JP2017536329A - ９，９，１０，１０−テトラフルオロ−９，１０−ジヒドロフェナントレン類ｃ型肝炎ウイルス阻害剤およびその応用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、化学医薬の分野に属し、具体的に、9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン構造を有し、C型肝炎ウイルス活性を阻害することが可能な化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ、並びにこれらの化合物を含む医薬組成物及びこれらの化合物または組成物の薬物の調製における応用に関する。本発明の化合物は良好なHCV阻害効果を持つ。【化１】

Description

本発明は、化学医薬の分野に属し、具体的に、9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン構造を有し、C型肝炎ウイルス活性を阻害することが可能な化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ、およびこれらの化合物を含む医薬組成物及びこれらの化合物または組成物が薬物の調製における応用に関する。
C型ウイルス性肝炎(Viral hepatitis C)はC型肝炎ウイルス(Hepatitis C virus,HCV)によって引き起こされる肝臓の急性、慢性炎症である感染症であって、HCVに感染した後に慢性肝疾患、例えは慢性肝炎、肝硬変及び肝臓癌などに進行することが極めて容易で、真剣に人々の健康に影響を与える。
HCVは、フラビウイルス科に属し、現在、6つの遺伝子型及び異なるサブタイプに分けることができ、国際的に認められた方法によれば、アラビア数字でHCV遺伝子型を示し、小文字の英語アルファベットで遺伝子サブタイプを示す。その中に、遺伝子1型はグローバルな分布を示してHCV感染の70％以上を占め、中国の人々の主要な感染類型はHCV 1bサブタイプである。研究により、HCVのプラス鎖RNA的5’および3’端の両方に非コード領域(UTR)を含み、UTRの間に大きいポリタンパクオープンリーディングフレーム(ORF)が配置されることが発現された。ORFは約3000個のアミノ酸のポリタンパク前駆体をコードしてきたが、宿主によってコードされたシグナルペプチダーゼ及びHCVによってコードされたプロテアーゼの共同作用により、複数のHCVの成熟タンパクに開裂された。HCV成熟タンパクは、4つの構造タンパク及びそれぞれNS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5Bと命名された6つの非構造タンパクを含むものである。研究は、6つの非構造タンパクが、HCVの複製に非常に重要な役割を果たしている、例えば、NS3は、NS3のセリンプロテアーゼの活性を調節することができ、NS5Aは、リン酸化タンパクであって、インターフェロン感受性決定領域を含有し、インターフェロンの治療效果の予測、ウイルス複製、ウイルス抵抗性、肝細胞癌化の等の方面に重要な役割を持ち、HCV非構造タンパクの研究の焦点となっている。
現在、HCV感染の治療方式は、一般的に組換えインターフェロンα単独で、またはヌクレオシド類似体であるリバビリンと併用して治療するものであるが、インターフェロンでも、リバビリンでも、複数の禁忌症が存在して限られた臨床的利点を持っている。従って、効果的にHCV感染を治療できる薬物には大きな需要がある。
本発明は、HCVを阻害でき、9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン構造を有する一般式I：
〔ただし、L1、L2はそれぞれ独立してアリール、ヘテロアリール、−アリール−アリール−、−アリール−ヘテロアリール−、−ヘテロアリール−ヘテロアリール−からなる群より選ばれる基であり、前記のアリールまたはヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、モノアルキルアミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアシル、アルキルアシルアルキル、アルコキシアシル、アルコキシアシルアルキル、アルキルアシルオキシ、アルキルアシルオキシアルキル、アミノアシル、アミノアシルアルキル、モノアルキルアミノアシル、モノアルキルアミノアシルアルキル、ジアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシルアルキル、アルキルアシルアミノ、アルキルアシルアミノアルキルで置換されていてもよく；
p、qはそれぞれ独立して1、2及び3から選ばれ；
R1、R2はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、前記のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアシル、アルコキシアシル、アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシル、アルキルアシルアミノで置換されていてもよく；
R3、R4はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる基であり、前記のアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールで置換されていてもよく；および
R5、R6はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、ただし、mとnはそれぞれ独立して1、2及び3から選ばれ、mまたはnが2である場合、各R5またはR6はそれに接続されたC原子とシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成してもよく、前記のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアシル、アルコキシアシル、アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシル、アルキルアシルアミノで置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグを提供することを目的とする。
本発明の別の目的は、本発明の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグを調製する方法を提供することにある。
本発明のまた別の目的は、本発明の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ及び薬学的に許容可能なキャリアを含む組成物、および本発明の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ及びもう一種あるいは複数種のHCV阻害剤を含む組成物を提供することにある。
本発明のまた別の目的は、本発明の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグがC型肝炎ウイルスによって引き起こされる疾患、例えば肝臓疾患を治療及び/又は予防する方法、および本発明の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグがHCV感染を治療及び/又は予防するための薬物の調製における応用を提供することにある。
本発明には、前記の目的に対し、以下の技術的解決策が提供されている。
本発明は、第一の側面において、一般式I：

〔ただし、
L1、L2はそれぞれ独立してアリール、ヘテロアリール、−アリール−アリール−、−アリール−ヘテロアリール−、−ヘテロアリール−ヘテロアリール−からなる群より選ばれる基であり、前記のアリールまたはヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、モノアルキルアミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアシル、アルキルアシルアルキル、アルコキシアシル、アルコキシアシルアルキル、アルキルアシルオキシ、アルキルアシルオキシアルキル、アミノアシル、アミノアシルアルキル、モノアルキルアミノアシル、モノアルキルアミノアシルアルキル、ジアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシルアルキル、アルキルアシルアミノ、アルキルアシルアミノアルキルで置換されていてもよく；
p、qはそれぞれ独立して1、2及び3から選ばれ；
R1、R2はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、前記のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアシル、アルコキシアシル、アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシル、アルキルアシルアミノで置換されていてもよく；
R3、R4はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる基であり、前記のアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールで置換されていてもよく；および
R5、R6はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、ただし、mとnはそれぞれ独立して1、2及び3から選ばれ、mまたはnが2である場合、各R5またはR6はそれに接続されたC原子とシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成してもよく；前記のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアシル、アルコキシアシル、アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシル、アルキルアシルアミノで置換されていてもよい。〕の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグを提供することにある。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の化合物は一般式Iの化合物
〔ここで、L1、L2はそれぞれ独立してフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、−フェニル−イミダゾリル−、イミダゾピリジル、キナゾリノニル、ピロリル、イミダゾロニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルからなる群より選ばれる基であり、前記のフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、−フェニル−イミダゾリル−、イミダゾピリジル、キナゾリノニル、ピロリル、イミダゾロニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10ヘテロシクロアルキル、C1−10アルコキシ、ハロ- C1−10アルキル、ヒドロキシ−C1−10アルキル、アミノ−C1−10アルキル、カルボキシ−C1−10アルキル、シアノ−C1−10アルキル、ニトロ-C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−6アルキル、C3−10ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキル、C1−10アルコキシ−C1−6アルキル、モノC1−10アルキルアミノ、モノC1−10アルキルアミノ−C1−6アルキル、ジC1−10アルキルアミノ、ジC1−10アルキルアミノ−C1−6アルキル、C1−10アルキルアシル、C1−10アルキルアシル−C1−6アルキル、C1−10アルコキシアシル、C1−10アルコキシアシル−C1−6アルキル、C1−10アルキルアシルオキシ、C1−10アルキルアシルオキシ−C1−6アルキル、アミノアシル、アミノアシル−C1−6アルキル、モノC1−10アルキルアミノアシル、モノC1−10アルキルアミノアシル−C1−6アルキル、ジC1−10アルキルアミノアシル、ジC1−10アルキルアミノアシル−C1−6アルキル、C1−10アルキルアシルアミノ、C1−10アルキルアシルアミノ−C1−6アルキルで置換されていてもよく；
好ましくは、L1、L2はそれぞれ独立してフェニル、ナフチル、イミダゾリル、1H−ベンゾ[d]イミダゾリル、5−フェニル−1H−イミダゾリル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジル、キナゾリン−4(3H)オンイル、ピロリル、イミダゾロニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルからなる群より選ばれる基であり、前記のフェニル、ナフチル、イミダゾリル、1H−ベンゾ[d]イミダゾリル、5−フェニル−1H−イミダゾリル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジル、キナゾリン−4(3H)オンイル、ピロリル、イミダゾロニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、アミノ−C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキル、シアノ−C1−6アルキル、ニトロ−C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノ、モノC1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、ジC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアシル、C1−6アルキルアシル−C1−6アルキル、C1−6アルコキシアシル、C1−6アルコキシアシル−C1−6アルキル、C1−6アルキルアシルオキシ、C1−6アルキルアシルオキシ−C1−6アルキル、アミノアシル、アミノアシル−C1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノアシル、モノC1−6アルキルアミノアシル−C1−6アルキル、ジC1−6アルキルアミノアシル、ジC1−6アルキルアミノアシル−C1−6アルキル、C1−6アルキルアシルアミノ、C1−6アルキルアシルアミノ−C1−6アルキルで置換されていてもよく；
さらに好ましくは、L1、L2はそれぞれ独立して以下の基：

〔ただし、R7とR8はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、モノアルキルアミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアシル、アルキルアシルアルキル、アルコキシアシル、アルコキシアシルアルキル、アルキルアシルオキシ、アルキルアシルオキシアルキル、アミノアシル、アミノアシルアルキル、モノアルキルアミノアシル、モノアルキルアミノアシルアルキル、ジアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシルアルキル、アルキルアシルアミノ、アルキルアシルアミノアルキルからなる群より選ばれる基であり；好ましくは、R7とR8はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、アミノ−C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキル、シアノ−C1−6アルキル、ニトロ−C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノ、モノC1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、ジC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアシル、C1−6アルキルアシル−C1−6アルキル、C1−6アルコキシアシル、C1−6アルコキシアシル−C1−6アルキル、C1−6アルキルアシルオキシ、C1−6アルキルアシルオキシ−C1−6アルキル、アミノアシル、アミノアシル−C1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノアシル、モノC1−6アルキルアミノアシル−C1−6アルキル、ジC1−6アルキルアミノアシル、ジC1−6アルキルアミノアシル−C1−6アルキル、C1−6アルキルアシルアミノ、C1−6アルキルアシルアミノ−C1−6アルキルからなる群より選ばれる基である。〕から選ばれる〕およびその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグである。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の化合物は一般式Iの化合物
〔ただし、
R1、R2はそれぞれ独立して水素、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、前記のC1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアシル、アルコキシアシル、アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシル、アルキルアシルアミノで置換されていてもよく；
好ましくは、R1、R2はそれぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、前記のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6シクロアルキル、C1−6ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、例えはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヒドロキシ−C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアシル、C1−6アルコキシアシル、C1−6アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノC1−6アルキルアミノアシル、ジC1−6アルキルアミノアシル、C1−6アルキルアシルアミノで置換されていてもよく；
さらに好ましくは、R1、R2はそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−アルキルピペラジニル、フェニル、ナフチル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジルからなる群より選ばれる基であり、前記のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−アルキルピペラジニル、フェニル、ナフチル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヒドロキシ−C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノで置換されていてもよい。〕およびその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグである。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の化合物は一般式Iの化合物
〔ただし、
R3、R4はそれぞれ独立して水素、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる基であり、前記のC1−10アルキル、C3−8シクロアルキルまたはC3−8ヘテロシクロアルキルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールで置換されていてもよく；
さらに好ましくは、R3、R4はそれぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる基であり、前記のC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルまたはC3−7ヘテロシクロアルキルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリールで置換されていてもよく；
よりさらに好ましくは、R3、R4はそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルからなる群より選ばれる基であり、前記のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−アルキルピペラジニル、C1−6アルコキシ、フェニル、ヘテロアリールで置換されていてもよい。〕およびその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグである。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の化合物は一般式Iの化合物
〔ただし、
R5、R6はそれぞれ独立して水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、ただし、mとnはそれぞれ独立して1、2及び3から選ばれ、mまたはnが2である場合、各R5またはR6はそれに接続されたC原子とC3−8シクロアルキルまたはC3−8ヘテロシクロアルキルを形成してもよく；前記のヒドロキシ、アミノ、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアシル、アルコキシアシル、アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシル、アルキルアシルアミノで置換されていてもよく；
好ましくは、R5、R6はそれぞれ独立して水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、ただし、mとnはそれぞれ独立して1、2及び3から選ばれ、mまたはnが2である場合、各R5またはR6はそれに接続されたC原子とC3−6シクロアルキルまたはC3−6ヘテロシクロアルキルを形成してもよく；前記のヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアシル、アルコキシアシル、アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシル、アルキルアシルアミノで置換されていてもよく；
よりさらに好ましくは、R5、R6はそれぞれ独立して水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、1,3−ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−アルキルピペラジニル、1,3−ジオキサニル、フッ素、塩素、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、フェニル、ナフチル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジルからなる群より選ばれる基であり、或いはmまたはnが2である場合、
はそれぞれ独立してアザスピロアルキル(例えばアザスピロ[2.4]ヘプチル、アザスピロ[3.4]オクチル、アザスピロ[4.4]ノニル、アザスピロ[2.5]オクチル、アザスピロ[3.5]ノニル、アザスピロ[4.5]デシル、アザスピロ[2.6]ノニル、アザスピロ[3.6]デシル)、オキサアザスピロアルキル(例えばオキサ−アザスピロ[2.4]ヘプチル、オキサ−アザスピロ[3.4]オクチル、オキサ−アザスピロ[4.4]ノニル、ジオキサ−アザスピロ[4.4]ノニル、オキサ−アザスピロ[4.5]デシル、ジオキサ−アザスピロ[4.5]デシル、トリオキサ−アザスピロ[4.5]デシル)、アザビシクロアルキル(例えばアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アザビシクロ[3.2.0]ヘプチル、オクタヒドロシクロペンタピロリル、オクタヒドロ−1H−イソインドリル、オクタヒドロ−1H−インドリル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル)からなる群より選ばれる基であり；前記のヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、1,3−ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−アルキルピペラジニル、1,3−ジオキサニル、フッ素、塩素、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、フェニル、ナフチル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、或いはm又はnが2である場合、前記のアザスピロアルキル(アザスピロ[2.4]ヘプチル、アザスピロ[3.4]オクチル、アザスピロ[4.4]ノニル、アザスピロ[2.5]オクチル、アザスピロ[3.5]ノニル、アザスピロ[4.5]デシル、アザスピロ[2.6]ノニル、アザスピロ[3.6]デシル)、オキサアザスピロアルキル(例えばオキサ−アザスピロ[2.4]ヘプチル、オキサ−アザスピロ[3.4]オクチル、オキサ−アザスピロ[4.4]ノニル、ジオキサ−アザスピロ[4.4]ノニル、オキサ−アザスピロ[4.5]デシル、ジオキサ−アザスピロ[4.5]デシル、トリオキサ−アザスピロ[4.5]デシル)、アザビシクロアルキル(例えばアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アザビシクロ[3.2.0]ヘプチル、オクタヒドロシクロペンタピロリル、オクタヒドロ−1H−イソインドリル、オクタヒドロ−1H−インドリル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル)は一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアシル、アルコキシアシル、アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシル、アルキルアシルアミノで置換されていてもよい。〕およびその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグである。
いくつかの具体的な実施形態において、本発明には一般式Iの化合物
〔ただし、
はそれぞれ独立して置換または非置換の

から選ばれ、前記の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアシル、アルコキシアシル、アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシル、アルキルアシルアミノからなる群より選ばれる基である。〕またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグが提供される。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明には一般式Ia：
〔ただし、
C*はS配置であり；
L1、L2はそれぞれ独立してアリール、ヘテロアリール、−アリール−アリール−、−アリール−ヘテロアリール−、−ヘテロアリール−ヘテロアリール−からなる群より選ばれる基であり、前記のアリールまたはヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、モノアルキルアミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアシル、アルキルアシルアルキル、アルコキシアシル、アルコキシアシルアルキル、アルキルアシルオキシ、アルキルアシルオキシアルキル、アミノアシル、アミノアシルアルキル、モノアルキルアミノアシル、モノアルキルアミノアシルアルキル、ジアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシルアルキル、アルキルアシルアミノ、アルキルアシルアミノアルキルで置換されていてもよく；
p、qはそれぞれ独立して1、2及び3から選ばれ；
R1、R2はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、前記のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアシル、アルコキシアシル、アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシル、アルキルアシルアミノで置換されていてもよく；
R3、R4はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる基であり、前記のアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールで置換されていてもよく；
R5、R6はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、ただし、mとnはそれぞれ独立して1、2及び3から選ばれ、mまたはnが2である場合、各R5またはR6はそれに接続されたC原子とシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成してもよく；前記のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアシル、アルコキシアシル、アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシル、アルキルアシルアミノで置換されていてもよい。〕の化合物およびその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグが提供されている、
本発明によれば、いくつかの好ましい実施形態において、本発明の化合物は一般式Iまたは一般式Iaの化合物
〔ただし、
p、qはそれぞれ独立して1、2及び3から選ばれ；
L1、L2はそれぞれ独立してフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、−フェニル−イミダゾリル−、イミダゾピリジル、キナゾリノニル、ピロリル、イミダゾロニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルからなる群より選ばれる基であり、前記のフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、−フェニル−イミダゾリル−、イミダゾピリジル、キナゾリノニル、ピロリル、イミダゾロニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、アミノ−C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキル、シアノ−C1−6アルキル、ニトロ−C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノ、モノC1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、ジC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアシル、C1−6アルキルアシル−C1−6アルキル、C1−6アルコキシアシル、C1−6アルコキシアシル−C1−6アルキル、C1−6アルキルアシルオキシ、C1−6アルキルアシルオキシ−C1−6アルキル、アミノアシル、アミノアシル−C1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノアシル、モノC1−6アルキルアミノアシル−C1−6アルキル、ジC1−6アルキルアミノアシル、ジC1−6アルキルアミノアシル−C1−6アルキル、C1−6アルキルアシルアミノ、C1−6アルキルアシルアミノ−C1−6アルキルで置換されていてもよく；
R1、R2はそれぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、前記のC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−8シクロアルキル、C1−8ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヒドロキシ−C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアシル、C1−6アルコキシアシル、C1−6アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノC1−6アルキルアミノアシル、ジC1−6アルキルアミノアシル、C1−6アルキルアシルアミノで置換されていてもよく；
R3、R4はそれぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる基であり、前記のC1−6アルキル、C3−8シクロアルキルまたはC3−8ヘテロシクロアルキルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリールで置換されていてもよく；
R5、R6はそれぞれ独立して水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、ただし、mとnはそれぞれ独立して1、2及び3から選ばれ、mまたはnが2である場合、各R5またはR6はそれに接続されたC原子とC3−8シクロアルキルまたはC3−8ヘテロシクロアルキルを形成してもよく；前記のヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、カルボキシC1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアシル、C1−6アルコキシアシルC1−6アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノC1−6アルキルアミノアシル、ジC1−6アルキルアミノアシル、C1−6アルキルアシルアミノで置換されていてもよい。〕またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグである。
さらに好ましくは、本発明に提供される化合物は一般式Iまたは一般式Iaの化合物
〔ただし、
L1、L2はそれぞれ独立して以下の基：

（ただし、R7和R8はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルからなる群より選ばれる基である。）から選ばれ；
p、qはそれぞれ独立して1及び2から選ばれ；
R1、R2はそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルからなる群より選ばれる基であり、前記のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヒドロキシ−C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアシル、C1−6アルコキシアシル、C1−6アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノC1−6アルキルアミノアシル、ジC1−6アルキルアミノアシル、C1−6アルキルアシルアミノで置換されていてもよく；
R3、R4はそれぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−、C3−6ヘテロシクロアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキル−からなる群より選ばれる基であり、前記のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−、C3−6ヘテロシクロアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキル−は一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリールで置換されていてもよく；
R5、R6はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシハロアルキル、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、カルボキシC1−6アルキル、ニトロ−C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキルからなる群より選ばれる基であり、或いはmまたはnが2である場合、
はそれぞれ独立してアザスピロアルキル(例えばアザスピロ[2.4]ヘプチル、アザスピロ[3.4]オクチル、アザスピロ[4.4]ノニル、アザスピロ[2.5]オクチル、アザスピロ[3.5]ノニル、アザスピロ[4.5]デシル、アザスピロ[2.6]ノニル、アザスピロ[3.6]デシル)、オキサアザスピロアルキル(例えばオキサ−アザスピロ[2.4]ヘプチル、オキサ−アザスピロ[3.4]オクチル、オキサ−アザスピロ[4.4]ノニル、ジオキサ−アザスピロ[4.4]ノニル、オキサ−アザスピロ[4.5]デシル、ジオキサ−アザスピロ[4.5]デシル、トリオキサ−アザスピロ[4.5]デシル)、アザビシクロアルキル(例えばアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アザビシクロ[3.2.0]ヘプチル、オクタヒドロシクロペンタピロリル、オクタヒドロ−1H−イソインドリル、オクタヒドロ−1H−インドリル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル)からなる群より選ばれる基である。〕またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグである。
いくつかの具体的な実施形態において、本発明は一般式Ia許容可能〔ただし、
はそれぞれ独立して置換または非置換の
から選ばれる。〕の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグを提供する。本発明は以下：
の具体的な化合物を提供する。
本発明はまた本発明化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグを調製するための式(II)の中間体を提供する。
〔ただし、
R21、R22はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホナート基、メシラート基、パラトシレート基及び
からなる群より選ばれる基であり、ただし、R31、R32はそれぞれ独立して水素、C1−6アルキルからなる群より選ばれる基であり、或いはR31、R32は、これらに接続された原子と共に環化して、一つまたは複数のC1−6アルキル、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルコキシのいずれかに任意で置換された5〜7元の複素環を構成し；好ましくは、R21、R22はそれぞれ独立して水素、塩素、臭素、ヨウ素または
からなる群より選ばれる基である。
本発明には、別の側面において、本発明の一般式の化合物の調製方法が提供されている。一般式Iの化合物の調製方法が以下のステップを含む。
(1) 式(3)の中間体の調製：
a) 式(1)の化合物がフッ素化反応を行うことにより式(2)の中間体を得る；
b) 式(2)の中間体をビス(ピナコラト)ジボロンと反応させて式(3)の中間体を得る；
(2) 一般式(I)の化合物の調製：
c) 式(2)の中間体がカップリング反応により式(4)の中間体を得、または式(3)の中間体がカップリング反応により式(4’)の中間体を得る；
d) 式(4)の中間体または式(4’)の中間体は更に、カップリング反応により式(5)の中間体が得られ、必要に応じて保護基を除去するステップを有してもよい；
e) 式(5)の中間体がアミド化することによって一般式(I)の化合物を得、必要に応じて保護基を除去するステップを有してもよい。
ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1、L2は式I中の意味を有し、M1は水素、トリメチルシリルエトキシ、tert-ブトキシカルボニルを表し、M2は水素、トリメチルシリルエトキシ、tert-ブトキシカルボニルを表し、Yはハロゲンを表し、好ましくは塩素、臭素、ヨウ素を表す。
特に、L1またはL2のうち少なくとも一つがイミダゾリルから選ばれる一般式Iの化合物の調製について、以下のステップを含む以下の方法も使用できる。
(1)式(106)の中間体の調製：
b−1) 式(2)の中間体がStille反応、酸触媒加水分解反応によって式(101)の中間体を得る；
b−2) 式(101)の中間体がハロゲン化反応によって式(102)の中間体を得る；
b−3) 式(102)の中間体を式(103)の中間体と反応させて式(104)の中間体を得る；
b−4) 式(104)の中間体がアンモニア源の作用下で式(105)の中間体を得る；
b−5) 式(105)の中間体をビス(ピナコラト)ジボロンと反応させて式(106)の中間体を得る；
(2) L1またはL2のうち少なくとも一つがイミダゾリルから選ばれる一般式Iの化合物の調製：
b−6) 式(105)の中間体がカップリング反応により式(107)の中間体を得、または式(106)の中間体がカップリング反応により式(107)の中間体を得、必要に応じて保護基を除去するステップを有してもよい；
b−7) 式(107)の中間体がアミド化することによって一般式(I)の化合物を得、必要に応じて保護基を除去するステップを有してもよい。
ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1、L2は式I中の意味を有し、M1は水素、トリメチルシリルエトキシ、tert-ブトキシカルボニルを表し、M2は水素、トリメチルシリルエトキシ、tert-ブトキシカルボニルを表し、Yはハロゲンを表し、好ましくは塩素、臭素、ヨウ素であり、前記のアンモニア源とは、アンモニア水、アンモニアガス又はアンモニウム塩化合物、例えば硫酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム等を指す。
本発明は、第三の側面において、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグを含む医薬組成物を提供することにある。
本発明には、いくつかの実施形態では、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ、及び本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグを含む医薬組成物が提供され、前記の化合物または医薬組成物がC型肝炎ウイルスによって引き起こされる肝臓疾患を治療及び/又は予防するためのものである。
本発明には、いくつかの実施形態では、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグを含み、更にインターフェロン、トリアゾール類ヌクレオシド類薬物、グリチルリチン複合製剤、HCVプロテアーゼ阻害剤等からなる群から選ばれる1種または複数種を含む医薬組成物が提供されている。
経口または非経口投与に適するために、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグと、薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤とを混合して薬物製剤に調製してもよい。投与方法としては、皮内、筋肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内および経口の経路が含まれるが、これらに限定されるものではない。前記の製剤が任意の経路によって投与することができ、例えば注入またはボーラス注射や、上皮または皮膚粘膜(例えば口腔粘膜または直腸など)を介して吸收する経路によって投与できる。投与は全身的または局所的であり得る。経口投与製剤の実例としては、固体または液体の剤形を含み、具体的には、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉剤、カプセル剤、シロップ、乳剤、懸濁剤などを含む。前記の製剤は当分野で公知の方法により調製することができ、薬物製剤の分野で通常使用されるキャリア、希釈剤または賦形剤を含むことができる。
本発明は、第四の側面において、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ、或いは本発明の医薬組成物がC型肝炎ウイルスによって引き起こされる肝臓疾患を治療及び/又は予防する方法、およびC型肝炎ウイルスによって引き起こされる肝臓疾患を予防及び/又は治療する薬物の調製における応用を提供することにあり、前記の応用は、効果的にHCVを阻害し、疾患の進行を防止するために、C型肝炎ウイルスによって引き起こされる肝臓疾患の患者へ本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ、或いは本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグを含む医薬組成物を投与することを含む。本発明は、いくつかの実施形態では、C型肝炎ウイルスによって引き起こされる感染を治療及び/又は予防するための方法を提供することにあり、前記の方法は、これを必要とする個体に、治療及び/又は予防するのに有效量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ、或いは本発明の医薬組成物を投与することを含む。必要がある哺乳動物に、HCVを阻害し、疾患の進行を防止するために、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ、或いは本発明の医薬組成物を投与することができる。
他の実施形態では、前記のC型肝炎ウイルスによって引き起こされる感染を治療及び/又は予防する方法又は用途は、前記の個体へ本発明の式I的化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ、或いはこれらを含む医薬組成物を投与し、且つ本発明の式I的化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ、或いはこれらを含む医薬組成物の投与の前、後、または同時に抗HCV活性を有する他の化合物を少なくとも1種類投与することも含む。いくつかの実施形態では、前記の他の化合物のうちの少なくとも1種類がインターフェロンまたはリバビリンである。いくつかの具体的な実施形態において、前記のインターフェロンはインターフェロンα2B、PEG化のインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A及びリンパ芽球インターフェロンτから選ばれる。他の実施形態では、前記の他の化合物のうちの少なくとも1種類はインターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン‐5'‐一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン及びリマンタジンから選ばれる。他の実施形態では、前記の他の化合物のうちの少なくとも1種類は効果的にターゲットの機能を阻害してHCV感染を治療することができ、前記のターゲットはHCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク、HCV NS5Bタンパク、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCV放出、HCV NS3/4Aタンパク及びIMPDHから選ばれる。
用語の説明
本発明の「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。適切なアルキルは置換もしくは非置換のC1−10アルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロブチル、n-ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、n-ヘキシル等である。
本発明の「シクロアルキル」とは、環状の飽和炭化水素基を指す。適切なシクロアルキルは置換もしくは非置換の炭素原子を3−10個有する単環、二環または三環の飽和炭化水素基であってもよく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
本発明の「アルコキシ」とは、−O−アルキルを指す。本発明によれば、適切なアルコキシはC1−10アルコキシであって、例えばC1−8アルコキシ、C1−7アルコキシ、C1−6アルコキシ、C1−5アルコキシ、C1−4アルコキシ、C1−3アルコキシで、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ等を含む。
本発明の「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を指す。
本発明の「ハロアルキル」とは、少なくとも1個のハロゲンにより置換されたアルキルを指す。
本発明の「ハロアルコキシ」とは、少なくとも1個のハロゲンにより置換されたアルコキシを指す。
本発明の「アミノアシル」とは、−C(O)−NH2を指す。
本発明の「モノアルキルアミノアシル」とは、−C(O)−NH−アルキルを指す。
本発明の「ジアルキルアミノアシル」とは、−C(O)−N(アルキル)(アルキル)を指す。
本発明の「アリール」とは、単環または縮合多環、例えば二環または三環的芳香環を含んでも良い芳香族系を指し、そのなかに、縮合した環の少なくとも一部が共役の芳香族系を形成し、それは5〜50個の炭素原子、好ましくは約6〜約14個の炭素原子を含む。適切なアリールにはフェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル及びアセナフテニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本発明の「ヘテロアリール」とは、芳族単環または縮合多環、例えば二環または三環のうちの少なくとも一つの炭素原子がヘテロ原子により置換された芳香族性基を指し、前記のヘテロ原子はO、S、Nである。適切なヘテロアリールはイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、キナゾリノニル、ピロリル、イミダゾロニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本発明の「溶媒和物」は従来の意味で溶質(例えば活性化合物、活性化合物の塩)と溶剤(例えば水)を組み合わせて形成された複合体を指す。溶剤とは当業者に知られているまたは容易に決定される溶剤を指す。水であると、溶媒和物は一般に水和物と呼ばれ、例えば一水和物、二水和物、三水和物等である。
本発明の「結晶」とは、本発明に記載の化合物により形成された各種の固体形態を指し、結晶質およびアモルファス形態を含む。
本発明の「異性体」とは、分子中の原子の空間的での異なる配置によって生じた立体異性体を指し、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
本発明の「プロドラッグ」とは、生体の生理条件下で、酵素、胃酸等との反応によって本発明の化合物に変換される化合物を指し、即ち、酵素の酸化、還元、加水分解等によって本発明の化合物に変換される化合物及び/又は胃酸等の加水分解反応等によって本発明の化合物に変換される化合物である。
本発明の「薬学的に許容可能な塩」とは、本発明の化合物が酸と形成された薬学的に許容可能な塩を指し、前記の酸にはリン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本発明の「医薬組成物」とは、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩またはその化学的に保護された形態を含む本明細書に記載の化合物のいずれか一種と、一種または多種の薬学的に許容可能なキャリアとを含む混合物を指す。
本発明の「薬学的に許容可能なキャリア」とは、有機体に有意な刺激を引き起こさなく、投与される化合物の生物活性および性質を妨げないキャリアを指し、溶剤、希釈剤または他の賦形剤、分散剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固形バインダー、潤滑剤等を含む。任意の従来のキャリア媒体と本発明の化合物とが不相容であることを除く。薬学的に許容可能なキャリアの実例として、乳糖、グルコース及びスクロースなどの糖類；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシルメチルセルロースナトリウム、およびセルロースと酢酸セルロースなどのセルロースおよびその衍生物；麦芽、ゼラチン等を含む。
本発明の「賦形剤」とは、薬用組成物に添加してさらに化合物の投与を促進させる不活性物質を指す。賦形剤は炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、多種の糖類及び多種類型のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコールを含んでもよい。
以下の代表的な実施例は、本発明をより良く説明するためのものであるが、本発明の範囲を限定するものではない。
〔実施例1〕 ジメチル(2S,2'S)−1,1'−((2S,2'S)−2,2'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカルバメート
ステップ1 (S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−ホルミルピロリジンの調製
250mLのナス型フラスコに、塩化オキサリル16mLと無水ジクロロメタン125mLを加えて、−78℃で窒素ガスの保護下、DMSOを23mL溶解したジクロロメタン溶液10mLと(s)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−ヒドロキシメチルピロリジン10gを溶解したジクロロメタン溶液10mLとをゆっくりと加え、添加した後、−78℃で30分攪拌を続け、そしてトリエチルアミン(TEA)46mLをゆっくりと滴下し、滴下した後、0−4℃で30分攪拌を続け、反応終了後、反応液をゆっくりと氷100gの中に注ぎ、飽和塩化ナトリウム水溶液を200mL加え、ジクロロメタンで抽出し(3×200mL)、有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得て次の反応にそのまま使用した。
LC−MSm/z:[M+H]+＝200。
ステップ2 (S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジンの調製
ステップ1で得られた化合物(s)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−ホルミルピロリジン12gを100mLの反応フラスコに秤り取り、無水メタノール30mL及び30mLアンモニア水溶液を加えて溶解させ、0−4℃で、グリオキサール14mLをゆっくりと滴下し、室温で16時間反応させ、反応終了後に、反応液を濃縮してエタノールの大部を除去させ、ジクロロメタンを加えて抽出し(3×50mL)、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、100mL体積比が1：1である石油エーテル/酢酸エチルの混合溶液に前記の粗生成物を再結晶させて表題化合物を得た。
LC−MSm/z:[M+H]+＝238。
ステップ3 (S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(4,5−ジブロモ−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジンの調製
ステップ2で得られた化合物(S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン2.4gを100mLの反応フラスコに秤り取り、N−ブロモスクシンイミド(NBS)3.6gとTHF 30mLとを加え、窒素ガス保護の条件で室温で3時間反応させ、反応終了後、水を20mL加え、酢酸エチルで抽出し(3×60mL)、有機相を合わせ、乾燥、ろ過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
ESI−MS m/z:[M+H]+＝394.0、計算値が393.9である。
ステップ4 (S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジンの調製
ステップ3で得られた化合物(S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(4,5−ジブロモ−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン9.58gと亜硫酸ナトリウム3.0gとを100mLの反応フラスコに秤り取り、体積比が1:1であるエタノール/水の混合溶液を50mL加えて、90℃で24時間反応させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
ESI−MS m/z:[M+H]+＝316.1、318.1、計算値が316.1、318.1である。
ステップ5 (S)−2−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジンの調製
ステップ4で得られた化合物(S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン1gを50mLの反応フラスコに秤り取り、トリフルオロ酢酸(TFA)2mLとジクロロメタン8mLとを加え、室温で3時間反応させ、反応終了後、濃縮し、ジクロロメタン30mLを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し(1×20mL)、飽和食塩水で洗浄し(1×20mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮し、表題化合物を得た。
ステップ6 メチル(S)−1−((S)−2−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート
ステップ5で得られた化合物(S)−2−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン1.2gと、(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチル酪酸665mgと、2−(7−アザベンゾトリアゾール)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)1.44gと、DIPEA 1.23gとを50mLの反応フラスコに秤り取り、DMFを10mL加えて室温で24時間反応させ、反応終了後に、水を20mL加え、酢酸エチルで抽出し(3×60mL)、有機相を合わせ、乾燥、ろ過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
1HNMR(300MHz,d6−DMSO)δppm:12.0−13.2(brs,1H),7.39(s,1H),7.19(s,1H),4.91−4.93(m,1H),4.51−4.55(m,1H),3.61−3.65(m,1H),3.49−3.52(m,1H),3.47(s,3H),2.66−2.72(m,1H),2.02−2.12(m,2H),1.96−2.02(m,2H),0.79−0.87(m,6H)。
ESI−MSm/z:[M−56+H]+＝317.2、[M+H]+の計算値が373.1である。
ステップ7 2,7−ジブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレンの調製
2,7−ジブロモフェナントレンキノン1.0gとビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(BAST)5.0gとを50mLのテトラフルオライドポットに秤り取り、80℃で48時間反応させ、反応終了後、氷水30mlを加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し(4×60mL)、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(3×60mL)、有機相を合わせ、乾燥、ろ過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm:7.93(s,2H),7.65−7.75(m,4H)。
ステップ8 2,2'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の調製
ステップ7で得られた化合物2,7−ジブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン0.8g、ビス(ピナコラト)ジボロン1.98g、酢酸カリウム1.2g及び1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(Pd(dppf)Cl2)70.2mgを100mLの反応フラスコに秤り取り、1,4−ジオキサン5mLを加え、窒素ガス保護の条件下で100℃で24時間反応させ、反応終了後に、水を100mL加え、酢酸エチルで抽出し(3×60mL)、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(3×60mL)、有機相を合わせ、乾燥、ろ過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
1HNMR:(300MHz,CDCl3)δppm:8.24(s,2H),8.02(d,2H),7.87(d,2H),1.37(s,24H)。
ステップ9 ジメチル(2S,2'S)−1,1'−((2S,2'S)−2,2'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカルバメート
ステップ6で得られた化合物メチル(S)−1−((S)−2−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート155mgと、ステップ8で得られた化合物2,2'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)80mgと、炭酸セシウム406mgと、Pd(PPh3)2Cl229.13mgとを100mLの反応フラスコ中に秤り取り、体積比が2:1であるDMF/H2Oの混合溶液6mLを加え、窒素ガス保護の条件下で100℃で24時間反応させ、反応終了後、水を20mL加え、酢酸エチルで抽出し(3×60mL)、有機相を合わせ、乾燥、ろ過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
1HNMR:(300MHz,MeOD)δppm:8.24−8.30(m,4H),8.06−8.09(m,2H),7.92−7.97(m,2H),5.23−5.28(m,2H),4.23−4.26(m,2H),4.06−4.11(m,2H),3.72−3.86(m,2H),3.68−3.78(m,6H),2.52−2.56(m,2H),2.23−2.27(m,8H),0.86−0.95(m,12H)。
ESI−MSm/z:[M+H]+＝837.2、計算値が837.2である。
〔実施例2〕 ジメチル(2S,2'S)−1,1'−((2S,2'S)−2,2'−(5,5'−(4,4'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカルバメートの調製
ステップ1：(S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(2−(4−ブロモフェニル)−2−オキソエトキシカルボニル)ピロリジンの調製
2−ブロモ−1−(4−ブロモフェニル)エチルケトン5gを250mL反応フラスコに秤り取り、アセトニトリルを30mL加え、0℃の条件で、(S)−1−tert-ブトキシカルボニルプロリン4gを加えて、5.45gのトリエチルアミンを分けて加えた後、25℃で2時間攪拌し、反応終了後にそのままに濃縮して表題化合物を得て次の工程に直接使用した。
ステップ2 (S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(5−(4−ブロモフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジンの調製
ステップ1で得られた化合物(S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(2−(4−ブロモフェニル)−2−オキソエトキシカルボニル)ピロリジン4gと酢酸アンモニウム7.5gとを250mLの反応フラスコに秤り取り、キシレンを50mL加え、120℃で4時間反応させ、反応終了後に、スピン乾燥し、酢酸エチル60mLを加えて溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し(2×60mL)、飽和食塩水で洗浄し(1×60mL)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
1HNMR(300MHz,d6−DMSO)δppm:11.92(brs,1H),7.66−7.69(m,2H),7.48−7.51(m,3H),4.75−4.81(m,1H),3.39−3.52(m,1H),3.31−3.37(m,1H),1.85−2.02(m,4H),1.23−1.39(m,9H)。
ESI−MSm/z:[M+H]+＝392.0、計算値が392.0である。
ステップ3 (S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジンの調製
ステップ2で得られた化合物(S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(5−(4−ブロモフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン及びビス（ピナコラト）ジボロンを原料として、実施例1のステップ8の方法に従って表題化合物を作成した。
1HNMR(300MHz,CD3Cl)δppm:7.79−7.81(m,2H),7.62−7.69(m,2H),7.26−7.27(m,1H),4.97−4.99(m,1H),3.39−3.43(m,2H),2.97−3.02(b,1H),2.09−2.16(m,2H),1.96−2.00(m,2H),1.26−1.49(m,21H)。
ESI−MSm/z:[M+H]+＝440.3、計算値が440.2である。
ステップ4 (S)−2−(5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジンの調製
ステップ3で得られた化合物(S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジンを原料として、実施例1のステップ5の方法に従って表題化合物を作成した。
ステップ5 (S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3,3−ジメチル酪酸の調製
(S)−2−アミノ−3,3−ジメチル酪酸2gを100mLのナス型フラスコに秤り取り、NaOH水溶液(1M)15.27mLと炭酸ナトリウム809mgを加え、0−4℃で、クロロギ酸メチル1.3mLをゆっくりと滴下し、滴下した後、0−4℃で反応を20分間継続した後に、室温で4時間反応させ、0℃に冷却され、エーテル20mLを加えて希釈させた後、濃塩酸3mLをゆっくりと滴下し、酢酸エチルで抽出し(2×50mL)、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(1×50mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
LC−MSm/z:[M+H]＝190。
ステップ6 メチル(S)−3,3−ジメチル−1−オキソ−1−((S)−2−(5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)ブタン−2−イル)カルバメートの調製
ステップ4で得られた化合物(S)−2−(5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン0.5gを100mLの反応フラスコに秤り取り、ジクロロメタン5mLを加えて溶解させた後に、ステップ5で得られた化合物(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3,3−ジメチル酪酸284mgとHATU 621mgとDIPEA 421mgとを加えて、20℃で2時間反応させ、反応終了後に、水を20mL加え、ジクロロメタンで抽出し(3×60mL)、有機相を合わせ、乾燥、ろ過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
ステップ7 ジメチル(2S,2'S)−1,1'−((2S,2'S)−2,2'−(5,5'−(4,4'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカルバメートの調製
ステップ6で得られた化合物メチル(S)−3,3−ジメチル−1−オキソ−1−((S)−2−(5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)ブタン−2−イル)カルバメート及び実施例1のステップ7で得られた化合物2,7−ブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレンを原料として、実施例1のステップ9の方法に従って表題化合物を作成した。
1HNMR:(300MHz,MeOD)δppm:7.56−8.20(m,12H),7.30−7.428(m,4H),5.20−5.25(m,2H),4.32−4.36(m,2H),3.92−4.02(m,4H),3.66−3.68(m,6H),2.20−2.28(m,4H),2.00−2.11(m,4H),0.86−0.95(m,18H)。
ESI−MSm/z:[M/2+H]+＝509.2,[M+H]+＝1017.6、計算値が1017.4である。
〔実施例3〕 ジメチル(2S,2'S)−1,1'−((1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)−3,3'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3,2−イル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカルバメート
ステップ1 2,7−ビス(1−エトキシビニル−1−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン
実施例1のステップ7で得られた化合物2,7−ジブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン1gを50mLの3つ口反応フラスコに秤り取り、トルエンを15mL加え、トリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン1.95gと(PPh3)2PdCl2 0.1gを加え、Arガスで3回置換された後、90℃で8時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、フッ化カリウム5gを溶解した水溶液を5mL加えて、3時間攪拌し、酢酸エチルを加えて抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮し、表題化合物を得た。
ステップ2 2,7−ジアセチル−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン
ステップ1で得られた粗化合物2,7−ビス(1−エトキシビニル−1−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレンを反応フラスコに入れ、THFを20mL加えて溶解させた後、2Nの塩酸を10mL加え、室温で5時間攪拌し、反応終了後、酢酸エチルを加えて抽出し(1×30mL)、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し(2×30mL)、飽和食塩水で洗浄し(2×50mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
1HNMR(300MHz,DMSO−d6):8.46(2H,d),8.35((4H,d),2.71(6H,s)。
MS(ESI):[M+1]+＝337.1。
ステップ3 1,1'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(2−ブロモエタノン)
ステップ2で得られた化合物2,7−ジアセチル−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン412mgを25mLの反応フラスコに秤り取り、CHCl3を8mL加えて溶解させた後、臭素392mgを加えて、室温で2時間反応させ、反応終了後、濃縮して表題化合物を得た。
MS(ESI):[M+1]+＝495.0。
ステップ4 (1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)−3,3'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス((2−オキソエトキシ)カルボニル)ビス(2−tert-ブトキシカルボニル−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン)
ステップ3で得られた化合物1,1'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(2−ブロモエタノン)580mgを25mLの反応フラスコに秤り取り、アセトニトリル5mLと、(1R,3S,4S)−2−(tert-ブトキシカルボニル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−ギ酸135mgと、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)137uLとを加えて、室温で1時間反応させ、反応終了後、反応液を濃縮して表題化合物を得た。
MS(ESI):[M+Na]+＝837.3。
ステップ5 (1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)−3,3'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(tert-ブチル2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−ホルメート)
ステップ4で得られた化合物(1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)−3,3'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス((2−オキソエトキシ)カルボニル)ビス(2−tert-ブトキシカルボニル−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン)及び酢酸アンモニウムを原料として、実施例2のステップ2の方法に従って表題化合物を作成した。
ステップ6 (1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)−3,3'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン)
ステップ5で得られた化合物(1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)−3,3'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(tert-ブチル2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−ホルメート)を原料として、実施例1のステップ5の方法に従って表題化合物を作成した。
MS(ESI):[M+1]+＝575.2。
ステップ7 ジメチル(2S,2'S)−1,1'−((1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)−3,3'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3,2−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカルバメート
ステップ6で得られた化合物(1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)−3,3'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン)110mgと、MOC−バリン(N−メトキシカルボニル−L−バリン)67mgを50mLの反応フラスコに秤り取り、DIPEA 137uLと、HATU 145mgと、DMAP 47mgと、DMF 3mLとを加えて、50℃で12時間反応させ、反応終了後に、水を20mL加え、酢酸エチルで抽出し(2×20mL)、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮し、カラムクロマトグラフィー精製に従って表題化合物を作成した。
1HNMR(300MHz,DMSO−d6):9.96(2H,s),8.10−8.23(4H,m),7.98−8.10(4H,m),7.44(1H,m),7.25−7.32(1H,m),4.61(2H,s),4.52(2H,s),4.19−4.20(2H,m),3.56(6H,s),2.67−2.69(2H,s),2.06−2.26(4H,m),1.80−1.84(6H,m),1.50−1.54(4H,m),0.98−1.00(6H,m),0.87−0.89(6H,m)。
MS(ESI):[M+1]+＝889.5。
〔実施例4〕 ジメチル(2S,2'S)−1,1'−((1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)−3,3'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3,2−イル))ビス(3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカルバメート
実施例3のステップ6で得られた化合物(1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)−3,3'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン)及び実施例2のステップ5で得られた化合物(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3,3−ジメチル酪酸を原料として、実施例3のステップ7の方法に従って表題化合物を作成した。
1HNMR(300MHz,DMSO−d6):10.00(2H,s),8.21−8.24(4H,m),8.05−8.08(2H,m),7.96−8.05(2H,m),7.12−7.29(2H,m),4.59−4.63(4H,m),4.27−4.30(2H,m),3.19(1H,s),3.57(6H,s),2.64(1H,s),2.18−2.21(2H,m),1.71−1.79(6H,m),1.44−1.51(4H,m),0.92−1.01(18H,m).
MS(ESI):[M/2+1]+＝459.4。
〔実施例5〕 ジメチル(2S,2'S,3R,3'R)−1,1'−((1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)−3,3'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3,2−ジイル))ビス(3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカルバメート
ステップ1 (2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−(メトキシカルボニルアミノ)酪酸
L−スレオニン及びクロロギ酸メチルを原料として、実施例2のステップ5の方法に従って表題化合物を作成した。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:6.86−6.88(d,1H),4.02−4.09(m,1H),3.91−3.94(m,1H),3.55(s,3H),1.08−1.09(d,3H)。
LC−MSm/z:[M+H]+＝178。
ステップ2 ジメチル(2S,2'S,3R,3'R)−1,1'−((1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)−3,3'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3,2−ジイル))ビス(3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカルバメート
実施例3のステップ6で得られた化合物(1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)−3,3'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン)及びステップ1で得られた化合物(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−(メトキシカルボニルアミノ)酪酸を原料として、実施例3のステップ7の方法に従って表題化合物を作成した。
1HNMR(300MHz,DMSO−d6):9.95(2H,s),8.22−8.25(4H,m),7.95−8.10(4H,m),7.43−7.98(2H,m),7.28−7.41(2H,m),6.95−6.98(2H,m),4.60−4.64(4H,m),4.32−4.34(2H,m),3.95−3.99(2H,m),3.48(6H,s),2.47−2.50(2H,m),2.05−2.09(2H,m),1.75−1.81(4H,m),1.45−1.49(4H,m),1.16−1.23(6H,m)。
MS(ESI):[M+1]+＝893.6。
〔実施例6〕 ジメチル(2S,2'S,3R,3'R)−1,1'−((1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)−3,3'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3,2−ジイル))ビス(3−メトキシ−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカルバメート
ステップ1 (2S,3R)−3−メトキシ−2−((メトキシカルボニル)アミノ)酪酸
O−メチル−L−スレオニン1gを50mLの1つ口フラスコ中に秤り取り、テトラヒドロフラン10mLを加えて溶解させた後、0℃で、水酸化ナトリウム0.33gを溶解した水溶液を10mL加えて、10分攪拌し、その後に0℃でクロロギ酸メチル0.64mLを溶解したTHF溶液を5mL滴下した。室温で12時間攪拌し、反応終了後に、濃縮し、酢酸エチル20mLを加えて希釈させ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して表題化合物を得た。
MS(ESI):[M+1]+＝192。
ステップ2 ジメチル(2S,2'S,3R,3'R)−1,1'−((1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)−3,3'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3,2−ジイル))ビス(3−メトキシ−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカルバメート
実施例3のステップ6で得られた化合物(1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)−3,3'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン)及びステップ1で得られた化合物(2S,3R)−3−メトキシ−2−((メトキシカルボニル)アミノ)酪酸を原料として、実施例3のステップ7の方法に従って表題化合物を作成した。
1HNMR(300MHz,DMSO−d6):8.10−8.26(4H,m),8.01−8.07(4H,m),7.15−7.19(2H,m),4.54−4.61(4H,m),4.32−4.34(2H,m),3.56(6H,s),3.23(6H,s),2.49−2.52(2H,m),1.83−2.15(2H,m),1.72−1.78(6H,m),1.46−1.52(4H,m),1.08−1.16(6H,m)。
MS(ESI):[M+1]+＝921.5。
〔実施例7〕 ジメチル(2S,2'S)−1,1'−((2S,2'S)−2,2'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカルバメート
ステップ1 (2S,2'S)−1,1’−ジ−tert-ブトキシカルボニル−2,2'−((9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス((2−オキソエトキシ)カルボニル))ビスピロリジン
実施例3のステップ3で得られた化合物1,1'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(2−ブロモエタノン)及び(S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−カルボキシピロリジンを原料として、実施例3のステップ4の方法に従って表題化合物を作成した。
ステップ2 (2S,2'S)−1,1’−ジ−tert-ブトキシカルボニル−2,2'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビスピロリジン
ステップ1で得られた化合物(2S,2'S)−1,1’−ジ−tert-ブトキシカルボニル−2,2'−((9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス((2−オキソエトキシ)カルボニル))ビスピロリジンを原料として、実施例2のステップ2の方法に従って表題化合物を作成した。
ステップ3 (2S,2'S)−2,2'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビスピロリジン
ステップ2で得られた(2S,2'S)−1,1’−ジ−tert-ブトキシカルボニル−2,2'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビスピロリジンを原料として、実施例1のステップ5の方法に従って表題化合物を作成した。
ステップ4 ジメチル(2S,2'S)−1,1'−((2S,2'S)−2,2'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカルバメート
ステップ3で得られた化合物(2S,2'S)−2,2'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビスピロリジン及び実施例2のステップ5で得られた化合物(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3,3−ジメチル酪酸を原料として、実施例3のステップ7の方法に従って表題化合物を作成した。
1HNMR:(300MHz,MeOD)δppm:8.24−8.30(m,4H),8.05−8.08(m,2H),7.93−7.97(m,2H),5.20−5.25(m,2H),4.32(s,2H),4.06−4.11(m,2H),3.72−3.86(m,2H),3.66(s,6H),2.52−2.56(m,2H),2.23−2.27(m,6H),0.86−0.95(m,18H)。
ESI−MSm/z:[M+H]+＝865.3,432.1、計算値が865.4である。
〔実施例8〕 ジメチル((2S,2'S,3R,3'R)−((2S,2'S)−2,2'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2,1−ジイル))ジカルバメート
実施例7のステップ3で得られた化合物(2S,2'S)−2,2'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビスピロリジン及び実施例5のステップ1で得られた化合物(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−(メトキシカルボニルアミノ)酪酸を原料として、実施例3のステップ7の方法に従って表題化合物を作成した。
1HNMR:(500MHz,MeOD)δppm:8.24−8.30(m,4H),8.06−8.09(m,2H),7.92−9.97(m,2H),5.23−5.28(m,2H),4.51−4.56(m,2H),4.11−4.16(m,2H),3.94−4.02(m,4H),3.68(s,6H),2.52−2.56(m,2H),2.23−2.27(m,6H),1.15−1.20(m,6H)。
ESI−MSm/z:[M+H]+＝841.5、計算値が841.3である。
〔実施例9〕 メチルN−((2S)−1−((2S)−2−(5−(7−(2−((S)−1−((S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブチリル)ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル))−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート
ステップ1 2−アセチル−7−ブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン
実施例1のステップ7で得られた化合物2,7−ジブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン2.07gを50mLの三つ口フラスコに秤り取り、Pd(PPh3)4 2.33gと、Pd(dppf)Cl2 1.65gと、トリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン1.7mLとを加え、1,4−ジオキサンを30mL加え、80℃でN2保護下で8時間反応させ、反応終了後、カラムクロマトグラフィーにより精製して2−(1−エトキシビニル−1−イル)−7−ブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレンを得た。
カラムクロマトグラフィーにより精製して得られた2−(1−エトキシビニル−1−イル)−7−ブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレンにテトラヒドロフラン30mLを加えて、3N 塩酸を加えて、室温で6時間攪拌し、反応終了後、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):8.37(1H,d),8.32(2H,d),8.24(1H,d),8.13(1H,s),8.05(1H,d),2.69(3H,s)。
MS(ESI):[M+1]+＝373.0。
ステップ2 2−ブロモ−1−(7−ブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)エタノン
ステップ1で得られた化合物2−アセチル−7−ブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン0.74gを50mLの三つ口フラスコに秤り取り、無水ジクロロメタン20mLとトリエチルアミン0.35mLを加えて、、0℃で窒素ガスの保護下で、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(TMSOTf)0.43mLを滴下し、0℃で30分攪拌を続け、室温に加温して1時間反応させ、反応終了後に、室温でNBS 0.53gを加えて、反応を1時間継続し、反応終了後、反応液を濃縮して表題化合物を得て次の反応にそのまま使用した。
ステップ3 (S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(((7−ブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−2−オキソエトキシ)カルボニル)ピロリジン
ステップ2で得られた化合物2−ブロモ−1−(7−ブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)エタノンを50mLのナス型フラスコに加え、アセトニトリル20mLと、DIEA 0.65mLとN−Boc−L−プロリン 425mgとを加え、室温で3時間反応させ、反応終了後、反応液を濃縮して表題化合物を得て次の反応にそのまま使用した。
MS(ESI):[M−100+1]+＝486.1、[M+1]+＝586.1(計算値)。
ステップ4 (S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(5−(7−ブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン
ステップ3で得られた化合物(S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(((7−ブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−2−オキソエトキシ)カルボニル)ピロリジンを原料として、実施例2のステップ2の方法に従って表題化合物を作成した。
MS(ESI):[M+1]+＝566.1。
ステップ5 (S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(2−アミノ−4−ブロモフェニルアミノアシル)ピロリジン
Boc−L−プロリン12.9gを250mLのナス型フラスコに秤り取り、DMFを150mL加えて溶解させた後、2−(7−アザベンゾトリアゾール)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)27.4gとN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)11.6gを加え、室温で30分攪拌した後、4-ブロモ-o-フェニレンジアミン11gをゆっくりと加え、添加した後に、室温で16時間反応させた。反応を停止した後、反応液を200mLの氷水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出し(2×200mL)、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し(2×200mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して表題化合物を得て次の反応にそのまま使用した。
LC−MSm/z:[M+H]+＝384。
ステップ6 (S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(6−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロリジン
ステップ5で得られた化合物(S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(2−アミノ−4−ブロモフェニルアミノアシル)ピロリジン22gを反応フラスコに秤り取り、醋酸150mLを加えて溶解させ、85℃で2時間反応させ、反応を停止して、0−4℃、攪拌下で40％水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと滴下し、PHを9程度に調整して酢酸エチルで抽出し(2×200mL)、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し(2×200mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮するとともにシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
LC−MSm/z:[M+H]+＝366。
ステップ7 (S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロリジン
ステップ6で得られた化合物(S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(6−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロリジンを原料として、実施例1のステップ8の方法に従って表題化合物を作成した。
LC−MSm/z:[M+H]+＝414。
ステップ8 (S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(5−(7−(2−((S)−1−(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン
ステップ7で得られた化合物(S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロリジン150mg、ステップ4で得られた化合物(S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(5−(7−ブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン109mg、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(Pd(PPh3)4)31mg及び炭酸カリウム110mgを50mLの三つ口フラスコに秤り取り、エチレングリコールジメチルエーテル8mL、水2mLを加えて、窒素ガスの保護下で80℃にて2時間反応させ、反応終了後に、室温まで冷却して、水を10mL加えて酢酸エチルで抽出し(2×10mL)、飽和食塩水で洗浄し(1×20mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して表題化合物を得た。
LC−MSm/z:[M+H]+＝773.4。
ステップ9 (S)−2−(5−(7−(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン
ステップ8で得られた化合物(S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(5−(7−(2−((S)−1−(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジンを原料として、実施例1のステップ5の方法に従って表題化合物を作成した。
LC−MSm/z:[M+H]+＝573.4。
ステップ10 メチルN−((2S)−1−((2S)−2−(5−(7−(2−((S)−1−((S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブチリル)ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル))−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート
ステップ9で得られた化合物(S)−2−(5−(7−(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン及びMOC−バリンを原料として、実施例1のステップ6の方法に従って表題化合物を作成した。
LC−MSm/z:[M+H]+＝887.5。
1HNMR:(500MHz,DMSO)δppm:8.34〜8.36(3H,m),8.17〜8.20(4H,m),8.07(1H,s),7.78〜7.83(2H,m),5.15〜5.18(1H,m),4.80(1H,s),4.60(1H,s),4.24〜4.25(1H,m),4.15〜4.17(1H,m),3.87〜3.91(1H,m),3.60(3H,s),3.59(3H,s),3.20〜3.21(1H,m),2.79〜2.81(1H,m),2.67〜2.69(1H,m),2.39〜2.42(1H,m),2.20〜2.28(1H,m),2.04〜2.07(2H,m),1.81〜1.88(2H,m),1.58〜1.61(2H,m),1.27〜1.33(1H,m),0.84〜0.99(12H,m)。
〔実施例10〕 メチルN−((2S)−1−((2S)−2−(6−(7−(2−((1R,3S,4S)−2−((S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブチリル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル))−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート
ステップ1 (1R,3S,4S)−2−tert-ブトキシカルボニル−3−(2−アミノ−4−ブロモフェニルアミノカルボニル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
4-ブロモ-o-フェニレンジアミン及び(1R,3S,4S)−2−(tert-ブトキシカルボニル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−ギ酸を原料として、実施例9のステップ5の方法に従って表題化合物を作成した。
LC−MSm/z:[M+H]+＝410、計算値が410.1である。
ステップ2 (1R,3S,4S)−2−tert-ブトキシカルボニル−3−(6−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
ステップ1で得られた化合物(1R,3S,4S)−2−tert-ブトキシカルボニル−3−(2−アミノ−4−ブロモフェニルアミノカルボニル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを原料として、実施例9のステップ6の方法に従って表題化合物を作成した。
LC−MSm/z:[M+H]+＝392.2。
ステップ3 (1R,3S,4S)−2−tert-ブトキシカルボニル−3−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
ステップ2で得られた化合物(1R,3S,4S)−2−tert-ブトキシカルボニル−3−(6−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを原料として、実施例1のステップ8の方法に従って表題化合物を作成した。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ:10.65(1H,br),8.01(1H,m),7.66(2H,d),4.55(1H,s),4.15(1H,m),3.49(1H,m),1.9(2H,m),1.7(4H,m,),1.52(9H,s),1.35(12H,s)。
LC−MSm/z:[M+H]+＝440.3。
ステップ4 (1R,3S,4S)−2−tert-ブトキシカルボニル−3−(6−(7−(2−((S)−1−(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
ステップ3で得られた化合物(1R,3S,4S)−2−tert-ブトキシカルボニル−3−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及び実施例9のステップ4で得られた化合物(S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(5−(7−ブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジンを原料として、実施例9のステップ8の方法に従って表題化合物を作成した。
LC−MSm/z:[M+H]+＝799.4。
ステップ5 (1R,3S,4S)−3−(6−(7−(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
ステップ4で得られた化合物(1R,3S,4S)−2−tert-ブトキシカルボニル−3−(6−(7−(2−((S)−1−(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを原料として、実施例1のステップ5の方法に従って表題化合物を作成した。
LC−MSm/z:[M+H]+＝599.3。
ステップ6 メチルN−((2S)−1−((2S)−2−(6−(7−(2−((1R,3S,4S)−2−((S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブチリル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル))−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート
ステップ5で得られた化合物(1R,3S,4S)−3−(6−(7−(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及びMOC−バリンを原料として、実施例1のステップ6の方法に従って表題化合物を作成した。
LC−MSm/z:[M+H]+＝913.5。
1HNMR:(500MHz,DMSO)δppm:8.32〜8.35(2H,m),8.26〜8.28(1H,m),8.16〜8.19(4H,m),8.06(1H,s),7.76(2H,s),7.27〜7.35(2H,m),5.18〜5.20(1H,m),4.79(1H,s),4.61(1H,s),4.15〜4.26(3H,m),3.88〜3.91(2H,m),3.61(3H,s),3.60(3H,s),2.78(1H,m),2.38〜2.39(2H,m),2.13〜2.20(1H,m),2.06〜2.10(4H,m),1.95〜1.97(1H,m),1.81〜1.87(2H,m),1.29〜1.33(1H,m),0.87〜1.02(12H,m)。
〔実施例11〕 メチルN−((2S)−1−((S)−2−(6−(7−((S)−2−(7−((S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブチリル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−8−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート
ステップ1 7−ベンジルオキシカルボニル−(S)−8−メトキシカルボニル−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナンの調製
(S)−1−ベンジルオキシカルボニル−2−メトキシカルボニル−4−オキソピロール10gを反応フラスコに秤り取り、トルエン100mL及びエチレングリコール100mLを加えて溶解させ、p−トルエンスルホン酸620mgを加え、165℃で水を用いてDean−Starkに5時間還流させて、反応終了後、濃縮してトルエンを除去し、酢酸エチルと水を加えて抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮して表題化合物を得た。
ステップ2 (S)−8−メトキシカルボニル−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナンの調製
ステップ1で得られた化合物7−ベンジルオキシカルボニル−(S)−8−メトキシカルボニル−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン218mgを反応フラスコに秤り取り、メタノール5mLを加えて溶解させ、室温の攪拌下でパラジウム炭素43mgを加えて、水素ガス雰囲気中に室温で1時間反応させ、ろ過、濃縮して表題化合物を得て次の反応にそのまま使用した。
ステップ3 (S)−7−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチリル)−8−メトキシカルボニル−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナンの調製
ステップ2で得られた化合物(S)−8−メトキシカルボニル−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン187mg、HATU 380mg、DIEA 0.5mL及びMOC−バリン 175mgを反応フラスコに秤り取り、ジクロロメタン20mLを加えて、室温で2時間反応させ、反応終了後に、ジクロロメタンと水を加えて抽出し、有機相を乾燥させ、ろ過し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
ステップ4 (S)−7−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチリル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−8−ギ酸の調製
ステップ3で得られた化合物(S)−7−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチリル)−8−メトキシカルボニル−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン2gを反応フラスコに秤り取り、1,4−ジオキサン20mLを加えて溶解させ、1N LiOH水溶液を15mL加えて、室温で1時間反応させた後に、pHを4−5に調整してジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮して次の反応にそのまま使用した。
ステップ5 (S)−2−(6−(7−ブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1−tert-ブトキシカルボニルピロールの調製
実施例1のステップ7で得られた化合物2,7−ジブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン1g、実施例9のステップ7で得られた化合物(S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロリジン1.2g及びPd(PPh3)4 283mgを反応フラスコに秤り取り、N,N−ジメチルアセトアミド(DME)20mLを加えて溶解させた後、K2CO3水溶液(2M)4mLを加えて、アルゴンガス保護下で、4時間還流反応させ、反応終了後に、酢酸エチルで抽出し(3×20mL)、乾燥、ろ過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
ESI−MSm/z:[M+H]+＝616。
ステップ6 (S)−2−(6−(7−(2−ブロモアセチル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1−tert-ブトキシカルボニルピロールの調製
ステップ5で得られた化合物(S)−2−(6−(7−ブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1−tert-ブトキシカルボニルピロール930mg、トリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン653mgおよびPd(PPh3)2Cl2 106mgを反応フラスコに秤り取り、ジオキサン20mLを加えて溶解させ、アルゴンガス保護下で80℃で3時間反応させ、室温までに冷却し、水5mLとNBS 270mgを加えて室温で2時間反応させ、反応終了後、酢酸エチルで抽出し(3×20mL)、乾燥、ろ過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
ESI−MSm/z:[M+H]+＝658。
ステップ7 (S)−2−(6−(7−(2−((S)−7−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチリル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−8−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1−tert-ブトキシカルボニルピロールの調製
ステップ6で得られた化合物(S)−2−(6−(7−(2−ブロモアセチル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1−tert-ブトキシカルボニルピロール220mg及びステップ4で得られた化合物(S)−7−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチリル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−8−ギ酸100mgを、反応フラスコ中に秤り取り、アセトニトリル5mLを加えて溶解させ、DIPEA 77mgを加えて0.5時間還流反応させ、濃縮し、トルエン10mL及び酢酸アンモニウム254mgを加えて、130℃で2時間反応させ、反応終了後に、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
ESI−MSm/z:[M+H]+＝888。
ステップ8 メチルN−((S)−3−メチル−1−オキソ−1−((S)−8−(5−(7−(2−((S)−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イル)ブタン−2−イル)カルバメートの調製
ステップ7で得られた化合物(S)−2−(6−(7−(2−((S)−7−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチリル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−8−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1−tert-ブトキシカルボニルピロール130mgを反応フラスコ中に秤り取り、ジクロロメタン3mLを加えて溶解させ、トリフルオロ酢酸1mLを加えて室温で1時間反応させ、反応終了後に、乾燥するまでに濃縮し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてPHを8に調整し、ろ過、水洗し、乾燥して表題化合物を得た。
ESI−MSm/z:[M+H]+＝788。
ステップ9 メチルN−((2S)−1−((S)−2−(5−(7−((S)−2−(7−((S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブチリル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−8−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート
ステップ8で得られた化合物メチルN−((S)−3−メチル−1−オキソ−1−((S)−8−(5−(7−(2−((S)−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イル)ブタン−2−イル)カルバメート115mgおよびMOC−バリン31mgを反応フラスコ中に秤り取り、ジクロロメタン10mLを加えて溶解させ、DIPEA 40mgおよび2−(7−アザベンゾトリアゾール)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)86mgを加えて室温で15時間反応させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して目標化合物を得た。
1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ12.32(s,1H),12.09(s,1H),8.09−8.20(m,6H),7.91(s,1H),7.74(s,1H),7.63(s,2H),7.27(s,2H),5.21(s,1H),5.10(s,1H),3.68−4.07(m,12H),3.32(s,6H),1.95−2.09(m,6H),0.88(m,12H)。
ESI−MS m/z:[M+H]+＝945。
〔実施例12〕 メチルN−((2S)−1−((S)−2−(6−(7−((S)−2−(5−((S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブチリル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート
ステップ1 5−tert-ブトキシカルボニル−(S)−6−(5−(7−(2−((S)−1−(tert-ブトキシカルボニル)ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタンの調製
実施例11のステップ6で得られた化合物(S)−2−(6−(7−(2−ブロモアセチル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1−tert-ブトキシカルボニルピロールおよび(S)−5−(tert-ブトキシカルボニル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−ギ酸カリウムを原料として、実施例11のステップ7の方法に従って表題化合物を作成した。
ESI−MS m/z:[M+H]+＝799。
ステップ2 6−(7−(2−((S)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−2−((S)−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールの調製
ステップ1で得られた化合物5−tert-ブトキシカルボニル−(S)−6−(5−(7−(2−((S)−1−(tert-ブトキシカルボニル）ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタンを原料として、実施例11のステップ8の方法に従って表題化合物を作成した。
ESI−MSm/z:[M+H]+＝599。
ステップ3 メチルN−((2S)−1−((S)−2−(6−(7−((S)−2−(5−((S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブチリル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメートの調製
ステップ2で得られた化合物6−(7−(2−((S)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−2−((S)−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールおよびMOC−バリンを原料として、実施例11のステップ9の方法に従って表題化合物を作成した。
1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ12.32(s,1H),11.97(s,1H),8.08−8.21(m,6H),7.77−7.90(m,2H),7.59(s,2H),7.32(m,2H),5.21(m,2H),3.99−4.07(m,2H),3.64−3.90(m,4H),3.54−3.57(m,6H),1.91−2.24(m,8H),0.60−0.95(m,16H)。
ESI−MS m/z:[M+H]+＝913。
〔実施例13〕 ジメチル((2S,2'S,3R,3'R)−((2S,2'S)−2,2'−(4,4'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロール−2,1−ジイル))ビス(3−メトキシ−1−オキソブタン−2,1−ジイル))ジカルバメートの調製
ステップ1 (2S,3R)−3−メトキシ−2−(メトキシカルボニルアミノ)酪酸の調製
O−メチル−L−スレオニン3.0gおよび水酸化ナトリウム0.902gを100mLの乾燥の一つ口フラスコ中に秤り取り、水15mLを加え、0℃でクロロギ酸メチル1.74mLを加え、氷浴の条件下で攪拌しながら自然に室温までに昇温し、反応を12時間行い、反応終了後に、反応液を1N HCl溶液でpHを1に調整し、酢酸エチルを加えて抽出し(5×100mL)、有機相を乾燥させ、ろ過、濃縮して表題化合物を得て次の反応にそのまま使用した。MS(ESI):[M+H]+＝192。
ステップ2 ジメチル((2S,2'S,3R,3'R)−((2S,2'S)−2,2'−(4,4'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロール−2,1−ジイル))ビス(3−メトキシ−1−オキソブタン−2,1−ジイル))ジカルバメートの調製
実施例7のステップ3で得られた化合物(2S,2'S)−2,2'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビスピロリジンおよびステップ1で得られた化合物(2S,3R)−3−メトキシ−2−(メトキシカルボニルアミノ)酪酸を原料として、実施例3のステップ7の方法に従って表題化合物を作成した。
1H NMR:300MHz,DMSO−d6)δ11.96−12.13(m,2H),7.89−8.32(m,6H),7.75−7.83(m,2H),7.22−7.29(m,2H),5.03−5.09(m,2H),4.25−4.33(m,2H),3.60−3.92(m,4H),3.40−3.59(m,8H),3.18(s,6H),1.89−2.32(m,8H),0.96−1.18(m,6H)。
MS(ESI):[M+H]+＝869。
〔実施例14〕 メチルN−((2S)−1−((S)−2−(5−(7−((S)−2−(7−((S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブチリル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−8−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート
ステップ1 (S)−2−(2−(7−((((S)−7−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチリル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−8−イル)カルボニルオキシ)アセチル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−2−オキソエトキシカルボニル)−1−tert-ブトキシカルボニルピロールの調製
実施例3のステップ3で得られた化合物1,1'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(2−ブロモエタノン)1gを50mLの反応フラスコに秤り取り、アセトニトリル25mL、実施例11のステップ4で得られた化合物(S)−7−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチリル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−8−ギ酸650mgおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)1mLを加えて室温で0.5時間反応させた後に、(tert-ブトキシカルボニル)−L−プロリン430mgを加えて室温で0.5時間反応させた。反応終了後に、反応液を濃縮して表題化合物を得た。
MS(ESI):[M+H]＝878.3。
ステップ2 (S)−2−(5−(7−(2−((S)−7−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチリル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−8−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−tert-ブトキシカルボニルピロールの調製
ステップ1で得られた化合物(S)−2−(2−(7−((((S)−7−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチリル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−8−イル)カルボニルオキシ)アセチル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−2−オキソエトキシカルボニル)−1−tert-ブトキシカルボニルピロールおよび酢酸アンモニウムを原料として、実施例2のステップ2の方法に従って表題化合物を作成した。
MS(ESI):[M+H]＝838。
ステップ3 (S)−2−(5−(7−(2−((S)−7−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチリル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−8−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロール
ステップ2で得られた化合物(S)−2−(5−(7−(2−((S)−7−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチリル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−8−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−tert-ブトキシカルボニルピロール1gを反応フラスコ中に秤り取り、ジクロロメタン20mLを加えて溶解させ、0−4℃でトリフルオロ醋酸5mLを加えて、室温で2時間反応させ、溶剤を除去し、オイルポンプで排出させて表題化合物を得て次の工程に直接使用した。
MS(ESI):[M+H]＝738。
ステップ4 メチルN−((2S)−1−((S)−2−(5−(7−((S)−2−(7−((S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブチリル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−8−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメートの調製
ステップ3で得られた化合物(S)−2−(5−(7−(2−((S)−7−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチリル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−8−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロールおよびMOC−バリンを原料として、実施例11のステップ9の方法に従って表題化合物を作成した。
1HNMR:(500MHz,DMSO−d6)δ:11.97−12.04(m,2H),8.01−8.15(m,6H),7.75(m,2H),7.25(m,2H),5.08(m,2H),3.75−5.09(m,10H),3.55(m,6H),1.96−2.42(m,8H),0.88−0.96(m,12H)。
ESI−MSm/z:[M+H]＝895。
〔実施例15〕 2−メトキシエチルN−((2S)−1−((S)−2−(5−(7−(2−((S)−1−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチリル)−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−ピロール−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート
ステップ1 (S)−2−(((2−メトキシエトキシ)カルボニル)アミノ)−3−メチル酪酸の調製
トリホスゲン2.52gを反応フラスコに秤り取り、0−4℃でジクロロメタン50mLおよびピリジン2.02gを加えた。エチレングリコールモノメチルエーテル1.6gを秤り取り、ジクロロメタン5mLを用いて希釈した後に反応フラスコに滴下した。1時間反応した後、徐々に室温に昇温し反応液を濃縮し、1,4−ジオキサン10mLを加えて溶解させた後使用の準備ができた。
MOC−バリン1.17gを別の反応フラスコに秤り取り、2N水酸化ナトリウム溶液10mLを加え、室温で攪拌しながら前記の準備ができた1,4−ジオキサン溶液を反応フラスコに滴下し、室温で12時間反応させ、反応終了後に、pHを4−5に調整し、クロロホルム抽出し、有機相を濃縮して表題化合物を得て次の反応にそのまま使用した。
ステップ2 (S)−2−(5−(7−(2−((S)−1−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチリル)−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロールの調製
実施例7のステップ3で得られた化合物(2S,2'S)−2,2'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビスピロリジンおよびMOC−バリンを原料として、実施例11のステップ9の方法に従って表題化合物を作成した。
ステップ3 2−メトキシエチルN−((2S)−1−((S)−2−(5−(7−(2−((S)−1−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチリル)−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−ピロール−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメートの調製
ステップ2で得られた化合物(S)−2−(5−(7−(2−((S)−1−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチリル)−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロールおよびステップ1で得られた化合物(S)−2−(((2−メトキシエトキシ)カルボニル)アミノ)−3−メチル酪酸を原料として、実施例11のステップ9の方法に従って表題化合物を作成した。
1HNMR:(500MHz,DMSO−d6)δ:11.98(m,2H),7.24−8.41(m,10H),5.09(m,2H),3.25−4.06(m,16H),1.98−2.14(m,10H),0.87−0.96(m,12H)。
ESI−MSm/z:[M+H]＝881。
〔実施例16〕 ジメチル((2S,2'S)−((2S,2'S)−2,2'−(6,6'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6,2−ジイル))ビス(ピロール−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル))ジカルバメート
ステップ1 (2S,2'S)−2,2'−(6,6'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6,2−ジイル))ビス(1−tert-ブトキシカルボニルピロール)の調製
実施例9のステップ7で得られた化合物(S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロリジンおよび実施例1のステップ7で得られた化合物2,7−ジブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレンを原料として、実施例9のステップ8の方法に従って表題化合物を作成した。
ステップ2 (2S,2'S)−2,2'−(6,6'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6,2−ジイル))ジピロールの調製
ステップ1で得られた化合物(2S,2'S)−2,2'−(6,6'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6,2−ジイル))ビス(1−tert-ブトキシカルボニルピロール)を原料として、実施例11のステップ8の方法に従って表題化合物を作成した。
ステップ3 メチルN−((S)−3−メチル−1−オキソ−1−((S)−2−(5−(9,9,10,10−テトラフルオロ−7−(2−((S)−1−(3−メチル−2−(メトキシカルボニルアミノ)ブチリル)ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロール−1−イル)ブチル−2−イル)カルバメート
ステップ2で得られた化合物(2S,2'S)−2,2'−(6,6'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6,2−ジイル))ビスピロールおよびMOC−バリンを原料として、実施例11のステップ9の方法に従って表題化合物を作成した。
1HNMR:(500MHz,DMSO−d6)δ:12.29(m,2H),7.28−8.28(m,14H),5.22(m,2H),4.08−4.11(m,2H),3.85−3.87(m,4H),3.30(m,6H),1.93−2.25(m,10H),0.83−0.91(m,12H)。
ESI−MSm/z:[M+H]＝938。
〔実施例17〕 ジメチル((2S,2'S)−((2S,2'S)−2,2'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7,8−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル))ジカルバメート
実施例3のステップ3で得られた化合物1,1'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(2−ブロモエタノン)および実施例11のステップ4で得られた化合物(S)−7−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチリル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−8−ギ酸を原料として、実施例11のステップ7の方法に従って表題化合物を作成した。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.16(d,2H),7.74−7.64(m,3Η),7.33(s,1Η),5.60−5.57(d,2Η),5.38−5.33(t,2H),4.32(m,2H),4.06−4.05(d,6Η),3.96−3.92(m,2Η),3.70(s,6H),3.25(m,2H),2.48(m,2H),1.98−1.96(d,6H),1.26(d,2H),1.08(m,2H),0.92−0.82(dd,8H)。
ESI−MS m/z:[M+H]+＝953。
［実験例1］ 本発明の化合物の抗HCV−1bのレプリコン活性の検出
1 実験材料
1.1 化合物
上記の実施形態に調製された本発明の化合物は、各化合物がDMSOで10mMに溶解した後に、DMEM完全培養液を用いて50μMに希釈され、そして0.5％DMSOを含む完全培養液を用いて20nMに希釈された後に、次々に3倍希釈されて、合計で10種類の濃度が得られる。
1.2 細胞 HCV 1bレプリコン細胞、即ちHCV遺伝子型1bレプリコンにより安定してトランスフェクションされたHuh7細胞株は、薬明康徳(上海)新薬開発株式会社から提供される。Huh71bレプリコン細胞システムの具体的な調製方法は、Lohmann V,Korner F,Koch J,Herian U,Theilmann L、Bartenschlager R.,Replication of subgenomic hepatitis C virus RNAs in a hepatoma cell line,Science 285(5424):110−113(1999)を参照する。
1.3 試薬
DMEM細胞培養液(DMEM medium)、米国Invitrogen会社から購入；
ウシ胎児血清(Fetal bovine serum,FBS)、米国Sigma会社から購入；
L−グルタミン(L(+)−Glutamine)、米国Invitrogen会社から購入；
ペニシリン−ストレプトマイシン(Pen−Strep)、米国Invitrogen会社から購入；
リン酸塩緩衝液(Phosphate buffered saline,PBS)、米国Hyclone会社から購入；
トリプシン(Trypsin)、米国Invitrogen会社から購入；
ジメチルスルホキシド(Dimethyl sulfoxide,DMSO)、米国Sigma会社から購入；
Bright−Glo検出試薬、米国Promega会社から購入；
細胞増殖蛍光測定検出試薬(CellTiter−Fluor)、米国Promega会社から購入。
1.4 デバイス
オートフォーカス蛍光多機能マイクロプレートリーダー(PHERAstar Plus)、ドイツBMG Labtech会社から購入。
2 実験方法
1)化合物の準備：前記の濃度勾配を有する本発明の化合物75μlをPOD810システムを用いて96ウェルプレート中に添加し、各濃度の各化合物を2回繰り返す；
2)細胞の準備：対数期のHCV 1bレプリコン細胞を収集してDMEM完全培養液に再懸濁し、前記の96ウェルプレートの各ウェルへ75μl細胞懸濁液(8×103個細胞/ウェル)を添加する；同時にゼロパーセント効果(Zero percent effect,ZPE)作用対照群および百パーセント効果(Hundred percent effect,HPE)作用対照群を設置する：ZPE群には化合物の代わりに0.5％DMSOを含む完全培養液を使用し、HPE群にはウェル中にDMEM培養液しか含まない；
3)細胞の培養：96ウェルプレートを37℃、5％CO2インキュベータに置いて三日間培養させる；
4)細胞活力の検出：各ウェルに細胞増殖蛍光滴定検出試薬を添加して、37℃、5％CO2インキュベータで細胞を1時間培養させた後に、多機能マイクロプレートリーダーを用いてFluorescence信号値を検出し、生データ(RFU)を化合物細胞毒性の計算に用いる；
5)抗HCVウイルスレプリコン活性の検出：各ウェルにルシフェラーゼの発光基質Bright−Gloを添加して、5分間内に多機能マイクロプレートリーダーを用いてLuminescence信号値を検出し、生データ(RLU)を化合物抗HCV活性の計算に用いる；
6)データ処理：生データを以下の一般式によりHCVレプリコンに対する化合物の阻害パーセント(Inhibition％)および細胞活力パーセント(Viability％)に処理される：
Inhibition％＝(RLUZPE−RLUCPD)/(RLUZPE−RLUHPE)×100
Viability％＝(RFUCPD−RFUHPE)/(RFUZPE−RFUHPE)×100
その中に、CPD：化合物のウェルの蛍光信号値；ZPE(Zero percent effect)：ゼロパーセント効果作用対照蛍光信号値；HPE(Hundred percent effect)：百パーセント効果作用対照蛍光信号値。
Inhibition％、Viability％をそれぞれGraphPad Prismソフトウェアに導入してデータ処理して、HCVレプリコン対する化合物の半分有効濃度EC50および半分細胞毒性濃度CC50が得られる。実験結果には、HCV−1bレプリコン対する本発明の化合物のEC50がいずれも0.1nmよりもはるかに小さく、CC50が10nmよりもはるかに大きいことが示されている。化合物の一部の結果を表1に示す。
上記の実験から分かるように、本発明の化合物は丙肝ウイルスに良い阻害活性を持つとともに、宿主細胞に対して低い毒性を持ち、有効性が高く、安全性がよく、HCV感染と関連する疾患の治療及び/又は予防への薬物になることが非常に有望である。
実験例2 本発明の化合物の抗HCV−1aレプリコン活性の検出
HCV 1aレプリコン細胞、即ちHCV遺伝子型1aレプリコンが安定してトランスフェクションされたHuh7細胞株(薬明康徳(上海)新薬開発株式会社から提供される)を実験細胞として用いる。前記のHCV 1bレプリコン細胞システムに記載するようにHCV遺伝子型1aレプリコン細胞システムを類似して調製する。
実験例1での抗HCV−1bレプリコン活性の測定方法に従って、本発明の化合物の抗HCV−1aの活性を測定した。その結果、HCV−1aレプリコンに対し、本発明の化合物はEC50がいずれも0.2nmよりも小さく、CC50がいずれも10nmよりもはるかに大きいことは明らかになる。化合物の一部の結果を表2に示す。
本発明の化合物は、丙肝ウイルス1aサブタイプにも良好な阻害活性を示すとともに、宿主細胞に低い毒性を持ち、有効性が高く、安全性がよく、HCV感染と関連する疾患の治療及び/又は予防への薬物になることが非常に有望である。以上、本発明は詳しく説明されたが、当業者であれば理解し得るように、本発明の精神と範囲から逸脱することがない前提で本発明を様々な修正や変更を行うことができる。本発明の権利範囲は上記の詳細な説明に限定されるものではなく、特許請求の範囲に属すべきる。

Claims (12)

  1. 一般式I：許容可能
    〔ただし、
    L1、L2はそれぞれ独立してアリール、ヘテロアリール、−アリール−アリール−、−アリール−ヘテロアリール−、−ヘテロアリール−ヘテロアリール−からなる群より選ばれる基であり、前記のアリールまたはヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、モノアルキルアミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアシル、アルキルアシルアルキル、アルコキシアシル、アルコキシアシルアルキル、アルキルアシルオキシ、アルキルアシルオキシアルキル、アミノアシル、アミノアシルアルキル、モノアルキルアミノアシル、モノアルキルアミノアシルアルキル、ジアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシルアルキル、アルキルアシルアミノ、アルキルアシルアミノアルキルで置換されていてもよく、
    p、qはそれぞれ独立して1、2及び3から選ばれ、
    R1、R2はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、前記のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアシル、アルコキシアシル、アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシル、アルキルアシルアミノで置換されていてもよく、
    R3、R4はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる基であり、前記のアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールで置換されていてもよく、および
    R5、R6はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、ただし、mとnはそれぞれ独立して1、2及び3から選ばれ、mまたはnが2である場合、各R5またはR6はそれに接続されたC原子とシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成してもよく、前記のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアシル、アルコキシアシル、アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシル、アルキルアシルアミノで置換されていてもよい〕で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ許容可能。
  2. 前記の化合物が式Ia許容可能
    〔ただし、C*はS配置である〕で表される化合物である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ。。
  3. L1、L2はそれぞれ独立してフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、−フェニル−イミダゾリル−、イミダゾピリジル、キナゾリノニル、ピロリル、イミダゾロニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルからなる群より選ばれる基であり、前記のフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、−フェニル−イミダゾリル−、イミダゾピリジル、キナゾリノニル、ピロリル、イミダゾロニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10ヘテロシクロアルキル、C1−10アルコキシ、ハロ−C1−10アルキル、ヒドロキシ−C1−10アルキル、アミノ−C1−10アルキル、カルボキシ−C1−10アルキル、シアノ−C1−10アルキル、ニトロ−C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−6アルキル、C3−10ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキル、C1−10アルコキシ−C1−6アルキル、モノC1−10アルキルアミノ、モノC1−10アルキルアミノ−C1−6アルキル、ジC1−10アルキルアミノ、ジC1−10アルキルアミノ−C1−6アルキル、C1−10アルキルアシル、C1−10アルキルアシル−C1−6アルキル、C1−10アルコキシアシル、C1−10アルコキシアシル−C1−6アルキル、C1−10アルキルアシルオキシ、C1−10アルキルアシルオキシ−C1−6アルキル、アミノアシル、アミノアシル−C1−6アルキル、モノC1−10アルキルアミノアシル、モノC1−10アルキルアミノアシル−C1−6アルキル、ジC1−10アルキルアミノアシル、ジC1−10アルキルアミノアシル−C1−6アルキル、C1−10アルキルアシルアミノ、C1−10アルキルアシルアミノ−C1−6アルキルで置換されていてもよく、
    R1、R2はそれぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、前記のC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ−C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアシル、C1−6アルコキシアシル、C1−6アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノC1−6アルキルアミノアシル、ジC1−6アルキルアミノアシル、C1−6アルキルアシルアミノで置換されていてもよく、
    R3、R4はそれぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる基であり、前記のC1−6アルキル、C3−8シクロアルキルまたはC3−8ヘテロシクロアルキルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリールで置換されていてもよく、および
    R5、R6はそれぞれ独立して水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、ただし、m及びnはそれぞれ独立して1、2及び3から選ばれ、mまたはnが2である場合、各R5またはR6はそれに接続されたC原子とC3−8シクロアルキルまたはC3−8ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、前記のヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、カルボキシC1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアシル、C1−6アルコキシアシルC1−6アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノC1−6アルキルアミノアシル、ジC1−6アルキルアミノアシル、C1−6アルキルアシルアミノで置換されていてもよい、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ。
  4. L1、L2はそれぞれ独立して以下：許容可能

    〔ただし、R7和R8はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、モノアルキルアミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアシル、アルキルアシルアルキル、アルコキシアシル、アルコキシアシルアルキル、アルキルアシルオキシ、アルキルアシルオキシアルキル、アミノアシル、アミノアシルアルキル、モノアルキルアミノアシル、モノアルキルアミノアシルアルキル、ジアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシルアルキル、アルキルアシルアミノ、アルキルアシルアミノアルキルからなる群より選ばれる基であり、好ましくは、R7和R8はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、アミノ−C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキル、シアノ−C1−6アルキル、ニトロ−C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノ、モノC1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、ジC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアシル、C1−6アルキルアシル−C1−6アルキル、C1−6アルコキシアシル、C1−6アルコキシアシル−C1−6アルキル、C1−6アルキルアシルオキシ、C1−6アルキルアシルオキシ−C1−6アルキル、アミノアシル、アミノアシル−C1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノアシル、モノC1−6アルキルアミノアシル−C1−6アルキル、ジC1−6アルキルアミノアシル、ジC1−6アルキルアミノアシル−C1−6アルキル、C1−6アルキルアシルアミノ、C1−6アルキルアシルアミノ−C1−6アルキルからなる群より選ばれる基である〕の基から選ばれる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ。
  5. R1、R2はそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−アルキルピペラジニル、フェニル、ナフチル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジルからなる群より選ばれる基であり、前記のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−アルキルピペラジニル、フェニル、ナフチル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジルは、一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ−C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノで置換されていてもよい、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ。
  6. R3、R4はそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルからなる群より選ばれる基であり、前記のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−アルキルピペラジニル、C1−6アルコキシ、フェニル、ヘテロアリールで置換されていてもよい、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ。
  7. R5、R6はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシハロアルキル、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、カルボキシC1−6アルキル、ニトロ−C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキルからなる群より選ばれる基であり、或いはmまたはnが2である場合、
    はそれぞれ独立してアザスピロアルキル、オキサアザスピロアルキル及びアザビシクロアルキルからなる群より選ばれる基であり、好ましくは、前記のアザスピロアルキルはアザスピロ[2.4]ヘプチル、アザスピロ[3.4]オクチル、アザスピロ[4.4]ノニル、アザスピロ[2.5]オクチル、アザスピロ[3.5]ノニル、アザスピロ[4.5]デシル、アザスピロ[2.6]ノニルまたはアザスピロ[3.6]デシルであり、前記のオキサアザスピロアルキルはオキサ−アザスピロ[2.4]ヘプチル、オキサ−アザスピロ[3.4]オクチル、オキサ−アザスピロ[4.4]ノニル、ジオキサ−アザスピロ[4.4]ノニル、オキサ−アザスピロ[4.5]デシル、ジオキサ−アザスピロ[4.5]デシルまたはトリオキサ−アザスピロ[4.5]デシルであり、かつ、前記のアザビシクロアルキルはアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アザビシクロ[3.2.0]ヘプチル、オクタヒドロシクロペンタピロリル、オクタヒドロ−1H−イソインドリル、オクタヒドロ−1H−インドリル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ。
  8. 前記の化合物は以下の化合物：
    から選ばれる、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ。
  9. 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグを調製するための中間体II：
    〔ただし、R21、R22はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホナート基、メシラート基、パラトシレート基及び
    からなる群より選ばれる基であり、R31、R32はそれぞれ独立して水素、C1−6アルキルからなる群より選ばれる基であり、或いはR31、R32は、これらに接続された原子と共に環化して、一つまたは複数のC1−6アルキル、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルコキシのいずれかに置換された5〜7元の複素環を構成し；好ましくは、R21、R22はそれぞれ独立して水素、塩素、臭素、ヨウ素または

    からなる群より選ばれる基である〕で表される化合物。
  10. 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグおよび薬用可能なキャリアを含む医薬組成物。
  11. 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグまたは請求項10に記載の医薬組成物がC型肝炎ウイルスによって引き起こされる疾患を治療または予防するための薬物の調製における応用。
  12. 必要がある個体に治療及び/又は予防するための有效量の請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ或いは請求項10に記載の医薬組成物を投与することを含むHCV感染を治療及び/又は予防する方法。
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