JP2017524013A

JP2017524013A - Ｓｍａｃ模倣薬としての６−アルキニル−ピリジン誘導体

Info

Publication number: JP2017524013A
Application number: JP2017507775A
Authority: JP
Inventors: ウルリヒライザー
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 2014-08-11
Filing date: 2015-08-10
Publication date: 2017-08-24
Anticipated expiration: 2035-08-10
Also published as: LT3180339T; WO2016023858A1; IL249844A0; KR102445744B1; US20190358218A1; CN111440164B; JP6250226B2; CN106573930A; PE20170193A1; PT3180339T; TWI723959B; CO2017001226A2; EP3180339A1; RS58355B1; DK3180339T3; BR112017002498A2; CA2956123A1; EA031424B1; US9481673B2; EA201790349A1

Abstract

本発明は、一般式(I)の6-アルキニル-ピリジン、それらのSMAC模倣薬としての使用、それらを含有する医薬組成物、並びに過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患及び関連状態、例えば癌の治療及び／又は予防用薬物としてのそれらの使用に関する。基R1〜R4は、特許請求の範囲及び明細書に記載の意味を有する。【選択図】なし

Description

本発明は、下記一般式(I)の化合物に関する。

式中、基R¹〜R⁴は、特許請求の範囲及び本明細書で与える意味する有する。本発明の化合物は、過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療、該化合物を含有する医薬製剤及びそれらの薬物としての使用に適している。本発明の化合物は、IAP活性を調節する。

発明の背景
プログラム細胞死の形態であるアポトーシスは、典型的に多細胞生物における健康な組織の正常な発達及び維持において起こる。それは複雑なプロセスであり、炎症又は壊死の徴候なしで、損傷されたか、罹患したか又は発育上冗長な細胞の除去をもたらす。このようにアポトーシスは、発達の正常な部分、正常な細胞の恒常性の維持として、又は化学療法及び放射線等の刺激の結果として起こる。
固有のアポトーシス経路は癌及びリンパ増殖性症候群のみならず、多発性硬化症及び慢性関節リウマチ等の自己免疫障害において調節解除されることが知られている。さらに、ウイルス感染症及び細菌感染症の発生又は維持におけるホストアポトーシス応答の変化が記載されている。癌細胞はアポトーシスを克服又は回避する能力を獲得し、低酸素、内因性サイトカイン、放射線治療及び化学療法等の強力なアポトーシス促進性シグナルにもかかわらず不適当な増殖を続ける。自己免疫疾患では、病的エフェクター細胞が正常なアポトーシスキューに対して耐性になり得る。耐性は、抗アポトーシス経路の高い活性又は抗アポトーシス遺伝子の発現に起因するアポトーシスの仕組みの変化を含めた多くのメカニズムによって生じ得る。従って、耐性メカニズムを克服することによって癌細胞におけるアポトーシス誘発の許容限界を下げるアプローチには、有意な臨床的有用性があり得る。

カスパーゼは、アポトーシスシグナル伝達において重要なエフェクター分子として役立つ。カスパーゼ(システイン含有アスパラギン酸特異性プロテアーゼ)は強力なプロテアーゼであり、一旦活性化されると、細胞内からの生細胞タンパク質を消化する。カスパーゼは高度に活性なプロテアーゼなので、早過ぎる細胞死を防止するためにこのファミリーのタンパク質の厳格な制御が必要である。一般に、カスパーゼは活性化のためにタンパク質分解プロセシングを必要とする非常に不活性なチモーゲンとして合成される。このタンパク質分解プロセシングはカスパーゼが調節される唯一の手段である。調節の第2のメカニズムは、カスパーゼに結合してカスパーゼを阻害するタンパク質ファミリーによる。
カスパーゼを阻害する分子の一ファミリーはアポトーシスインヒビター(Inhibitors of Apoptosis)(IAP)である(Deveraux et al., J Clin Immunol (1999), 19: 388-398)。IAPは、最初は、抗アポトーシス遺伝子であるP35タンパク質機能の代わりになるそれらの能力によってバキュロウイルス内で発見された(Crook et al.(1993) J Virology 67, 2168-2174)。ヒトIAPは、バキュロウイルスIAP反復(BIR)ドメインとして知られる1〜3つの相同性構造ドメインの存在を特徴とする。一部のIAPファミリーメンバーは、それらのE3リガーゼ機能によって標的タンパク質をユビキチン化する能力を有するRING亜鉛フィンガードメインをもC末端に含有する。ヒトIAP、XIAP、HIAP1(cIAP2とも呼ばれる)、及びHIAP2(cIAP1)はそれぞれ、3つのBIRドメイン及びカルボキシ末端のRING亜鉛フィンガーを有する。別のIAPであるNAIPは3つのBIRドメイン(BIR1、BIR2及びBIR3)を有するが、RINGドメインを持たず、一方でLivin、TsIAP及びMLIAPは単一のBIRドメインとRINGドメインを有する。X染色体連鎖アポトーシスインヒビター(XIAP)は、IAPの例であり、直接結合することによって、イニシエーターカスパーゼであるカスパーゼ-9、及びエフェクターカスパーゼであるカスパーゼ-3とカスパーゼ-7を阻害することができる。XIAPは、RING亜鉛フィンガードメインのE3リガーゼ活性によるユビキチン化媒介プロテアソーム経路を介してカスパーゼの分解を誘発することもできる。カスパーゼ-9の阻害は、XIAPのBIR3ドメインによって媒介され、一方でエフェクターカスパーゼは、リンカー-BIR2ドメインへの結合によって阻害される。BIRドメインは、IAPと腫瘍壊死因子受容体関連因子(TRAF)-I及びTRAF-2との相互作用、並びにNFkB活性化による生存シグナル伝達に影響を及ぼすアダプタータンパク質であるTAB1との相互作用をも媒介する。このようにIAPタンパク質は、活性なカスパーゼを阻害するか又は細胞のシグナル伝達を生存促進モードに向け直すことによって、アポトーシスカスケードに対する直接的ブレーキとして機能することができる。サバイビンは、抗アポトーシスタンパク質のIAPファミリーの別のメンバーである。このタンパク質の相同体は脊椎動物及び非脊椎動物の両方に見られるので、サバイビンは進化にわたって機能が保存されることが分かっている。

癌細胞及び自己免疫疾患に関与する細胞は、IAPファミリーのタンパク質の1つ以上のメンバーの持続性過剰発現によってアポトーシスを回避し得る。例えば、IAPの過剰発現は、多くの癌における不十分な臨床成績の予後であると実証されており、RNAi戦略を通じたIAP発現の低減は、腫瘍細胞を、化学療法、放射線療法及び細胞死受容体リガンドを含めた種々多様のアポトーシス傷害に対して感作させる。XIAPについては、これは白血病及び卵巣癌のような多様な癌で示されている。cIAP1とcIAP2の両遺伝子を包含する11q21-q23領域の頻繁な染色体増幅から生じるcIAP1及びcIAP2の過剰発現が、髄芽細胞腫、腎臓細胞癌、神経膠芽腫、及び胃癌を含めた種々の悪性腫瘍で観察されている。
X連鎖アポトーシスインヒビター(XIAP)のバキュロウイルスIAP反復配列-3(BIR3)ドメインとカスパーゼ-9との間の相互作用は、IAPの天然に存在するアンタゴニストである、いわゆる「カスパーゼの第2のミトコンドリア由来活性化因子」(略して以降はSMAC)のNH2末端の7アミノ酸残基によって抑制されるので、この相互作用は治療上興味深い。アポトーシスのシグナル伝達を再構成することによって癌における効力を期待して小分子SMAC模倣薬が作り出されている。
従って、癌等の過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の予防及び／又は治療に有用なSMAC模倣薬を提供することが必要である。

本発明の目的は、過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の予防及び／又は治療、特に癌の治療のために使用できる新しい化合物を提供することである。本発明の化合物は、IAP-SMACタンパク質-タンパク質相互作用の強力な抑制効果を特徴とする。
IAP-SMACタンパク質-タンパク質相互作用の強力な抑制に加えて、医薬品の開発のためには、FDAのガイドラインで推奨されているように、活性薬はP450の低い阻害を示すことが重要である。P450イソ酵素の低阻害、理想的には5μMより大きいIC50値を示す化合物を有することが望ましい。
SMAC模倣薬又はIAP阻害薬としての6-アルキニル-ピリジン誘導体は、WO2013/127729にも記載されている。
表1は、中心のピリジン環の位置5におけるイミダゾ[1,2-a]ピリジンに付着した6員ヘテロアリール置換基を特徴とする従来技術文書WO2013/127729のいくつかの例と共に、5種のP450イソ酵素の阻害を表すそれらのIC50値及びそれらの溶解度値を要約する。
表1の化合物については、5種のP450イソ酵素の3〜5種でIC50が5μM未満であることが示されている。
上述したようにP450イソ酵素の阻害の望ましい範囲は5μMより大きいIC50である。さらに好ましくは、5種のイソ酵素の全てでIC50が5μMより大きい。
従って、5μMより大きいIC50値によって表されるP450イソ酵素のより低い阻害を示す、中心のピリジン環の位置5におけるイミダゾ[1,2-a]ピリジン上の6員ヘテロアリール置換基を特徴とする化合物を提供する必要がある。
本発明の化合物は、5〜6員ヘテロアリールがアルキル基又はオキシアルキル基でさらに置換されているという点で、表1の化合物とは異なる。
驚くべきことに、本発明の化合物は、5種のP450イソ酵素のどれも又は最大でも2種しかIC50＜5μMの阻害値を示さないことを意味する、より低いP450阻害を示す。
従って、本発明の化合物は、IAP-SMACタンパク質-タンパク質相互作用の強力な抑制効果及びP450イソ酵素の低い阻害を示す。
本発明の好ましい化合物は、IAP-SMACタンパク質-タンパク質相互作用の強力な抑制と、P450イソ酵素の低い阻害と、pH6.8での10μg/mlより大きい溶解度とを併せ持つ化合物である。

表1.
WO2013/127729からの測定例は、5μM未満の濃度で既に多くのP450イソ酵素を阻害し、かつpH6.8で大部分は低い溶解度を示す。

発明の詳細な説明
本発明は、下記式(I)の化合物に関する。

式中、R¹〜R⁴は、本説明及び特許請求の範囲の定義どおりである。式(I)の化合物はSMAC模倣薬として作用する。従って、本発明の化合物は、例えば、IAPタンパク質の過剰発現により上昇したアポトーシス許容限界を特徴とする疾患の治療に使用可能である。好ましくは、本発明の化合物は癌の治療で使用可能である。
従って、本発明の化合物は、下記一般式(I)

（式中、
R¹は、水素、-C_1-3アルキル及びハロゲンから選択され；
R²は、水素、-C_1-3アルキル及びハロゲンから選択され；
R³は、フェニル又は9〜14員ヘテロアリールから選択され、これらの各基は、任意にR⁵で置換されていてもよく、又は
R³は、5〜6員ヘテロシクロアルキルと縮合したフェニル部分であり、これらの各基は、任意かつ独立に1つ以上のR⁶で置換されていてもよく；
R⁴は、-C_1-3アルキル又は-O-C_1-3アルキルで置換された5又は6員ヘテロアリールであり；
R⁵は-C_1-3アルキルであり；
R⁶は=O又は-C_1-3アルキルである）
の化合物に関し、
かつ式(I)の化合物は任意に塩の形で存在してもよい。

好ましい実施形態では、本発明は、R¹が水素、-CH₃、-Clから選択される、式(I)の化合物に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、R²が-H、-CH₃、-Clから選択される、式(I)の化合物に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、R¹が水素であり、R²が水素、-CH₃及びClから選択される、式(I)の化合物に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、R⁴が、-C_1-3アルキル又は-O-C_1-3アルキルで置換された6員ヘテロアリールである、式(I)の化合物に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、R⁴が、-CH₃又は-O-CH₃で置換された6員ヘテロアリールである、式(I)の化合物に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、R⁴が、それぞれ独立に-C_1-3アルキル又は-O-C_1-3アルキルで置換されたピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリルから選択される、式(I)の化合物に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、R⁴が、それぞれ独立に-CH₃又は-O-CH₃で置換されたピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリルから選択される、式(I)の化合物に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、R⁴が、-CH₃で置換されたピリジルである、式(I)の化合物に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、R⁴が、-O-CH₃で置換されたピリジルである、式(I)の化合物に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、R⁴が、-CH₃で置換されたピリミジニルである、式(I)の化合物に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、R⁴が、-CH₃で置換されたピラゾリルである、式(I)の化合物に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、R⁴が、-CH₃で置換されたイミダゾリルである、式(I)の化合物に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、R³が、フェニル、

から選択される、式(I)の化合物に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、
R³が、

である、式(I)の化合物に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、R³が、

である、式(I)の化合物に関する。
別の態様では、本発明は、癌の治療で使用するための一般式(I)又は上記実施形態のいずれかの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、薬物として使用するための一般式(I)若しくは上記実施形態のいずれかの化合物、又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の態様では、本発明は、癌、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防で使用するための一般式(I)若しくは上記実施形態のいずれかの化合物、又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の態様では、本発明は、癌、好ましくは乳癌、特にトリプルネガティブ乳癌(TNBC)、前立腺癌、脳癌又は卵巣癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、メラノーマ、急性骨髄性白血病(AML)及び慢性リンパ性白血病(CLL)の治療及び／又は予防で使用するための一般式(I)若しくは上記実施形態のいずれかの化合物、又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の態様では、本発明は、乳房の癌腫、特にトリプルネガティブ乳癌(TNBC)、前立腺癌、脳癌又は卵巣癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、メラノーマ、急性骨髄性白血病(AML)及び慢性リンパ性白血病(CLL)の治療及び／又は予防で使用するための一般式(I)若しくは上記実施形態のいずれかの化合物、又はその医薬的に許容できる塩に関する。

別の態様では、本発明は、癌の治療及び／又は予防方法であって、治療的に有効な量の一般式(I)若しくは上記実施形態のいずれかの化合物、又はその医薬的に許容できる塩をヒトに投与することを含む方法に関する。
別の態様では、本発明は、乳房の癌腫、特にトリプルネガティブ乳癌(TNBC)、前立腺癌、脳癌又は卵巣癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、メラノーマ、急性骨髄性白血病(AML)及び慢性リンパ性白血病(CLL)の治療及び／又は予防方法であって、治療的に有効な量の一般式(I)若しくは上記実施形態のいずれかの化合物、又はその医薬的に許容できる塩をヒトに投与することを含む方法に関する。
別の態様では、本発明は、活性物質として一般式(I)若しくは上記実施形態のいずれかの1種以上の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を含有し、任意に通常の賦形剤及び／又は担体を組み合わせて含有してよい医薬製剤に関する。
別の態様では、本発明は、一般式(I)若しくは上記実施形態のいずれかの化合物、又はその医薬的に許容できる塩の1種と、式(I)とは異なる少なくとも1種の他の細胞分裂停止又は細胞傷害活性物質とを含む医薬製剤に関する。

定義
本明細書で具体的に定義しない用語は、全開示及び全体としての文脈に照らして当業者に明白な意味を有する。
本明細書で使用する場合、特に指定のない限り、下記定義が適用される。
以下に定義する基(groups)、基(radicals)、又は部分においては、基に先行して炭素原子数が特定されることが多く、例えば、-C_1-5アルキルは、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、2つ以上のサブ基を含む基については、最初に命名されたサブ基が、該基の付着点であり、例えば、置換基-C_1-5アルキル-C_3-10シクロアルキルは、C_1-5アルキルに結合しているC_3-10シクロアルキル基を意味し、C_1-5アルキルが、該置換基が付着しているコア構造又は基に結合している。
1個以上のヘテロ原子を含有する基(ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル)中の員数の表示は、全ての環員若しくは鎖員の合計原子数又は全ての環員及び鎖員の合計に関するものである。
当業者には、窒素原子を含有する置換基群はアミン又はアミノとも表示できることが分かるであろう。同様に、酸素原子を含有する基は、例えばアルコキシのように-オキシで表示することもできる。-C(O)-を含有する基は、カルボキシと表示することもでき；-NC(O)-を含有する基は、アミドと表示することもでき；-NC(O)N-を含有する基は、尿素と表示することもでき；-NS(O)₂-を含有する基は、スルホンアミドと表示することもできる。

アルキルは、一価の飽和炭化水素鎖を表し、直鎖及び分岐形の両方で存在し得る。アルキルが置換される場合、置換は、全ての水素保有炭素原子について、いずれの場合も一又は多置換によって互いに独立に起こり得る。
用語「C_1-5-アルキル」として、例えばメチル(Me；-CH₃)、エチル(Et；-CH₂CH₃)、1-プロピル(n-プロピル；n-Pr；-CH₂CH₂CH₃)、2-プロピル(i-Pr；イソプロピル；-CH(CH₃)₂)、1-ブチル(n-ブチル；n-Bu；-CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-メチル-1-プロピル(イソブチル；i-Bu；-CH₂CH(CH₃)₂)、2-ブチル(sec-ブチル；sec-Bu；-CH(CH₃)CH₂CH₃)、2-メチル-2-プロピル(tert-ブチル；t-Bu；-C(CH₃)₃)、1-ペンチル(n-ペンチル；-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-ペンチル(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-ペンチル(-CH(CH₂CH₃)₂)、3-メチル-1-ブチル(イソペンチル；-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)、2,2-ジメチル-1-プロピル(ネオペンチル；-CH₂C(CH₃)₃)、2-メチル-1-ブチル(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)が挙げられる。
いずれのさらなる定義もない用語プロピル、ブチル、ペンチル等は、対応数の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、全ての異性形を包含する。
アルキルに関する上記定義は、アルキルが、例えばC_x-y-アルキルアミノ又はC_x-y-アルキルオキシ又はC_x-y-アルコキシのように別の基の一部である場合にも当てはまる。C_x-y-アルキルオキシとC_x-y-アルコキシは、同一の基を表す。

アルキルから用語アルキレンを導くこともできる。アルキレンは、アルキルとは異なり二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式上、アルキル中の水素原子を除去することによって第2の原子価が生じる。対応する基は、例えば-CH₃と-CH₂、-CH₂CH₃と-CH₂CH₂又は>CHCH₃等である。
用語「C_1-4-アルキレン」として、例えば-(CH₂)-、-(CH₂-CH₂)-、-(CH(CH₃))-、-(CH₂-CH₂-CH₂)-、-(C(CH₃)₂)-、-(CH(CH₂CH₃))-、-(CH(CH₃)-CH₂)-、-(CH₂-CH(CH₃))-、-(CH₂-CH₂-CH₂-CH₂)-、-(CH₂-CH₂-CH(CH₃))-、-(CH(CH₃)-CH₂-CH₂)-、-(CH₂-CH(CH₃)-CH₂)-、-(CH₂-C(CH₃)₂)-、-(C(CH₃)₂-CH₂)-、-(CH(CH₃)-CH(CH₃))-、-(CH₂-CH(CH₂CH₃))-、-(CH(CH₂CH₃)-CH₂)-、-(CH(CH₂CH₂CH₃))-、-(CHCH(CH₃)₂)-及び-C(CH₃)(CH₂CH₃)-が挙げられる。
アルキレンの他の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1.1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1-ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、1,3-ジメチルプロピレン等である。
いずれのさらなる定義もない一般用語プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン等は、対応数の炭素原子を有する全ての考えられる異性形を意味する。すなわち、プロピレンには1-メチルエチレンが含まれ、ブチレンには1-メチルプロピレン、2-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン及び1,2-ジメチルエチレンが含まれる。
アルキレンに関する上記定義は、アルキレンが、例えばHO-C_x-y-アルキレンアミノ又はH₂N-C_x-y-アルキレンオキシにおけるように別の基の一部である場合にも当てはまる。

アルキルとは異なり、アルケニルは、少なくとも2個の炭素原子から成り、少なくとも2個の隣接炭素原子が、C-C二重結合で結ばれている。少なくとも2個の炭素原子を有する上記定義どおりのアルキルにおいて、隣接炭素原子上の2個の水素原子が形式的に除去され、フリーの原子価が飽和されて第2の結合を形成すると、対応アルケニルが形成される。
アルケニルの例は、ビニル(エテニル)、プロパ-1-エニル、アリル(プロパ-2-エニル)、イソプロペニル、ブタ-1-エニル、ブタ-2-エニル、ブタ-3-エニル、2-メチル-プロパ-2-エニル、2-メチル-プロパ-1-エニル、1-メチル-プロパ-2-エニル、1-メチル-プロパ-1-エニル、1-メチリデンプロピル、ペンタ-1-エニル、ペンタ-2-エニル、ペンタ-3-エニル、ペンタ-4-エニル、3-メチル-ブタ-3-エニル、3-メチル-ブタ-2-エニル、3-メチル-ブタ-1-エニル、ヘキサ-1-エニル、ヘキサ-2-エニル、ヘキサ-3-エニル、ヘキサ-4-エニル、ヘキサ-5-エニル、2,3-ジメチル-ブタ-3-エニル、2,3-ジメチル-ブタ-2-エニル、2-メチリデン-3-メチルブチル、2,3-ジメチル-ブタ-1-エニル、ヘキサ-1,3-ジエニル、ヘキサ-1,4-ジエニル、ペンタ-1,4-ジエニル、ペンタ-1,3-ジエニル、ブタ-1,3-ジエニル、2,3-ジメチルブタ-1,3-ジエン等である。
いずれのさらなる定義もない一般用語プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル等は、対応数の炭素原子を有する全ての考えられる異性形を意味する。すなわち、プロペニルにはプロパ-1-エニル及びプロパ-2-エニルが含まれ、ブテニルにはブタ-1-エニル、ブタ-2-エニル、ブタ-3-エニル、1-メチル-プロパ-1-エニル、1-メチル-プロパ-2-エニル等が含まれる。
アルケニルは、任意に、二重結合に関してcis若しくはtrans又はE若しくはZ配向性で存在し得る。
アルケニルに関する上記定義は、例えばC_x-y-アルケニルアミノ又はC_x-y-アルケニルオキシにおけるようにアルケニルが別の基の一部であるときにも当てはまる。

アルキレンとは異なり、アルケニレンは、少なくとも2個の炭素原子から成り、少なくとも2個の隣接炭素原子がC-C二重結合で結ばれている。少なくとも2個の炭素原子を有する上記定義どおりのアルキレンにおいて、隣接炭素原子の2個の水素原子が形式的に除去され、フリーの原子価が飽和されて第2の結合を形成すると、対応アルケニレンが形成される。
アルケニレンの例は、エテニレン、プロペニレン、1-メチルエテニレン、ブテニレン、1-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン、1,2-ジメチルエテニレン、ペンテニレン、1,1-ジメチルプロペニレン、2,2-ジメチルプロペニレン、1,2-ジメチルプロペニレン、1,3-ジメチルプロペニレン、ヘキセニレン等である。
いずれのさらなる定義もない一般用語プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン等は、対応数の炭素原子を有する全ての考えられる異性形を意味する。すなわち、プロペニレンには1-メチルエテニレンが含まれ、ブテニレンは1-メチルプロペニレン、2-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン及び1,2-ジメチルエテニレンが含まれる。
アルケニレンは、任意に、二重結合に関してcis若しくはtrans又はE若しくはZ配向性で存在し得る。
アルケニレンに関する上記定義は、例えばHO-C_x-y-アルケニレンアミノ又はH₂N-C_x-y-アルケニレンオキシにおけるようにアルケニレンが別の基の一部であるときにも当てはまる。

アルキルとは異なり、アルキニルは、少なくとも2個の炭素原子から成り、少なくとも2個の隣接炭素原子がC-C三重結合で結ばれている。少なくとも2個の炭素原子を有する上記定義どおりのアルキルにおいて、隣接炭素原子でいずれの場合も2個の水素原子が形式的に除去され、フリーの原子価が飽和されて2個のさらなる結合を形成すると、対応アルキニルが形成される。
アルキニルの例は、エチニル、プロパ-1-イニル、プロパ-2-イニル、ブタ-1-イニル、ブタ-2-イニル、ブタ-3-イニル、1-メチル-プロパ-2-イニル、ペンタ-1-イニル、ペンタ-2-イニル、ペンタ-3-イニル、ペンタ-4-イニル、3-メチル-ブタ-1-イニルである。
いずれのさらなる定義もない一般用語プロピニル、ブチニル、ペンチニル等は、対応数の炭素原子を有する全ての考えられる異性形を意味する。すなわち、プロピニルにはプロパ-1-イニル及びプロパ-2-イニルが含まれ、ブチニルにはブタ-1-イニル、ブタ-2-イニル、ブタ-3-イニル、1-メチル-プロパ-1-イニル、1-メチル-プロパ-2-イニルが含まれる。
炭化水素鎖が少なくとも1つの二重結合と少なくとも1つの三重結合をも有する場合、定義により、それはアルキニル部分群に属する。
アルキニルに関する上記定義は、例えばC_x-y-アルキニルアミノ又はC_x-y-アルキニルオキシにおけるようにアルキニルが別の基の一部である場合にも当てはまる。

アルキレンとは異なり、アルキニレンは、少なくとも2個の炭素原子から成り、少なくとも2個の隣接炭素原子がC-C三重結合で結ばれている。少なくとも2個の炭素原子を有する上記定義どおりのアルキレンにおいて、隣接炭素原子でいずれの場合も2個の水素原子が形式的に除去され、フリーの原子価が飽和されて2個のさらなる結合を形成すると、対応アルキニレンが形成される。
アルキニレンの例は、エチニレン、プロピニレン、1-メチルエチニレン、ブチニレン、1-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン、1,2-ジメチルエチニレン、ペンチニレン、1,1-ジメチルプロピニレン、2,2-ジメチルプロピニレン、1,2-ジメチルプロピニレン、1,3-ジメチルプロピニレン、ヘキシニレン等である。
いずれのさらなる定義もない一般用語プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン等は、対応数の炭素原子を有する全ての考えられる異性形を意味する。すなわち、プロピニレンには1-メチルエチニレンが含まれ、ブチニレンには1-メチルプロピニレン、2-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン及び1,2-ジメチルエチニレンが含まれる。
アルキニレンに関する上記定義は、例えばHO-C_x-y-アルキニレンアミノ又はH₂N-C_x-y-アルキニレンオキシにおけるようにアルキニレンが別の基の一部である場合にも当てはまる。

ヘテロ原子は、酸素、窒素及び硫黄原子を意味する。
ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)は、以前に定義したアルキル(アルケニル、アルキニル)から、炭化水素鎖の1個以上の水素原子を互いに独立に、同一又は異なってよいハロゲン原子に置き換えることによって導かれる。ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)がさらに置換される場合、置換は、全ての水素保有炭素原子について互いに独立に、いずれの場合も一置換又は多置換の形で起こり得る。
ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)の例は-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CF₂CF₃、-CHFCF₃、-CH₂CF₃、-CF₂CH₃、-CHFCH₃、-CF₂CF₂CF₃、-CF₂CH₂CH₃、-CF=CF₂、-CCl=CH₂、-CBr=CH₂、-CI=CH₂、-C≡C-CF₃、-CHFCH₂CH₃、-CHFCH₂CF₃等である。
以前に定義したハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)から、用語ハロアルキレン(ハロアルケニレン、ハロアルキニレン)も導かれる。ハロアルキレン(ハロアルケニル、ハロアルキニル)は、ハロアルキルとは異なり二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式上、ハロアルキルから水素原子を除去することによって、第2の原子価が形成される。
対応する基は、例えば-CH₂Fと-CHF-、-CHFCH₂Fと-CHFCHF-又は>CFCH₂F等である。
上記定義は、対応ハロゲン基が別の基の一部である場合にも当てはまる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素原子を指す。

シクロアルキルは、サブ基単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ炭化水素環で構成されている。これらの系は飽和している。二環式炭化水素環では、2個の環が、それらが少なくとも2個の炭素原子を同時に有するように結合している。スピロ炭化水素環では、炭素原子(スピロ原子)が2つの環に同時に属する。シクロアルキルが置換される場合、置換は、全ての水素保有炭素原子について、互いに独立に、いずれの場合も一置換又は多置換の形で起こり得る。シクロアルキル自体が置換基として環系のあらゆる適切な位置を介して分子に結合してもよい。
シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.0]ヘキシル、ビシクロ[3.2.0]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[4.3.0]ノニル(オクタヒドロインデニル)、ビシクロ[4.4.0]デシル(デカヒドロナフタレン)、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル(ノルボルニル)、ビシクロ[4.1.0]ヘプチル(ノルカラニル)、ビシクロ-[3.1.1]ヘプチル(ピナニル)、スピロ[2.5]オクチル、スピロ[3.3]ヘプチル等である。
シクロアルキルに関する上記定義は、例えばC_x-y-シクロアルキルアミノ又はC_x-y-シクロアルキルオキシにおけるようにシクロアルキルが別の基の一部である場合にも当てはまる。
シクロアルキルのフリーの原子価が飽和されると、脂環式基が得られる。
従って、以前に定義したシクロアルキルから用語シクロアルキレンが導かれる。シクロアルキレンは、シクロアルキルとは異なり二価であり、2個の結合相手を必要とする。形式上、シクロアルキルから水素原子を除去することによって第2の原子価が得られる。対応する基は、例えば

である。
シクロアルキレンに関する上記定義は、例えばHO-C_x-y-シクロアルキレンアミノ又はH₂N-C_x-y-シクロアルキレンオキシにおけるようにシクロアルキレンが別の基の一部である場合にも当てはまる。
シクロアルケニルもサブ基単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ炭化水素環で構成されている。しかしながら、これらの系は不飽和であり、すなわち少なくとも1つのC-C二重結合が存在するが芳香族系でない。前述の定義どおりのシクロアルキルにおいて、隣接環炭素原子で2個の水素原子が形式的に除去され、フリーの原子価が飽和されて第2の結合を形成すると、対応シクロアルケニルが得られる。シクロアルケニルが置換される場合、置換は、全ての水素保有炭素原子について、互いに独立に、いずれの場合も一置換又は多置換の形で起こり得る。シクロアルケニル自体が置換基として環系のあらゆる適切な位置を介して分子に結合してもよい。
シクロアルケニルの例は、シクロプロパ-1-エニル、シクロプロパ-2-エニル、シクロブタ-1-エニル、シクロブタ-2-エニル、シクロペンタ-1-エニル、シクロペンタ-2-エニル、シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキサ-1-エニル、シクロヘキサ-2-エニル、シクロヘキサ-3-エニル、シクロヘプタ-1-エニル、シクロヘプタ-2-エニル、シクロヘプタ-3-エニル、シクロヘプタ-4-エニル、シクロブタ-1,3-ジエニル、シクロペンタ-1,4-ジエニル、シクロペンタ-1,3-ジエニル、シクロペンタ-2,4-ジエニル、シクロヘキサ-1,3-ジエニル、シクロヘキサ-1,5-ジエニル、シクロヘキサ-2,4-ジエニル、シクロヘキサ-1,4-ジエニル、シクロヘキサ-2,5-ジエニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエニル(ノルボルナ-2,5-ジエニル)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エニル(ノルボルネニル)、スピロ[4.5]デカ-2-エン等である。
シクロアルケニルに関する上記定義は、例えばC_x-y-シクロアルケニルアミノ又はC_x-y-シクロアルケニルオキシにおけるようにシクロアルケニルが別の基の一部であるときにも当てはまる。
シクロアルケニルのフリーの原子価が飽和されると、不飽和脂環式基が得られる。
従って、以前に定義したシクロアルケニルから用語シクロアルケニレンを導くことができる。シクロアルケニレンは、シクロアルケニルとは異なり二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式上、シクロアルケニルから水素原子を除去することによって第2の原子価が得られる。対応する基は、例えば

である。
シクロアルケニレンに関する上記定義は、例えばHO-C_x-y-シクロアルケニレンアミノ又はH₂N-C_x-y-シクロアルケニレンオキシにおけるようにシクロアルケニレンが別の基の一部であるときにも当てはまる。
アリールは、少なくとも1つの芳香族炭素環を有する単環式、二環式又は三環式基を意味する。好ましくは、アリールは、6個の炭素原子を有する単環式基(フェニル)又は9若しくは10個の炭素原子を有する二環式基(2つの6員環又は1つの6員環と5員環)であり、二環式基の場合、第2の環は芳香族であってもよいが、飽和又は一部飽和していてもよい。アリールが置換される場合、置換は、全ての水素保有炭素原子について、互いに独立に、いずれの場合も一置換又は多置換の形で起こり得る。アリール自体が置換基として環系のあらゆる適切な位置を介して分子に結合してもよい。
アリールの例は、フェニル、ナフチル、インダニル(2,3-ジヒドロインデニル)、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル(1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、テトラリニル)、ジヒドロナフチル(1,2-ジヒドロナフチル)、フルオレニル等である。
アリールの上記定義は、例えばアリールアミノ又はアリールオキシにおけるようにアリールが別の基の一部であるときにも当てはまる。
アリールのフリーの原子価が飽和されると、芳香族基が得られる。
以前に定義したアリールから用語アリーレンを導くこともできる。アリーレンは、アリールとは異なり二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式上、アリールから水素原子を除去することによって第2の原子価が形成される。対応する基は、例えば

である。
アリーレンに関する上記定義は、例えばHO-アリーレンアミノ又はH₂N-アリーレンオキシにおけるようにアリーレンが別の基の一部であるときにも当てはまる。
ヘテロシクリルは、以前に定義したシクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールから、炭化水素環の1つ以上の基-CH₂-を互いに独立に基-O-、-S-若しくは-NH-に置き換えるか又は1つ以上の基=CH-を基=N-に置き換えることによって導かれる環系を意味し、全部で5個以下のヘテロ原子が存在してよく、2個の酸素原子間及び個の硫黄原子間又は1個の酸素原子と1個の硫黄原子との間には少なくとも1個の炭素原子が存在してよく、環は、全体として化学的安定性を持たなければならない。ヘテロ原子は、場合に応じて全ての可能な酸化状態で存在してよい(硫黄→スルホキシド-SO、スルホン-SO₂-；窒素→N-オキシド)。
シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールからの誘導の直接の結果は、ヘテロシクリルは、飽和又は不飽和形で存在し得るサブ基単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環、三環式ヘテロ環及びスピロヘテロ環で構成されるということである。飽和及び不飽和の非芳香族ヘテロシクリルもヘテロシクロアルキルと定義される。不飽和とは、問題になっている環中に少なくとも1つの二重結合が存在するが、ヘテロ芳香族系は形成されないことを意味する。二環式ヘテロ環では、2つの環が少なくとも2個の(ヘテロ)原子を共有するように結合している。スピロヘテロ環では、炭素原子(スピロ原子)が2つの環に同時に属する。ヘテロシクリルが置換される場合、置換は、全ての水素保有炭素及び／又は窒素原子について、互いに独立に、いずれの場合も一置換又は多置換の形で起こり得る。ヘテロシクリル自体が置換基として環系のあらゆる適切な位置を介して分子に結合してもよい。ヘテロシクリルが窒素原子を有するとき、ヘテロシクリル置換基が分子に結合する好ましい位置は、窒素原子である。

ヘテロシクリルの例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、1,4-ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキシド、チオモルホリニル-S,S-ジオキシド、1,3-ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、[1.4]-オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル-S,S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロ-ピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル-S-オキシド、テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキシド、ホモチオモルホリニル-S-オキシド、2,3-ジヒドロアゼト、2H-ピロリル、4H-ピラニル、1,4-ジヒドロピリジニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[5.1.0]オクチル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、2,5-ジアザ-ビシクロ-[2.2.1]ヘプチル、1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクチル、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、3,9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノニル、2,6-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノニル、1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デシル、1-オキサ-3.8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル、2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプチル、2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノニル、2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクチル、3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデシル、2.8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル等である。
さらなる例は、各水素保有原子を介して付着(水素と交換)可能な下記構造である。

ヘテロシクリルの上記定義は、例えばヘテロシクリルアミノ又はヘテロシクリルオキシにおけるようにヘテロシクリルが別の基の一部である場合にも当てはまる。
ヘテロシクリルのフリーの原子価が飽和されると、ヘテロ環式基が得られる。
以前に定義したヘテロシクリルからヘテロシクリレンを導くこともできる。ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルとは異なり二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式上、ヘテロシクリルから水素原子を除去することによって第2の原子価が得られる。対応する基は、例えば

である。
ヘテロシクリレンの上記定義は、例えばHO-ヘテロシクリレンアミノ又はH₂N-ヘテロシクリレンオキシにおけるようにヘテロシクリレンが別の基の一部である場合にも当てはまる。
ヘテロアリールは、対応するアリール又はシクロアルキル(シクロアルケニル)に比べて、1個以上の炭素原子の代わりに、窒素、硫黄及び酸素の中から互いに独立に選択される1個以上の同一若しくは異なるヘテロ原子を含有し、結果として生じる基は化学的に安定でなければならない、単環式ヘテロ芳香環又は少なくとも1つのヘテロ芳香環を有する多環式環を意味する。ヘテロアリールの存在についての必要条件は、ヘテロ原子及びヘテロ香族系である。ヘテロアリールが置換される場合、置換は、全ての水素保有炭素及び／又は窒素原子について、互いに独立に、いずれの場合も一置換又は多置換の形で起こり得る。ヘテロアリール自体が置換基として環系の炭素と窒素の両方のあらゆる適切な位置を介して分子に結合してもよい。

ヘテロアリールの例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル-N-オキシド、ピロリル-N-オキシド、ピリミジニル-N-オキシド、ピリダジニル-N-オキシド、ピラジニル-N-オキシド、イミダゾリル-N-オキシド、イソオキサゾリル-N-オキシド、オキサゾリル-N-オキシド、チアゾリル-N-オキシド、オキサジアゾリル-N-オキシド、チアジアゾリル-N-オキシド、トリアゾリル-N-オキシド、テトラゾリル-N-オキシド、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、プリニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、キノリニル-N-オキシド、インドリル-N-オキシド、イソキノリル-N-オキシド、キナゾリニル-N-オキシド、キノキサリニル-N-オキシド、フタラジニル-N-オキシド、インドリジニル-N-オキシド、インダゾリル-N-オキシド、ベンゾチアゾリル-N-オキシド、ベンゾイミダゾリル-N-オキシド等である。
さらなる例は、各水素保有原子を介して付着(水素と交換)可能な下記構造である。

ヘテロアリールの上記定義は、例えばヘテロアリールアミノ又はヘテロアリールオキシにおけるようにヘテロアリールが別の基の一部であるときにも当てはまる。
ヘテロアリールのフリーの原子価が飽和されると、ヘテロ芳香族基が得られる。
従って以前に定義したヘテロアリールから用語ヘテロアリーレンを導くことができる。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールとは異なり二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式上、ヘテロアリールから水素原子を除去することによって第2の原子価が得られる。対応する基は、例えば

である。
ヘテロアリーレンの上記定義は、例えばHO-ヘテロアリーレンアミノ又はH₂N-ヘテロアリーレンオキシにおけるようにヘテロアリーレンが別の基の一部であるときにも当てはまる。
上記二価基(アルキレン、アルケニレン、アルキニレン等)は、複合基(例えばH₂N-C_1-4アルキレン-又はHO-C_1-4アルキレン-)の一部であってもよい。この場合、原子価の1つが付着基(ここでは、-NH₂、-OH)によって飽和され、結果として、このように記載されるこの種の複合基は、全体にわたって一価置換基でしかない。
置換されるとは、対象としている原子に直接結合している水素原子が、別の原子又は別の原子群(置換基)に置き換えられることを意味する。出発条件(水素原子の数)に応じて、一原子について一置換又は多置換が起こり得る。特定の置換基による置換は、置換基及び置換すべき原子の許容原子価が互いに対応し、その置換が安定化合物をもたらす(すなわち、例えば転位、環化又は脱離によって自然に変換されない)場合にのみ可能である。
例えば=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N₂等の二価置換基は、炭素原子でのみ置換可能であり、二価置換基=Oは、硫黄原子でも置換基になり得る。一般的に、環系でのみ二価置換基による置換が起こることがあり、2個のジェミナル水素原子、すなわち置換前に飽和している同一炭素原子に結合している水素原子による置換を必要とする。従って、二価置換基による置換は、環系の基-CH₂-又は硫黄原子でのみ可能である。

立体化学／溶媒和物／水和物：特に指定のない限り、本説明及び特許請求の範囲で与える構造式又は化学名は、対応化合物自体を表すが、その互変異性体、立体異性体、光学及び幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体等)、ラセミ体、個別エナンチオマーの任意の所望の組合せの混合物、ジアステレオマーの混合物、前述の形態の混合物(該形態が存在する場合)並びに塩、特に医薬的に許容できる塩をも包含する。本発明の化合物及び塩は、溶媒和形(例えば医薬的に許容できる溶媒、例えば水、エタノール等との)又は非溶媒和形で存在し得る。一般的に、本発明の目的では、溶媒和形、例えば水和形は、非溶媒和形に等価とみなすべきである。
塩：本明細書では、「医薬的に許容できる」という用語を用いて、一般に認められている医学的所見に従って、ヒト及び／又は動物の組織と共に使用するのに適しており、かつ如何なる過度の毒性、刺激若しくは免疫反応をも持たないか若しくは生じさせず、又は他の問題若しくは合併症をもたらさない、すなわち、全体的に許容できる危険／利益比に対応している、化合物、材料、組成物及び／又は製剤を表す。

用語「医薬的に許容できる塩」は、酸又は塩基の添加により親化合物が修飾されている開示化合物の誘導体を指す。医薬的に許容できる塩の例としては(限定するものではないが)、例えばアミン、アルカリ金属等の塩基性官能基に関する鉱酸若しくは有機酸の塩又は例えばカルボン酸等の酸性官能基の有機塩等が挙げられる。これらの塩としては、特に酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物／臭化水素酸塩、エデト酸Ca／エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルスニラート(glycollylarsnilate)、ヘキシルレゾルシナート(resorcinate)、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシラート、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインが挙げられる。他の医薬的に許容できる塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の金属カチオンと形成可能である(Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19をも参照されたい)。
本発明の医薬的に許容できる塩は、塩基性又は酸性官能基を有する親化合物から出発して、通常の化学的方法により調製可能である。一般的に、該塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形を、水又は例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル(又はその混合物)等の有機溶媒中で十分な量の対応塩基又は酸と反応させることによって合成可能である。
例えば反応混合物から化合物を精製又は単離するために有用な上記酸以外の酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)をも本発明の一部とみなすべきである。
例えば以下のような表示においては、

文字Aは、例えば、問題になっている環の他の環への付着を示すことをより容易にするために環名の機能を有する。
どの隣接基にどの原子価で結合するかを判断することが重要である二価基について、明確化のために必要な場合、下記表示におけるように、対応する結合相手を括弧内に示す。

又は(R²)-C(O)NH-又は(R²)-NHC(O)-。
基又は置換基は、対応する基名(例えばR^a、R^b等)を有するいくつかのオルタナティブな基／置換基の中から選択されることが多い。異なる分子部分で該基を繰り返し用いて本発明の化合物を定義する場合、種々の使用は全体的に互いに独立であるとみなすべきであることを常に念頭に置かなければならない。
本発明の目的で治療的に有効な量とは、病気の症状を取り除けるか又はこれらの症状を予防若しくは軽減できるか、或いは治療患者の生存を延長する物質の量を意味する。

略語のリスト

本発明の他の特徴及び利点は、本発明の範囲を限定することなく、本発明の原理を例示として説明する以下のさらに詳細な実施例から明白になるであろう。

総則
特に指定のない限り、全ての反応は商業的に入手可能な装置で、化学研究所において一般に使用されている方法を用いて行なう。空気及び／又は湿気に敏感な出発物質は保護ガス下で貯蔵し、それに対応する反応及び操作は保護ガス(窒素又はアルゴン)下で行なう。
本発明の化合物は、IUPACのガイドラインに従って命名する。化合物を構造式によってもその命名法によっても表示すべき場合、矛盾する際には構造式が決定的である。

クロマトグラフィー
薄層クロマトグラフィーは、Merck製のガラス(蛍光指示薬F-254を有する)上でシリカゲル60の既製TLCプレートで行なう。
自動分取NPクロマトグラフィーのためにはInterchim Puri Flashカラム(50μm、12〜300g)又はMillipore製のシリカゲル(Granula Silica Si-60A 35-70μm)を詰めたガラスカラムと共にBiotage Isolera Four装置を使用する。
分取RP HPLCは、Waters製のカラム(Sunfire C18、10μm、30×100mm：部品番号186003971又はX-Bridge C18、10μm、30×100mm：部品番号186003930)で行なう。H₂O／アセトニトリル若しくはH₂O／MeOH（水に0.2%HCOOHを添加）の種々の勾配、又は水-HCOOH混合物の代わりに塩基性緩衝水溶液(1Lの水は5mLの炭酸水素アンモニウム溶液(1LのH₂O当たり158g)及び2mLのアンモニア(MeOH中7mol/lの溶液))を利用する種々の勾配を用いて化合物を溶出する。
中間化合物の分析HPLC(反応モニタリング)は、Agilent及びWaters製のカラムを用いて行なう。分析機器は、いずれの場合も質量検出器をも備える。
HPLC質量分析／UV分光測定
本発明の実施例化合物を特徴づけるための保持時間／MS-ESI⁺は、Agilent製のHPLC-MS装置(高速液体クロマトグラフィーと質量検出器)を用いて決定する。注入ピークで溶出する化合物に保持時間tR＝0を与える。

分析HPLC法(A.M.)
方法_1 (M_1)
HPLC：Agilent 1100 Series
MS：Agilent LC/MSD SL
カラム：Waters、Xbridge C18、2.5μm、2.1×20mm、部品番号186003201
溶媒：A：20mM NH₄HCO₃/NH₃
B：ACN HPLCグレード
検出：MS：ポジティブ及びネガティブ
質量範囲：120〜800m/z
注入：5μL
流量：1.00mL/分
カラム温度：60℃
勾配：0.00〜1.50分 10%→95%B
1.50〜2.00分 95%B
2.00〜2.10分 95%→10%B

方法_2 (M_2)
HPLC：Agilent 1100/1200 Series
MS：Agilent LC/MSD SL
カラム：Waters X-Bridge BEH C18、2.5μm、2.1×30mm
溶離剤：A：5mM NH₄HCO₃/19mM NH₃ H₂O中；B：ACN(HPLCグレード)
検出：MS：ポジティブ及びネガティブモードESI
質量範囲：100〜800m/z
流量：1.4ml/分
カラム温度：45℃
勾配：0.00〜0.01分：5%B
0.01〜1.00分：5%→100%B
1.00〜1.37分：100%B
1.37〜1.40分：100%→5%B

方法_3 (M_3)
HPLC：Agilent 1100 Series
MS：Agilent LC/MSD SL
カラム：WatersXBridge C18、5.0μm、2.1×50mm
溶離剤：A：5mM NH₄HCO₃/19mM NH₃ H₂O中；B：ACN(HPLCグレード)
検出：MS：ポジティブ及びネガティブモードESI
質量範囲：105〜1200m/z
流量：1.20ml/分
カラム温度：35℃
勾配：0.00〜0.01分：5%B
0.01〜1.25分：5%→95%B
1.25〜2.00分：95%B
2.00〜2.01分：95%→5%B

方法_4 (M_4)
HPLC：Agilent 1100/1200 Series
MS：Agilent LC/MSD SL
カラム：Waters Sunfire、C18、5.0μm、2.1×50mm、部品番号186002539
溶離剤：A：H₂O＋0.2%HCOOH；B：ACN
検出：MS：ポジティブ及びネガティブモードESI
質量範囲：105〜1200m/z
流量：1.20ml/分
カラム温度：35℃
勾配：0.00〜0.01分：5%B
0.01〜1.50分：5%→95%B
1.50〜2.00分：100%B

本発明の化合物の調製
以下に述べる合成方法で本発明の化合物を調製する。ここで、一般式の置換基は前述の意味を有する。これらの方法は、本発明の主題及び請求項に係る化合物の範囲をこれらの実施例に限定することなく、本発明の例示として意図したものである。出発化合物の調製についての記載がない場合、それらは商業的に入手可能であるか或いは既知化合物又は本明細書に記載の方法に類似して調製可能である。文献記載の物質は、その公表された方法に従って調製される。
スキームIに式(I)の化合物の一調製方法を例示する：5,6-ブロモピリジン-2-アミンAをトリアルキルシリルアセチレンとカップリングさせて中間体Bを得、これをアミド化により中間体Cに変換する。宮浦ホウ素化反応経由でボロン酸Dを得ることができる。次に鈴木カップリング反応を利用して、ボロン酸Dを直接化合物Fに変換することができる。或いはまず最初に中間体Eを合成し、続いて起こるRy-ブロモ部分が最終Rx基に変換される工程でFを得ることができる。脱シリル化反応が中間体Gをもたらし、これを例えば薗頭カップリングによりHに変換する。最後に、脱保護反応により式(I)の化合物を得る。通常の手段で生成物を単離し、好ましくはクロマトグラフィーで精製する。
スキームI：

化合物Bの調製
B1) 5-ブロモ-6-[2-トリ(プロパン-2-イル)シリルエチニル]ピリジン-2-アミン

アルゴン雰囲気下で5,6-ジブロモピリジン-2-アミン(60g,233mmol)、エチニル-トリ(プロパン-2-イル)シラン(64ml,285mmol)、ヨウ化銅(I)(1.5g,7.88mmol)、トリエチルアミン(80ml,577mmol)、ACN(200ml)、THF(100ml)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(4.0g,5.48mmol)の混合物を50℃で2時間撹拌する。固体を濾別し、混合物を真空中で濃縮し、生成物をNPクロマトグラフィーで精製する。収量：76g(92%)。HPLC-MS: M+H=353/355; tR=1.79分(方法_1)。

化合物Cの調製
C1) tert-ブチル-N-[1-[[5-ブロモ-6-[2-トリ(プロパン-2-イル)シリルエチニル]ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]-N-メチルカルバマート

N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(46.4g,225mmol)を、5℃で撹拌下の2-[メチル-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]プロパン酸(72.9g,359mmol)とDCM(200ml)の混合物に少しずつ加える。この混合物をRTまで温めて撹拌を30分間続けた後に5-ブロモ-6-[2-トリ(プロパン-2-イル)シリルエチニル]ピリジン-2-アミンB1(53g,150mmol)のDCM(200ml)中の混合物をゆっくり加える。RTでの10日間の撹拌後、混合物をDCMで希釈し、NaHCO₃飽和水溶液で抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥させ、真空中で濃縮する。生成物をNPクロマトグラフィーで精製する。収量：71g(87%)。HPLC-MS: M+H=538/540; tR=1.98分(方法_1)。
最終実施例の(R)-エナンチオマー又は(S)-エナンチオマーを得るために、(2R)-2-[メチル-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]プロパン酸又は(2S)-2-[メチル-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]プロパン酸を利用することができる。例えば(2S)-2-[メチル-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]プロパン酸を用いて中間体tert-ブチル N-[(1S)-1-[(5-ブロモ-6-{2-[トリス(プロパン-2-イル)シリル]エチニル}ピリジン-2-イル)カルバモイル]エチル]-N-メチルカルバマート(S)-C1を得る。

収量：71g(87%)。HPLC-MS: M+H=538/540; tR=1.98分(方法_1)。
従って、ラセミ形の全てのその後の下記中間体もR-エナンチオマー又はS-エナンチオマーとして得ることができる。例えばD1、E1及びF1は、(S)-C1から出発し、記載手順に従ってS-エナンチオマーとして得られる。

化合物Dの調製
D1) [6-[2-[メチル-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]プロパノイルアミノ]-2-[2-トリ(プロパン-2-イル)シリルエチニル]ピリジン-3-イル]ボロン酸

tert-ブチル-N-[1-[[5-ブロモ-6-[2-トリ(プロパン-2-イル)シリルエチニル]ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]-N-メチルカルバマートC1(53g,98mmol)、ビス(ネオペンチルグリコラト)二ホウ素(44.5g,197mmol)、KOAc(29g,295mmol)、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(2.16g,2.95mmol)及びジオキサン(250ml)の混合物をアルゴン雰囲気下で55℃にて7時間撹拌する。混合物をDCMで希釈し、NaHCO₃飽和水溶液で抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥させ、真空中で濃縮する。生成物をNPクロマトグラフィーで精製する。収量：44g(89%)。HPLC-MS: M+H=504; tR=1.67分(方法_1)。

化合物Eの調製
E1) tert-ブチル N-{1-[(5-{2-ブロモ-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}-6-{2-[トリス(プロパン-2-イル)シリル]エチニル}ピリジン-2-イル)カルバモイル]エチル}-N-メチルカルバマート

[6-[2-[メチル-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]プロパノイルアミノ]-2-[2-トリ(プロパン-2-イル)シリルエチニル]ピリジン-3-イル]ボロン酸D1(14.7g,29.2mmol)、2-ブロモ-3-ヨード-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジンS2(11.8g,35.1mmol)、Na₂CO₃(9.3g,87.7mmol)、ジオキサン(150ml)、水(30ml)及び1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(2.14g,2.92mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下で110℃にて4時間撹拌する。RTで水(100ml)を加えて混合物をEtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥させ、真空中で濃縮し、生成物をRP HPLCで精製する。収量：6.9g(36%)。HPLC-MS: M+H=668; tR=1.82分(方法_1)。

化合物Fの調製
F1) tert-ブチル N-[1-({5-[2-(2-メトキシピリジン-3-イル)-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-{2-[トリス(プロパン-2-イル)シリル]エチニル}ピリジン-2-イル}カルバモイル)エチル]-N-メチルカルバマート

tert-ブチル N-{1-[(5-{2-ブロモ-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}-6-{2-[トリス(プロパン-2-イル)シリル]エチニル}ピリジン-2-イル)カルバモイル]エチル}-N-メチルカルバマートE1(1.0g,1.50mmol)、(2-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(1.0g,6.54mmol)、Na₂CO₃(475mg,4.48mmol)、ジオキサン(10ml)、水(2ml)及び1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(218mg,298μmol)の混合物をアルゴン雰囲気下で100℃にて3時間撹拌する。RTで水(50ml)を加えて混合物をEtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥させ、真空中で濃縮し、生成物をRP HPLCで精製する。収量：990mg(95%)。HPLC-MS: M+H=697; tR=2.02分(方法_4)。
E1から、対応するボロン酸(F2＋F5〜F9のため)又はボロン酸ピナコールエステル(F3〜F4のため)を利用して同様に下記中間体を調製する。

F10) tert-ブチル N-[1-({5-[7-クロロ-2-(2-メトキシピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-{2-[トリス(プロパン-2-イル)シリル]エチニル}ピリジン-2-イル}カルバモイル)エチル]-N-メチルカルバマート

[6-[2-[メチル-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]プロパノイルアミノ]-2-[2-トリ(プロパン-2-イル)シリルエチニル]ピリジン-3-イル]ボロン酸D1(895mg,1.78mmol)、3-{7-クロロ-3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}-2-メトキシピリジンS4a(685mg,1.78mmol)、Na₂CO₃(565mg,5.33mmol)、ジオキサン(8ml)、水(1.5ml)及び1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(130mg,0.18mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下で100℃にて3時間撹拌する。RTで水(100ml)を加えて混合物をEtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥させ、真空中で濃縮し、生成物をRP HPLCで精製する。収量：480mg(38%)。HPLC-MS: M+H=717; tR=1.30分(方法_2)。
S4bを利用して下記中間体を同様に調製する。

化合物G及びHの調製
G1) tert-ブチル N-[1-({6-エチニル-5-[2-(2-メトキシピリジン-3-イル)-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ピリジン-2-イル}カルバモイル)エチル]-N-メチルカルバマート

tert-ブチル N-[1-({5-[2-(2-メトキシピリジン-3-イル)-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-{2-[トリス(プロパン-2-イル)シリル]エチニル}ピリジン-2-イル}カルバモイル)エチル]-N-メチルカルバマートF1(1.1g,1.59mmol)、THF(20ml)及びテトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1mol/l溶液,1.8ml,1.8mmol)の混合物をRTで1時間撹拌する。混合物をEtOAcで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及びブラインで抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製G1を得、さらに精製せずに次工程で使用する。
H1) tert-ブチル N-[1-({5-[2-(2-メトキシピリジン-3-イル)-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-[2-(1-メチルイソキノリン-6-イル)エチニル]ピリジン-2-イル}カルバモイル)エチル]-N-メチルカルバマート

ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(114mg,162μmol)をtert-ブチル N-[1-({6-エチニル-5-[2-(2-メトキシピリジン-3-イル)-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ピリジン-2-イル}カルバモイル)エチル]-N-メチルカルバマートG1(439mg,812μmol)、6-ヨード-1-メチルイソキノリンS5(437mg,1.62mmol)、ヨウ化銅(I)(15mg,79μmol)、トリエチルアミン(350μl,2mmol)及びNMP(2ml)の混合物にアルゴン雰囲気下でRTにて加え、50℃で17時間撹拌する。混合物を真空中で濃縮し、生成物をRP HPLCで精製する。収量：223mg(40%)。HPLC-MS: M+H=682; tR=1.00分(方法_2)。
6-ヨード-1-メチルイソキノリンS5、6-ヨード-1-メチル-1,2-ジヒドロキノリン-2-オン又はヨードベンゼンを利用して同様に下記中間体を調製する。

実施例(I)の調製：
実施例1 N-{5-[2-(2-メトキシピリジン-3-イル)-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-[2-(1-メチルイソキノリン-6-イル)エチニル]ピリジン-2-イル}-2-(メチルアミノ)プロパンアミド

tert-ブチル N-[1-({5-[2-(2-メトキシピリジン-3-イル)-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-[2-(1-メチルイソキノリン-6-イル)エチニル]ピリジン-2-イル}カルバモイル)エチル]-N-メチルカルバマートH1(223mg,327μmol)、DCM(10ml)及びTFA(2ml)の混合物をRTで1時間撹拌する。トルエン(50ml)を加えて混合物を真空中で濃縮する。生成物をRP HPLCで精製する。収量：88mg(46%)。HPLC-MS: M+H=582; tR=1.17分(方法_1)。
同様にH2〜H16から下記実施例を調製する。

この合成経路のC1に代えて(S)-C1を用いて実施例の(S)-エナンチオマーを得る。

構成要素Sの調製
S1) 2-ブロモ-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン

K₂CO₃(15.7g,114mmol)をRTで水(100ml)中の2-クロロ酢酸(19.6g,207mmol)に少しずつ加えて混合物を15分間撹拌する。4-メチルピリジン-2-アミン(22.5g,208mmol)を加え、混合物を加熱して16時間還流させ、RTまで冷ます。混合物を真空中で濃縮してその体積の半分未満にして冷エタノール(200ml)を加える。沈殿物を収集し、冷エタノールで洗浄し、真空中で乾燥させ、そのまま次工程で使用する。
粗製中間体及びPOBr₃(90g,341mmol)を100℃に16時間加熱する。混合物をRTまで冷まし、DCM(500ml)とNaOH水溶液(1mol/l,1000ml)の冷却撹拌混合物にゆっくり加える。RTでの1時間の撹拌後に有機相を収集し、水層をDCMで抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥させ、真空中で濃縮し、生成物をNPクロマトグラフィーで精製する。収量：8.6g(20%)。HPLC-MS: tR=0.79分(方法_1)。
S2) 2-ブロモ-3-ヨード-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン

2-ブロモ-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジンS1(8.6g,40.8mmol)、N-ヨードスクシンイミド(9.2g,40.8mmol)及びACN(500ml)の混合物をRTで3時間撹拌する。沈殿物を収集し、ACNで洗浄し、真空中で乾燥させる。収量：11.8g(86%)。HPLC-MS: tR=1.09分(方法_1)
S3a) 2-クロロ-3-{7-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ピリジン

テトラ-N-ブチルアンモニウムトリブロミド(3.18g,6.60mmol)をRTでTHF(15ml)中の1-(2-クロロピリジン-3-イル)エタン-1-オン(1g,6.43mmol)に加えて混合物を2時間撹拌する。4-クロロピリジン-2-アミン(0.83g,6.43mmol)、NaHCO₃(0.56g,6.67mmol)及びエタノール(10ml)を加えて混合物を50℃で16時間撹拌する。RTで水を加えて混合物をEtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥させ、真空中で濃縮し、生成物をRP HPLCで精製する。収量：0.88g(52%)。HPLC-MS: tR=0.80分(方法_2)。
同様に下記中間体を調製する。

S4a) 3-{7-クロロ-3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}-2-メトキシピリジン

2-クロロ-3-{7-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ピリジンS3a(0.86g,3.26mmol)、ナトリウムメトキシド(MeOH中5.4mol/l,4ml,21.6mmol)及びメタノール(6ml)の混合物を60℃で2日間、次に80℃で2日間撹拌する。RTで水を加えて混合物をEtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥させ、真空中で濃縮する。粗製中間体デスヨード-S4a(3-{7-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}-2-メトキシピリジン、HPLC-MS：M+H=260；tR=1.05分(方法_1)をさらに精製せずにそのまま使用する。
この粗製物質にN-ヨードスクシンイミド(0.73g,3.26mmol)及びACN(15ml)を加えて混合物をRTで2時間撹拌する。沈殿物を収集し、ACNで洗浄し、真空中で乾燥させる。濾液を真空中で濃縮し、EtOAcを加え、10%のチオ硫酸ナトリウムを含有する水溶液で混合物を洗浄する。混ぜ合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥させ、真空中で濃縮し、沈殿物をプールして表題化合物を得、さらに精製せずに次工程で使用する。
収量：0.69g(55%)。HPLC-MS: M+H=386; tR=1.13分(方法_1)
同様にS3b及びS3cから下記中間体を調製する。

S5) 6-ヨード-1-メチルイソキノリン

2-メチルプロパン-2-オール(1.5l)と塩酸(2mol/l,1.5l)中の1-メチルイソキノリン-6-アミン(27g,171mmol)の混合物を0℃に冷却する。亜硝酸ナトリウム(12g,177mmol)を加えて撹拌を30分間続ける。混合物をRTまで温めて5分間撹拌した後、再び0℃に冷却する。ヨウ化ナトリウム(45g,302mmol)を加えて混合物をRTで30分間撹拌する。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。水酸化ナトリウムで水相を塩基性にしてEtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥させ、真空中で濃縮する。生成物をRP HPLCで精製する。収量：5.2g(11%)。HPLC-MS: M+H=270; tR=1.70分(方法_3)。

アッセイ及びデータ
XIAP BIR3及びcIAP1 BIR3結合アッセイ(DELFIA)
ヒトXIAPのBIR3ドメイン(アミノ酸241〜356を包含する；XIAP BIR3)及びcIAP1のBIR3ドメイン(アミノ酸256〜363を包含する；cIAP1 BIR3)をGST融合タンパク質として発現させてEcoliから精製した。成熟ヒトSMACのN末端に相当するPeptide AVPIAQKSE-Lys(Biotin)(SMACペプチド)をタンパク質-ペプチド相互作用アッセイで相互作用相手として使用した。
BIR3ドメイン(10nM)を阻害化合物の存在下でアッセイ緩衝液(50mMトリス、120mM NaCl、0.1%BSA、1mM DTT、0.05%トリトンX100)中でSMACペプチド(10nM)と1時間室温にてインキュベートした。アッセイ混合物をストレプトアビジン被覆プレートに移し、室温で1時間インキュベートして、ビオチン化ペプチド及び関連BIR3ドメインをプレートに結合させた。Perkin Elmerの使用説明書に従って数回の洗浄工程後にEu標識抗GST抗体(例えばPerkin Elmer DELFIA Eu-N1-抗GST AD0250)を加えてBIR3ドメイン-SMACペプチド相互作用を検出した。要するに、抗体を加え(Perkin Elmer DELFIAアッセイ緩衝液2013-01中1:5000希釈)、1時間インキュベートした。Delfia洗浄緩衝液(Perkin Elmer DELFIA Wash 2013-05)を用いた3回の洗浄工程後、増強溶液(Perkin Elmer Enhancement Asolution 2013-02)を加えてインキュベーションを10分間続けた。Wallac Victorで標準アッセイ設定を用いて時間分解ユーロピウム蛍光を測定した。
阻害化合物についてのIC₅₀値は、段階希釈化合物(例えば1:5)の存在下でBIR3ドメインをSMACペプチドとインキュベートすることによって得られたアッセイ結果から計算した。DELFIAアッセイ結果を化合物濃度に対してプロットし、ソフトウェアGraphPad Prizmを用いて半数阻害濃度(half maximal inhibitory concentrations)(IC₅₀値)を計算した。
実施例の生物学的活性に相当するIC₅₀値を下表に示す。全てのIC₅₀値はnMで報告してあり、(S)-異性体の活性を表す。

チトクロムP450イソ酵素阻害アッセイ
ヒト肝ミクロソームを用いて特異的基質のその代謝物への変換の抑制を37℃でアッセイし、それを用いてチトクロムP450イソ酵素の阻害を判定する。下記チトクロムP450イソ酵素についてこれらの基質及び代謝反応をモニターする：P450 2C9：ジクロフェナクのヒドロキシル化；P450 3A4：ミダゾラムのヒドロキシル化；P450 2D6：デキストロメトルファンの脱メチル化；P450 2C19：メフェニトインのヒドロキシル化；P450 2C8：アモジアキンの脱エチル化。
最終インキュベーション体積は、トリス緩衝液(0.1M)、MgCl₂(5mM)、測定P450イソ酵素によって決まる特定濃度のヒト肝ミクロソーム(P450 2C9、P450 3A4：0.1mg/ml；P450 2D6：0.2mg/ml；P450 2C19：0.5mg/ml；P4502C8：0.05mg/ml)及び各イソ酵素について特定濃度の個々の基質(P450 2C9：ジクロフェナク10μM；P450 3A4：ミダゾラム5μM；P450 2D6：デキストロメトルファン5μM；P450 2C19：S-メフェニトイン70μM；P450 2C8：アモジアキン1μM)を含有する。
二通りの5つの異なる濃度(例えば最高濃度10〜50μM、その後の段階1:4希釈)又は試験化合物なし(高コントロール)で試験化合物の効果を判定する。短いプレインキュベーション時間後、補因子(NADPH、1mM)で反応を開始させ、インキュベーションを8℃まで冷却した後に1容のアセトニトリルを添加して反応を停止させる。インキュベーションのクエンチング後に標準溶液−通常は形成される代謝物の安定異性体−を加える。分析物(＝形成代謝物)及び内部標準のピーク面積をLC-MS/MSにより決定する。これらのインキュベーションの結果として生じる分析物対内部標準のピーク面積比を、試験化合物を含有しないコントロール活性と比較する。各アッセイ実行の範囲内で、測定P450イソ酵素によって決まるポジティブコントロール阻害薬(P450 2C9：スルファフェナゾール；P450 3A4：ケトコナゾール；P450 2D6：キニジン；P450 2C19：トラニルシプロミン；P450 2C8：モンテルカスト)のIC50を決定する。アッセイ結果を化合物濃度に対してプロットし、ソフトウェアGraphPad Prizmを利用して阻害化合物のIC₅₀値(半数阻害濃度)を計算する。
個々のチトクロムP450イソ酵素に対する実施例の阻害活性に相当するIC₅₀値を下表に示す。全てのIC₅₀値はμMで報告してあり、(S)-異性体の抑阻害活性を表す。

溶解度測定(DMSO溶液沈殿法)
化合物の10mM DMSOストック溶液を用いてその水溶解度を決定する。DMSO溶液を水性媒体(McIlvaine緩衝液、pH=6.8)で希釈して最終濃度を250μMとする。周囲温度での24時間の振盪後、形成される可能性のある沈殿物を濾過で除去する。濾液の濃度は、既知濃度の参照溶液のシグナルに対してシグナルを比較することによってLC-UV法により決定する。
pH6.8での実施例の溶解度を下表に示す。全ての値はμg/mlで方向くしてあり、(S)-異性体を表す。

本発明の一般式(1)の化合物、それらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び上記すべての形態の塩の生物学的特性に基づいて、それらは過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適している。
例えば、限定するものではないが、下記癌を本発明の化合物で治療することができる：脳腫瘍、例えば聴神経鞘腫、星状細胞腫、例えば毛様細胞性星状細胞腫、原線維性星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、大円形細胞性星状膠腫、未分化星状細胞腫及びグリア芽細胞腫、脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えばプロラクチノーマ、HGH(ヒト成長ホルモン)産生腫瘍及びACTH産生腫瘍(副腎皮質刺激ホルモン)、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫及び乏突起膠腫；神経腫瘍(新生物)、例えば植物性神経系の腫瘍、例えば交感神経芽細胞腫、神経節腫、傍神経節腫(褐色細胞腫、クロム親和性細胞腫)及び頚動脈小体腫瘍、末梢神経系の腫瘍、例えば切断神経腫、神経線維腫、神経線維鞘腫(神経鞘腫、シュワン腫)及び悪性シュワン腫、並びに中枢神経系の腫瘍、例えば脳腫瘍及び骨髄腫瘍；腸癌、例えば直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、大腸癌、小腸及び十二指腸の腫瘍；眼瞼腫瘍、例えば基底細胞腫又は基底細胞癌；膵臓癌又は膵臓の癌腫；膀胱癌又は膀胱の癌腫；肺癌(気管支癌)、例えば小細胞気管支癌(燕麦細胞癌)及び非小細胞気管支癌(NSCLC)、例えば扁平上皮癌、腺癌及び大細胞気管支癌；乳癌、例えば乳腺癌、例えば浸潤性腺管癌、膠様癌、小葉侵食癌、管状癌、腺嚢癌腫及び乳頭状癌；非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えばバーキットリンパ腫、低悪性非ホジキンリンパ腫(NHL)及び菌状息肉症；子宮癌又は子宮内膜癌又は子宮体癌；CUP症候群(原発不明癌)；卵巣癌又は卵巣の癌腫、例えば、粘液性、子宮内膜又は漿液性癌；胆嚢癌；胆管癌、例えばクラッツキン腫瘍；精巣癌、例えば精上皮腫及び非精上皮腫；リンパ腫(リンパ肉腫)、例えば、悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば慢性リンパ性白血病、白血病性細網内皮症、免疫細胞腫、形質細胞腫(多発性骨髄腫)、免疫芽細胞腫、バーキットリンパ腫、T-ゾーン菌状息肉腫、大細胞未分化リンパ芽球腫及びリンパ芽球腫；喉頭癌、例えば声帯の腫瘍、声門上、声門及び声門下の咽頭腫瘍；骨癌、例えば骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、線維性形成異常、若年性骨嚢胞及び動脈瘤の骨嚢胞；頭頚部腫瘍、例えば唇、舌、口腔底、口腔、歯肉、口蓋、唾液腺、喉、鼻腔、副鼻腔、喉頭及び中耳の腫瘍；肝臓癌、例えば肝細胞癌(HCC)；白血病、例えば急性白血病、例えば急性リンパ性／リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)；慢性白血病、例えば慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)；胃癌又は胃の癌腫、例えば乳頭状、管状及び粘液性腺癌、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、小細胞癌及び未分化癌；メラノーマ、例えば表在性、結節性、悪性黒子由来及び末端黒子型メラノーマ；腎臓癌、例えば腎臓細胞癌又は副腎腫又はグラヴィッツ腫瘍；食道癌又は食道の癌腫；陰茎癌；前立腺癌；咽喉癌又は咽頭の癌腫、例えば、鼻咽頭癌、中咽頭癌及び下咽頭癌；網膜芽細胞腫、例えば膣癌又は膣の癌腫；扁平上皮癌、腺癌、in situ癌、悪性メラノーマ及び肉腫；甲状腺癌、例えば乳頭状、濾胞状及び髄様甲状腺癌、並びに未分化癌；棘細胞腫、類表皮癌及び皮膚の扁平上皮癌；胸腺腫、尿道癌及び外陰部癌。

本発明の化合物で治療し得る好ましい癌は、肺、肝臓、結腸、脳、乳房、卵巣、前立腺癌、膵臓、腎臓、胃、頭頚部及び尿路上皮癌並びにリンパ腫及び白血病である。
新化合物は、上記疾患の予防、短期又は長期治療に使用可能であり、任意に放射線療法又は他の「最新技術の」化合物、例えば細胞分裂停止若しくは細胞傷害物質、細胞増殖阻害薬、抗血管新生物質、ステロイド薬若しくは抗体と併用してもよい。
一般式(1)の化合物は、それら単独で又は本発明の他の活性物質と組み合わせて使用可能であり、任意に他の生理学的に活性な物質と併用してもよい。
本発明の化合物と併用投与し得る化学療法薬としては、限定するものではないが、ホルモン、ホルモン類似体及び抗ホルモン薬(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド)、アロマターゼ阻害薬(例えばアナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン)、LHRH作動薬及び拮抗薬(例えば酢酸ゴセレリン、ルプロリド)、成長因子の阻害薬(成長因子、例えば「血小板由来成長因子」及び「肝細胞成長因子」等、阻害薬は例えば「成長因子」抗体、「成長因子受容体」抗体及びチロシンキナーゼ阻害薬、例えばセツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ及びトラスツズマブである)；抗代謝物(例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばメトトレキセート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば5-フルオロウラシル、カペシタビン及びゲムシタビン、プリン及びアデノシン類似体、例えばメルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン、フルダラビン)；抗腫瘍抗体(例えばアントラサイクリン、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシン-C、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン)；白金誘導体(例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン)；アルキル化薬(例えばエストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イフォスファミド、テモゾロミド、ニトロソ尿素、例えばカルムスチン及びロムスチン、チオテパ)；有糸分裂阻害薬(例えばビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチン；並びにタキサン、例えばパクリタキセル、ドセタキセル)；トポイソメラーゼ阻害薬(例えば、エピポドフィロトキシン、例えばエトポシド及びエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン)並びに種々の化学療法薬、例えばアミフォスチン、アナグレリド、クロドロナト、フィルグラスチン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマーが挙げられる。

他の可能な併用相手は、2-クロロデスオキシアデノシン、2-フルオロデスオキシシチジン、2-メトキシエストラジオール、2C4、3-アレチン、131-I-TM-601、3CPA、7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシン、16-アザ-エポチロンB、A 105972、A 204197、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、AG-2037、AP-5280、アパジクォン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンPE、AVLB、AZ10992、ABX-EGF、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244、ARRY-704/AZD-8330、AS-703026、アザシチジン、アザエポチロンB、アゾナフィド、BAY-43-9006、BBR-3464、BBR-3576、ベバシズマブ、二クエン酸ビリコダル、BCX-1777、ブレオシン、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BNP-1350、BNP-7787、BIBW 2992、BIBF1120、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンA、ブレオマイシンB、ブリオスタチン-1、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、CA-4プロドラッグ、CA-4、CapCell、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、CCI-779、CEP-701、CEP-751、CBT-1 セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、CH4987655/RO-4987655、クロロトリアニセン、シレンギチド、シクロスポリン、CDA-II、CDC-394、CKD-602、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンA4、CHS-828、CLL-Thera、CMT-3 クリプトフィシン52、CTP-37、CP-461、CV-247、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、D 24851、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロンB、デキサメタゾン、デクスラゾキサネト(dexrazoxanet)、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドクス(didox)、DMDC、ドラスタチン10、ドラニダゾール、E7010、E-6201、エダトレキサト、エドトレオチド、エファプロキシラール、エフロルニチン、EKB-569、EKB-509、エルサミトルシン、エポチロンB、エプラツズマブ、ER-86526、エルロチニブ、ET-18-OCH3、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、メシル酸エキサテカン、エキセメスタン、エキシスリンド、フェンレチニド、フロクスウリジン、葉酸、FOLFOX、FOLFIRI、ホルメスタン、ガラルビシン、ガリウムマルトラート、ゲフィニチブ、ゲムツズマブ、ギマテカン、グルホスファミド、GCS-IOO、G17DT免疫原、GMK、GPX-100、GSK-5126766、GSK-1120212、GW2016、グラニセトロン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリングトニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロナート、イブリツモマブ、イダトレキサート、イデネストロール、IDN-5109、IMC-1C11、インムノール、インジスラム、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、インターロイキン-2、イオナファルニブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン-B、イソフラボン、イソトレチノイン、イキサベピロン、JRX-2、JSF-154、J-107088、結合型エストロゲン、カハリドF、ケトコナゾール、KW-2170、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、ロイプロリド、ロイポレリン、レキシドロナム、LGD-1550、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、LU 223651、ルルトテカン、マホスファミド、マリマスタット、メクロロエタミン、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、MEN-10755、MDX-H210、MDX-447、MGV、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、MK-2206、MLN518、モテキサフィンガドリニウム、MS-209、MS-275、MX6、ネリドロナート、ネオバスタット、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレリン、N-アセチルシステイン、06-ベンジルグアニン、オメプラゾール、オンコファージ、オルミプラチン、オルタタキセル、オキサントラゾール、エストロゲン、パツピロン、ペグフィルグラスチム、PCK-3145、ペグフィルグラスチム、PBI-1402、PEG-パクリタキセル、PEP-005、P-04、PKC412、P54、PI-88、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリクス、ペリホシン、ペリリルアルコール、PG-TXL、PG2、PLX-4032/RO-5185426、PT-100、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチラート、ピキサントロン、フェノキソジオールO、PKI166、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、RAF-265、ラモセトロン、ランピルナーゼ、RDEA-119/BAY 869766、レベッカマイシン類似体、レブイミド、RG-7167、リゾキシン、rhu-MAb、リセドロナート、リツキシマブ、ロフェコキシブ、Ro-31-7453、RO-5126766、RPR109881A、ルビダゾン、ルビテカン、R-フルルビプロフェン、S-9788、サバルビシン、SAHA、サルグラモスチム、サトラプラチン、SB 408075、SU5416、SU6668、SDX-101、セムスチン、セオカルシトール、SM-11355、SN-38、SN-4071、SR-27897、SR-31747、SRL-172、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベルアニロヒドロキサム酸(suberanilohydroxamic acid)、ステント、T 900607、T 138067、TAS-103、タセジナリン、タラポルフィン、タリキタル(tariquitar)、タキソテール、タキソプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド(temozolamide)、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、セララックス(theralux)、テラルビシン、チメクタシン、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン、トラベクトジン、TransMID-107、トランスレチン酸(transretinic acid)、トラスズツマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリメトレキサート、TLK-286TXD 258、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、WX-UK1、ベクティビックス、キセロダ、XELOX、XL-281、XL-518/R-7420、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126、ZD-9331、ZDI839、ゾレドロナト及びゾスキダルである。

適切な製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、座剤、液剤−特に注射(皮下、静脈内、筋肉内)及び点滴用液剤−、エリキシル剤、乳剤又は分散性粉末が挙げられる。医薬的に活性な化合物の含量は、全体として組成物の0.1〜90wt.-%、好ましくは0.5〜50wt.-%の範囲内、すなわち以下に規定する薬用量範囲を達成するのに十分な量でなければならない。必要ならば、規定用量を1日数回与えてよい。
適切な錠剤は、例えば、活性物質を既知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはラクトース等、崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン若しくはアルギン酸等、結合剤、例えばデンプン若しくはゼラチン等、潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはタルク等及び／又は遅延放出用薬剤、例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、若しくはポリ酢酸ビニル等と混合することによって得ることができる。錠剤が数層を含んでもよい。
従って、コーティング錠は、錠剤と同様に製造したコアを錠剤コーティングに一般的に用いられる物質、例えばコリドン若しくはシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによって調製可能である。遅延放出を達成するか又は配合禁忌を防止するため、コアがいくつかの層から成ってもよい。同様に、おそらく錠剤について上述した賦形剤を用いて、錠剤コーティングがいくつかの層から成って遅延放出を達成することができる。

本発明の活性物質又はその組み合わせを含有するシロップ剤又はエリキシル剤は、さらに、甘味料、例えばサッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖等及び風味向上剤、例えばバニリン又はオレンジエキス等の調味料を含有してよい。それらは、懸濁補助剤又は増粘剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース等、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物等、又はp-ヒドロキシベンゾアート等の保存料を含有してもよい。
注射及び点滴用の液剤は、通常の方法で、例えば等張剤、p-ヒドロキシベンゾアート等の保存料、又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩等の安定剤を添加して、任意に乳化剤及び／又は分散剤を用いて、さらに希釈剤として水を使用する場合は、必要に応じて例えば、可溶化剤又は溶解助剤として有機溶媒を用いて調製し、注射用バイアル若しくはアンプル又は点滴ボトルに移す。
1種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含有するカプセル剤は、例えば活性物質を不活性は担体、例えばラクトース又はソルビトール等と混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることによって調製可能である。
適切な座剤は、例えばこの目的のために提供されている担体、例えば天然脂肪若しくはポリエチレングリコール又はその誘導体と混合することによって作製可能である。
使用可能な賦形剤としては、例えば、水、医薬的に許容できる有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、植物油(例えば落花生油又はゴマ油)、単官能性又は多官能性アルコール(例えばエタノール又はグリセロール)、担体、例えば天然鉱物粉末(例えばカオリン、粘土、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば高分散性ケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えばショ糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。

通常の方法で、好ましくは経口又は経皮経路で、最も好ましくは経口経路で製剤を投与する。経口投与のためには、錠剤は、当然に、上記担体とは別に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウム等の添加剤を、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等の種々の添加剤と共に含有し得る。さらに、錠剤化プロセスのために同時にステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の潤沢剤を使用することができる。水性懸濁液の場合、活性物質を、上記賦形剤に加えて種々の風味向上剤又は着色料と併用してよい。
非経口用途では、活性物質と適切な液状担体の溶液を使用することができる。
しかしながら、体重、投与経路、薬物に対する個体の反応、その製剤の性質及び薬物を投与する時間又は間隔に応じて、規定量から逸脱する必要があることもある。従って、ある場合には上記最大用量未満の使用で十分であり、一方で他の場合には上限を超えなければならないこともある。大量を投与するときには、それらを1日に渡っていくつかの少ない用量に分けるのが賢明であり得る。

下記製剤例は、本発明の範囲を限定することなく本発明を例示する。
医薬製剤の例
A) 錠剤 1錠当たり
式(I)の活性物質 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシデンプン 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微粉砕活性物質、ラクトース及びトウモロコシデンプンの一部を一緒に混合する。混合物をふるいにかけてから水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混練し、湿式造粒して乾燥させる。これらの顆粒、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムをふるいにかけて一緒に混合する。混合物を圧縮して適切な形状及びサイズの錠剤を生成する。

B) 錠剤 1錠当たり
式(I)の活性物質 80mg
ラクトース 55mg
トウモロコシデンプン 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微粉砕活性物質、トウモロコシデンプンの一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物をふるいにかけ、残りのトウモロコシデンプン及び水とこねて顆粒を形成し、乾燥させてふるいにかける。ナトリウムカルボキシメチルデンプンとステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、混合物を圧縮して適切なサイズの錠剤を形成する。

C) アンプル溶液
式(I)の活性物質 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用水 5mL
活性物質を水にそれ自体のpH又は必要に応じてpH5.5〜6.5で溶かし、塩化ナトリウムを加えてそれを等張性にする。得られた溶液を熱源なしで濾過し、濾液を無菌条件下でアンプルに移してから滅菌し、融合により密封する。アンプルは5mg、25mg及び50mgの活性物質を含有する。

Claims

下記式I

（式中、
R¹は、水素、-C_1-3アルキル及びハロゲンから選択され；
R²は、水素、-C_1-3アルキル及びハロゲンから選択され；
R³は、フェニル又は9〜14員ヘテロアリールから選択され、これらの各基は、任意にR⁵で置換されていてもよく、又は
R³は、5〜6員ヘテロシクロアルキルと縮合したフェニル部分であり、これらの各基は、任意かつ独立に1つ以上のR⁶で置換されていてもよく；
R⁴は、-C_1-3アルキル又は-O-C_1-3アルキルで置換された5又は6員ヘテロアリールであり；
R⁵は-C_1-3アルキルであり；
R⁶は=O又は-C_1-3アルキルである）
の化合物又はその塩。
R¹が、水素、-CH₃及びClから選択される、請求項1に記載の化合物。
R²が、水素、-CH₃及びClから選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
R¹が水素であり、かつR²が水素、-CH₃及びClから選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
R⁴が、-C_1-3アルキル又は-O-C_1-3アルキルで置換された6員ヘテロアリールである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
R⁴が、それぞれ独立に-C_1-3アルキル又は-O-C_1-3アルキルで置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリルから選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
R⁴が、それぞれ独立に-CH₃又は-O-CH₃で置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリルから選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
R³が、フェニル、

から選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
下記化合物

から選択される、
請求項1に記載の化合物又はその塩。
薬物として使用するための請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
癌の治療及び／又は予防で使用するための請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
活性物質として請求項1〜11のいずれか1項に記載の1種以上の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を含有し、任意に通常の賦形剤及び／又は担体を組み合わせて含有してよい医薬製剤。
乳房の癌腫、特にトリプルネガティブ乳癌(TNBC)、前立腺癌、脳癌又は卵巣癌、小細胞肺癌(NSCLC)、メラノーマ、急性骨髄性白血病(AML)及び慢性リンパ性白血病(CLL)の治療及び／又は予防で使用するための一般式(I)若しくは請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。