗体もしくは抗原結合断片である、実施形態ｉ〜ｖのいずれか１つの方法。
ｖｉｉ．抗体またはその抗原結合断片が、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４（例えばヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４）からのものである、実施形態ｉ〜ｖｉのいずれかの方法。
ｖｉｉｉ．抗体またはその抗原結合断片が、Ｆｃ受容体の結合、抗体のグリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能または補足機能の１つ以上を増加させるまたは減少させるために改変される、例えば変異される、実施形態ｉ〜ｖｉｉのいずれかの方法。
ｉｘ．抗体分子が、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に第１の結合特異性を有し、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３またはＰＤ−Ｌ２に第２の結合特異性を有する、二重特異性または多特異性の抗体分子である、実施形態ｉ〜ｖｉｉｉのいずれかの方法。
ｘ．免疫調節薬が、ニボルマブ、ペンブロリズマブまたはピジリズマブから選ばれる抗ＰＤ−１抗体である、実施形態ｉ〜ｉｘのいずれかの方法。
ｘｉ．免疫調節薬が、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００１０７１８ＣまたはＭＤＸ−１１０５から選ばれる抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子である、実施形態ｉ〜ｘのいずれかの方法。
ｘｉｉ．免疫調節薬が、抗ＬＡＧ−３抗体分子である、実施形態ｉ〜ｘのいずれかの方法。
ｘｉｉｉ．抗ＬＡＧ−３抗体分子が、ＢＭＳ−９８６０１６である、実施形態ｘｉｉの方法。
ｘｉｖ．免疫調節薬が、注射（例えば皮下または静脈内）によって、例えば週に１回から、２週間、３週間または４週間おきに、約１〜３０ｍｇ／ｋｇ、例えば約５〜２５ｍｇ／ｋｇ、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１〜５ｍｇ／ｋｇ、または約３ｍｇ／ｋｇで投与される抗ＰＤ−１抗体分子である、実施形態ｉ〜ｘのいずれかの方法。
ｘｖ．抗ＰＤ−１抗体分子が、１週間おきに約１０〜２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施形態ｘｉｖの方法。
ｘｖｉ．抗ＰＤ−１抗体分子、例えばニボルマブが、２週間おきに、１ｍｇ／ｋｇから３ｍｇ／ｋｇ、例えば約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される、実施形態ｘｖの方法。
ｘｖｉｉ．抗ＰＤ−１抗体分子、例えばニボルマブが、３週間おきに約２ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される、実施形態ｘｖの方法。
一般条件
別段の指示がない場合、ＨＰＬＣ分析条件は、以下の通りである：化合物および／または中間体を、ＵＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ（マサチューセッツ州ミルフォード）の装置を用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって特徴づけた。ＨＰＬＣの溶媒Ａは、０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を伴う１００％の水とし、溶媒Ｂは、ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ製の、０．１％のＴＦＡを伴う１００％のアセトニトリルとした。装置は、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ｓｙｓｔｅｍ（流速１．２ｍＬ／分、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製のＫｉｎｅｔｅｘ−Ｃ１８、２．６ｕｍ、２．１×５０ｍｍ、カラム温度：５０℃、傾斜：２〜８８％、１．２９分または９．７９分にわたる溶媒Ｂ）とした。化合物を、紫外線光（ＵＶ）吸収法によって２２０ｎｍまたは２５４ｎｍのいずれかにて検出した。
ＨＰＬＣ／質量分光分析（ＬＣ／ＭＳ）を、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ｓｙｓｔｅｍ上で行い、かつＺＱ ２０００またはＳＱＤ ＭＳシステム（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製のＫｉｎｅｔｅｘ、２．６ｕｍ、２．１×５０ｍｍ、カラム温度：５０℃、傾斜：２〜８８％（または０〜４５％もしくは６５〜９５％）、１．２９分にわたる溶媒Ｂ；流速１．２ｍＬ／分）を備えさせた。化合物を、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒによって検出した。全質量を、プロトン化親イオンのものとして、分子量範囲１５０〜８５０；円錐電圧２０Ｖで報告した。
ＮＭＲスペクトルは、オープンアクセスＶａｒｉａｎ ４００ ＮＭＲ分光計で実行した。スペクトルを、２９８Ｋにて測定し、溶媒ピークを用いて照合した。
分取法を、ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカートリッジ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ、ネブラスカ州リンカーン）またはＳｉｌｉａＳｅｐシリカゲルカートリッジ（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ Ｉｎｃ．、カナダ、ケベック市）を備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ ｓｙｓｔｅｍ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ、ネブラスカ州リンカーン）を用いて、またはシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）パッキング材料を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、またはＷａｔｅｒｓ ２７６７ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ（Ｃ−１８逆相Ｓｕｎｆｉｒｅカラム、３０×５０ｍｍ、流速７５ｍＬ／分）を用いたＨＰＬＣによって行う。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ ｓｙｓｔｅｍおよびフラッシュカラムクロマトグラフィーのために用いる典型的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、アセトン、アンモニア水（または水酸化アンモニウム）およびトリエチルアミンである。逆相ＨＰＬＣのために利用する典型的な溶媒は、種々の濃度の、０．１％のトリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリルおよび水とする。
以下の実施例は、本発明を例示することを意図しており、それについて限定するものであるとは解釈されない。温度は、セ氏で表す。別段の言及がない場合、全ての蒸発は、減圧下で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準的な分析方法、例えばＭＳおよびＮＭＲによって確認する。使用する略号は、当技術分野において慣用のものである。定義していない場合、用語は、その一般的に許容された意味を有する。
略号：
ＢｉＰｙ：２，２’−ビピリジン
ｂｒ：ブロード
ｄ：二重項
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＯＨ：メチルアルコール
ＭＳ：質量分析
ｍ：多重項
ｍｉｎ：分
ｍｌ：ミリリットル
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｐｐｍ：百万分率
Ｒｔ：保持時間
ＲＴまたはｒｔ：室温
ｓ：一重項
ｔ：三重項
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィー
以下の実施例に関して、本発明の化合物は、本明細書に記載した方法、および当技術分野で既知である他の方法を用いて合成した。
好ましい実施形態の、種々の、出発物質、中間体および化合物を、適切な場合は、沈殿化、濾過、結晶化、蒸発、蒸留およびクロマトグラフィーなどの慣用技術を用いて単離して精製してもよい。別段の記述がない限り、全ての出発物質は、商業的供給業者から得て、さらなる精製なしに使用する。塩は、既知の塩形成手順によって化合物から製造され得る。
好ましい実施形態による有機化合物が、互変異性の現象を呈してもよいことが理解されるべきである。この明細書内の化学的構造が、可能な互変異性形態のうちの１つしか表せないため、好ましい実施形態は、描かれた構造のいずれかの互変異性形態も包括していることが理解されるべきである。
実施例１．１：７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１０．０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．７ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２２．０ｇ、２１７．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（３０．０ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を２０℃で１０時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃから再結晶して、生成物（８．５ｇ、収率：６９．２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), δ 4.43-4.38 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.14 (d, J = 7.2 Hz, 3 H)
（ｉｉ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（８．５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（２．５ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完結するまで反応物をＴＬＣにより追跡した。ＫＨＳＯ４（５０．０ｇ、３６７．２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を各々ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、生成物（４．８ｇ、収率：７５．７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.41 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), δ 7.35 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), δ 3.89-3.82 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H), 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 3 H)
（ｉｉｉ）（Ｓ，Ｅ）−エチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタ−２−エノエート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（４．８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、エチル２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１８．１ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を０℃で滴下添加した。添加後、溶液を２０℃で６．０時間撹拌した。溶媒を真空で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフ（溶出液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、生成物（３．６ｇ、収率：５３．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.14 (d, J = 8.0 Hz,1 H), 6.82 (dd, J = 5.2 Hz, J = 16.0 Hz, 1 H), 5.81 (dd, J = 1.2 Hz, J = 16.0 Hz,1 H), 4.23-4.19 (m, 1 H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.15 (d, J = 7.2 Hz, 3 H)
（ｉｖ）ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−３−（ニトロメチル）−５−オキソヘプタン−２−イル）カルバメート
（Ｓ，Ｅ）−エチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタ−２−エノエート（３．６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＭｅＮＯ２（９．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）中溶液に、ＤＢＵ（２．７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加後、反応物を４０℃で終夜撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を真空で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフ（溶出液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、生成物（２．４ｇ、収率：５３．３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.90 (d, J = 8.4 Hz,1 H), 4.63-6.52 (m,1 H), 4.51-4.47 (m,1 H), 4.08-4.03 (m, 2 H), 3.68-3.63 (m, 1 H), 2.72-2.67 (m, 1 H), 2.49-2.45 (m, 1 H), 2.34-2.28 (m, 1 H), 1.38 (s, 9 H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3 H)
（ｖ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−（５−オキソピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−３−（ニトロメチル）−５−オキソヘプタン−２−イル）カルバメート（２．４ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、ラネーニッケル（含水、２４０ｍｇ、１０重量／重量％）を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下８時間撹拌した。次いでラネーニッケルを濾過した。濾液を濃縮乾固した。粗生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。（１．２ｇ、収率：６６．７％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.45 (s,1 H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.51-3.45 (m,1 H), 3.22 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 2.98 (dd, J= 7.2 Hz, J= 9.6 Hz, 1 H), 2.41-2.31 (m, 1 H), 2.14-1.90 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 1.00 (d, J = 8.0 Hz, 3 H)
（ｖｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−（５−チオキソピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−（５−オキソピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（８００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下ローソン試薬（６８８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、粗製の固体を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフ（溶出液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製して、生成物（５００ｍｇ、収率：５８．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.05 (brs, 1 H), 6.89 (brd, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.52-3.42 (m, 2 H), 3.30-3.24 (m, 1 H), 2.78-2.71 (m, 1 H), 2.55-2.51 (m, 1 H), 2.50-2.43 (m, 1 H), 1.38 (s, 9 H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3 H)
（ｖｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−（ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−（５−チオキソピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、ラネーニッケル（含水、４００ｍｇ、２０重量／重量％）を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下２４時間撹拌した。次いでラネーニッケルを反応混合物から濾過した。濾液を濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフ（溶出液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３Ｈ２Ｏ＝５０：１：１）により精製して、生成物（８００ｍｇ、収率：４５．６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1): δ 4.79 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.78-3.69 (m, 1 H), 3.67-3.44 (m, 2 H), 3.35-3.28 (m, 1 H), 3.09 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 2.44-2.33 (m, 1 H), 2.14-2.06 (m, 1 H), 1.82-1.72 (m, 1 H), 1.38 (s, 9 H), 1.15 (d, J = 8.0 Hz, 3 H)
（ｖｉｉｉ）ベンジル３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−（ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（６８０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）中混合物に、ＣｂｚＣｌ（６４７ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで水（５０ｍＬ）を反応混合物に加えた。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×８）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、生成物（８５０ｍｇ、収率：７６．９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.40-7.30 (m, 5 H), 5.03 (s, 2 H), 3.46-3.39 (m, 3 H), 3.23-3.18 (m, 1 H), 3.01-2.95 (m, 1 H), 2.13-2.11 (m, 1 H), 1.87-1.83 (m, 1 H), 1.51-1.48 (m, 1 H), 1.37 (d, J= 7.6 Hz, 9 H), 1.02 (d, J= 6.4 Hz, 3 H)
（ｉｘ）（Ｒ）−ベンジル３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ベンジル３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８５０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）をＳＦＣにより分離し、次いで濃縮して、所望の生成物（５６５ｍｇ、収率：６６．５％）を得た。
ＳＦＣ方法
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５ｕｍ；
カラム温度：３８℃；
移動相：６０ｍＬ／分にて超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％）ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝７０／３０；
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1): δ 7.36-7.30 (m, 5 H), 5.13 (s, 2 H), 4.40 (brs, 1 H), 3.66-3.3.57 (m, 3 H), 3.35-3.32 (m, 1 H), 3.12 (t, J= 10.4 Hz, 1 H), 2.17-2.15 (m, 1 H), 1.95-1.94 (m, 1 H), 1.62-1.54 (m, 1 H), 1.43 (s, 9 H), 1.16 (d, J= 6.4 Hz, 3 H)
（ｘ）ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート
（Ｒ）−ベンジル３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５６５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中溶液に、１０％乾燥Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１７．７重量／重量％）を加えた。得られた溶液をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下５０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を蒸発させて、所望の生成物を得た。（３００ｍｇ、収率：８６．３％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.72 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 3.54-3.45 (m, 1 H), 2.78-2.76 (m, 2 H), 2.75-2.70 (m, 1 H), 2.68-2.60 (m, 1 H), 1.93-1.90 (m, 1 H), 1.75-1.60 (m, 1 H), 1.38 (s, 9 H), 1.26-1.23 (m, 1 H), 1.02 (d, J= 6.4 Hz, 3 H)
（ｘｉ）３−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル安息香酸
２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中撹拌溶液（１２３．３ｍＬ、３０８．３ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（５１．６ｍＬ、３０８．３ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。混合物を−５０℃に冷却した後、３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（３０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を滴下添加し、混合物をこの温度で１時間撹拌した。次いで混合物をＭｅＩ（３４．１ｍＬ、５４８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を３０分内で１５℃に加温した。水を加えて反応をクエンチした。得られた溶液をＴＢＭＥ（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで４Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で酸性化した。得られた混合物をＴＢＭＥ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで真空で濃縮して、粗製の安息香酸を得、これをＥｔＯＡｃ／ＰＥから再結晶して、純粋な標題化合物（６．５ｇ、収率：２０．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (dd, J= 5.6, 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (t, J= 8.4 Hz, 1 H), 2.60 (s, 3 H)
（ｘｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）カルバメート
３−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル安息香酸（６．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（４９ｍＬ、５１６ｍｍｏｌ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下１５℃でＴＥＡ（７．２ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（６．３ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を１．０時間還流させた。反応が完結した後、反応混合物を真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフ（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／３０）により精製して、標題化合物（６．２ｇ、収率：７９．２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.82 (brs, 1 H), 7.27 (dd, J= 5.6, 9.2 Hz, 1 H), 7.16 (t, J= 8.4 Hz, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 1.43 (s, 9 H)
（ｘｉｉｉ）３−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルアニリン
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）カルバメート（６．２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２５．５ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。反応物をＴＬＣによりモニターし、反応が完結していることを結果が示した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）によりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物（３．８ｇ、収率：９１．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.91 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J= 5.2, 8.8 Hz, 1 H), 5.04 (brs, 2 H), 2.18 (s, 3 H)
（ｘｉｖ）３−ブロモ−４−フルオロ−６−ヨード−２−メチルアニリン
３−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルアニリン（２．３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中溶液を、Ｉ２（２．９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＳＯ４（３．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中混合物に２０℃で滴下添加した。次いで得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に再度溶解した。有機相を５％ＮａＯＨ水溶液（２×５０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ３０：１から１０：１）により精製して、標題化合物（２．１ｇ、収率５６．５％）を黒色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.02 (brs, 2H), 2.36 (s, 3H)
（ｘｖ）メチル２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルベンゾエート
３−ブロモ−４−フルオロ−６−ヨード−２−メチルアニリン（２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．７ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＣＯ（４０ｐｓｉ）雰囲気で３０分間撹拌した。反応物をＬＣＭＳによりモニターし、反応が完結していることを結果が示した。反応混合物を真空で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフ（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／３０）により精製して、標題化合物（１．４ｇ、収率：８４．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1): δ 7.53 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 5.83 (brs, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H)
（ｘｖｉ）（２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルフェニル）メタノール
メチル２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルベンゾエート（１．４７ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＬＡＨ（２３４ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で２０分間撹拌した後、他のバッチとしてＬＡＨ（１１７．４ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応が完結した後、水（４ｍＬ）を加えて反応混合物をクエンチした。得られた懸濁液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、所望の生成物を得た。（重量：１．３２ｇ、収率：１００％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.99 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 5.29 (brt, J= 5.6 Hz, 1 H), 4.83 (brs, 2 H), 4.38 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 2.23 (s, 3 H)
（ｘｖｉｉ）２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド
（２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルフェニル）メタノール（１．３２ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に、ＭｎＯ２（３．６８ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１０℃で３０分間撹拌した後、他のバッチＭｎＯ２（１．８４ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応懸濁液を濾過した。濾液を濃縮して、所望の生成物を得た。（重量：１．１７ｇ、収率：８９．４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (s, 1 H), 7.52 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.15 (brs, 2 H), 2.23 (s, 3 H)
（ｘｖｉｉｉ）４−ブロモ−２−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド
２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド（１．７０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルボロン酸（１．２５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．３３ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、ビピリジン（１．１４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．５５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た（収率：４００ｍｇ、２０．１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1 H), 7.49 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.31 (brs, 1 H), 2.95-2.85 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 0.75-0.70 (m, 2 H), 0.50-0.45 (m, 2 H)
（ｘｉｘ）エチル７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
４−ブロモ−２−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド（１．４０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、マロン酸ジエチル（１．６７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１．７７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間還流した。混合物を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、標題化合物８４０ｍｇを黄色固体として得た（収率：４４．４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ 8.13 (s, 1 H), 7.17 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 4.40 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 3.52-3.45 (m., 1 H), 2.78 (s, 3 H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.28-1.20 (m, 2 H), 0.60-0.50 (m, 2 H)
（ｘｘ）エチル７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
エチル７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（２５０．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（２９１．０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（６６５．６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔ−ｐｈｏｓ（５９．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３１．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応が完結した後、混合物を水（２０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ：ＰＥ １：８から１：２）により精製して、所望の生成物（２８０．０ｍｇ、収率：８２．２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ 8.16 (s, 1 H), 7.05 (d, J= 12.4 Hz, 1 H), 4.51 (brs., 1 H), 4.41 (q, J =7.2 Hz, 2 H), 3.80-3.70 (m, 1 H), 3.68-3.60 (m, 1 H), 3.54-3.45 (m, 4 H), 2.45 (s, 3 H), 2.12-2.10 (m, 1 H), 2.11-2.07 (m, 1 H), 1.80-1.70 (m, 1 H), 1.47-1.40 (m, 12 H), 1.30-1.26 (m, 5 H), 0.60-0.56 (m, 2 H)
（ｘｘｉ）７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
エチル７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ、１：１）中溶液に、ＮａＯＨ（３２．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を４５℃に４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物をｐＨ＝５〜６に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、所望の生成物（１７５．０ｍｇ、収率：９３．０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1 H), 7.64 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 7.20-7.17 (m, 1 H), 4.48-4.40 (m, 2 H), 4.20-4.10 (m, 2 H), 3.69-3.60 (m, 1 H), 3.35-3.25 (m, 2 H), 2.89-2.75 (m, 1 H), 2.60-2.50 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 1.50-1.40 (s, 11 H), 1.30-1.24 (m, 3 H), 0.70-0.62 (m, 2 H)
（ｘｘｉｉ）７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（１８０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃に３時間撹拌した。反応が完結した後、有機層を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（１４０．０ｍｇ、収率：９９．０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1 H), 8.25 (brs. 3 H), 7.66 (d, J= 13.6 Hz, 1 H), 3.78-3.70 (m, 1 H), 3.60-3.40 (m, 4 H), 3.30-3.20 (m, 1 H), 2.45-2.35 (m, 4 H), 2.20-2.10 (m, 1 H), 1.80-1.70 (m, 1 H), 1.30-1.20 (m, 5 H), 0.62-050 (m, 2 H)
ＬＣＭＳ（０〜６０ＡＢ＿７分）、［ＭＨ］＋＝３７４．０、ＲＴ＝２．８８０分
ＬＣＭＳ方法０〜６０ＡＢ＿７分
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２２０ｎｍ；
カラム温度：４０℃；
移動相：Ａ：１．５ｍＬ／４Ｌ水中ＴＦＡ、Ｂ：０．７５ｍＬ／４Ｌアセトニトリル中ＴＦＡ；
流速：０．８ｍＬ／分；
勾配：６分かけて０％〜６０％（溶媒Ｂ）および０．５分間６０％で保持。
実施例１．２：７−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）７−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
エチル７−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０℃で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（０．１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ＝４〜５に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗生成物（６ｍｇ）を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。
（ｉｉ）７−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
７−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応が完結した後、溶媒を減圧下に除去して、生成物（１．９ｍｇ、収率：３６．６％）を得た。
ＬＣＭＳ（１０〜８０ＡＢ＿７分）、ＲＴ＝１．８４７分、［ＭＨ］＋＝３７４．２。
1H NMR (400 MHz, D2O-d2) δ 8.04 (s, 1H), 6.91-6.90 (m, 1H), 3.68-3.67 (m, 1H), 3.46-3.43 (m, 5H), 2.48-2.32(m, 5H), 1.79-1.78 (m, 1H), 1.35-1.18 (m, 5H), 0.51 (m, 2H)
ＬＣＭＳ方法１０〜８０ＡＢ＿７分
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２２０ｎｍ；
カラム温度：４０℃；
移動相：Ａ：１．５ｍＬ／４Ｌ水中ＴＦＡ、Ｂ：０．７５ｍＬ／４Ｌアセトニトリル中ＴＦＡ；
流速：０．８ｍＬ／分；
勾配：６分かけて１０％〜８０％（溶媒Ｂ）および０．５分間８０％で保持。
実施例１．３：７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）エチル７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
エチル７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（５２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびキサントホス（６．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（展開液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、生成物（２０ｍｇ、収率：１９．４％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ 8.16 (s, 1 H), 7.07 (d, J= 12 Hz, 1 H), 4.79 (brs., 1 H), 4.43-4.38 (m, 3 H), 3.82-3.78 (m, 1 H), 3.67-3.62 (m, 1 H), 3.52-3.47 (m, 2 H), 3.33 (dd, J1= 3.6 Hz, J2= 10.4 Hz, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.36-2.32 (m, 1 H), 1.98-1.90 (m, 1 H), 1.49 (s, 9 H), 1.42 (t, J= 14 Hz, 3 H), 1.28-1.26 (m, 2 H), 0.59-0.58 (m, 2 H)
（ｉｉ）７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
エチル７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／０．５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液を加えた。反応溶液を３５℃で５時間撹拌した。得られた混合物をｔ−ＢｕＯＭｅ（３ｍＬ）で洗浄した。水相をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）によりｐＨ＝５に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、生成物（１０ｍｇ、収率：５３．１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ 14.43 (brs., 1 H), 8.61 (s, 1 H), 7.20 (d, J= 12.4 Hz, 1 H), 4.80 (brs., 1 H), 4.38 (brs, 1 H), 3.89-3.74 (m, 1 H), 3.72-3.70 (m, 1 H), 3.61-3.58 (m, 2 H), 3.42-3.39 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 2.39-2.33 (m, 1 H), 2.01-1.93 (m, 1 H), 1.49 (s, 9 H), 1.28-1.26 (m, 2 H), 0.59-0.58 (m, 2 H)
（ｉｉｉ）７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を０℃で加えた。次いで反応溶液を１５℃で１時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を濃縮した。残留物を分取−ＨＰＬＣ（ＨＣｌシステム）により精製して、生成物（６ｍｇ、７０．０％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（０〜６０ＡＢ＿７分）、ＲＴ＝２．５２６分、［ＭＨ］＋＝３４６．１。
1H NMR (400 MHz, D2O-d2) δ 8.16 (s, 1H), 7.11 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.03-4.02 (m, 1H), 3.91-3.90 (m, 1H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.58-3.57 (m, 1H), 3.47-3.46 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 4H), 2.10-2.08 (m, 1H), 1.19 (d, J= 6 Hz, 2H), 0.48 (d, J= 2.8 Hz, 2H)
ＬＣＭＳ方法０〜６０ＡＢ＿７分
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２２０ｎｍ；
カラム温度：４０℃；
移動相：Ａ：１．５ｍＬ／４Ｌ水中ＴＦＡ、Ｂ：０．７５ｍＬ／４Ｌアセトニトリル中ＴＦＡ；
流速：０．８ｍＬ／分；
勾配：６分かけて０％〜６０％（溶媒Ｂ）および０．５分間６０％で保持。
実施例１．４：７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
７−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ、４Ｍ）およびＥＡ（３ｍＬ）中混合物を、２５℃で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に加えた。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で洗浄した。水溶液を凍結乾燥して、生成物を得た。（１７ｍｇ、収率９８．７％）。
ＬＣＭＳ（１０〜８０ＡＢ＿７分）、ＲＴ＝１．７５５分、［ＭＨ］＋＝３５９．９。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.69 (s, 1H), 7.46 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.78-3.77 (m, 2H), 3.68-3.67 (m, 2H), 3.56-3.55 (m, 1H), 3.16 (d, J= 6 Hz, 2H), 2.72-2.69 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.32-2.31 (m, 1H), 1.88-1.87 (m, 1H), 1.34-1.33 (m, 2H), 0.66-0.65 (m, 2H)
ＬＣＭＳ方法１０〜８０ＡＢ＿７分
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２２０ｎｍ；
カラム温度：４０℃；
移動相：Ａ：１．５ｍＬ／４Ｌ水中ＴＦＡ、Ｂ：０．７５ｍＬ／４Ｌアセトニトリル中ＴＦＡ；
流速：０．８ｍＬ／分；
勾配：６分かけて１０％〜８０％（溶媒Ｂ）および０．５分間８０％で保持。
実施例１．５：１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（３−（（メチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）エチル７−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
エチル７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピロリジン−３−イルメチル）カルバメート（１１６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびキサントホス（２４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（３０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物をＮ２雰囲気下１２０℃で１４時間撹拌した。混合物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝２：１）により精製して、所望の生成物を得た。（６０ｍｇ、収率４４．０％）
ＬＣＭＳ（５〜９５ＡＢ＿１．５分）、ＲＴ＝０．９４７、［ＭＨ］＋＝５０２．１。
ＬＣＭＳ方法５〜９５ＡＢ＿１．５分
カラム：ＭＥＲＣＫ、ＲＰ−１８ｅ ２５−２ｍｍ、ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長：２２０ｎｍ；
カラム温度：４０℃；
移動相：Ａ：１．５ｍＬ／４Ｌ水中ＴＦＡ、Ｂ：０．７５ｍＬ／４Ｌアセトニトリル中ＴＦＡ；
流速および勾配：０〜０．０８分からは１．０ｍｌ／分の流速で、０〜０．７分からは溶出勾配５％〜９５％（溶媒Ｂ）を用い、１．５ｍｌ／分の流速で９５％で０．４分間保持。
（ｉｉ）７−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
エチル７−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ、１：１）中混合物に、ＮａＯＨ（１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を３０℃で１７時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ）でｐＨを約６に酸性化した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×８）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、所望の生成物を得た。（５０ｍｇ、収率８８．３％）。
ＬＣＭＳ（５〜９５ＡＢ＿１．５分）、ＲＴ＝０．９３０、［ＭＨ］＋＝４７４．１。
ＬＣＭＳ方法５〜９５ＡＢ＿１．５分
カラム：ＭＥＲＣＫ、ＲＰ−１８ｅ ２５−２ｍｍ、ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長：２２０ｎｍ；
カラム温度：４０℃；
移動相：Ａ：１．５ｍＬ／４Ｌ水中ＴＦＡ、Ｂ：０．７５ｍＬ／４Ｌアセトニトリル中ＴＦＡ；
流速および勾配：０〜０．０８分からは１．０ｍｌ／分の流速で、０〜０．７分からは溶出勾配５％〜９５％（溶媒Ｂ）を用い、１．５ｍｌ／分の流速で９５％で０．４分間保持。
（ｉｉｉ）１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（３−（（メチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
７−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ、４Ｍ）およびＥＡ（５ｍＬ）中混合物を、２５℃で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に加えた。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×６）で洗浄した。水相を凍結乾燥して、生成物を得た。（２０ｍｇ、収率９２．４％）。
ＬＣＭＳ（１０〜８０ＡＢ＿７分）、ＲＴ＝１．８１３、［ＭＨ］＋＝３７４．０。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.70 (s, 1H), 7.45 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.79-3.78 (m, 2H), 3.68-3.67 (m, 2H), 3.60-3.59 (m, 1H), 3.24 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.80-2.77 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.35-2.33 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 1H),1.36-1.35 (m, 2H), 0.66-0.65 (m, 2H)
ＬＣＭＳ方法１０〜８０ＡＢ＿７分
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２２０ｎｍ；
カラム温度：４０℃；
移動相：Ａ：１．５ｍＬ／４Ｌ水中ＴＦＡ、Ｂ：０．７５ｍＬ／４Ｌアセトニトリル中ＴＦＡ；
流速：０．８ｍＬ／分；
勾配：６分かけて１０％〜８０％（溶媒Ｂ）および０．５分間８０％で保持。
実施例１．６：７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）エチル７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
エチル７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（８２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、キサントホス（２４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２６４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで得られた溶液を１２０℃で１２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物を分取−ＴＬＣ（展開液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、生成物（６５ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これをさらには精製せずに次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（１０〜８０ＡＢ＿２分）、ＲＴ＝１．３１３分、［ＭＨ］＋＝４８８．１。
ＬＣＭＳ方法１０〜８０ＡＢ＿２分
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２２０ｎｍ；
カラム温度：４０℃；
移動相：Ａ：１．５ｍＬ／４Ｌ水中ＴＦＡ、Ｂ：０．７５ｍＬ／４Ｌアセトニトリル中ＴＦＡ；
流速：１．２ｍＬ／分；
勾配：０．９分かけて１０％〜８０％（溶媒Ｂ）および０．６分間８０％で保持。
（ｉｉ）７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
エチル７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（６５ｍｇ、粗製物）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／３ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ５〜７に調整した。得られた溶液をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ／１ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、生成物（４０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これをさらには精製せずに次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（０〜６０ＡＢ＿２分）、ＲＴ＝１．４３１分、［ＭＨ］＋＝４６０．１。
ＬＣＭＳ方法０〜６０ＡＢ＿２分
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２２０ｎｍ；
カラム温度：４０℃；
移動相：Ａ：１．５ｍＬ／４Ｌ水中ＴＦＡ、Ｂ：０．７５ｍＬ／４Ｌアセトニトリル中ＴＦＡ；
流速：１．２ｍＬ／分；
勾配：０．９分かけて０％〜６０％（溶媒Ｂ）および０．６分間６０％で保持。
（ｉｉｉ）７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、粗製物）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加えた。次いで得られた溶液を２０℃で３０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで凍結乾燥して、生成物（１７ｍｇ、３ステップで収率１５．８％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（０〜６０ＡＢ＿７分）、ＲＴ＝２．７５１分、［ＭＨ］＋＝３６０．１。
1H NMR (400 MHz, D2O-d2) δ 8.27 (s, 1H), 7.19 (7.19, 1H), 3.59-3.49 (m, 3H), 3.23-3.17 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.82-1.68 (m, 3H), 1.21-1.15 (m, 2H), 0.46-0.45 (m, 2H)
ＬＣＭＳ方法０〜６０ＡＢ＿７分
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２２０ｎｍ；
カラム温度：４０℃；
移動相：Ａ：１．５ｍＬ／４Ｌ水中ＴＦＡ、Ｂ：０．７５ｍＬ／４Ｌアセトニトリル中ＴＦＡ；
流速：０．８ｍＬ／分；
勾配：６分かけて０％〜６０％（溶媒Ｂ）および０．５分間６０％で保持。
実施例１．７：７−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）エチル７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
エチル７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（９３．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６４．３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、キサントホス（２３．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１２．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応混合物を１１０℃に１２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ：ＰＥ １：８から１：２）により精製して、生成物（９０．０ｍｇ、収率：７２．１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.19 (s, 1 H), 7.58 (d, J= 6.4 Hz, 1 H), 7.40 (d, J= 13.6 Hz, 1 H), 4.53-4.52 (m, 2 H), 4.38-4.36 (m, 1 H), 4.25 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 4.07-4.06 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 1.40 (s, 9 H), 1.30 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 1.17 (d, J= 6.0 Hz, 2 H), 0.43-0.42 (m, 2 H)
（ｉｉ）７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
エチル７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（９０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ、１：２）中溶液に、ＮａＯＨ（１５．７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を４５℃で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、生成物（７０．０ｍｇ、収率：８３．０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1 H), 7.61 (d, J= 6.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J= 12.8 Hz, 1 H), 4.58-4.57 (m, 2 H), 4.37-4.36 (m, 1 H), 4.12-4.11 (m, 2 H), 3.54-3.53 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 1.40 (s, 9 H), 1.24-1.16 (m, 2 H), 0.55-0.54 (m, 2 H)
（ｉｉｉ）７−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、２，６−ジメチルピリジン（２４．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（８０．１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を３０℃で３時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を分取−ＨＰＬＣにより精製して、生成物（１０．０ｍｇ、収率：２６．０％）を得た。
ＬＣＭＳ（０〜６０ＡＢ＿７分）、ＲＴ＝２．２９３分、［ＭＨ］＋＝３３２．１。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 7.52 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.53-4.52 (m, 2H), 3.91-3.90 (m, 2H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.55-3.54 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.23 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 0.55-0.54 (m, 2H)
ＬＣＭＳ方法０〜６０ＡＢ＿７分
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２２０ｎｍ；
カラム温度：４０℃；
移動相：Ａ：１．５ｍＬ／４Ｌ水中ＴＦＡ、Ｂ：０．７５ｍＬ／４Ｌアセトニトリル中ＴＦＡ；
流速：０．８ｍＬ／分；
勾配：６分かけて０％〜６０％（溶媒Ｂ）および０．５分間６０％で保持。
実施例１．８：７−（３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）シクロプロピル）カルバメート
１−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）シクロプロパンアミン（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／ＴＨＦ（４５ｍＬ、１：２）中混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．５１３ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を混合物に加えた。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×８）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１０：１）により精製して、標題化合物（５００ｍｇ、収率６８．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ d 7.25-7.20 (m, 4 H), 7.19-7.12 (m, 1 H), 4.99 (brs., 1 H), 3.51 (s, 2 H), 2.68-2.59 (m, 1 H), 2.55-2.49 (m, 1 H), 2.45-2.35 (m, 1 H), 2.25-2.17 (m, 2 H), 1.90-1.77 (m, 1 H), 1.55-1.36 (m, 1 H), 1.36 (s, 9 H), 0.78-0.72 (m, 2 H), 0.70-0.58 (m, 2 H)
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（ピロリジン−３−イル）シクロプロピル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）シクロプロピル）カルバメート（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、１０％乾燥Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、２０重量／重量％）を加えた。得られた溶液をＨ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下５０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を蒸発させて、標題化合物（１４０ｍｇ、収率９７．９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ 4.98 (brs., 1 H), 3.13-2.98 (m, 3 H), 2.75-2.65 (m, 1 H), 2.25-2.15 (m, 1 H), 1.95-1.85 (m, 1 H), 1.48-1.40 (m, 10 H), 0.85-0.77 (m, 2 H), 0.75-0.65 (m, 2 H)
（ｉｉｉ）エチル７−（３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（ピロリジン−３−イル）シクロプロピル）カルバメート（１４０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、エチル７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４０１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびキサントホス（３６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物をＮ２雰囲気下１１０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝２：１）により精製して、標題化合物（８０ｍｇ、収率３８．２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ d 8.16 (s, 1 H), 7.02 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 4.97 (brs., 1 H), 4..40 (q, J= 6.8 Hz, 2 H), 3.75-3.68 (m, 1 H), 3.60-3.56 (m, 1 H), 3.50-3.44 (m, 3 H), 2.45-2.35 (m, 4 H), 1.85-1.75 (m, 1 H), 1.48-.40 (m, 10 H), 1.42 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 0.88-0.80 (m, 6 H), 0.60-0.50 (m, 2 H)
（ｉｖ）７−（３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
エチル７−（３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ、１：１）中混合物に、ＮａＯＨ（６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を３０℃で１７時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ）でｐＨを約６に酸性化した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×８）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物（３５ｍｇ、収率９２．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ 8.58 (s, 1 H), 7.14 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 5.00 (brs, 1H), 3.85-3.75 (m, 1 H), 3.72-3.65 (m, 1 H), 3.62-3.58 (m, 1 H), 3.55-3.46 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 1.85-1.78 (m, 1 H), 1.68-1.60 (m, 1 H), 1.8-1.40 (s, 10 H), 0.95-0.85 (m, 6 H), 0.68-0.60 (m, 2 H)
（ｖ）７−（３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
７−（３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ、４Ｍ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中混合物を、２５℃で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を混合物に加えた。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×６）で洗浄した。水溶液を凍結乾燥して、標題化合物（１２ｍｇ、収率３９．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s., 1 H), 7.63 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.76-3.67 (m, 2 H), 3.66-3.62 (m, 3 H), 2.70-2.65 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.05-1.95 (m, 1 H), 1.72-1.65 (m, 1 H), 1.30-1.20 (m, 2 H), 1.02-0.80 (m, 4 H), 0.62-0.52 (m, 2 H)
ＬＣＭＳ（０〜６０ＡＢ＿７分）、［ＭＨ］＋＝３８６．１、ＲＴ＝２．９７８分
ＬＣＭＳ方法０〜６０ＡＢ＿７分
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２２０ｎｍ；
カラム温度：４０℃；
移動相：Ａ：１．５ｍＬ／４Ｌ水中ＴＦＡ、Ｂ：０．７５ｍＬ／４Ｌアセトニトリル中ＴＦＡ；
流速：０．８ｍＬ／分；
勾配：６分かけて０％〜６０％（溶媒Ｂ）および０．５分間６０％で保持。
実施例２
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（２−シアノエチル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩。
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（２−シアノエチル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびアクリロニトリル（０．０１ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を１５℃で加えた。次いで溶液を５０℃で３時間撹拌した。反応が完結した後、混合物を真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取−ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（８．０ｍｇ、２５．６％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ d 8.67 (s, 1 H), 7.45 (d, J= 12.8 Hz, 1 H), 3.90-3.60 (m, 4 H), 3.58-3.40 (m, 4 H), 3.10-3.00 (m, 1 H), 2.70-2.63 (m, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.30-2.20 (m, 1 H), 2.00-1.90 (m, 1 H), 1.49 (d, J= 6.4 Hz, 3 H), 1.40-1.30 (m, 2 H), 0.70-0.60 (m, 2 H)
ＬＣＭＳ（０〜６０ＡＢ＿７分）、［ＭＨ］＋＝４２７．０、ＲＴ＝２．９３５分。
ＬＣＭＳ方法０〜６０ＡＢ＿７分
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２２０ｎｍ；
カラム温度：４０℃；
移動相：Ａ：１．５ｍＬ／４Ｌ水中ＴＦＡ、Ｂ：０．７５ｍＬ／４Ｌアセトニトリル中ＴＦＡ；
流速：０．８ｍＬ／分；
勾配：６分かけて０％〜６０％（溶媒Ｂ）および０．５分間６０％で保持。
実施例３
７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
エチル７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（６６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（６９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中混合物を真空下に脱気し、次いでＮ２で３回パージした。得られた混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ−システム）により精製して、生成物を得た（３０ｍｇ、収率２８．３％）。
ＬＣＭＳ（０〜３０ＡＢ＿７分）、ＲＴ＝３．５８４分、［ＭＨ］＋＝３５３．９。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.32 (brs, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.70-3.65 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.25-1.19 (m, 2H), 0.75-0.62 (m, 2H)
ＬＣＭＳ方法０〜３０ＡＢ＿７分
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２２０ｎｍ；
カラム温度：４０℃；
移動相：Ａ：１．５ｍＬ／４Ｌ水中ＴＦＡ、Ｂ：０．７５ｍＬ／４Ｌアセトニトリル中ＴＦＡ；
流速：０．８ｍＬ／分；
勾配：６分かけて０％〜３０％（溶媒Ｂ）および０．５分間３０％で保持。
実施例４．１：７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−３−（メチルスルホニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−３−（メチルスルホニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート
７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−３−（メチルスルホニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびキサントホス（７．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（展開液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１．５）により精製して、粗生成物（３０ｍｇ、収率：２２．１％）を得、これを次のステップに直接使用した。
（ｉｉ）７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−３−（メチルスルホニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−３−（メチルスルホニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を０℃で加えた。反応溶液を１５℃で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を濃縮した。残留物を水（１５ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。水相を凍結乾燥して、生成物（１５ｍｇ、５７．２％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（０〜６０ＡＢ＿７分）、ＲＴ＝２．７５１分、［ＭＨ］＋＝４０８．１。
1H NMR (400 MHz, D2O-d2) δ 8.21-8.195 (m, 1H), 7.051 (s, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21-1.11 (m, 2H), 0.50-0.40 (m, 2H)
ＬＣＭＳ方法０〜６０ＡＢ＿７分
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２２０ｎｍ；
カラム温度：４０℃；
移動相：Ａ：１．５ｍＬ／４Ｌ水中ＴＦＡ、Ｂ：０．７５ｍＬ／４Ｌアセトニトリル中ＴＦＡ；
流速：０．８ｍＬ／分；
勾配：６分かけて０％〜６０％（溶媒Ｂ）および０．５分間６０％で保持。
実施例４．２：７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−３−（メチルスルホニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−３−（メチルスルホニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
４−ブロモ−２−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド（１７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＭｅＳＯ２ＣＨ２ＣＯＯＭｅ（１６７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（１６２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応が完結した後、得られた混合物を真空で濃縮した。残留物をＴＬＣ（展開液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、生成物（１８０ｍｇ、収率：７７．０％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.55 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8 Hz, 1H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.32-1.27 (m, 2H), 0.63-0.59 (m, 2H)
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−３−（メチルスルホニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−３−（メチルスルホニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（ピロリジン−３−イルメチル）カルバメート（１１２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびキサントホス（５．４ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。反応が完結した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（展開液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１．５）により精製して、生成物（１８ｍｇ、収率：１９．５％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（５〜９５ＡＢ＿１．５分）、ＲＴ＝０．８６３分、［ＭＨ］＋＝４９４．１。
ＬＣＭＳ方法５〜９５ＡＢ＿１．５分
カラム：ＭＥＲＣＫ、ＲＰ−１８ｅ ２５−２ｍｍ、ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長：２２０ｎｍ；
カラム温度：４０℃；
移動相：Ａ：１．５ｍＬ／４Ｌ水中ＴＦＡ、Ｂ：０．７５ｍＬ／４Ｌアセトニトリル中ＴＦＡ；
流速および勾配：０〜０．０８分からは１．０ｍｌ／分の流速で、０〜０．７分からは溶出勾配５％〜９５％（溶媒Ｂ）を用い、１．５ｍｌ／分の流速で９５％で０．４分間保持。
（ｉｉｉ）７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−３−（メチルスルホニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−３−（メチルスルホニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を０℃で加えた。次いで反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応が完結した後、得られた混合物を真空で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（８ｍＬ）で溶解し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。水相を凍結乾燥して、生成物（９．０ｍｇ、５６．４％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（０〜６０ＡＢ＿７分）、ＲＴ＝２．５６８分、［ＭＨ］＋＝３９３．９。
1H NMR (400 MHz, D2O-d2) δ 8.11 (s, 1H), 6.94 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.59-3.58 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.09-3.05 (m, 2H), 2.58-2.56 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 4H), 1.70-1.69 (m, 1H), 1.14-1.07 (m, 2H), 0.39-0.37 (m, 2H)
ＬＣＭＳ方法０〜６０ＡＢ＿７分
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２２０ｎｍ；
カラム温度：４０℃；
移動相：Ａ：１．５ｍＬ／４Ｌ水中ＴＦＡ、Ｂ：０．７５ｍＬ／４Ｌアセトニトリル中ＴＦＡ；
流速：０．８ｍＬ／分；
勾配：６分かけて０％〜６０％（溶媒Ｂ）および０．５分間６０％で保持。
実施例５
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−Ｎ，Ｎ，８−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−スルホンアミド塩酸塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）メチル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アセテート
ジメチルアミン（２．１８ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中混合物に、メチル２−（クロロスルホニル）アセテート（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を−２０℃で加えた。次いで溶液を０℃で２時間撹拌した。反応が完結した後、水（５０ｍＬ）を反応混合物に加えた。得られた溶液をＤＣＭ（４０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ：ＰＥ １：１５から１：７）により精製して、標題化合物（１７３ｍｇ、収率３３．０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.28 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 2.81 (s, 6 H)
（ｉｉ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−Ｎ，Ｎ，８−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−スルホンアミド
４−ブロモ−２−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびメチル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アセテート（１０１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物に、ピペリジン（９５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。密封バイアルをＮ２雰囲気下Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ上のマイクロ波中１２０℃で６時間照射した。混合物を蒸発させて粗生成物を得、これを共溶媒（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）から再結晶して、標題化合物（１４０ｍｇ、収率９４．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ 8.23 (s, 1 H), 7.14 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 3.49-3.42 (m, 1 H), 2.92 (s, 6 H), 2.74 (s, 3 H), 1.25-.95 (m, 2 H), 0.58-0.45 (m, 2 H)
（ｉｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート
７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−Ｎ，Ｎ，８−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−スルホンアミド（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（９９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３４２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびキサントホス（３１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物をＮ２雰囲気下１１０℃で１４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝２：１）により精製して、標題化合物（２５ｍｇ、収率１３．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ 8.16 (s, 1 H), 6.97 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 4.41 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 3.70-3.55 (m, 2 H), 3.52-3.45 (m, 1 H), 3.44-3.35 (m, 3 H), 2.90 (s, 6 H), 2.37 (s, 3 H), 2.25-2.18 (m, 1 H), 2.05-1.95 (m, 1 H), 1.67-1.73 (m, 1 H), 1.20-1.15 (m, 12 H), 1.18-1.10 (m, 2 H), 0.60-0.48 (m, 2 H)
（ｉｖ）７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−Ｎ，Ｎ，８−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−スルホンアミド塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ、４Ｍ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中混合物を、２５℃で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に加えた。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で洗浄した。水溶液を凍結乾燥して、標題化合物（２０ｍｇ、収率９０．８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O-d2) δ 8.06 (s, 1 H), 6.86 (d, J= 13.6 Hz, 1 H), 3.65-3.55 (m, 1 H), 3.42-3.53 (m, 2 H), 3.35-3.28 (m, 2 H), 3.27-3.18 (m, 1 H), 2.67 (s, 6 H), 2.41-2.36 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 2.08-2.00 (m, 1 H), 1.68-1.61 (m, 1 H), 1.25 (d, J= 6.8 Hz, 3 H), 1.12-1.00 (m, 2 H), 0.35-0.25 (m, 2 H)
ＬＣＭＳ（０〜６０ＡＢ＿７分）、［ＭＨ］＋＝４３７．２、ＲＴ＝２．９３８分。
ＬＣＭＳ方法０〜６０ＡＢ＿７分
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２２０ｎｍ；
カラム温度：４０℃；
移動相：Ａ：１．５ｍＬ／４Ｌ水中ＴＦＡ、Ｂ：０．７５ｍＬ／４Ｌアセトニトリル中ＴＦＡ；
流速：０．８ｍＬ／分；
勾配：６分かけて０％〜６０％（溶媒Ｂ）および０．５分間６０％で保持。
実施例６
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−３−メトキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）４−ブロモ−２−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド
２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２５ｍＬ）中溶液に、周囲温度で炭酸セシウム（４．２１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．７８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジン（０．６７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、続いてシクロプロピルボロン酸（０．３７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を３分間撹拌し、次いで油浴中８０℃に２０分間加熱した。反応混合物を熱源から除去し、周囲温度で１時間撹拌した。さらにシクロプロピルボロン酸（４．３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をさらに２時間続け、次いで混合物に３回目のシクロプロピルボロン酸（４．３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応懸濁液を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物をヘプタン中０〜３０〜５０〜１００％酢酸エチルで溶出するＩＳＣＯにより精製して、４−ブロモ−２−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド（３８０ｍｇ、収率５５．１％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２／２７４、ＲＴ１．０９分。
（ｉｉ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−３−メトキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
ＬｉＨＭＤＳ（６．６１ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、−７８℃でエチル２−メトキシアセテート（０．７８ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２０分間撹拌し、次いで４−ブロモ−２−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド（１８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を上記反応混合物に加えた。冷却浴を加温しながら、得られた溶液をゆっくりと周囲温度にした。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を６Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチし（ｐＨはこの時点で４であった）、得られた混合物を油浴中１１０℃で２時間還流した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をヘプタン中０〜２０〜５０〜１００％酢酸エチルで溶出するＩＳＣＯにより精製して、７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−３−メトキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（９５ｍｇ、収率２８．６％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６／３２８、ＲＴ０．８８分。
（ｉｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−３−メトキシ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート
７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−３−メトキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（９５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、周囲温度でｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（１１２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、キサントホス（３３．７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２６．７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を油浴中１１０℃に１８時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた残留物をヘプタン中０〜２０〜５０〜１００％酢酸エチルで溶出するＩＳＣＯにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−３−メトキシ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（４０ｍｇ、収率２９．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０、ＲＴ０．９７分。
（ｉｖ）７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−３−メトキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−３−メトキシ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、周囲温度でＤＣＭ（２ｍｌ）中のＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌した。混合物を濃縮して、溶媒を除去した。残留物をＨＰＬＣにより精製して、７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−３−メトキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（２ｍｇ、収率９．２２％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０、ＲＴ０．６２分。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.04 (d, J=12.52 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.34-3.51 (m, 3H), 3.27 (dd, J=2.54, 9.20 Hz, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.32-2.47 (m, 1H), 2.03-2.21 (m, 1H), 1.63-1.84 (m, 1H), 1.31 (d, J=6.65 Hz, 3H), 1.04-1.19 (m, 2H), 0.32-0.50 (m, 2H)
実施例７
７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−３−メトキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−３−メトキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−３−メトキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン−５−ボロン酸エステル（２７．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、テトラキス（３．５４ｍｇ、３．０７μｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２０．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中懸濁液を、５分間窒素でパージした。得られた混合物を油浴中１００℃で４時間撹拌した。懸濁液を水で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた残留物をヘプタン中０〜３０〜６０〜１００％酢酸エチルで溶出するＩＳＣＯにより精製して、生成物３０ｍｇを純度９０％で得た。集めた化合物をＨＰＬＣにより再度精製して、７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−３−メトキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（２ｍｇ、収率６．８３％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０、ＲＴ０．５４分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.75 (d, J=9.00 Hz, 1H), 7.09 (d, J=9.00 Hz, 1H), 6.90 (d, J=9.00 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.93-2.10 (m, 1H), 0.88 (t, J=6.65 Hz, 4H)
実施例８
３−アミノ−７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）カルバメート
７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（５．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）中溶液に、アルゴン下ＤＰＰＡ（０．３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を１．０時間加熱還流した。反応が完結した時点で、反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフ（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０）により精製して、標題化合物（２３０ｍｇ、収率：５４．３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ 8.05 (brs, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.60-3.55 (m, 1H), 1.15 (s, 9H), 1.30-1.25 (m, 2H), 0.60-0.55 (m, 2H)
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルカルバマチル−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）カルバメート（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（２２９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、キサントホス（３１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５１８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（６０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下１２０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、粗生成物（純度８５％）１２０ｍｇを得、次いでこれを分取ＴＬＣにより再度精製して、標題化合物（８０ｍｇ、収率：２７．５％）を薄黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.99 (brs, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.93 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.60-3.23 (m, 5H), 2.53 (s, 3H), 2.29-2.19 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.27-1.07 (m, 5H), 0.60-0.40 (m, 2H)
（ｉｉｉ）３−アミノ−７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルカルバマチル−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、２Ｍ）中混合物を、１５℃で６時間撹拌した。混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物を水に溶解し、次いで凍結乾燥して、標題化合物（３０ｍｇ、収率：５３．６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O-d2): δ 7.33 (s, 1H), 7.30 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.95-3.77 (m, 2H), 3.75-3.60 (m, 1H), 3.58-3.40 (m, 2H), 2.95-2.78 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.43-2.29 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25-1.05 (m, 2H), 0.60-0.40 (m, 2H).
ＬＣＭＳ（０〜６０ＡＢ＿７分）、［ＭＨ］＋＝３４５．１、ＲＴ＝２．７０５分。
ＬＣＭＳ方法０〜６０ＡＢ＿７分
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２２０ｎｍ；
カラム温度：４０℃；
移動相：Ａ：１．５ｍＬ／４Ｌ水中ＴＦＡ、Ｂ：０．７５ｍＬ／４Ｌアセトニトリル中ＴＦＡ；
流速：０．８ｍＬ／分；
勾配：６分かけて０％〜６０％（溶媒Ｂ）および０．５分間６０％で保持。
実施例９．１：７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸：
エチル７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）とＨ２Ｏ（３ｍＬ）との混合物中溶液に、ＫＯＨ（９１．４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。得られた混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｎ）によりｐＨ＝約４に酸性化した。得られた溶液をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（２３０ｍｇ、収率：８３．０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ 14.16 (brs, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 7.33 (d, J= 6.4 Hz, 1 H), 3.65-3.60 (m, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 1.40-1.30 (m, 2 H), 0.70-0.60 (m, 2 H)
（ｉｉ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のキノリン（２ｍＬ）中溶液に、Ｃｕ（４２．９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。得られた混合物を２４０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、水を加えた。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１２０ｍｇ、収率：６０．０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ 7.44 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 7.08 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 6.61 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 3.53-3.48 (m, 1 H), 2.78 (s, 3 H), 1.30-1.20 (m, 2 H), 0.58-0.54 (m, 2 H)
（ｉｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート
７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（４５．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３８．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を２５℃で、続いてキサントホス（１２．３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（６．５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素下１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を水に溶解した。得られた溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物（３５ｍｇ、収率：４８．３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ 7.38 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=12.4 Hz, 1 H), 6.45 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 4.63 (brd, J= 8.0 Hz, 1 H), 3.80-3.73 (m, 1 H), 3.60-3.35 (m, 5 H), 2.76-2.68 (m, 1 H), 2.49 (s, 3 H), 2.32 - 2.27 (m, 1 H), 2.10-2.00 (m, 1 H), 1.43 (s, 9 H), 1.22 (d, J= 6.8 Hz, 3 H), 1.25-1.15 (s, 2 H), 0.60-0.50 (m, 2 H)
（ｉｖ）７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ、４Ｍ）を１０℃で加えた。得られた混合物をアルゴン下２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を分取−ＨＰＬＣ（酸）により精製して、標題化合物（１０．９ｍｇ、収率：３６．６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O-d2) δ 7.63 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 7.25 (d, J= 12.0 Hz, 1 H), 6.49 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 3.90-3.83 (m, 1 H), 3.82-3.75 (m, 2 H), 3.70-3.60 (m, 1 H), 3.55-3.40 (m, 2 H), 2.90-2.80 (m, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 2.40-2.30 (m, 1 H), 2.07-1.96 (m, 1 H), 1.40 (d, J= 6.4 Hz, 3 H), 1.20-1.15 (m, 2 H), 0.50-0.40 (m, 2 H)
ＬＣＭＳ（１０〜８０ＡＢ＿７分）、［ＭＨ］＋＝３３０．２、ＲＴ＝１．８７７分。
ＬＣＭＳ方法１０〜８０ＡＢ＿７分
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２２０ｎｍ；
カラム温度：４０℃；
移動相：Ａ：１．５ｍＬ／４Ｌ水中ＴＦＡ、Ｂ：０．７５ｍＬ／４Ｌアセトニトリル中ＴＦＡ；
流速：０．８ｍＬ／分；
勾配：６分かけて１０％〜８０％（溶媒Ｂ）および０．５分間８０％で保持。
実施例９．２：７−（３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）エチル７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
４−ブロモ−２−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド（５３０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中溶液に、マロン酸ジエチル（０．５９ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．７７ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を油浴中１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をヘプタン中０〜２０〜５０％酢酸エチルで溶出するＩＳＣＯにより精製して、エチル７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（２８０ｍｇ、収率３９．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８／３７０、ＲＴ０．９１分。
（ｉｉ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
エチル７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（８５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で４０分間撹拌した。２Ｎ ＨＣｌを加えることにより、溶液をｐＨ＝４に酸性化した。得られた溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。および有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２４０ｍｇ、収率９３％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０／３４２、ＲＴ０．８４分。
（ｉｉｉ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のキノリン（２ｍＬ）中氷浴中冷ジオキサン溶液に、Ｃｕ（２５．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を油浴中２１０℃で３０分間撹拌した。溶液をドライアイス−ジオキサン浴中で１０℃に再度冷却し、水をこれに加えた。懸濁液を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた残留物をヘプタン中０〜２０〜５０％酢酸エチルで溶出するＩＳＣＯにより精製して、７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１４０ｍｇ、収率６９．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６／２９８、ＲＴ０．８４分。
（ｉｖ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）シクロプロピル）カルバメート
７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）中懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（ピロリジン−３−イル）シクロプロピル）カルバメート（４１．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４９．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、キサントホス（３５．２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（２１．３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。得られた混合物を５分間窒素でパージし、油浴中１１０℃に１４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をヘプタン中０〜１０〜３０〜６０％酢酸エチルで溶出するＩＳＣＯにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）シクロプロピル）カルバメート（１５ｍｇ、収率３３．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２（ＭＨ＋）、ＲＴ１．０１分。
（ｖ）７−（３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）シクロプロピル）カルバメート（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、周囲温度でＴＦＡ（３ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌した。混合物を濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製して、７−（３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（４．３ｍｇ、収率２６．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２、ＲＴ０．６２分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J=9.39 Hz, 1H), 6.91-7.03 (m, 1H), 6.51 (d, J=9.39 Hz, 1H), 3.24-3.63 (m, 4H), 2.52-2.60 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.17-2.29 (m, 1H), 2.01 (d, J=5.87 Hz, 1H), 1.91 (dd, J=7.83, 12.52 Hz, 1H), 1.23-1.40 (m, 4H), 1.10-1.23 (m, 3H), 0.80-0.94 (m,2H), 0.53 (d, J=3.91 Hz, 2H)
実施例９．３：１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（ピペラジン−１−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）中懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（５６．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、キサントホス（３５．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（２１．３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。得られた混合物を５分間窒素でパージし、油浴中１１０℃に１５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた残留物をヘプタン中０〜１０〜３０〜６０％酢酸エチルで溶出するＩＳＣＯにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５ｍｇ、収率３６．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２、ＲＴ１．００分。
（ｉｉ）１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（ピペラジン−１−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、周囲温度でＴＦＡ（３ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌した。反応溶液を濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製して、１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（ピペラジン−１−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（９．６ｍｇ、収率５８．８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０２、ＲＴ０．４８分。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.69 (br. s., 1H), 7.59 (d, J=9.39 Hz, 1H), 7.30 (d, J=12.13 Hz, 1H), 6.36 (d, J=9.39 Hz, 1H), 3.3 (1H), 3.10-3.32 (m, 8H), 2.54 (s, 3H), 1.05 (d, J=6.26 Hz, 2H), 0.30 (br. s., 2H)
19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) δ -73.91 (s, 3F), -129.24 (d, J=12.47 Hz, 1F)
実施例１０
７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン−５−ボロン酸エステル（８．９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、テトラキス（１．９５ｍｇ、１．６８μｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（８．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中懸濁液を、窒素で５分間パージした。得られた混合物を油浴中１００℃で１時間撹拌した。懸濁液を水で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製して、７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（５．１ｍｇ、収率３３．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０（ＭＨ＋）、ＲＴ０．５１分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.75 (d, J=9.39 Hz, 1H), 7.51 (d, J=9.39 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.61 Hz, 1H), 6.95 (d, J=9.00 Hz, 1H), 6.68 (d, J=9.39 Hz, 1H), 3.51 (td, J=3.23, 6.85 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.29 (q, J=6.39 Hz, 2H), 0.64 (d, J=3.13 Hz, 2H)
実施例１１．１：７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−３−メトキシ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中氷冷溶液に、１．０Ｍ／ＤＣＭ三臭化ホウ素（０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチした。水溶液を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、溶媒を除去した。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製して、７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（４．２ｍｇ、収率１９．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６、ＲＴ０．５７分。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.94 (d, J=12.52 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.47 (qd, J=3.49, 7.14 Hz, 1H), 3.32-3.43 (m, 2H), 3.24-3.31 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.32-2.47 (m, 1H), 2.12 (tdd, J=3.62, 7.68, 11.69 Hz, 1H), 1.63-1.83 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.65 Hz, 3H), 1.03-1.18 (m, 2H), 0.42 (q, J=3.91 Hz, 2H)
19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.01 (s, 3F), -128.47 (d, J=12.47 Hz, 1F)
実施例１１．２：７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−３−メトキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中氷冷溶液に、三臭化ホウ素の１．０Ｍ ＤＣＭ溶液（０．８２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌した。混合物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、水溶液を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、溶媒を除去した。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製して、７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（２１．３ｍｇ、収率２７．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６、ＲＴ０．５４分。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75-7.92 (m, 2H), 6.99-7.17 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.50 (td, J=3.28, 7.14 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.17 (q, J=6.78 Hz, 2H), 0.47-0.60 (m, 2H)
19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.05 (s, 3F), -123.15 (d, J=9.54 Hz, 1F)
実施例１２
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）エチル７−ブロモ−６−フルオロ−８−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ−３−ヨードベンズアルデヒド（２０．００ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中溶液に、マロン酸ジエチル（１８．６５ｇ、１１６．４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１９．８３ｇ、２３２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝０から１０：１）により精製して、標題化合物（１６．５ｇ、収率：６４．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (brs, 1 H), 8.32(d, J= 5.6 Hz, 1 H), 7.44 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 4.41 (t, J= 7.0 Hz, 2 H), 1.40 (q, J= 6.9 Hz, 3 H)
（ｉｉ）７−ブロモ−６−フルオロ−８−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
エチル７−ブロモ−６−フルオロ−８−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、ＣｕＩ（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＮａ（５９４ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下１００℃で２．５時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でｐＨを約２に酸性化した。得られた懸濁液を濾過して、粗製の標題化合物（４００ｍｇ）を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。
（ｉｉｉ）メチル７−ブロモ−６−フルオロ−８−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
７−ブロモ−６−フルオロ−８−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、（ＣＯＣｌ）２（１．３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。反応が完結した後、混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチした。得られた懸濁液を濾過した。残留物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥して、標題化合物（２．８ｇ、収率：８９．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37(s., 1 H), 7.59(d, J= 8.4 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3 H)
（ｉｖ）メチル７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート：
メチル７−ブロモ−６−フルオロ−８−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（１．６０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（７０ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルボロン酸（２．０８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（８８１ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、ビピリジン（７６５ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．１６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＯ２雰囲気下１００℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ：ＥｔＯＡＣ＝２：１）により精製して、標題化合物（６８０ｍｇ、収率：３７．９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ 8.18 (s, 1 H), 7.14 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.42 - 3.38 (m, 1 H), 1.27 - 1.18 (m, 3 H), 0.63 - 0.59 (m, 2 H)
（ｖ）メチル７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
メチル７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（１１５．８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６４．３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（２３．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１２．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応が完結した後、混合物を水（２０ｍＬ）に溶解し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ：ＰＥ １：８から１：２）により精製して、標題化合物（５０．０ｍｇ、収率：３６．８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1 H), 7.36 (d, J= 13.6 Hz, 1 H), 6.95-6.85 (m, 1 H), 3.84-3.70 (m, 4 H), 3.60-3.30 (m, 8 H), 2.20-2.10 (m, 1 H), 1.60-1.50 (m, 2 H), 1.53 (s, 9 H), 1.15-1.05 (m, 4 H), 1.00-0.90 (m, 1 H), 0.45-0.35 (m, 2 H)
（ｖｉ）７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
メチル７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ、１：１）中溶液に、ＮａＯＨ（７．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を４５℃で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）によりｐＨ＝５〜６に酸性化した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて、標題化合物（４０．０ｍｇ、収率：８２．３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1 H), 7.59 (d, J= 14.0 Hz, 1 H), 6.92 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 3.84-3.70 (m, 1 H), 3.60-3.55 (m, 4 H), 3.45-3.35 (m, 4 H), 2.25-2.15 (m, 1 H), 1.65-1.50 (m, 2 H), 1.53 (s, 9 H), 1.15-1.05 (m, 5 H), 0.45-0.35 (m, 2 H)
（ｖｉｉ）７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（４０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１５．０ｍｇ、収率：４３．１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1 H), 8.32 (brs, 3 H), 7.62 (d, J= 13.6 Hz, 1 H), 3.80-3.60 (m, 5 H), 3.46 (s, 3 H), 3.30-3.20 (m, 1 H), 2.50-2.40 (m, 1 H), 2.25-2.15 (m, 1 H), 1.65-1.50 (m, 1 H), 1.31 (d, J= 6.4 Hz, 3 H), 1.25-1.00 (m, 2 H), 0.65-0.55 (m, 2 H)
ＬＣＭＳ（１０〜８０ＡＢ＿７分）、［ＭＨ］＋＝３９０．２、ＲＴ＝２．０１０分
ＬＣＭＳ方法１０〜８０ＡＢ＿７分
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２２０ｎｍ；
カラム温度：４０℃；
移動相：Ａ：１．５ｍＬ／４Ｌ水中ＴＦＡ、Ｂ：０．７５ｍＬ／４Ｌアセトニトリル中ＴＦＡ；
流速：０．８ｍＬ／分；
勾配：６分かけて１０％〜８０％（溶媒Ｂ）および０．５分間８０％で保持。
実施例１３
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−８−エチル−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロベンズアルデヒド
４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド（５０ｇ、２４６．３ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（２５０ｍＬ、４５９５．３ｍｍｏｌ）中混合物に、発煙ＨＮＯ３（２５ｍＬ、５９５．０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応が完結していることを１Ｈ ＮＭＲにより検出した後、反応混合物を氷水１Ｌ中に注ぎ入れた。水層をＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物（５０ｇ、収率：８１．９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1 H), 8.62 (d, J= 5.6 Hz, 1 H), 7.87 (d, J= 8.0 Hz, 1 H)
（ｉｉ）２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド
鉄粉（９９ｇ、１７７４．２ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロベンズアルデヒド（１００ｇ、４０３．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７５０ｍＬ）、水（５００ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に１０℃で少しずつ加えた。反応混合物を９０℃で３０分間撹拌した。反応が完結した後、揮発物を真空で濃縮した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフ（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１５）により精製して、標題化合物（１５．０ｇ、収率：１７．１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1 H), 7.55 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.10-7.05 (m, 3 H)
（ｉｉｉ）２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ−３−ヨードベンズアルデヒド
２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド（３５ｇ、１６１ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＳＯ４（５５．２ｇ、１７７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）中混合物に、Ｉ２（４４．９ｇ、１７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応が完結した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ、１Ｍ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ、１Ｍ）を反応混合物に加えた。得られた懸濁液を濾過した。残留物をＤＣＭ（８００ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、標題化合物（１８ｇ、収率：３２．６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1 H), 7.74 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.18 (brs, 2 H)
（ｉｖ）２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ−３−ビニルベンズアルデヒド
２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ−３−ヨードベンズアルデヒド（８ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＥおよびＨ２Ｏ（７０ｍＬ、ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ＝６：１）中溶液に、２５℃にて４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１７．９ｇ、１１６．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．４ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１１０℃で４８時間撹拌した。反応が完結していることを１Ｈ ＮＭＲによりモニターした後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）および水（２ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフ（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／３０）により精製して、標題化合物（２．８ｇ、収率：４９．３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ 9.78 (s, 1 H), 7.17 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J= 7.6 Hz, 18.0 Hz, 1 H), 5.81 (dd, J= 0.4 Hz, 7.6 Hz, 1 H), 5.66 (dd, J= 0.4 Hz, 7.6 Hz, 1 H)
（ｖ）２−アミノ−４−ブロモ−３−エチル−５−フルオロベンズアルデヒド
２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ−３−ビニルベンズアルデヒド（２．８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｒｈ（ＰＰｈ３）３Ｃｌ（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下２４時間撹拌した。反応が完結していることを１Ｈ ＮＭＲによりモニターした後、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、次いでシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／３０）により精製して、標題化合物（２．０ｇ、収率：７０．８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ 9.78 (s, 1 H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 6.29 (brs, 2 H), 2.80 (q, J= 7.6 Hz, 2 H), 1.17 (t, J= 7.6 Hz, 3 H)
（ｖｉ）４−ブロモ−２−（シクロプロピルアミノ）−３−エチル−５−フルオロベンズアルデヒド
２−アミノ−４−ブロモ−３−エチル−５−フルオロベンズアルデヒド（１．４ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（９７８ｍｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）、ビピリジン（８８８ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．２０６ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５０ｍＬ）中混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．０３３ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を８０℃で１８分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を濾過した。濾液を蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ：ＰＥ ３：１００から１：１０）により精製して、標題化合物（２７９ｍｇ、収率１７．１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ 9.78 (s, 1 H), 7.72 (brs, 1 H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 2.80 (q, J= 7.6 Hz, 2 H), 2.90-2.80 (m, 1 H), 1.17 (t, J= 7.6 Hz, 3 H), 0.85-0.75 (m, 2 H), 0.70-0.60 (m, 2 H)
（ｖｉｉ）エチル７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−エチル−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
４−ブロモ−２−（シクロプロピルアミノ）−３−エチル−５−フルオロベンズアルデヒド（３８０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（４２６ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中混合物に、ピペリジン（４５３ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を１１０℃で１７時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ：ＰＥ ３：１００から１：１０）により精製して、標題化合物（１００ｍｇ、収率１９．７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ 8.15 (s, 1 H), 7.19 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 4.42 (q, J= 6.8 Hz, 2 H), 3.63 (q, J= 7.6 Hz, 2 H), 3.55-3.45 (m, 1 H), 1.43 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 1.30-1.20 (m, 2 H), 1.05 (t, J= 7.6 Hz, 3 H), 0.65-0.55 (m, 2 H)
（ｖｉｉｉ）エチル７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−８−エチル−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
エチル７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−エチル−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（８４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびキサントホス（２３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（３０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物をＮ２雰囲気下１１０℃で１４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１）により精製して、粗製の標題化合物（４０ｍｇ）を得、これを次のステップに直接使用した。
（ｉｘ）７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−８−エチル−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
エチル７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−８−エチル−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ、１：１）中混合物に、ＮａＯＨ（６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を３０℃で１７時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ）でｐＨを約６に酸性化した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×８）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の標題化合物（３２ｍｇ）を得、これを次のステップに直接使用した。
（ｘ）７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−８−エチル−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−８−エチル−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ、４Ｍ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応が完結した後、水（１０ｍＬ）を反応混合物に加えた。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×６）で洗浄した。水溶液を凍結乾燥して、標題化合物（８ｍｇ、収率４１．８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d1) δ 8.73 (s, 1 H), 7.44 (d, J= 12.4 Hz, 1 H), 3.80-3.75 (m, 1 H), 3.70-3.40 (m, 6 H), 3.25-3.10 (m, 1 H), 2.60-2.50 (m, 1 H), 2.35-2.25 (m, 1 H), 1.90-1.80 (m, 1 H), 1.46 (d, J= 6.4 Hz, 3 H), 1.45-1.30 (m, 2 H), 0.94 (t, J= 6.8 Hz, 3 H), 0.70-0.55 (m, 2 H)
ＬＣＭＳ（０〜６０ＡＢ＿７分）、［ＭＨ］＋＝３８８．２、ＲＴ＝３．０４９分
ＬＣＭＳ方法０〜６０ＡＢ＿７分
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２２０ｎｍ；
カラム温度：４０℃；
移動相：Ａ：１．５ｍＬ／４Ｌ水中ＴＦＡ、Ｂ：０．７５ｍＬ／４Ｌアセトニトリル中ＴＦＡ；
流速：０．８ｍＬ／分；
勾配：６分かけて０％〜６０％（溶媒Ｂ）および０．５分間６０％で保持。
実施例１４
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロベンズアルデヒド
４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド（４０ｇ、０．２ｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（１６０ｍＬ）中混合物に、濃ＨＮＯ３（３２０ｍＬ）を０℃で加えた。次いで反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応が完結した後、次いで反応混合物を冷水（６００ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、所望の生成物（重量：３４ｇ、収率：６９．６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ 10.42 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 8.45 (d, J= 5.6 Hz, 1 H), 7.72 (d, J= 7.6 Hz, 1 H)
（ｉｉ）ジエチル２−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロベンジリデン）マロネート
４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロベンズアルデヒド（３４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の無水酢酸（４００ｍＬ）中混合物に、マロン酸ジエチル（２８．８ｇ、０．１８ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１８．５ｇ、０．２２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で分配した。有機層を水、５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、所望の生成物（重量：５２ｇ、収率：９７．２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ 8.48 (d, J= 6.0 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.23 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 4.36-4.31 (m, 2 H), 4.25-4.19 (m, 2 H), 1.36-1.32 (m, 3 H), 1.30-1.25 (m, 3 H)
（ｉｉｉ）エチル７−ブロモ−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
ジエチル２−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロベンジリデン）マロネート（５２ｇ、０．１３ｍｏｌ）の酢酸（４５０ｍＬ）中溶液に、Ｆｅ（４８．５ｇ、０．８７ｍｏｌ）を２５℃で加えた。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応が完結した後、揮発物を蒸発させた。残留物を水、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２：１、４００ｍＬ）、次いでＥｔＯＡｃ（４×８０ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物（重量：３３ｇ、収率：７８．８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (brs, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 4.28 (s, 2 H), 1.30 (s, 3 H)
（ｉｖ）エチル７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
エチル７−ブロモ−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（１０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５．４６ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６．４４ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５０ｍＬ）中混合物に、ＢｉＰｙ（４．９７ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（５．７８ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を酸素下５０℃で１０時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（重量：３．３ｇ、収率：２９．３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1 H), 8.04 (d, J= 6.0, 1 H), 7.33 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 4.40 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 2.95-2.90 (m, 1 H), 1.45-1.35 (m, 5 H), 0.94-0.90 (m, 2 H)
（ｖ）エチル７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートおよび
エチル７−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
エチル７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−（ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２．７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を２５℃で、続いてキサントホス（０．３６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴン下６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ：ＥｔＯＡＣ＝２：１）により精製して所望の生成物を得、これをＳＦＣにより精製して、エチル７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（ピーク１：重量：４６０ｍｇ、収率：２２．３％）およびエチル７−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（ピーク２：重量：２３０ｍｇ、収率：１１．１％）を得た。
ピーク１：
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ 8.21 (s, 1H), 7.11 (d, J=13.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.37 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.80-3.60 (m, 4H), 3.50-3.45 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.45 (m, 9H), 1.40 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.34 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 1.24 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.95-0.85 (m, 2H)
ピーク２：
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ 8.21 (s, 1H), 7.14 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.39-4.34 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.80-3.61 (m, 4H), 3.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (t, J= 7 Hz, 3H), 1.34 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.23 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.89 (d, J= 7.2 Hz, 2H)
（ｖｉ）７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
エチル７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（５３４ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を１５℃で加えた。得られた混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で０℃にてクエンチした。得られた懸濁液をＤＣＭで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して粗生成物を得、これを分取−ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、所望の生成物（重量：１５ｍｇ、収率：７．１％）を得た。
ＬＣＭＳ（１０〜８０ＡＢ＿７分）、ＲＴ＝１．８１８分、［ＭＨ］＋＝３６０．０
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.68 (s, 1H), 7.47 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.81-3.74 (m, 2H), 3.59 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.44 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.00-0.90 (m, 2H)
ＬＣＭＳ方法１０〜８０ＡＢ＿７分
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２２０ｎｍ；
カラム温度：４０℃；
移動相：Ａ：１．５ｍＬ／４Ｌ水中ＴＦＡ、Ｂ：０．７５ｍＬ／４Ｌアセトニトリル中ＴＦＡ；
流速：０．８ｍＬ／分；
勾配：６分かけて１０％〜８０％（溶媒Ｂ）および０．５分間８０％で保持。
中間体１５：７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）メチル４−ブロモ−３−フルオロベンゾエート
４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（３５０ｇ、１．６ｍｏｌ、１．０当量）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２Ｌ）中溶液を、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製の標題化合物（３７２．３ｇ）を灰色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ 7.78-7.64 (m, 3 H), 3.93 (s, 3 H)
（ｉｉ）メチル４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロベンゾエート
メチル４−ブロモ−３−フルオロベンゾエート（３７２ｇ、１．６ｍｏｌ、１．０当量）のＨ２ＳＯ４（１０００ｍＬ）中溶液に、ＫＮＯ３（１６９．５ｇ、１．６７８ｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で加えた。次いで混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、標題化合物（３８０ｇ、収率：８５．８％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ 8.21 (d, J= 5.6 Hz, 1 H), 7.45 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H)
（ｉｉｉ）メチル２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロベンゾエート
メチル４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロベンゾエート（９５ｇ、０．３４ｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（１０２ｇ、１．７ｍｏｌ、５．０当量）を加えた。次いでＦｅ粉体（９５．４ｇ、１．７ｍｏｌ、５．０当量）を０℃でゆっくり加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、標題化合物（６２．５ｇ、収率：７３．７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ 7.59 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 6.88 (d, J= 5.6 Hz, 1 H), 5.62 (brs, 2 H), 3.88 (s, 3 H).
（ｉｖ）メチル２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ−３−ヨードベンゾエート
メチル２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロベンゾエート（５０ｇ、０．２ｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（４８０ｍＬ）中溶液に、水（４００ｍＬ）およびＡｇ２ＳＯ４（１００ｇ、０．３２ｍｏｌ、１．６当量）を加えた。次いでＩ２（８１．２ｇ、０．３２ｍｏｌ、１．６当量）のＴＨＦ（４８０ｍＬ）中溶液を室温で加えた。室温で３０分間撹拌した後、揮発物を蒸発させ、得られた懸濁液を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）により精製して、標題化合物（６８ｇ、収率：９０．２％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ 7.75 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 6.55 (brs, 2 H), 3.90 (s, 3 H)
（ｖ）メチル２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルベンゾエート
メチル２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ−３−ヨードベンゾエート（８０ｇ、０．２１４ｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＥ（１１７０ｍＬ）中溶液に、室温で水（２００ｍＬ）、ＣＨ３Ｂ（ＯＨ）２（７７ｇ、１．２８ｍｏｌ、６．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（５９ｇ、０．４２８ｍｏｌ、２．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５ｇ、０．０２１４ｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌し、次いで混合物をＮ２雰囲気下９０℃で６時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、次いでシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）により精製して、粗製の化合物を得、次いでこれをＰＥ／ＥｔＯＡｃから再結晶して、標題化合物（２９ｇ、収率：５１．７８％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ 7.52 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 5.83 (brs, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H)
ＬＣＭＳ（１０〜８０ＡＢ＿２分）、ＲＴ＝１．１５３分、［ＭＨ］＋＝２６２．０
ＬＣＭＳ方法１０〜８０ＡＢ＿２分
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２２０ｎｍ；
カラム温度：４０℃；
移動相：Ａ：１．５ｍＬ／４Ｌ水中ＴＦＡ、Ｂ：０．７５ｍＬ／４Ｌアセトニトリル中ＴＦＡ；
流速：１．２ｍＬ／分；
勾配：０．９分かけて１０％〜８０％（溶媒Ｂ）および０．６分間８０％で保持。
ＨＰＬＣ（１０〜８０ＡＢ＿８分）、ＲＴ＝２．９１分。
ＨＰＬＣ方法１０〜８０ＡＢ＿８分
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ；波長ＵＶ２２０ｎｍ、２１５ｎｍ、２５４ｎｍ；
カラム温度：５０℃；
移動相：Ａ：２．７５ｍＬ／４Ｌ水中ＴＦＡ、Ｂ：２．５０ｍＬ／４Ｌアセトニトリル中ＴＦＡ；
流速：１．２ｍＬ／分；
勾配：６分かけて１０％〜８０％（溶媒Ｂ）および２分間８０％で保持。
（ｖｉ）メチル４−ブロモ−２−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロ−３−メチルベンゾエート
メチル２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルベンゾエート（５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（４．０７ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジン（２．９ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３．５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（３．５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。反応混合物を１０℃で２０分間、次いで７０℃で５時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）により精製して、標題化合物（２．４ｇ、収率：４１．５％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ 7.52 (d, J= 9.03 Hz, 1 H), 7.22 (brs, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 2.71 (tt, J=3.51, 6.78 Hz, 1 H), 2.57 (s, 3 H), 0.68-0.62 (m, 2 H), 0.49-0.45 (m, 2 H)
ＬＣＭＳ（１０〜８０ＡＢ＿２分）、ＲＴ＝１．３１１分、［ＭＨ］＋＝３０２．２
ＬＣＭＳ方法１０〜８０ＡＢ＿２分
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２２０ｎｍ；
カラム温度：４０℃；
移動相：Ａ：１．５ｍＬ／４Ｌ水中ＴＦＡ、Ｂ：０．７５ｍＬ／４Ｌアセトニトリル中ＴＦＡ；
流速：１．２ｍＬ／分；
勾配：０．９分かけて１０％〜８０％（溶媒Ｂ）および０．６分間８０％で保持。
ＨＰＬＣ（１０〜８０ＡＢ＿８分）、ＲＴ＝３．８７分。
ＨＰＬＣ方法１０〜８０ＡＢ＿８分
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ；波長ＵＶ２２０ｎｍ、２１５ｎｍ、２５４ｎｍ；
カラム温度：５０℃；
移動相：Ａ：２．７５ｍＬ／４Ｌ水中ＴＦＡ、Ｂ：２．５０ｍＬ／４Ｌアセトニトリル中ＴＦＡ；
流速：１．２ｍＬ／分；
勾配：６分かけて１０％〜８０％（溶媒Ｂ）および２分間８０％で保持。
（ｖｉｉ）メチル４−ブロモ−２−（Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）−５−フルオロ−３−メチルベンゾエート
メチル４−ブロモ−２−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロ−３−メチルベンゾエート（１３ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２６０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（２７．８ｇ、２１５ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（３３．８ｇ、４３０ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応混合物を２０℃で２０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷水中に注ぎ入れた。２相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、標題化合物（１０．５ｇ、収率：７０．９％）を茶褐色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ 7.63-7.53 (m, 1 H), 3.90-3.80 (m, 3 H), 3.15-3.01 (m, 1 H), 2.41 (s, 2 H), 2.34 (s, 1 H), 2.27 (s, 2 H), 1.76 (s, 1 H), 0.93-0.83 (m, 1 H), 0.79-0.60 (m, 3 H), 0.47-0.27 (m, 1 H)
ＬＣＭＳ（５〜９５ＡＢ＿１．５分）、ＲＴ＝１．３１１分、［ＭＨ］＋＝３０２．２
ＬＣＭＳ方法５〜９５ＡＢ＿１．５分
カラム：ＭＥＲＣＫ、ＲＰ−１８ｅ ２５−２ｍｍ、ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長：２２０ｎｍ；
カラム温度：４０℃；
移動相：Ａ：１．５ｍＬ／４Ｌ水中ＴＦＡ、Ｂ：０．７５ｍＬ／４Ｌアセトニトリル中ＴＦＡ；
流速および勾配：０〜０．０８分からは１．０ｍｌ／分の流速で、０〜０．７分からは溶出勾配５％〜９５％（溶媒Ｂ）を用い、１．５ｍｌ／分の流速で９５％で０．４分間保持；
ＨＰＬＣ（１０〜８０ＡＢ＿８分）、ＲＴ＝２．５０分。
ＨＰＬＣ方法１０〜８０ＡＢ＿８分
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ；波長ＵＶ２２０ｎｍ、２１５ｎｍ、２５４ｎｍ；
カラム温度：５０℃；
移動相：Ａ：２．７５ｍＬ／４Ｌ水中ＴＦＡ、Ｂ：２．５０ｍＬ／４Ｌアセトニトリル中ＴＦＡ；
流速：１．２ｍＬ／分；
勾配：６分かけて１０％〜８０％（溶媒Ｂ）および２分間８０％で保持。
（ｖｉｉｉ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
メチル４−ブロモ−２−（Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）−５−フルオロ−３−メチルベンゾエート（１４．４ｇ、０．０４２ｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下１Ｍ ＮａＨＭＤＳ（１２５．６ｍＬ、０．１２６ｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで洗浄し、４Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＜５に調整し、次いで濾過した。残留物をＰＥで洗浄し、次いで乾燥して、標題化合物（１０．３ｇ、収率：７５．７％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 3.45-3.35 (m, 1 H), 2.71 (s, 3 H), 1.10-1.00 (m, 2 H), 0.40-0.30 (m, 2 H)
（ｉｘ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０．３ｇ、０．０３３ｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１３．８ｍＬ、０．０９９ｍｏｌ、３．０当量）を加えた。次いでＰｈＮ（ＳＯ２ＣＦ３）２（１４．１４ｇ、０．０３９６ｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ中溶液を、０℃で滴下添加した。次いで反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、混合物を水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：Ｅ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、標題化合物（９ｇ、収率：６１．４％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ 7.34 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 3.55-3.45 (m, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 1.30-1.20 (m, 2 H), 0.65-0.60 (m, 2 H)
（ｘ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（５．１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下１，３−ＤＰＰＰ（１．４２ｇ、３．４ｍｍｏｌ、０．３当量）、Ｅｔ３ＳｉＨ（１．６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．３８ｇ、１．７ｍｍｏｌ、０．１５当量）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、標題化合物（２ｇ、収率：５８．８％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ 7.44 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 7.09 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 6.61 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 3.55-3.45 (m, 1 H), 2.80 (s, 3 H), 1.30-1.20 (m, 2 H), 0.60-0.50 (m, 2 H)
ＬＣＭＳ（０〜６０ＡＢ＿２分）、ＲＴ＝１．５６１分、［ＭＨ］＋＝２９５．９
ＬＣＭＳ方法０〜６０ＡＢ＿２分
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２２０ｎｍ；
カラム温度：４０℃；
移動相：Ａ：１．５ｍＬ／４Ｌ水中ＴＦＡ、Ｂ：０．７５ｍＬ／４Ｌアセトニトリル中ＴＦＡ；
流速：１．２ｍＬ／分；
勾配：０．９分かけて０％〜６０％（溶媒Ｂ）および０．６分間６０％で保持。
ＨＰＬＣ（０〜６０ＡＢ＿８分）、ＲＴ＝３．６９分。
ＨＰＬＣ方法０〜６０ＡＢ＿８分
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ；波長ＵＶ２２０ｎｍ、２１５ｎｍ、２５４ｎｍ；
カラム温度：５０℃；
移動相：Ａ：２．７５ｍＬ／４Ｌ水中ＴＦＡ、Ｂ：２．５０ｍＬ／４Ｌアセトニトリル中ＴＦＡ；
流速：１．２ｍＬ／分；
勾配：６分かけて０％〜６０％（溶媒Ｂ）および２分間６０％で保持。
実施例１６
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）メチル４−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−２−（Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）−５−フルオロ−３−メチルベンゾエート
メチル４−ブロモ−２−（Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）−５−フルオロ−３−メチルベンゾエート（６ｇ、１７．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（１８０ｍＬ）中懸濁液に、１０℃でｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（６．７２ｇ、３１．４８ｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．４ｇ、３４．９８ｍｍｏｌ）、キサントホス（３ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１．６ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５分間窒素でパージし、１１０℃に２４時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、粗製の標題化合物（５ｇ、収率：５９．９％）を茶褐色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ 7.54-7.45 (m, 1 H), 4.61 (brs, 1 H), 3.85-3.80 (m, 3 H), 3.75-3.65 (m, 1 H), 3.40-3.26 (m, 3 H), 3.12-3.05 (m, 1 H), 2.44-2.37 (m, 2 H), 2.29-2.23 (m, 1H ), 2.13 (s, 2 H), 2.08-2.02 (m, 3 H), 1.79-1.72 (m, 2 H), 1.66 (s, 1 H), 1.43 (s, 9 H), 1.22-1.16 (m, 3 H), 0.89-0.79 (m, 1 H), 0.75-0.61 (m, 3 H), 0.45-0.30 (m, 1 H)
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート
メチル４−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−２−（Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）−５−フルオロ−３−メチルベンゾエート（５ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、１０℃でＮａＨＭＤＳ（５２ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。得られた混合物を１０℃で２０分間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水でクエンチし、次いで１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４に酸性化した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取−ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２．３ｇ、収率：４９．３％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.40 (d, J= 13.55 Hz, 1 H), 6.71 (d, J= 8.78 Hz, 1 H), 5.79 (s, 1 H), 3.62 (d, J= 6.53 Hz, 2 H), 3.48-3.38 (m, 4 H), 2.54 (s, 3 H), 2.40-2.29 (m, 1 H), 2.11 (ddd, J= 3.89, 7.28, 11.42 Hz, 1 H), 1.80-1.68 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 1.25-1.10 (m, 5 H), 0.55-0.44 (m, 2 H)
ＬＣＭＳ（５〜９５ＡＢ＿１．５分）、ＲＴ＝０．８８１分、［ＭＨ］＋＝４４７．２
ＬＣＭＳ方法５〜９５ＡＢ＿１．５分
カラム：ＭＥＲＣＫ、ＲＰ−１８ｅ ２５−２ｍｍ、ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長：２２０ｎｍ；
カラム温度：４０℃；
移動相：Ａ：１．５ｍＬ／４Ｌ水中ＴＦＡ、Ｂ：０．７５ｍＬ／４Ｌアセトニトリル中ＴＦＡ；
流速および勾配：０〜０．０８分からは１．０ｍｌ／分の流速で、０〜０．７分からは溶出勾配５％〜９５％（溶媒Ｂ）を用い、１．５ｍｌ／分の流速で９５％で０．４分間保持；
ＨＰＬＣ（０〜６０ＡＢ＿８．０分）、ＲＴ＝５．５３分。
ＨＰＬＣ方法０〜６０ＡＢ＿８分
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３ｕｍ；波長ＵＶ２２０ｎｍ、２１５ｎｍ、２５４ｎｍ；
カラム温度：５０℃；
移動相：Ａ：２．７５ｍＬ／４Ｌ水中ＴＦＡ、Ｂ：２．５０ｍＬ／４Ｌアセトニトリル中ＴＦＡ；
流速：１．２ｍＬ／分；
勾配：６分かけて０％〜６０％（溶媒Ｂ）および２分間６０％で保持。
ｄｅ％分析方法、ＲＴ＝６．３７７分。
ｄｅ％分析方法
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０＊４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５ｕｍ。
移動相：ＣＯ２中エタノール（０．０５％ＤＥＡ）５％から４０％；
流速：２．３５ｍＬ／分；
波長：２２０ｎｍ
実施例１７
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（１７０．１ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６０μＬ、１．１４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２７３μｌ）中冷却（０℃）溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１６４ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を滴下添加して加えた。反応物を１時間撹拌し、次いで水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製物をヘプタン中０〜１００％酢酸エチルの直線勾配を用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の物質（収率９２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.16 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.55 - 3.39 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.09 (dtd, J = 14.0, 6.8, 2.8 Hz, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.30 - 1.24 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.14 (m, 1H), 0.66 - 0.52 (m, 2H)
Ｃ２５Ｈ３２Ｆ４Ｎ３Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値５７８．６、実測値５７８．２
実施例１８
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２５．５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２７．５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５．００ｍｇ、４．３３μｍｏｌ）のジオキサン（７５０μｌ）および水（５７７μｌ）中溶液を仕込んだバイアルを、８０℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルの直線勾配を用いシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（Ｃ２７Ｈ３５ＦＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］としてのＬＣ／ＭＳ計算値４９６．６、実測値４９６．１）を得、これを引き続きジクロロメタン（５００μＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、１時間熟成した。反応物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（収率３２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (m, 2H), 7.24 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.62 - 3.49 (m, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 4H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 1H), 1.21 - 1.09 (m, 3H), 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.39 (s, 2H)
Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値３９６．５、実測値３９６．１
実施例１９
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−４−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン
フェニルボロン酸をｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの代わりに使用した以外は、実施例１８と同様の手順を用いて、標題化合物を収率６５％で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 6.76 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.16 (m, 3H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.52 - 0.39 (m, 2H)
Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値４０６．５、実測値４０６．１
実施例２０
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−４−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（実施例３２から、２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１１．０８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３．７６ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．６０８ｍｇ、０．８６６μｍｏｌ）をジオキサン（１３１μｌ）および水（１３．１２μｌ）中で仕込んだバイアルを、８０℃で終夜加熱した。反応物をブライン中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、３０分間熟成した。揮発物を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の物質（収率３７．２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 7.81 (bs, 2H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.49 (m, 3H), 3.40-3.25 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.15 (m, 2H), 0.42 (m, 2H)
Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値４５８．５、実測値４５８．２
実施例２１
（Ｅ）−エチル３−（７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）アクリレート
（Ｅ）−エチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アクリレートをｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの代わりに使用した以外は、実施例１８と同様の手順を用いて、標題化合物を収率２８％で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.83 (bs, 2H), 7.37 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.63 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 3.43 - 3.31 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 1H), 1.28 (m, 5H), 1.19 - 1.05 (m, 2H), 0.38 (m, 2H)
Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値４２８．５、実測値４２８．１
実施例２２
（Ｅ）−３−（７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）アクリル酸
（Ｅ）−エチル３−（７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）アクリレート（１３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）および水（１００μＬ）中溶液を、水酸化ナトリウム（４．９３ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下に濃縮し、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。３０分後、反応物を濃縮し、標題化合物を分取ＨＰＬＣにより単離した（収率３１．２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.82 (bs, 2H), 7.35 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.13 (m, 2H), 0.44 - 0.32 (m, 2H)
Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値４００．５、実測値４００．０
実施例２３
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−４−ビニル−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１４．６７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２７．５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．２１５ｍｇ、１．７３１μｍｏｌ）をジオキサン（１３８５μｌ）および水（３４６μｌ）中で仕込んだバイアルを、８０℃で終夜加熱した。反応物をブライン中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をヘプタン中０〜１００％酢酸エチルの直線勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の物質（収率４９．７％）を得た。
Ｃ２６Ｈ３５ＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値４５６．６、実測値４５６．１
実施例２４
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−４−エチル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−４−ビニル−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（１９．６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）のメタノール中混合物を、Ｈ２（気体）で１時間スパージした。反応物をセライト上で濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。反応物を３０分間熟成し、次いで濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（収率６０．２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (bs, 2H), 7.33 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 3H), 3.39 - 3.30 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.69 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.14 - 1.04 (m, 2H), 0.34 (m, 2H)
Ｃ２１Ｈ２９ＦＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値３５８．５、実測値３５８．３
実施例２５
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−４−エチニル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、トリブチル（エチニル）スタンナン（２５．０５μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（４６．８ｍｇ、１．１０４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０．００ｍｇ、８．６６μｍｏｌ）およびＴＨＦ（８６６μｌ）の溶液を仕込んだ密封バイアルを、８０℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、ブライン中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルの直線勾配で溶出するシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにかけることにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−４−エチニル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメートを得、これをジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。溶液を３０分間熟成し、減圧下に濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（収率１５．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (bs, 2H), 7.34 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.12 (m, 2H), 0.40 (m, 2H)
Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値３５４．４、実測値３５４．０
実施例２６
メチル３−（７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）プロピオレート
ジイソプロピルアミン（０．０１２ｍＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中冷却（０℃）溶液を、ｎ−ブチルリチウム（０．０３８ｍＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。次いで反応物を−７８℃に冷却し、プロピオル酸メチル（７．６８μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、ＴＨＦ（５００μＬ）中の臭化亜鉛（ＩＩ）（２１．１３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を０℃に加温し、７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（実施例４１、５４．２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．３４ｍｇ、３．７５μｍｏｌ）のＴＨＦ（５００μＬ）中溶液で処理した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルの直線勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−（７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）プロピオレートを得、これをジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。溶液を３０分間熟成し、次いで減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（収率２９．０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (bs, 2H), 7.27 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.18 - 1.07 (m, 2H), 0.40 (m, 2H)
Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値４１２．５、実測値４１２．１
実施例２７
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボニトリル
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（４−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート：
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（１１２．６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．２５３ｍｇ、１．９４９μｍｏｌ）およびジシアノ亜鉛（１３．７３ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６５０μｌ）中溶液を仕込んだ密封バイアルを、８０℃で２日間加熱した。反応物を室温に冷却し、ブラインと酢酸エチルとの間で分配した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルの直線勾配を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、所望の物質（収率６０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.31 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.47 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.75 (dq, J = 12.0, 8.9 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.32 - 1.24 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.62 - 0.48 (m, 2H)
Ｃ２５Ｈ３２ＦＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値４５５．５、実測値４５５．１
（ｉｉ）７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（４−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（２６．４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、室温で３０分間熟成した。反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（収率６０．２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (bs, 2H), 7.24 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.43 - 2.31 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.21 - 1.10 (m, 1H), 0.44 (ddd, J = 10.5, 6.2, 4.5 Hz, 2H)
Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値３５５．４、実測値３５５．２
実施例２８
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−３，８−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボニトリル：
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−３，８−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（１２８ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９３μｌ、０．６６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中冷却（０℃）溶液を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（９６ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を滴下添加して処理し、１時間撹拌した。反応物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製物をヘプタン中０〜１００％酢酸エチルの直線勾配で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の物質（収率５１．１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.16 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.20 - 1.10 (m, 1H), 0.63 - 0.48 (m, 2H)
Ｃ２６Ｈ３４Ｆ４Ｎ３Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値５９２．６、実測値５９２．２
（ｉｉ）７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−３，８−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボニトリル
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−３，８−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートを７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに使用した以外は、実施例２７（ｉ）と同様の手順を用いて、標題化合物を得た（収率４２．８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (bs, 2H), 7.21 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 1), 1.74 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.14 (m, 2H), 0.42 (m, 2H)
Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値３６９．５、実測値３６９．１
実施例２９
（Ｒ）−７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボニトリル
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）（Ｒ）−７−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメートの代わりに使用した以外は、実施例１７と同様の手順を用いて、標題化合物を得た（収率２２％）。
Ｃ２４Ｈ３０Ｆ４Ｎ３Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値５６４．６、実測値５６４．１
（ｉｉ）（Ｒ）−７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボニトリル
（Ｒ）−７−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（２８．９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．９６ｍｇ、２．５６μｍｏｌ）およびジシアノ亜鉛（６．０２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を仕込んだ密封バイアルを７０℃で加熱し、２４時間維持した。反応物を室温に冷却し、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。反応物を３０分間熟成し、次いで減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（収率４３．１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (bs, 2H), 7.24 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.49 (m, 3H), 3.33 (ddd, J = 9.4, 6.8, 2.3 Hz, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.15 (m, 2H), 0.45 (m, 2H)
Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値３４１．４、実測値３４１．０
実施例３０
（Ｓ）−７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボニトリル
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）（Ｓ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（２３２ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１６μＬ、０．８３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中冷却（０℃）混合物を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１１９ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を滴下添加して処理し、１時間撹拌した。反応物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製物をヘプタン中０〜１００％酢酸エチルの直線勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の物質（収率２２．３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.18 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.46 (m, 3H), 3.29 (dd, J = 10.1, 4.4 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.33 - 1.17 (m, 2H), 0.58 (m, 2H)
Ｃ２３Ｈ２８Ｆ４Ｎ３Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値５５０．５、実測値５５０．１
（ｉｉ）（Ｓ）−７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボニトリル
（Ｓ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（３４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．５７ｍｇ、３．０９μｍｏｌ）およびジシアノ亜鉛（７．２６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を仕込んだ密封バイアルを、７０℃で２４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。反応物を３０分間熟成し、次いで減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製した（収率６０．７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (bs, 2H), 7.26 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.54 - 3.42 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.15 (m, 2H), 0.44 (m, 2H)
Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値３２７．４、実測値３２７．０
実施例３１
（Ｓ）−７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボニトリル
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン：
メチル４−ブロモ−２−（Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）−５−フルオロ−３−メチルベンゾエート（５９５ｍｇ、１．７２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中冷却（０℃）溶液を、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、８．６４ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ）を滴下添加して処理した。３０分撹拌した後、１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）をｐＨが＜２になるまで滴下添加した。固体が沈澱し、濾取し、水で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下に濃縮した。抽出した物質を固体濾過物と合わせて、標題化合物（収率８５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (bs, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.39 (tt, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.11 - 1.03 (m, 2H), 0.38 - 0.32 (m, 2H)
Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＦＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値３１３．１、実測値３１３．９
（ｉｉ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート：
７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（２８６．８ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３８４μｌ、２．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中冷却（０℃）混合物を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（３９４ｍｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）を滴下添加して処理し、１時間撹拌した。反応物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製物をヘプタン中０〜１００％酢酸エチルの直線勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の物質（収率９０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.51 (tt, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.30 - 1.22 (m, 2H), 0.63 - 0.56 (m, 2H)
Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＦ４ＮＯ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値４４５．２、実測値４４６．０
（ｉｉｉ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボニトリル：
７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（２３７．８ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３０．９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびジシアノ亜鉛（３２．７ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７８４μｌ）中溶液を仕込んだ密封バイアルを、８５℃で１８時間加熱した。反応物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルの直線勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の物質（収率７２．２％）を得た。
Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＦＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値３２２．２、実測値３２２．９
（ｉｖ）（Ｓ）−７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボニトリル：
７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボニトリル（５１．９ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、キサントホス（９．３５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（ピロリジン−３−イルメチル）カルバメート（３２．４ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．４４ｍｇ、４．８５μｍｏｌ）および炭酸セシウム（７３．７ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５３９μｌ）中混合物を仕込んだ密封バイアルを、マイクロ波により１６０℃で加熱し、３０分間維持した。反応物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、ジクロロメタン（１ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。反応物を３０分間熟成し、減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.34 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.40 (ddd, J = 9.5, 6.9, 2.1 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.23 (m, 2H), 0.57 - 0.51 (mM, 2H)
Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／Ｓ計算値３４１．４、実測値３４１．０
実施例３２
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボニトリル
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１３９ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４０μＬ、１．００２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．２ｍＬ）中冷却（０℃）混合物を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１４３ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を滴下添加して処理し、１時間撹拌した。反応物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製物をヘプタン中０〜１００％酢酸エチルの直線勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフにより精製して、所望の物質（収率９９％）を得た。
Ｃ２３Ｈ２８Ｆ４Ｎ３Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値５５０．５、実測値５５０．０
（ｉｉ）１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．７３ｍｇ、４．０９μｍｏｌ）およびジシアノ亜鉛（９．６１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を仕込んだ密封バイアルを、８５℃で７２時間加熱した。反応物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下に濃縮し、次いでジクロロメタン（１ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。３０分後、揮発物を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（収率３１．７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (bs, 1H), 7.34 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.27 (m, 6H), 2.60 (s, 3H), 1.13 (dd, J = 7.5, 5.8 Hz, 2H), 0.47 - 0.38 (m, 2H)
Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値３２７．４、実測値３２７．０
実施例３３および３４
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボン酸（３３）および
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボキサミド（３４）
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（４−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（２７．７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の１０％エタノール水溶液（２ｍＬ）中溶液を、水酸化ナトリウム（１２．１９ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）で処理し、１２０℃で３０分間撹拌した。反応物を減圧下に濃縮し、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。３０分後、反応物を濃縮し、所望の生成物を分取ＨＰＬＣにより単離した（３３、収率１９．２％；３４、収率３８．３％）。
３３：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (bs, 2H), 7.73 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.42 - 2.34 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.14 (m, 2H), 0.40 (m, 2H)
Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値３７４．４、実測値３７４．０
３４：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 (bs, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.34 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.13 (dq, J = 11.3, 5.9, 5.4 Hz, 2H), 0.38 (ddd, J = 11.9, 7.0, 4.7 Hz, 2H)
Ｃ２０Ｈ２６ＦＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値３７３．４、実測値３７３．０
実施例３５
エチル７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボキシレート
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）エチル７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボキシレート
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（７９．９ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３．１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（７．６７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（１８．２６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍＬ）およびピリジン（０．２５０ｍＬ）の溶液を仕込んだ密封バイアルを、マイクロ波により１５０℃で２０分間加熱した。反応物を減圧下に濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルの直線勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の物質（収率５１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.77 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.42 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.12 (m, 1H), 0.57 - 0.47 (m, 2H)
Ｃ２７Ｈ３７ＦＮ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値５０２．６、実測値５０２．３
（ｉｉ）エチル７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボキシレート：
エチル７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボキシレート（６９．７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、３０分間熟成した。反応物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣにより直接精製して、標題化合物（収率４０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (bs, 2H), 7.62 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.32 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.19 - 1.09 (m, 2H), 0.40 (m, 2H)
Ｃ２２Ｈ２９ＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値４０２．５、実測値４０２．１
実施例２６
４−アミノ−７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（４５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（１０．１８μｌ、０．０７８ｍｍｏｌ）、キサントホス（５．４１ｍｇ、９．３５μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．８５ｍｇ、３．１２μｍｏｌ）および炭酸セシウム（４４．４ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の溶液を含有する密封バイアルを、マイクロ波により１２０℃に加熱し、４５分間維持した。反応物を室温に冷却し、セライト上で濾過し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。反応物を６０℃に加熱し、１時間維持した。反応物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（収率１１．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (bs, 2H), 7.57 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 6.60 (bs, 2H), 5.43 (s, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.43 - 3.39 (m, 1H), 3.38 - 3.22 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 - 0.94 (m, 2H), 0.34 - 0.26 (m, 2H)
Ｃ１９Ｈ２６ＦＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値３４５．４、実測値３４５．０
実施例３７
Ｎ−（７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メタンスルホンアミド
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（５１．２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．２５ｍｇ、３．５５μｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（１０．１２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４０．４ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液を仕込んだ密封バイアルを、マイクロ波により１２０℃で１０分間加熱した。反応物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下に濃縮し、次いでジクロロメタン（１ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。この溶液を３０分間熟成し、次いで減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.94 (s, 1H), 7.80 (bs, 2H), 7.64 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.54-3.28 (m, 6H), 3.20 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09 (m, 2H), 0.38 (m, 2H)
Ｃ２０Ｈ２８ＦＮ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値４２３．５、実測値４２３．１
実施例３８
３−（７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（４−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（６９．４ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１０．５２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）および水（０．２００ｍＬ）中温（６０℃）溶液を、水（０．５ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１１．６７ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。
残留物をジオキサン（２ｍＬ）で希釈し、カルボニルジイミダゾール（２４．７６ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で１時間加熱した。反応物を再度濃縮し、次いでジクロロメタン（１ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、３０分間熟成した。反応物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（収率１８．８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.99 (bs, 1H), 7.85 (bs, 2H), 7.77 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 3H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.16 (m, 2H), 0.48 - 0.36 (m, 2H)
Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値４１４．５、実測値４１４．０
実施例３９
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（４−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（３５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３０．０ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）および臭化亜鉛（ＩＩ）（５２．０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１２８μｌ）および水（１２８μｌ）中溶液を仕込んだ密封バイアルを、１００℃で２時間加熱した。反応物を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、次いでジクロロメタン（１ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、３０分間熟成した。反応物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（収率３０．６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.84 (bs, 2H), 6.91 (s, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.35 - 3.23 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.18 (m, 2H), 0.45 (m, 2H)
Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値３９８．５、実測値３９８．１
実施例４０
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボキシミドアミド
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（４−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（７０．９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）および水中５０％ヒドロキシルアミン（１００μｌ）のエタノール（１ｍＬ）中溶液を、５０℃で１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下に濃縮して、所望の標題化合物（定量的収率）を得た。
Ｃ２５Ｈ３５ＦＮ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値４８８．６、実測値４８８．１
（ｉｉ）７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボキシミドアミド：
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメートのジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。反応物を減圧下に濃縮し、質量分離ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（収率２４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (bs, 1H), 7.89 (bs, 2H), 7.22 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.18 (m, 2H), 0.44 - 0.31 (m, 2H)
Ｃ２０Ｈ２７ＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値３８８．５、実測値３８８．１
実施例４１
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−４−（２−オキシド−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン：
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（４１．３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中溶液を、ピリジン（０．０１５ｍＬ、０．１８６ｍｍｏｌ）で、続いて塩化チオニル（６．４５μｌ、０．０８９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。次いで反応物を減圧下に濃縮し、ジクロロメタン（１ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、３０分間熟成した。反応物を濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（収率１１．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (bs, 2H), 7.45 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.23 - 1.12 (m, 2H), 0.43 (m, 2H)
Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値４３４．５、実測値４３４．０
実施例４２
５−（７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート：
エチル７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボキシレート（４８．１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（０．０１５ｍＬ、０．４７９ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中溶液を、６０℃で１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下に濃縮して、所望の物質（定量的収率）を得た。
Ｃ２５Ｈ３５ＦＮ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値４８８．６、実測値４８８．１
（ｉｉ）５−（７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン：
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−（ヒドラジンカルボニル）−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（５１．６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（３４．３２ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中溶液を、９０℃で２日間撹拌した。反応物を濃縮し、次いでジクロロメタン（１ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、３０分間熟成した。反応物を減圧下に濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（収率５．７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 8.08 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.80 (bs, 2H), 6.72 (s, 1H), 3.68 - 3.16 (m, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.15 (m, 2H), 0.42 (m, 2H)
Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値４１４．５、実測値４１４．１
実施例４３
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボキサミド
エチル７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボキシレート（２８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１２．３６ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）で、続いて水酸化カリウム（１７．４７ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）で処理し、３６時間熟成した。反応物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより直接精製して、標題化合物（収率４４．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 7.85 (bs, 2H), 7.25 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 3.43 - 3.31 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.15 (m, 2H), 0.39 (m, 2H)
Ｃ２０Ｈ２６ＦＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値３８９．４、実測値３８９．１
実施例４４
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−４−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（６５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）および三塩化ホスホリル（０．０２７ｍＬ、０．１４６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液を、室温で２分間撹拌し、次いでマイクロ波により１２０℃に加熱し、２０分間維持した。反応物を室温に冷却し、氷および６Ｎ ＮａＯＨで処理した。反応物を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（収率１８．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (bs, 2H), 7.39 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.51 - 3.35 (m, 4H), 3.28 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.38 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.13 (m, 2H), 0.42 (m, 2H)
Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＦＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値３６４．９、実測値３６４．２
実施例４５
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−４−（アミノメチル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボニトリル（１３．７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）および酢酸（１００μＬ）のメタノール（２ｍＬ）中混合物を、Ｈ２（気体）で５分間スパージし、次いでＨ２（気体）の雰囲気下４時間置き、次いでセライト上で濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（収率３１．６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (bs, 2H), 7.86 (bs, 2H), 7.38 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.43 - 3.39 (m, 1H), 3.39 - 3.23 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.14 (m, 2H), 0.38 - 0.26 (m, 2H)
Ｃ２０Ｈ２８ＦＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値３５９．５、実測値３５９．０
実施例４６
Ｎ−（（７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）アセトアミド
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（４−（アミノメチル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（４−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（１０３．４ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）および酢酸（１００μＬ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液を、Ｈ２（気体）で５分間スパージし、次いでＨ２（気体）の雰囲気下２時間置いた。次いで反応物をセライト上で濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物（収率９９％）を得た。
Ｃ２５Ｈ３６ＦＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値４５９．６、実測値４５９．２
（ｉｉ）Ｎ−（（７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）アセトアミド：
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（４−（アミノメチル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（２．３３４μｌ、０．０３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（０．０１８ｍＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。次いで反応物をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、３０分間熟成した後、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の物質（収率２７．１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.78 (bs, 2H), 7.35 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.31 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.62 - 3.21 (m, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09 (m, 2H), 0.31 (m, 2H)
Ｃ２２Ｈ３０ＦＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値４０１．５、実測値４０１．１
実施例４７
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
エチル７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボキシレート（３４．２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（７０２μｌ）および水（１４９μｌ）中溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（１１．２８ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。反応物を酢酸でクエンチし、減圧下に濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（収率８．１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (bs, 2H), 7.24 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.53 - 3.22 (m, 6H), 3.17 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (m, 2H), 0.34 (m, 2H)
Ｃ２０Ｈ２７ＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値３６０．４、実測値３６０．１
実施例４８
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−（メトキシメチル）−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート：
エチル７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボキシレート（６３．９ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１０５０μｌ）および水（２２３μｌ）中溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（１６．８７ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を４時間撹拌した。反応物を酢酸で処理し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、ジクロロメタン中０〜１０％メタノールの直線勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（収率２３．６％）を得た。
Ｃ２５Ｈ３５ＦＮ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値４６０．６、実測値４６０．１
（ｉｉ）７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−（メトキシメチル）−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン：
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（１３．８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００μｌ）中冷却（０℃）溶液を、水素化ナトリウム（１．０８１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）で処理し、５分間撹拌し、続いてヨードメタン（２．８０μｌ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。次いで反応物をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、３０分間熟成した。次いで反応物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の物質（収率４５．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (bs, 2H), 7.24 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.41 (m, 6H), 3.35 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.11 (m, 2H), 0.35 (m, 2H)
Ｃ２１Ｈ２９ＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値３７４．５、実測値３７４．１
実施例４９
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（５９．４ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン−塩酸塩（１９．２１ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５．３ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（２１１ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（４４４μｌ）中で仕込んだバイアルを、８５℃で加熱し、終夜撹拌した。反応物をブライン中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をジクロロメタン（５００μＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。反応物を１時間熟成し、次いで減圧下に濃縮した。次いで残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（収率８１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.61 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.47 (dd, J = 5.6, 4.0 Hz, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 3H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.01 (s, 6H), 2.56 (s, 3H), 2.49 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.19 (m, 2H), 0.47 (m, 2H);
Ｃ２３Ｈ３４ＦＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値４１７．５、実測値４１７．１
実施例５０
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）アセトアミド
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（２２．８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を、ヒューニッヒ塩基（０．０２１ｍＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（２．１３５μｌ、０．０３０ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、反応物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（収率１３．２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.48 - 4.44 (m, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 4H), 3.01 (s, 6H), 2.52 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.92 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.19 (m, 2H), 0.46 (m, 2H)
Ｃ２５Ｈ３６ＦＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値４５９．６、実測値４５９．１
実施例５１
４−（２−アミノエトキシ）−７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）ベンジル（２−（（７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ）エチル）カルバメート
ベンジル（２−ブロモエチル）カルバメートを２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン−塩酸塩の代わりに使用した以外は、実施例４９と同様の手順を用いて、標題化合物を収率３４％で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (bs, 2H), 7.63 (dd, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.30 (m, 5H), 5.80 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.02 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.53 - 3.39 (m, 4H), 3.39 - 3.29 (m, 3H), 3.27 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.07 (m, 2H), 0.35 (m, 2H).
Ｃ２９Ｈ３６ＦＮ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値５２３．６、実測値５２３．２
（ｉｉ）４−（２−アミノエトキシ）−７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン：
ベンジル（２−（（７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ）エチル）カルバメート（２８．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）中混合物を、Ｈ２（気体）で１０分間パージし、Ｈ２（気体）の雰囲気下１時間撹拌した。次いで反応物をセライト上で濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製した（収率６３．４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (bs, 2H), 7.89 (bs, 2H), 7.74 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.22 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 (m, 2H), 0.33 (m, 2H)
Ｃ２１Ｈ３０ＦＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値３８９．５、実測値３８９．１
実施例５２
Ｎ−（２−（（７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ）エチル）−２−ヒドロキシアセトアミド
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（４−（２−Ｎ−ベンジルカルバモイルエトキシ）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（７３．４ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、ベンジル（２−ブロモエチル）カルバメート（３６．１ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５８．１ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（２２２ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１ｍＬ）中で仕込んだバイアルを、８０℃で終夜加熱した。反応物をブライン中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製物をジクロロメタン中０〜１０％メタノールの直線勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の物質（収率９９％）を得た。
Ｃ３４Ｈ４４ＦＮ４Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値６２３．７、実測値６２３．３
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（４−（２−アミノエトキシ）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート：
１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（４−（２−Ｎ−ベンジルカルバモイルエトキシ）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（８７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中混合物を、Ｈ２（気体）で３０分間スパージし、次いでＨ２（気体）の雰囲気下１時間置いた。反応物をセライト上で濾過し、濃縮して、標題化合物（定量的収率）を得た。
Ｃ２６Ｈ３８ＦＮ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値４８９．６、実測値４８９．２
（ｉｉｉ）Ｎ−（２−（（７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ）エチル）−２−ヒドロキシアセトアミド：
２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＨＡＴＵ、５８．６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（４−（２−アミノエトキシ）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（６８．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（１０．６５ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中溶液を、ヒューニッヒ塩基（０．０９８ｍＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。次いでトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を反応物に加えた。反応物を室温で３０時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（収率１８．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.80 (bs, 2H), 7.45 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.05 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.59 - 3.21 (m, 8H), 2.44 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.35 (m, 2H)
Ｃ２３Ｈ３２ＦＮ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値４４７．５、実測値４４７．２
実施例５３
１−（２−（（７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ）エチル）グアニジン
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（４−（２−アミノエトキシ）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（４６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０６６ｍＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド塩酸塩（２７．６ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４５分間撹拌した。反応物を分取ＨＰＬＣにより直ちに精製した。次いで残留物をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、１時間熟成した。反応物を再度濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の物質（収率２４．３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (bs, 2H), 7.41 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.09 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.37 - 3.28 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 1.13 - 1.02 (m, 2H), 0.39 - 0.28 (m, 2H)
Ｃ２２Ｈ３２ＦＮ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値４３１．５、実測値４３１．１
実施例５４
Ｎ−（２−（（７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ）エチル）アセトアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（４−（２−アミノエトキシ）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（２８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．５８μｌ、０．０６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中冷却（０℃）溶液を、塩化アセチル（４．０７μｌ、０．０５７ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌し、室温に加温した。次いで反応物をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、３０分間熟成した。反応物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物（収率４５．１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.79 (bs, 2H), 7.44 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.99 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.53 - 3.38 (m, 5H), 3.38 - 3.21 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.06 (m, 2H), 0.33 (m, 2H)
Ｃ２３Ｈ３２ＦＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値４３１．５、実測値４３１．３
実施例５５
（Ｓ）−１−シクロプロピル−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
（Ｓ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（２０．５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン−塩酸塩（６．８３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９．６５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（７５ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１５８μｌ）中で仕込んだバイアルを、８５℃で終夜加熱した。反応物をブライン中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をＴＨＦに溶解し、ＴＢＡＦ（１ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）で処理した。３０分後、反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（収率１０．１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.57 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.48 - 4.44 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.52 (s, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.26 - 1.12 (m, 2H), 0.48 (m, 2H)
Ｃ２１Ｈ２９ＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値３９０．５、実測値３９０．１
実施例５６
２−（（７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ）アセトアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（２８９．３ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）、２−ブロモアセトニトリル（７８ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９７ｍｇ、１．４２９ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（７５５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）ならびにＤＭＡ（２１６４μｌ）を仕込んだバイアルを、８５℃で終夜加熱した。反応物をブライン中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。３０分間熟成した後、反応物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（収率５６．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (bs, J = 5.3 Hz, 2H), 7.67 (bs, 1H), 7.61 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.49 (bs, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.09 (m, 2H), 0.35 (m, 2H)
Ｃ２１Ｈ２８ＦＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値４０３．７、実測値４０３．１
実施例５７
４−（（７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ）ブタンニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（５７．４ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、４−ブロモブタンニトリル（２８．６ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２６．７ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（１０２ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（４２９μｌ）中で仕込んだバイアルを、６０℃で１時間加熱した。反応物をブライン中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルの直線勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（４−（３−シアノプロポキシ）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメートを得、これをジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、３０分間熟成した。反応物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（収率１３．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (bs, 2H), 7.48 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.39 - 3.24 (m, 4H), 2.72 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 3H), 1.79 - 1.67 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.36 (m, 2H)
Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値４１３．５、実測値４１３．１
実施例５８
４−（（７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ）−Ｎ’−ヒドロキシブタンイミドアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（４−（３−シアノプロポキシ）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（４１．２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および水中５０％ヒドロキシルアミン（１００μＬ）のエタノール（１ｍＬ）中溶液を、５０℃で終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。反応物を３０分間熟成し、次いで濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製した（収率１８．２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.83 (bs, 2H), 7.36 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.05 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.37 - 3.20 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 3H), 1.79 - 1.64 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.14 - 1.01 (m, 2H), 0.32 (m, 2H)
Ｃ２３Ｈ３３ＦＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値４４６．５、実測値４４６．１
実施例５９
エチル４−（（７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ）ブタノエート
エチル４−ブロモブタノエートをブロモブタンニトリルの代わりに使用した以外は、実施例５７と同様の手順を用いて、標題化合物を得た（収率８９％）。
Ｃ３０Ｈ４３ＦＮ３Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値５６０．７、実測値５６０．２
実施例６０および６１
４−（（７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ）−Ｎ−ヒドロキシブタンアミド（６０）および
４−（（７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ）ブタン酸（６１）：
エチル４−（（７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ）ブタノエート（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン水溶液（２５０μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）のエタノール中溶液を、６０℃で３６時間撹拌した。反応物を減圧下に濃縮し、ジクロロメタン（１ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。反応物を３０分間熟成し、次いで濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、両方の標題化合物（６０、収率２５．９％および６１、収率２１．７％）を得た。
６０：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 7.79 (bs, 2H), 7.34 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.47 (m, J = 17.2 Hz, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.25 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.35 (m, 2H);
Ｃ２３Ｈ３２ＦＮ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値４４７．５、実測値４４７．１
６１：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (bs, 2H), 7.30 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.04 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.49 - 3.18 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.39 - 2.32 (m, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.99 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.06 (m, 2H), 0.34 (m, 2H)
Ｃ２３Ｈ３１ＦＮ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値４３２．５、実測値４３２．１
実施例６２
メチル２−（（７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ）アセテート
メチル２−ブロモアセテートをブロモブタンニトリルの代わりに使用した以外は、実施例５７と同様の手順を用いて、標題化合物を得た（収率６７．５％）。
Ｃ２７Ｈ３７ＦＮ３Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値５１８．６、実測値５１８．１
実施例６３
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−（２−ヒドラジニル−２−オキソエトキシ）−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート
エチル２−（（７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ）アセテート（２６．２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（７．７４μｌ、０．２４６ｍｍｏｌ）のエタノール中溶液を、６０℃で１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下に濃縮して、標題化合物（定量的収率）を得た。
Ｃ２６Ｈ３７ＦＮ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値５１８．６、実測値５１８．１
実施例６４
５−（（（７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−（２−ヒドラジニル−２−オキソエトキシ）−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（０．０２５ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中冷却（０℃）溶液およびトリホスゲンのジクロロメタン中１Ｍ溶液（０．０４９ｍＬ、０．０４９ｍｍｏｌ）を３０時間撹拌し、次いで室温に加温した。１時間後、反応物を濃縮し、次いでジクロロメタン（１ｍＬ）で溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。室温で３０分間熟成した後、揮発物を減圧下に除去し、粗製の残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（収率２４．６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 7.76 (bs, 2H), 7.28 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.31 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.09 (m, 2H), 0.35 (m, 2H)
Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値４４４．５、実測値４４４．１
実施例６５
５−（３−（（７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ）プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
出発物としてエチル４−（（７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ）ブタノエートを代わりに使用した以外は、実施例６４の生成と同様の手順を用いて、標題化合物を得た（収率４５．１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 7.80 (bs, 2H), 7.29 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.12 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.54 - 3.40 (m, 2H), 3.40 - 3.22 (m, 4H), 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 3H), 1.79 - 1.67 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09 (m, 2H), 0.35 (m, 2H)
Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値４７２．５、実測値４７２．１
実施例６６
Ｎ−（２−（（７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ）エチル）メタンスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（２５．４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）メタンスルホンアミド（９．４４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５．７６ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（６０．３ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１９０μｌ）中で仕込んだ密封バイアルを、４０℃で終夜加熱した。反応物をブライン中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製物をジクロロメタン（１ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、３０分間熟成した。反応物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製した（収率４６．６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (bs, 2H), 7.57 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.08 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.54 - 3.22 (m, 8H), 2.95 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.35 (m, 2H)
Ｃ２２Ｈ３２ＦＮ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値４６７．６、実測値４６７．２
実施例６７
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−メトキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（１７．１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１０．９０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．６１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（４０．６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１ｍＬ）中で仕込んだバイアルを、室温で終夜撹拌した。反応物をブライン中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製物をジクロロメタン（１ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、３０分間熟成した。次いで反応物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の物質（収率３３．８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (bs, 2H), 7.29 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 3.44-3.23 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.36 (m, 2H)
Ｃ２０Ｈ２７ＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値３６０．４、実測値３６０．０
実施例６８
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−４−メトキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）メチル４−ブロモ−２−（シクロプロピルアミノ）−３−メチルベンゾエート：
メチル２−アミノ−４−ブロモ−３−メチルベンゾエート（０．６６６ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３．４７ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）およびビピリジン（２．１３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をＤＣＥに懸濁し、開放空気中室温で撹拌した。暗青色混合物は不均一になった。加熱ブロック上で６０℃にて３０分間簡易加熱すると、撹拌がより効率的になった。暗青色不均一反応物を６０分で室温に冷却した。ボロン酸（１．４ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（２．２３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を４バッチ分に分け、室温にて２時間で加えた。加熱ブロック上で８０℃にて再度加熱した。反応混合物は素早く暗茶褐色に変色した。気体が発生した！３０分加熱した後、約３０〜４０％の転化率であった。暗茶褐色混合物を室温に再度冷却し、開放空気中２４時間撹拌した。約５０〜６０％の転化率。さらにボロン酸（１．４ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（２．２３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を４バッチに分け、室温で４時間かけて４バッチに加えた。濃厚暗緑青色混合物を大量の空気下室温でさらに２４時間撹拌した（転化率＞９０％）。多少のＮ，Ｎ−ジシクロプロピル付加物が観察された。ＵＶ／ＬＣ／ＭＳ／ＮＭＲ評価を平均化することにより１０％を超えない副生成物であった。混合物をＤＣＭで希釈し、濾過した。固体をＤＣＭおよびＥｔＯＨで洗浄した。合わせたＤＣＭを水で洗浄した。水相をＤＣＭで再度抽出した。ＭｇＳＯ４で脱水し濾過した後、粗製物を濃縮して、暗緑色油状物を得た。粗製物をシリカゲルカラム、２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるＩＳＣＯ上で精製し、油状生成物が２０％ＥｔＯＡｃで溶出され（５５０ｍｇ、６４％）、直ぐに続いて出発物が回収された。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８３．９／２８５．９、ＲＴ１．１２分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.03 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.77 (t, J=3.6 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 0.68 (dd, J=5.1, 3.5 Hz, 2H), 0.5 (dd, J=5.1, 3.5 Hz, 2H);13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 168.8, 153.3, 132.9, 129.2, 127.9, 122.7, 114.7, 51.8, 30.1, 20.8, 9.1.
（ｉｉ）メチル４−ブロモ−２−（Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）−３−メチルベンゾエート
メチル４−ブロモ−２−（シクロプロピルアミノ）−３−メチルベンゾエート（１８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、周囲温度でＤＩＥＡ（０．５５ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化アセチル（０．２２ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した後、真空下に溶媒を除去して、メチル４−ブロモ−２−（Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）−３−メチルベンゾエート（２７０ｍｇ、収率９８％）を茶褐色油状物として得、粗製の化合物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６／３２８、ＲＴ０．８５分。
（ｉｉｉ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
メチル４−ブロモ−２−（Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）−３−メチルベンゾエート（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、周囲温度でＮａＨＭＤＳ（１．４３ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水（１：１容量／容量）で希釈した。６Ｎ ＨＣｌ（０．２４ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えることにより水相を酸性化して、水溶液をｐＨ＝３にし、次いで酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物を高真空下に乾燥して、７−ブロモ−１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１８０ｍｇ、収率９５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.70 (d, J=8.61 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.22 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.47 (td, J=3.28, 7.14 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.05-1.24 (m, 2H), 0.39-0.55 (m, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４／２９６、ＲＴ０．８０分
（ｉｖ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−４−メトキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
７−ブロモ−１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）およびアセトン（３ｍＬ）中溶液に、周囲温度で炭酸ナトリウム（２３１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．１ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水（１：１、容量／容量）で希釈した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の７−ブロモ−１−シクロプロピル−４−メトキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１４０ｍｇ、収率５０．１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８／３１０、ＲＴ０．９５分
（ｖ）ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−４−メトキシ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート
７−ブロモ−１−シクロプロピル−４−メトキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、周囲温度でｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（６９．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、キサントホス（１８．７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１４．８６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を油浴中１１０℃に３時間加熱した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、溶液を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をヘプタン中０〜２０〜５０〜１００％酢酸エチルで溶出するＩＳＣＯにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−４−メトキシ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（２０ｍｇ、収率２７．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２、ＲＴ０．９９分
（ｖｉ）７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−４−メトキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−４−メトキシ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液に、周囲温度でＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、濃縮して、溶媒を除去した。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製して、７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−４−メトキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（４．３ｍｇ、収率１９．８０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58 (d, J=9.00 Hz, 1H), 6.79 (d, J=9.00 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.46-3.57 (m, 1H), 3.25-3.40 (m, 4H), 2.38 (br. s., 1H), 2.36 (s, 4H), 2.08-2.20 (m, 1H), 1.67-1.80 (m, 1H), 1.32 (d, J=6.65 Hz, 3H), 0.99-1.21 (m, 2H), 0.33-0.52 (m, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２、ＲＴ０．５９分
実施例６９
７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−４−メトキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−４−メトキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
７−ブロモ−１−シクロプロピル−４−メトキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン−５−ボロン酸エステル（５７．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、テトラキス（１２．００ｍｇ、１０．３８μｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（４３．６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中懸濁液を、５分間窒素でパージした。得られた混合物を油浴中１００℃で４時間撹拌した。懸濁液を水で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製して、７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−４−メトキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（６．８ｍｇ、収率１１．４３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (dd, J=2.15, 9.20 Hz, 1H), 7.83-7.97 (m, 2H), 7.07-7.28 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.49 (qd, J=3.49, 7.14 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.16-1.33 (m, 2H), 0.51-0.67 (m, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２、ＲＴ０．５８分
実施例７０
７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−４−メトキシ−３，８−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−４−メトキシ−３，８−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
７−ブロモ−１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）およびアセトン（３ｍＬ）中溶液に、周囲温度で炭酸ナトリウム（２３１ｍｇ、２．１７６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．１０２ｍＬ、１．６３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水（１：１、容量／容量）で希釈した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の７−ブロモ−１−シクロプロピル−４−メトキシ−３，８−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、収率２２．８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２／３２４。
（ｉｉ）７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−４−メトキシ−３，８−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
７−ブロモ−１−シクロプロピル−４−メトキシ−３，８−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン−５−ボロン酸エステル（５７．１ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、テトラキス（１２ｍｇ、１０．３８μｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（４３．６ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中懸濁液を、窒素で５分間パージした。得られた混合物を油浴中１００℃で４時間撹拌した。懸濁液を水で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製して、７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−４−メトキシ−３，８−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（２ｍｇ、３．９２μｍｏｌ、収率３．０２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (dd, J=2.15, 9.19 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.22 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.22 Hz, 1H), 7.04 (d, J=9.39 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.46 (qd, J=3.49, 7.14 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.10-1.23 (m, 2H), 0.44-0.58 (m, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６、ＲＴ０．６６分
実施例７１
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−４−（ベンジルオキシ）−１−シクロプロピル−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）４−（ベンジルオキシ）−７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
７−ブロモ−１−シクロプロピル−４−ヒドロキシル−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１８６ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）をアセトン（１６ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にＫ２ＣＯ３（６５６ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．０７ｍＬ、０．５８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下３時間撹拌した。濾過して固体を除去した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をＦＣＣ（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（６０ｍｇ、収率２３．４３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.70 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 3 H), 7.34 - 7.45 (m, 3 H), 6.07 (s, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 3.45 - 3.56 (m, 1 H), 2.77 (s, 3 H), 1.12 - 1.24 (m, 2 H), 0.42 - 0.54 (m, 2 H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４．１、３８６．３、ＲＴ＝１．１６分
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（４−（ベンジルオキシ）−１−シクロプロピル−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート
ｉ（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のジオキサン（７８１μＬ）中懸濁液に、周囲温度でｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５０．９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、キサントホス（１１．７５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７．１５ｍｇ、７．８１μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５分間窒素でパージし、油浴中１１０℃で２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯ ＦＣＣ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（２３ｍｇ、収率５６．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８．４、ＲＴ＝１．１５分
（ｉｉｉ）７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−４−（ベンジルオキシ）−１−シクロプロピル−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
ＩＩ（２２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（０．４０４ｍＬ、４Ｍ、１．６１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応は１．５時間で完結した。溶媒を真空下に除去し、残留物をＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（５ｍｇ、収率２１．９１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72 (d, J=8.83 Hz, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 2 H), 7.42 (t, J=7.41 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=7.57 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=8.83 Hz, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 3.63 (d, J=7.25 Hz, 1 H), 3.37 - 3.48 (m, 4 H), 2.47 (s, 4 H), 2.19 - 2.29 (m, 1 H), 1.78 - 1.89 (m, 1 H), 1.42 (d, J=6.62 Hz, 3 H), 1.10 - 1.30 (m, 2 H), 0.45 - 0.62 (m, 2 H).
ＵＰＬＣ＿１０分＿酸性ＲＴ＝３．００３分。
ＬＣＭＳ−（ｍ／ｚ）：４１８．４、ＲＴ＝０．７４分。
実施例７２
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
粗製の７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−４−（ベンジルオキシ）−１−シクロプロピル−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１３．５７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。Ｈ２で空気をパージした後、Ｈ２下で２０分間溶液を撹拌した。濾過して固体を除去した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（８ｍｇ、収率４１．８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.71 (d, J=8.83 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=8.83 Hz, 1 H), 5.72 (s, 1 H), 3.63 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 3.37 - 3.47 (m, 6 H), 2.46 (s, 5 H), 2.19 - 2.30 (m, 1 H), 1.80 - 1.90 (m, 1 H), 1.42 (d, J=6.62 Hz, 4 H), 1.09 - 1.27 (m, 2 H), 0.45 - 0.62 (m, 2 H).
ＵＰＬＣ＿１０分＿酸性ＲＴ＝１．５９４分
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８．３、ＲＴ＝０．４９分
実施例７３
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−８−メチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）メチル４−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−２−（Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）−３−メチルベンゾエート
メチル４−ブロモ−２−（Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）−３−メチルベンゾエート（１７０ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５．２ｍＬ）中懸濁液に、周囲温度でｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（１９０ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３４０ｍｇ、１．０４２ｍｍｏｌ）、キサントホス（９０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４７．７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５分間窒素でパージし、油浴中１１０℃で５時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過して多少の固体を除去し、濃縮乾固した。残留物をＦＣＣ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（１９０ｍｇ、収率７１．４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０．３、ＲＴ＝０．９４分
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート
Ｉ（１７１ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．６ｍＬ）に溶解した。溶液にＮａＨＭＤＳ（１８６０μＬ、１．８６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ、４Ｍ、２ｍｍｏｌ）を加えた。沈殿物を集め、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄して、粗製の標題化合物（１００ｍｇ、収率５９．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．３、ＲＴ＝０．８８分
（ｉｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−８−メチル−２−オキソ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート
ＩＩ（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１２．５６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．４７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．５ｍＬ）中混合物を、５６℃で７時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。固体を濾別し、溶媒を真空下に除去した後、残留物をさらには精製せずに引き続くステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６．４、ＲＴ＝１．０６分
（ｉｖ）７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−８−メチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＩＩＩ（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、室温でＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）にて１０分間処理した。溶媒を真空下に除去し、残留物をＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（３．２ｍｇ、収率３０．６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.43 - 0.62 (m, 2 H), 1.07 - 1.34 (m, 3 H), 1.42 (d, J=6.65 Hz, 3 H), 1.54 (qd, J=12.39, 4.30 Hz, 2 H), 1.74 - 1.90 (m, 3 H), 2.11 - 2.30 (m, 2 H), 2.42 - 2.53 (m, 4 H), 3.38 - 3.56 (m, 7 H), 3.57 - 3.68 (m, 1 H), 3.94 - 4.07 (m, 4 H), 5.80 (s, 1 H), 6.90 (d, J=9.00 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.61 Hz, 1 H)
ＵＰＬＣ＿１０分＿酸性ＲＴ＝２．５１１分
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．３、ＲＴ＝０．６９分
実施例７４
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１０．１１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．４７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（０．５ｍＬ）中５６℃で７時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。固体を濾別し、溶媒を真空下に除去した後、残留物をさらには精製せずに引き続くステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９．４、ＲＴ＝０．７６分
（ｉｉ）７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＩ（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、室温でＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）にて１０分間処理した。溶媒を真空下に除去し、残留物をＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２．８ｍｇ、収率２７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.42 - 0.61 (m, 2 H), 1.12 - 1.34 (m, 3 H), 1.42 (d, J=6.65 Hz, 3 H), 1.77 - 1.91 (m, 1 H), 2.24 (ddd, J=11.74, 7.04, 4.70 Hz, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 2.49 - 2.55 (m, 1 H), 3.03 (s, 6 H), 3.35 - 3.51 (m, 5 H), 3.59 - 3.68 (m, 1 H), 3.69 - 3.76 (m, 2 H), 4.46 - 4.51 (m, 2 H), 5.87 (s, 1 H), 6.90 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=9.00 Hz, 1 H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．４、ＲＴ＝０．４９分
ＵＰＬＣ＿１０分＿酸性ＲＴ＝１．２８９分
実施例７５
７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）（Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−メトキシアクリルアミド
３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルアニリン（１３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中氷冷溶液に、（Ｅ）−３−エトキシアクリロイルクロリド（３４８ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間および周囲温度で１６時間撹拌した。懸濁液を水で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた残留物を精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２４／３２６、ＲＴ１．０１分。
（ｉｉ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
（Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−メトキシアクリルアミド（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のピリジン（０．３ｍＬ）中溶液を、周囲温度でＨ２ＳＯ４（０．６ｍＬ、１１．２６ｍｍｏｌ）を仕込んだフラスコに加えた。混合物を同一温度で８０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた残留物をヘプタン中０〜３０〜５０〜１００％酢酸エチルで溶出するＩＳＣＯにより精製して、７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（２８ｍｇ、収率１６．３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８／２８０、ＲＴ０．８６分
（ｉｉｉ）７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン−５−ボロン酸エステル（４４．３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、テトラキス（５．８２ｍｇ、５．０３μｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（３３．８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中懸濁液を、５分間窒素でパージした。得られた混合物を油浴中１００℃で３時間撹拌した。懸濁液を水で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製して、７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１１ｍｇ、収率２５．６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.07 (dd, J=2.15, 9.19 Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.56 Hz, 1H), 7.81 (d, J=9.39 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.14 (d, J=9.39 Hz, 1H), 6.58 (d, J=9.39 Hz, 1H), 3.50-3.64 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.23-1.36 (m, 2H), 0.55-0.70 (m, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２、ＲＴ０．５１分
実施例７６
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）シンナムアミド
３−ブロモ−２−メチルアニリン（７．５５ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に室温で溶解し、ＮａＨＣＯ３（３４．１ｇ、４０６ｍｍｏｌ）を水（６０ｍＬ）と共に加えた。激しく撹拌しながら、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中のシンナモイルクロリド（７．１２ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応は１時間で完結した。ほとんどの溶媒を真空により除去した。濾過して固体を得、これを水中５％ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に懸濁した。濾過し、白色固体生成物を集め、これを水中ＭｅＯＨで洗浄し、１６時間真空乾固した（２０ｇ、収率１５６％）。粗生成物をさらには精製せずに次の反応に使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６．１、３１８．２、ＲＴ０．９９分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 7.78 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=3.1 Hz, 2H), 7.4 (m, 4 H), 7.11 (m, 2 H), 6.57 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 2.42 (s, 3H)
（ｉｉ）７−ブロモ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
Ｉ（１０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を室温でクロロベンゼン（４０ｍＬ）に懸濁した。ＡｌＣｌ３（１６．８７ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を加えた。激しく撹拌しながら、温度を熱プレート上で１３０℃に上げた。３０分で暗茶褐色溶液になった。さらに３０分加熱した後、出発物は消費され、標的生成物が観測された。混合物を氷水３００ｇにゆっくり加えた。濾過して固体を得、これを水、ＡＣＮ／水の混合物で洗浄し、終夜乾燥して、純粋な白色固体生成物を得た（３ｇ、収率４０％）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 11.0 (s, 1 H) 7.88 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.42 (m, 2 H), 6.53 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 3.3 (s, 3H). 13C (376 MHz, d6-DMSO ) ppm 162.8, 141, 138.5, 127.6, 126.0, 122.3, 119, 17.3
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８．０、２４０．１ ＲＴ０．７１分
（ｉｉｉ）７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン
ｉｉ（１５０ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（６３００μｌ）中懸濁液に、周囲温度でｉｉ（１５０ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３０８ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）、キサントホス（２１９ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１３３ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５分間窒素でパージし、油浴中１１０℃で２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｖをｖと生成物のモノ−Ｂｏｃ保護化体との混合物として得た（２３０ｍｇ、収率３１％）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．２、ＲＴ１．１３分
（ｉｖ）７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン
ｉｉｉ（２７０ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１４ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルボロン酸（２５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（５２８ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジン（４５４ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９４７ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、８０〜９０℃で２時間加熱した。他のバッチとしてシクロプロピルボロン酸（２５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に冷却し、終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、続いて水性後処理した。ＦＣＣにより精製して、標題化合物（１４０ｍｇ、収率２３．４％）を出発物と生成物との混合物として得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２．３、ＲＴ０．９８分
（ｖ）７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
ｉｖにＤＣＭ（１ｍＬ）を、続いてＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。５分後、溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.68 (d, J=9.39 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 6.34 (d, J=9.00 Hz, 1 H,), 3.58 - 3.68 (m, 1 H), 3.51 (tt, J=7.04, 3.72 Hz, 1 H), 3.39 - 3.45 (m, 3 H), 3.34 (br. s., 2 H), 2.50 - 2.53 (m, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 2.19 - 2.30 (m, 1 H), 1.77 - 1.92 (m, 1 H), 1.42 (d, J=6.65 Hz, 3 H), 1.14 - 1.35 (m, 3 H), 0.43 - 0.67 (m, 2 H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２．３、ＲＴ＝０．５３
ＵＰＬＣ＿１０分＿酸性ＲＴ＝１．７８分
実施例７７
７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）６−ブロモ−７−メチルインドリン−２，３−ジオン
クロラールアルコレート（３．８５ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＳＯ４（２５．２ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を水（９１ｍＬ）に溶解した。３−ブロモ−２−メチルアニリン（３ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）を溶液に加え、続いて濃ＨＣｌ水溶液（１．４７ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（３．３６ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間還流し、室温でさらに１時間撹拌を続けた。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空乾固した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７．０、２５９．０、ＲＴ＝０．７０分。この沈殿物を濃Ｈ２ＳＯ４（９．４５ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）に溶解し、溶液を８０℃で１５分間加熱した。室温に冷却した後、混合物を氷水混合物中に注ぎ入れ、沈殿物を集め、水で洗浄し、真空乾固して、標題化合物（３．２５ｇ、収率８１％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４０．２、２４２．０、ＲＴ＝０．７１分。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.33 - 7.38 (m, 1 H), 7.28 - 7.31 (m, 1 H), 2.31 (s, 1 H).
（ｉｉ）６−ブロモ−１−シクロプロピル−７−メチルインドリン−２，３−ジオン
ｉ（２ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（８３ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルボロン酸（０．７２ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．５１３ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジン（１．３０１ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．４３ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、８０〜９０℃で２時間加熱した。さらにシクロプロピルボロン酸（０．７２ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に冷却し、終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、続いて水性後処理をした。ＦＣＣにより精製して、ｉｉ（６００ｍｇ、１．１７８ｍｍｏｌ、収率１４．１４％）を生成物とリガンドとの混合物（モル比＝１：１．６）として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.65 (d, J=4.30 Hz, 3 H), 8.30 (d, J=7.83 Hz, 3 H), 7.94 (td, J=7.73, 1.76 Hz, 3 H), 7.41 - 7.48 (m, 3 H), 7.37 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 3.05 (tt, J=6.95, 3.62 Hz, 1 H), 2.98 (dt, J=6.95, 3.37 Hz, 1 H), 2.77 (s, 3 H), 2.74 (s, 1 H), 1.07 - 1.19 (m, 3 H), 0.95 - 1.03 (m, 2 H), 0.87 (d, J=3.91 Hz, 1 H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０．０、２８２．０、ＲＴ＝０．８８分
（ｉｉｉ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
ＩＩ（２４３ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＨＮ２／ヘキサン（０．２１ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０６７ｍＬ、０．４７７ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下に置いた。反応物を１５時間撹拌した。溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（３×２ｍＬ）で、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。有機相を濃縮して、粗製の標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４．０、２９６．０、ＲＴ＝０．８９分
（ｉｖ）７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
ｉｉｉ（６８ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン−５−ボロン酸エステル（１０２ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、テトラキス（２６．７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（５８．３ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中懸濁液を、窒素で５分間パージした。得られた混合物を油浴中１１０℃で１時間撹拌した。懸濁液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を乾燥し、濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１９ｍｇ、収率１８．１４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07 (dd, J=9.14, 1.89 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=1.89 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=16.71, 8.51 Hz, 2 H), 7.01 (s, 1 H), 3.60 - 3.68 (m, 1 H), 2.61 (s, 3 H), 1.28 - 1.36 (m, 2 H), 0.62 - 0.69 (m, 2 H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８．２、ＲＴ＝０．５１分
ＵＰＬＣ＿１０分＿酸性ＲＴ＝１．４８９分
実施例７８
７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−３−メトキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−３−メトキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
６−ブロモ−１−シクロプロピル−７−メチルインドリン−２，３−ジオン（１００ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＨＮ２／ヘキサン（１７８μｌ、０．３５７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１００μｌ、０．７１４ｍｍｏｌ）をエタノール（３５７０μｌ）に溶解し、Ｎ２下に置いた。６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して残留物ｉを得、これをさらには精製せずに引き続くステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８．０、３１０．０、ＲＴ＝０．８８分
（ｉｉ）７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−３−メトキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
ｉ（８０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン−５−ボロン酸エステル（８６ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、テトラキス（１５．００ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（６５．４ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中懸濁液を、窒素で５分間パージした。得られた混合物を油浴中１１０℃で１時間撹拌した。懸濁液を水で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を乾燥し、濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（３２ｍｇ、収率２７．７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.08 (dd, J=9.14, 2.21 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=1.89 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 7.13 - 7.17 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.60 - 3.67 (m, 1 H), 2.61 (s, 3 H), 1.28 - 1.35 (m, 2 H), 0.64 (dd, J=2.52, 1.26 Hz, 2 H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２．３、ＲＴ＝０．４９分
ＵＰＬＣ＿１０分＿酸性ＲＴ＝１．５６９分
実施例７９
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）３−（ベンジルオキシ）−７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
６−ブロモ−１−シクロプロピル−７−メチルインドリン−２，３−ジオン（３００ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＨＮ２／ヘキサン（０．２９５ｍＬ、０．５８９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１６４ｍＬ、１．１７８ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下に置いた。反応物を１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、２時間真空乾固した。残留物をアセトン（３ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にＫ２ＣＯ３（４０７ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．０７ｍＬ、０．５８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流下に３０分間撹拌した。濾過して固体を除去した後、溶媒を真空下に乾燥除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ×３）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をＦＣＣ（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（９０ｍｇ、収率３９．８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４．２、３８６．１、ＲＴ＝１．１０分
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（ベンジルオキシ）−１−シクロプロピル−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート
ｉ（９０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３４４４μＬ）中懸濁液に、周囲温度でｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（９０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１４ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、キサントホス（８１ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４９．３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５分間窒素でパージし、油浴中１１０℃で２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をＦＣＣ（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（８５ｍｇ、収率５９．６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８．４、ＲＴ＝１．０１分
（ｉｉｉ）７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
ＩＩをエタノール（４ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（３４．９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２でパージした後、混合物をＨ２下９０分間撹拌した。濾過して固体を除去した後、溶媒を真空下に除去し、残留物にＤＣＭ（１ｍＬ）を、続いてＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。１０分後、溶媒を真空下で除去し、残留物をＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.23 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 6.89 - 6.98 (m, 2 H), 3.56 - 3.62 (m, 1 H), 3.50 - 3.55 (m, 1 H), 3.35 - 3.44 (m, 3 H), 3.29 (dd, J=3.31, 1.73 Hz, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 2.50 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 2.20 - 2.30 (m, 1 H), 1.85 (dd, J=12.14, 8.99 Hz, 1 H), 1.43 (d, J=6.62 Hz, 3 H), 1.18 - 1.34 (m, 2 H), 0.47 - 0.65 (m, 2 H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８．２、ＲＴ＝０．５０分
ＵＰＬＣ＿１０分＿酸性ＲＴ＝１．４７４分
実施例８０
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−３−メトキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−３−メトキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
６−ブロモ−１−シクロプロピル−７−メチルインドリン−２，３−ジオン（３００ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＨＮ２／ヘキサン（０．２９５ｍＬ、０．５８９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１６４ｍＬ、１．１７８ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下に置いた。反応物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を真空下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ×３）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をＦＣＣ（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（５８ｍｇ、収率３２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８．１、３１０．０、ＲＴ＝０．８８分
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−３−メトキシ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート
ｉ（５６ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２６７２μＬ）中懸濁液に、周囲温度でｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート（５６ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８９ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、キサントホス（６３．１ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３８．３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５分間窒素でパージし、油浴中１１０℃で２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をＦｃｃ（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物ｉｉ（７６ｍｇ、収率９０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．４、ＲＴ＝０．８２分
（ｉｉｉ）７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−３−メトキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
化合物ｉｉをＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、続いてＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。１０分後、溶媒を真空下に除去した。残留物をＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（４７ｍｇ、収率５８．８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.32 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.95 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.50 - 3.61 (m, 2 H), 3.35 - 3.46 (m, 3 H), 3.31 (br. s., 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.50 (br. s., 1 H), 2.21 - 2.30 (m, 1 H), 1.80 - 1.90 (m, 1 H), 1.44 (d, J=6.62 Hz, 3 H), 1.18 - 1.33 (m, 2 H), 0.46 - 0.63 (m, 2 H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２．３、ＲＴ＝０．５０分
ＵＰＬＣ＿１０分＿酸性ＲＴ＝１．５８６分
実施例８１
（Ｓ）−４−（アミノメチル）−７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートを（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（ピロリジン−３−イルメチル）カルバメートの代わりに使用した以外は、実施例３１と同様の手順を用いて、標題化合物を作製した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.34 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.88 (m, 2H), 0.56 (m, 2H);
Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値４２７．５、実測値４２７．１。
アミノ化反応における代替条件を用いることができ、これはある種のアミンにおいて収率を向上させる、例えば：
１）ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン、１００℃
２）ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１、ＤａｖｅＰｈｏｓ、Ｋ３ＰＯ４、９０℃
３）ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、Ｒｕｐｈｏｓ、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエンまたはジオキサン、８５〜９０℃
（ｉｉ）（Ｓ）−４−（アミノメチル）−７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（５４．７ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ中２Ｍ ＮＨ３（容量：３ｍＬ）中混合物を、Ｐｄ／Ｃ（１０％乾燥重量、５０％水）（４１．２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）で処理し、水素で５分間スパージした。反応物をＨ２（気体）の雰囲気下１．５時間置いた。反応物をセライト上で濾過し、減圧下に濃縮し、ジクロロメタン（１ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。１時間後、反応物を減圧下に濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製した（収率１３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (bs, 2H), 8.11 (bs, 2H), 7.41 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.14 (m, 2H), 0.33 (m, 2H);
Ｃ１８Ｈ２４ＦＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋としてのＬＣ／ＭＳ計算値３３１．４、実測値３３１．１。
実施例８１にて記載した手順を用い、以下の化合物をＴＦＡ塩として調製した（他に示さない限り）：
前記表中の化合物は、流速１．２ｍＬ／分にてＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣシステム上での高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により特性評価した；カラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘからのＫｉｎｅｔｅｘ−Ｃ１８、２．６ｕｍ、２．１×５０ｍｍ、カラム温度：５０℃；勾配：９．２９分間かけて０．１％ＴＦＡを含む水中２〜８８％ＭｅＣＮ（他に示さない限り）；２２０ｎｍでの紫外線（ＵＶ）吸収により化合物を検出した。
中間体８２：７−ブロモ−１−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボニトリル
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）メチル４−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゾエート
濃Ｈ２ＳＯ４（１１０ｍＬ）を、窒素下添加漏斗を用いて０℃で４−ブロモ−２，３−ジフルオロ安息香酸（１１０ｇ）のメタノール（５５０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物を還流温度で終夜撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、白色固体を所望の生成物（１１５ｇ、収率９８％）として得た。生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.74 - 7.63 (m, 2H), 3.89 (s, 3H).
（ｉｉ）メチル４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−５−ヨードベンゾエート
メチル４−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゾエート（１１５ｇ、４５８．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）を窒素下ジクロロメタン（４６０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、濃Ｈ２ＳＯ４（４６０ｍＬ）を０℃で滴下添加した。ＮＩＳ（１５５ｇ、６８７．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で少しずつ加え、反応混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物（１６７ｇ、収率９７％）を白色固体として得た。生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.18 (dd, J = 6.7, 2.1 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 4.3 Hz, 3H).
（ｉｉｉ）メチル４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−５−メチルベンゾエート
メチル４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−５−ヨードベンゾエート（６０ｇ、１５９．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、メチルボロン酸（１９．０５ｇ、３１８．３ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（６７．４７ｇ、３１８．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を、密封管中室温でＴＨＦ（６００ｍＬ）中に加え、反応混合物を５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＭＤＣ錯体（３．９ｇ、４．７７５ｍｍｏｌ、０．０３当量）を加え、反応混合物を９０〜９５℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を冷水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を１００〜２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１％ＤＣＭ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物（２２．０ｇ、収率５２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
（ｉｖ）メチル４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−６−ヨード−５−メチルベンゾエート
メチル４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−５−メチルベンゾエート（４４．０ｇ、１６６．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を窒素下ジクロロメタン（１６６ｍＬ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、濃Ｈ２ＳＯ４（１６６ｍＬ）を０℃で滴下添加した。ＮＩＳ（１４９．４ｇ、６６４．１５ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で少しずつ加え、反応混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を６０〜１２０メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物（５２ｇ、収率８０％）を得た。
（ｖ）メチル４−ブロモ−２−（シクロプロピルアミノ）−５，６−ジフルオロ−３−メチルベンゾエート
メチル４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−６−ヨード−５−メチルベンゾエート（５．７３ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（容量：１１７ｍＬ）に溶解し、窒素で１０分間スパージすることにより脱気した。Ｐｄ２ｄｂａ３（０．６７１ｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．２７２ｇ、２．１９９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７．１６ｇ、２１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに還流冷却器を装着し、冷却器のトップを、真空ライン（ハウス真空）および窒素風船を繋いだＰＴＦＥ製３方ストップコックに装着した。全装置を排気し、窒素で３回再充填した。シクロプロピルアミン（２．１ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下８０℃に１５時間加熱した。室温に冷却した時点で、混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１×１５０ｍＬおよび２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯコンビフラッシュ、０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１２０ｇカートリッジ）にかけて、標題化合物（３．５１ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ、収率７４．８％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.92 (s, 3H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.39 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 0.68 - 0.61 (m, 2H), 0.47 - 0.41 (m, 2H)
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．９６分、ｍ／ｚ＝３２０／３２２［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｖｉ）メチル４−ブロモ−２−（Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）−５，６−ジフルオロ−３−メチルベンゾエート
メチル４−ブロモ−２−（シクロプロピルアミノ）−５，６−ジフルオロ−３−メチルベンゾエート（３２ｇ、１００．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をトルエン（１８０ｍＬ）に溶解した。塩化アセチル（１１．７７ｇ、１５０．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を１００〜２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（２９ｇ、収率８０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.91 (s, 1.3H, OCH3 回転異性体), 3.88 (s, 1.6H, OCH3回転異性体), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.36 (s, 1.7H, CH3回転異性体), 2.28 (d, J = 1.2 Hz, 1.4H, CH3 回転異性体), 2.23 (d, J = 1.1 Hz, 1.6H, CH3 回転異性体), 1.82 (s, 1.4H, CH3 回転異性体), 0.92 - 0.64 (m, 3H), 0.53 - 0.44 (m, 0.5H, CH 回転異性体), 0.37 - 0.29 (m, 0.5H, CH 回転異性体)
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．７９分、ｍ／ｚ＝３６２／３６４［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｖｉｉ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１９．０５ｍｌ、１９．０５ｍｍｏｌ）を、−７８℃でメチル４−ブロモ−２−（Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）−５，６−ジフルオロ−３−メチルベンゾエート（２．３ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（容量：６３．５ｍｌ）中混合物にゆっくりした流れとして加えた。混合物は素早く暗黄色に変色し、−７８℃で３０分撹拌した。水（約６０ｍＬ）を加え、反応フラスコをドライアイス／アセトン浴から除去した。さらに水（２００ｍＬ）を少量の飽和ブラインと共に加えた。水性混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。水層（所望の生成物を含有する）を２Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で酸性化し、７：３ＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ（３×１００ｍＬ）で抽出した。後者の有機抽出物を合わせ、減圧下に濃縮した。粗製の固体物質をＥｔ２Ｏに懸濁し、ヘプタンで希釈し、濾過し、ヘプタンで洗浄して、標題化合物（１．８６ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、収率８９％）をクリーム色粉体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.09 -
（ｖｉｉｉ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（３．３４ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を、０℃で７−ブロモ−１−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（２．５７ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．２６ｍｌ、２３．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中混合物にＤＭＦ（１８ｍＬ＋３ｍＬ濯ぎ）中溶液として滴下添加した。得られた透明淡黄色混合物を３時間撹拌し、これまでに温度は約５℃に上昇し、色は暗色になった。ＬＣＭＳは、出発物が完全に消費されていることを示した。混合物を水（３００ｍＬ）およびブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯコンビフラッシュ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１２０ｇカートリッジ）にかけて、標題化合物（３．０７ｇ、６．６４ｍｍｏｌ、収率８５％）をオレンジ色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.64 (s, 1H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 2.74 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.31 - 1.21 (m, 2H), 0.63 - 0.49 (m, 2H)
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝４６２／４６４［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｉｘ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボニトリル
７−ブロモ−１−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（３．０７ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（容量：６６．４ｍｌ）中溶液を、２００ｍＬの回収フラスコ中テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７６８ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）で、続いてシアン化亜鉛（０．４０６ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコに還流冷却器および窒素の風船を装着し、次いで混合物を８０℃に１６時間加熱すると、色は暗緑−茶褐色になった。室温に冷却した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブライン（各１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、緑がかった固体を得た。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯコンビフラッシュ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、８０ｇカートリッジ）により、標題化合物（１．８３ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、収率８１％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.11 (s, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 2.74 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.32 - 1.23 (m, 2H), 0.59 - 0.51 (m, 2H)
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．８１分、ｍ／ｚ＝３３９／３４１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８３
４−（アミノメチル）−７−（３−（アミノメチル）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（４−シアノ−１−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、７−ブロモ−１−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボニトリル（７５ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート（１１３ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、キサントホス（３８．４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０．２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２１６ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。バイアルを密封し、排気し、窒素で再充填した。トルエン（容量：２．２ｍＬ、窒素でスパージすることにより予め脱気した）を加え、混合物を１００℃に１５．５時間加熱した。粗製の反応混合物を水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、茶褐色油状物を得た。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯコンビフラッシュ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、４ｇカートリッジ）にかけて、標題化合物（６８ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、収率６４．５％）を黄−茶褐色泡状物として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.92 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.00 - 3.76 (m, 2H), 3.65 - 3.42 (m, 5H), 2.41 (s, 3H), 2.34 - 2.06 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.34 - 1.22 (m, 1H), 1.19 - 1.10 (m, 1H), 0.61 - 0.47 (m, 2H)
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
アミノ化反応における代替条件を用いることができ、これはある種のアミンにおいて収率を向上させる、例えば：
４）ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、Ｒｕｐｈｏｓ、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン、９０℃
５）ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、Ｒｕｐｈｏｓ、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン、８５℃
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（４−（アミノメチル）−１−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（４−シアノ−１−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート（６８ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３（容量：５．７ｍＬ）中混合物を、Ｐｄ／Ｃ（１０％乾燥重量、５０％水、９１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）で処理し、水素で５分間スパージし、次いで水素の風船下３０分間撹拌した。混合物を窒素で数分間スパージし、次いで１μｍのシリンジフィルターに通し、減圧下に濃縮して、標題化合物（５６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色フィルムとして得た。粗製物をさらには精製せずに直ちに使用した。
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．７４分、ｍ／ｚ＝４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｉｉｉ）４−（アミノメチル）−７−（３−（アミノメチル）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（４−（アミノメチル）−１−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート（５６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（容量：１．２ｍＬ）およびＴＦＡ（容量：１．２ｍＬ）中混合物を、室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ−トルエン、次いでＭｅＯＨ−トルエンから濃縮した。最後に、暗黄色油状残留物をＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）に溶解し、０．４５μｍのシリンジフィルターに通し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡ）により精製して、標題化合物（１７．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率２３．４２％）を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 3H), 8.27 (s, 3H), 6.43 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 5H, H2Oピークにより不明確), 2.38 (s, 3H), 2.34 - 2.18 (m, 2H), 1.22 - 1.15 (m, 1H), 1.15 - 1.07 (m, 1H), 0.42 - 0.34 (m, 1H), 0.33 - 0.25 (m, 1H).
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 6.50 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.04 - 3.87 (m, 2H), 3.71 (dd, J = 21.7, 11.5 Hz, 1H), 3.64 - 3.48 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.48 - 2.22 (m, 2H), 1.32 - 1.15 (m, 2H), 0.56 - 0.38 (m, 2H).
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．０５分、ｍ／ｚ＝３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（１０分操作）
実施例８３にて記載した手順を用い、以下の化合物をＴＦＡ塩として調製した：
前記表中の化合物は、流速１．２ｍＬ／分にてＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣシステム上での高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により特性評価した；カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘからのＫｉｎｅｔｅｘ−Ｃ１８、２．６ｕｍ、２．１×５０ｍｍ、カラム温度：５０℃；勾配：９．２９分間かけて０．１％ＴＦＡを含む水中２〜８８％ＭｅＣＮ（他に示さない限り）；２２０ｎｍでの紫外線（ＵＶ）吸収により化合物を検出した。
実施例８４
ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（４−シアノ−１−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）メチル４−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−（Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）−５，６−ジフルオロ−３−メチルベンゾエート
メチル４−ブロモ−２−（Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）−５，６−ジフルオロ−３−メチルベンゾエート（０．７ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５７ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、２．５当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（（３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート（０．８４ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、２．０当量）を１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中に加え、反応混合物を５分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．１当量）、キサントホス（０．２２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、反応混合物を１３０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物８４−ｉ（０．３４ｇ、収率３５．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５００．４［Ｍ＋Ｈ］。
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（１−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
８４−ｉ（０．２９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、−４０℃に冷却した。ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１．１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下添加し、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液によりｐＨを３から４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物８４−ｉｉ（０．２７ｇ、収率８５％、粗製物）を得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5.76 (s, 1H), 3.87 - 3.70 (m, 3H), 3.41 (d, J = 18.7 Hz, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.09 (s, 2H), 1.39 (d, J = 3.7 Hz, 9H), 0.77 (s, 2H), 0.35 (s, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８．４［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｉｉ）７−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル
８４−ｉｉ（０．２７ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＥＡ（０．２４ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＰｈＮ（ＳＯ２ＣＦ３）２（０．２４ｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を冷水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物８４−ｉｉｉ（０．１ｇ、収率３０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.30 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.83 (d, J = 11.4 Hz, 4H), 3.49 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.23 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.40 (d, J = 4.6 Hz, 9H), 0.79 - 0.75 (m, 1H), 0.65 - 0.60 (m, 1H), 0.53 - 0.49 (m, 1H), 0.43 - 0.38 (m, 1H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６００．４［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｖ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（４−シアノ−１−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
８４−ｉｉｉ（０．０９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＡ（４ｍＬ）中に加え、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．２３ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１３当量）、Ｚｎ（粉体）（０．００９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）を密封管中で加え、反応混合物を１０分間脱気した。Ｐｄ（Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３）２（０．０１５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、反応混合物を５５℃で２４時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＴＬＣ（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物８４−ｉｖ（０．０６ｇ、収率７６％）を得た。
ＬＣＭＳ（０６＿４分）、［ＭＨ］＋＝４７７．４、ＲＴ＝２．３８１分
ＬＣＭＳ方法Ｃ＿４分
カラム：ＨＳＳ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．８ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２３７／３９６ｎｍ
カラム温度：周囲温度
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸
流速：０．５５ｍＬ／分
勾配：２．５分かけて５％〜１００％（溶媒Ｂ）および０．６分間１００％で保持。
実施例８５
４−（アミノメチル）−７−（３−（アミノメチル）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
８４−ｉｉｉ（０．２７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）、カリウム（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）トリフルオロボレート（０．２１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、２．０当量）をトルエン：水（５：０．５）に加え、反応混合物を５分間脱気した。Ｐｄ（ＩＩ）ＯＡｃ（０．００５ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＲｕＰｈｏｓ（０．０２ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．１９ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＨＰＬＣ精製により精製して、所望の生成物８５−ｉ（０．０３８ｇ、収率１５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.27 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.96 - 3.80 (m, 2H), 3.53 (dd, J = 18.0, 5.8 Hz, 5H), 2.47 (s, 3H), 2.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 10.2 Hz, 18H), 1.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 0.90 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 0.53 - 0.43 (m, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８１．５［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｉ）４−（アミノメチル）−７−（３−（アミノメチル）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
８５−ｉ（０．０３８ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルと共沸させて、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をジエチルエーテルで摩砕し、溶媒をデカント除去して、所望の生成物８５−ｉｉ（０．０３ｇ、収率７５．３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 6.50 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.02 - 3.91 (m, 2H), 3.76 - 3.48 (m, 5H), 2.52 (s, 3H), 2.46 - 2.26 (m, 2H), 1.28 - 1.21 (m, 2H), 0.53 (m, 2H)
ＬＣＭＳ（０６＿４分）、［ＭＨ］＋＝３８１．３、ＲＴ＝１．３１０分
ＬＣＭＳ方法Ｃ＿４分
カラム：ＨＳＳ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．８ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２３５／３５９ｎｍ；
カラム温度：周囲温度；
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸；
流速：０．５５ｍＬ／分；
勾配：２．５分かけて５％〜１００％（溶媒Ｂ）および０．６分間１００％で保持。
実施例８６
４−（アミノメチル）−７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）メチル４−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−（Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）−５−フルオロ−３−メチルベンゾエート
メチル４−ブロモ−２−（Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）−５−フルオロ−３−メチルベンゾエート（２ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（ピロリジン−３−イルメチル）カルバメート（２．３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を密封管中トルエン（２２ｍＬ）中に加え、反応混合物を１０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２７ｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、キサントホス（０．５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、０．１５当量）を加え、反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０〜６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物８６−ｉ（１．６ｇ、収率５９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.87 (t, J = 13.5 Hz, 3H), 3.51 - 2.99 (m, 7H), 2.50 (m, 1H), 2.43 (s, 1.7H), 2.11 (d, J = 29.4 Hz, 4H), 1.78 (d, J = 3.6 Hz, 1.3H), 1.68 (m, 1H), 0.88 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 0.70 (m, 2H), 0.40 (m, 1H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５．０［Ｍ＋Ｈ］。
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
８６−ｉ（１．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１６．２ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ、５．０当量）を滴下添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液によりｐＨを４から５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をｎ−ペンタンで摩砕し、溶媒をデカント除去して、所望の生成物８６−ｉｉ（１．２ｇ、粗製物）を得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．８［Ｍ＋Ｈ］。
（ｉｉｉ）７−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
８６−ｉｉ（１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（１．１６ｇ、８．４ｍｍｏｌ、３．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＰｈＮ（ＳＯ２ＣＦ３）２（１．２ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物８６−ｉｉｉ（０．６ｇ、収率４０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.11 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.50 (s, 4H), 3.27 (s, 1H), 3.05 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.69 (s, 1H), 1.19 - 1.11 (m, 2H), 0.45 (m, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．１［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｖ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（４−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
８６−ｉｉｉ（０．５４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）を密封管中Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）に溶解し、反応混合物を１０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５５ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．１２ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、反応混合物を７０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物８６−ｉｖ（０．２７ｇ、収率６３％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１．７［Ｍ＋Ｈ］。
（ｖ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（４−（アミノメチル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
８６−ｉｖ（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．４ｍＬ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水）（０．０４ｇ）を加え、Ｈ２（気体）を５分間溶液中にパージした。反応混合物をＨ２（気体）雰囲気下室温で５時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物８６−ｖ（０．１ｇ、収率４９．８％）を得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．０［Ｍ＋Ｈ］。
（ｖｉ）４−（アミノメチル）−７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
８６−ｖ（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中）（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンと共沸させて、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＨＰＬＣ精製により精製して、所望の生成物８６−ｖｉ（０．０１５ｇ、収率２１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.37 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.68 (dd, J = 14.6, 6.7 Hz, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 2H), 2.68 (dq, J = 14.5, 7.3 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.31 (ddd, J = 14.3, 9.5, 5.8 Hz, 1H), 1.85 (dq, J = 12.4, 7.8 Hz, 1H), 1.28 - 1.17 (m, 2H), 0.50 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 2H)
ＬＣＭＳ（０２＿４分）、［ＭＨ］＋＝３４５．０、ＲＴ＝１．４３分。
ＬＣＭＳ方法Ｃ＿４分
カラム：ＨＳＳ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．８ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２３２／３７２ｎｍ
カラム温度：周囲温度
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸
流速：０．５５ｍＬ／分
勾配：２．５分かけて５％〜１００％（溶媒Ｂ）および０．６分間１００％で保持。
実施例８７
４−（（（２−アミノエチル）アミノ）メチル）−７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−４−ビニル−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
８６−ｉｉｉ（１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（０．５７ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、３．０当量）を密封管中１，４−ジオキサン：水（２２ｍＬ）に懸濁し、反応混合物を５分間脱気した。４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３３ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０２５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加え、反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（逆相）（７０％ＭｅＯＨ／水）により精製して、所望の生成物８７−ｉ（０．４７ｇ、収率６０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.40 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 17.1, 11.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.92 (dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.60 - 5.54 (m, 1H), 3.42 (d, J = 3.0 Hz, 4H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 3.07 - 3.03 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.35 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 1.66 (dd, J = 11.9, 7.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.10 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 0.37 (d, J = 3.6 Hz, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．８［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−ホルミル−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
８７−ｉ（０．４７ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）を１，４−ジオキサン：水（３：１、２０ｍＬ）に溶解した。２，６−ルチジン（０．２３ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＮａＩＯ４（０．９１ｇ、４．３ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した。ＯｓＯ４（０．００５４ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、５０％ＨＣｌ水溶液によりｐＨを４から５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物８７−ｉｉ（０．４２ｇ、収率８９．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.06 (s, 1H), 8.12 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.44 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 3.22 (s, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.40 (d, J = 4.4 Hz, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．７［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−（ヒドロキシルメチル）−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
８７−ｉｉ（０．５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．０３４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．８当量）を少しずつ加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物８７−ｉｉｉ（０．４６ｇ、収率９２％）を得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.22 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.42 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 23.1 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.11 (s, 2H), 0.34 (d, J = 3.6 Hz, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５．７［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｖ）（７−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
８７−ｉｉｉ（０．２５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＥＡ（０．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＤＭＡＰ（０．０１４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．２当量）、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（０．１６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物８７−ｉｖ（０．２４ｇ、収率７１％）を得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 15.0, 8.0 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 18.2, 11.0 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.39 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 2.33 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.09 (m, 2H), 0.28 (m, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６００．９［Ｍ＋Ｈ］
（ｖ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（４−（（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
８７−ｉｖ（０．１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート（０．２７ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１０．０当量）を、密封管中アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物８７−ｖ（０．０９ｇ、収率９１．８％）を得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８８．６［Ｍ＋Ｈ］。
（ｖｉ）４−（（（２−アミノエチル）アミノ）メチル）−７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
８７−ｉｖ（０．０９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンと共沸させて、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＨＰＬＣ精製により精製して、所望の生成物８７−ｖｉ（０．０２２ｇ、収率１９．８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.43 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 3H), 3.39 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.66 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.31 (dd, J = 11.7, 5.1 Hz, 1H), 1.85 (dd, J = 12.2, 7.7 Hz, 1H), 1.28 - 1.22 (m, 2H), 0.50 (s, 2H)
ＬＣＭＳ（０２＿４分）、［ＭＨ］＋＝３８８．０、ＲＴ＝１．３８９分
ＬＣＭＳ方法Ｃ＿４分
カラム：ＨＳＳ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．８ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２０２／２３２ｎｍ
カラム温度：周囲温度
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸
流速：０．５５ｍＬ／分
勾配：２．５分かけて５％〜１００％（溶媒Ｂ）および０．６分間１００％で保持。
実施例８８
７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−４−（（メチルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−４−（（メチルアミノ）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
８７−ｉｖ（０．２１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）、メタンアミン（ＴＨＦ中１Ｍ）（１０．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ、３０．０当量）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物８８−ｉ（０．１４ｇ、収率８７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.34 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.61 - 3.46 (m, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 2.14 (dd, J = 12.7, 6.2 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 0.49 (d, J = 3.6 Hz, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９．９［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｉ）７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−４−（（メチルアミノ）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
８８−ｉ（０．１４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＨＰＬＣ精製により精製して、所望の生成物８８−ｉｉ（０．０２１ｇ、収率２１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.43 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.56 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.40 (s, 1H), 3.13 (dd, J = 7.1, 4.0 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.32 (s, 1H), 1.86 (dd, J = 12.3, 7.9 Hz, 1H), 1.27 (s, 2H), 0.51 (s, 2H)
ＬＣＭＳ（０６＿４分）、［ＭＨ］＋＝３５９．７、ＲＴ＝１．３９４分
ＬＣＭＳ方法Ｃ＿４分
カラム：ＨＳＳ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．８ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長３７４ｎｍ
カラム温度：周囲温度
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸
流速：０．５５ｍＬ／分
勾配：２．５分かけて５％〜１００％（溶媒Ｂ）および０．６分間１００％で保持。
実施例８９
７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（１−シクロプロピル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
８６−ｖ（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびパラホルムアルデヒド（０．０１ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）をメタノール（４ｍＬ）に溶解した。酢酸（０．１４ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１０．０当量）、ＮａＣＮＢＨ３（０．０４４ｇ、０．７ｍｍｏｌ、３．１当量）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、固体の重炭酸ナトリウムでｐＨを８から９に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物８９−ｉ（０．０９ｇ、収率８５％）を得た。生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３．８［Ｍ＋Ｈ］。
（ｉｉ）７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
８９−ｉ（０．０９ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンと共沸させて、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＨＰＬＣ精製により精製して、所望の生成物８９−ｉｉ（０．００８ｇ、収率１１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.60 (t, J = 35.9 Hz, 4H), 3.42 (s, 1H), 3.13 (s, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.69 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.31 (s, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.26 (s, 2H), 0.54 (s, 2H)
ＬＣＭＳ（０６＿４分）、［ＭＨ］＋＝３７３．６、ＲＴ＝１．４０分
ＬＣＭＳ方法Ｃ＿４分
カラム：ＨＳＳ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．８ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２０２／３８０ｎｍ
カラム温度：周囲温度
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸
流速：０．５５ｍＬ／分
勾配：２．５分かけて５％〜１００％（溶媒Ｂ）および０．６分間１００％で保持。
実施例９０
（Ｓ）−１−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−７−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−８−メチル−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オントリフルオロ酢酸
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−８−メチル−４−ビニルキノリン−２（１Ｈ）−オン
７−ブロモ−１−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（０．６５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（０．３９ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ、２．０当量）を、室温でＩＰＡ：ＴＨＦ（３：１、１６ｍＬ）中に加え、反応混合物を１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＭＤＣ（０．１１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物を１０分間脱気した。ビニルボロネートピナコールエステル（０．２６ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を１００〜２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物９０−ｉ（０．２ｇ、収率４３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 - 7.08 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.67 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.55 - 3.50 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 3H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 0.54 (d, J = 3.0 Hz, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２．３［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｉ）（Ｓ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−８−メチル−４−ビニルキノリン−２（１Ｈ）−オン
９０−ｉ（０．０２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン（０．０１７ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０２８ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１．５当量）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に加え、反応混合物を１０分間脱気した。Ｐｄ２ｄｂａ３（０．００２６ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、キサントホス（０．００３３ｇ、０．００５８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物を１０分間脱気した。反応混合物を１１０℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を１００〜２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物９０−ｉｉ（０．０１６ｇ、収率６０％を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.20 (dd, J = 18.9, 8.9 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.75 - 5.68 (m, 1H), 5.46 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.54 - 3.45 (m, 2H), 3.28 (s, 1H), 2.47 (d, J = 15.2 Hz, 3H), 2.17 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.23 (dd, J = 10.9, 4.2 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 2.9 Hz, 9H), 0.55 - 0.49 (m, 2H), 0.14 (d, J = 11.7 Hz, 6H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１．４［Ｍ＋Ｈ］。
（ｉｉｉ）（Ｓ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルバルデヒド
９０−ｉｉ（０．３４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）を１，４−ジオキサン：水（３：１、４ｍＬ）中に加え、ＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中１ｇ）（０．９４ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（０．６３ｇ、３．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を少しずつ加え、反応混合物を９５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物９０−ｉｉｉ（０．３６ｇ、粗製物）を得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３．４［Ｍ＋Ｈ］。
（ｉｖ）（Ｓ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
９０−ｉｉｉ（０．３６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（６ｍＬ）中に加え、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．０２９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物９０−ｉｖ（０．３８ｇ、粗製物）を得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５．４［Ｍ＋Ｈ］。
（ｖ）（Ｓ）−（７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
９０−ｉｖ（０．３８ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１５ｍＬ）、ＤＭＡＰ（０．０１９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＴＥＡ（０．５６ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ、５．０当量）中に加え、０℃に冷却した。ＴｓＣｌ（０．２３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を希薄ＨＣｌで洗浄し、続いてＮａＨＣＯ３、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を６０〜１２０メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、所望の生成物９０−ｖ（０．３１ｇ、ＬＣＭＳにより３０〜３５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６１９．４［Ｍ＋Ｈ］。
（ｖｉ）（Ｓ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−８−メチル−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
９０−ｖ（０．３１ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルピペラジン（０．１７ｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物９０−ｖｉ（０．２８ｇ、ＬＣＭＳにより３０〜３５％）を得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４７．５［Ｍ＋Ｈ］。
（ｖｉｉ）（Ｓ）−１−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−７−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−８−メチル−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
９０−ｖｉ（０．０９３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中）（０．１ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン、ジエチルエーテルおよびｎ−ペンタンと共沸させて、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＨＰＬＣ精製により精製して、所望の生成物９０−ｖｉｉをＴＦＡ塩として得た（ＴＦＡを分取ＨＰＬＣ精製において添加物として使用した）（０．０１７ｇ、収率２３％）。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 6.61 (s, 1H), 4.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 4H), 3.50 (d, J = 4.1 Hz, 5H), 3.22 (s, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.57 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.20 (dd, J = 12.8, 4.8 Hz, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.27 - 1.18 (m, 2H), 0.55 - 0.45 (m, 2H)
ＬＣＭＳ（０６＿４分）、［ＭＨ］＋＝４３３．４、ＲＴ＝１．５５７分。
ＬＣＭＳ方法Ｃ＿４分
カラム：ＨＳＳ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．８ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長３６１ｎｍ
カラム温度：周囲温度
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸
流速：０．５５ｍＬ／分
勾配：２．５分かけて５％〜１００％（溶媒Ｂ）および０．６分間１００％で保持。
実施例９１
４−（２−アミノエチル）−７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
８６−ｉｉｉ（０．２５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）を１，４−ジオキサン：水（４：０．４ｍＬ）に溶解した。カリウム（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）トリフルオロボレート（０．２２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３２ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物を２０分間脱気した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、所望の生成物９１−ｉ（０．０９ｇ、収率３６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.42 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.52 (d, J = 7.1 Hz, 5H), 3.35 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.20 (dd, J = 7.1, 2.7 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.51 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 12.4, 6.0 Hz, 1H), 1.78 (s, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.22 (s, 2H), 0.51 (d, J = 3.5 Hz, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０．５［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｉ）４−（２−アミノエチル）−７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
９１−ｉｉ（０．０９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＨＰＬＣ精製により精製して、所望の生成物９１−ｉｉｉ（０．０１８ｇ、収率３１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.40 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 3H), 3.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.12 (dd, J = 13.1, 7.4 Hz, 4H), 2.67 (dt, J = 19.1, 7.2 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.31 (dt, J = 11.9, 7.2 Hz, 1H), 1.85 (dq, J = 15.5, 7.8 Hz, 1H), 1.24 (dd, J = 9.8, 6.6 Hz, 2H), 0.56 - 0.47 (m, 2H)
ＬＣＭＳ（０２＿４分）、［ＭＨ］＋＝３５９．１、ＲＴ＝１．４６５分。
ＬＣＭＳ方法Ｃ＿４分
カラム：ＨＳＳ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．８ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２０２／２３２ｎｍ；
カラム温度：周囲温度；
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸；
流速：０．５５ｍＬ／分；
勾配：２．５分かけて５％〜１００％（溶媒Ｂ）および１００％で０．６分間保持。
実施例９２
７−（３−（アミノメチル）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリルＨＣｌ塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）（４−ブロモ−２−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロ−３−メチルフェニル）メタノール
メチル４−ブロモ−２−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロ−３−メチルベンゾエート（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１３．２ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を１０分内に０℃で滴下添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌで０℃にて処理した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物９２−ｉ（１．３ｇ、収率７１．８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.48 (dd, J = 7.3, 3.9 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 0.52 (dd, J = 6.5, 1.7 Hz, 2H), 0.39 - 0.36 (m, 2H).
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６．１［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｉ）４−ブロモ−２−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド
９２−ｉ（０．９ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に０℃で溶解した。デス−マーチンペルヨージナン（２．８ｇ、６．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を１０分内で少しずつ加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、１５分間撹拌した。有機層をチオ硫酸ナトリウム、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を６０〜１２０メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物９２−ｉｉ（０．３ｇ、収率２２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 2.89 (dt, J = 6.7, 3.0 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 0.73 (dt, J = 6.7, 3.3 Hz, 2H), 0.50 - 0.42 (m, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４．２［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｉｉ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル
９２−ｉｉ（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、エチル２−シアノアセテート（０．２５ｇ、２．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を密封管中室温でＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に加えた。ピペリジン（０．３７ｇ、４．４ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、反応混合物を１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を６０〜１２０メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物９２−ｉｉｉ（０．０８ｇ、収率２２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.63 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 2.74 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.56 - 0.47 (m, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３．２［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｖ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（３−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
９２−ｉｉｉ（０．０８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（（３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート（０．０８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１１ｇ、０．００１３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、キサントホス（０．０１４ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．１当量）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中に加え、反応混合物を５分間脱気した。反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物９２−ｉｖ（０．０３ｇ、収率２６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.04 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.01 - 3.82 (m, 2H), 3.57 (ddd, J = 14.5, 13.5, 4.6 Hz, 5H), 2.48 (s, 3H), 2.31 - 2.11 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.34 (s, 1H), 1.22 - 1.14 (m, 1H), 0.67 - 0.55 (m, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９．５［Ｍ＋Ｈ］
（ｖ）７−（３−（アミノメチル）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリルＨＣｌ塩
９２−ｉｖ（０．０３ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンと共沸させて、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をジエチルエーテルおよびジクロロメタンで摩砕して、所望の生成物９２−ｖ（０．０２ｇ、収率８６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.32 (s, 1H), 7.33 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.08 - 3.93 (m, 2H), 3.72 (dd, J = 21.3, 11.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 4H), 2.59 (d, J = 16.0 Hz, 3H), 2.46 - 2.24 (m, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 2H), 0.68 - 0.53 (m, 2H)
ＬＣＭＳ（０６＿４分）、［ＭＨ］＋＝３５９．４、ＲＴ＝１．５７９分
ＬＣＭＳ方法Ｃ＿４分
カラム：ＨＳＳ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．８ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２３９ｎｍ
カラム温度：周囲温度
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸
流速：０．５５ｍＬ／分
勾配：２．５分かけて５％〜１００％（溶媒Ｂ）および０．６分間１００％で保持。
実施例９３
３−（アミノメチル）−７−（３−（アミノメチル）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンギ酸塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）（２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルフェニル）メタノール
メチル２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルベンゾエート（２．７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却した。ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１５．４ｍＬ、１５．４ｍｍｌ、１．５当量）を滴下添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で−１０℃にてクエンチし、含水硫酸ナトリウムに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を真空下で濃縮して、所望の生成物９３−ｉ（２．５ｇ、粗製物）を得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 6.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 2.33 (s, 3H).
（ｉｉ）２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド
９３−ｉ（２．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却した。ＭｎＯ２（４．７ｇ、５４．３ｍｍｏｌ、５当量）を少しずつ加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮して、所望の生成物９３−ｉｉ（２．２ｇ、収率８８．７％）を得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
（ｉｉｉ）４−ブロモ−２−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド
９３−ｉｉ（２．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＥＤＣ（３０ｍＬ）に溶解した。シクロプロピルボロン酸（１．４２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、２当量）、酢酸銅（ＩＩ）（１．７３ｇ、９．６ｍｍｏｌ、１当量）、ビピリジン（１．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸ナトリウム（２．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を酸素下パージしながら７０℃に４時間加熱した。次いで反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、過剰のＤＣＭで洗浄した。濾液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物９３−ｉｉｉ（１．１ｇ、収率４２．３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.84 (td, J = 6.9, 3.5 Hz, 1H), 0.76 (dt, J = 6.4, 3.2 Hz, 2H), 0.60 - 0.56 (m, 2H)
（ｉｖ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル
９３−ｉｉｉ（０．８ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＥｔＯＨ（７ｍＬ）に溶解した。エチルシアノアセテート（０．６６７ｇ、５．９ｍｍｏｌ、２．０当量）およびピペリジン（１．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、反応混合物を１００℃に６時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、固体を真空濾過して、所望の生成物９３−ｉｖ（０．４４ｇ、収率４６．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 2.74 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.20 - 1.12 (m, 2H), 0.54 - 0.47 (m, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１．２［Ｍ＋Ｈ］
（ｖ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（３−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
９３−ｉｖ（０．２２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）を１，４−ジオキサンに溶解した。ｔｅｒｔ−ブチル（（３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート（０．２２４ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．５当量）および炭酸セシウム（０．４４４ｇ、１．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を反応混合物に加え、窒素で５分間脱気した。Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０３１ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびキサントホス（０．０３９ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、５分間再度脱気した。反応混合物を密封管中１００℃に６時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物９３−ｖ（０．０６５ｇ、収率２０．７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.29 (s, 1H), 7.44 (d, J = 22.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 30.8, 11.1 Hz, 2H), 3.52 (dd, J = 22.8, 17.2 Hz, 5H), 2.52 (s, 3H), 2.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.27 - 1.18 (m, 2H), 0.66 - 0.53 (m, 2H)
（ｖｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（３−（アミノメチル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
９３−ｖ（０．０７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール性アンモニア（２Ｍ）（４ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％）（０．１０５ｇ、０，０４５ｍｍｏｌ、０．３当量）を加え、反応物をＨ２雰囲気（風船圧）下室温で４５分間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、過剰のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、所望の生成物９３−ｖｉ（０．０６５ｇ、９２％粗製物）を得た。粗製物をさらには何ら精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３．８［Ｍ＋Ｈ］
（ｖｉｉ）３−（アミノメチル）−７−（３−（アミノメチル）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンギ酸塩
９３−ｖｉ（０．０６５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＨＣｌ−ジオキサン（６Ｍ）（１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ｎ−ペンタンで摩砕して、粗製の残留物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物９３−ｖｉｉ（０．０１ｇ、収率１９．６５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.54 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.26 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 28.7, 10.4 Hz, 2H), 3.69 - 3.48 (m, 3H), 3.39 (d, J = 20.2 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.39 - 2.22 (m, 2H), 1.28 (dd, J = 13.8, 5.9 Hz, 2H), 0.58 (s, 2H)
ＬＣＭＳ（０６＿４分）、［ＭＨ］＋＝３６３．５、ＲＴ＝２．３６７分
ＬＣＭＳ方法Ｃ＿４分
カラム：ＨＳＳ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．８ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２３０／３６２ｎｍ
カラム温度：周囲温度
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸
流速：０．５５ｍＬ／分
勾配：２．５分かけて５％〜１００％（溶媒Ｂ）および０．６分間１００％で保持。
実施例９４
（Ｓ）−７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリルＨＣｌ塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート
９３−ｉｖ（０．２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）を１，４−ジオキサンに溶解した。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバメート（０．１７３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸セシウム（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、窒素で５分間脱気した。Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０２８ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．０５当量）、キサントホス（０．０３６ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物を密封管中１００℃に６時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物９４−ｉ（０．０４５ｇ、収率１６．９８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.27 (s, 1H), 7.27 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.86 - 3.81 (m, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.47 - 3.43 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.33 - 2.26 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.27 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.60 (s, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７．５［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｉ）（Ｓ）−７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリルＨＣｌ塩
９４−ｉ（０．０４５ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＨＣｌ−ジオキサン（４Ｍ）（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ｎ−ペンタンおよびジエチルエーテルで摩砕して、所望の生成物９４−ｉｉ（０．０２ｇ、収率５８．８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.33 (s, 1H), 7.35 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 15.1, 8.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 3H), 2.61 (d, J = 16.1 Hz, 3H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 2.13 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 1.28 (dd, J = 13.6, 7.5 Hz, 2H), 0.65 - 0.55 (m, 2H)
ＬＣＭＳ（０６＿４分）、［ＭＨ］＋＝３２７．３、ＲＴ＝１．５３５分。
ＬＣＭＳ方法Ｃ＿４分
カラム：ＨＳＳ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．８ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２３０／３６２ｎｍ
カラム温度：周囲温度
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸
流速：０．５５ｍＬ／分
勾配：２．５分かけて５％〜１００％（溶媒Ｂ）および０．６分間１００％で保持。
実施例９５
（Ｓ）−３−（アミノメチル）−７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＨＣｌ塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート
９４−ｉ（０．０４５ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール性アンモニア（２Ｍ）（２ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、Ｈ２Ｏで５０％加湿）（０．０６６ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．３当量）を加え、反応混合物を水素雰囲気（風船圧）下室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、過剰のＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮して、所望の生成物９５−ｉ（０．０３０ｇ、６６％粗製物）を得た。粗製物をさらには何ら精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．７［Ｍ＋Ｈ］。
（ｉｉ）（Ｓ）−３−（アミノメチル）−７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＨＣｌ塩
９５−ｉ（０．０３ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＨＣｌ−ジオキサン（４Ｍ）（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ｎ−ペンタンで摩砕して、所望の生成物９５−ｉｉ（０．０１ｇ、収率４３．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85 (s, 1H), 7.30 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.04 (m, 3H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 16.3, 6.0 Hz, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.28 (m, 2H), 0.58 (s, 2H)
ＬＣＭＳ（０６＿４分）、［ＭＨ］＋＝３３１．５、ＲＴ＝１．３３２分
ＬＣＭＳ方法Ｃ＿４分
カラム：ＨＳＳ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．８ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長３６０ｎｍ
カラム温度：周囲温度
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸
流速：０．５５ｍＬ／分
勾配：２．５分かけて５％〜１００％（溶媒Ｂ）および０．６分間１００％で保持。
実施例９６
７−（３−（アミノメチル）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）エチル７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
４−ブロモ−２−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド（１．３ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解した。ピペリジン（１．６３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、４．０当量）、ジエチルマロネート（１．５３ｇ、９．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物９６−ｉ（０．５４ｇ、収率３２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54 (td, J = 6.8, 3.4 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 16.0 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 0.59 (q, J = 7.1 Hz, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．２［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｉ）エチル７−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
９６−ｉ（０．３５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（（３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート（０．３１２ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸セシウム（０．５２６ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．７当量）を１，４−ジオキサン（７ｍＬ）に懸濁し、反応混合物を５分間脱気した。Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０４３ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、キサントホス（０．０８２ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、０．１５当量）を加え、反応混合物を密封管中１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物９６−ｉｉ（０．１５ｇ、収率４１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.07 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.78 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.70 - 3.55 (m, 3H), 3.51 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.31 - 2.13 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.16 (s, 2H), 0.58 (t, J = 8.8 Hz, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６．６［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｉｉ）７−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
９６−ｉｉ（０．１９５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１：１）（１．８ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０３１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、希薄ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。沈殿物を真空濾過し、乾燥して、所望の生成物９６−ｉｉｉ（０．１５ｇ、収率８１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 7.20 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.94 (dd, J = 31.4, 19.9 Hz, 3H), 3.60 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.30 (s, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.24 (m, 2H), 0.71 - 0.62 (m, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８．６［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｖ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
９６−ｉｉｉ（０．１５ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．０４１ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、１．３当量）、イソブチルクロロホルメート（０．０５５ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．０１５ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、１．３当量）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）中懸濁液にゆっくり加え、５〜１０分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物９６−ｉｖ（０．０２４ｇ、収率１７％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４．５［Ｍ＋Ｈ］。
（ｖ）７−（３−（アミノメチル）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
９６−ｉｖ（０．０２４ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＨＣｌ−ジオキサン（４Ｍ）（１．０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ｎ−ペンタンで摩砕して、粗製の残留物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物９６−ｖ（０．００２ｇ、収率１０．６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.53 (s, 1H), 7.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.46 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 18.5, 9.9 Hz, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 3H), 3.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.19 - 1.13 (m, 2H), 0.52 - 0.42 (m, 2H)
ＬＣＭＳ（０６＿４分）、［ＭＨ］＋＝３６４．５、ＲＴ＝１．４８２分
ＬＣＭＳ方法Ｃ＿４分
カラム：ＨＳＳ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．８ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２２９／３５４ｎｍ
カラム温度：周囲温度
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸
流速：０．５５ｍＬ／分
勾配：２．５分かけて５％〜１００％（溶媒Ｂ）および０．６分間１００％で保持。
実施例９７
５−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（異性体−Ａ）および
７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−５−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（異性体−Ｂ）
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）メチル２，４−ジブロモ−６−（Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）−３−フルオロ−５−メチルベンゾエート
メチル４−ブロモ−２−（Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）−５−フルオロ−３−メチルベンゾエート（０．５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を濃Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（０．３７ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＮＢＳ（０．３７ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、固体の重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物９７−ｉ（０．３９ｇ、収率６４．６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.86 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.03 - 2.96 (m, 0.6H), 2.87 (ddd, J = 11.3, 7.3, 3.9 Hz, 0.4H), 2.57 (s, 2H), 2.28 (s, 1.5H), 2.25 (s, 1H), 2.13 (s, 1.5H), 1.26 - 0.23 (m, 4H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．６［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｉ）５、７−ジブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
９７−ｉ（０．３９ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、−４５℃に冷却した。ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中０．９１Ｍ）（２ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下添加し、反応混合物を−４５℃で１０分間撹拌した（反応混合物は暗色になった）。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物９７−ｉｉ（０．３３ｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．５［Ｍ＋Ｈ］。粗生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
（ｉｉｉ）５，７−ジブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
９７−ｉｉ（０．３３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．２６ｇ、２．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、０℃に冷却した。ＰｈＮ（ＳＯ２ＣＦ３）２（０．３７ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物９７−ｉｉｉ（０．１７ｇ、収率３７．９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.85 (s, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 2.74 - 2.69 (m, 3H), 1.14 (m, 2H), 0.43 (m, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２４．０［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｖ）５，７−ジブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
９７−ｉｉｉ（０．１３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＩＩ）ＯＡｃ（０．００８３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびｄｐｐｐ（０．０３ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、０．３当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に加えた。Ｅｔ３ＳｉＨ（０．０３４ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下８０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物９７−ｉｖ（０．０４ｇ、収率４３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 2.74 - 2.69 (m, 3H), 1.14 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 0.43 (d, J = 9.3 Hz, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６．７［Ｍ＋Ｈ］
（ｖ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート（異性体Ａ）および
ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（５−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート（異性体Ｂ）
９７−ｉｖ（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（ピロリジン−３−イルメチル）カルバメート（０．０６４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中に加え、反応混合物を５分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、キサントホス（０．０２３ｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．１５当量）を加え、反応混合物を１１０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、異性体生成物９７−ｖ−異性体Ａ（０．０６ｇ、収率４５．６％）および異性体生成物９７−ｖ−異性体Ｂ（０．０２１ｇ、収率１６％）を得た。
９７−ｖ−異性体Ａ：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.00 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.51 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.31 - 3.20 (m, 3H), 3.04 (s, 2H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.67 (dd, J = 12.1, 7.4 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 51.4 Hz, 9H), 1.15 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 0.39 (s, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５．１［Ｍ＋Ｈ］
９７−ｖ−異性体Ｂ：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 3.07 - 3.01 (m, 2H), 2.40 (s, 4H), 2.03 (s, 2H), 1.69 (s, 1H), 1.4 (s, 9H), 1.12 (s, 2H), 0.39 (d, J = 3.9 Hz, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５．３［Ｍ＋Ｈ］
（ｖｉ）５−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩（異性体Ａ）
９７−ｖ−異性体Ａ（０．０６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に加え、０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＴＨＦ、ジエチルエーテルおよびジクロロメタンと共沸させて、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をジエチルエーテル、ｎ−ペンタンで摩砕し、溶媒をデカント除去して、所望の生成物９７−ｖｉ（０．０４ｇ、収率６７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.02 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 3H), 6.53 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.58 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.75 (dd, J = 12.0, 7.2 Hz, 1H), 1.18 - 1.11 (m, 2H), 0.38 (s, 2H)
ＬＣＭＳ（０３＿４分）、［ＭＨ］＋＝３９４．８、ＲＴ＝１．７５７分
ＬＣＭＳ方法Ｃ＿４分
カラム：ＨＳＳ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．８ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２２６ｎｍ
カラム温度：周囲温度
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸
流速：０．５５ｍＬ／分
勾配：２．５分かけて５％〜１００％（溶媒Ｂ）および０．６分間１００％で保持。
（ｖｉｉ）７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−５−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩（異性体Ｂ）
９７−ｖ−異性体Ｂ（０．０２１ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に加え、０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルと共沸させ、ジエチルエーテルで摩砕して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ精製によりさらに精製して、所望の生成物９７−ｖｉｉ（０．０１ｇ、収率９０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.85 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.7 (s, 3H), 6.49 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.53 - 2.50 (m, 8H), 2.14 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.18 - 1.11 (m, 2H), 0.38 (s, 2H)
ＬＣＭＳ（０３＿４分）、［ＭＨ］＋＝３９４．８、ＲＴ＝１．７１９分
ＬＣＭＳ方法Ｃ＿４分
カラム：ＨＳＳ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．８ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２３５ｎｍ
カラム温度：周囲温度
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸
流速：０．５５ｍＬ／分
勾配：２．５分かけて５％〜１００％（溶媒Ｂ）および０．６分間１００％で保持。
実施例９８
７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
９７−ｖ−異性体Ｂ（０．０２５ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．０２９ｇ、０．１ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（０．０３２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３．０当量）をＤＭＥ：水（２：１、１．５ｍＬ）中に加え、反応混合物を５分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００４５ｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．１当量）、ｔ−Ｂｕ３Ｐ（０．００１４ｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物９８−ｉ（０．０３ｇ、粗製物）を得た。生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２．４［Ｍ＋Ｈ］。
（ｉｉ）７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
９８−ｉ（０．０３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に加え、０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＨＰＬＣ精製により精製して、所望の生成物９８−ｉｉ（０．００４ｇ、収率１６．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.79 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 6.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 3.57 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 3.35 (s, 1H), 3.06 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 4H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 12.2, 7.6 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 0.55 (d, J = 3.7 Hz, 2H)
ＬＣＭＳ（０３＿４分）、［ＭＨ］＋＝３８２．３、ＲＴ＝１．４４８分
ＬＣＭＳ方法Ｃ＿４分
カラム：ＨＳＳ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．８ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２２６ｎｍ
カラム温度：周囲温度
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸
流速：０．５５ｍＬ／分
勾配：２．５分かけて５％〜１００％（溶媒Ｂ）および０．６分間１００％で保持。
実施例９９
７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−カルボニトリルＴＦＡ塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（５−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
９７−ｖ−異性体Ｂ（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＡ（２ｍＬ）中に加え、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．１４ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１２．０当量）を加え、反応混合物を１０分間脱気した。Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（０．００５ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物を１２０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物９９−ｉ（０．０５ｇ、粗製物）を得た。生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１．４［Ｍ＋Ｈ］。
（ｉｉ）７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−カルボニトリルＴＦＡ塩
９９−ｉ（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に加え、０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＨＰＬＣ精製により精製して、所望の生成物９９−ｉｉ（０．０１１ｇ、収率３２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.88 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.37 (s, 1H), 2.87 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.24 (s, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.26 (s, 2H), 0.55 (s, 2H)
ＬＣＭＳ（０３＿４分）、［ＭＨ］＋＝３４１．３、ＲＴ＝１．５４４分
ＬＣＭＳ方法Ｃ＿４分
カラム：ＨＳＳ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．８ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２３０ｎｍ
カラム温度：周囲温度
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸
流速：０．５５ｍＬ／分
勾配：２．５分かけて５％〜１００％（溶媒Ｂ）および０．６分間１００％で保持。
実施例１００
５−（アミノメチル）−７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（５−（アミノメチル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
９９−ｉ（０．０４ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（４ｍＬ）中に加え、０℃に冷却した。ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（０．００２１ｇ、０．００９１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物を０℃で５分間撹拌した。ＮａＢＨ４（０．００３４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物１００−ｉ（０．０４５ｇ、粗製物）を得た。生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５．３［Ｍ＋Ｈ］。
（ｉｉ）５−（アミノメチル）−７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
１００−ｉ（０．０４５ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に加え、０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンと共沸させ、ジエチルエーテルで摩砕し、溶媒をデカント除去して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ精製により精製して、所望の生成物１００−ｉｉ（０．００９ｇ、収率２３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.02 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.67 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.14 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.32 (s, 1H), 1.87 (dd, J = 12.3, 7.9 Hz, 1H), 1.31 (s, 2H), 1.19 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 0.48 (d, J = 4.4 Hz, 2H)
ＬＣＭＳ（０３＿４分）、［ＭＨ］＋＝３４５．３、ＲＴ＝１．２８１分
ＬＣＭＳ方法Ｃ＿４分
カラム：ＨＳＳ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．８ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２３３／３６８ｎｍ
カラム温度：周囲温度
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸
流速：０．５５ｍＬ／分
勾配：２．５分かけて５％〜１００％（溶媒Ｂ）および０．６分間１００％で保持。
実施例１０１
７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−５、８−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
９７−ｖ−異性体Ｂ（０．０５５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）、メチルボロン酸（０．０１３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（０．０７１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、３．０当量）をＴＨＦ：水（５：１、２．４ｍＬ）中に加え、反応混合物を１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（０．００４５ｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物を１０分間脱気した。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３回操作）により精製して、所望の生成物１０１−ｉ（０．０３ｇ、収率６３．８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０．５［Ｍ＋Ｈ］。
（ｉｉ）７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５，８−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
１０１−ｉ（０．０３ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に加え、０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＨＰＬＣ精製により精製して、所望の生成物１０１−ｉｉ（０．０１ｇ、収率３３．７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.53 (dd, J = 14.7, 7.9 Hz, 3H), 3.12 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.65 (dd, J = 14.4, 7.3 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.42 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.30 (dd, J = 12.2, 4.9 Hz, 2H), 1.84 (dd, J = 12.3, 7.5 Hz, 1H), 1.22 (dd, J = 10.9, 4.3 Hz, 2H), 0.50 (d, J = 2.8 Hz, 2H)
ＬＣＭＳ（０３＿４分）、［ＭＨ］＋＝３３０．４、ＲＴ＝１．５６５分
ＬＣＭＳ方法Ｃ＿４分
カラム：ＨＳＳ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．８ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長３６５／２３４ｎｍ
カラム温度：周囲温度
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸
流速：０．５５ｍＬ／分
勾配：２．５分かけて５％〜１００％（溶媒Ｂ）および０．６分間１００％で保持。
実施例１０２
７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
Ｐｄ（ＩＩ）ＯＡｃ（０．０５６ｇ、０．００２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ｔ−Ｂｕ−Ｘｐｈｏｓ（０．００３２ｇ、０．００７ｍｍｏｌ、０．１５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０３２ｇ、０．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を、密封管中トルエン（１ｍＬ）中に加え、反応混合物を５分間脱気した。反応混合物を４５℃で５分間撹拌し、メタノール（１ｍＬ）中の９７−ｖ−異性体Ｂ（０．０２５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を５分間脱気し、反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物１０２−ｉ（０．０３ｇ、粗製物）を得た。生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．５［Ｍ＋Ｈ］。
（ｉｉ）７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
１０２−ｉ（０．０３ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＨＰＬＣ精製により精製して、所望の生成物１０２−ｉｉ（０．００５ｇ、収率２２．３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.69 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 2.06 - 2.01 (m, 1H), 1.24 (s, 2H), 0.52 (s, 2H)
ＬＣＭＳ（０３＿４分）、［ＭＨ］＋＝３４６．４、ＲＴ＝１．５４７分
ＬＣＭＳ方法Ｃ＿４分
カラム：ＨＳＳ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．８ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２０２／２３６ｎｍ
カラム温度：周囲温度
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸
流速：０．５５ｍＬ／分
勾配：２．５分かけて５％〜１００％（溶媒Ｂ）および０．６分間１００％で保持。
実施例１０３
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（３−（（（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１４−アザニル）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−ビニルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−５−ビニル−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
９７−ｖ−異性体Ｂ（０．０５５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０２９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ３ＰＯ４（０．０８１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、３．０当量）をＴＨＦ：水（２：１、２ｍＬ）中に加え、反応混合物を５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＭＣ（０．００５ｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＴＬＣ精製（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物１０３−ｉ（０．０４ｇ、収率８１．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．３［Ｍ＋Ｈ］。
（ｉｉ）１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−（３−（（（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１４−アザニル）メチル）ピロリジン−１−イル）−５−ビニルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
１０３−ｉ（０．０４ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＨＰＬＣ精製により精製して、所望の生成物１０３−ｉｉ（０．０１３ｇ、収率３３．３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.04 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 17.9, 11.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.81 - 5.76 (m, 1H), 5.66 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.13 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.85 (dd, J = 12.3, 7.5 Hz, 1H), 1.28 - 1.22 (m, 2H), 0.52 (d, J = 2.7 Hz, 2H).
ＬＣＭＳ（０３＿４分）、［ＭＨ］＋＝３４２．４、ＲＴ＝１．６０９分。
ＬＣＭＳ方法Ｃ＿４分
カラム：ＨＳＳ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．８ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２３６ｎｍ；
カラム温度：周囲温度；
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸；
流速：０．５５ｍＬ／分；
勾配：２．５分かけて５％〜１００％（溶媒Ｂ）および０．６分間１００％で保持。
実施例１０４
５−アミノ−７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
９７−ｉｖ（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１９ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＰＭＢ−アミン（０．０６４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１７ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．０５当量）、キサントホス（０．０３４ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、０．１５当量）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中に加え、反応混合物を５分間脱気した。反応混合物を１００℃で９時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４回操作）により精製して、所望の生成物１０４−ｉ（０．１２ｇ、収率７５．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．２［Ｍ＋Ｈ］。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.04 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 11.2, 8.7 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.75 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.51 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.20 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 0.46 (s, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．２［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
１０４−ｉ（０．１３ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、２．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（ピロリジン−３−イルメチル）カルバメート（０．０８７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中に加え、反応混合物を５分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１３ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．０５当量）、キサントホス（０．０２５ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、０．１５当量）を加え、反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４回操作）により精製して、所望の生成物１０４−ｉｉ（０．０７ｇ、収率５５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.96 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.52 - 3.42 (m, 4H), 3.25 - 3.14 (m, 3H), 2.49 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 16.7 Hz, 3H), 2.12 (dd, J = 12.6, 6.1 Hz, 1H), 1.74 (dd, J = 12.0, 7.2 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 0.47 (d, J = 2.8 Hz, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５１．５［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｉｉ）５−アミノ−７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
１０３−ｉｉ（０．０４５ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１．０当量）を取り、ＴＦＡ（０．４５ｍＬ）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下５０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＴＨＦと共沸させて、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＨＰＬＣ精製により精製して、所望の生成物１０４−ｉｉｉ（０．００５ｇ、収率１１．６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.09 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 10.4, 6.2 Hz, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 3.11 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.33 - 2.26 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 12.5, 7.4 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 0.49 (d, J = 2.4 Hz, 2H)
ＬＣＭＳ（０２＿４分）、［ＭＨ］＋＝３３１．０、ＲＴ＝１．５８６分
ＬＣＭＳ方法Ｃ＿４分
カラム：ＨＳＳ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．８ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２２３ｎｍ
カラム温度：周囲温度
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸
流速：０．５５ｍＬ／分
勾配：２．５分かけて５％〜１００％（溶媒Ｂ）および０．６分間１００％で保持。
実施例１０５
７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−５−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）７−ブロモ−５−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
１５−ｘ（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＨ２ＳＯ４（０．５Ｍ）（０．１５ｍＬ）中に加え、ＮＣＳ（０．０５８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＮＣＳ（０．０５８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物１０５−ｉ（０．０８５ｇ、収率７５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.16 - 1.11 (m, 2H), 0.43 (s, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０．１［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（５−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
１０５−ｉ（０．０８５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（ピロリジン−３−イルメチル）カルバメート（０．０６ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に加え、反応混合物を５分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、キサントホス（０．０２２ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．１５当量）を加え、反応混合物を５分間脱気し、反応混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物１０５−ｉｉ（０．０８５ｇ、収率７３％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０．３［Ｍ＋Ｈ］。
（ｉｉｉ）７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−５−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
１０５−ｉｉ（０．０８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に加え、０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンと共沸させ、ジエチルエーテルで摩砕して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＨＰＬＣ精製により精製して、所望の生成物１０５−ｉｉｉ（０．０１３ｇ、収率１６．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.55 (t, J = 19.0 Hz, 3H), 3.35 (s, 1H), 3.13 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.31 (s, 1H), 1.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 0.53 (d, J = 4.3 Hz, 2H).
ＬＣＭＳ（０２＿４分）、［ＭＨ］＋＝３４９．９、ＲＴ＝１．７４９分。
ＬＣＭＳ方法Ｃ＿４分
カラム：ＨＳＳ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．８ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２３８ｎｍ
カラム温度：周囲温度
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸
流速：０．５５ｍＬ／分
勾配：２．５分かけて５％〜１００％（溶媒Ｂ）および０．６分間１００％で保持。
実施例１０６
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
１５−ｘ（０．３８ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、セレクトフルオル（０．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下７５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物１０６−ｉ（０．０４５ｇ、収率１１．３％）を得た。出発物（０．１８ｇ）を回収した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.73 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 2.72 (d, J = 28.1 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 0.47 (s, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４．３［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）カルバメート
１０６−ｉ（０．０８９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）エタン−１−イリウム（０．０６ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中に加え、反応混合物を５分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１２ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、キサントホス（０．０２２ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．１５当量）を加え、反応混合物を１３０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物１０６−ｉｉ（０．０９ｇ、収率８２％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９．１［Ｍ＋Ｈ］。
（ｉｉｉ）７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
１０６−ｉｉ（０．０９２ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に加え、０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．７ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＨＰＬＣ精製により精製して、所望の生成物１０６−ｉｉｉ（０．０２３ｇ、収率３２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.63 - 3.48 (m, 3H), 3.41 (ddd, J = 12.9, 7.5, 4.7 Hz, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.52 (dd, J = 16.5, 8.4 Hz, 1H), 2.25 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 0.58 (dd, J = 9.3, 4.1 Hz, 2H)
ＬＣＭＳ（０３＿４分）、［ＭＨ］＋＝３４７．４１、ＲＴ＝１．６２６分
ＬＣＭＳ方法Ｃ＿４分
カラム：ＨＳＳ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．８ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２２８／２９８ｎｍ
カラム温度：周囲温度
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸
流速：０．５５ｍＬ／分
勾配：２．５分かけて５％〜１００％（溶媒Ｂ）および０．６分間１００％で保持。
中間体１０７：メチル４−ブロモ−５−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−ヨードベンゾエート
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）メチル２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ−３−ビニルベンゾエート
メチル２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ−３−ヨードベンゾエート（１２．５ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１０．２５ｇ、６６．８ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１３．８２ｇ、１００ｍｍｏｌ、３．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中に加え、反応混合物を５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＭＤＣ（１．３６ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を冷水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物１０７−ｉ（１３．０ｇ、８２％）を得た。
H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.70 - 6.44 (m, 3H), 5.79 (dd, J = 11.5, 0.9 Hz, 1H), 5.69 - 5.55 (m, 1H), 3.83 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４．１［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｉ）メチル４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヨード−３−ビニルベンゾエート
１０７−ｉ（７．５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をアセトニトリル（４５ｍＬ）に溶解し、６Ｍ ＨＣｌ（９０ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。ＮａＮＯ２（２．０４ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、１．０５当量）の水（４０ｍＬ）中溶液を０℃で反応混合物に滴下添加し、６０分間撹拌した。反応混合物は透明な淡黄色溶液になった。ＫＩ（９．３９ｇ、５６．７ｍｍｏｌ、２．０当量）の水（６０ｍＬ）中溶液を、０℃で反応混合物に滴下添加し、２０分間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物１０７−ｉｉ（１５．０ｇ、収率７１．０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.59 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 17.7, 11.4 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 11.4, 1.0 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 17.7, 1.0 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 7.8 Hz, 3H).
（ｉｉｉ）メチル４−ブロモ−５−フルオロ−３−ホルミル−２−ヨードベンゾエート
１０７−ｉｉ（１５．０ｇ、３９．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）を１，４−ジオキサン：水（３：１）（１２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブタノール（４９ｍＬ）中の四酸化オスミウム（０．９９ｇ、３．９ｍｍｏｌ、０．１当量）を１０分で加えた。反応混合物を室温でさらに１０分間撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（３３．３ｇ、１５６．２ｍｍｏｌ、４．０当量）を室温で少しずつ加え、混合物を同一温度で終夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物１０７−ｉｉｉ（９．３ｇ、収率６１．０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.85 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H)
（ｉｖ）メチル４−ブロモ−５−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−ヨードベンゾエート
１０７−ｉｉｉ（４．５ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＥｔＯＨ（９０ｍＬ）に溶解し、−５℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．１３２ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、０．３当量）を１０分で少しずつ加え、反応混合物を−５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物１０７−ｉｖ（７．２ｇ、収率８９．０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H)
ＬＣＭＳ（０６＿４分）、［ＭＨ］＋＝３８９．１、ＲＴ＝２．０１７分
ＬＣＭＳ方法Ｃ＿４分
カラム：ＨＳＳ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．８ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２３２ｎｍ
カラム温度：周囲温度
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸
流速：０．５５ｍＬ／分
勾配：２．５分かけて５％〜１００％（溶媒Ｂ）および０．６分間１００％で保持。
実施例１０８
７−（３−（アミノメチル）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−（ヒドロキシメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンギ酸塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）メチル４−ブロモ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−フルオロ−２−ヨードベンゾエート
１０７−ｉｖ（２．５ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）、イミダゾール（０．８７４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、２．０当量）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１．９３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＭＡＰ（０．０７８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、０．１当量）を０℃で反応混合物に加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物１０８−ｉ（３．０ｇ、収率９０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 0.93 (d, J = 12.6 Hz, 9H), 0.15 (d, J = 11.6 Hz, 6H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３．４［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｉ）メチル４−ブロモ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロベンゾエート
１０８−ｉ（１．５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸セシウム（１．４６ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．５当量）、キサントホス（０．２５９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．１５当量）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に懸濁し、反応混合物を５分間脱気した。シクロプロピルアミン（０．２４ｇ、５．９ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．１５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物を９０℃で６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２７〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物１０８−ｉｉ（１．６７ｇ、収率６３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.97 (dt, J = 10.3, 3.3 Hz, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.69 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 0.54 - 0.46 (m, 2H), 0.14 (s, 6H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．４［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｉｉ）メチル４−ブロモ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）−５−フルオロベンゾエート
１０８−ｉｉ（２．６７ｇ、６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解した。塩化アセチル（０．７０８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加え、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物１０８−ｉｉｉ（２．９２ｇ、収率５９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 0.7H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 0.3H), 4.67 (dd, J = 22.1, 10.4 Hz, 1.3H), 4.43 (dd, J = 10.7, 2.0 Hz, 0.7H), 3.91 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 3.16 - 3.09 (m, 0.7H), 3.08 - 3.02 (m, 0.3H), 2.44 (s, 2H), 1.82 (s, 1H), 0.93 (d, J = 3.4 Hz, 9H), 0.91 - 0.87 (m, 1H), 0.82 - 0.72 (m, 1H), 0.66 - 0.59 (m, 1H), 0.52 - 0.44 (m, 0.5H), 0.42 - 0.33 (m, 0.5H), 0.18 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 6H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４．５［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｖ）７−ブロモ−８−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
１０８−ｉｉｉ（１．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１５．８ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ、５．０当量）を滴下添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、希薄ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をｎ−ペンタンで摩砕して、所望の生成物１０８−ｉｖ（０．９ｇ、収率４５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.65 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 1.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 0.72 (s, 9H), 0.38 (t, J = 8.2 Hz, 2H), -0.21 (d, J = 7.7 Hz, 6H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．４［Ｍ＋Ｈ］
（ｖ）７−ブロモ−８−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
１０８−ｉｖ（０．９ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．５９ｇ、５．８ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＰｈＮＴＦ（１．３８ｇ、３．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を冷水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物１０８−ｖ（０．８ｇ、収率７１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.78 (ddd, J = 11.0, 7.0, 4.1 Hz, 1H), 1.29-1.24 (m, 2H), 0.78 (s, 9H), 0.62 (q, J=6.9 Hz, 2H), -0.14 (s, 6H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７４．５［Ｍ＋Ｈ］
（ｖｉ）７−ブロモ−８−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−シクロプロピル−６−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
１０８−ｖ（０．８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ（ＩＩ）ＯＡｃ（０．０４ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、０．１５当量）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．３当量）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。トリエチルシラン（０．３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を冷水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物１０８−ｖｉ（０．１５ｇ、収率２５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.78 - 3.73 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 0.80 (s, 9H), 0.59 (d, J = 2.8 Hz, 2H), -0.11 - -0.21 (s, 6H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．４［Ｍ＋Ｈ］
（ｖｉｉ）７−ブロモ−８−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−シクロプロピル−６−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
１０８−ｖｉ（０．０５ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（（３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート（０．０４５ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、２．０当量）、炭酸セシウム（０．０５７ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に懸濁し、反応混合物を５分間脱気した。Ｐｄ２ｄｂａ３（０．００５ｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０５当量）、キサントホス（０．０１ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．１５当量）を加え、反応混合物を密封管中１２０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物１０８−ｖｉｉ（０．０２６ｇ、収率４３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 37.6, 21.0 Hz, 2H), 4.97 (s, 1H), 3.79 - 3.40 (m, 7H), 2.24 (s, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.25 - 1.21 (m, 2H), 0.72 (s, 9H), 0.58 (s, 2H), -0.32 (d, J = 34.9 Hz, 6H)
（ｖｉｉｉ）７−（３−（アミノメチル）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−（ヒドロキシメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンギ酸塩
１０８−ｖｉｉ（０．０２６ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃でジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ−ジオキサン（４Ｍ）（１．０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭと共沸させて、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１０８−ｖｉｉｉ（０．００３ｇ、収率１６．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.27 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.04 (q, J = 13.5 Hz, 2H), 3.73 (dd, J = 14.7, 8.3 Hz, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.41 (td, J = 8.5, 3.6 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 20.2 Hz, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 2H), 1.18 - 1.11 (m, 2H), 0.52 - 0.42 (m, 2H)
ＬＣＭＳ（０６＿４分）、［ＭＨ］＋＝３５０．３、ＲＴ＝１．５３５分
ＬＣＭＳ方法Ｃ＿４分
カラム：ＨＳＳ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．８ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２３０／３６２ｎｍ
カラム温度：周囲温度
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸
流速：０．５５ｍＬ／分
勾配：２．５分かけて５％〜１００％（溶媒Ｂ）および０．６分間１００％で保持。
実施例１０９
７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ビニルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）メチル２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ−３−ビニルベンゾエート
メチル２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ−３−ヨードベンゾエート（２ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．９９ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、３．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中に加え、反応混合物を５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＭＤＣ（０．２２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して、所望の生成物１０９−ｉ（０．４２ｇ、収率３９．７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.67 - 6.45 (m, 3H), 5.82 - 5.75 (m, 1H), 5.61 (dd, J = 18.0, 1.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４．１［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｉ）メチル４−ブロモ−２−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロ−３−ビニルベンゾエート
１０９−ｉ（０．５２ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）、シクロプロピルボロン酸（０．３２ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、２．０当量）、２，２’−ビピリジン（０．５８ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｃｕ（ＩＩ）（ＯＡｃ）２（０．６８ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＮａ２ＣＯ３（１．１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、５．４当量）をジクロロメタン（２９ｍＬ）中に加えた。モレキュラーシーブ（４Å）（２ｇ）を加え、酸素（気体）を連続的にパージし、反応混合物を室温で４日間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して、所望の生成物１０９−ｉｉ（０．２５ｇ、収率４１．８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.57 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 17.9, 11.4 Hz, 1H), 5.65 (dt, J = 4.2, 2.1 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 17.9, 1.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.79 (m, 3H), 2.67 (dt, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 0.67 - 0.58 (m, 2H), 0.39 - 0.30 (m, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４．６［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｉｉ）メチル４−ブロモ−２−（Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）−５−フルオロ−３−ビニルベンゾエート
１０９−ｉｉ（０．２１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ、５．０当量）、塩化アセチル（０．５２ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物１０９−ｉｉｉ（０．２９ｇ、粗製物）を得た。生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 17.8, 11.6 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.02 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 0.78 - 0.67 (m, 3H), 0.50 - 0.43 (m, 1H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６．７［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｖ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−ビニルキノリン−２（１Ｈ）−オン
１０９−ｉｉｉ（０．２９ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、−４０℃に冷却した。ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（２．４４ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物１０９−ｉｖ（０．２６ｇ、粗製物）を得た。生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.69 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 17.6, 11.3 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.52 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.91 (s, 1H), 1.05 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 0.36 (s, 2H).
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３．９［Ｍ＋Ｈ］
（ｖ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２−オキソ−８−ビニル−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
１０９−ｉｖ（０．２６ｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＥＡ（０．２４ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＰｈＮ（ＳＯ２ＣＦ３）２（０．３５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物１０９−ｖ（０．２５ｇ、粗製物）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 17.6, 11.3 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.57 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.04 (s, 1H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.47 (s, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６．９［Ｍ＋Ｈ］
（ｖｉ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ビニルキノリン−２（１Ｈ）−オン
１０９−ｖ（０．２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＩＩ）ＯＡｃ（０．０１５ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびｄｐｐｐ（０．０５３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．３当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）中に加えた。Ｅｔ３ＳｉＨ（０．０６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下７５℃で１５分間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を冷水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物１０９−ｖｉ（０．０８ｇ、収率５９．２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 17.6, 11.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 3.00 (s, 1H), 1.14 - 1.08 (m, 2H), 0.40 (s, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８．６［Ｍ＋Ｈ］
（ｖｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−２−オキソ−８−ビニル−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
１０９−ｖｉ（０．０６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）をトルエン（８ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル（ピロリジン−３−イルメチル）カルバメート（０．０５８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＮａＯｔＢｕ（０．０５５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を１０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００９ｇ、０．００９７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＢＩＮＡＰ（０．０１８ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、０．１５当量）を加え、反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＴＬＣ精製（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物１０９−ｖｉｉ（０．０３５ｇ、収率４２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.71 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 17.7, 11.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.46 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 11.0, 1.9 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 17.7, 1.8 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.31 - 3.20 (m, 3H), 3.16 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.09 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.47 (s, 8H), 1.21 (s, 2H), 0.54 (s, 2H).
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．３［Ｍ＋Ｈ］
（ｖｉｉｉ）７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ビニルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
１０９−ｖｉｉ（０．０３ｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルと共沸させて、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をｎ−ペンタンおよびジエチルエーテルで摩砕し、溶媒をデカント除去して、所望の生成物１０９−ｖｉｉｉ（０．０１３ｇ、収率４８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.73 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.25 (m, 2H), 6.51 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 11.1, 1.8 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 3.25 (dt, J = 9.7, 5.7 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.61 (dt, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.28 - 1.20 (m, 2H), 0.54 (d, J = 1.3 Hz, 2H)
ＬＣＭＳ（０３＿４分）、［ＭＨ］＋＝３２８．２、ＲＴ＝１．６５１分
ＬＣＭＳ方法Ｃ＿４分
カラム：ＨＳＳ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．８ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長３２８／３６４ｎｍ
カラム温度：周囲温度
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸
流速：０．５５ｍＬ／分
勾配：２．５分かけて５％〜１００％（溶媒Ｂ）および０．６分間１００％で保持。
実施例１１０
７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ−３−メトキシ安息香酸
メチル２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ−３−ヨードベンゾエート（１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｕＩ（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．２当量）をピリジン：ＭｅＯＨ（１：１、２８ｍＬ）中に加えた。ＮａＯＭｅ（１．４４ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液によりｐＨを３〜４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をｎ−ペンタン：ジエチルエーテル（１：１）で摩砕し、溶媒をデカント除去して、所望の生成物１１０−ｉ（２ｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６４．１［Ｍ＋Ｈ］。
（ｉｉ）メチル２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ−３−メトキシベンゾエート
１１０−ｉ（２ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（２０ｍＬ）中に加え、濃Ｈ２ＳＯ４（２ｇ）を加え、反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して、所望の生成物１１０−ｉｉ（１．１ｇ、収率６７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.41 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.56 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７．９［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｉｉ）メチル４−ブロモ−２−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロ−３−メトキシベンゾエート
１１０−ｉｉ（１．１ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）、シクロプロピルボロン酸（０．６７ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、２．０当量）、２，２’−ビピリジン（１．２４ｇ、７．９ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｃｕ（ＩＩ）（ＯＡｃ）（１．４４ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＮａ２ＣＯ３（１．２６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、３．０当量）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に加えた。反応混合物を酸素雰囲気下室温で２４時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１５％ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して、所望の生成物１１０−ｉｉｉ（０．６５ｇ、収率５１．６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８．１［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｖ）メチル４−ブロモ−２−（Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）−５−フルオロ−３−メトキシベンゾエート
１１０−ｉｉｉ（０．６５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（１．３２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、５．０当量）、塩化アセチル（１．６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物１１０−ｉｖ（０．７ｇ、粗製物）を得た。生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.11 - 3.05 (m, 1H), 0.75 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 0.61 (d, J = 6.9 Hz, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０．７［Ｍ＋Ｈ］
（ｖ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
１１０−ｉｖ（０．７ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、−３０℃に冷却した。ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（５．８３ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下添加し、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液によりｐＨを２から３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物１１０−ｖ（０．５ｇ、粗製物）を得た。生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.11 - 3.05 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 0.64-1.0 (m, 4H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８．６［Ｍ＋Ｈ］
（ｖｉ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
１１０−ｖ（０．５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＥＡ（０．４６ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＰｈＮ（ＳＯ２ＣＦ３）２（０．６５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を冷水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物１１０−ｖｉ（０．２６ｇ、３７．１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.70 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.24 (s, 1H), 1.02 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 0.44 (s, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０．１［Ｍ＋Ｈ］
（ｖｉｉ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
１１０−ｖｉ（０．２６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＩＩ）ＯＡｃ（０．０１８ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびｄｐｐｐ（０．０６９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．３当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に加えた。Ｅｔ３ＳｉＨ（０．０７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物を１００℃で２０分間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物１１０−ｖｉｉ（０．１２ｇ、収率６７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.40 (td, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 1.32 - 1.27 (m, 2H), 0.67 - 0.63 (m, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１３．９［Ｍ＋Ｈ］
（ｖｉｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
１１０−ｖｉｉ（０．０８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（ピロリジン−３−イルメチル）カルバメート（０．１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）を密封管中で加え、反応混合物を１０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、キサントホス（０．０２２ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．１５当量）を加え、反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＴＬＣ精製（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２回操作）により精製して、所望の生成物１１０−ｖｉｉｉ（０．０４ｇ、収率３６．２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.65 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.19 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.46 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.16 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 0.56 (d, J = 3.4 Hz, 2H)
（ｉｘ）７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
１１０−ｖｉｉｉ（０．０４ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルと共沸させて、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をジエチルエーテルで摩砕し、溶媒をデカント除去して、所望の生成物１１０−ｉｘ（０．０１３ｇ、収率３２．７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.67 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 16.6, 8.3 Hz, 2H), 3.68 (dd, J = 7.2, 3.1 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.54 - 3.50 (m, 1H), 3.43 (ddd, J = 11.1, 7.0, 4.1 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 7.2, 3.2 Hz, 2H), 2.61 (dt, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.24 - 1.10 (m, 2H), 0.62 - 0.53 (m, 2H)
ＬＣＭＳ（０２＿４分）、［ＭＨ］＋＝３３２．２、ＲＴ＝１．６２７分
ＬＣＭＳ方法Ｃ＿４分
カラム：ＨＳＳ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．８ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２３０／３６６ｎｍ
カラム温度：周囲温度
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸
流速：０．５５ｍＬ／分
勾配：２．５分かけて５％〜１００％（溶媒Ｂ）および０．６分間１００％で保持。
実施例１１１
８−（アミノメチル）−７−（３−（アミノメチル）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンＨＣｌ塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）メチル２−アミノ−４−ブロモ−３−シアノ−５−フルオロベンゾエート
メチル２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ−３−ヨードベンゾエート（５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、密封管中ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｃｕ（ＩＩ）ＣＮ（２．４ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、セライトベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を６０〜１２０メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物１１１−ｉ（２．８ｇ、収率７７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.92 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 3.85 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 1.23 (s, 2H), 0.84 (ddd, J = 11.2, 6.1, 4.2 Hz, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３．１［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｉ）メチル４−ブロモ−３−シアノ−２−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロベンゾエート
１１１−ｉ（２．８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、シクロプロピルボロン酸（１．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、２．０当量）、２，２’−ビピリジン（３．２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｃｕ（ＩＩ）（ＯＡｃ）（３．７ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＮａ２ＣＯ３（３．２ｇ、３０．７ｍｍｏｌ、３．０当量）をジクロロメタン（６０ｍＬ）中に加えた。酸素（気体）を連続的にパージし、反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、ジクロロメタンでベッドを洗浄し、濾液を濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を１００〜２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物１１１−ｉｉ（０．５ｇ、収率１５．６％）を得た。出発物１．５ｇを回収した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 3.06 (dd, J = 6.4, 3.5 Hz, 1H), 0.92 - 0.86 (m, 2H), 0.71 - 0.66 (m, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１３．１［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｉｉ）メチル４−ブロモ−３−シアノ−２−（Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）−５−フルオロベンゾエート
１１１−ｉｉ（０．９ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、塩化アセチル（０．３４ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を１１０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物１１１−ｉｉｉ（０．９ｇ、収率８７．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 3.22 (dt, J = 10.7, 3.6 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.98 - 0.64 (m, 4H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５．２［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｖ）メチル４−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−シアノ−２−（Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）−５−フルオロベンゾエート
１１１−ｉｉｉ（０．４５ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を密封管中トルエン（６ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６１ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（（３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート（０．４１ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．５当量）中に加え、反応混合物を１５分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０５当量）、キサントホス（０．０７２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物を１１０℃で６時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物１１１−ｉｖ（０．２ｇ、収率３２．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３．５［Ｍ＋Ｈ］。
（ｖ）メチル３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−（Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）−５−フルオロベンゾエート
１１１−ｉｖ（０．１８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（５ｍＬ）中に加え、０℃に冷却した。ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（０．１７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、２．０当量）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．１６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。ＮａＢＨ４（０．０７ｇ、１．８ｍｍｏｌ、５．０当量）を０〜５℃で少しずつ加え、反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物１１１−ｖ（０．１９ｇ、収率８７．２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.58 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.35 - 4.14 (m, 2H), 4.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.53 - 3.37 (m, 4H), 3.25 (s, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.28 (d, J = 20.8 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 10.1 Hz, 17H), 0.83 - 0.56 (m, 4H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５９７．６［Ｍ＋Ｈ］
（ｖｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（８−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
１１１−ｖ（０．０５ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を−４０℃で冷却した。ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（０．１７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ、２．０当量）を−４０℃で加え、反応混合物を０から５℃で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを４から５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をｎ−ペンタンで摩砕し、溶媒をデカント除去して、所望の生成物１１１−ｖｉ（０．０３ｇ、収率６３．８％）を得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.26 (s, 1H), 7.34 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.66 (d, J = 43.5 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 18.8 Hz, 2H), 3.49 - 3.36 (m, 4H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 2.26 - 2.08 (m, 2H), 1.46 - 1.23 (m, 17H), 1.03 (d, J = 20.4 Hz, 2H), 0.33 (d, J = 4.3 Hz, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．５［Ｍ＋Ｈ］
（ｖｉｉ）８−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−７−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
１１１−ｖｉ（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．０１６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、０〜５℃に冷却した。ＰｈＮ（ＳＯ２ＣＦ３）２（０．０２１ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物１１１−ｖｉｉ（０．０４ｇ、定量的）を得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６９７．６［Ｍ＋Ｈ］。
（ｖｉｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（８−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
１１１−ｖｉｉ（０．０４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０から５℃で冷却した。１，３−ＤＰＰＰ（０．００７ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．３当量）、Ｐｄ（ＩＩ）ＯＡｃ（０．００２ｇ、０．０００９ｍｍｏｌ、０．１５当量）、ＴＥＳ（０．０１ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．２当量）を０から５℃で冷却し、反応混合物を０から５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＨＰＬＣ精製により精製して、所望の生成物１１１−ｖｉｉｉ（０．０１５ｇ、収率５２％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４９．６［Ｍ＋Ｈ］。
（ｉｘ）８−（アミノメチル）−７−（３−（アミノメチル）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンＨＣｌ塩
１１１−ｖｉｉｉ（０．０１５ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、０〜５℃に冷却した。ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中）（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンと共沸させて、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をジエチルエーテル、ｎ−ペンタンで摩砕し、溶媒をデカント除去して、所望の生成物１１１−ｉｘ（０．０８ｇ、収率８４．２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.93 (q, J = 14.8 Hz, 2H), 3.79 (ddd, J = 30.5, 18.7, 7.7 Hz, 3H), 3.64 - 3.52 (m, 4H), 2.52 - 2.38 (m, 2H), 1.35 - 1.30 (m, 2H), 0.57 (s, 2H)
ＬＣＭＳ（０６＿４分）、［ＭＨ］＋＝３４９．３、ＲＴ＝１．３５５分
ＬＣＭＳ方法Ｃ＿４分
カラム：ＨＳＳ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．８ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長３４８ｎｍ
カラム温度：周囲温度
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸
流速：０．５５ｍＬ／分
勾配：２．５分かけて５％〜１００％（溶媒Ｂ）および０．６分間１００％で保持。
実施例１１２
７−（３−（アミノメチル）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−８−エトキシ−６−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ−３−メトキシ安息香酸
メチル２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ−３−ヨードベンゾエート（１ｇ、２．６５２ｍｍｏｌ、１．０当量）を３０（ｍＬ）のマイクロ波バイアル中で乾燥メタノール（１５ｍＬ）に溶解した。ＣｕＩ（０．１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した。ＮａＯＭｅ（１．４３２ｇ、２６．５２ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、反応混合物は薄黄緑色になった。乾燥ピリジン（２ｍＬ）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液によりｐＨを２から３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をｎ−ペンタン：ジエチルエーテル（１：１）で摩砕し、溶媒をデカント除去して、所望の生成物１１２−ｉ（６ｇ、精製せず）を得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６４．２［Ｍ−Ｈ］。
（ｉｉ）メチル２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ−３−メトキシベンゾエート
１１２−ｉ（６ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（１２０ｍＬ）中に加え、濃Ｈ２ＳＯ４（１２ｍＬ）を加え、反応混合物を８０〜８５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物１１２−ｉｉ（４．５ｇ、収率７１．２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.41 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９．９［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｉｉ）メチル４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヨード−３−メトキシベンゾエート
１１２−ｉｉ（４．５ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）をアセトニトリル（２７ｍＬ）に溶解し、６Ｍ ＨＣｌ（５８．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（１８ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．１７ｇ、１６．９９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水（３６ｍＬ）中のＫＩ（５．３７ｇ、３２．３７ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下添加し、反応混合物を０℃で２０〜３０分間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物１１２−ｉｉｉ（１．８ｇ、収率２８．６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)
（ｉｖ）メチル４−ブロモ−５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ヨードベンゾエート
１１２−ｉｉｉ（１．８ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＢＢｒ３（１Ｍ）（３７ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ、８．０当量）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物１１２−ｉｖ（０．８５１ｇ、収率４９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.91 - 10.54 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５．１［Ｍ−Ｈ］
（ｖ）メチル４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヨード−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンゾエート
１１２−ｉｖ（０．８ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（０．７３ｇ、５．３ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＳＥＭ−Ｃｌ（０．４２ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮して、粗製の所望の生成物１１２−ｖ（０．９ｇ、精製せず）を得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.11 - 1.00 (m, 2H), 0.08 - 0.04 (s, 9H)
（ｖｉ）メチル４−ブロモ−２−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンゾエート
１１２−ｖ（０．９ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）、キサントホス（０．１５ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、０．１５当量）を室温で１，４−ジオキサン（２８ｍＬ）中に加えた。Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０８ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、シクロプロピルアミン（０．２０３ｇ、３．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を密封管中１１０℃で７〜８時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物１１２−ｖｉ（０．３０３ｇ、収率４５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.87 (dd, J = 10.7, 6.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 0.96 - 0.84 (m, 2H), 0.62 (td, J = 6.7, 4.9 Hz, 2H), 0.40 - 0.33 (m, 2H), 0.02 - -0.01 (s, 9H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．４［Ｍ＋Ｈ］
（ｖｉｉ）メチル４−ブロモ−２−（Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）−５−フルオロ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンゾエート
１１２−ｖｉ（０．３ｇ、０．６９１２ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．４４ｇ、３．４５６ｍｍｏｌ、５．０当量）、塩化アセチル（０．２７ｇ、３．４５６ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、反応混合物を室温で３〜４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物１１２−ｖｉｉ（０．３０１ｇ、収率９１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.22 - 3.19 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.28 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 1.03 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 0.84 - 0.81 (m, 1H), 0.68 - 0.64 (m, 1H), 0.06 (s, 9H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６．２［Ｍ−ＳＥＭ］
（ｖｉｉｉ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
１１２−ｖｉｉ（０．３ｇ、０．６３０２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下添加し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液によりｐＨを２から３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物１１２−ｖｉｉｉ（０．１６１ｇ、粗製物）を得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.69 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 3.24 (s, 1H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 0.85 - 0.79 (m, 2H), 0.42 (s, 2H), 0.00 - -0.12 (s, 9H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．４［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｘ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２−オキソ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
１１２−ｖｉｉｉ（０．１６１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＥＡ（０．１ｇ、１．０ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＰｈＮ（ＳＯ２ＣＦ３）２（０．１９ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を冷水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物１１２−ｉｘ（０．１９ｇ、９４％、ＰｈＮＴｆおよびＤＭＦを不純物として含む）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 3.45 (s, 1H), 1.27 (m, 2H), 0.97 - 0.91 (m, 2H), 0.64 (s, 2H), 0.02 (s, 9H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７８．４［Ｍ＋Ｈ］
（ｘ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
１１２−ｉｘ（０．１９ｇ、０．３２９８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＩＩ）ＯＡｃ（０．０８ｇ、０．３９５８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびｄｐｐｐ（０．０４ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、０．３当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に加えた。Ｅｔ３ＳｉＨ（０．０６５ｇ、０．３９５８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物を４０〜４５℃で１〜２時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物１１２−ｘ（０．０７ｇ、収率７３％、純度６０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.03 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.41 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.44 (s, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３００．２［Ｍ＋Ｈ］
（ｘｉ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−エトキシ−６−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
１１２−ｘ（０．０７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．０８１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、２．５当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に加えた。ヨウ化エチル（０．０５５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を密封管中１００℃で１〜２時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＴＬＣ精製（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物Ｒ８−１１２−ｘｉ（０．０４ｇ、収率５２．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８．３［Ｍ＋Ｈ］。
（ｘｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（１−シクロプロピル−８−エトキシ−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
１１２−ｘｉ（０．０２５ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１．０当量）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。ｔｅｒｔ−ブチル（（３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート（０．０２５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０３７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を５分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００３ｇ、０．００３８ｍｍｏｌ、０．０５当量）、キサントホス（０．００６ｇ、０．００１１５ｍｍｏｌ、０．１５当量）を加え、反応混合物を密封管中１１０℃で８〜９時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物１１２−ｘｉｉ（０．０７２ｇ、精製せず）を得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５．８［Ｍ＋Ｈ］。
（ｘｉｉｉ）７−（３−（アミノメチル）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−８−エトキシ−６−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
１１２−ｘｉｉ（０．０６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ジオキサン中ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルと共沸させて、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をジエチルエーテルで摩砕し、溶媒をデカント除去し、分取ＨＰＬＣ精製（調整剤としてＴＦＡを用い）により精製して、所望の生成物１１２−ｘｉｉｉをＴＦＡ塩として得た（０．００４ｇ、収率７％）。
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 3H), 3.60 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 19.7, 5.5 Hz, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 2.37 - 2.07 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.07 - 1.00 (m, 1H), 0.53 (td, J = 11.1, 5.5 Hz, 2H)
ＬＣＭＳ（０６＿４分）、［ＭＨ］＋＝３６４．５、ＲＴ＝１．５４９分
ＬＣＭＳ方法Ｃ＿４分
カラム：ＨＳＳ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．８ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２２９ｎｍ
カラム温度：周囲温度
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸
流速：０．５５ｍＬ／分
勾配：２．５分かけて５％〜１００％（溶媒Ｂ）および０．６分間１００％で保持。
実施例１１３
（Ｓ）−７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−カルボニトリルＨＣｌ塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）メチル（Ｓ）−４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−３−シアノ−２−（Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）−５−フルオロベンゾエート
１１１−ｉｉｉ（０．５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）を密封管中トルエン（１０ｍＬ）中に加え、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６９ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバメート（０．４ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を１５分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０６５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、キサントホス（０．０８１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物を１１０℃で６時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を１００〜２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物１１３−ｉ（０．１１ｇ、収率１７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.78 - 3.73 (m, 3H), 3.59 (s, 1H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 21.8 Hz, 3H), 2.04 (s, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.40 (s, 8H), 1.25 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 0.73 (d, J = 4.1 Hz, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１．５［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート
１１３−ｉ（０．１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、反応混合物を−４０℃で冷却した。ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（０．６７ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ、２．０当量）を−４０℃で加え、反応混合物を０から５℃で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを２から３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層はＴＬＣ上に２つのスポットを示したので、有機層をＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物１１３−ｉｉ（０．１１ｇ、収率７４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.54 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.60 - 3.56 (m, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.11 (s, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.24 (s, 2H), 0.62 (s, 2H).
（ｉｉｉ）（Ｓ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
１１３−ｉｉ（０．０９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．０８３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、０℃に冷却した。ＰｈＮ（ＳＯ２ＣＦ３）２（０．０８３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を１００〜２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物１１３−ｉｉｉ（０．０７５ｇ、収率５２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.43 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.62 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.96 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.41 (s, 8H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.75 (s, 2H).
（ｉｖ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート
１１３−ｉｉｉ（０．０６５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、反応混合物を−１０℃で冷却した。１，３−ＤＰＰＰ（０．０１４ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．３当量）、Ｐｄ（ＩＩ）ＯＡｃ（０．００４ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．１５当量）、ＴＥＳ（０．０１６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）を０から５℃で加え、反応混合物を０から５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を冷水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＨＰＬＣ精製により精製して、所望の生成物１１３−ｉｖ（０．０３ｇ、収率５４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.70 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 2.09 - 2.04 (m, 1H), 1.46 (d, J = 12.8 Hz, 9H), 1.31 (s, 2H), 0.78 (d, J = 9.2 Hz, 2H)
（ｖ）（Ｓ）−７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−カルボニトリルＨＣｌ塩
１１３−ｉｖ（０．０３ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０〜５℃に冷却した。ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中）（０．３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンと共沸させて、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をジエチルエーテル、ｎ−ペンタンで摩砕し、溶媒をデカント除去して、所望の生成物１１３−ｖ（０．０１６ｇ、収率７７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.74 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9.6, 6.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 3.97 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.50 (dt, J = 7.0, 3.7 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 2.20 (dt, J = 13.1, 6.8 Hz, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 2H), 0.83 - 0.75 (m, 2H)
ＬＣＭＳ（０６＿４分）、［ＭＨ］＋＝３１３．３、ＲＴ＝１．４３７分
ＬＣＭＳ方法Ｃ＿４分
カラム：ＨＳＳ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．８ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長３８７ｎｍ
カラム温度：周囲温度
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸
流速：０．５５ｍＬ／分
勾配：２．５分かけて５％〜１００％（溶媒Ｂ）および０．６分間１００％で保持。
実施例１１４
（Ｓ）−４−（アミノメチル）−７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−カルボニトリル
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート
１１３−ｉｉ（０．０８５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解した。水（０．１ｍＬ）中の［［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］トリフルオロホウ酸カリウム（０．０７１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）、炭酸ナトリウム（０．０３２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、５分間脱気した。ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．０１１ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、５分間再度脱気した。反応混合物を密封管中８５℃に２時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製物を分取ＴＬＣ（７０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、所望の生成物１１４−ｉ（０．０１６ｇ、収率１９．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.67 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.25 (s, 1H), 4.08 (d, J = 23.3 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.52 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 10.5, 5.9 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 18H), 1.44 (s, 2H), 0.74 (s, 2H)
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．８［Ｍ＋Ｈ］
（ｉｉ）（Ｓ）−４−（アミノメチル）−７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−カルボニトリル
１１４−ｉ（０．９ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ−ジオキサン（４Ｍ）（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭと共沸させて、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１１４−ｉｉ（０．００２ｇ、収率１９．８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.68 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.50 (s, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.47 - 1.39 (m, 2H), 0.74 (d, J = 3.6 Hz, 2H)
ＬＣＭＳ（０１＿４分）、［ＭＨ］＋＝３４１．９、ＲＴ＝３．０１６分
ＬＣＭＳ方法Ｃ＿４分
カラム：ＨＳＳ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ）、１．８ｕｍ；ＥＳＩ源、陽イオンモード；波長２５４ｎｍ
カラム温度：周囲温度
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ギ酸
流速：０．５５ｍＬ／分
勾配：２．５分かけて５％〜１００％（溶媒Ｂ）および０．６分間１００％で保持。
実施例１１５
４−（アミノメチル）−７−（３−（アミノメチル）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−シクロブチル−５，６−ジフルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）メチル４−ブロモ−２−（シクロブチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−３−メチルベンゾエート
メチル４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−６−ヨード−５−メチルベンゾエート（１．５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（容量：３０．７ｍｌ）に溶解し、１０分間窒素を吹き込むことにより脱気した。Ｐｄ２ｄｂａ３（０．１７６ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３３３ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．８７５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）およびシクロブチルアミン（０．４９１ｍｌ、５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに還流冷却器を装着し、全装置を排気し、３方ストップコックを用いて風船から窒素を３回再充填した。混合物を窒素下８０℃に１５時間加熱した。室温に冷却して混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯコンビフラッシュ、０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、４０ｇカートリッジ）により、メチル４−ブロモ−２−（シクロブチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−３−メチルベンゾエート（１．０７ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、収率８３％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.95 (s, 3H), 3.55 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.58 - 1.46 (m, 1H)
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．０７分、ｍ／ｚ＝３３４／３３６［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｉｉ）メチル４−ブロモ−２−（Ｎ−シクロブチルアセトアミド）−５，６−ジフルオロ−３−メチルベンゾエート
塩化アセチル（０．５３２ｍＬ、７．４８ｍｍｏｌ）を、メチル４−ブロモ−２−（シクロブチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−３−メチルベンゾエート（５００ｍｇ、１．４９６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．６０５ｍＬ、７．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（容量：１５．０００ｍＬ）中混合物に０℃で加えた。混合物は直ちに濁った灰白色に変色した。５分後、ＬＣＭＳは出発物のみを示したので、混合物を室温に加温した。１時間後、ＬＣＭＳは、出発物が消費されていることを示した。混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯコンビフラッシュ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１２ｇカートリッジ）を行って、メチル４−ブロモ−２−（Ｎ−シクロブチルアセトアミド）−５，６−ジフルオロ−３−メチルベンゾエート（４４６ｍｇ、１．１８６ｍｍｏｌ、収率７９％）を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.78 - 4.61 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.77 - 1.54 (m, 4H)
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．９０分、ｍ／ｚ＝３７６／３７８［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｉｉｉ）７−ブロモ−１−シクロブチル−５，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、６．４９ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を、−７８℃でメチル４−ブロモ−２−（Ｎ−シクロブチルアセトアミド）−５，６−ジフルオロ−３−メチルベンゾエート（８１４ｍｇ、２．１６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（容量：２１．６ｍＬ）中混合物に滴下添加した。混合物は素早く暗茶褐色−黒色に変色した。この温度で２０分後、ＬＣＭＳは、完結し、所望の生成物に完全に変換していることを示した。合計３０分撹拌した。水（約５ｍＬ）を滴下添加し、反応フラスコをドライアイス／アセトン浴から取り除いた。混合物を室温に加温しながらさらに水（約７ｍＬ）を加え、次いでこれを水（１００ｍＬ）およびブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。水層（所望の生成物を含有する）を１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。後者の有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製物を事前の試験反応から得られた粗製物と合わせ、濃縮して、黄色固体を得た。固体をＥｔ２Ｏに懸濁し、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、淡黄色粉体を得た。濾液を濃縮し、残留物をもう一度摩砕して、淡黄色固体４５０ｍｇを得た。最後に、濾液を濃縮して、さらに粗生成物１３０ｍｇ（合計５８０ｍｇ、収率６９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.46 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 5H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 1.74 - 1.54 (m, 2H)
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．８５分、ｍ／ｚ＝３４４／３４６［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｉｖ）７−ブロモ−１−シクロブチル−５，６−ジフルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（５６１ｍｇ、１．５６９ｍｍｏｌ）を、０℃で７−ブロモ−１−シクロブチル−５，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（４５０ｍｇ、１．３０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５４７ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（容量：１３．１ｍＬ）中混合物にＤＭＦ中溶液として滴下添加した。５分後、反応フラスコを氷浴から除去し、室温で３０分後、ＬＣＭＳは出発物が完全に消費されていることを示した。混合物を水（５０ｍＬ）およびブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗製物を、事前の試験反応から得られた粗製物と合わせた。合わせた粗製の残留物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯコンビフラッシュ、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１２ｇカートリッジ）に供して、７−ブロモ−１−シクロブチル−５，６−ジフルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（５５０ｍｇ、７６％）を淡黄色固体として得、これはＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（約１０〜２０％）を不純物として含んでいた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.61 (s, 1H), 4.59 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.48 - 2.38 (m, 4H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 1H)
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．１１分、ｍ／ｚ＝４７６／４７８［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｖ）７−ブロモ−１−シクロブチル−５，６−ジフルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボニトリル
７−ブロモ−１−シクロブチル−５，６−ジフルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（３００ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（容量：６．３ｍＬ）中混合物を、２５ｍＬの丸底フラスコ中テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７２．８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）で、続いてシアン化亜鉛（３８．５ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコに還流冷却器および窒素の風船を装着し、次いで混合物を８０℃に１６時間加熱すると、暗緑色になった。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗製の残留物を、事前の試験反応から得られた粗製残留物と合わせ、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯコンビフラッシュ、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１２ｇカートリッジ）に供して、７−ブロモ−１−シクロブチル−５，６−ジフルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボニトリル（１８０ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、収率６９％）を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.09 (s, 1H), 4.61 (p, J = 8.7, 8.3 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.47 - 2.34 (m, 4H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 1H)
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．９２分、ｍ／ｚ＝３５３／３５５［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｖｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（４−シアノ−１−シクロブチル−５，６−ジフルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、７−ブロモ−１−シクロブチル−５，６−ジフルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボニトリル（９０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート（１１１ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、キサントホス（４４．２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３．３４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６６ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。バイアルを密封し、排気し、窒素で再充填した。トルエン（容量：２．５５ｍＬ、窒素でスパージすることにより予め脱気した）を加え、混合物を１１０℃に７時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯコンビフラッシュ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、４ｇカートリッジ）にかけて、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（４−シアノ−１−シクロブチル−５，６−ジフルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート（７２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、収率５７．６％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.88 (s, 1H), 5.00 - 4.89 (m, 1H), 4.58 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.76 (m, 2H), 3.67 - 3.43 (m, 4H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 2.41 - 2.02 (m, 8H), 1.82 - 1.60 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．００分、ｍ／ｚ＝４９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｖｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（４−（アミノメチル）−１−シクロブチル−５，６−ジフルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（４−シアノ−１−シクロブチル−５，６−ジフルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート（３５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（容量：３ｍＬ）中混合物を、Ｐｄ／Ｃ（１０％乾燥重量、５０％水、４５．６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）で処理し、水素で５分間スパージし、次いで水素の風船下３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物が完全に消費されていることを示し、新規生成物（ｔＲ＝０．７６分、ｍ／ｚ＝４９５．３）に変換した。混合物を窒素で数分間スパージし、次いで１μｍのシリンジフィルターに通し、減圧下に濃縮して、黄色油状物を得た。反応物を同一のスケールでもう一度繰り返して同じ結果を得た。両反応からの粗製物を合わせ、さらには精製せずに使用した。ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（４−（アミノメチル）−１−シクロブチル−５，６−ジフルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート（６１ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、収率８５％）を黄色泡状物として得た。
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．７６分、ｍ／ｚ＝４９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｖｉｉｉ）４−（アミノメチル）−７−（３−（アミノメチル）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−シクロブチル−５，６−ジフルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（４−（アミノメチル）−１−シクロブチル−５，６−ジフルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート（６１ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（容量：１．２ｍＬ、比：１．０００）およびＴＦＡ（容量：１．２ｍＬ、比：１．０００）中混合物を室温で撹拌した。１５分後、ＬＣＭＳは、出発物が完全に消費されていることを示した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ−トルエン、次いでＭｅＯＨ−トルエンから濃縮した。最後に、暗黄色油状残留物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、０．４５μｍのシリンジフィルターに通し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡ）に供した。プールした所望の生成物を含有するフラクションを凍結乾燥して、標題化合物（８．６ｍｇ、収率１０％）を粘着性ゴム状物として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 6.47 (s, 1H), 4.71 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 4.04 - 3.86 (m, 2H), 3.69 (dd, J = 21.3, 11.7 Hz, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 19.7, 5.7 Hz, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.49 - 2.18 (m, 8H), 1.78 - 1.69 (m, 2H)
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．２９分、ｍ／ｚ＝３９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋（１０分操作）
実施例１１５にて記載した手順を用い、以下の化合物をＴＦＡ塩として調製した：
前記表中の化合物は、流速１．２ｍＬ／分にてＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣシステム上での高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により特性評価した；カラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘからのＫｉｎｅｔｅｘ−Ｃ１８、２．６ｕｍ、２．１×５０ｍｍ、カラム温度：５０℃；勾配：９．２９分間かけて０．１％ＴＦＡを含む水中２〜８８％ＭｅＣＮ（他に示さない限り）；２２０ｎｍでの紫外線（ＵＶ）吸収により化合物を検出した。
実施例１１６
７−（１−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（アミノメチル）−３−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩
以下のスキームに従って標題化合物を調製した：
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）カルバメート
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボニトリル（２５０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イルカルバメート（３０９ｍｇ、１．５５７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１９４ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４３ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７６１ｍｇ、２．３３５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。バイアルを密封し、排気し、Ｎ２で再充填した。トルエン（容量：７．８ｍＬ、窒素でスパージすることにより予め脱気した）を加え、混合物を１００℃に５．５時間加熱した。室温に冷却して、混合物を使い捨てのガラス製漏斗に通して濾過し、揮発物を減圧下に蒸発させた。粗製物を２回目の同一反応からの粗製物と合わせ、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯコンビフラッシュ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、２４ｇカートリッジ）にかけて、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）カルバメート（６５０ｍｇ、１．４８２ｍｍｏｌ、収率８５％）を暗黄色油状物として得、これは真空下ガラス状になった。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.32 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.73 (s, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.27 - 1.20 (m, 2H), 1.17 - 1.10 (m, 1H), 1.06 - 0.97 (m, 1H), 0.60 - 0.47 (m, 2H).
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．９３分、ｍ／ｚ＝４３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）カルバメート（６５０ｍｇ、１．４８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３（容量：５９．３ｍＬ）中混合物を、２００ｍＬの丸底フラスコ中Ｐｄ／Ｃ（１０％乾燥重量、５０％水、９４７ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコを部分的に排気し、Ｈ２で５回再充填し、次いでＨ２の風船下１時間撹拌した。フラスコを部分的に排気し、Ｎ２で５回再充填し、次いで反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、減圧下に濃縮して、所望の第一級アミンを黄茶褐色油状物として得た。アミン物質をＴＨＦ（容量：７．４ｍＬ）に溶解し、ヒューニッヒ塩基（７７７μｌ、４．４５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−無水物（４４７μｌ、１．９２７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯコンビフラッシュ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、２４ｇカートリッジ）にかけて、標題化合物（４４８ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ、収率５０．１％）を黄色泡状物として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.10 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.86 - 4.74 (m, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 2H), 3.88 - 3.75 (m, 1H), 3.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.56 - 3.39 (m, 2H), 3.28 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.69 (s, 1H), 1.47 (s, 18H), 1.21 - 1.12 (m, 3H), 1.03 - 0.96 (m, 1H), 0.54 - 0.47 (m, 2H)
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．９６分、ｍ／ｚ＝５４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｉｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−３−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）カルバメート（１７６ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（容量：１．６ｍＬ）中混合物を、Ｎ−クロロスクシンイミド（１３０ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。揮発物を減圧下に蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯコンビフラッシュ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、４ｇカートリッジ）にかけて、標題化合物（１２７ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、収率６１．１％）を淡黄色泡状物として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.55 - 7.44 (m, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.83 (br s, 1H), 3.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.61 - 3.45 (m, 2H), 3.31 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.70 (br s, 1H), 1.55 - 1.38 (m, 18H), 1.22 - 1.14 (m, 3H), 1.04 - 0.96 (m, 1H), 0.56 - 0.48 (m, 2H)
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．０１分、ｍ／ｚ＝５７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｉｖ）７−（１−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（アミノメチル）−３−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−３−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）カルバメート（６７ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（容量：５８１μｌ、比：１．０００）およびＴＦＡ（容量：５８１μｌ、比：１．０００）中混合物を、室温で２０分間撹拌した。揮発物を減圧下に蒸発させ、油状残留物をＭｅＯＨ−トルエンから２回濃縮し、次いで分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）に供した。生成物を含有するフラクションを集め、直接凍結乾燥して、７−（１−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（アミノメチル）−３−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩（２２．８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率３１．８％）を淡黄色のフワフワした固体として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.55 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.87 - 3.82 (m, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 3.44 - 3.40 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.36 - 1.22 (m, 4H), 0.52 - 0.42 (m, 2H).
ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．３８分、ｍ／ｚ＝３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
使用の方法
遊離形または薬学的に許容される塩形態の式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物は、細菌中でのＤＮＡギラーゼ活性の阻害および抗菌薬としての作用を含む有益な薬理学的特性を呈する。
一実施形態によれば、本発明は、対象に、式Ｉ〜ＶＩの化合物、または式Ｉ〜ＶＩの化合物および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を投与することを含む、前記対象における細菌ＤＮＡギラーゼ活性を阻害する方法を提供する。
別の実施形態によれば、本発明は、対象に、式Ｉ〜ＶＩの化合物、または式Ｉ〜ＶＩの化合物および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を投与することを含む、前記対象における細菌量を減少させる方法を提供する。
別の実施形態によれば、本発明は、対象に、式Ｉ〜ＶＩの化合物、または式Ｉ〜ＶＩの化合物および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を投与することを含む、前記対象における細菌感染症の重症度を、予防する、処置するまたは少なくする方法を提供する。
別の実施形態によれば、本発明の方法は、霊長類、齧歯類および鳥類を含む、動物園、研究室および農場の動物を含むがこれらに限定されない獣医学分野における患者を処置するために有用である。前記動物の例は、モルモット、ハムスター、スナネズミ、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ウシ、ヤギ、シカ、アカゲザル、サル、タマリンド、類人猿、ヒヒ、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル、ダチョウ、鳥類、シチメンチョウ、カモおよびガチョウを含むがこれらに限定されない。
別の実施形態において、本発明は、処置される、または予防される細菌感染症が、１種または複数の発酵性または非発酵性の細菌種の存在を特徴とする方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、処置される、または予防される細菌感染症が、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）および他のシュードモナス属（Pseudomonas）種、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）および他のバークホルデリア属（Burkholderia）種、アシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）および他のアシネトバクター属（Acinetobacter）種、アクロモバクター・キシロスオキシダンス（Achromobacter xylosoxidans）、アルカリゲネス・デニトリフィカンス（Alcaligenes denitrificans）および他のアクロモバクター科（Achromobacteraceae）、シトロバクター・フロインディ（Citrobacter freundii）および他のシトロバクター属（Citrobacter）種、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、クレブシエラ・オキシトカ（Klebsiella oxytoca）および他のクレブシエラ属（Klebsiella）種、エンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae）、エンテロバクター・エロゲネス（Enterobacter aerogenes）および他のエンテロバクター属（Enterobacter）種、大腸菌（Escherichia coli）、サルモネラ菌（Salmonella enterica）および他のサルモネラ属（Salmonella）種、ペスト菌（Yersinia pestis）、プロテウス・ブルガリス（Proteus vulgaris）および他のプロテウス属（Proteus）種、セラチア・マルセンス（Serratia marscens）および他のセラチア属（Serratia）種、モルガン菌（Morganella morganii）および腸内細菌（Enterobacteriaceae）科の他のメンバー、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、カタル球菌（Moraxella cattharallis）、バクテロイデス・フラジリス（Bacteroides fragilis）、バクテロイデス・テタイオタオミクロン（Bacteroides thetaiotaomicron）および他のバクテロイデス属（Bacteroides）種、パスツレラ・マルチコーダ（Pasteurella multicoda）および他のパスツレラ属（Pasteurella）種、野兎病菌（Fransicella tularensis）、志賀赤痢菌（Shigella dysenteriae）および他の赤痢菌属（Shigella）種、コレラ菌（Vibrio cholera）および他のビブリオ属（Vibrio）種、百日咳菌（Bordetella pertussis）および他のボルデテラ属（Bordetella）種、ピロリ菌（Helicobactor pylori）および他のヘリコバクター属（Helicobacter）種、レジオネラ菌（Legionella pneumophila）およびカンピロバクター・ジェジュニ（Campylobactor jejuni）からなる群から選択される１種または複数の発酵性または非発酵性のグラム陰性の細菌の存在を特徴とする方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、処置される、または予防される細菌感染症が、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）および他のブドウ球菌属（Staphylococcus）種、フェカリス菌（Enterococcus faecalis）、フェシウム菌（Enterococcus faecium）および他の腸球菌属（Enterococcus）種、肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）、化膿性連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Streptococcus agalactiae）および他の連鎖球菌属（Streptococcus）種、炭疽菌（Bacillus anthracis）および他のバチルス属（Bacillus）種、ペプトストレプトコッカス・マグヌス（Peptostreptococcus magnus）および他のペプトストレプトコッカス属（Peptostreptococcus）種、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）および他のクロストリジウム属（Clostridium）種、リステリア菌（Listeria monocytogenes）および他のリステリア属（Listeria）種、ジフテリア菌（Corynebacterium diptheriae）および他のコリネバクテリウム属（Corynebacterium）種からなる群から選択される１種または複数の発酵性または非発酵性のグラム陽性の細菌の存在を特徴とする方法を提供する。
別の実施形態によれば、本発明は、対象に、本発明の化合物以外に、１種または複数のさらなる抗菌治療剤を投与することを含む。
別の実施形態によれば、本発明は、対象に、本化合物と一緒になった複数の剤形の一部として、または別個の剤形としての１種または複数の何らかのさらなる治療剤を投与することを含み、ここで、前記１種または複数のさらなる治療剤は、天然のペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗シュードモナスのペニシリン、アミノペニシリン、第１世代セファロスポリン、第２世代セファロスポリン、第３世代セファロスポリン、第４世代セファロスポリン、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、グリコペプチド、ステレプトグラミン、オキサゾリドン、リファマイシン、または他の抗生物質から選択される抗生物質を含む。
別の実施形態によれば、本発明は、ヒトへ、本化合物と一緒になった複数の剤形の一部として、または別個の剤形としての１種または複数の何らかのさらなる治療剤を投与することを含み、ここで、前記１種または複数のさらなる治療剤は、天然のペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗シュードモナスのペニシリン、アミノペニシリン、第１世代セファロスポリン、第２世代セファロスポリン、第３世代セファロスポリン、第４世代セファロスポリン、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、グリコペプチド、ステレプトグラミン、オキサゾリドン、リファマイシン、または他の抗生物質から選択される抗生物質を含む。
別の実施形態によれば、本発明は、対象に、本化合物と一緒になった複数の剤形の一部として、または別個の剤形としての１種または複数の何らかのさらなる治療剤を投与することを含み、ここで、前記１種または複数のさらなる治療剤は、ベンザチンペニシリンＧ、ペニシリンＧおよびペニシリンＶを含む天然のペニシリンから、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリンおよびオキサシリンを含むペニシリナーゼ耐性ペニシリンから、カルベニシリン、メズロシリン、ピペラシリン、ピペラシリン／タゾバクタム、チカリシンおよびチカリシン／クラブラン酸を含む抗シュードモナスペニシリンから、アモキシシリン、アンピシリンおよびアンピシリン／スルバクタムを含むアミノペニシリンから、セファゾリン、セファドロキシル、セファレキシンおよびセファドリンを含む第１世代セファロスポリンから、セファクロル、セファクロル−ＣＤ、セファマドール、セフォナシド、セフプロジル、ロラカルベフおよびセフロキシムを含む第２世代セファロスポリンから、セフジニル、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシムおよびセトリアゾンを含む第３世代セファロスポリンから、セフェピム、セフタロリンおよびセフトロザンを含む第４世代セファロスポリンから、セフォテタンおよびセフォキシチンを含むセファマイシンから、イミペネム、ドリペネムおよびメロペネムを含むカルバペネムから、アズトレオナムおよびカルモナムを含むモノバクタムから、シノキサシン、ナリジクス酸、オキソリニン酸およびピペミジン酸を含むキノロンから、シルポフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシンおよびスパルフロキサシンを含むフルオロキノロンから、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、プラゾマイシンおよびトブラマイシンを含むアミノグリコシドから、アジスロマイシン、クラリスロマイシンおよびエリスロマイシンを含むマクロライドから、テリスロマイシンを含むケトライドから、クロルテトラサイクリン、デモクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、チゲサイクリンおよびテトラサイクリンを含むテトラサイクリンから、オリタバンシン、テイコプラニン、ダルババンシン、テラバンシンおよびバンコマイシンを含むグリコペプチドから、ダルホプリスチン／キヌプリスチンを含むストレプトグラミンから、リネゾリドを含むオキサゾリドンから、リファブチンおよびリファンピンを含むリファマイシンから、ならびにバシトラシン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、イソニアジド、メトロニダゾール、ポリミキシンＢ、ピラジナミド、ならびにトリメトプリム／スルファメトキサゾールを含む他の抗生物質から選択される。
別の実施形態によれば、本発明は、ヒトへ、本化合物と一緒になった複数の剤形の一部として、または別個の剤形としての１種または複数の何らかのさらなる治療剤を投与することを含み、ここで、前記１種または複数のさらなる治療剤は、ベンザチンペニシリンＧ、ペニシリンＧおよびペニシリンＶを含む天然のペニシリンから、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリンおよびオキサシリンを含むペニシリナーゼ耐性ペニシリンから、カルベニシリン、メズロシリン、ピペラシリン、ピペラシリン／タゾバクタム、チカリシンおよびチカリシン／クラブラン酸を含む抗シュードモナスのペニシリンから、アモキシシリン、アンピシリンおよびアンピシリン／スルバクタムを含むアミノペニシリンから、セファゾリン、セファドロキシル、セファレキシンおよびセファドリンを含む第１世代セファロスポリンから、セファクロル、セファクロル−ＣＤ、セファマドール、セフォナシド、セフプロジル、ロラカルベフおよびセフロキシムを含む第２世代セファロスポリンから、セフジニル、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシムおよびセトリアゾンを含む第３世代セファロスポリンから、セフェピムを含む第４世代セファロスポリンから、セフォテタンおよびセフォキシチンを含むセファマイシンから、イミペネムおよびメロペネムを含むカルバペネムから、アズトレオナムを含むモノバクタムから、シノキサシン、ナリジクス酸、オキソリニン酸およびピペミジン酸を含むキノロンから、シルポフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシンおよびスパルフロキサシンを含むフルオロキノロンから、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシンおよびトブラマイシンを含むアミノグリコシドから、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、およびエリスロマイシンを含むマクロライドから、テリスロマイシンを含むケトライドから、クロルテトラサイクリン、デモクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリンおよびテトラサイクリンを含むテトラサイクリンから、オリタバンシン、テイコプラニンおよびバンコマイシンを含むグリコペプチドから、ダルホプリスチン／キヌプリスチンを含むストレプトグラミンから、リネゾリドを含むオキサゾリドンから、リファブチンおよびリファンピンを含むリファマイシンから、ならびにバシトラシン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、イソニアジド、メトロニダゾール、ポリミキシンＢ、ピラジナミドおよびトリメトプリム／スルファメトキサゾールを含む他の抗生物質から選択される。
別の実施形態によれば、本発明は、処置される、または予防される細菌感染症が、以下のうちの１種または複数から選択される、対象における細菌感染症の重症度を、予防する、処置する、または少なくする方法を提供する：上気道感染症、下気道感染症、耳の感染症、胸膜肺および気管支の感染症、尿路感染症、腹腔内感染症、心血管感染症、血流感染症、敗血症、ＣＮＳ感染症、皮膚および軟部組織感染症、胃腸感染症、骨および関節の感染症、性器感染症、眼感染症または肉芽腫性感染症。
別の実施形態において、処置される細菌感染症は、以下のうちの１種または複数から選択される：咽頭炎、副鼻腔炎、外耳炎、中耳炎、気管支炎、蓄膿、肺炎、膀胱炎および腎盂腎炎、腎結石、前立腺炎、腹膜炎、透析関連の腹膜炎、内臓膿瘍、心内膜炎、心筋炎、心外膜炎、輸血関連の敗血症、髄膜炎、脳炎、脳膿瘍、骨髄炎、関節炎、性器潰瘍、尿道炎、膣炎、子宮頸管炎、歯肉炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、または発熱性好中球減少症の対象の感染症。
別の実施形態によれば、本発明は、対象における感受性のある細菌生物体を処置するまたは予防するための方法を提供し、前記方法は、さらに、前記患者に、本化合物と一緒になった複数の剤形の一部として、または別個の剤形としてのいずれかのさらなる治療剤を投与するステップを含む。
別の実施形態によれば、本発明は、対象における感受性のある細菌生物体を処置するまたは予防するための方法を提供し、前記方法は、さらに、前記対象に、細菌生物体の、抗生物質への感受性を高める薬剤を投与するステップを含む。
本発明の別の実施形態によれば、本方法は、さらに、対象に、細菌生物体の、抗生物質への感受性を高める１種または複数のさらなる治療剤を投与するステップを含む。例えば、本発明の化合物は、モノバクタム、ペニシリン、カルバペネム、セファマイシンまたはセファロスポリンなどのβ−ラクタムと共に投与される。
本発明の別の実施形態によれば、本方法は、さらに、対象に、細菌生物体の、バイオフィルム阻害剤を含む、抗生物質への感受性を高める１種または複数のさらなる治療剤を投与するステップを含む。
別の実施形態において、本発明の医薬組成物および方法は、一般的に、以下の生物体によって引き起こされるｉｎ ｖｉｖｏの細菌感染症をコントロールするために有用である：緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）および他のシュードモナス属（Pseudomonas）種、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）および他のバークホルデリア属（Burkholderia）種、アシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）および他のアシネトバクター属（Acinetobacter）種、アクロモバクター・キシロスオキシダンス（Achromobacter xylosoxidans）、アルカリゲネス・デニトリフィカンス（Alcaligenes denitrificans）および他のアクロモバクター科（Achromobacteraceae）、シトロバクター・フロインディ（Citrobacter freundii）および他のシトロバクター属（Citrobacter）種、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、クレブシエラ・オキシトカ（Klebsiella oxytoca）および他のクレブシエラ属（Klebsiella）種、エンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae）、エンテロバクター・エロゲネス（Enterobacter aerogenes）および他のエンテロバクター属（Enterobacter）種、大腸菌（Escherichia coli）、サルモネラ菌（Salmonella enterica）および他のサルモネラ属（Salmonella）種、ペスト菌（Yersinia pestis）、プロテウス・ブルガリス（Proteus vulgaris）および他のプロテウス属（Proteus）種、セラチア・マルセンス（Serratia marscens）および他のセラチア属（Serratia）種、モルガン菌（Morganella morganii）および腸内細菌（Enterobacteriaceae）科の他のメンバー、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、カタル球菌（Moraxella cattharallis）、バクテロイデス・フラジリス（Bacteroides fragilis）、バクテロイデス・テタイオタオミクロン（Bacteroides thetaiotaomicron）および他のバクテロイデス属（Bacteroides）種、パスツレラ・マルチコーダ（Pasteurella multicoda）および他のパスツレラ属（Pasteurella）種、野兎病菌（Fransicella tularensis）、志賀赤痢菌（Shigella dysenteriae）および他の赤痢菌属（Shigella）種、コレラ菌（Vibrio cholera）および他のビブリオ属（Vibrio）種、百日咳菌（Bordetella pertussis）および他のボルデテラ属（Bordetella）種、ピロリ菌（Helicobactor pylori）および他のヘリコバクター属（Helicobacter）種、レジオネラ菌（Legionella pneumophila）、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobactor jejuni）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）および他のブドウ球菌属（Staphylococcus）種、フェカリス菌（Enterococcus faecalis）、フェシウム菌（Enterococcus faecium）および他の腸球菌属（Enterococcus）種、肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）、化膿性連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Streptococcus agalactiae）および他の連鎖球菌属（Streptococcus）種、炭疽菌（Bacillus anthracis）および他のバチルス属（Bacillus）種、ペプトストレプトコッカス・マグヌス（Peptostreptococcus magnus）および他のペプトストレプトコッカス属（Peptostreptococcus）種、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）および他のクロストリジウム属（Clostridium）種、リステリア菌（Listeria monocytogenes）および他のリステリア属（Listeria）種、ジフテリア菌（Corynebacterium diptheriae）および他のコリネバクテリウム属（Corynebacterium）種。
別の実施形態において、本発明の医薬組成物および方法は、一般的に、以下の生物体によって引き起こされるｉｎ ｖｉｖｏの細菌感染症をコントロールするために有用である：肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）、化膿性連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、フェカリス菌（Enterococcus faecalis）、フェシウム菌（Enterococcus faecium）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（Coag. Neg. Staph）、炭疽菌（Bacillus anthracis）、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）、腐性ブドウ球菌（Staphylococcus saprophyticus）または結核菌（Mycobacterium tuberculosis）。
したがって、本組成物および本方法は、院内または非院内の感染症の、進行、重症化または効果を、コントロールする、処置するまたは減少させるために有用である。
院内および非院内の感染症の例は、上気道感染、下気道感染、耳の感染症、胸膜肺および気管支の感染症、尿路感染症、腹腔内感染症、心血管感染症、心血管感染症、血流感染症、敗血症、ＣＮＳ感染症、皮膚および軟部組織の感染症、胃腸感染症、骨および関節の感染症、性器感染症または肉芽腫性感染症を含むがこれらに限定されない。特異的な細菌感染症の例は、咽頭炎、副鼻腔炎、外耳炎、中耳炎、気管支炎、蓄膿、肺炎、膀胱炎および腎盂腎炎、腎結石、前立腺炎、腹膜炎、透析関連の腹膜炎、内臓膿瘍、心内膜炎、心筋炎、心外膜炎、輸血関連の敗血症、髄膜炎、脳炎、脳膿瘍、骨髄炎、関節炎、性器潰瘍、尿道炎、膣炎、子宮頸管炎、歯肉炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、または発熱性好中球減少症の対象の感染症を含むがこれらに限定されない。
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与のために製剤化される。
化合物の有効成分が１日当たり約０．０１から約１００ｍｇ／体重ｋｇの間、好ましくは１日当たり０．５から約７５ｍｇ／体重ｋｇの間、最も好ましくは１日当たり約１から５０ｍｇ／体重ｋｇの間の投薬レベルが、肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）、化膿性連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、フェカリス菌（Enterococcus faecalis）、フェシウム菌（Enterococcus faecium）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、エンテロバクター属種（Enterobacter sps.）、プロテウス属種（Proteus sps.）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、大腸菌（E. coli）、セラチア・マルセセンス（Serratia marcesens）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（Coag. Neg. Staph）、インフルエンザ菌（Haemophilus inftuenzae）、炭疽菌（Bacillus anthracis）、肺炎マイコプラズマ（Mycoplasma pneumoniae）、カタル球菌（Moraxella catarrahs）、肺炎クラミジア（Chlamydia pneumoniae）、レジオネラ菌（Legionella pneumophila）、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）またはピロリ菌（Helicobacter pylori）などの細菌によって引き起こされる細菌感染症の予防および処置のための単剤治療において有用である。
化合物の有効成分が１日当たり約０．０１から約１００ｍｇ／体重ｋｇの間、好ましくは１日当たり０．５から約７５ｍｇ／体重ｋｇの間、最も好ましくは１日当たり約１から５０ｍｇ／体重ｋｇの間の投薬レベルが、メチシリン耐性の黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、フルオロキノロン耐性の黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、バンコマイシン中間耐性の黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、リネゾリド耐性の黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、ペニシリン耐性の肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）、マクロライド耐性の肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）、フルオロキノロン耐性の肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）、バンコマイシン耐性のフェカリス菌（Enterococcus faecalis）、リネゾリド耐性のフェカリス菌（Enterococcus faecalis）、フルオロキノリン耐性のフェカリス菌（Enterococcus faecalis）、バンコマイシン耐性のフェシウム菌（Enterococcus faecium）、リネゾリド耐性のフェシウム菌（Enterococcus faecium）、フルオロキノリン耐性のフェシウム菌（Enterococcus faecium）、アンピシリン耐性のフェシウム菌（Enterococcus faecium）、マクロライド耐性のインフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、β−ラクタム耐性のインフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、フルオロキノリン耐性のインフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、β−ラクタム耐性のカタル球菌（Moraxella catarrhalis）、メチシリン耐性の表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）、メチシリン耐性の表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）、バンコマイシン耐性の表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）、フルオロキノリン耐性の表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）、マクロライド耐性の肺炎マイコプラズマ（Mycoplasma pneumoniae）、イソニアジド耐性の結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、リファンピン耐性の結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、メチシリン耐性のコアグラーゼ陰性ブドウ球菌（Coagulase negative staphylcocci）、フルオロキノリン耐性のコアグラーゼ陰性ブドウ球菌（Coagulase negative staphylcocci）、グリコペプチド中間耐性の黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、バンコマイシン耐性の黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、ヘテロバンコマイシン中間耐性の黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、ヘテロバンコマイシン耐性の黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、マクロライド−リンコサミド−ストレプトグラミン耐性のブドウ球菌（Staphylococcus）、β−ラクタム耐性のフェカリス菌（Enterococcus faecalis）、β−ラクタム耐性のフェシウム菌（Enterococcus faecium）、ケトライド耐性の肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）、ケトライド耐性の化膿性連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、マクロライド耐性の化膿性連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）またはバンコマイシン耐性の表皮ブドウ球菌（staphylococcus epidermidis）などの細菌によって引き起こされる耐性細菌感染症の予防および処置のための単剤治療において有用である。
本発明の医薬組成物は、１日当たり約１〜５回、あるいは連続した点滴として投与される。または、あるいは、本発明の組成物は、パルス放出型製剤において投与されてもよい。このような投与は、慢性または急性の治療として用いられ得る。単回剤形を生成するために担体材料と組み合わされ得る有効成分の量は、処置される宿主、および具体的な投与様式に依って多様となる。典型的な調製物は、約５％〜約９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含有する。好ましくは、このような調製物は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
式Ｉ〜ＶＩの化合物と、１種または複数のさらなる治療または予防剤との組合せを含む実施形態において、化合物とさらなる薬剤との両方が、単剤治療レジームにおいて通常投与される投与量の約１０％から８０％の間の投薬レベルにて存在すべきである。
当業者であれば、上に引用したものよりも少ないまたは多い容量が必要なことがあることを認める。何らかの特定の対象のための具体的な投与量および治療レジメンは、処置する医師の判断に依存する。
薬学的活性
本発明による化合物の活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ法およびｉｎ ｖｉｖｏ法によって評価され得る。
方法１：大腸菌（E. coli）ギラーゼの超らせん形成アッセイ
精製されたサブユニットからから再構成された大腸菌（E. coli）ＤＮＡギラーゼの酵素活性を、リラックス型プラスミドｐＨＯＴ−１（ＴｏｐｏＧＥＮ、ＴＧ２０３５−３）中への超らせんの導入をモニターすることによって評価した。機能性ギラーゼＡ２Ｂ２ヘテロ四量体酵素を形成するために、モル濃度の等しいＧｙｒＡサブユニットとＧｙｒＢサブユニットとを、高タンパク質濃度（５００ｎＭ）にて組み合わせ、氷上で１時間インキュベートし、その後、ＡＴＰまたはｐＨＯＴ−１プラスミドなしで、反応緩衝液中でアッセイを開始した。反応混合物（２５μｌ）には、１０ｎＭの酵素、１０ｎｇ／μｌのｐＨＯＴ−１、１ｍＭのＡＴＰ、３５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５、２４ｍＭのＫＣｌ、４ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、１．８ｍＭのスペルミジン、６．５％のグリセロールおよび１００μｇ／ｍｌのウシ血清アルブミンを含有させた。反応を、３７℃にて９０分間行い、１０Ｘの停止液（０．９％のＳＤＳ、５０％のグリセロール、０．０５％のブロモフェノールブルー）２．５μｌを添加して終了した。各反応混合物５μｌを、０．５ＸのＴＢＥ緩衝液（Ｔｒｉｓ４４．５ｍＭ、ホウ酸４４．５ｍＭ、ＥＤＴＡ１．２５ｍＭ ｐＨ８．３）中の１％アガロースゲル上へ載せ、４０分間泳動した（１２０Ｖ／８０ｍＡ）。ゲルを、臭化エチジウム（０．５μｇ／ｍｌ）で３０分間着色し、水中で２０分間脱色した。全てのゲルを、Ｉｍａｇｅ Ｌａｂ ３．０ソフトウェアを備えたＢＩＯ−ＲＡＤ ＣｈｅｍｉＤｏｃＴｍ ＸＲＳ＋を用いて分析した。５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が、ＤＭＳＯ薬を含まない対照から超らせんバンドが５０％減少した化合物濃度である、と判定した（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ ２０１０ ＩＤＢＳ ＸＬｆｉｔ、ＧｒａｆｔＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６）。
方法２：大腸菌（E. coli）ＴＯＰＯ ＩＶの脱連環アッセイ
精製されたサブユニットから再構成された大腸菌（E. coli）ＤＮＡトポイソメラーゼＩＶ（Ｔｏｐｏ ＩＶ）の酵素活性を、キネトプラストＤＮＡの、ミニサークル（ｋＤＮＡ、ＴｏｐｏＧＥＮ、ＴＧ２０１３−３）中への脱連環によってモニターした。機能性Ｔｏｐｏ ＩＶ Ｃ２Ｅ２ヘテロ四量体酵素を形成するために、モル濃度の等しいＰａｒＣサブユニットとＰａｒＥサブユニットとを、高タンパク質濃度（５００ｎＭ）にて組み合わせ、氷上で１時間インキュベートし、その後、ＡＴＰまたはｋＤＮＡなしで、反応緩衝液中でアッセイを開始した。反応混合物（２５μｌ）には、１２．５ｎＭの酵素、５ｎｇ／μｌのｋＤＮＡ（Ｋｍにて）、１ｍＭのＡＴＰ（過剰Ｋｍにおいて）、３５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５、２４ｍＭのＫＣｌ、４ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、１．８ｍＭのスペルミジン、６．５％のグリセロールおよび１００μｇ／ｍｌのウシ血清アルブミンを含有させた。反応を、３７℃にて２時間行い、１０Ｘの停止液（０．９％のＳＤＳ、５０％のグリセロール、０．０５％のブロモフェノールブルー）のうちの２．５μｌを添加して終了した。各反応混合物の５μｌを、０．５ＸのＴＢＥ（Ｔｒｉｓ４４．５ｍＭ、ホウ酸４４．５ｍＭ、ＥＤＴＡ１．２５ｍＭ ｐＨ８．３）中の１％アガロースゲル上へ載せ、４０分間泳動した（１２０Ｖ／８０ｍＡ）。ゲルを、臭化エチジウム（０．５μｇ／ｍｌ）で３０分間着色し、水中で２０分間脱色した。全てのゲルを、Ｉｍａｇｅ Ｌａｂ ３．０ソフトウェアを備えたＢＩＯ−ＲＡＤ ＣｈｅｍｉＤｏｃ（商標）ＸＲＳ＋を用いて分析した。５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が、ＤＭＳＯ薬を含まない対照からゲル中のｋＤＮＡミニサークルの存在が５０％減少した化合物濃度である、と判定した（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ ２０１０ ＩＤＢＳ ＸＬｆｉｔ、ＧｒａｆｔＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６）。
本発明の化合物が大腸菌（E. coli）ギラーゼ／トポイソメラーゼＩＶの超らせん／脱連環の作用を阻害することを見出し、例示的なＩＣ５０値を表４に列挙する。
方法３：ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗菌活性の評価
細菌単離株を、−７０℃冷凍株から、５％の血液寒天培地（Ｒｅｍｅｌ、Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ）上、周囲空気中での３５℃での２晩連続の通過により培養した。以下の品質の対照および野生型株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ；メリーランド州ロックビル）から得ており、Ｎｏｖａｒｔｉｓ株コレクションにおいて、以下に示すようにコードされている：Ｅ．ｃｏｌｉ ＡＴＣＣ ２５９２２（ＮＢ２７００１）およびＳ．ａｕｒｅｕｓ ＡＴＣＣ ２９２１３（ＮＢ０１００１）。イエール大学（コネチカット州ニューハーベン）のＣｏｌｉ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｓｔｏｃｋ Ｃｅｎｔｅｒから得たＥ．ｃｏｌｉ ＮＢ２７１７７は、ΔｔｏｌＣ７３２：ｋａｎ変異を保有するエフラックス欠損ＣＧＳＣ １１４３０株である。クイーンズ大学（カナダ、オンタリオ州キングストン）から得たＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＮＢ５２０１９は、野生型ＰＡＯ１株である。クイーンズ大学から得たＰ．ａｅｒｕｇｉｎ ＮＢ５２０２３は、ΔｍｅｘＸ ΔｍｅｘＢ変異を保有するエフラックス欠損Ｋ１５４２株である。Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＮＢ５２０２３から、部位特異的変異誘発によって誘導されたＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＮＢ５２０２３−ＣＤＫ０００６は、ｇｙｒＡ（Ｔ８３Ｉ）およびｐａｒＣ（Ｓ８７Ｌ）におけるアミノ酸置換に帰結する変異を保有する。Ｓ．ａｕｒｅｕｓ ＡＴＣＣ ４９９５１から、シプロフロキサシンを含有するＭｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ寒天培地上での選択によって誘導されたＳ．ａｕｒｅｕｓ ＮＢ０１００６−ＡＶＲ００５は、ｇｙｒＡ（Ｓ８４Ｌ）、ｇｒｌＡ（Ｓ８０Ｆ）およびｇｒｌＢ（Ｅ４７１Ｋ）におけるアミノ酸置換に帰結する変異を保有する。
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）ガイドラインに従った微量液体希釈法によって判定した。簡潔に言えば、取りたての細菌の一晩の培養物を無菌の生理食塩水中で再懸濁させ、０．５番のマクファーランド濁度標準液へ調整し、次いでカチオンで調整したＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈ ＩＩ（ＭＨＢ、Ｒｅｍｅｌ ＢＢＬ）中で２００倍に希釈して、およそ５×１０５コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬの最終接種菌液を産生した。化合物の２倍の段階希釈液を、１００％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で、１００倍の最高最終アッセイ濃度にて調製して、得られた化合物の段階希釈液を滅菌水で１：１０に希釈した。１０％ＤＭＳＯ中の薬物の段階希釈液１０μｌを、マイクロタイターウェルへ移し、細菌懸濁液９０μｌをウェルに接種した。接種した全ての微量希釈トレイを、周囲空気中、３５℃にて２０時間インキュベートした。インキュベーションに続き、アッセイプレートを、マイクロタイタープレートリーダーにおいて６００ｎｍにて読み取り、目視で検査して、ＭＩＣのエンドポイントウェルをＯＤ値で確定した。目視可能な発育を妨げた化合物の最も低い濃度を、ＭＩＣとして記録した（μｇ／ｍＬで）。アッセイのパフォーマンスを、ＣＬＳＩのガイドラインに従い、シプロフロキサシンを実験品質の対照株に対して試験することによりモニターした。
上記のことから、本発明の特定の実施形態が例示の目的で本明細書に記載されてはいるが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく種々の変更がなされてもよいことが認められる。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によって以外では、限定されない。

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、それらのうちのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｌ１−ＯＲ２、−Ｌ１−ＣＮ、−Ｌ１−Ｎ（Ｒ２）２およびオキソから選択される３つまでの基で任意選択で置換されており、
    Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｌ１−ＯＲ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｌ１−ＣＮ、−Ｌ１−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｌ１−ＣＯＯＲ２、−Ｌ１−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−Ｌ１−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｌ１−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｌ１−ＳＯ２Ｒ、−Ｌ１−Ｎ（Ｒ２）−ＳＯ２−Ｒおよび−Ｌ１−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択され、
    各Ｌ１は、独立して、結合、またはＣ１〜Ｃ４直鎖もしくは分枝鎖アルキレンリンカーであり、
    各Ｒは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびオキソから選択される１〜３つの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    各Ｒ２は、独立して、Ｈ、もしくはハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒおよびオキソから選択される３つまでの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    または同一の窒素上の２つのＲ２は、一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で含有しかつハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１３およびオキソから選択される３つまでの基で任意選択で置換されている４〜６員の複素環式環を形成することができ、
    Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｌ２−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｌ２−ＣＮ、−Ｌ２−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｌ２−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｌ２−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２、−Ｌ２−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｌ２−ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−ＯＲ２、−Ｌ２−ＣＯＯＲ２、−Ｌ２−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−Ｌ２−Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｌ２−Ｃ（＝ＮＲ２）−ＮＲ２−ＯＲ２、−Ｌ２−ＳＯ２Ｒ、−Ｌ２−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｌ２−Ｑおよび−Ｌ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｌ２−ＯＲ２からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−ＯＲ２、−ＣＮ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲ２−ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｘ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｘ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｌ２−Ｑ、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２−ＳＯ２ＲおよびＱから選択される１つまたは２つの基で任意選択で置換されており、
    ここで、各Ｑは、フェニル、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される４つまでのヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル環から選択される、任意選択で置換されている環であり、ここで、任意選択で置換されている環の任意選択の置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ２、−ＣＯＯＲ２、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−ＯＲ２、−ＳＯ２Ｒおよび−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２）２から選択される３つまでの基であり、かつ
    各Ｌ２は、結合、および二価の直鎖または分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル結合基から独立して選択され、ハロ、アミノ、ヒドロキシおよびＣＮから選択される１つまたは２つの基で任意選択で置換されており、
    かつ各Ｘは、独立して、Ｏまたは＝ＮＲ１１であり、
    Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−Ｌ２−ＯＲ１、−Ｌ２−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｌ２−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｙは、ハロ、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよび−（ＣＨ２）１〜４−Ｘから選択される１〜３つの基で任意選択で置換されているピリジニルであり、ここで、Ｘは、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＳＯ２Ｒおよび−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２から選択され、
    またはＹは、式−ＮＲ７ＡＲ７Ｂの基であり、
    ここで、Ｒ７Ａは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ならびにハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含有しかつヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される２つまでの基で任意選択で置換されている４〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基から独立して選択される２つまでの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ７Ｂは、−Ｌ３−Ｑ３、または、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ、−Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含有しかつヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される２つまでの基で任意選択で置換されている４〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基から独立して選択される２つまでの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    ここで、Ｌ３は、結合、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルリンカーであり、Ｑ３は、ピリジニル、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する４〜７員のヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｑ３は、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択される３つまでの基で任意選択で置換されており、
    またはＲ７ＡおよびＲ７Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含む４〜７員の単環式の複素環基、または環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含む６〜１０員の二環式の複素環基を形成し、ここで、それらが結合している窒素原子と一緒になってＲ７ＡおよびＲ７Ｂによって形成された単環式または二環式の複素環基は、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシ、フェニル、オキソ、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含有する４〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基から選択される４つまでの基で任意選択で置換されており、
    ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、および４〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、それぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ１０、＝Ｎ−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される３つまでの基で任意選択で置換されており、
    Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、−Ｌ２−ＯＲ１、−Ｌ２−Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、ならびにハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒおよびオキソからそれぞれ独立して選択される３つまでの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
    または同一の窒素上の２つのＲ９もしくは２つのＲ１０は、一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で含有しかつハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１３およびオキソから選択される３つまでの基で任意選択で置換されている４〜６員の複素環式環を形成することができ、
    各Ｒ１１は、独立して、水素、またはハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびオキソから選択される１つまたは２つの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    各Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、もしくはハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびオキソから選択される１つもしくは２つの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    または各Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で含みかつＯＨ、ハロゲン、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ１１、１〜３個のハロゲン原子もしくはＮＨ２で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１つもしくは複数のＯＨ基もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１〜３つの置換基で任意選択で置換されている４〜６員のヘテロシクリルを形成する］
    の化合物
    またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１が、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ２〜Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ５が、Ｈまたはハロゲンである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ６が、ＨまたはＦである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｒ８が、メチルまたはメトキシである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. Ｒ３が、Ｈである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｒ３が、ハロ、Ｃ１〜２アルキルまたはＣ１〜２ハロアルキルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｒ４が、Ｈである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. Ｒ４が、−ＣＨ２ＮＨ２である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  10. 式（ＩＩ）
    のものである、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ７Ａが、Ｈである、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含む４〜７員の単環式の複素環基、
    または環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含む６〜１０員の二環式の複素環基を形成し、
    ここで、それらが結合している窒素原子と一緒になってＲ７ＡおよびＲ７Ｂによって形成された単環式または二環式の複素環基が、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシ、フェニル、オキソ、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含有する４〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基から選択される３つまでの基で任意選択で置換されており、
    ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、および４〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、それぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ１０、＝Ｎ−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される３つまでの基で任意選択で置換されている、請求項１０に記載の化合物。
  13. 化合物が、式（ＩＩＩ）
    ［式中、
    Ｒ３は、水素または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ハロ、Ｃ１〜２アルキル、またはＣ１〜２ハロアルキルであり、
    Ｒ４は、ＨまたはＣＮまたは−ＣＨ２ＮＨ２であり、
    Ｒ８は、水素、メチル、ＯＭｅまたはＣＮであり、
    Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、水素、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択され、ここで、各Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび各Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルは、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくは−ＮＲ９ ２で任意選択で置換されており、または
    ＲａおよびＲｂは一緒になって、もしくはＲｃおよびＲｄは一緒になって、オキソ、もしくは環員としてＮ、ＯもしくはＳを含有してもよい３〜６員のスピロ環式環を形成してもよく、
    Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して、各出現において選択され、ここで、各Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒおよびオキソから選択される３つまでの基で任意選択で置換されており、
    かつ同一の窒素上の２つのＲ９は、一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で含有しかつハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１３およびオキソから選択される３つまでの基で任意選択で置換されている４〜６員の複素環式環を形成することができ、かつ
    各Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、またはハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびオキソから選択される１つまたは２つの基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである］
    によって表される、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. 化合物が、式（ＩＶ）
    ［式中、
    Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜２アルキルまたはＣ１〜２ハロアルキルであり、
    Ｒ４は、Ｈまたは−ＣＨ２ＮＨ２であり、
    Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅまたはハロであり、
    ＲｃおよびＲｆは、両方とも水素であり、または、ＲｃおよびＲｆは、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
    ＲｄおよびＲｅは、それぞれ、Ｈ、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、
    からなる群から選択される］
    を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. 式（Ｖ）
    ［式中、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、
    Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、
    Ｙは、
    からなる群から選択される］
    によって表される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. 式（ＶＩ）
    ［式中、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキルまたはハロであり、
    Ｒ４は、水素または−ＣＨ２ＮＨ２であり、
    Ｒ５は、水素、Ｍｅまたはハロであり、
    Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣＮであり、
    かつＲ７ＡおよびＲ７Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含む５〜６員の単環式の複素環基、または環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含む６〜７員の二環式の複素環基を形成し、
    ここで、それらが結合している窒素原子と一緒になってＲ７ＡおよびＲ７Ｂによって形成された単環式または二環式の複素環基は、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシ、フェニル、オキソ、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含有する４〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基から選択される４つまでの基で任意選択で置換されており、
    ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、および４〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、それぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ１０、＝Ｎ−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される３つまでの基で任意選択で置換されている］
    の化合物である、請求項１に記載の化合物。
  17. −ＮＲ７ＡＲ７Ｂによって表される基が、
    から選択される、請求項１６に記載の化合物。
  18. 請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、および
    薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクル
    を含む、医薬組成物。
  19. 抗菌活性を有するさらなる治療剤をさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 細菌を、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物と接触させること
    を含む、細菌ギラーゼ活性を阻害する方法。
  21. それを必要とする対象に、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の抗菌有効量の化合物を投与すること
    を含む、細菌感染症を有する対象を処置する方法。
  22. 前記細菌感染症が、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）および他のシュードモナス属（Pseudomonas）種、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）および他のバークホルデリア属（Burkholderia）種、アシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）および他のアシネトバクター属（Acinetobacter）種、アクロモバクター・キシロスオキシダンス（Achromobacter xylosoxidans）、アルカリゲネス・デニトリフィカンス（Alcaligenes denitrificans）および他のアクロモバクター科（Achromobacteraceae）、シトロバクター・フロインディ（Citrobacter freundii）および他のシトロバクター属（Citrobacter）種、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、クレブシエラ・オキシトカ（Klebsiella oxytoca）および他のクレブシエラ属（Klebsiella）種、エンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae）、エンテロバクター・エロゲネス（Enterobacter aerogenes）および他のエンテロバクター属（Enterobacter）種、大腸菌（Escherichia coli）、サルモネラ菌（Salmonella enterica）および他のサルモネラ属（Salmonella）種、ペスト菌（Yersinia pestis）、プロテウス・ブルガリス（Proteus vulgaris）および他のプロテウス属（Proteus）種、セラチア・マルセンス（Serratia marscens）および他のセラチア属（Serratia）種、モルガン菌（Morganella morganii）および腸内細菌（Enterobacteriaceae）科の他のメンバー、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、カタル球菌（Moraxella cattharallis）、バクテロイデス・フラジリス（Bacteroides fragilis）、バクテロイデス・テタイオタオミクロン（Bacteroides thetaiotaomicron）および他のバクテロイデス属（Bacteroides）種、パスツレラ・マルチコーダ（Pasteurella multicoda）および他のパスツレラ属（Pasteurella）種、野兎病菌（Fransicella tularensis）、志賀赤痢菌（Shigella dysenteriae）および他の赤痢菌属（Shigella）種、コレラ菌（Vibrio cholera）および他のビブリオ属（Vibrio）種、百日咳菌（Bordetella pertussis）および他のボルデテラ属（Bordetella）種、ピロリ菌（Helicobactor pylori）および他のヘリコバクター属（Helicobacter）種、レジオネラ菌（Legionella pneumophila）、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobactor jejuni）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）および他のブドウ球菌属（Staphylococcus）種、フェカリス菌（Enterococcus faecalis）、フェシウム菌（Enterococcus faecium）および他の腸球菌属（Enterococcus）種、肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）、化膿性連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Streptococcus agalactiae）および他の連鎖球菌属（Streptococcus）種、炭疽菌（Bacillus anthracis）および他のバチルス属（Bacillus）種、ペプトストレプトコッカス・マグヌス（Peptostreptococcus magnus）および他のペプトストレプトコッカス属（Peptostreptococcus）種、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）および他のクロストリジウム属（Clostridium）種、リステリア菌（Listeria monocytogenes）および他のリステリア属（Listeria）種、ならびにジフテリア菌（Corynebacterium diptheriae）および他のコリネバクテリウム属（Corynebacterium）種からなる群から選択される少なくとも１種の細菌を含む感染症である、請求項２１に記載の方法。
  23. 細菌感染症の処置における使用のための、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  24. 細菌感染症の処置のための医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  25. 前記細菌感染症が、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）および他のシュードモナス属（Pseudomonas）種、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）および他のバークホルデリア属（Burkholderia）種、アシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）および他のアシネトバクター属（Acinetobacter）種、アクロモバクター・キシロスオキシダンス（Achromobacter xylosoxidans）、アルカリゲネス・デニトリフィカンス（Alcaligenes denitrificans）および他のアクロモバクター科（Achromobacteraceae）、シトロバクター・フロインディ（Citrobacter freundii）および他のシトロバクター属（Citrobacter）種、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、クレブシエラ・オキシトカ（Klebsiella oxytoca）および他のクレブシエラ属（Klebsiella）種、エンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae）、エンテロバクター・エロゲネス（Enterobacter aerogenes）および他のエンテロバクター属（Enterobacter）種、大腸菌（Escherichia coli）、サルモネラ菌（Salmonella enterica）および他のサルモネラ属（Salmonella）種、ペスト菌（Yersinia pestis）、プロテウス・ブルガリス（Proteus vulgaris）および他のプロテウス属（Proteus）種、セラチア・マルセンス（Serratia marscens）および他のセラチア属（Serratia）種、モルガン菌（Morganella morganii）および腸内細菌（Enterobacteriaceae）科の他のメンバー、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、カタル球菌（Moraxella cattharallis）、バクテロイデス・フラジリス（Bacteroides fragilis）、バクテロイデス・テタイオタオミクロン（Bacteroides thetaiotaomicron）および他のバクテロイデス属（Bacteroides）種、パスツレラ・マルチコーダ（Pasteurella multicoda）および他のパスツレラ属（Pasteurella）種、野兎病菌（Fransicella tularensis）、志賀赤痢菌（Shigella dysenteriae）および他の赤痢菌属（Shigella）種、コレラ菌（Vibrio cholera）および他のビブリオ属（Vibrio）種、百日咳菌（Bordetella pertussis）および他のボルデテラ属（Bordetella）種、ピロリ菌（Helicobactor pylori）および他のヘリコバクター属（Helicobacter）種、レジオネラ菌（Legionella pneumophila）およびカンピロバクター・ジェジュニ（Campylobactor jejuni）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）および他のブドウ球菌属（Staphylococcus）種、フェカリス菌（Enterococcus faecalis）、フェシウム菌（Enterococcus faecium）および他の腸球菌属（Enterococcus）種、肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）、化膿性連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Streptococcus agalactiae）および他の連鎖球菌属（Streptococcus）種、炭疽菌（Bacillus anthracis）および他のバチルス属（Bacillus）種、ペプトストレプトコッカス・マグヌス（Peptostreptococcus magnus）および他のペプトストレプトコッカス属（Peptostreptococcus）種、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）および他のクロストリジウム属（Clostridium）種、リステリア菌（Listeria monocytogenes）および他のリステリア属（Listeria）種、ならびにジフテリア菌（Corynebacterium diptheriae）および他のコリネバクテリウム属（Corynebacterium）種から選択される少なくとも１種の細菌を含む感染症である、請求項２４に記載の使用。
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