JP2017536384A - 腎臓疾患治療方法 - Google Patents

Abstract

ヒトと動物の腎臓疾患を治療する方法と製剤を提供し、それらには、式Ｉ：の化合物およびその薬学的に許容可能な塩の使用が含まれる。

Description

ヒトと動物の腎または腎臓疾患は、その腎臓の正常な生理と機能の変化に関与する。腎疾患は、広範囲の急性および慢性症状とイベント（例、物理的、化学的、もしくは生物学的な傷害、損傷または外傷、疾病、ならびに各種炎症性および自己免疫疾患）から生じる場合がある。腎臓疾患は、腎機能の減少、生活の質や寿命が重度に損なわれることに繋がる場合がある。初期の損傷または原因に関わらず、腎臓疾患は、腎実質の進行性破壊と機能的腎単位の喪失を特徴とする。この進行は、しばしば、慢性腎疾患（ＣＫＤ）と末期腎疾患および不全（ＥＳＲＤ／ＥＳＲＦ）を導く。

ＣＫＤは、腎臓機能の進行性喪失を特徴とする。アルブミン尿が増加することと腎機能が徐々に進行的に喪失することは、ＣＫＤの一次的症状である。腎機能が減少すると、血中クレアチニンと血中尿素窒素（ＢＵＮ）が増加する。ＣＫＤ患者は、アルブミン尿、タンパク尿、血清クレアチニン、および腎臓の組織病理学的病変の増加を経時的に経験する。

ヒトでは、ＣＫＤは、あらゆる先進国における重要な社会的および経済的問題であったし、今後もそうであることが継続する。米国では、２００３年に１０２，５６７名の患者が透析を開始し（１００万人に対し一年あたり３４１人の患者）、そして、同様な率が、複数の発展途上国と特定の人種グループにおいて見出された（非特許文献１；非特許文献２）。しかしながら、これらの数字は、なんらかの程度の腎機能障害を有すると考えられる多数の患者の内のわずかな部分である。米国では、慢性的に腎臓機能が減少する有病率は、成人の約１０％であると推定されている（非特許文献３）。ＣＫＤが悪化すると、多くの患者ではＥＲＳＤへと進展し、透析または腎臓移植のいずれかが必要となる。糸球体濾過速度（ＧＦＲ）を使用して患者のＣＫＤの重症度を分類する（ＧＦＲがより低いと、ＣＫＤの重症度がより高いことに対応する）。患者においてＧＦＲが低下する率が減少すると、ＥＳＲＤの発症を遅延または防止することが期待される。アンジオテンシン変換酵素阻害剤またはアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、ＣＫＤからＥＲＳＤへの進行を減速させる現状での標準的ケアとして使用されるが、これらは透析への最終的進行を止めるのには不十分であることが示されている。

腎疾患の保有率はまた、ネコでも高く、慢性的腎不全が最も重要なものと考えられている。ネコＣＫＤの保有率は、２０％にまで到達することが報告されていて、そのようなネコの５３％が７歳より年齢が高い（非特許文献４；非特許文献５）。軽度から中程度の高窒素血症と腎外臨床兆候（国際獣医腎臓病研究グループ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｎａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ Ｓｏｃｉｅｔｙ）（ＩＲＩＳ）のステージ２および３）を有するネコの生存期間は１〜３年の範囲である。腎機能を改善することによって、ネコのその疾患の進行を遅延させることを、現状の治療法は目的とする。この治療法には、飼料タンパク質の制限、飼料脂質摂取の調節、リン酸塩の制限、およびアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤を用いる治療が含まれる（非特許文献６）。

特許文献１は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）調節剤として記載される化合物を対象とする。特許文献１の化合物は、脂質異常症および関連疾患を治療するのに有益であると記載される。

米国特許第７，８６３，３０２号明細書

２００６，ＵＳＲＤＳ Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ ４７：１−２８６ Ｍｅｇｕｉｄ Ｅｌ Ｎａｈａｓ，Ａ．，ａｎｄ Ｂｅｌｌｏ，Ａ．Ｋ．２００５．Ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅ ｇｌｏｂａ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ．Ｌａｎｃｅｔ ３６５：３３１−３４０ ｈｔｔｐ：／／ｋｉｄｎｅｙ．ｎｉｄｄｋ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｋｕｄｉｓｅａｓｅｓ／ｐｕｂｓ／ｋｕｓｔａｔｓ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍ，ｐａｇｅｓ １−４ Ｌｅｆｅｂｒｅ，Ｔｏｕｔａｉｎ ２００４，Ｊ．Ｖｅｔ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒａｐ．２７，２６５−２８１ Ｗｏｌｆ，Ｎｏｒｔｈ．Ａｍ．Ｖｅｔ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ２００６ Ｐ．Ｊ．Ｂａｒｂｅｒ（２００４）Ｔｈｅ Ｋｉｄｎｅｙ，ｉｎ：Ｃｈａｎｄｌｅｒ Ｅ Ａ，Ｇａｓｋｅｌｌ Ｃ Ｊ，Ｇａｓｋｅｌｌ Ｒ Ｍ，（ｅｄｓ．）Ｆｅｌｉｎｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ

当該技術分野では、ヒトと動物の腎臓疾患を治療するための代替的治療法を提供する必要性がまだある。特に実現されていない必要性は、ヒトとネコのＣＫＤを治療するための代替的治療法である。

本発明は、ヒトと動物における（ＣＫＤを含む）腎臓疾患を、式Ｉの化合物：

（６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸）またはその薬学的に許容可能な塩を使用して治療する代替的方法および製剤を提供する。式Ｉの化合物は、ヒトと動物の腎臓疾患の治療に有用性があることを示す活性プロフィールを有する。

本発明のある実施形態で提供されるのは、治療の必要のある患者の腎臓疾患を治療する方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法である。本発明のある実施形態で提供されるのは、腎臓疾患の治療に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。本発明のある実施形態で提供されるのは、腎臓疾患の治療用の医薬の製造のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用である。本発明のある実施形態で提供されるのは、腎臓疾患の治療用の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用である。本発明のある実施形態で提供されるのは、患者の腎臓疾患を治療するための医薬製剤であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩および一又は複数の薬学的に許容可能な担体を含む医薬製剤である。本発明のある実施形態で提供されるのは、患者の腎臓疾患を治療する単位用量製剤であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩および一又は複数の薬学的に許容可能な担体を含む単位用量製剤である。

本発明のある実施形態で提供されるのは、その必要のある患者のタンパク尿を減少させる方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法である。本発明のある実施形態で提供されるのは、タンパク尿を減少させるのに使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。本発明のある実施形態で提供されるのは、タンパク尿を減少させる医薬の製造のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用である。本発明のある実施形態で提供されるのは、タンパク尿を減少させるための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用である。本発明のある実施形態で提供されるのは、患者のタンパク尿を減少させる医薬製剤であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩および一又は複数の薬学的に許容可能な担体を含む医薬製剤である。本発明のある実施形態で提供されるのは、患者のタンパク尿を減少させる単位用量製剤であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩および一又は複数の薬学的に許容可能な担体を含む単位用量製剤である。

本発明のある実施形態で提供されるのは、その必要のある患者のアルブミン尿を減少させる方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法である。本発明のある実施形態で提供されるのは、アルブミン尿を減少させるのに使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。本発明のある実施形態で提供されるのは、アルブミン尿を減少させる医薬の製造のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用である。本発明のある実施形態で提供されるのは、アルブミン尿を減少させるための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用である。本発明のある実施形態で提供されるのは、患者のアルブミン尿を減少させる医薬製剤であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩および一又は複数の薬学的に許容可能な担体を含む医薬製剤である。本発明のある実施形態で提供されるのは、患者のアルブミン尿を減少させる単位用量製剤であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩および一又は複数の薬学的に許容可能な担体を含む単位用量製剤である。

本発明のある実施形態で提供されるのは、その必要のある患者の血清クレアチニンの増加に反映される糸球体濾過速度（ＧＦＲ）の低下を減少させる方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法である。本発明のある実施形態で提供されるのは、血清クレアチニンの増加に反映されるＧＦＲの低下を減少させるのに使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。本発明のある実施形態で提供されるのは、血清クレアチニンの増加に反映されるＧＦＲの低下を減少させる医薬の製造のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用である。本発明のある実施形態で提供されるのは、血清クレアチニンの増加に反映されるＧＦＲの低下を減少させるための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用である。本発明のある実施形態で提供されるのは、患者の血清クレアチニンの増加に反映されるＧＦＲの低下を減少させる医薬製剤であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩および一又は複数の薬学的に許容可能な担体を含む医薬製剤である。本発明のある実施形態で提供されるのは、患者の血清クレアチニンの増加に反映されるＧＦＲの低下を減少させる単位用量製剤であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩および一又は複数の薬学的に許容可能な担体を含む単位用量製剤である。

本発明のある実施形態で提供されるのは、その必要のある患者における患者のＥＳＲＤへの進行速度を減速させる方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法である。本発明のある実施形態で提供されるのは、患者におけるＥＳＲＤへの進行速度を減速させるのに使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。本発明のある実施形態で提供されるのは、ＥＳＲＤへの進行速度を減速させる医薬の製造のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用である。本発明のある実施形態で提供されるのは、ＥＳＲＤへの進行速度を減速させるための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用である。本発明のある実施形態で提供されるのは、患者におけるＥＳＲＤへの進行速度を減速させる医薬製剤であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩および一又は複数の薬学的に許容可能な担体を含む医薬製剤である。本発明のある実施形態で提供されるのは、患者におけるＥＳＲＤへの進行速度を減速させる単位用量製剤であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩および一又は複数の薬学的に許容可能な担体を含む単位用量製剤である。

本発明のある実施形態で提供されるのは、その必要のある患者の腎臓の組織病理学的病変を保護する方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法である。本発明のある実施形態で提供されるのは、腎臓の組織病理学的病変を保護するのに使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。本発明のある実施形態で提供されるのは、腎臓の組織病理学的病変を保護する医薬の製造のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用である。本発明のある実施形態で提供されるのは、腎臓の組織病理学的病変を保護するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用である。本発明のある実施形態で提供されるのは、患者の腎臓の組織病理学的病変を保護するための医薬製剤であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩および一又は複数の薬学的に許容可能な担体を含む医薬製剤である。本発明のある実施形態で提供されるのは、患者の腎臓の組織病理学的病変を保護するための単位用量製剤であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩および一又は複数の薬学的に許容可能な担体を含む単位用量製剤である。

本発明の任意の実施形態では、患者はヒトである場合がある。本発明の任意の実施形態では、患者はネコである場合がある。本発明の任意の実施形態では、投与は経口投与であってもよい。本発明の任意の実施形態では、投与は、錠剤、カプセル剤、溶液、または懸濁剤で実施される場合がある。本発明の任意の実施形態では、腎臓疾患は、糸球体腎炎、間質性腎炎、尿細管間質性腎炎、腎盂腎炎、ループス腎炎、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、逆流性腎症、糸球体ネフローゼ、または、多発性嚢胞腎であってもよい。本発明の任意の実施形態では、腎臓疾患は慢性腎疾患である場合がある。本発明の任意の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、前記患者の体重１ｋｇ当たり、約０．１〜約５００ｍｇの量で投与可能である。本発明の任意の実施形態では、医薬製剤は経口投与形態のものである場合がある。本発明の任意の実施形態では、医薬製剤は錠剤、カプセル剤、溶液、または懸濁剤であってもよい。本発明の任意の実施形態では、医薬製剤は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、前記患者の体重１ｋｇ当たり、約０．１〜約５００ｍｇの量で含む場合がある。本発明の任意の実施形態では、標準的ケアは、式Ｉの化合物を別々、同時、または経時的に組み合わせて投与可能である。標準的ケアには、限定はされないが、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはアンジオテンシンＩＩ受容体（ＡＲＢ）アンタゴニストが含まれる。

本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供するが、それらは、患者においてタンパク尿の減少と同時に疾患進行の軽減を引き起こすと考えられている。さらに、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供するが、それらは、患者の腎臓疾患の治療に効果的であると考えられている。さらに、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供するが、それらは、患者の慢性腎疾患の治療に効果的であると考えられている。本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供するが、それらは、患者においてアルブミン尿の減少と同時に疾患進行の軽減を引き起こすと考えられている。本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供するが、それらは、患者において血清クレアチニンの減少と同時に疾患進行の軽減を引き起こすと考えられている。

用語「腎臓疾患」は、腎臓の正常な生理と機能に任意の変化がある任意の腎疾患、腎病、または腎臓病を意味する。この疾患は、幅広い急性および慢性症状やイベント（例、物理的、化学的、もしくは生物学的な傷害、損傷、外傷、または疾病（例、高血圧、糖尿病、うっ血性心不全、ループス、鎌状赤血球貧血および各種炎症、感染症および自己免疫疾患、ＨＩＶ（または関連疾患）に付随する腎症等））から生じる場合がある。この用語には、限定はされないが、以下の疾患および症状、例えば、腎臓移植、腎症；ＣＫＤ；糸球体腎炎；遺伝性疾患（例、多発性嚢胞腎疾患）；腎肥大症（腎臓の一つまたは両方の極端な肥大）；ネフローゼ症候群；ＥＳＲＤ；急性および慢性腎不全；間質性疾患；腎炎；例えば、疾患または傷害に起因する炎症を含む原因から生じる組織および／または血管の硬変（ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、硬結（ｉｎｄｕｒａｔｉｏｎ）または硬化（ｈａｒｄｅｎｉｎｇ）；腎線維症と腎瘢痕化；腎関連増殖性疾患；ならびに他の原発性または二次的腎原性症状が含まれる。腎不全後の透析とカテーテル設置に関連する線維症（例、腹腔内と血管アクセスの線維症）もまた、含まれる。

いくつかの実施形態では、腎臓疾患は一般的に、「腎症（複数可）」として定義可能である。用語「腎症（複数可）」は、腎臓における全ての臨床−病理的変化を含む。その変化は、腎臓の線維症および／または糸球体疾患（例、糸球体硬化症、糸球体腎炎）および／または慢性腎機能不全を生じる可能性があり、そして、末期腎疾患および／または腎不全を引き起こす場合がある。いくつかの実施形態では、用語「腎症（複数可）」は、被験体の尿にタンパク質が存在する（すなわち、タンパク尿）および／または腎機能不全が存在する疾患または疾病を具体的に指す。

用語「線維症」は、線維組織処理異常または類線維性もしくは線維性変性を指す。線維症は各種傷害または疾患から生じる場合があるが、しばしば、各種器官の移植に関連する慢性移植拒絶が原因となる場合がある。線維症は、典型的には、細胞外マトリックスの生産、蓄積、または沈着の異常（例、コラーゲンとフィブロネクチンの過剰生産と沈着増加を含むもの）に関与する。本明細書中で使用される用語「腎臓線維症」、「腎線維症」、または、「腎臓の線維症」は、腎臓機能の劣化または障害を導く、細胞外マトリックス成分（特に、コラーゲン）の過剰生産と沈着異常に付随する疾病または疾患を指す。

用語「患者」には、腎臓疾患が起こり得るか、または、腎臓疾患に罹患する可能性のある生物が含まれる。この用語には、ヒトおよび非ヒト動物（例、哺乳動物（ネコ科／ネコ、イヌ、ウマ、ブタ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、齧歯類（ネズミ、ラット）、ウサギ、リス、クマ、霊長類（チンパンジー、サル、ゴリラ））；鳥類（ニワトリ、カモ、北京ダック、ガチョウ）；およびそのトランスジェニック種）が含まれる。好ましくは、患者は哺乳動物である。より好ましくは、患者はヒトまたはネコである。

式Ｉの化合物およびその塩は、当該技術分野で既知または当業者に明白なプロセスによって作製可能である。式Ｉの化合物の調製の記載が、米国特許第７，８６３，３０２号明細書中に、特に実施例１０１として見いだされる。米国特許第７，８６３，３０２号明細書に注記されるように、式Ｉの化合物は、二種類の結晶形を有することが知られていて、これらの結晶形も任意の他のものと同様に本発明に含まれる。

用語「治療」、「治療する」および「治療すること」等は、疾患の進行を減速または逆転させることを含むような意味である。これらの用語はまた、疾患若しくは状態が実際には除去されなくても及び疾患若しくは状態の進行がそれ自体減速若しくは逆転されないとしても、前記疾患若しくは状態の一又は複数の症状を緩和し、改善し、減弱し、除去し、または軽減することを含む。

「有効量」は、研究者、医師、獣医、若しくは他の医療従事者が対象としている組織、系、若しくは患者への所望の治療効果またはそれらの生物学的若しくは医学的応答を誘発する本発明の方法および使用のための化合物の量を意味する。化合物の有効量は、複数の因子（例、関与する特定疾患；患者の疾患状態、年齢、性別、および体重；患者において所望の応答を誘発する化合物の能力；個々の患者の応答；投与する特定化合物；投与形態；投与される調剤のバイオアベイラビリティ特性；選択される投薬計画；および任意の併用医薬の使用）に応じて変化する場合がある。有効量はまた、治療的薬効が、化合物の任意の毒性または有害作用をも上回るものである。投与頻度もまた、いくつかの因子に依存し、そして、単回または複数回用量投与であってもよい。患者における使用に関しては、式Ｉの化合物またはその塩の投与の典型的な一日当たりの用量は、患者の体重１キログラム当たり約０．１〜約５００ミリグラムの範囲にあり、より望ましくは、患者の体重１キログラム当たり約１〜約２５０ミリグラムの範囲である。その用量が、単回投薬または複数回投薬として、担当診断医により決定される投薬計画（一日、一週、一月、当たり一回または複数回である場合がある）または他の投与計画において投与可能である。いくつかの例では、前記した範囲の下限以下の投与量レベルが、充分以上である場合がある。一方で、他のケースでは、それよりずっと多い用量が採用される場合もある。

用語「単位用量製剤」は、患者への単位投与量として適する物理的に分離した単位を指す。各単位には、所望の治療効果を生み出すように計算された量の式Ｉの化合物またはその塩を、適切な医薬担体と合わせて含む。ある実施形態では、本発明に係る組成物は、単位用量形態で処方される。各投与量には、約０．１ｍｇ〜約３５００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇの式Ｉの化合物またはその塩が含まれる。本発明の投与単位形態の明細は異なっていてもよく、多数の因子（例、達成される特定の治療効果、患者の種；患者のサイズ、年齢、および一般的健康状態；関与する特定疾患；疾患の程度と重症度；個々の患者の応答；投与される特定化合物；投与の態様；投与される調剤のバイオアベイラビリティ特性；選択される投薬計画；および任意の併用医薬の使用）により規定され且つ直接に依存する。経口単位用量製剤が好ましい。

例えば、塩と製剤成分（例、担体）に関して本出願で使用される「薬学的に許容可能」には、「獣医学的に許容可能」が含まれ、従って、ヒトと非ヒト動物への適用が独立して含まれる。

本発明の化合物の塩（例、薬学的に許容可能な塩）とそれらを調製するための一般的方法論は当該分野で既知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ（医薬塩のハンドブック）：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ（特性、選択、及び使用）、（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年）；Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ（医薬塩）」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．６６、Ｎｏ．１、１９７７年１月を参照されたい。

式Ｉの化合物またはその塩は、投与用の医薬組成物として処方可能である。そのような医薬組成物とそれを製造する方法は、ヒトと非ヒト動物の両者に関して当該分野で既知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏら編、第１９版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、１９９５年）を参照されたい。製剤は、各種手段（例、限定はされないが、経口投与；非経口投与（例、注射（筋中、皮下、静脈内、腹腔内））；および局所適用）を介して投与可能である。経口製剤が好ましく、経口製剤には、錠剤、カプセル剤、溶液、および懸濁剤が含まれる。本明細書中で使用される担体を、製剤の活性成分（複数可）以外の任意の成分として記載する。担体の選択は、複数の因子（例、投与または適用の特定態様、可溶性と安定性への担体の効果、および投与形態の性状）に大きく依存する場合がある。

薬効に関する慢性腎不全齧歯類モデル
このアッセイの目的は、マウス慢性腎不全モデルにおける式Ｉの化合物、特に、アルブミン尿と腎臓の組織病理学的病変を改善する能力を解析することである。このアッセイは、マウスのレムナント腎臓モデルとして知られていて、そのモデルでは、一方側の腎摘出術後、残りの腎臓の約１／３を部分的に外科切除して、慢性腎不全を再現する。このモデルは、時々また、「５／６腎摘出術」モデル（元々はラットで開発されたもの）と称される。このモデルの説明は、米国特許出願公開番号ＵＳ２０１４／０２７１６７５（Ｑｉら）および（Ｌｅｅｌａｈａｖａｎｉｃｈｋｕｌら（２０１０年）Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．７８（１１）：１１３６−１１５３）に見出され得る。

３５匹の８〜９週齢のマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ社製の１２９／ＳｖＥｖ系統）をこのモデルで採用し、そして、全てに外科手術を施す。５匹のマウスを有するシャム群では、腎臓を除去しない外科手術を施す。１５匹のマウスを有する残りの二群のマウスは、各々レムナント手術を実施する。本試験の投薬期間の約３週間前に、その手術を実施する。本試験の投薬期間は８５日間に及ぶ。

式Ｉの化合物をテストする経口ビヒクルは、５％Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５、５％ＥｔＯＨ、ＮａＣＭＣ１％／ＳＬＳ０．５％／消泡剤０．０５％／ポビドン０．０８５％（Ｒｉｃｃａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ製）である。シャム群には、通常飼料（Ｐｕｒｉｎａ Ｆｏｒｍｕｌａｂ Ｄｉｅｔ ５００８）を給仕し、そして、本試験の投薬期間中、ビヒクルまたは式Ｉの化合物を投薬しない。残り二群の一つは、一日一回経口でビヒクル（１０ｍｌ／ｋｇ）を投薬し、そして、他の群には、一日一回、ビヒクル中の１０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を経口投薬する。両方の投薬群には、本試験の投薬期間中、通常飼料（Ｐｕｒｉｎａ Ｆｏｒｍｕｌａｂ Ｄｉｅｔ ５００８）を与える。

スポット尿サンプルを、本試験の投薬期間前の−７日目に回収する。尿サンプルを、本試験の投薬期間中一週間に一回採取する。体重を、１５、２９、４３、５７、６４、７１、および７８日目に測定する。血液サンプルを、本試験の投薬期間の第４週目と本試験終了時（８４日目）に採取する。本試験の投薬期間の第４週目では、１０ｍｇ／ｋｇ投薬２４時間後の式Ｉの化合物の平均血清濃度は、４９±６６ｎｇ／ｍｌである。

腎臓の形態 尿細管中タンパク質と糸球体硬化症の発生頻度と重症度が、ビヒクル処置と比較して、式Ｉの化合物を投薬するマウスで顕著に減少する。尿細管変化（拡張、萎縮）の発生頻度（重症度ではない）がまた、ビヒクル処置と比較して、式Ｉの化合物を投薬するマウスで減少する。尿細管再生と間質性炎症が、式Ｉの化合物を使用する処置で軽度に減少する。

器官重量 心臓重量が、処置に関わらず、５／６の腎臓を除去するマウスで増加する。この心臓重量の増加は、腎臓質量の減少により誘導される高血圧を反映する。腎臓重量は、このレムナントモデルでの尿細管の肥大に起因して、外科手術または処置間で差異はない。

式Ｉの化合物は、レムナントマウスにおける尿ＡＣＲ（アルブミン／クレアチニン比率）を減少させる。一般的には、尿ＡＣＲにおける約３２〜３８％の範囲の減少が、２週間以内に観察され、そして、本試験の投薬期間の最後まで持続する。

Claims (21)

1. 治療を必要とする患者の腎臓疾患を治療する方法であって、式：
   

   

   の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
2. 前記患者がヒトである、請求項１に記載の方法。
3. 前記患者がネコである、請求項１に記載の方法。
4. 前記投与が経口投与である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記投与が錠剤、カプセル剤、溶液、または懸濁剤中の前記化合物を使用して実施される、請求項４に記載の方法。
6. 前記腎臓疾患が、糸球体腎炎、間質性腎炎、尿細管間質性腎炎、腎盂腎炎、ループス腎炎、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、逆流性腎症、糸球体ネフローゼ、または、多発性嚢胞腎である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記腎臓疾患が慢性腎疾患である、請求項６に記載の方法。
8. 腎臓疾患の治療に使用するための、式：
   

   

   の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
9. 前記腎臓疾患がヒトにおけるものである、請求項８に記載の使用のための化合物。
10. 前記腎臓疾患がネコにおけるものである、請求項８に記載の使用のための化合物。
11. 前記化合物が経口投与される、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
12. 前記化合物が錠剤、カプセル剤、溶液、または懸濁剤中にある、請求項１１に記載の使用のための化合物。
13. 前記腎臓疾患が、糸球体腎炎、間質性腎炎、尿細管間質性腎炎、腎盂腎炎、ループス腎炎、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、逆流性腎症、糸球体ネフローゼ、または、多発性嚢胞腎である、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
14. 前記腎臓疾患が慢性腎疾患である、請求項１３に記載の使用のための化合物。
15. 腎臓疾患の治療薬の製造のための、式：
    

    

    の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
16. 患者の腎臓疾患を治療するための医薬製剤であって、式：
    

    

    の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および１又は複数の薬学的に許容可能な担体を含む、医薬製剤。
17. 前記医薬製剤が単位用量製剤である、請求項１６に記載の医薬製剤。
18. 前記医薬製剤が経口投与形態である、請求項１６または１７に記載の医薬製剤。
19. 前記医薬製剤が錠剤、カプセル剤、溶液、または懸濁剤である、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
20. 前記腎臓疾患が、糸球体腎炎、間質性腎炎、尿細管間質性腎炎、腎盂腎炎、ループス腎炎、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、逆流性腎症、糸球体ネフローゼ、または、多発性嚢胞腎である、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
21. 前記腎臓疾患が慢性腎疾患である、請求項２０に記載の医薬製剤。