JP2017537084A5

JP2017537084A5 -

Info

Publication number: JP2017537084A5
Application number: JP2017525583A
Authority: JP
Filing date: 2015-11-11
Publication date: 2018-08-23

Description

本明細書では、それを必要とする対象における線維症を治療または阻害する方法であって；対象に、エンドグリンに結合する抗体、又はその抗原結合断片であって、アミノ酸配列が配列番号８９として示される重鎖可変領域と、アミノ酸配列が配列番号９３として示される軽鎖可変領域とを含み、
重鎖可変領域が、Ｋａｂａｔによる番号付けシステムを使用する、４９位におけるグリシン（Ｇ）のアラニン（Ａ）又はセリン（Ｓ）による置換；５１位におけるアラニン（Ａ）のイソロイシン（Ｉ）による置換；５２ｂ位におけるリシン（Ｋ）のアルギニン（Ｒ）又はグルタミン（Ｑ）による置換；７８位におけるロイシン（Ｌ）のバリン（Ｖ）による置換からなる群から選択される１又は複数の修飾をさらに含み、且つ、
軽鎖可変領域が、Ｋａｂａｔによる番号付けシステムを使用する、４位におけるメチオニン（Ｍ）のロイシン（Ｌ）による置換；１９位におけるアラニン（Ａ）のバリン（Ｖ）による置換；２２位におけるトレオニン（Ｔ）のセリン（Ｓ）による置換；４８位におけるアラニン（Ａ）のイソロイシン（Ｉ）による置換；５１位におけるトレオニン（Ｔ）のセリン（Ｓ）による置換からなる群から選択される１又は複数の修飾をさらに含む、該抗体、又はその抗原結合断片；並びに薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を、被験体に投与し、それにより線維症を治療または阻害される、方法が提供される。

本願明細書において、配列番号８９として記載されたアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号９３として記載したアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片と、細胞を接触させることを含む、線維芽細胞においてＢＭＰシグナル伝達を阻害する方法であって、該重鎖可変領域が、Ｋａｂａｔによる番号付けシステムを使用して、４９位におけるグリシン（Ｇ）のアラニン（Ａ）又はセリン（Ｓ）による置換；５１位におけるアラニン（Ａ）のイソロイシン（Ｉ）による置換；５２ｂ位におけるリジン（Ｋ）のアルギニン（Ｒ）又はグルタミン（Ｑ）による置換；及び７８位におけるロイシン（Ｌ）のバリン（Ｖ）による置換からなる群から選択される１又は複数の修飾をさらに含み；且つ、該軽鎖可変領域が、Ｋａｂａｔによる番号付けシステムを使用して、４位におけるメチオニン（Ｍ）のロイシン（Ｌ）による置換；１９位におけるアラニン（Ａ）のバリン（Ｖ）による置換；２２位におけるトレオニン（Ｔ）のセリン（Ｓ）による置換；４８位におけるアラニン（Ａ）のイソロイシン（Ｉ）による置換；及び５１位におけるトレオニン（Ｔ）のセリン（Ｓ）による置換；からなる群から選択される１又は複数の修飾をさらに含み、ＢＭＰシグナルが阻害される、上記方法を提供する。

本願明細書において、配列番号８９として記載されたアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号９３として記載したアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片と、細胞を接触させることを含む、線維芽細胞においてＳＭＡＤ１／５／８リン酸化を阻害する方法であって、該重鎖可変領域が、Ｋａｂａｔによる番号付けシステムを使用して、４９位におけるグリシン（Ｇ）のアラニン（Ａ）又はセリン（Ｓ）による置換；５１位におけるアラニン（Ａ）のイソロイシン（Ｉ）による置換；５２ｂ位におけるリジン（Ｋ）のアルギニン（Ｒ）又はグルタミン（Ｑ）による置換；及び７８位におけるロイシン（Ｌ）のバリン（Ｖ）による置換からなる群から選択される１又は複数の修飾をさらに含み；且つ、該軽鎖可変領域が、Ｋａｂａｔによる番号付けシステムを使用して、４位におけるメチオニン（Ｍ）のロイシン（Ｌ）による置換；１９位におけるアラニン（Ａ）のバリン（Ｖ）による置換；２２位におけるトレオニン（Ｔ）のセリン（Ｓ）による置換；４８位におけるアラニン（Ａ）のイソロイシン（Ｉ）による置換；及び５１位におけるトレオニン（Ｔ）のセリン（Ｓ）による置換；からなる群から選択される１又は複数の修飾をさらに含み、ＳＭＡＤ１／５／８リン酸化が阻害される、上記方法を提供する。

本願発明は、さらに、線維症の治療において使用するための、エンドグリン結合抗体またはその結合断片並びに薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する；ここで抗体またはその結合断片は重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み；該重鎖可変領域が、Ｋａｂａｔによる番号付けシステムを使用して、４９位におけるグリシン（Ｇ）のアラニン（Ａ）又はセリン（Ｓ）による置換；５１位におけるアラニン（Ａ）のイソロイシン（Ｉ）による置換；５２ｂ位におけるリジン（Ｋ）のアルギニン（Ｒ）又はグルタミン（Ｑ）による置換；及び７８位におけるロイシン（Ｌ）のバリン（Ｖ）による置換からなる群から選択される１又は複数の修飾を含んでもよい配列番号８９として記載されたアミノ酸配列を含み、そして該軽鎖可変領域が、Ｋａｂａｔによる番号付けシステムを使用して、４位におけるメチオニン（Ｍ）のロイシン（Ｌ）による置換；１９位におけるアラニン（Ａ）のバリン（Ｖ）による置換；２２位におけるトレオニン（Ｔ）のセリン（Ｓ）による置換；４８位におけるアラニン（Ａ）のイソロイシン（Ｉ）による置換；及び５１位におけるトレオニン（Ｔ）のセリン（Ｓ）による置換からなる群から選択される１又は複数の修飾をさらに含んでもよい配列番号９３として記載したアミノ酸配列を含んでおり、それによって線維症が治療又は阻害される。

本明細書では、エンドグリンに結合するヒト化及び脱免疫化抗体、又はその抗原結合断片であって、アミノ酸配列が配列番号８９として示される重鎖可変領域と、アミノ酸配列が配列番号９３として示される軽鎖可変領域とを含み、
（ｉ）重鎖可変領域が、Ｋａｂａｔによる番号付けシステムを使用する、４９位におけるグリシン（Ｇ）のアラニン（Ａ）又はセリン（Ｓ）による置換；５１位におけるアラニン（Ａ）のイソロイシン（Ｉ）による置換；５２ｂ位におけるリシン（Ｋ）のアルギニン（Ｒ）又はグルタミン（Ｑ）による置換；７８位におけるロイシン（Ｌ）のバリン（Ｖ）による置換からなる群から選択される１又は複数の修飾をさらに含み、且つ、
（ｉｉ）軽鎖可変領域が、Ｋａｂａｔによる番号付けシステムを使用する、４位におけるメチオニン（Ｍ）のロイシン（Ｌ）による置換；１９位におけるアラニン（Ａ）のバリン（Ｖ）による置換；２２位におけるトレオニン（Ｔ）のセリン（Ｓ）による置換；４８位におけるアラニン（Ａ）のイソロイシン（Ｉ）による置換；５１位におけるトレオニン（Ｔ）のセリン（Ｓ）による置換からなる群から選択される１又は複数の修飾をさらに含む、該抗体、又はそれらの抗原結合断片が提供される。

Claims

エンドグリン結合抗体又はその結合断片、および薬学的に許容される賦形剤を含む、肝線維症、腎線維症、肺線維症、腸線維症、眼線維症、又は関節の線維症を治療又は抑制する際に使用するための医薬組成物であって、該抗体又はその結合断片が、アミノ酸配列が配列番号８８、８９、９０、９１、又は９２として記載される重鎖可変領域と、アミノ酸配列が配列番号９３、９４、９５、９６、９７、１００、１０２、又は１０３として記載される軽鎖可変領域とを含む、上記医薬組成物。
前記抗体又はその結合断片は配列番号８９として記載されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号９３として記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
肝線維症の治療又は抑制に使用するための、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
肝線維症が、肝硬変、慢性ウイルス肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、或いは寄生虫又はウイルスから肝臓への慢性傷害によって引き起こされる、請求項３に記載の医薬組成物。
腎臓線維症の治療又は抑制に使用するための、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
腎臓線維症が、慢性腎疾患、メタボリック症候群、膀胱尿管逆流、尿細管間質性腎線維症、糖尿病、糸球体腎炎（ＧＮ）、巣状分節性糸球体硬化症、膜性腎症、又は膜性増殖性ＧＮによって引き起こされる、請求項５記載の医薬組成物。
肺線維症の治療又は抑制に使用するための、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
肺線維症が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、特発線維性肺胞炎、慢性線維化間質性肺炎、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、びまん性実質性肺疾患（ＤＰＬＤ）、特発性間質性肺炎又は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）によって引き起こされる、請求項７に記載の医薬組成物。
腸線維症の治療又は抑制に使用するための、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
眼線維症の治療又は抑制に使用するための、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
関節線維症の治療又は抑制に使用するための、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
抗体又はその結合断片が治療用標識で標識されている、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
肝線維症は、寄生虫又はウイルスから肝臓への慢性傷害によって引き起こされ、該寄生虫又はウイルスがＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、又は住血吸虫を含む、請求項４に記載の医薬組成物。
１又は複数の線維症阻害剤とともに投与するように製剤化される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
抗体又はその結合断片は、患者当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１７５ｍｇ／ｋｇ、又は約２００ｍｇ／ｋｇの量での投与用に製剤化される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。