JP2017533213A - Ｇｐｒ１１９作用活性を有する化合物、その製造方法およびこれを有効性分として含有する薬剤学的組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＧＰＲ１１９作用活性を有する新規化合物、その製造方法およびこれを有効性分として含有する薬剤学的組成物に関するものであり、効果的な血糖降下作用および膵臓ベータ細胞に対する効果を有しながら慢性心血管系危険因子である脂質代謝を改善させて糖尿病のような代謝性疾患の治療および／または予防効果を有する。

Description

本発明は、ＧＰＲ１１９作用活性を有する化合物、その製造方法およびこれを有効性分として含有する薬剤学的組成物に関する。
代謝性疾患（Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ）は、肥満、糖尿、高中性脂肪血症、高血圧、心血管疾患および血液凝固異常のような危険因子が共に現れる症候群を意味する。２００１年に公表された米国ＮＣＥＰ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ）のＡＴＰ ＩＩＩによると、１）腰周りが男性４０インチ（１０２ｃｍ）、女性３５インチ（８８ｃｍ）以上である腹部肥満、２）中性脂肪（ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）１５０ｍｇ／ｄＬ以上である高中性脂肪血症、３）ＨＤＬコレステロールが男性４０ｍｇ／ｄＬ、女性５０ｍｇ／ｄＬ以下、４）血圧１３０／８５ｍｍＨｇ以上である高血圧、または５）空腹時血糖（ｆａｓｔｉｎｇ ｇｌｕｃｏｓｅ）が１１０ｍｇ／ｄＬ以上などの５つの危険因子のうち患者一人が３つ以上を現わす場合、代謝性疾患と判定するようになる。
肥満人口およびセデンタリーライフスタイルの増加により全世界的に糖尿病有病率は急速に増加しており、国際糖尿病連合（ＩＤＦ）によると、糖尿患者数が２００７年の２億４千６百万名から２０３０年には４億３千５百万名に爆発的な増加を示すと予測されている。
グルカゴン様似ペプチド１（ＧＬＰ１）は、食後増加された栄養分が小腸のＬ−細胞を刺激して分泌される、半減期が２分未満で短いペプチドホルモンであり、葡萄糖依存性インスリン分泌ペプチド（ＧＩＰ）と共に葡萄糖により分泌が増加して膵臓ベータ細胞でインスリン分泌を誘導するインクレチンホルモンの一つとして、従来の糖尿治療剤では不可能なベータ細胞機能改善を通じた本質的治療が可能であると提示されている（Ｂａｇｇｉｏ ＬＬ．， Ｄｒｕｃｋｅｒ ＤＪ．， Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ， ２００７（１３２）：２１３１−２１５７）。したがって、最近、ＧＬＰ１受容体に直接作用を示したり内因性ＧＬＰ１分泌や安定性を増加させる薬品に対する多くの研究が行われている（Ｇａｌｌｗｉｔｚ Ｂ．， Ｈａｎｄｂ Ｅｘｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ， ２０１１（２０３）：５３−７４；Ｇａｌｌｗｉｔｚ Ｂ．， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ， ２０１１（２０）：７２３−３２；Ｊｏｎｅｓ ＲＭ．等， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ， ２００９（１９）：１３３９−１３５９）。
ＧＬＰ１受容体は、Ｇ蛋白質結合型受容体（ＧＰＣＲ）ｃｌａｓｓ Ｂに属する蛋白質として、蛋白質３次構造が糾明されておらず、受容体Ｎ−末端がリガンドと結合して親和力を決定する独特の結合方式を有するため、低分子合成リガンドの開発が非常に難しい創薬ターゲットと認識されている（Ｄｏｎｇ Ｍ．等， Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ， ２００８（２２）：１４８９−１４９９；Ｈｏａｒｅ ＳＲ．， Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ， ２００５（１０）：４１７−４２７）。
ＧＬＰ１の分泌を増加させて内因性インクレチンの作用を媒介とした抗糖尿病薬効を示す機序がＧ蛋白質結合型受容体１１９（ＧＰＲ１１９）作用薬である（Ａｈｒｅｎ Ｂ．， Ｄｉａｂｅｔ Ｏｂｅｓ Ｍｅｔａｂ， ２０１１（１３）：１５８−１６６）。ＧＰＲ１１９は、ＧＰＣＲ ｃｌａｓｓ Ａに属する受容体として、ｃｌａｓｓ Ｂに比べて低分子リガンド開発が容易な創薬ターゲットである。ＧＰＲ１１９作用薬は、小腸でＧＬＰ１の分泌を促進させ、膵臓ベータ細胞で直間接的にインスリン分泌を増加させると報告されている（Ｌａｕｆｆｅｒ ＬＭ．等、Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ２００９（５８）：１０５８−１０６６；Ｃｈｕ ＺＬ．等、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， ２００８（１４９）：２０３８−２０４７；Ｙｏｓｈｉｄａ Ｓ．等、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ， ２０１０（４００）：７４５−７５１）。ＧＰＲ１１９活性化によるインスリン分泌増加は、部分的に薬品によるインスリン遺伝子プロモーター活性を増加させて現れる生合成増加に起因する（Ｙｏｓｈｉｄａ Ｓ．等、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｏｂｅｓ Ｍｅｔａｂ， ２０１１（１３）：３４−４１）。また最近、Ｇｕｏ Ｚ．等は、低分子化合物でＧＰＲ１１９を活性化した時、膵臓ベータ細胞の増殖を増加させて膵島移植後の有効性を増加させると報告した（Ｇｕｏ Ｚ．等、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｐｒｏｃ， ２０１１（４３）：３２１７−２０）。血糖調節に対する機能とは別途に、ＧＰＲ１１９は小腸上皮細胞で外部から流入される脂肪の濃度を認識して生体内脂肪の恒常性を維持するのに重要な作用を果たし（Ｓｃｈｗａｒｔｚ ＴＷ．等、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２０１２ ｉｎ ｐｒｅｓｓ， ｄｏｉ． １０． １０１６／ｊ．ｔｉｐｓ．２０１２．０３．０１４）、低分子化合物でＧＰＲ１１９を活性化させた時、小腸での脂肪吸収を阻害し、脂質代謝を改善させてＧＰＲ１１９作用薬が異常脂質血症にも治療効果を示す可能性を提示した（Ｂｒｏｗｎ ＫＫ．等 ６３１−ＰおよびＮｕｎｅｚ ＤＪ．等、１０８４−Ｐ ｉｎ ７２ｎｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡ）。最近、Ｈｕ ＹＷ等によると、ＧＰＲ１１９が免疫細胞でコレステロール恒常性維持と免疫反応に重要な役割を果たすことが報告されている（Ｈｕ ＹＷ等、Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ， ２０１４（５５）：６８１−９７）。これによって、ＧＰＲ１１９活性化は、食後中性脂肪増加を効果的に阻害し、ＨＤＬコレステロール増加とＬＤＬコレステロール降下効果を有し、コレステロール恒常性を維持し、免疫反応を調節するため、糖尿治療剤として心血管系安全性を改善させることができる優れた創薬ターゲットとしての可能性が提起された。追加的に、ＰＳＮ６３２４０８のような選択的低分子ＧＰＲ１１９作用剤が高脂肪食餌ラット（ｈｉｇｈ−ｆａｔ−ｆｅｄ ｒａｔｓ）でラットの食べ物摂取を抑制し、体重増加および脂肪組織を減少させるなど、ＧＰＲ１１９は肥満およびこれと関連した代謝性疾患と関連したターゲットと知られている（Ｏｖｅｒｔｏｎ ＨＡ．等、Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ， ２００６（３）：１６７−１７５）。
総合すれば、ＧＰＲ１１９を活性化させる低分子薬品は、効果的な血糖降下作用および膵臓ベータ細胞に対する肯定的効果を有しながら慢性心血管系危険因子である脂質代謝を改善させる２型糖尿病の治療剤として価値が浮かび上がっている。現在、先導物質のうち、ＪＮＪ−３８４３１０５５とＧＳＫ１２９２２６３は、臨床で反復投与による薬効減少により開発が中断された状態であり、ＭＢＸ−２９８２は、臨床第２相進行中である。
このような背景下で、本発明者らは全世界的に有病率が急速に増加している糖尿病のような代謝性疾患の治療剤研究を進行して、ＧＰＲ１１９を活性化させる新規な低分子薬品を合成し、このような新規な薬品が効果的な血糖降下作用および膵臓ベータ細胞に対する肯定的効果を示すことを確認して発明を完成した。
Ｂａｇｇｉｏ ＬＬ．， Ｄｒｕｃｋｅｒ ＤＪ．， Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ， ２００７（１３２）：２１３１−２１５７ Ｇａｌｌｗｉｔｚ Ｂ．， Ｈａｎｄｂ Ｅｘｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ， ２０１１（２０３）：５３−７４ Ｇａｌｌｗｉｔｚ Ｂ．， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ， ２０１１（２０）：７２３−３２ Ｊｏｎｅｓ ＲＭ．等， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ， ２００９（１９）：１３３９−１３５９ Ｄｏｎｇ Ｍ．等， Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ， ２００８（２２）：１４８９−１４９９ Ｈｏａｒｅ ＳＲ．， Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ， ２００５（１０）：４１７−４２７ Ａｈｒｅｎ Ｂ．， Ｄｉａｂｅｔ Ｏｂｅｓ Ｍｅｔａｂ， ２０１１（１３）：１５８−１６６ Ｌａｕｆｆｅｒ ＬＭ．等、Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ２００９（５８）：１０５８−１０６６ Ｃｈｕ ＺＬ．等、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， ２００８（１４９）：２０３８−２０４７ Ｙｏｓｈｉｄａ Ｓ．等、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ， ２０１０（４００）：７４５−７５１ Ｙｏｓｈｉｄａ Ｓ．等、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｏｂｅｓ Ｍｅｔａｂ， ２０１１（１３）：３４−４１ Ｇｕｏ Ｚ．等、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｐｒｏｃ， ２０１１（４３）：３２１７−２０ Ｓｃｈｗａｒｔｚ ＴＷ．等、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２０１２ ｉｎ ｐｒｅｓｓ， ｄｏｉ． １０． １０１６／ｊ．ｔｉｐｓ．２０１２．０３．０１４ Ｂｒｏｗｎ ＫＫ．等 ６３１−ＰおよびＮｕｎｅｚ ＤＪ．等、１０８４−Ｐ ｉｎ ７２ｎｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡ Ｈｕ ＹＷ等、Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ， ２０１４（５５）：６８１−９７ Ｏｖｅｒｔｏｎ ＨＡ．等、Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ， ２００６（３）：１６７−１７５
本発明の目的は、ＧＰＲ１１９作用活性を有する新規化合物を提供することにある。
また、本発明の目的は、前記ＧＰＲ１１９作用活性を有する新規化合物の製造方法を提供することにある。
さらに、本発明の目的は、前記新規化合物を有効性分とし、代謝性疾患の治療または予防に有用な薬剤学的組成物を提供することにある。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、下記の化学式１で表される化合物、その異性体、またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩を提供する。
［化学式１］
Figure 2017533213
前記化学式１で、
Ａは、オキサジアゾール（ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）、ジヒドロオキサゾール（ｄｉｈｙｄｒｏｏｘａｚｏｌｅ）、チアゾール（ｔｈｉａｚｏｌｅ）またはチアジアゾール（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅ）であり、前記Ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコールからなる群より選択された１種以上の置換基で置換されてもよく、前記アルキルまたはアルコール基は、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されてもよく、
Ｂは、ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎｅ）、ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）、ピラジン（ｐｙｒａｚｉｎｅ）、またはオキサジアゾール（ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）であり、前記Ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびオキサジアゾール基からなる群より選択された１種以上の置換基で置換されてもよく、前記アルキル、アルコール、アルコキシまたはオキサジアゾール基は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されてもよく、
Ｘは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、好ましくはＦであってもよい。
本発明の一実施形態によると、前記化学式１で、前記Ａは、
Figure 2017533213
または
Figure 2017533213
であり、
Ｒ１乃至Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコールからなる群より選択された１種以上の置換基であり、アルキルまたはアルコール基は、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されてもよい。
本発明の一実施形態によると、前記化学式１で、Ｂは、
Figure 2017533213
または
Figure 2017533213
であり、
前記Ｒ７乃至Ｒ１１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびオキサジアゾール基からなる群より選択された１種以上の置換基で置換されてもよく、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはオキサジアゾール基は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されてもよい。
より好ましくは、本発明の一実施形態によると、前記化学式１で、Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えばイソプロピル基で置換されたオキサジアゾールであり、Ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えばエチル基で置換されたピリミジンであり、Ｘは、ハロゲン、例えばＦである化合物、その異性体、またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩であってもよい。
本明細書に用いられる用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
本明細書に用いられる用語「アルキル」は、他の言及がなければ、直鎖型または分枝型の炭化水素残基を意味する。前記Ｃ１−Ｃ６アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。
本明細書に用いられた用語「アルコキシ」は、他の言及がなければ、前記のように定義されているアルキルを有するアルキル−酸素ラジカルを含む。前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシなどを含む。
本明細書に用いられた用語「ヘテロサイクル」または「ヘテロサイクリック」は、他の言及がなければ、Ｎ、Ｏ、およびＳから構成された群より選択された１乃至３個のヘテロ原子を含む５乃至１３員のヘテロ芳香族または非芳香族化合物を意味する。
より好ましくは、本発明の一実施形態によると、前記化学式１で表される化合物は、特に下記化合物からなる群より選択される化合物であってもよい。
２−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール
（Ｒ）−２−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール
（Ｓ）−２−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール
（Ｓ）−２−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール
（Ｒ）−２−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール
２−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール
（Ｒ）−（２−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル）メタノール
（Ｓ）−（２−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル）メタノール
（Ｒ）−３−（２−（４−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（５−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−５−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール
（Ｒ）−５−（４−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
（Ｓ）−５−（４−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（５−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
５−（４−（３−（４−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−３，５−ジフルオロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
３−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
３−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール
３−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
（３−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタノール
２−（３−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタン−１−オール
（Ｓ）−１−（３−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−１−オール
（Ｒ）−１−（３−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−オール
（Ｓ）−１−（３−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−オール
２−（３−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
３−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
３−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−ペンチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
３−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
３−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
３−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−イソプロポキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
３−（４−（３−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
３−（４−（３−（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
３−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−（５−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
３−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−（５−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール
３−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−（５−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
５−（ｓｅｃ−ブチル）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−（５−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
３−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−（５−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール
（Ｓ）−１−（３−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−（５−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−１−オール
２−（３−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−（５−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
３−（４−（３−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
３−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
３−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
３−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
（３−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタノール
２−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
２−エチル−５−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール
２−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール
５−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
２−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
２−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール
２−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール
２−（４−（３−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
２−（４−（３−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール
２−（４−（３−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール
５−（４−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール
５−（４−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール
５−（４−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール
５−（４−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
５−（４−（３−（４−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，５−ジフルオロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
５−（４−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
５−（４−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール
３−（４−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
２−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール
２−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール
２−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−ペンチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール
２−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール
２−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール
２−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール
４−エチル−２−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール
一方、前記化学式１で表される化合物は、非対称炭素中心を有することができ、非対称炭素中心を有する時、それぞれの光学異性体、部分光学異性体またはラセミ体として存在することができ、これらを含んですべての形態の異性体も発明の一実施形態による化合物の範疇に含まれ得る。
また、前記化学式１で表される化合物の薬剤学的に許容可能な塩または化学式１で表される化合物の異性体の薬剤学的に許容可能な塩も、前述した一実施形態の化合物の範疇に含まれ得る。例えば、前記化学式１で表される化合物またはその異性体の薬剤学的に許容可能な塩の非制限的な例としては、塩酸、臭素酸、燐酸または硫酸のような無機酸との塩；酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸またはリンゴ酸のような有機カルボン酸や、メタンスルホン酸またはパラ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸との塩；ナトリウム、カリウムまたはリチウムのようなアルカリ金属との塩；あるいはその他薬剤学的に許容可能な塩を形成することができると知られた多様な酸との塩などが挙げられる。
前述した化学式１の範疇に属する化合物は、優れたＧＰＲ１１９作用活性を示すことができ、これによって、血糖降下作用および膵臓ベータ細胞に対する肯定的効果を示して多様な代謝性疾患を治療することにより効果的に用いることができる。
前述のように、本発明者らは、ＧＰＲ１１９作用活性を有する前記化学式１の化合物を新たに合成し、このようなＧ−蛋白質結合受容体（ＧＰＲ１１９）作用活性を有する化合物を含む薬剤学的組成物の場合、効果的な血糖降下作用および膵臓ベータ細胞に対する肯定的効果を有しながら慢性心血管系危険因子である脂質代謝を改善させる効果を示すことができるため、代謝性疾患の治療および／または予防に効果的である。
ＧＰＲ１１９に対する作用活性は、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ１）の分泌や分泌されたＧＬＰ１の安定性を増加させて内因性インクレチンの作用を媒介として抗糖尿病および抗肥満薬効を示すことができる。
これによって、本発明は、前記化合物、その異性体またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩を有効成分とする薬剤学的組成物を提供する。より好ましくは、前記薬剤学的組成物は、代謝性疾患治療または予防用薬剤学的組成物であってもよい。より好ましくは、前記代謝性疾患は、糖尿病、肥満、高血圧、心血管疾患、血液凝固異常および異常脂質血症からなる群より選択され得る。
前記化学式１で表される化合物、その異性体またはこれらの薬剤学的に用いられる塩を有効性分として含有する薬学組成物は、一般的な医薬品製剤の形態に用いることができる。医薬品製剤は、投与時に経口および非経口の多様な剤形で投与されてもよく、剤形は使用方法により多様に決定され得る。
経口および非経口の多様な剤形に剤形化する場合には、一般に用いる充填剤、希釈剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの賦形剤を用いて製造することができる。
経口投与のための固形製剤としては、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、このような固形製剤は、前記化学式１で表される化合物、その異性体またはこれらの薬剤学的に用いられる塩に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、デンプン、カルシウムカーボネート（ｃａｌｃｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）またはラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、ゼラチンなどを混合して製造することができる。また、単純な賦形剤以外にマグネシウムステアレート、タルクなどの滑沢剤も用いられる。
また、経口投与のための液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが該当するが、多用される単純希釈剤である水、リキッドパラフィン以外に多様な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれ得る。
非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、座薬が含まれる。非水性溶剤、懸濁溶剤としては、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、エチルオレエートのような注射可能なエステルなどが用いることができる。座薬の基材としては、ウィテップゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツイーン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどが用いることができる。
また、本発明の前記化学式１で表される化合物、その異性体またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩を有効性分として含有する薬学組成物は、約０．１乃至約１，０００ｍｇ投与範囲で有効量を示すことができる。投与量または服用量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率および疾患の重症度により一日一回乃至数回に分けて投与できるなど、多様な投与容量および方法で投与可能である。
一方、本発明は、下記の化学式２の化合物のピペリジンの窒素基にＢ基を導入して下記の化学式４の化合物を製造する段階；および前記化学式４の化合物のヒドロキシ基に下記の化学式１２を導入する段階を含む、前述した一実施形態の化学式１化合物の製造方法を提供する。
［化学式１］
Figure 2017533213
［化学式２］
Figure 2017533213
［化学式４］
Figure 2017533213


［化学式１２］
Figure 2017533213
前記化学式で、
Ａは、オキサジアゾール（ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）、ジヒドロオキサゾール（ｄｉｈｙｄｒｏｏｘａｚｏｌｅ）、チアゾール（ｔｈｉａｚｏｌｅ）またはチアジアゾール（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅ）であり、前記Ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコールからなる群より選択された１種以上の置換基で置換されてもよく、前記アルキルまたはアルコール基は、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されてもよく、
Ｂは、ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎｅ）、ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）、ピラジン（ｐｙｒａｚｉｎｅ）、またはオキサジアゾール（ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）であり、前記Ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびオキサジアゾール基からなる群より選択された１種以上の置換基で置換されてもよく、前記アルキル、アルコール、アルコキシまたはオキサジアゾール基は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されてもよく、
Ｘは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
前記化学式１の化合物の製造方法で前記化学式２の化合物のピペリジンの窒素基にＢ基を導入する段階と、化学式４のヒドロキシ基に前記化学式１２を導入する段階は、反応順序に制限されず、前記化学式２のヒドロキシ基に化学式１２を先に導入することもでき、ピペリジンの窒素基にＢ基を先に導入することもできる。
好ましくは、前記化学式４の化合物のヒドロキシ基に前記化学式１２を導入する段階は、前記化学式４の化合物と下記の化学式１２ａの化合物を反応させる段階；および
Ａ’をＡに転換させる段階を含む化合物の製造方法であり、
［化学式１２ａ］
Figure 2017533213
前記化学式で、
Ａ’は、シアン基、カルボキシ基、エステル基、ケトン基、またはハロゲンであってもよい。
より好ましくは、前記化学式４の化合物と１２ａの化合物を反応させる段階は、化学式４のヒドロキシ基にメタンスルホニル基を導入する段階；および前記メタンスルホニル基が導入された化学式４の化合物を前記化学式１２ａの化合物と反応させる段階を含むことができる。
前記化学式４のヒドロキシ基にメタンスルホニル基を導入する段階は、前記化学式４の化合物をメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドおよびトリクロロメタンスルホニルクロリドからなる群より選択された化合物と反応させる段階を含むことができる。
前記化学式４の化合物とメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、またはトリクロロメタンスルホニルクロリドを反応させれば、前記化学式４のヒドロキシ基にメタンスルホニル基が導入されてもよく、より好ましくはメタンスルホニルクロリドを用いることができる。前記反応で反応温度と反応時間などの条件は反応物の量、周辺状態などにより適切に調節され得るが、例えば、−１０乃至１０℃の温度、または約０℃で、１０分乃至３時間にかけてジクロロメタン（ＭＣ）溶媒下で反応させて、より効率的にメタンスルホニル基を導入することができる。
次に、メタンスルホニル基が導入された化学式４の化合物を化学式１２ａの化合物と反応させることができる。
具体的に、前記段階でヒドロキシ基にメタンスルホニル基が導入された化学式４の化合物を化学式１２ａの化合物のヒドロキシ基とカップリング反応を行って化学式１２ａの化合物と反応させることができる。
前記カップリング反応は、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムからなる群より選択された１以上の塩基；およびメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、テトラヒドロフラン、および１，４−ジオキサンからなる群より選択された１以上の溶媒；の存在下で行われ得る。前記塩基としては、炭酸カリウムを用いることが好ましく、溶媒としては、ジメチルホルムアミドを用いることが好ましい。前記カップリング反応の反応温度と反応時間などの条件は、反応物の量、周辺状態などにより適切に調節されてもよいが、例えば、５０℃乃至１００℃の温度範囲で５乃至２４時間行うことができる。
次に、前記化学式１２ａのＡ’をＡに転換させることができる。前記転換段階は、Ａの種類により適切な方法を用いることができ、より具体的には下記のような方法で転換させることができる。
Ａが
Figure 2017533213
である化合物は、
Ａ’がカルボキシ基、またはエステル基の化学式１２ａの化合物を用い、これを酸化してカルボン酸を製造する段階；前記カルボン酸と以下の化学式１３のアミノエタノールを反応させて、化学式１２ａのＡ’に化学式１４の化合物を導入する段階；および前記段階で製造された化合物を環化する段階を含む方法で製造され得る。
［化学式１３］
Figure 2017533213
［化学式１４］
Figure 2017533213
前記化学式でＲ１は、化学式１のＲ１と同一である。
前記酸化段階は、溶媒としてメチルアルコール、エチルアルコール、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサンなどを用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液などを用いて行うことができ、反応は０℃乃至８０℃で１乃至５時間行うことができる。以降、ＨＣｌ水溶液で酸性化する段階が行われる。
また前記アミノエタノールとの反応は、溶媒としてメチルアルコール、エチルアルコール、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサンなどを用い、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）とヒドロキシベンゾトリアゾールを加えて１０乃至４０℃で５分乃至３時間反応させた後、トリエチルアミンとアミノエタノールを加えて１０乃至４０℃で１乃至１０時間反応して行われ得る。
以降、環化する段階は、トリフェニルホスフィンと２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンと共に１０乃至４０℃で０分乃至３時間にかけてジクロロメタン（ＭＣ）溶媒下で反応させて行われ得る。
またＡが
Figure 2017533213
である化合物は、
Ａ’がシアン基である化学式１２ａの化合物を用い、これにヒドロキシアミンを反応させて、化学式１２ａのＡ’に化学式１５の化合物を導入する段階；および前記段階で製造された化合物と以下の化学式１６の化合物を反応させる段階を含む方法で製造され得る。
［化学式１５］
Figure 2017533213
［化学式１６］
Figure 2017533213
前記化学式で、Ｒ２は、化学式１のＲ２と同一であり、ＬＧは、脱離基（ｌｅａｖｉｎｇｇｒｏｕｐ）である。
前記ヒドロキシアミンとの反応は、溶媒としてメチルアルコール、エチルアルコール、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサンを用い、８０乃至１５０℃で１乃至１０時間反応して行うことができる。
また、前記化学式１６の化合物との反応は、トリエチルアミンと共に１０乃至４０℃で１０分乃至３時間にかけてジクロロメタン（ＭＣ）溶媒下で１次反応後、１００乃至２００℃で１乃至１０時間にかけて２次反応させて行われ得る。化学式１６のＬＧは、反応と共に脱離する作用基であり、より具体的にはハロゲン、より具体的にはＣｌであってもよいが、これに制限されるのではない。
またＡが
Figure 2017533213
である化合物は、
Ａ’がカルボキシ基、またはエステル基である化学式１２ａの化合物を用い、これを酸化してカルボン酸を製造する段階；前記カルボン酸とヒドラジンを反応させて、化学式１２ａのＡ’に化学式１７の化合物を導入する段階；および前記段階で製造された化合物と以下の化学式１８または１９の化合物を反応させる段階を含む方法で製造され得る。
［化学式１７］
Figure 2017533213
［化学式１８］
Figure 2017533213
［化学式１９］
Figure 2017533213
前記式で、Ｒ３は、化学式１のＲ３と同一である。
前記酸化段階は、溶媒としてメチルアルコール、エチルアルコール、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサンなどを用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液などを用いて行うことができ、反応は０℃乃至８０℃で１乃至５時間行うことができる。以降、ＨＣｌ水溶液で酸性化する段階が行われる。
前記ヒドラジンとの反応段階は、溶媒としてジクロロメタン（ＭＣ）を用い、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）とヒドロキシベンゾトリアゾールを加えて１０乃至４０℃で５分乃至３時間反応させた後、ヒドラジンを加えて１０乃至４０℃で１乃至１０時間反応して行われ得る。
また、前記化学式１８の化合物との反応段階は、化学式１８溶液に前記段階で得られた反応物質を加え、１００乃至２００℃で１乃至１０時間反応させて行われ、前記化学式１９の化合物との反応段階は、前記段階で得られた化学式１７の化合物を水溶液に溶解後、トリエチルアミンと化学式１９の化合物を加え、１００乃至２００℃で１乃至１２時間反応させて行われ得る。
またＡが
Figure 2017533213
である化合物は、
Ａ’がカルボキシ基またはエステル基である化学式１２ａの化合物を用い、これを酸化してカルボン酸を製造する段階；カルボン酸とヒドラジドを反応させて、化学式１２ａのＡ’に化学式２０の化合物を導入する段階；およびこれと以下の化学式２１の化合物（Ｌａｗｅｓｓｅｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）と反応させる段階を含む方法で製造され得る。
［化学式２０］
Figure 2017533213
［化学式２１］
Figure 2017533213
前記式で、Ｒ５は、化学式１のＲ５と同一である。
前記酸化段階は、溶媒としてメチルアルコール、エチルアルコール、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサンなどを用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液などを用いて行うことができ、反応は０℃乃至８０℃で１乃至５時間行うことができる。以降、ＨＣｌ水溶液で酸性化する段階が行われる。
前記ヒドラジドとの反応段階は、溶媒としてジクロロメタン（ＭＣ）を用い、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）とヒドロキシベンゾトリアゾールを加えて１０乃至４０℃で５分乃至３時間反応させた後、ヒドラジドを加えて１０乃至４０℃で１乃至１８時間反応して行われ得る。
また、前記化学式２１化合物との反応段階は、前記段階で得られた化学式２０の化合物をキシレンに溶解後、化学式２１の化合物を加え、１００乃至２００℃で１０分乃至２時間反応させて行われ得る。
また、Ａが
Figure 2017533213
である化合物は、
Ａ’がカルボキシ基、またはエステル基である化学式１２ａの化合物を用い、これを酸化してカルボン酸を製造する段階；カルボン酸とチオニルクロリドを反応させて、化学式１２ａのＡ’に化学式２２の化合物を導入する段階；化学式２２の化合物を化学式２３の化合物アミドに転換する段階；これと化学式２１の化合物（Ｌａｗｅｓｓｅｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）と反応させて化学式２４の化合物チオアミドに転換する段階；これと以下の化学式２５の化合物を反応させる段階を含む方法で製造され得る。
［化学式２２］
Figure 2017533213
［化学式２３］
Figure 2017533213
［化学式２４］
Figure 2017533213
［化学式２５］
Figure 2017533213
前記式で、Ｒ６は、化学式１のＲ６と同一であり、ＬＧは、脱離基（ｌｅａｖｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）である。
前記酸化段階は、溶媒としてメチルアルコール、エチルアルコール、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサンなどを用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液などを用いて行うことができ、反応は０℃乃至８０℃で１乃至５時間行うことができる。以降、ＨＣｌ水溶液で酸性化する段階が行われる。
化学式２２の化合物を導入する段階は、ジクロロメタン溶媒下でチオニルクロリドを加え、０℃乃至８０℃で１乃至５時間行うことができる。
前記化学式２３の化合物を導入する段階は、前記段階で得られた化学式２１の化合物をベンゼンに溶解後、水酸化ナトリウムと塩化アンモニウムを加えて１０乃至４０℃で１乃至３時間行われ得る。
前記化学式２４の化合物を導入する段階は、前記段階で得られた化学式２３の化合物をテトラヒドロフランに溶解後、化学式２１の化合物を加えて１０乃至６０℃で１乃至３時間反応させて行われ得る。
また、前記化学式２５の化合物との反応段階は、前記段階で得られた化学式２４の化合物をエタノールに溶解後、化学式２５の化合物を加えて７０乃至１００℃で１乃至６時間反応させて行われ得る。
その他にも、多様なＡ基でＡ’を当業界の通常の方法を通じて転換させることができ、その具体的な方法は以下の実施例に示した。
また前記化学式２の化合物のピペリジンの窒素基にＢ基を導入する段階は、ピペリジンの窒素基をハロゲン置換されたピリミジン、ハロゲン置換されたピリジン、またはシアノ基のような適した中間体化合物と反応させた後、所望のＢ基に当業界の通常の方法を通じて合成することができる。その具体的な方法は以下の実施例に示した。
本発明の新規な化合物、その異性体、またはこれらの薬剤学的に許容される塩は、ＧＰＲ１１９作用活性を示して、糖尿病のような代謝性疾患の治療および／または予防に有用に用いることができる。より詳細には、ＧＰＲ１１９作用活性を通じて効果的な血糖降下作用および膵臓ベータ細胞に対する肯定的効果を有しながら慢性心血管系危険因子である脂質代謝を改善させることができる。
以下、本発明の理解のために実施例を挙げて詳細に説明する。ただし、下記の実施例は本発明の内容を例示するものに過ぎず、本発明の範囲が下記の実施例に限定されるのではない。本発明の実施例は、当業界で平均的な知識を有する者に本発明をより完全に説明するために提供させるものである。
前述した本発明の一実施例により、前記化学式２の化合物のピペリジンの窒素基にＢ基を導入して下記の化学式４の化合物を製造する段階および前記化学式４の化合物のヒドロキシ基に下記の化学式１２を導入する段階を含む下記の化学式１の化合物の製造方法の一例は、下記反応式１乃至３に整理されたとおりである。
ただし、このような反応式１乃至３は、本発明化合物の製造方法の一例だけを整理して示すものであり、他の具現例の製造方法がこれに限定されるのではない。
［反応式１］
Figure 2017533213

［反応式２］
Figure 2017533213

［反応式３］
Figure 2017533213
下記製造例で合成した化合物は、核磁気共鳴スペクトル、質量分析法で確認した。
＜製造例１＞（Ｒ）−５−（４−（３（３，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾールの製造
（第１−１段階）４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボニトリル（化学式３）の製造
Figure 2017533213
化学式２の３−（ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オール塩酸塩（１０ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＭＣ、７５．０ｍｌ）と水（５５．０ｍｌ）の混合溶液に溶解後、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３、１６．３６ｇ、１９５．０ｍｍｏｌ）を添加し、シアニックブロミド（６．４８ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で１５時間攪拌した。過剰の塩化アンモニウム水溶液を投入してジクロロメタンで抽出した後、塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で水分を除去してろ過および減圧濃縮して定量的な収率で所望の形態の化合物４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボニトリルを得て、精製なしに次の反応を行った。
［Ｍ＋１］＋＝１６９．１ｍ／ｚ（ＥＳＩ）
（第１−２段階）Ｎ−ヒドロキシイソブチルイミダミドの製造
Figure 2017533213
イソブチロニトリル（化学式１５、６．２２ｇ、９０ｍｍｏｌ）をエタノール（１２５ｍｌ）に溶解後、５０％ヒドロキシアミン水溶液（１８ｍｌ）と水酸化ナトリウム（５．４ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して還流条件で２時間攪拌した後、減圧濃縮して水で希釈してＥＡで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で水分を除去してろ過および減圧濃縮して定量的な収率で所望の形態の化合物Ｎ−ヒドロキシイソブチルイミダミドを得て、精製なしに次の反応を行った。
［Ｍ＋１］＋＝１０３．１ｍ／ｚ（ＥＳＩ）
（第１−３段階）３−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オールの製造
Figure 2017533213
前記第１−１段階で合成された化学式３の４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボニトリル（１１．６７ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）と前記第１−２段階で合成されたＮ−ヒドロキシイソブチルイミダミド（８．５ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１５０ｍｌ）に溶解後、１Ｍ塩化亜鉛ジエチルエーテル溶液（９０ｍｌ、９０ｍｍｏｌ）を加えて４０分間常温で攪拌した。攪拌された反応液を１００℃で加熱して１００ｍｌ以上のジエチルエーテルを蒸発させた後、エタノール（２００ｍｌ）を加えた。以降、濃い塩酸（４．２１ｍｌ、１３９ｍｍｏｌ）を滴下した後、１００℃で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して水で希釈してＥＡで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で水分を除去してろ過および減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して８１％の収率で所望の形態の化合物３−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オール（１４．３ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．８５（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２０（ｍ，２Ｈ））；［Ｍ＋１］＋＝２５４．２ｍ／ｚ（ＥＳＩ）
（第１−４段階）３−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロピルメタンスルホネートの製造
Figure 2017533213
前記第１−３段階で合成された３−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オール（１０８．９ｇ、０．４３ｍｏｌ）をＭＣに溶解後、０℃に冷却した。トリエチルアミン（８９．１ｍｌ、０．６４ｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（３９．７ｍｌ、０．５１ｍｏｌ）を反応液に徐々に滴下した。常温で１時間攪拌してＭＣで希釈した後、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で水分を除去してろ過および減圧濃縮して定量的な収率で所望の形態の化合物３−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロピルメタンスルホネートを得た。
［Ｍ＋１］＋＝３３２．２ｍ／ｚ（ＥＳＩ）。
（第１−５段階）メチル２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロポキシ）ベンゾエートの製造
Figure 2017533213
メチル２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンゾエート（１１１．９ｇ、０．５９ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２Ｌ）に溶解後、前記第１−４段階で合成された３−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロピルメタンスルホネート（１６５．７ｇ、０．５０ｍｏｌ）と炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、２０５．６ｇ、１．４９ｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を６０℃で１８時間攪拌後、水で希釈してＥＡで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で水分を除去してろ過および減圧濃縮して８５％の収率で所望の形態の化合物であるメチル２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロポキシ）ベンゾエートを得た。
［Ｍ＋１］＋＝４２４．２ｍ／ｚ（ＥＳＩ）
（第１−６段階）２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）安息香酸の製造
Figure 2017533213
前記第１−５段階で得られた化合物であるメチル２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロポキシ）ベンゾエート（８８．９ｇ、０．２１ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン溶媒（１．５Ｌ）に溶解後、２ＮのＮａＯＨ水溶液（３１２ｍｌ、０．６２ｍｏｌ）を徐々に滴下した。反応液を８０℃で３時間攪拌した後、水で希釈して２ＮのＨＣｌ水溶液（８００ｍｌ）を加えて酸性化した。混合液をＥＡ（１．７Ｌ）で抽出した後、有機層をＭｇＳＯ４で水分を除去してろ過および減圧濃縮して９７％の収率で所望の形態の化合物である２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）安息香酸を得た。
［Ｍ＋１］＋＝４１０．２ｍ／ｚ（ＥＳＩ）
（第１−７段階）（Ｒ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−（３−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）ベンズアミドの製造
Figure 2017533213
前記第１−６段階で得られた２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）安息香酸（０．４１ｇ、０．００１ｍｏｌ）をＴＨＦに溶解後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ、０．３８ｇ、０．００２ｍｏｌ）とヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ、０．２７ｇ、０．００２ｍｏｌ）を加えた。常温で１時間攪拌後、トリエチルアミン（０．４２ｍｌ、０．００３ｍｏｌ）と（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール（０．３８ｇ、０．００５ｍｏｌ）を加えた。常温で４時間攪拌後、水で希釈してＥＡで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で水分を除去してろ過および減圧濃縮して８５％の収率で所望の形態の化合物（Ｒ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−（３−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）ベンズアミドを得た。
［Ｍ＋１］＋＝４６７．２ｍ／ｚ（ＥＳＩ）
（第１−８段階）（Ｒ）−５−（４−（３（３，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール（製造例１）の製造
Figure 2017533213
前記２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−（１−（５−（５−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）ベンズアミド（４２．９ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）をＭＣに溶解後、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３、３６．２ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）と２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ、３１．３ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。常温で１時間攪拌してＥＡで希釈した後、水で洗浄した。混合液をＥＡで抽出した後、有機層をＭｇＳＯ４で水分を除去してろ過および減圧濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して８５％収率で所望の形態の化合物（Ｒ）−５−（４−（３（３，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾールを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２，２．４Ｈｚ），２．８６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２６（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，４．２Ｈｚ）；［Ｍ＋１］＋＝４４９．２ｍ／ｚ（ＥＳＩ）
＜製造例２＞３−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−（５−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾールの製造
（第２−１段階）３−（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オールの製造
Figure 2017533213
前記化学式２の３−（ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オール（１０ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）と５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１３．５ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍｌ）に溶解後、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、１０．６ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１２時間反応させた。反応液を常温に冷却した後、水で希釈し、酢酸エチル（ＥＡ、１５０ｍｌ）で抽出した後、塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で水分を除去してろ過および減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して８２％の収率で所望の形態の化合物３−（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オールを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．６６−３．６１（ｍ，２Ｈ）２．８６−２．７９（ｍ，２Ｈ）１．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），１．６３−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．１１（ｍ，２Ｈ）；［Ｍ＋１］＋＝３００．１ｍ／ｚ（ＥＳＩ）
（第２−２段階）２−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリルの製造
Figure 2017533213
シアン化銅（ＫＣＮ、２２２ｇ、３．０ｍｏｌ）とヨウ化銅（ＣｕＩ、２２ｇ）をＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ、７５０ｍｌ）に加えた後、１６０℃に加熱した。前記第３０−１段階で合成された化学式９の３−（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オール（２２２．０ｇ、０．９０ｍｏｌ）をＮＭＰ（７５０ｍｌ）に溶かした溶液を反応液に徐々に滴下した。３時間攪拌後、ＥＡで希釈して水（７５００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で水分を除去してろ過および減圧濃縮して８３％の収率で所望の形態の化合物２−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｓ，２Ｈ），４．８４−４．８１（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．１３（ｍ，２Ｈ）；［Ｍ＋１］＋＝２４７．２ｍ／ｚ（ＥＳＩ）
（第２−３段階）Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシイミドアミドの製造
Figure 2017533213
前記第２−２段階で合成された２−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（１５０．０ｇ、０．６１ｍｏｌ）をエタノール（１８００ｍｌ）に溶解後、ヒドロキシアミン水和物（４３０ｇ、６．０９ｍｏｌ）を徐々に滴下した。反応物を常温で１８時間攪拌した後、減圧濃縮して水（１０００ｍｌ）を加えて０−１０℃で１時間攪拌した。生成された固体をろ過して８５％の収率で所望の形態の化合物Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシイミドアミドを得た。
［Ｍ＋１］＋＝２８０．２ｍ／ｚ（ＥＳＩ）
（第２−４段階）２−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−メチルブタンオイル）オキシ）ピリミジン−５−カルボキシイミドアミドの製造
Figure 2017533213
前記第２−３段階で合成されたＮ−ヒドロキシ−２−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシイミドアミド（１４４．１ｇ、０．５１６ｍｏｌ）をピリミジン（３０００ｍｌ）に溶解後、イソ吉草酸（９６．１ｇ、０．５１６ｍｏｌ）を０−５℃で徐々に滴下した。反応液を３０分間攪拌して所望の形態の化合物２−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−メチルブタンオイル）オキシ）ピリミジン−５−カルボキシイミドアミドを得て、精製なしに次の反応を行った。
（第２−５段階）３−（１−（５−（５−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オールの製造
Figure 2017533213
前記第２−４段階で合成された２−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−メチルブタンオイル）オキシ）ピリミジン−５−カルボキシイミドアミド反応液を加熱して１８時間還流攪拌した。反応液を減圧濃縮して水（２５００ｍｌ）を常温で３０分間滴下した後、０−５℃で１時間攪拌した。得られた固体をろ過して９４％の収率で所望の化合物３−（１−（５−（５−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オールを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ・８．８９（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．９５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２８−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），１．６５−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；［Ｍ＋１］＋＝３４５．２ｍ／ｚ（ＥＳＩ）
（第２−６段階）３−（１−（５−（５−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロピルメタンスルホネートの製造
Figure 2017533213
前記第２−５段階で合成された３−（１−（５−（５−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オール（１４６．９ｇ、０．４３ｍｏｌ）をＭＣに溶解後、０℃に冷却した。トリエチルアミン（８９．１ｍｌ、０．６４ｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（３９．７ｍｌ、０．５１ｍｏｌ）を反応液に徐々に滴下した。常温で１時間攪拌してＥＡで希釈した後、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で水分を除去してろ過および減圧濃縮して定量的な収率で所望の形態の化合物３−（１−（５−（５−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロピルメタンスルホネートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），４．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．９４−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２７−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；［Ｍ＋１］＋＝２４２．２ｍ／ｚ（ＥＳＩ）
（第２−７段階）２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−（５−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）ベンゾニトリルの製造
Figure 2017533213
２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（６．６ｇ、０．０４２ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、０．３Ｌ）に溶解後、第２−６段階で合成された３−（１−（５−（５−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロピルメタンスルホネート（１５ｇ、０．０３５ｍｏｌ）と炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、１４．７ｇ、０．１１ｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を６０℃で１８時間攪拌後、水で希釈してＥＡで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で水分を除去してろ過および減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して８５％の収率で所望の形態の化合物２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−（５−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）ベンゾニトリルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｄ，２Ｈ，ＪＨＦ＝１０．２Ｈｚ），４．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．９５−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９４−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．２７−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；［Ｍ＋１］＋＝５１６．３ｍ／ｚ（ＥＳＩ）
（第２−８段階）２，６−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（１−（５−（５−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）ベンズイミドアミドの製造
Figure 2017533213
前記第２−７段階で合成された２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−（５−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）ベンゾニトリル（５．７ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）をエタノール（６８ｍｌ）に溶解後、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（７．２４ｍｌ、１１８．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃で５時間攪拌後、常温に冷却させ、１／１０体積で濃縮した。濃縮液に水（３８ｍｌ）を滴下した後、１時間攪拌し、生成された固体をろ過して定量的な収率で所望の形態の化合物２，６−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（１−（５−（５−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）ベンズイミドアミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｄ，２Ｈ，ＪＨＦ＝１０．２Ｈｚ），４．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．９５−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９４−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．２７−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；［Ｍ＋１］＋＝５１６．３ｍ／ｚ（ＥＳＩ）
（第２−９段階）３−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−（５−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（実施例２）の製造
Figure 2017533213
前記第２−８段階で得られた２，６−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（１−（５−（５−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）ベンズイミドアミド（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、４ｍｌ）に溶解後、トリエチルアミン（０．０２３ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）とアセチルクロリド（０．０１３ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を常温で１時間攪拌後、１４０℃で３時間さらに攪拌した。常温に冷却後、水で希釈してＥＡで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で水分を除去してろ過および減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して８５％の収率で所望の形態の化合物３−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−（５−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾールを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｄ，２Ｈ，ＪＨＦ＝１０．２Ｈｚ），４．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），３．９５−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．９４−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；［Ｍ＋１］＋＝５４０．２ｍ／ｚ（ＥＳＩ）
＜製造例３＞２−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールの製造
（第３−１段階）メチル４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロベンゾエートの製造
Figure 2017533213
メチル２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンゾエート（１．７２ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３０ｍｌ）に溶解後、３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロピルメタンスルホネート（３．３ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、３．８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を６５℃で１２時間攪拌後、水で希釈してＥＡで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で水分を除去してろ過および減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して９３％収率で所望の形態の化合物メチル４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロベンゾエートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），４．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．４２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；［Ｍ＋１］＋＝４２０．２ｍ／ｚ（ＥＳＩ）
（第３−２段階）４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−プロポキシ）−２，６−ジフルオロ安息香酸の製造
Figure 2017533213
前記第３−１段階で合成したメチル４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロベンゾエート（１４．２６ｇ、３４ｍｍｏｌ）をエタノール（２５０ｍｌ）に溶解後、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（８５ｍｌ、１７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で１５時間攪拌した後、水で希釈して２ＮのＨＣｌ水溶液を加えて酸性化した。混合液をＥＡで抽出した後、有機層をＭｇＳＯ４で水分を除去してろ過および減圧濃縮して定量的な収率で所望の形態の化合物４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロ安息香酸を得た。
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．４６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，３Ｈ）；［Ｍ＋１］＋＝４０６．２ｍ／ｚ（ＥＳＩ）
（第３−３段階）４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロベンゾヒドラジドの製造
Figure 2017533213
前記第３−２段階で合成された４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロ安息香酸（１２．１６ｇ、３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍｌ）に溶解後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）とヒドロキシベンゾトリアゾール（９．１９ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えて常温で３０分間攪拌した。以降、ヒドラジン水和物（６５％、２．７３ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）を滴下した後、追加的に１５分攪拌した。混合液をジクロロメタンで抽出した後、有機層をＭｇＳＯ４で水分を除去してろ過および減圧濃縮して定量的な収率で所望の形態の化合物４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロベンゾヒドラジドを得て、精製なしに次の反応を行った。
［Ｍ＋１］＋＝４２０．２ｍ／ｚ（ＥＳＩ）。
（第３−４段階）２−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（製造例３）の製造
Figure 2017533213
前記第３−３段階で得られた４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロベンゾヒドラジド（１２．６ｇ）をトリエチルオルトアセテート（５０ｍｌ）に溶解後、１２０℃で６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して６８％の収率で所望の形態の化合物２−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（９．０９ｇ、２０．４９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ａｐｐｒ−ｓ，２Ｈ），６．５７（ａｐｐｒ−ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．８５（ａｐｐｒ−ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．８４（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；［Ｍ＋１］＋＝４４４．２ｍ／ｚ（ＥＳＩ）
＜製造例４＞２−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾールの製造
（第４−１段階）４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ'−イソブチリルベンゾヒドラジドの製造
Figure 2017533213
＜製造例３＞の第３−２段階で合成された４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−プロポキシ）−２，６−ジフルオロ安息香酸をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解後、ＥＤＣ（７０．９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（５６．７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。常温で１時間活性化した後、イソブチロヒドラジド（３７．８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を滴下して１８時間攪拌した。反応終了後、反応物をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）でろ過した後、減圧濃縮して８８％の収率で所望の形態の化合物４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ'−イソブチリルベンゾヒドラジドを得た。
［Ｍ＋１］＋＝４９０．３ｍ／ｚ（ＥＳＩ）
（第４−２段階）２−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール（製造例４）の製造
Figure 2017533213
前記第４−１で得られた４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ'−イソブチリルベンゾヒドラジド（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をキシレン（４ｍｌ）に溶解後、ローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）（２７．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えて１４０℃で３０分間攪拌した。反応終了後、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で水分を除去してろ過および減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して４４％収率で所望の形態の化合物２−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾールを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．５０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ），２．４２（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｍ，３Ｈ）；［Ｍ＋１］＋＝４８８．３ｍ／ｚ（ＥＳＩ）
＜製造例５＞４−エチル−２−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）チアゾールの製造
（第５−１段階）４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロベンゾイルクロリドの製造
Figure 2017533213
＜製造例３＞の第３−２段階で合成された４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−プロポキシ）−２，６−ジフルオロ安息香酸（１．３９ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解後、チオニルクロリド（０．７５ｍｌ、１０．２７ｍｍｏｌ）を滴下して６５℃で４時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した後、塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で水分を除去してろ過および減圧濃縮して定量的な収率で所望の形態の化合物４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロベンゾイルクロリドを得た。
［Ｍ＋１］＋＝４２４．２ｍ／ｚ（ＥＳＩ）。
（第５−２段階）４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミドの製造
Figure 2017533213
前記第５−１段階で合成された４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１．４６ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）をベンゼン（１０ｍｌ）に溶解後、水酸化ナトリウム（０．８３ｇ、２０．６５ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（０．５５ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）を加えて２時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で水分を除去してろ過および減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して８４％の収率で所望の形態の化合物４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１５．６Ｈｚ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｍ，４Ｈ）；［Ｍ＋１］＋＝４０５．２ｍ／ｚ（ＥＳＩ）
（第５−３段階）４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロベンゾチオアミドの製造
Figure 2017533213
前記第５−２段階で合成された４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（１．１７ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１０ｍｌ）に溶解後、ローソン試薬（１．７５ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で３時間攪拌した。反応終了後、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で水分を除去してろ過および減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して３２％収率で所望の形態の化合物４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロベンゾチオアミドを得た。
［Ｍ＋１］＋＝４２１．２ｍ／ｚ（ＥＳＩ）
（第５−４段階）４−エチル−２−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール（製造例５）の製造
Figure 2017533213
前記第５−３段階で合成された化合物４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロベンゾチオアミド（０．３８ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解後、常温で１−ブロモブタン−２−オン（３．３１μｌ、０．９１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物は１００℃で還流攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧濃縮した後、水と酢酸エチルを用いて有機層で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で水分を除去してろ過および減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して６２％収率で所望の形態の化合物４−エチル−２−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）チアゾールを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．９１（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｍ，３Ｈ）；［Ｍ＋１］＋＝４７３．２ｍ／ｚ（ＥＳＩ）
＜製造例６＞３−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾールの製造
（第６−１段階）２，６−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロベンズイミダミドの製造
Figure 2017533213
２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（３．０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍＬ）に溶解後、５０％ヒドロキシアミン水溶液（ＮＨ２ＯＨ、１２．６ｇ、１９３．０ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を３時間還流攪拌後、減圧濃縮して溶媒を除去して水を加えた後、ろ過して７５％収率で所望の形態の化合物２，６−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロベンズイミダミドを得た。
［Ｍ＋１］＋＝１８９．０ｍ／ｚ（ＥＳＩ）。
（第６−２段階）３，５−ジフルオロ−４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノールの製造
Figure 2017533213
前記第６−１段階で合成された化合物２，６−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロベンズイミダミド（２．６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８０ｍｌ）に溶解後、イソ酪酸無水物（ｉｓｏｂｕｔｙｒｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、１．７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を１時間攪拌後、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４、２．６ｇ）を加えて１８時間還流攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、追加的にエーテルを加えた後、ろ過して４８％収率で所望の形態の化合物３，５−ジフルオロ−４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノールを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），３．３７（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
（第６−３段階）３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オールの製造
Figure 2017533213
２−クロロ−５−エチルピリミジン（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１５ｍｌ）に溶解後、３−（ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オール（１．１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、２．９ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を６５℃で１２時間攪拌後、水で希釈してＥＡで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で水分を除去してろ過および減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して７５％収率で所望の形態の化合物３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オールを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），２．４４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４６−１．３８（ｍ，９Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
（第６−４段階）３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロピルメタンスルホネートの製造
Figure 2017533213
前記第６−３段階で合成された３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オール（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＭＣに溶解後、０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を反応液に徐々に滴下した。常温で１時間攪拌してＭＣで希釈した後、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で水分を除去してろ過および減圧濃縮して定量的な収率で所望の形態の化合物３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロピルメタンスルホネートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，），４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．４５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８２（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
（第６−５段階）３−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール（製造例６）の製造
Figure 2017533213
前記第６−２段階で合成された３，５−ジフルオロ−４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノール（１０．ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１５ｍｌ）に溶解後、前記第６−４段階で合成された３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロピルメタンスルホネート（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、１．７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を６５℃で１７時間攪拌後、水で希釈してＥＡで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で水分を除去してろ過および減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して７３％収率で所望の形態の化合物３−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾールを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）
前記実施例の製造方法により各実施例の各置換基に対応する試薬を用いて下記表１の実施例１乃至実施例６７の化合物を製造した。
［表１］
Figure 2017533213

Figure 2017533213
Figure 2017533213

Figure 2017533213
Figure 2017533213
Figure 2017533213
Figure 2017533213
Figure 2017533213
Figure 2017533213
＜実験例１＞
ヒトＧＰＲ１１９活性化能の検定
細胞にヒトＧＰＲ１１９を一時的に発現させて本発明の化合物が受容体を活性化することによって増加する環状アデノシン３'，５'一リン酸（ｃＡＭＰ）の量をＨＴＲＦ（ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ ｔｉｍｅ ｒｅｓｏｌｖｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）方法でＣｙｓｂｉｏ社の製品を利用して定量してＧＰＲ１１９受容体活性化に対する効能の意味で使用した。
ヒトＧＰＲ１１９発現ベクター（Ｏｒｉｇｅｎｅ）をハムスターの腎臓上皮細胞（ＨＥＫ２９３）（ＡＴＣＣ）に過発現させた細胞を４８時間安定化させた。ＫＲＢＨ（Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ Ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ ＨＥＰＥＳ；Ｈｏｕ ＺＱ．等、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ， ２００８（２９１）：７１−７８）緩衝液に１１．１ｍＭの葡萄糖、０．１％ウシ血清アルブミンとホスホジエステラーゼ阻害剤である０．５ｍＭのＩＢＭＸ（３−ｉｓｏｂｕｔｙｌ−１−ｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ）を加えた溶液を細胞に１０分間前処理した。以降、同一の溶液に薬品を希釈して６０分間細胞に処理した後、上澄液を除去した後、細胞内ｃＡＭＰの増加をＣｙｓｂｉｏ ｃＡＭＰ ＨｉＲａｎｇｅ ｋｉｔを利用して定量した。
受容体の活性効能は、本発明の化合物に対する多重濃度評価を実施して本発明の化合物がＧＰＲ１１９の内因性リガンドであるオレオイルエタノールアミド（ｏｌｅｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ、ＯＥＡ）の最大効果に対する相対的活性化度（％）を評価した。
その結果を表２に示したところ、実施例の化合物６７種は１ｎＭ乃至１０ｎＭでＯＥＡ同等以上の最大活性で優れた活性を示すことが分かった。
［表２］
Figure 2017533213
Figure 2017533213
＜実験例２＞マウスで耐糖能改善効果の検定
抗糖尿病効果指標のうちの一つであり、７週齢の実験用雄性マウス（Ｃ５７ＢＬ／６ ｍｏｕｓｅ）で前記化合物の耐糖能改善効果を食後血糖調節能改善効果の意味で評価した。
実験用マウスを実験前日から１６〜１７時間絶食させた。本発明の前記化合物は、葡萄糖投与３０分前に経口投与し、３０分後に葡萄糖溶液（２ｇ／ｋｇ／１０ｍｌ）を経口投与した。薬品は１０％ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）溶液に懸濁して調製した。薬品投与直前、葡萄糖溶液投与直前、葡萄糖投与後１５分、３０分、６０分、９０分、１２０分の時点で微静脈を切断して得た血液を血糖測定器（ＡｃｃｕＣｈｅｋ Ａｃｔｉｖｅ、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を利用して全血の血糖を測定し、経時的な血糖曲線の曲線下面的（Ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｃｕｒｖｅ）を算出した。算出された血糖曲線下面的は、葡萄糖溶液を投与しなかった陰性対照群の血糖曲線下面的を差し引いた後、１０％ゲルシア溶液だけを投与し、葡萄糖溶液を投与した対照群の血糖増加に対する阻害活性を百分率で算出して薬品の耐糖能改善薬効を評価した。
その結果を表３に示したところ、１０ｍｇ／ｋｇ容量で示した耐糖能改善効果を３０％未満、３０％以上４０％未満、そして４０％以上の３グループに分類して示し、実験を実施した２２種の化合物で有意な耐糖能改善効果を確認し、そのうち１６種の化合物は３０％阻害する容量が１０ｍｇ／ｋｇ以下の優れたｉｎ ｖｉｖｏ活性を示した。下記表３で、Ａは４０％以上阻害活性、Ｂは３０％以上〜４０％未満阻害活性、およびＣは３０％未満阻害活性を示す。
［表３］
Figure 2017533213
前記表２乃至表３に示されているように、実施例１乃至６７で合成された新規な化合物、その異性体、またはこれらの薬剤学的に許容される塩は、ＧＰＲ１１９受容体に対して作用活性を有する点が確認された。また、実験を実施した複数の実施例の化合物で優れた耐糖能改善効果を確認することができた。これによって、前記実施例の化合物は、肥満、糖尿、高血圧、心血管疾患、血液凝固異常、異常脂質血症などの代謝性疾患に対して高い治療効果または予防効果を有することと期待される。
以上で本発明の特定の部分を詳細に記述したところ、当業界の通常の知識を有する者にこのような具体的技術は単に好適な実施例に過ぎず、これによって本発明の範囲が制限されるのではない点は明白であろう。したがって、本発明の実質的な範囲は添付の請求項とそれらの等価物により定義されるといえる。

Claims (19)

  1. 下記の化学式１で表される化合物、その異性体、またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩：
    ［化学式１］
    Figure 2017533213
    前記化学式１で、
    Ａは、オキサジアゾール（ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）、ジヒドロオキサゾール（ｄｉｈｙｄｒｏｏｘａｚｏｌｅ）、チアゾール（ｔｈｉａｚｏｌｅ）またはチアジアゾール（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅ）であり、前記Ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコールからなる群より選択された１種以上の置換基で置換されてもよく、前記アルキルまたはアルコール基は、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されてもよく、
    Ｂは、ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎｅ）、ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）、ピラジン（ｐｙｒａｚｉｎｅ）、またはオキサジアゾール（ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）であり、前記Ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびオキサジアゾール基からなる群より選択された１種以上の置換基で置換されてもよく、前記アルキル、アルコール、アルコキシまたはオキサジアゾール基は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されてもよく、
    Ｘは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
  2. 前記化学式１で、前記Ａがジヒドロオキサゾール、チアゾール（ｔｈｉａｚｏｌｅ）またはチアジアゾール（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅ）であり、Ｂがピリミジン、ピリジンまたはオキサジアゾールである、請求項１に記載の化合物、その異性体、またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩。
  3. 前記化学式１で、前記Ａは、オキサジアゾールであり、Ｂは、ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎｅ）、ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）、ピラジン（ｐｙｒａｚｉｎｅ）、またはオキサジアゾール（ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）である、請求項１に記載の化合物、その異性体、またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩。
  4. 前記化学式１で、
    前記Ａは、
    Figure 2017533213
    または
    Figure 2017533213
    であり、
    Ｒ１乃至Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコールからなる群より選択された１種以上の置換基であり、アルキルまたはアルコール基は、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されてもよい、
    請求項１に記載の化合物、その異性体、またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩。
  5. 前記化学式１で、
    Ｂは、
    Figure 2017533213
    または
    Figure 2017533213
    であり、
    前記Ｒ７乃至Ｒ１１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびオキサジアゾール基からなる群より選択された１種以上の置換基で置換されてもよく、前記アルキル、アルコール、アルコキシまたはオキサジアゾール基は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されてもよい、
    請求項１に記載の化合物、その異性体、またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩。
  6. 前記化学式１で、前記Ｘは、フルオロである、請求項１に記載の化合物、その異性体、またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩。
  7. 前記化学式１で
    Ａは、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルで置換されたオキサジアゾールであり、Ｂは、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルで置換されたピリミジンであり、Ｘは、Ｆである、請求項１に記載の化合物、その異性体、またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩。
  8. 下記化合物からなる群より選択されるものである、請求項１に記載の化合物、その異性体、またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩：
    ２−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール
    （Ｒ）−２−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール
    （Ｓ）−２−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール
    （Ｓ）−２−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール
    （Ｒ）−２−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール
    ２−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール
    （Ｒ）−（２−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル）メタノール
    （Ｓ）−（２−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル）メタノール
    （Ｒ）−３−（２−（４−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（５−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−５−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール
    （Ｒ）−５−（４−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
    （Ｓ）−５−（４−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（５−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
    ５−（４−（３−（４−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−３，５−ジフルオロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
    ３−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
    ３−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール
    ３−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
    ５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
    （３−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタノール
    ２−（３−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタン−１−オール
    （Ｓ）−１−（３−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−１−オール
    （Ｒ）−１−（３−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−オール
    （Ｓ）−１−（３−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−オール
    ２−（３−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
    ３−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
    ３−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−ペンチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
    ３−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
    ３−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
    ３−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−イソプロポキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
    ３−（４−（３−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
    ３−（４−（３−（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
    ３−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−（５−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
    ３−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−（５−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール
    ３−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−（５−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
    ５−（ｓｅｃ−ブチル）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−（５−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
    ３−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−（５−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール
    （Ｓ）−１−（３−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−（５−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−１−オール
    ２−（３−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−（５−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
    ３−（４−（３−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
    ３−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
    ３−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
    ３−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
    （３−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタノール
    ２−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
    ２−エチル−５−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール
    ２−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール
    ５−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
    ２−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
    ２−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール
    ２−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール
    ２−（４−（３−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
    ２−（４−（３−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール
    ２−（４−（３−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール
    ５−（４−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール
    ５−（４−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール
    ５−（４−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール
    ５−（４−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
    ５−（４−（３−（４−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，５−ジフルオロフェノキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
    ５−（４−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
    ５−（４−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール
    ３−（４−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
    ２−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール
    ２−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール
    ２−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−ペンチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール
    ２−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール
    ２−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール
    ２−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）−５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール
    ４−エチル−２−（４−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール。
  9. 請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効性分として含む薬剤学的組成物。
  10. 前記組成物は、代謝性疾患治療または予防用である、請求項９に記載の薬剤学的組成物。
  11. 前記代謝性疾患は、糖尿病、肥満、高血圧、心血管疾患、血液凝固異常および異常脂質血症からなる群より選択されるものである、請求項１０に記載の代謝性疾患治療または予防用薬剤学的組成物。
  12. 下記の化学式２の化合物のピペリジンの窒素基にＢ基を導入して下記の化学式４の化合物を製造する段階；および
    前記化学式４の化合物のヒドロキシ基に下記の化学式１２を導入する段階；
    を含む下記の化学式１の化合物の製造方法：
    ［化学式１］
    Figure 2017533213
    ［化学式２］
    Figure 2017533213
    ［化学式４］
    Figure 2017533213
    ［化学式１２］
    Figure 2017533213
    前記化学式１で、
    Ａは、オキサジアゾール（ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）、ジヒドロオキサゾール（ｄｉｈｙｄｒｏｏｘａｚｏｌｅ）、チアゾール（ｔｈｉａｚｏｌｅ）またはチアジアゾール（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅ）であり、前記Ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコールからなる群より選択された１種以上の置換基で置換されてもよく、前記アルキルまたはアルコール基は、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されてもよく、
    Ｂは、ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎｅ）、ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）、ピラジン（ｐｙｒａｚｉｎｅ）、またはオキサジアゾール（ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）であり、前記Ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびオキサジアゾール基からなる群より選択された１種以上の置換基で置換されてもよく、前記アルキル、アルコール、アルコキシまたはオキサジアゾール基は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されてもよく、
    Ｘは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
  13. 前記化学式４の化合物のヒドロキシ基に前記化学式１２を導入する段階は、
    前記化学式４の化合物と下記の化学式１２ａの化合物を反応させる段階；および
    Ａ’をＡに転換させる段階；を含む、請求項１２に記載の化合物の製造方法：
    ［化学式１２ａ］
    Figure 2017533213
    前記化学式で、
    Ａ’は、シアン基、カルボキシ基、エステル基、ケトン基、またはハロゲンである。
  14. 前記化学式４の化合物と１２ａの化合物を反応させる段階は、化学式４のヒドロキシ基にメタンスルホニル基を導入する段階；および前記メタンスルホニル基が導入された化学式４の化合物を前記化学式１２ａの化合物と反応させる段階を含むものである、請求項１３に記載の化合物の製造方法。
  15. 前記Ａ’をＡに転換させる段階は、
    Ａ’がカルボキシ基、またはエステル基である場合、これを酸化してカルボン酸に転換する段階；
    前記カルボン酸と化学式１３のアミノエタノールを反応させて、化学式１２ａのＡ’に化学式１４の化合物を導入する段階；および
    ［化学式１３］
    Figure 2017533213
    ［化学式１４］
    Figure 2017533213
    前記段階で製造された化合物を環化してＡが
    Figure 2017533213
    である化合物を形成する段階を含むものである、請求項１３に記載の化合物の製造方法：
    前記化学式で、Ｒ１は、それぞれ独立して、水素またはヒドロキシ置換または非置換された炭素数１乃至６のアルキルである。
  16. 前記Ａ’をＡに転換させる段階は、
    Ａ’がシアン基である場合、これにヒドロキシアミンを反応させて、化学式１２ａのＡ’に化学式１５の化合物を導入する段階；および
    ［化学式１５］
    Figure 2017533213
    前記段階で製造された化合物と以下の化学式１６の化合物を反応させて、Ａが
    Figure 2017533213
    である化合物を形成する段階を含むものである、請求項１３に記載の化合物の製造方法：
    ［化学式１６］
    Figure 2017533213

    前記化学式で、
    Ｒ２は、ヒドロキシ置換、炭素数１乃至４のアルコキシ置換または非置換された炭素数１乃至６のアルキルであり；
    ＬＧは、脱離基（ｌｅａｖｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）である。
  17. 前記Ａ’をＡに転換させる段階は、
    Ａ’がカルボキシ基、またはエステル基である場合、これを酸化してカルボン酸を製造する段階；
    前記カルボン酸とヒドラジンを反応させて、化学式１２ａのＡ’に化学式１７の化合物を導入する段階；および
    ［化学式１７］
    Figure 2017533213
    前記段階で製造された化合物と以下の化学式１８または化学式１９の化合物を反応させて、Ａが
    Figure 2017533213
    である化合物を形成する段階を含むものである、請求項１３に記載の化合物の製造方法：
    ［化学式１８］
    Figure 2017533213
    ［化学式１９］
    Figure 2017533213
    前記化学式で、
    Ｒ３は、炭素数１乃至６のアルキルまたは炭素数１乃至４のアルキルアミンである。
  18. 前記Ａ’をＡに転換させる段階は、
    Ａ’がカルボキシ基、またはエステル基である場合、これを酸化してカルボン酸を製造する段階；
    カルボン酸とヒドラジンまたはヒドラジドを反応させて、化学式１２ａのＡ’に化学式２０の化合物を導入する段階；および
    ［化学式２０］
    Figure 2017533213
    これと以下の化学式２１の化合物を反応させて、Ａが
    Figure 2017533213
    である化合物を形成する段階を含むものである、請求項１３に記載の化合物の製造方法：
    ［化学式２１］
    Figure 2017533213
    前記化学式で、
    Ｒ５は、炭素数１乃至６のアルキルである。
  19. 前記Ａ’をＡに転換させる段階は、
    Ａ’がカルボキシ基，またはエステル基である場合、
    （ａ）Ａ’を酸化してカルボン酸を製造する段階；
    （ｂ）段階（ａ）で製造されたカルボン酸をチオニルクロリドと共に反応させて、化学式１２ａのＡ’に化学式２２の構造を導入する段階；
    （ｃ）段階（ｂ）で製造された化合物内の化学式２２の構造を化学式２３のアミド構造に転換する段階；
    （ｄ）段階（ｃ）で製造された化合物と化学式２１の化合物を反応させて化学式２４のチオアミド構造を有する化合物を製造する段階；および
    （ｅ）段階（ｄ）で製造された化合物と化学式２５の化合物を反応させてＡが
    Figure 2017533213
    である化合物を形成する段階を含む、請求項１３に記載の化合物の製造方法：
    ［化学式２２］
    Figure 2017533213
    ［化学式２３］
    Figure 2017533213
    ［化学式２４］
    Figure 2017533213

    ［化学式２５］
    Figure 2017533213
    前記化学式で、
    Ｒ６は、炭素数１乃至６のアルキルである。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022511302A (ja) * 2018-09-12 2022-01-31 ドン－ア エスティ カンパニー リミテッド Ｇｐｒ１１９リガンドを有効成分として含む非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療用の薬学的組成物
JP2023517612A (ja) * 2020-03-11 2023-04-26 トンア・エスティー・カンパニー・リミテッド 糖尿およびそれに伴う代謝疾患の予防または治療用の薬学的組成物
JP2023517613A (ja) * 2020-03-11 2023-04-26 トンア・エスティー・カンパニー・リミテッド 非アルコール性脂肪性肝炎の予防または治療用の薬学的組成物

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220150270A (ko) * 2019-10-07 2022-11-10 칼리오페, 인크. Gpr119 효능제
TW202140440A (zh) 2020-02-28 2021-11-01 美商克力歐普股份有限公司 Gpr40激動劑

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04128283A (ja) * 1989-12-26 1992-04-28 Janssen Pharmaceut Nv 抗ピコルナウイルス性ピリダジンアミン類
JP2010511711A (ja) * 2006-12-05 2010-04-15 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド （ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンゾアゼピンおよびその中間体を調製するための方法
JP2011527334A (ja) * 2008-07-10 2011-10-27 プロシディオン・リミテッド ヘテロ環式ｇｐｃｒ作動薬

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5364865A (en) 1992-12-30 1994-11-15 Sterling Winthrop Inc. Phenoxy- and phenoxyalkyl-piperidines as antiviral agents
AR043057A1 (es) * 2002-10-30 2005-07-13 Vertex Pharma Compuestos derivados de piridintiazoles como inhibidores de la quinasa rock y otras proteinas quinasa
MX2007016508A (es) * 2005-06-30 2008-03-04 Prosidion Ltd Agonistas del receptor acoplado a la proteina g.
PE20081849A1 (es) 2007-01-04 2009-01-26 Prosidion Ltd Derivados de piperidin-4-il-propoxi-benzamida como agonistas de gpcr
US20100048632A1 (en) 2007-01-04 2010-02-25 Matthew Colin Thor Fyfe Piperidine GPCR Agonists
BRPI0817211A2 (pt) 2007-09-20 2017-05-16 Irm Llc composto composições como moduladores da atividade de gpr119
ES2429129T3 (es) 2008-07-11 2013-11-13 Irm Llc 4-Fenoximetilpiperidinas como moduladores de la actividad de GPR119
WO2013062835A1 (en) * 2011-10-24 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidinyl compounds useful as gpr119 agonists
WO2016068453A1 (en) * 2014-10-27 2016-05-06 Dong-A St Co., Ltd. Compound having gpr119 agonistic activity, method for preparing the same, and pharmaceutical composition including the same as effective component

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04128283A (ja) * 1989-12-26 1992-04-28 Janssen Pharmaceut Nv 抗ピコルナウイルス性ピリダジンアミン類
JP2010511711A (ja) * 2006-12-05 2010-04-15 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド （ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンゾアゼピンおよびその中間体を調製するための方法
JP2011527334A (ja) * 2008-07-10 2011-10-27 プロシディオン・リミテッド ヘテロ環式ｇｐｃｒ作動薬

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ORGANIC PREPARATIONS AND PROCEDURES INTERNATIONAL, vol. 37(3), JPN6018010402, 2005, pages 213 - 222, ISSN: 0003923839 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022511302A (ja) * 2018-09-12 2022-01-31 ドン－ア エスティ カンパニー リミテッド Ｇｐｒ１１９リガンドを有効成分として含む非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療用の薬学的組成物
JP7194264B2 (ja) 2018-09-12 2022-12-21 ドン－ア エスティ カンパニー リミテッド Ｇｐｒ１１９リガンドを有効成分として含む非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療用の薬学的組成物
US12115159B2 (en) 2018-09-12 2024-10-15 Dong-A St Co., Ltd. Pharmaceutical composition for preventing or treating nonalcoholic fatty liver disease, containing GPR119 ligand as active ingredient
JP2023517612A (ja) * 2020-03-11 2023-04-26 トンア・エスティー・カンパニー・リミテッド 糖尿およびそれに伴う代謝疾患の予防または治療用の薬学的組成物
JP2023517613A (ja) * 2020-03-11 2023-04-26 トンア・エスティー・カンパニー・リミテッド 非アルコール性脂肪性肝炎の予防または治療用の薬学的組成物
JP7446465B2 (ja) 2020-03-11 2024-03-08 トンア・エスティー・カンパニー・リミテッド 糖尿およびそれに伴う代謝疾患の予防または治療用の薬学的組成物
JP7469499B2 (ja) 2020-03-11 2024-04-16 トンア・エスティー・カンパニー・リミテッド 非アルコール性脂肪性肝炎の予防または治療用の薬学的組成物

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