JP2017525725A - ３−フェニル／ヘテロアリール−６−フェノキシ−８−アルキルアミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体を調製する方法 - Google Patents

Abstract

３−フェニル／ヘテロアリール−６−フェノキシ−８−アルキルアミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体を調製する方法及びその調製方法における中間体。Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−８−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミドの結晶質形態。該化合物は、Ｍｐｓ−１キナーゼ（単極紡錘体１キナーゼ；チロシントレオニンキナーゼ（ＴＴＫ）としても知られている）の阻害物質である。

Description

本発明は、本明細書中において記載及び定義されている一般式（Ｉ）で表される置換イミダゾピリダジン化合物を調製する方法、及び、該化合物の調製において有用な中間体化合物に関する。

本発明は、Ｍｐｓ−１（単極紡錘体１）キナーゼ（チロシントレオニンキナーゼ（ＴＴＫ）としても知られている）を阻害する置換イミダゾピリダジン化合物を調製する方法に関する。

イミダゾピリダジン誘導体は、Ｍｐｓ−１キナーゼを効果的に阻害することが分かっている。イミダゾピリダジン誘導体及びその調製方法は、例えば、ＥＰ２４６０８０５Ａ１及びＷＯ２０１２／０３２０３１Ａ１に開示されている。

ＷＯ２０１２／０３２０３１Ａ１に開示されている多くの種類の化合物は、以下のスキームに準じて調製された（例えば、実施例２５３、実施例２５４、実施例２５６、実施例２５７、実施例２５８、実施例２５９、実施例２６０及び実施例２６２を参照されたい）：

ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ^３は、置換されていてもよいアルキル基であり、及び、Ｘは、ボロン酸基又はボロン酸基のエステルである。

当該スキームの段階１において第１級アミンを導入することでイミダゾピリダジンコアが不活性化されるということが分かった。当該スキームの段階３においては、比較的厳格な反応条件下でヒドロキシ化合物Ｒ^１−ＯＨを導入しなければならず、それによって、望ましくない副生物が生じ、従って、全収率を上げなければならない。さらに、ＷＯ２０１２／０３２０３１Ａ１に開示されている調製方法の場合、当該反応を完結させるためには、６モル当量（これは、５モルの過剰量を意味する）のフェノール誘導体Ｒ^１−ＯＨが必要であった。

欧州特許出願公開第２４６０８０５Ａ１号 国際特許出願公開第２０１２／０３２０３１Ａ１号

本発明は、一般式（Ｉ）：

〔式中、
Ｒ^１は、フェニル基又はヘテロアリール基を表し、ここで、該フェニル基又はヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−から選択される１、２又は３の置換基で同じように又は異なるように置換されていてもよく；
Ｒ^２は、フェニル基を表し、ここで、該フェニル基は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^４から選択される１、２又は３の置換基で同じように又は異なるように置換されていてもよく；
Ｒ^３ａは、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基を表し、ここで、該アルキル基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、３〜７員のヘテロシクロアルキルから選択される１、２又は３の置換基で同じように又は異なるように置換されていてもよく；
Ｒ^３ｂは、水素原子又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル基を表し、ここで、該アルキル基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、３〜７員のヘテロシクロアルキルから選択される１、２又は３の置換基で同じように又は異なるように置換されていてもよく；
Ｒ^４は、メチル基、エチル基又はシクロプロピル基を表し、ここで、該メチル基又はエチル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−から選択される１、２、３又は４の基で同じように又は異なるように置換されていてもよく、該シクロプロピル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−から選択される１、２、３又は４の基で同じように又は異なるように置換されていてもよい〕
で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該方法は、以下の段階：
（ａ） 一般式（ＩＩ）：

〔式中、ＬＧ^１、ＬＧ^２及びＬＧ^３は、脱離基を表す〕
で表される化合物を一般式（ＩＩＩ）：

〔式中、Ｒ^１は、一般式（Ｉ）に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物と反応させ、それによって、一般式（ＩＶ）：

〔式中、Ｒ^１は、一般式（Ｉ）に関して定義されているとおりであり、及び、ＬＧ^３は、一般式（ＩＩ）に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物を生成させる段階；
（ｂ） 一般式（ＩＶ）：

〔式中、Ｒ^１は、一般式（Ｉ）に関して定義されているとおりであり、及び、ＬＧ^３は、一般式（ＩＩ）に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物を一般式（Ｖ）：

〔式中、Ｒ^２は、一般式（Ｉ）に関して定義されているとおりであり、及び、Ｙは、パラジウムが触媒するカップリング反応を可能にする基、例えば、ボロン酸基、ボロン酸基のエステル、ＭＩＤＡボロネート及びカリウムフルオロボレートなどである〕
で表される化合物と反応させ、それによって、一般式（ＶＩ）：

〔式中、Ｒ^１及びＲ^２は、一般式（Ｉ）に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物を生成させる段階；
（ｃ） 一般式（ＶＩ）：

〔式中、Ｒ^１及びＲ^２は、一般式（Ｉ）に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物を一般式（ＶＩＩ）：

〔式中、Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、一般式（Ｉ）に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物と反応させ、それによって、一般式（Ｉ）で表される化合物を生成させる段階；
を含んでいる。

本発明は、さらに、上記一般式（Ｉ）で表される化合物の調製において使用される化合物にも関する。

特に、本発明は、一般式（ＩＶ）：

〔式中、Ｒ^１は、上記一般式（Ｉ）に関して定義されているとおりであり、及び、ＬＧ^３は、脱離基である〕
で表される化合物を包含する。

さらに、本発明は、一般式（ＶＩ）：

〔式中、Ｒ^１及びＲ^２は、上記一般式（Ｉ）に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物も包含する。

さらに別の態様によれば、本発明は、上記で定義されている一般式（Ｉ）で表される化合物を調製するための、一般式（ＩＶ）：

〔式中、Ｒ^１は、上記一般式（Ｉ）に関して定義されているとおりであり、及び、ＬＧ^３は、脱離基である〕
で表される中間体化合物の使用も包含する。

さらに別の態様によれば、本発明は、上記で定義されている一般式（Ｉ）で表される化合物を調製するための、一般式（ＶＩ）：

〔式中、Ｒ^１及びＲ^２は、上記一般式（Ｉ）に関して定義されているとおりである〕
で表される中間体化合物の使用も包含する。

さらに別の態様によれば、本発明は、本発明による調製方法の生成物として得られるＮ−シクロプロピル−４−｛６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−８−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミドの結晶形態を包含し、ここで、そのＸ線ディフラクトグラムが約３．７、１７．４、２１．３及び２３．９において２シータ角のピーク最大値を示すことを特徴とする。

Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−８−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミドの結晶形態のＸ線ディフラクトグラムを示す図である。

本明細書中において言及されている用語は、好ましくは、下記意味を有する。

用語「ハロゲン原子」又は「ハロ−」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味するものと理解される。

用語「Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル」は、好ましくは、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有している直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル若しくは１，２−ジメチルブチル基、又は、それらの異性体を意味するものと理解される。特に、該基は、１個、２個、３個又は４個の炭素原子を有しており（「Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、より特定的には、１個、２個又は３個の炭素原子を有しており（「Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソ−プロピル基である。

用語「Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン」は、好ましくは、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有している直鎖又は分枝鎖の飽和二価炭化水素鎖（「ｃｈａｉｎ」、又は、「ｔｅｔｈｅｒ」）、例えば、−ＣＨ_２−（「メチレン」又は「Ｃ_１−アルキレン」）、又は、例えば、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（「エチレン」又は「Ｃ_２−アルキレン」）、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−、又は、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−）（「プロピレン」又は「Ｃ_３−アルキレン」）、又は、例えば、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−）、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（「ブチレン」又は「Ｃ_４−アルキレン」）、「−Ｃ_５−アルキレン−」、例えば、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（「ｎ−ペンチレン」）、又は、「Ｃ_６−アルキレン」、例えば、ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（「ｎ−ヘキシレン」）基を意味するものと理解される。特に、該アルキレン鎖は、１個、２個、３個、４個又は５個の炭素原子を有しており（「Ｃ_１−Ｃ_５−アルキレン」）、より特定的には、１個又は２個の炭素原子を有しており（「Ｃ_１−Ｃ_２−アルキレン」）、又は、３個、４個又は５個の炭素原子を有している（「Ｃ_３−Ｃ_５−アルキレン」）。

用語「ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル」は、好ましくは、用語「Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル」は上記で定義されており且つ１個以上の水素原子がハロゲン原子で同じように又は異なるように（即ち、１個のハロゲン原子は別のハロゲン原子から独立している）置き換えられている直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解される。特に、該ハロゲン原子は、Ｆである。該ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基は、例えば、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３又は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３である。

用語「Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ」は、好ましくは、式−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）〔式中、用語「Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル」は、上記で定義されている〕で表される直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はイソ−プロポキシ基を意味するものと理解される。

用語「ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ」は、好ましくは、水素原子のうちの１個以上がハロゲン原子で同じように又は異なるように置き換えられている上記で定義されている直鎖又は分枝鎖の飽和一価Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ基を意味するものと理解される。特に、該ハロゲン原子は、Ｆである。該ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ基は、例えば、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＦ_２ＣＦ_３又は−ＯＣＨ_２ＣＦ_３である。

用語「３〜７員のヘテロシクロアルキル」は、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を含み且つ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^ａ）−〔ここで、Ｒ^ａは、水素原子又はＣ_１−Ｃ_３−アルキル基を表す〕から選択される１以上のヘテロ原子含有基を含んでいる飽和一価単環式炭化水素環を意味するものと理解され、ここで、該ヘテロシクロアルキル基は、当該分子の残部に対して、炭素原子のうちのいずれか１個を介して結合することが可能であるか、又は、窒素原子が存在する場合には、その窒素原子を介して結合することが可能である。

用語「Ｃ_１−Ｃ_６」は、本明細書全体を通して、例えば、「Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル」の定義との関連で、使用される場合、１〜６個の限定された数の炭素原子（即ち、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子）を有するアルキル基を意味するものと理解される。さらに、該用語「Ｃ_１−Ｃ_６」は、その中に包含される任意の部分範囲（例えば、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_２−Ｃ_５、Ｃ_３−Ｃ_４、Ｃ_１−Ｃ_２、Ｃ_１−Ｃ_３、Ｃ_１−Ｃ_４、Ｃ_１−Ｃ_５、Ｃ_１−Ｃ_６；特に、Ｃ_１−Ｃ_２、Ｃ_１−Ｃ_３、Ｃ_１−Ｃ_４、Ｃ_１−Ｃ_５、Ｃ_１−Ｃ_６；さらに特定的には、Ｃ_１−Ｃ_４；「Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−」、「ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−」又は「ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−」の場合は、さらに一層特定的には、Ｃ_１−Ｃ_２）としても解釈されることは理解される。

用語「ヘテロアリール」は、好ましくは、５個又は６個の環原子を有し且つ同一であるか又は異なっていることが可能な少なくとも１個のヘテロ原子（ここで、該ヘテロ原子は、例えば、酸素、窒素又は硫黄である）を含んでいる一価単環式芳香族環系を意味するものと理解される。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−４Ｈ−ピラゾリルなどから選択されるか、又は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどから選択される。

一般に、及び、別途言及されていない限り、該ヘテロアリールラジカル又はヘテロアリーレンラジカルは、その全ての可能な異性体形態（例えば、その位置異性体）を包含する。かくして、幾つかの例証的な非限定的な例に関して、用語「ピリジル」は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを包含し；又は、用語「チエニル」は、チエン−２−イル及びチエン−３−イルを包含する。好ましくは、ヘテロアリール基は、ピリジニル基である。

用語「置換されている」は、存在する環境下で指定された原子の正常な原子価を超えず、且つ、置換が安定な化合物をもたらすという条件下において、指定された原子上の１以上の水素が示されている基から選択された基で置き換えられていることを意味する。置換基及び／又は可変部分の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。

用語「置換されていてもよい」は、特定の基、ラジカル又は部分構造で任意選択的に置換されることを意味する。

本明細書中で使用される場合、用語「脱離基」は、結合電子を受け取る安定な化学種として化学反応において除去される原子又は原子の群を意味する。好ましくは、脱離基は、以下のものを含む群から選択される：ハロ、特に、クロロ、ブロモ又はヨード、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、（４−ブロモ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（４−ニトロ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（２−ニトロ−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（４−イソプロピル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリ−イソプロピル−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（２，４，６−トリメチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、及び、（４−メトキシ−ベンゼン）スルホニルオキシ。

段階（ａ）、段階（ｂ）及び段階（ｃ）に従って製造された化合物及び中間体は、精製することが必要な場合がある。有機化合物の精製は、当業者にはよく知られており、そして、同一の化合物を精製する数種類の方法が存在し得る。場合によっては、精製することが必要ではないこともあり得る。場合によっては、該化合物は、結晶化によって精製し得る。場合によっては、該化合物は、アンチソルベントを添加することによって、又は、アンチソルベントに添加することによって、溶液から沈澱させ得る。該アンチソルベント（例えば、水）は、パラジウムに対する捕捉剤として、添加剤（例えば、Ｎ−アセチルシステイン）を含有し得る。場合によっては、該化合物は、クロマトグラフィー（特に、フラッシュクロマトグラフィー）で、例えば、予め充填されたシリカゲルカートリッジ〔例えば、Ｓｅｐａｒｔｉｓ製、例えば、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ ＩＩ（Ｓｅｐａｒｔｉｓ）又はＩｓｏｌｅｒａ ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｉｏｔａｇｅ）などの適切なクロマトグラフィーシステムと組み合わされたＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標） Ｆｌａｓｈ シリカゲル（シリカゲルクロマトグラフィー）又はＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標） Ｆｌａｓｈ ＮＨ２ シリカゲル（アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィー）〕と溶離液（例えば、ヘキサン／酢酸エチル又はＤＣＭ／メタノールの勾配）を使用するクロマトグラフィー（特に、フラッシュクロマトグラフィー）で、精製することができる。場合によっては、該化合物は、分取ＨＰＬＣで、例えば、予め充填された適切な逆相カラムと組み合わされた、ダイオードアレイ検出器及び／又はオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ自動清浄器及び溶離液（例えば、水とアセトニトリル（これは、トリフルオロ酢酸、ギ酸又はアンモニア水などの添加剤を含有し得る）の勾配）を使用する分取ＨＰＬＣで、精製することができる。

一般に、段階（ａ）、段階（ｂ）及び段階（ｃ）の反応の進行は、反応器からアリコートを取り出し、適切な方法〔既知技術の中でも、とりわけ、例えば、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）若しくは高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、又は、ＧＣ／質量分析（ＭＳ）の組合せ、ＬＣ／ＭＳの組合せ〕で分析することによって、モニターすることができる。

第１の態様によれば、本発明は、一般式（Ｉ）：

で表される化合物を調製する方法に関する。

Ｒ^１は、フェニル基又はヘテロアリール基を表し、ここで、該フェニル基又はヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−から選択される１、２又は３の置換基で同じように又は異なるように置換されていてもよい。

好ましい実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−から選択される１、２又は３の置換基で同じように又は異なるように置換されていてもよいフェニル基を表す。

好ましい別の実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ−から選択される１、２又は３の置換基で同じように又は異なるように置換されていてもよいフェニル基を表す。

好ましい別の実施形態では、Ｒ^１は、フッ素、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、フルオロ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ−から選択される１、２又は３の置換基で同じように又は異なるように置換されていてもよいフェニル基を表す。

好ましい別の実施形態では、Ｒ^１は、フッ素、メトキシ−から選択される１、２又は３の置換基で同じように又は異なるように置換されているフェニル基を表す。

好ましい別の実施形態では、Ｒ^１は、

から選択される基を表し、ここで、＊は、当該分子の残部に対する該基の結合点を示している。

好ましい別の実施形態では、Ｒ^１は、

から選択される基を表し、ここで、＊は、当該分子の残部に対する該基の結合点を示している。

好ましい別の実施形態では、Ｒ^１は、

を表し、ここで、＊は、当該分子の残部に対する該基の結合点を示している。

Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^４から選択される１、２又は３の置換基で同じように又は異なるように置換されていてもよいフェニル基を表す。

好ましい実施形態では、Ｒ^２は、

から選択され、ここで、＊は、当該分子の残部に対する該基の結合点を示している。

好ましい別の実施形態では、Ｒ^２は、

から選択され、ここで、＊は、当該分子の残部に対する該基の結合点を示している。

好ましい別の実施形態では、Ｒ^２は、

を表し、ここで、＊は、当該分子の残部に対する該基の結合点を示している。

Ｒ^３ａは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、３〜７員のヘテロシクロアルキルから選択される１、２又は３の置換基で同じように又は異なるように置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６−アルキル基を表す。

好ましい実施形態では、Ｒ^３ａは、

から選択される基を表し、ここで、＊は、当該分子の残部に対する該基の結合点を示している。

好ましい別の実施形態では、Ｒ^３ａは、

から選択される基を表し、ここで、＊は、当該分子の残部に対する該基の結合点を示している。

好ましい別の実施形態では、Ｒ^３ａは、

を表し、ここで、＊は、当該分子の残部に対する該基の結合点を示している。

Ｒ^３ｂは、水素原子を表すか、又は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、３〜７員のヘテロシクロアルキルから選択される１、２又は３の置換基で同じように又は異なるように置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６−アルキル基を表す。

好ましい実施形態では、Ｒ^３ｂは、水素原子を表すか、又は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−から選択される１、２又は３の置換基で同じように又は異なるように置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６−アルキル基を表す。

好ましい別の実施形態では、Ｒ^３ｂは、水素原子を表す。

Ｒ^４は、メチル基、エチル基又はシクロプロピル基を表し、ここで、該メチル基又はエチル基は、ハロ−、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−から選択される１、２、３又は４の基で同じように又は異なるように置換されていてもよく、該シクロプロピル基は、ハロ−、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−から選択される１、２、３又は４の基で同じように又は異なるように置換されていてもよい。

好ましい実施形態では、Ｒ^４は、メチル−、エチル−、シクロプロピル−から選択される。

好ましい別の実施形態では、Ｒ^４は、シクロプロピル−を表す。

本発明の方法は、
一般式（ＩＩ）：

〔式中、ＬＧ^１は脱離基を表し、ＬＧ^２は脱離基を表し、及び、ＬＧ^３は脱離基を表す〕
で表される化合物を一般式（ＩＩＩ）：

〔式中、Ｒ^１は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物と反応させ、それによって、一般式（ＩＶ）：

で表される化合物を生成させる段階（ａ）を含んでいる。

式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物の上記反応は、一般に、２段階プロセスであり、ここで、一般に、最初に、脱離基ＬＧ^１をＲ^１−Ｏ−部分構造で置換する：

好ましくは、ＬＧ^１は、フルオロ−、クロロ−、ブロモ−、ヨード−、トリフルオロメタンスルホニルオキシ−、ｐ−トルエンスルホニルオキシ−及びメタンスルホニルオキシ−から選択される。

さらに好ましい実施形態では、ＬＧ^１は、臭素原子を表す。

好ましくは、ＬＧ^２は、フルオロ−、クロロ−、ブロモ−、ヨード−、トリフルオロメタンスルホニルオキシ−、ｐ−トルエンスルホニルオキシ−及びメタンスルホニルオキシ−から選択される。

さらに好ましい実施形態では、ＬＧ^２は、臭素原子又は塩素原子を表す。

好ましくは、ＬＧ^３は、ヨウ素原子又は臭素原子を表す。

さらに好ましい実施形態では、ＬＧ^３は、ヨウ素原子を表す。

一層さらに好ましい実施形態では、ＬＧ^１は臭素原子を表し、ＬＧ^２は臭素原子又は塩素原子を表し、及び、ＬＧ^３はヨウ素原子を表す。

式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）で表される化合物は、市販されている可能性があるか、又は、当業者には知られている方法によって、例えば、ＷＯ２００７／３８３１４Ａ２、ＷＯ２０１２／０３２０３１Ａ１、ＥＰ２４６０８０５及び／又はＷＯ２０１４／８０６３３Ａ１に記載されている方法を適用して、合成することができる。

式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物のカップリングは、原則として、適切な塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、又は、リン酸カリウム）の存在下、適切な溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、又は、スルホラン、又は、それら溶媒の混合物）の中での求核芳香族置換反応によって実施することができる。

好ましい実施形態では、段階（ａ）は、溶媒としてのＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）の中で、塩基として炭酸セシウムを使用して、さらなる触媒及びリガンドの非存在下で、実施する。

好ましい別の実施形態では、段階（ａ）は、溶媒としてのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の中で、塩基として炭酸カリウム又は炭酸セシウムを使用して、さらなる触媒及びリガンドの非存在下で、実施する。

式（ＩＩ）で表される化合物から式（ＩＩａ）で表される化合物への変換は、通常、室温で既に起こる。

好ましくは、式（ＩＩ）で表される化合物を式（ＩＶ）で表される化合物に変換するための反応混合物を、撹拌しながら、４０℃〜１１０℃の範囲内の高温まで加熱する。

次いで、−ＬＧ^１及び−ＬＧ^２のＲ^１−Ｏ−による置換を、比較的穏やかな条件下で、ＷＯ２０１２／０３２０３１Ａ１に記載されている調製方法の場合と比較して少ない量のヒドロキシ化合物Ｒ^１−ＯＨを用いて、実施する。ＷＯ２０１２／０３２０３１Ａ１の実施例２５３、実施例２５４、実施例２５６、実施例２５７、実施例２５８、実施例２５９、実施例２６０及び実施例２６２における−Ｏ−アリール基又は−Ｏ−ヘテロアリール基の対応する導入は、１２０℃〜１３０℃の遙かに高い温度で実施し、そして、極めて過剰な量のヒドロキシ化合物Ｒ^１−ＯＨを使用した。

好ましい実施形態では、ＮＭＰ中における該反応は、６０℃〜９０℃の範囲内の温度で、好ましくは、６５℃〜７５℃の範囲内の温度で、実施する。

好ましい別の実施形態では、ＤＭＳＯ中における該反応は、８０℃〜１２０℃の範囲内の温度で、好ましくは、９５℃〜１０５℃の範囲内の温度で、実施する。

式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物のカップリングは、さらにまた、原則として、適切な触媒（例えば、銅系触媒、例えば、二酢酸銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）（ＮＭＰ中でｎ−ブチルイミダゾール及びＣｓ_２ＣＯ_３と組合せる）、ＣｕＩ（ＤＭＳＯ中でテトラメチルエチレンジアミン及びＫ_３ＰＯ_４と組合せる）、又は、ＣｕＩ（ＤＭＳＯ中でピコリン酸及びＫ_３ＰＯ_４と組合せる））の存在下、及び、適切な塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下、適切な溶媒（例えば、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、水、１，４−ジオキサン、コリジン（特に、２，４，６−トリメチルピリジン、又は、２，３，５−トリメチルピリジン）、ジグリム、イソブチルアミド、ＮＭＰと１，１，３，３−テトラメチル尿素の混合物、又は、スルホラン、又は、それら溶媒の混合物）の中でのウルマン型のカップリング反応によって実施することも可能である。場合により、適切なリガンド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、又は、ピロリドン−２−イルホスホン酸水素フェニル）を使用することができる。

式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物の反応が完了した後、その反応混合物を、好ましくは、５０℃〜６０℃の範囲内の温度まで冷却する。その後処理は、好ましくは、その（好ましくは、ＮＭＰ又はＤＭＳＯを含んでいる）反応混合物にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を添加することによって実施する。無機塩は、水（ここで、該水は、好ましくは、該反応混合物の温度（５０℃〜６０℃）まで加熱する）を添加することによって溶解させる。一般に、無機塩が溶解した後で、生成物が沈澱する。

次いで、母液中の生成物の含有量を低減させるための濾過による単離に先立って、ＴＨＦを蒸留によって除去することができる。

ＴＨＦを用いた後処理によって、極めて良好に濾過することが可能な生成物が得られる。

本発明の方法は、一般式（ＩＶ）：

〔式中、Ｒ^１及びＬＧ^３は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物を一般式（Ｖ）：

〔式中、Ｒ^２は、上記で定義されているとおりであり、及び、Ｙは、パラジウムが触媒するカップリング反応を可能にする基、例えば、ボロン酸基、ボロン酸基のエステル、ＭＩＤＡボロネート及びカリウムフルオロボレートなどである〕
で表される化合物と反応させ、それによって、一般式（ＶＩ）：

で表される化合物を生成させる、段階（ｂ）も含んでいる。

式（Ｖ）で表される化合物は、市販されている可能性があるか、又は、例えばハロゲン化アリールから、調製することができる［例えば、「Ｋ．Ｌ． Ｂｉｌｌｉｎｇｓｌａｙ， Ｔ．Ｅ． Ｂａｒｄｅ， Ｓ．Ｌ Ｂｕｃｈｗａｌｄ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． ２００７， １１９， ５４５５」又は「Ｔ． Ｇｒａｅｎｉｎｇ， Ｎａｃｈｒｉｃｈｔｅｎ ａｕｓ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｊａｎ ２００９， ５７， ３４」を参照されたい］。式（Ｖ）で表される化合物の調製に関する例は、例えば、ＷＯ２０１２／０３２０３１Ａ１、ＥＰ２４６０８０５及びＷＯ２０１４／８０６３３Ａ１の中に見いだすこともできる。式（Ｖ）で表される化合物は、ハロゲン化アリールと試薬（例えば、テトラヒドロキシジボロン、又は、ビス（ピナコラト）ジボロン）から、その場で調製することもでき、そして、予め単離することなく、スズキカップリングに使用することができる。

好ましい実施形態では、Ｒ^２−Ｙは、

〔ここで、
Ｒ^Ｂ１及びＲ^Ｂ２は、互いに独立して、水素原子、又は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基若しくはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基を表し；
又は、
Ｒ^Ｂ１とＲ^Ｂ２は、一緒に、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン基を表す〕
から選択される。

好ましい別の実施形態では、Ｒ^２−Ｙは、Ｎ−メチルイミノ二酢酸（ＭＩＤＡ）ボロネート：

を表す。

好ましい別の実施形態では、Ｒ^２−Ｙは、

を表す。

式（ＩＶ）で表される化合物は、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、ＤＭＥ、水、又は、これら溶媒の混合物）の中で、適切な触媒系〔例えば、パラジウム系触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）_２、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３−ＣＨＣｌ_３、Ｐｄ（η^３−１−ＰｈＣ_３Ｈ_４）（η^５−Ｃ_５Ｈ_５）（Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ ２０１２， ３１， ２４７０−２４７５； Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２０１２， ７７， ６９０８−６９１６）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド、又は、（１，１，−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）〕の存在下、及び、場合により適切な添加剤（例えば、ホスフィン類、例えば、Ｐ（ｏＴｏｌ）_３、又は、トリフェニルホスフィン）の存在下、及び、場合により適切な塩基（例えば、炭酸カリウム、フッ化セシウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、又は、三塩基性リン酸カリウム）を用いて、室温〜１００℃の範囲内の温度（好ましくは、使用する溶媒の沸点）で、Ｒ^２−Ｙと反応させることによって、一般式（ＶＩ）で表される化合物に変換させることが可能である。

好ましい実施形態では、段階（ｂ）は、ＴＨＦ／水混合物（ここで、該混合物は、好ましくは、９：１〜４：６の範囲内のＴＨＦ／水体積比を有する）の中で、触媒としてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）を使用し、ホスフィンリガンドの非存在下、及び、塩基としてリン酸カリウムを使用して、６０℃〜８０℃の範囲内の温度（さらに好ましくは、６５℃〜７５℃の範囲内の温度、最も好ましくは、当該溶液の沸点）で、遊離体としての式（ＩＶ）〔式中、ＬＧ^３はヨウ素原子である〕で表される化合物を使用して、実施する。驚くべきことに、Ｐｄ（０）が触媒する反応をホスフィンリガンドの非存在下で実施することで、ホスフィンリガンドの存在下における類似した反応と比較して高い収率がもたらされるということが分かった。

好ましい別の実施形態では、段階（ｂ）は、ＴＨＦ／水混合物（ここで、該混合物は、好ましくは、９：１〜４：６の範囲内のＴＨＦ／水体積比を有する）の中で、触媒としてＰｄ（η^３−１−ＰｈＣ_３Ｈ_４）（η^５−Ｃ_５Ｈ_５）を使用し、及び、塩基としてＫ_３ＰＯ_４を使用して、６０℃〜９０℃の範囲内の温度（さらに好ましくは、６５℃〜７５℃の範囲内の温度）で、実施する。

好ましい別の実施形態では、段階（ｂ）は、アセトニトリル／水混合物（ここで、該混合物は、好ましくは、２：１〜１：２の範囲内のアセトニトリル／水体積比を有する）の中で、触媒としてＰｄ（η^３−１−ＰｈＣ_３Ｈ_４）（η^５−Ｃ_５Ｈ_５）を使用し、及び、塩基としてＫ_２ＣＯ_３を使用して、６０℃〜９０℃の範囲内の温度（さらに好ましくは、６５℃〜７５℃の範囲内の温度）で、実施する。

好ましい別の実施形態では、段階（ｂ）は、ＴＨＦ／水混合物（ここで、該混合物は、好ましくは、２：１〜１：２の範囲内のＴＨＦ／水体積比を有する）の中で、触媒としてジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加体を使用し、及び、塩基としてＫ_３ＰＯ_４を使用して、６０℃〜９０℃の範囲内の温度（さらに好ましくは、６５℃〜７５℃の範囲内の温度）で、実施する。

該反応が完了した後、Ｐｄを除去するために、その反応混合物に、Ｎ−アセチルシステインを添加することができる。驚くべきことに、ＴＨＦ／水混合物の中に存在している反応段階（ｂ）の生成物がＮ−アセチルシステインの求核的な攻撃に対して極めて安定であるということが分かった。

該粗製生成物は、完成した混合物を濾過することによって、単離することができる。その生成物は、ＴＨＦ／水混合物で洗浄し、ＮＭＰ（５５℃〜７５℃の範囲内の温度で）に溶解させることによって、不要物を除去することができる。残留するパラジウムの量は、活性炭を添加して撹拌することによって、又は、活性炭を含んでいるフィルターを通してその溶液を濾過することによって、低減させることができる。水又はＮ−アセチル−システインの水溶液（約１重量％、Ｐｄ含有量をさらに低減させることを目的としている）を添加することによって、不要物が除去された生成物を当該溶液から沈澱させる。

本発明の方法は、一般式（ＶＩ）：

〔式中、Ｒ^１及びＲ^２は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物を一般式（ＶＩＩ）：

〔式中、Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物と反応させ、それによって、一般式（Ｉ）で表される化合物を生成させる、段階（ｃ）も含んでいる。

式（ＶＩ）におけるＲ^１−Ｏ−基のうちの１つを−Ｎ（Ｒ^３ｂ）Ｒ^３ａ基で選択的に置換することは、適切な溶媒（例えば、ＤＭＡ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ、スルホラン、又は、１−メチルピロリジン−２−オン）の中で、室温からその溶媒の沸点までの範囲内の温度で、実施することができる。

好ましい実施形態では、段階（ｃ）は、溶媒としてのＮＭＰ（ここで、該溶媒は、１〜２０重量％の水も含んでいてよい）の中で、６０℃〜７０℃の範囲内の温度で、好ましくは、さらなる添加剤の非存在下で実施する。

好ましい別の実施形態では、段階（ｃ）は、溶媒としてのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の中で、９０℃〜１１０℃の範囲内の温度（好ましくは、９５℃〜１０５℃の範囲内の温度で）、さらなる添加剤の非存在下で実施する。

驚くべきことに、当該置換が極めて選択的であるということが分かった：当該置換は、イミダゾピリダジンコアの８位においてのみ起こる。

段階（ｃ）の反応をＮＭＰの中で約６５℃の温度で実施する場合、約６〜９当量の該アミンが必要である。該反応をＤＭＳＯの中で９０℃〜１１０℃の範囲内の温度で実施する場合、式（ＶＩ）で表される化合物を式（Ｉ）で表される化合物に完全に変換させるためには、１．５当量の当該アミンで充分である。好ましい実施形態では、段階（ｃ）は、式（ＶＩ）で表される化合物の量に対して１．３〜２．５モル当量の式（ＶＩＩ）で表される化合物を用いて実施する。このことは、１モルの式（ＶＩ）で表される化合物を式（Ｉ）で表される化合物に変換させるために、１．３〜２．５モルの式（ＶＩＩ）で表される化合物を使用することを意味する。

当該生成物は、その反応混合物を水に添加することによって単離することができる。その沈澱した生成物を濾過し、不要物を除去することができる。

好ましい実施形態では、段階（ｃ）で得られた粗製生成物を含んでいる当該反応混合物を４５℃〜５５℃の範囲内の温度まで冷却し、次いで、その粘性を低減させるためにＴＨＦで稀釈する。活性炭を使用してＰｄ残渣を除去することができる。

本発明が本明細書中に記載されている好ましい実施形態の任意の組合せにも関するということは理解されるべきである。

より特定的には、本発明は、本明細書の下記実施例のセクションに開示されている一般式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法を包含する。

好ましい実施形態では、本発明は、以下のものから選択される化合物を調製する方法に関する：
Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−（３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）−８−［（オキセタン−３−イルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミド（化合物（Ａ））；
Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−８−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミド（化合物（Ｂ））；及び、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−８−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミド（化合物（Ｃ））。

ＷＯ ２０１４／１３１７３９に記載されているように、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）及び化合物（Ｃ）は、驚くべきことに、機能的アッセイ（紡錘体集合チェックポイントアッセイ）、抗増殖活性（ＨｅＬａ細胞を用いた増殖アッセイ）、代謝安定性（ラット肝細胞におけるインビトロ代謝安定性）及び薬物−薬物相互作用可能性（肝臓酵素ＣＹＰ３Ａ４の阻害）において、Ｍｐｓ−１−キナーゼ関連阻害活性に関して優れた総体的プロフィールを示す。

さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−８−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミドを調製する方法に関し、ここで、該調製方法は、以下の段階：
（ａ） ８−ブロモ−６−クロロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン又は６，８−ジブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノールと反応させ；それによって、６，８−ビス（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを生成させる段階；
（ｂ） ６，８−ビス（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを［４−（シクロプロピルカルバモイル）−３−メチルフェニル］ボロン酸と反応させ；それによって、４−［６，８−ビス（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミドを生成させる段階；
（ｃ） ４−［６，８−ビス（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミドを３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミンと反応させ；それによって、Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−８−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミドを生成させる段階；
を含んでいる。

好ましい実施形態では、段階（ａ）は、溶媒としてのＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）の中で、塩基として炭酸セシウムを使用し、６０℃〜９０℃の範囲内の温度（さたに好ましくは、６５℃〜７５℃の範囲内の温度）で、実施する。

好ましい別の実施形態では、段階（ａ）は、溶媒としてのＤＭＳＯの中で、塩基として炭酸カリウム又は炭酸セシウムを使用し、６０℃〜１００℃の範囲内の温度（さらに好ましくは、６５℃〜７５℃の範囲内の温度）で、実施する。

好ましい実施形態では、段階（ｂ）は、ＴＨＦ／水混合物の中で、触媒としてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）を使用し、及び、塩基としてリン酸カリウムを使用し、６０℃〜８０℃の範囲内の温度（さらに好ましくは、６５℃〜７５℃の範囲内の温度）で、実施する。

好ましい別の実施形態では、段階（ｂ）は、ＴＨＦ／水混合物の中で、触媒としてＰｄ（η^３−１−ＰｈＣ_３Ｈ_４）（η^５−Ｃ_５Ｈ_５）を使用し、及び、塩基としてＫ_３ＰＯ_４を使用し、６０℃〜９０℃の範囲内の温度（さらに好ましくは、６５℃〜７５℃の範囲内の温度）で、実施する。

好ましい別の実施形態では、段階（ｂ）は、アセトニトリル／水混合物の中で、触媒としてＰｄ（η^３−１−ＰｈＣ_３Ｈ_４）（η^５−Ｃ_５Ｈ_５）を使用し、及び、塩基としてＫ_２ＣＯ_３を使用し、６０℃〜９０℃の範囲内の温度（さらに好ましくは、６５℃〜７５℃の範囲内の温度）で、実施する。

好ましい別の実施形態では、段階（ｂ）は、ＴＨＦ／水混合物の中で、触媒としてジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加体を使用し、及び、塩基としてＫ_３ＰＯ_４を使用し、６０℃〜９０℃の範囲内の温度（さらに好ましくは、６５℃〜７５℃の範囲内の温度）で、実施する。

好ましくは、段階（ｃ）は、溶媒としてのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の中で、９０℃〜１１０℃の範囲内の温度（好ましくは、９５℃〜１０５℃の範囲内の温度）で、それ以上の添加剤を加えることなく実施する。

驚くべきことに、生成物を沈澱させるために、段階（ｃ）で得られた反応混合物を水に添加し、次いで、その沈澱した生成物を（その沈澱した生成物を場合により乾燥させた後で）トルエンに懸濁させ、残留している水を共沸除去するために、その懸濁液をその懸濁液の沸点まで加熱し、次いで、その懸濁液を５０℃未満の温度まで（好ましくは、１９℃〜２６℃の範囲内の温度まで）冷却することによって、Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−８−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミドの結晶形態を得ることができるということが分かった。

あるいは、段階（ｃ）で得られた反応混合物をＴＨＦで稀釈し、次いで、水を添加する。ＴＨＦを留去し、沈澱した生成物を濾過する。次いで、その生成物をトルエンに懸濁させ、残留している水を共沸除去するために、その懸濁液をその懸濁液の沸点まで加熱し、次いで、その懸濁液を５０℃未満の温度まで（好ましくは、１９℃〜２６℃の範囲内の温度まで）冷却する。

従って、さらに別の好ましい実施形態では、上記で記載した方法は、さらに、以下の段階：
（ｄ） 段階（ｃ）で得られた生成物Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−８−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミドを沈澱させるために、その生成物を水に添加する段階；
（ｅ） 段階（ｄ）で得られた沈澱した生成物を、場合により、減圧下で乾燥させる段階；
（ｆ） 段階（ｄ）又は段階（ｅ）で得られた沈澱した生成物をトルエンに懸濁させ、及び、残留している水を共沸除去するために、その懸濁液をその懸濁液の沸点まで加熱する段階；
（ｇ） 段階（ｆ）で得られた懸濁液を５０℃未満の温度まで（好ましくは、１９℃〜２６℃の範囲内の温度まで）冷却し；それによって、結晶形態にあるＮ−シクロプロピル−４−｛６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−８−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミドを得る段階；
を含んでいる。

Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−８−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミドの結晶形態は、容易に濾過することが可能である；トルエン母液の中に残留する物質の損失は、ごく僅かである。

ＷＯ ２０１４／１３１７３９には、Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−８−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミドを調製する方法が記載されているが、その方法は、非晶質物質をもたらす。上記で記載した調製方法で得られたＮ−シクロプロピル−４−｛６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−８−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミドの結晶形態は、これまで開示されていない。

表１には、対応する粉末回折データが記載されている（最も強い反射）：

Ｘ線粉末回折データ（ＸＲＰＤ）に関するデータの収集は、ゲルマニウム−単色ＣｕＫ_α１−放射を使用する自動化ＳＴＯＥ粉末回折計において、転送方式で実施した。銅製アノードを有するＸ線管を、４０ｋｖ及び４０ｍＡで作動させた。２θ走査は、２°≦２θ≦４０° ２θ≦３５°の間で実施した（ステップ幅０．５°）。データの取得及び評価は、ＳＴＯＥ ＷｉｎＸ^ｐｏｗ ソフトウェアパッケージを用いて実施した。

本発明は、さらに、結晶質形態にあるＮ−シクロプロピル−４−｛６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−８−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミドを提供し、ここで、そのＸ線ディフラクトグラムが約３．７、１７．４、２１．３及び２３．９において２シータ角のピーク最大値を示すことを特徴とする。

当業者は、Ｘ線回折パターンが、使用する測定条件に依存する測定誤差を伴って得られ得るということを理解する。特に、Ｘ線回折パターンの強度が、当該物質の結晶形態及び使用する測定条件に応じて変動し得るということは、一般に知られている。さらに、相対的強度も実験条件に依存して変動し得ることも理解され、従って、強度の正確な順位は考慮に入れるべきではない。さらに、所与の温度における慣習的なＸ線回折パターンに関する回折角シータの測定誤差は、典型的には約±０．１であり、そして、そのような程度の測定誤差は、上記で記載した回折角に付随するものとして考慮に入れるべきである。従って、用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、本明細書中でＸ線粉末回折パターンに関連して使用される場合、本発明の結晶形態が本明細書中に開示されている添付図面において表されているＸ線回折パターンに完全に一致するＸ線回折パターンを与える結晶形態に限定されないということを意味する。添付図面において開示されているＸ線回折パターンと実質的に同一であるＸ線回折パターンを与える全ての結晶形態は、本発明の範囲内に含まれる。ある化合物の多形形態のＸ線回折パターンが完全には同一ではないにもかかわらず、その多形形態が同一で有ることを確認する能力は、当業者の範囲内である。

上記で記載した段階（ａ）〜段階（ｇ）を含んでいる本発明の方法によって調製されたＮ−シクロプロピル−４−｛６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−８−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミドの結晶形態は、有利な粒度分布によって特徴付けられるということが分かった。表２は、Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−８−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミドの６つの異なるバッチの、Ｘ９０値、Ｘ５０値及びＸ１０値によって表される粒度分布を示している。その粒度分布は、機器「Ｓｙｍｐａｔｅｃ Ｈｅｌｏｓ」及び方法「ＡＭ−ＰＥ ６９」（Ｐｈａｒｍｄｏｓｓ）を使用して、乾式分散で測定した。

バッチＮｏ．１〜Ｎｏ．５は、上記で記載した段階（ａ）〜段階（ｃ）を含んでいる本発明の方法で調製した。バッチＮｏ．２〜Ｎｏ．５の場合は、その調製方法は、付加的な段階（ｄ）〜段階（ｇ）を含んでいた（バッチＮｏ．１の場合には、段階（ｄ）〜段階（ｇ）は、適用しなかった）。

バッチＮｏ．２〜Ｎｏ．５の粒子はバッチＮｏ．１の粒子と比較して小さく、そして、その分布はより均一であるということが、明瞭に認識され得る。バッチＮｏ．２〜Ｎｏ．５の場合は、最終的な薬物の溶解性又は生物学的利用能を高めるために、粒子のさらなる微粉化は不要で有ることもあり得る。

さらなる態様によれば、本発明は、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物の調製において有用な、特に、本明細書中に記載されている方法において有用な、中間体化合物を包含する。

特に、本発明は、一般式（ＩＶ）：

〔式中、Ｒ^１及びＬＧ^３は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物を包含する。

好ましい実施形態では、一般式（ＩＶ）で表される化合物は、

から選択される。

さらに、本発明は、一般式（ＶＩ）：

〔式中、Ｒ^１及びＲ^２は、上記一般式（Ｉ）に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物も包含する。

好ましい実施形態では、一般式（ＶＩ）で表される化合物は、

から選択される。

実験セクション
通則
下記表には、本段落及び実施例のセクションにおいて使用されている略語が記載されている。

方法Ａ（ＬＣ−ＭＳ）：
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ ＵＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ； カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μ ５０×１ｍｍ； 溶離液Ａ：１Ｌの水＋０．２５ｍＬの９９％ギ酸、溶離液Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍＬの９９％ギ酸； 勾配：０．０分 ９０％Ａ → １．２分 ５％Ａ → ２．０分 ５％Ａ； オーブン：５０℃； 流量：０．４０ｍＬ／分； ＵＶ−検出： ２０８−４００ｎｍ。

方法Ｂ（ＬＣ−ＭＳ）：
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ ＵＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ； カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μ ５０×１ｍｍ； 溶離液Ａ：１Ｌの水＋０．２５ｍＬの９９％強ギ酸、溶離液Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍＬの９９％強ギ酸； 勾配：０．０分 ９５％Ａ → ６．０分 ５％Ａ → ７．５分 ５％Ａ； オーブン：５０℃； 流量：０．３５ｍＬ／分； ＵＶ−検出：２１０−４００ｎｍ。

方法Ｃ（ＬＣ−ＭＳ）： ＴＯＦ−Ｍ２
機器：ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｎａｐｔ Ｇ２Ｓ； ＵＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｉ−ＣＬＡＳＳ； カラム：Ｗａｔｅｒｓ，ＨＳＳＴ３、２．１×５０ｍｍ、Ｃ１８ １．８μｍ； 溶離液Ａ：１Ｌの水＋０．０１％ギ酸；溶離液Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．０１％ギ酸； 勾配：０．０分 ２％Ｂ → ２．０分 ２％Ｂ → １３．０分 ９０％Ｂ → １５．０分 ９０％Ｂ； オーブン：５０℃； 流量：１．２０ｍＬ／分； ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。

方法Ｄ（ＬＣ−ＭＳ）： ＭＣＷ−ＬＴＱ−ＰＯＲＯＳＨＥＬＬ−ＴＦＡ９８−１０ｍｉｎ
機器：ＭＳ：ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＬＴＱ−Ｏｒｂｉｔｒａｐ−ＸＬ； 機器ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ＳＬ； カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ，ＰＯＲＯＳＨＥＬＬ １２０、３×１５０ｍｍ、ＳＢ−Ｃ１８ ２．７μｍ； 溶離液Ａ：１Ｌの水＋０．１％トリフルオロ酢酸；溶離液Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸； 勾配：０．０分 ２％Ｂ → ０．３分 ２％Ｂ → ５．０分 ９５％Ｂ → １０．０分 ９５％Ｂ； オーブン：４０℃； 流量：０．７５ｍＬ／分； ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。

実施例１
６，８−ビス（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

１．００ｋｇの６，８−ジブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２．４８ｍｏｌ）、０．８７ｋｇの２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノール（５．４６ｍｏｌ）及び２．４３ｋｇの炭酸セシウム（７．４５ｍｏｌ）を５．０ＬのＮＭＰの中で撹拌し、７０℃まで加熱した。７０℃で４時間経過した後、その反応混合物を５０−６０℃まで冷却し、５．０ＬのＴＨＦを添加した。２０．０Ｌの水を５５℃まで加熱し、そして、上記懸濁液に１２分以内で添加した。その無機塩が溶解した後、透明な溶液から生成物が沈澱した。その温度を約８７℃まで上昇させ、約４Ｌの溶媒（主に、ＴＨＦ）を蒸留によって除去した。その混合物を２時間以内で２０−２２℃まで冷却し、その温度で１４時間撹拌した。吸引濾過することによってその生成物を単離し、水（毎回２．０Ｌ）で洗浄し、質量が不変になるまで、減圧下、４０℃で２０時間乾燥させた。１．３８ｋｇ（９９％）の標題化合物が僅かに灰色の固体として得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．９１（３Ｈ），３．９４（３Ｈ），６．５８（１Ｈ），７．０６−７．２１（２Ｈ），７．２４−７．３２（１Ｈ），７．３５−７．４３（１Ｈ），７．７６（１Ｈ）ｐｐｍ。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．２１分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５６２．０ｇ／ｍｏｌ［Ｍ＋Ｈ］^＋；所要ＭＷ＝５６０．９８（正確な質量）。

実施例２
６，８−ビス（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

１０．０ｇの６−クロロ−８−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２７．９ｍｍｏｌ）、９．８３ｇの２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノール（６１．４ｍｍｏｌ）及び１１．６ｇの炭酸カリウム（８３．７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＤＭＳＯの中で撹拌し、１００℃まで加熱した。１００℃で５時間経過した後、その反応混合物を５０℃まで冷却し、５０ｍＬのＴＨＦを添加した。その懸濁液に、５０℃で、２００ｍＬの水をゆっくりと添加した。その無機塩が溶解した後、透明な溶液から生成物が沈澱した。その混合物を、内部温度が約８７℃になるまで、ジャケット温度１００℃で加熱し、３８ｍＬの溶媒（主に、ＴＨＦ）を蒸留によって除去した。その混合物を２０℃まで冷却し、その温度で３時間撹拌した。吸引濾過することによってその生成物を単離し、水（毎回５ｍＬ）で３回洗浄し、減圧下、５０℃で一晩乾燥させた。１５．６ｇ（９９．６％）の標題化合物が純度９７％（ＨＰＬＣによる）で得られた。

実施例３
４−［６，８−ビス（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド

実施例１に記載されているようにして調製した１．５ｋｇの６，８−ビス（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２．６７ｍｏｌ）及び１．１４ｋｇのリン酸カリウム（５．３５ｍｏｌ）を、室温で、７．５ＬのＴＨＦと７．５Ｌの水に懸濁させ、撹拌した。その混合物に０．６４ｋｇの［４−（シクロプロピルカルバモイル）−３−メチルフェニル］ボロン酸（２．９４ｍｏｌ）を添加して、褐色の懸濁液になった。その温度が３０℃まで上昇した。排気し、窒素を流すことによって、その反応混合物を３回不活性かした。その懸濁液に、１５．４ｇのビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２６．７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応容器を再度不活性化した。その反応混合物を７０℃まで加熱し、その温度で５時間撹拌した。０．２２ｋｇのＮ−アセチルシステイン（１．３５ｍｏｌ）を添加し、撹拌を１時間続けた。２０℃まで冷却し、その温度で３０分間撹拌した後、その完成した混合物を濾過することによって、粗製生成物を単離した。その粗製生成物をフィルタープレート上で毎回２．８８Ｌの水／ＴＨＦ（１：１）で２回洗浄し、毎回１．４４Ｌの水／ＴＨＦ（１：１）でさらに４回洗浄し、次いで、減圧下、５０℃で１７時間乾燥させた。その粗製生成物（１．３８ｋｇ）を室温で１２．３ＬのＮＭＰに溶解させ、６０℃まで加熱した。その溶液を予め加熱しておいたフィルタープレート（５０℃）で濾過し、１．４ＬのＮＭＰで洗浄した。その濾液を合し、それに、２．７４ｋｇのＮ−アセチルシステイン水溶液（１重量％）を５０℃で１時間かけて添加して、生成物を沈澱させた。その懸濁液を３時間以内で室温まで冷却し、一晩撹拌した。吸引濾過することによって生成物を単離した。水で洗浄し（毎回２．８７Ｌで２回）、ＴＨＦ／水（１：１）（２Ｌ）で洗浄し、及び、水（２．８７Ｌ）で再度洗浄した後、その生成物を、減圧下、５０℃で乾燥させた。１．２６ｋｇ（７８％）の標題化合物が白色から僅かに灰色までの粉末として得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．４８−０．５５（２Ｈ），０．６５−０．７２（２Ｈ），２．１４（３Ｈ），２．７８−２．８６（１Ｈ），３．９３（３Ｈ），３．９５（３Ｈ），６．６２（１Ｈ），７．１３−７．２２（２Ｈ），７．２２−７．２６（１Ｈ），７．３０−７．３７（１Ｈ），７．３９−７．４６（１Ｈ），７．６５−７．７０（１Ｈ），７．７２（１Ｈ），８．２２（１Ｈ），８．２８−８．３１（１Ｈ）ｐｐｍ。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．１６分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６０９．２ｇ／ｍｏｌ［Ｍ＋Ｈ］^＋；所要ＭＷ＝６０８．１７（正確な質量）。

実施例４
４−［６，８−ビス（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド

５．０ｇの６，８−ビス（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（８．９ｍｍｏｌ）、２．１ｇの［４−（シクロプロピルカルバモイル）−３−メチルフェニル］ボロン酸（９．８ｍｍｏｌ）、５１ｍｇのビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．０８９ｍｍｏｌ）及び２．５ｇの炭酸カリウム（１７．８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、室温で、アセトニトリル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の脱ガスした混合物に懸濁させた。その反応混合物をジャケット温度７０℃で加熱し、その温度で４時間撹拌した。０．７３ｇのＮ−アセチルシステイン（４．５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１時間続けた。３０分間かけて２０℃まで冷却した後、その粗製生成物を濾過によって単離した。その粗製生成物を、フィルタープレート上で、アセトニトリル／水（１：１）（毎回１０ｍＬ）で３回洗浄した。その残渣を、減圧下（約６０ｍｂａｒ）、４５℃で一晩乾燥させた。４．８ｇ（８９％）の粗製生成物が得られた。４．３ｇを５０℃で４３ｍＬのＮＭＰに溶解させ、１．２ｇの木炭を添加し、１５分間撹拌した。その溶液を濾過し、その濾液を毎回１０ｍＬのＮＭＰで２回洗浄した。その濾液に、５０℃で、１重量％のＮ−アセチルシステインを含んでいる２０ｍＬの水溶液を１時間かけて添加した。得られた懸濁液を３時間かけて２３℃まで冷却し、一晩撹拌した。その生成物を濾過し、水（毎回１０ｍＬ）で３回洗浄し、＜２００ｍｂａｒで、４５℃で３日間乾燥させた。３．４ｇ（６３％）の標題化合物が得られた。

実施例５
４−［６，８−ビス（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド

１０．０ｇの６，８−ビス（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１７．８ｍｍｏｌ）、４．３ｇの［４−（シクロプロピルカルバモイル）−３−メチルフェニル］ボロン酸（１９．６ｍｍｏｌ）、５１ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＰｄ（η^３−１−ＰｈＣ_３Ｈ_４）（η^５−Ｃ_５Ｈ_５）及び７．６ｇのリン酸カリウム（３５．６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、室温で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の脱ガスした混合物に懸濁させた。その反応混合物をジャケット温度７０℃で加熱し、その温度で６時間撹拌した。１．４５ｇのＮ−アセチルシステイン（８．９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１時間続けた。３０分間かけて２０℃まで冷却した後、その粗製生成物を濾過によって単離した。その粗製生成物を、フィルタープレート上で、水／ＴＨＦ（１：１）（毎回２５ｍＬ）で３回洗浄した。その残渣を、減圧下（約６０ｍｂａｒ）、４５℃で一晩乾燥させた。８．５ｇ（７８％）の生成物が、ＨＰＬＣによる純度９６面積％で得られた。

実施例５ａ
４−［６，８−ビス（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド

５．０ｇの６，８−ビス（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（８．９ｍｍｏｌ）、２．１ｇの［４−（シクロプロピルカルバモイル）−３−メチルフェニル］ボロン酸（９．８ｍｍｏｌ）及び３．８ｇのリン酸カリウム（１７．８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、室温で、ＴＨＦ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の脱ガスした混合物に懸濁させた。１８ｍｇのジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加体（０．０２２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物をジャケット温度７０℃で加熱し、その温度で１０時間撹拌し、その後、室温で一晩撹拌した。７０℃（ジャケット温度）まで再度加熱した後、０．７３ｇのＮ−アセチルシステイン（４．５ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌を続けた。３０分間かけて２０℃まで冷却し、１時間撹拌した後、粗製生成物を吸引濾過によって単離した。その粗製生成物を、フィルタープレート上で、水／ＴＨＦ（１：１）（毎回１０ｍＬ）で３回洗浄した。その残渣を、減圧下（約６０ｍｂａｒ）、４５℃で一晩乾燥させた。４．５ｇ（８３％）の生成物が、ＨＰＬＣによる純度９８．５面積％で得られた。その生成物をＮＭＰ（４５ｍＬ）に懸濁させ、５０℃で溶解させた。Ｎ−アセチルシステインの１％水溶液（９ｍＬ）を１時間かけて添加した。その混合物を１時間かけて２３℃まで冷却し、室温で１時間撹拌を続けた。その沈澱物を吸引濾過によって単離し、水（毎回１０ｍＬ）で３回洗浄し、減圧下、４５℃で一晩乾燥させた。３，７ｇ（６８％）の標題化合物が、９９．５面積％を超えるＨＰＬＣによる純度で単離された。

実施例６
４−［６，８−ビス（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド

８．５ｇの６，８−ビス（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１５．１ｍｍｏｌ）、５．０ｇのＮ−シクロプロピル−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド、８７ｍｇのビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．１５ｍｍｏｌ）及び６．４ｇのリン酸カリウム（３０．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、室温で、ＴＨＦ（４２ｍＬ）と水（４２ｍＬ）の脱ガスした混合物に懸濁させた。その反応混合物をジャケット温度７０℃で加熱し、その温度で７時間撹拌し、及び、室温で一晩撹拌した。その混合物を再度７０℃まで加熱し、２．５ｇのＮ−アセチルシステイン（１５．１ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌を続けた。室温まで冷却した後、その粗製生成物を吸引濾過によって単離し、フィルタープレート上で、水／ＴＨＦ（１：１）（毎回２０ｍＬ）で３回洗浄した。その粗製生成物を５０℃で９０ｍＬのＮＭＰに溶解させた。１％のＮ−アセチルシステインを含んでいる１８ｍＬの水を１時間かけて添加する。その混合物を３時間かけて室温まで冷却し、一晩撹拌する。吸引濾過し、水（３×、毎回１８ｍＬ）で洗浄することによって標題化合物を単離する。４５℃及び約１００ｍｂａｒで乾燥させた後、６．８ｇ（７４％）の生成物が得られる。

実施例７
４−［６，８−ビス（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド

５．０ｇの６，８−ビス（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（８．９ｍｍｏｌ）、３．２ｇのＮ−シクロプロピル−２−メチル−４−（６−メチル−４，８−ジオキソ−１，３，６，２−ジオキサアザボロカン−２−イル）ベンズアミド（９．８ｍｍｏｌ）、５１ｍｇのビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．０８９ｍｍｏｌ）及び３．８ｇのリン酸カリウム（１７．８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、室温で、ＴＨＦ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の脱ガスした混合物に懸濁させた。その反応混合物をジャケット温度７０℃で加熱し、その温度で２３時間撹拌した。追加の５１ｍｇの触媒を添加し、２時間反応させた。０．７３ｇのＮ−アセチルシステイン（４．５ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌を続けた。その反応混合物を室温まで冷却した。濾過し、ＴＨＦ／水（１：１）（毎回１５ｍＬ）で３回洗浄することによって生成物を単離した。２．９ｇ（５３％）の標題化合物がＨＰＬＣによる純度９２面積％で単離された。

中間体 Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−（６−メチル−４，８−ジオキソ−１，３，６，２−ジオキサアザボロカン−２−イル）ベンズアミド

１０ｇのボロン酸（４５．７ｍｍｏｌ）及び６．７ｇの２，２’−（メチルイミノ）二酢酸（ＭＩＤＡ）（４５．７ｍｍｏｌ）を、３００ｍＬのトルエンと７０ｍＬのＤＭＳＯに懸濁させた。その混合物をジャケット温度１２０℃で１８時間加熱環流した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ−トラップを用いて水を除去した。その反応混合物を室温まで冷却し、２４０ｍＬのブライン（１０重量％水溶液）及び７００ｍＬの酢酸エチルを添加した。生成物が水相中で沈澱した。その有機相を毎回２４０ｍＬのブラインで２回洗浄した。その有機相を脱水し、蒸発乾燥させて、ボロン酸（１／３）と標題化合物（２／３）を含んでいる１．９ｇの混合物を得た。その水相を合し、それを濾過することによって、標題化合物をＨＰＬＣによる純度９５％で単離した。６５ｍｂａｒ、４５℃で一晩乾燥させた後、１０．３ｇ（６８％）の標題化合物が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．４８−０．５５（２Ｈ），０．６３−０．７０（２Ｈ），２．５１（３Ｈ − 溶媒のシグナルと重複），２．３１（３Ｈ），２．７８−２．８６（１Ｈ），４．０８−４．１６（２Ｈ），４．３０−４．３７（２Ｈ），７．２２−７．２９（３Ｈ），８．２４（１Ｈ）ｐｐｍ。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝４．１０分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３１．１４ｇ／ｍｏｌ［Ｍ＋Ｈ］^＋；所要ＭＷ＝３３０．１４（正確な質量）。

実施例８
Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−８−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミド

標題化合物の合成及び単離は、窒素雰囲気下、極めて強力な活性成分のための閉じ込め条件下で実施した。

５．５ｋｇのジメチルスルホキシドの中の実施例３に記載されているようにして調製した１．００ｋｇ（１．６４ｍｏｌ）の４−［６，８−ビス（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド及び０．３７ｋｇのトリフルオロプロパンアミン（３．２９ｍｏｌ）を、５０分間以内で１００℃まで加熱した。その温度で２０時間撹拌を続けた。その反応混合物を５０℃まで冷却し、フィルタープレートと２μｍスチールフィルターカートリッジで濾過した。その濾過された溶液を、５℃−２８℃で、１３．８ｋｇの水に８時間かけて直接添加して、生成物を沈澱させた。０．７ｋｇのＤＭＳＯで洗浄した。その水性混合物を、約２：４５時間、８０℃に加熱し、次いで、２５℃まで冷却し、室温で約１２時間撹拌した。その粗製生成物を濾過によって単離し、水（毎回４．３Ｌ）で洗浄した。その生成物を、減圧下（最終減圧 ２７ｍｂａｒ）、５０−５５℃で約２２：４０時間乾燥させた。その粗製生成物を１０．５ｋｇのトルエンに懸濁させ、１１０℃まで加熱して、残留水（存在している場合には）を共沸除去した。環流温度で３時間経過した後、その混合物を２０−２５℃まで冷却し、そして、濾過し、トルエン（毎回１ｋｇ）で３回洗浄することによって、その結晶質の生成物を単離した。窒素を流しながら、減圧下、４５−５５℃で２２：３０時間乾燥させた後（最終減圧 ３ｍｂａｒ）、０．８２ｋｇ（８８％）の白色の固体が得られた。

実施例９
Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−８−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミド

２５０ｍＬのジメチルスルホキシドの中の実施例３に記載されているようにして調製した５０．０ｇ（８２．２ｍｍｏｌ）の４−［６，８−ビス（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド及び１８．６ｇのトリフルオロプロパンアミン（１６４．３ｍｍｏｌ）を１００℃まで加熱した。その温度で２０時間撹拌を続けた。その反応混合物を５０℃まで冷却し、２５０ｍＬのＴＨＦで稀釈した。１ｇの木炭（Ｎｏｒｉｔ Ａ Ｓｕｐｒａ（登録商標））を添加し、その混合物を５０℃で３０分間撹拌した。濾過（Ｓｅｉｔｚ ｆｉｌｔｅｒ ｐｌａｔｅ Ｋ１００）し、２０ｍＬのＴＨＦで洗浄した後、その濾液に、５０℃で、３０分間かけて水（６１０ｍＬ）を添加して、希薄懸濁液とした。その混合物をマントル温度１２０℃で加熱して、約２４０ｍＬの溶媒を蒸留した。蒸留中に、その混合物の温度は、６５℃から８９℃まで上昇した。室温まで冷却した後、その懸濁液を一晩撹拌した。その沈澱物を吸引濾過によって単離し、水（毎回１００ｍＬ）で４回洗浄した。その粗製生成物をトルエン（６１０ｍＬ）に懸濁させ、その混合物の最終的な温度が１０８℃に達するまでマントル温度１４０℃で加熱して、水（約２５ｍＬ）を共沸除去した。その混合物を室温まで冷却し、３０分間撹拌した。その生成物を吸引濾過することによって単離し、トルエン（毎回６０ｍＬ）で３回洗浄した。減圧下、４０℃で乾燥させて、４３．１ｇ（９３％）の標題化合物が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ_２Ｏ）：δ＝０．４７−０．５３（２Ｈ），０．６３−０．７２（２Ｈ），２．１０（３Ｈ），２．６３−２．７５（２Ｈ），２．７９（１Ｈ），３．６５（２Ｈ），３．９０（３Ｈ），６．２０（１Ｈ），７．１０（１Ｈ），７．１９（１Ｈ），７．２４（１Ｈ），７．６１（１Ｈ），７．７０（１Ｈ），７．９４（１Ｈ）ｐｐｍ。

７．７５−７．８１ｐｐｍ（１Ｈ）及び８．２４ｐｐｍ（１Ｈ）における２種類の交換可能なＮ−Ｈ−プロトン（比較： ＰＣＴ／ＥＰ２０１４／０５３５７３）は、Ｄ_２Ｏとのプロトン交換によって抑制された。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．１６分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５６２．３ｇ／ｍｏｌ［Ｍ＋Ｈ］^＋；所要ＭＷ＝５６１．１８。

実施例１０
６，８−ビス（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

３．３０ｇの３，６，８−トリブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（９．２７ｍｍｏｌ）、３．２７ｇの２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノール（２０．４０ｍｍｏｌ）及び９．０７ｇの炭酸セシウム（２７．８２ｍｍｏｌ）を３３ｍＬのＮＭＰの中で撹拌し、６０℃まで加熱した。６０℃で１９時間経過した後、その反応混合物を５０℃まで冷却し、３３ｍＬのＴＨＦを添加した。その懸濁液を、室温で、１６５ｍＬの水に添加した。蒸留によってＴＨＦ（２６ｍＬ）を除去し、その懸濁液を２０℃まで冷却した。２０℃で２時間撹拌した後、その生成物を吸引濾過によって単離し、水（毎回２５ｍＬ）で３回洗浄した。その生成物を、減圧下、４５℃で一晩乾燥させた。４．４ｇ（理論値の９２％）の標題化合物が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．９１（３Ｈ），３．９４（３Ｈ），６．６１（１Ｈ），７．０６−７．１４（１Ｈ），７．１４−７．２１（１Ｈ），７．２５−７．３２（１Ｈ），７．３６−７．４３（１Ｈ），７．８０（１Ｈ）ｐｐｍ。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．８６分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１４．０ｇ／ｍｏｌ［Ｍ＋Ｈ］^＋；所要ＭＷ＝５１２．９９（正確な質量）。

実施例１１
６，８−ビス（２，３−ジフルオロ−４−エトキシフェノキシ）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

１２ｇの６，８−ジブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２９．８）、１１．４ｇの２，３−ジフルオロ−４−エトキシフェノール（６５．５ｍｍｏｌ）及び２９．１ｇの炭酸セシウム（８９．４ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＮＭＰの中で撹拌し、７０℃まで加熱した。７０℃で２時間経過した後、その反応混合物を５０℃まで冷却し、６０ｍＬのＴＨＦを添加した。その懸濁液に、５０℃で、２４０ｍＬの水をゆっくりと添加した。その混合物を、内部温度が約８７℃に達すするまでジャケット温度１００℃で加熱し、４６ｍＬの溶媒（主に、ＴＨＦ）を蒸留によって除去した。その混合物を２０℃まで冷却し、その温度で一晩撹拌した。その生成物を吸引濾過によって単離し、水（毎回１２ｍＬ）で３回洗浄し、減圧下、４０℃で一晩乾燥させた。１６．６ｇ（９５％）の標題化合物が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３５−１．４３（６Ｈ），４．１４−４．２４（４Ｈ），６．５７（１Ｈ），７．０５−７．１９（２Ｈ），７．２１−７．３０（１Ｈ），７．３２−７．４１（１Ｈ），７．７６（１Ｈ）ｐｐｍ。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝９．９１分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５９０．０ｇ／ｍｏｌ［Ｍ＋Ｈ］^＋；所要ＭＷ＝５８９．０１（正確な質量）。

実施例１２
４−［６，８−ビス（２，３−ジフルオロ−４−エトキシフェノキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド

１０．０ｇの６，８−ビス（２，３−ジフルオロ−４−エトキシフェノキシ）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１７．０ｍｍｏｌ）、４．１ｇの［４−（シクロプロピルカルバモイル）−３−メチルフェニル］ボロン酸（１８．７ｍｍｏｌ）、９８ｍｇのビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．１７ｍｍｏｌ）及び７．２ｇのリン酸カリウム（３３．９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、室温で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の脱ガスした混合物に懸濁させた。その反応混合物をジャケット温度７０℃で加熱し、その温度で９時間撹拌した。室温で１４時間撹拌した後、その混合物をジャケット温度７０℃で再度加熱し、１．３９ｇのＮ−アセチルシステイン（８．５ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌を続けた。３０分間かけて２３℃まで冷却した後、その粗製生成物を濾過によって単離した。その粗製生成物を、フィルタープレート上で、毎回２５ｍＬの水／ＴＨＦ（１：１）で、３回洗浄した。その残渣を、減圧下（約６０ｍｂａｒ）、４５℃で一晩乾燥させた。５．４ｇ（５０％）の標題化合物が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．４８−０．５５（２Ｈ），０．６５−０．７２（２Ｈ），１．３５−１．４５（６Ｈ），２．１５（３Ｈ），２．７８−２．８６（１Ｈ），４．１５−４．２６（４Ｈ），６．６２（１Ｈ），７．１１−７．２１（２Ｈ），７．２１−７．２６（１Ｈ），７．２７−７．３４（１Ｈ），７．３６−７．４４（１Ｈ），７．６５−７．７０（１Ｈ），７．７２（１Ｈ），８．２２（１Ｈ），８．２７−８．３２（１Ｈ）ｐｐｍ。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝６．３８分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６３７．２０ｇ／ｍｏｌ［Ｍ＋Ｈ］^＋；所要ＭＷ＝６３６．２０（正確な質量）。

実施例１３
Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−（２，３−ジフルオロ−４−エトキシフェノキシ）−８−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミド

２００ｍｇの４−［６，８−ビス（２，３−ジフルオロ−４−エトキシフェノキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド（０．３１ｍｍｏｌ）及び７１ｍｇの３，３，３−トリフルオロプロパンアミン（０．６３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＳＯの中で１００℃まで加熱した。その温度で２０時間撹拌した後、ＬＣ−ＭＳによる分析は、標題化合物へ完全に変換されたこと、及び、対応して、エトキシジフルオロフェノール−脱離基が遊離されたことを示した。

ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝５．９７分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７６．２０ｇ／ｍｏｌ［Ｍ＋Ｈ］^＋；所要ＭＷ＝５７５．２０（正確な質量）。

Claims (21)

1. 一般式（Ｉ）：
   

   

   〔式中、
   Ｒ^１は、フェニル基又はヘテロアリール基を表し、ここで、該フェニル基又はヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−から選択される１、２又は３の置換基で同じように又は異なるように置換されていてもよく；
   Ｒ^２は、フェニル基を表し、ここで、該フェニル基は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^４から選択される１、２又は３の置換基で同じように又は異なるように置換されていてもよく；
   Ｒ^３ａは、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基を表し、ここで、該アルキル基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、３〜７員のヘテロシクロアルキルから選択される１、２又は３の置換基で同じように又は異なるように置換されていてもよく；
   Ｒ^３ｂは、水素原子又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル基を表し、ここで、該アルキル基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、３〜７員のヘテロシクロアルキルから選択される１、２又は３の置換基で同じように又は異なるように置換されていてもよく；
   Ｒ^４は、メチル基、エチル基又はシクロプロピル基を表し、ここで、該メチル基又はエチル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−から選択される１、２、３又は４の置換基で同じように又は異なるように置換されていてもよく、該シクロプロピル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−から選択される１、２、３又は４の置換基で同じように又は異なるように置換されていてもよい〕
   で表される化合物を調製する方法であって、
   （ａ） 一般式（ＩＩ）：
   

   

   〔式中、
   ＬＧ^１は、脱離基（好ましくは、臭素原子）を表し；
   ＬＧ^２は、脱離基（好ましくは、臭素原子又は塩素原子）を表し；及び、
   ＬＧ^３は、脱離基（好ましくは、ヨウ素原子）を表す〕
   で表される化合物を一般式（ＩＩＩ）：
   

   

   〔式中、Ｒ^１は、一般式（Ｉ）に関して定義されているとおりである〕
   で表される化合物と反応させ、それによって、一般式（ＩＶ）：
   

   

   で表される化合物を生成させる段階；
   （ｂ） 一般式（ＩＶ）：
   

   

   で表される化合物を一般式（Ｖ）：
   

   

   〔式中、Ｒ^２は、一般式（Ｉ）に関して定義されているとおりであり、及び、Ｙは、パラジウムが触媒するカップリング反応を可能にする基、例えば、ボロン酸基、ボロン酸基のエステル、ＭＩＤＡボロネート及びカリウムフルオロボレートである〕
   で表される化合物と反応させ、それによって、一般式（ＶＩ）：
   

   

   で表される化合物を生成させる段階；
   （ｃ） 一般式（ＶＩ）：
   

   

   で表される化合物を一般式（ＶＩＩ）：
   

   

   〔式中、Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、一般式（Ｉ）に関して定義されているとおりである〕
   で表される化合物と反応させ、それによって、一般式（Ｉ）で表される化合物を生成させる段階；
   を含む、前記方法。
2. ＬＧ^１は、臭素原子を表し；
   ＬＧ^２は、臭素原子又は塩素原子を表し；及び、
   ＬＧ^３は、ヨウ素原子を表す；
   ことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
3. 段階（ａ）を、溶媒としてのＮ−メチルピロリジノンの中で、塩基として炭酸セシウムを使用して、さらなる触媒及びリガンドの非存在下で実施することを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
4. 段階（ａ）を、溶媒としてのジメチルスルホキシドの中で、塩基として炭酸カリウム又は炭酸セシウムを使用して、さらなる触媒及びリガンドの非存在下で実施することを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
5. 段階（ｂ）を、ＴＨＦ／水混合物の中で、触媒としてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）を使用し、ホスフィンリガンドの非存在下で、塩基としてリン酸カリウムを使用して実施することを特徴とする、請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。
6. 段階（ｂ）を、ＴＨＦ／水混合物の中で、触媒としてＰｄ（η^３−１−ＰｈＣ_３Ｈ_４）（η^５−Ｃ_５Ｈ_５）を使用し、及び、塩基としてＫ_３ＰＯ_４を使用して、６０℃〜９０℃の範囲内の温度（さらに好ましくは、６５℃〜７５℃の範囲内の温度）で実施することを特徴とする、請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。
7. 段階（ｂ）を、ＴＨＦ／水混合物の中で、触媒としてジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加体を使用し、及び、塩基としてＫ_３ＰＯ_４を使用して、６０℃〜９０℃の範囲内の温度（さらに好ましくは、６５℃〜７５℃の範囲内の温度）で実施することを特徴とする、請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。
8. 段階（ｃ）を、ジメチルスルホキシドの中で、式（ＶＩ）で表される化合物の量に対して１．３〜２．５モル当量の式（ＶＩＩ）で表される化合物を用いて実施することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
9. Ｒ^１は、
   

   

   

   〔ここで、＊は、当該分子の残部に対する該基の結合点を示している〕
   から選択される基を表すことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
10. Ｒ^２は、
    

    

    〔ここで、＊は、当該分子の残部に対する該基の結合点を示している〕
    を表すことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
11. Ｒ^３ａは、
    

    

    〔ここで、
    ＊は、当該分子の残部に対する該基の結合点を示しており；及び、
    Ｒ^３ｂは、水素原子を表す〕
    から選択される基を表すことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
12. Ｒ^２−Ｙは、
    

    

    を表すことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
13. 以下の段階：
    （ａ） ８−ブロモ−６−クロロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン又は６，８−ジブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノールと反応させ；それによって、６，８−ビス（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを生成させる段階；
    （ｂ） ６，８−ビス（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを［４−（シクロプロピルカルバモイル）−３−メチルフェニル］ボロン酸と反応させ；それによって、４−［６，８−ビス（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミドを生成させる段階；
    （ｃ） ４−［６，８−ビス（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミドを３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミンと反応させ；それによって、Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−８−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミドを生成させる段階；
    を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
14. さらに、以下の段階：
    （ｄ） 段階（ｃ）で得られた生成物Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−８−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミドを沈澱させるために、その生成物を水に添加する段階；
    （ｅ） 段階（ｄ）で得られた沈澱した生成物を、場合により、減圧下で乾燥させる段階；
    （ｆ） 段階（ｄ）又は段階（ｅ）で得られた沈澱した生成物をトルエンに懸濁させ、及び、その懸濁液をその懸濁液の沸点まで加熱する段階；
    （ｇ） 段階（ｆ）で得られた懸濁液を５０℃未満の温度まで（好ましくは、１９℃〜２６℃の範囲内の温度まで）冷却し；それによって、結晶形態にあるＮ−シクロプロピル−４−｛６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−８−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミドを得る段階；
    を含む、請求項１３に記載の方法。
15. 請求項１３の方法に従って調製された、Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−８−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミド。
16. Ｘ線ディフラクトグラムが約３．７、１７．４、２１．３及び２３．９において２シータ角のピーク最大値を示すことを特徴とする、結晶質形態にあるＮ−シクロプロピル−４−｛６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−８−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミド。
17. 一般式（ＩＶ）：
    

    

    〔式中、Ｒ^１は、請求項１、８、９、１０、１１及び１２のいずれか１項において定義されているとおりである〕
    で表される化合物。
18. ６，８−ビス（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンである、請求項１６に記載の化合物。
19. 一般式（ＶＩ）：
    

    

    〔式中、Ｒ^１及びＲ^２は、請求項１、９、１０、１１、１２及び１３のいずれか１項において定義されているとおりである〕
    で表される化合物。
20. ４−［６，８−ビス（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミドである、請求項１９に記載の化合物。
21. 請求項１において定義されている一般式（Ｉ）で表される化合物を調製するための、請求項１７〜１９のいずれかに記載の化合物の使用。

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