JP2017537126A

JP2017537126A - 非小細胞肺癌に対するキノリン誘導体

Info

Publication number: JP2017537126A
Application number: JP2017530728A
Authority: JP
Inventors: ワン，シュンクィアン; ミャオ，ヤードン; ジョウ，ミン; ワン，シャンチュン; ヤン，リン; シ，ウェイ
Original assignee: チアタイチオギンファーマスーチカルグループコーポレイテッド，リミテッド; アドベンチェンラボラトリーナンジンエルティーディー．
Priority date: 2014-12-09
Filing date: 2015-12-09
Publication date: 2017-12-14
Anticipated expiration: 2035-12-09
Also published as: US20170304290A1; CN107001326A; US20190298712A1; US10307412B2; AU2015360095B2; EP3231797A4; EP3231797B1; JP6865684B2; ES2793286T3; CN107001326B; WO2016091168A1; EP3231797A1; AU2015360095A1; US10888559B2

Abstract

本出願は非小細胞肺癌に対抗するキノリン誘導体を提供する。本出願に提供される１‐［［［４‐（４‐フルオロ‐２‐メチル）‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）オキシ‐６‐メトキシキノリン‐７‐イル］オキシ］メチル］シクロプロピルアミン又はその薬学的に許容可能な塩は非小細胞肺癌を治療するために使用可能であり、またプラセボと比較して、増悪生存期間を伴わずに非小細胞肺癌患者を有意に回復させることが可能である。本出願に提供される１‐［［［４‐（４‐フルオロ‐２‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）オキシ‐６‐メトキシキノリン‐７‐イル］オキシ］メチル］シクロプロピルアミン又はその薬学的に許容可能な塩は肺腺癌を治療するために使用可能であり、またプラセボと比較して、増悪生存期間を伴わずに肺腺癌患者を有意に回復させることが可能である。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年１２月９日中国知識産権局に提出された中国特許出願第２０１４１０７４９３９４．０号の優先権及び利益を主張し、当該出願の開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。

本出願は製薬技術の分野に関し、また、抗腫瘍目的のキノリン誘導体の使用に関する。具体的には、本出願は非小細胞肺癌（例えば、肺腺癌）の治療におけるキノリン誘導体の使用に関する。

癌は世界の多くの地域で主要な公衆衛生上の問題となっている。中でも、肺癌は罹患率及び死亡率が高いことから、世界における癌死の主要原因の完全な一因となっており、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）では、プラチナ含有化学療法は進行性患者の生存率を変えることができるが、進行した非小細胞肺癌の予後は依然として非常に不良であり、５年生存率は１０％未満である。生存率を高めるために肺癌における腫瘍形成及び化学耐性の更なる研究が必要であるという報告がある（非特許文献１）。細胞形態学に基づいて、腺癌は一般的なＮＳＣＬＣ群である（非特許文献２）。ＮＳＣＬＣの第一選択化学療法レジメンには通常、プラチナ含有薬が含まれ、このことはプラチナ系薬物（シスプラチン又はカルボプラチン）に第２の化学療法剤（パシフィックパクリタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビン、ビノレルビン等）を添加することを指摘している（非特許文献３）。進行非小細胞肺癌では、特に肺腺癌は、ドライビング遺伝子標的療法が特定の臨床効果を挙げているが、最終的には耐性を得て疾患進行をもたらし、非ドライビング遺伝子を有する肺腺癌の治療は依然としてプラチナ系化学療法に基づいている。従って、より良好な治療を達成し、生存率を向上させ、患者に実質的な利益をもたらすため、非小細胞肺癌及び組織タイプの肺腺癌は依然としてより多くの薬物の開発を必要としている。

ＪｅｍａｌＡら，ＣａｎｃｅｒＳｔａｔｉｓｔｉｃｓ，ＣＡＣａｎｃｅｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．，５６，１０６‐１３０，２００６年Ｔｒａｖｉｓら，ＬｕｎｇＣａｎｃｅｒＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅ, Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ‐Ｒａｖｅｎ, ＮｅｗＹｏｒｋ, ３６１‐３９５, １９９６年Ｄａｄａｒｉｏら，２０１０年；ＮａｔｉｏｎａｌＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＣａｎｃｅｒＮｅｔｗｏｒｋＯｎｃｏｌｏｇｙＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅＧｕｉｄｅ，Ｎｏｎ‐ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ，２０１０年，第２版

１態様では、本出願は、治療有効量の下記構造式を有する化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩を、治療を必要とする患者に投与する工程を含む、非小細胞肺癌を治療する方法を提供する。

別の態様では、本出願は、非小細胞肺癌を治療するための上記構造式を有する化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

更に別の態様では、本出願は、非小細胞肺癌を治療するための上記構造式を有する化合物Ｉ又は医薬組成物を提供するものであり、当該医薬組成物は化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体を含む。

１態様では、本出願は非小細胞肺癌の治療方法を提供し、当該方法は治療有効量の下記構造式を有する化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩を被験体に投与する工程を含む。

本出願のいくつかの実施形態は進行性非小細胞肺癌及び／又は転移性非小細胞肺を治療する方法を提供し、当該方法は治療有効量の化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩を、治療を必要とする患者に投与する工程を含む。

本出願のいくつかの実施形態はＥＧＦＲ突然変異のある非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、当該方法は治療有効量の化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩を、治療を必要とする患者に投与する工程を含む。

本出願のいくつかの実施形態は肺腺癌を治療する方法を提供し、当該方法は治療有効量の化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩を、治療を必要とする患者に投与する工程を含む。

本出願のいくつかの実施形態は進行性肺腺癌及び／又は転移性肺腺癌を治療する方法を提供し、当該方法は治療有効量の化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩を、治療を必要とする患者に投与する工程を含む。

本出願のいくつかの実施形態はＥＧＦＲ突然変異が陰性である肺腺癌を治療する方法を提供し、当該方法は治療有効量の化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩を、治療を必要とする患者に投与する工程を含む。

化合物Ｉはその遊離塩基形態で、又はその塩、水和物及びプロドラッグの形態で投与してもよく、プロドラッグはインビボで遊離塩基形態の化合物Ｉに変換される。例えば、化合物Ｉの薬学的に許容可能な塩は本出願の範囲内で、当技術分野で公知の方法に従って異なる有機酸及び無機酸から生成可能である。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉは化合物Ｉ塩酸塩の形態で投与する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは塩酸塩の形態で投与する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは二塩酸塩の形態で投与する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは化合物Ｉ塩酸塩の結晶の形態で投与する。特定の実施形態では、化合物Ｉは二塩酸塩の結晶の形態で投与する。

化合物Ｉは、下記構造式を有する化学名１‐［［［４‐（４‐フルオロ‐２‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）オキシ‐６‐メトキシキノリン‐７‐イル］オキシ］メチル］シクロプロピルアミンを有する。

化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、頬、鼻腔内、吸入、膣、眼内、局所、皮下、脂肪、関節内、腹腔内及び髄腔内などの多様な経路で投与可能であるが、これらに限定するものではない。特定の導入では、経口で投与する。

化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩の量は、疾患の重症度、疾患に対する応答、何らかの治療関連毒性、患者の年齢及び健康状態に応じて投与し得る。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ又は薬学的に許容可能な塩の１日量は３ｍｇ〜３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ又は薬学的に許容可能な塩の１日量は５ｍｇ〜２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ又は薬学的に許容可能な塩の１日量は８ｍｇ〜１６ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ又は薬学的に許容可能な塩の１日量は１０ｍｇ〜１４ｍｇである。特定の実施形態では、化合物Ｉ又は薬学的に許容可能な塩の１日量は８ｍｇである。特定の実施形態では、化合物Ｉ又は薬学的に許容可能な塩の１日量は１０ｍｇである。特定の実施形態では、化合物Ｉ又は薬学的に許容可能な塩の１日量は１２ｍｇである。

化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩は１日１回以上投与してもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩は１日１回投与する。１実施形態では、経口固形製剤で１日１回投与する。

上記治療方法では、投与方法は、薬物の活性、毒性及び患者の耐容性に従って総合的に決定できる。好ましくは、化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩は間隔を置いて投与する。間隔投与には投与期間及び退薬期間があり、化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩は投与中、１日に１回以上投与してもよい。例えば投与期間中、化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩を毎日投与し、その後、退薬期間中は一次中断し、続いて投与期間、その後に退薬期間が続き、これを数回繰り返すことが可能である。投与期間と退薬期間との日数の比は、２：０．５〜５、好ましくは２：０．５〜３、より好ましくは２：０．５〜２、より好ましくは２：０．５〜１である。

いくつかの実施形態では、連続投薬を２週間継続し、次いで投薬中断を２週間継続する。いくつかの実施形態では、投与は１日１回であり、連続投薬を１４日間継続し、次いで退薬を１４日間継続する；その後に投与を１日１回１４日間行い、その後、１４日間退薬する；連続投薬を２週間継続し、その後、退薬を２週間継続する投与間隔は数回繰り返すことが可能である。

いくつかの実施形態では、連続投薬を２週間継続し、次いで投薬中断を１週間継続する。いくつかの実施形態では、投与は１日１回であり、連続投薬を１４日間継続し、次いで退薬を７日間継続する；その後に投与を１日１回１４日間行い、その後、７日間退薬する；連続投薬を２週間継続し、その後、退薬を１週間継続する投与間隔は数回繰り返すことが可能である。

いくつかの実施形態では、連続投薬を５日間継続し、次いで投薬中断を２日間継続する。いくつかの実施形態では、投与は１日１回であり、連続投薬を５日間継続し、次いで退薬を２日間継続する；その後に投与を１日１回５日間行い、その後、２日間退薬する；連続投薬を５日間継続し、その後、退薬を２日間継続する投与間隔は数回繰り返すことが可能である。

特定の具体的な実施形態では、１日１回、１２ｍｇの用量で２週間経口投与し、１週間退薬した。

別の態様では、本出願は、非小細胞肺癌の治療のための下記構造式を有する化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

本出願のいくつかの実施形態は、進行性非小細胞肺癌及び／又は転移性非小細胞肺癌を治療するための化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

本出願のいくつかの実施形態は、ＥＧＦＲ変異体陰性非小細胞肺癌を治療するための化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

本出願のいくつかの実施形態は、肺腺癌を治療するための化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

本出願のいくつかの実施形態は、ＥＧＦＲ変異体陰性肺腺癌を治療するための化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

本出願のいくつかの実施形態は、進行性肺腺癌及び／又は転移性肺腺癌を治療するための化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

化合物Ｉはその遊離塩基形態で、又はその塩、水和物及びプロドラッグの形態であってもよく、プロドラッグはインビボで遊離塩基形態の化合物Ｉに変換される。例えば、化合物Ｉの薬学的に許容可能な塩は本出願の範囲内で、当技術分野で公知の方法に従って異なる有機酸及び無機酸から生成可能である。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩は化合物Ｉ塩酸塩の形態である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは塩酸塩の形態である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは二塩酸塩の形態である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは化合物Ｉ塩酸塩の結晶の形態である。特定の実施形態では、化合物Ｉは二塩酸塩の結晶の形態である。

化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩の量は、疾患の重症度、疾患に対する応答、何らかの治療関連毒性、患者の年齢及び健康状態に応じて投与し得る。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ又は薬学的に許容可能な塩の１日量は３ｍｇ〜３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ又は薬学的に許容可能な塩の１日量は５ｍｇ〜２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ又は薬学的に許容可能な塩の１日量は８ｍｇ〜１６ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ又は薬学的に許容可能な塩の１日量は１０ｍｇ〜１４ｍｇである。

更に別の態様では、本出願は非小細胞肺癌を治療するための下記構造式を有する化合物Ｉ又は医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体を含む。

本出願のいくつかの実施形態は、進行性非小細胞肺癌及び／又は転移性非小細胞肺癌を治療するための化合物Ｉ又は医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体を含む。

本出願のいくつかの実施形態は進行性非小細胞肺癌及び／又は転移性非小細胞肺癌を治療するための化合物Ｉ又は医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体を含む。

本出願のいくつかの実施形態はＥＧＦＲ変異体陰性非小細胞肺癌を治療するための化合物Ｉ又は医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体を含む。

本出願のいくつかの実施形態は肺腺癌を治療するための化合物Ｉ又は医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体を含む。

本出願のいくつかの実施形態は進行性肺腺癌及び／又は転移性肺腺癌を治療するための化合物Ｉ又は医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体を含む。

本出願のいくつかの実施形態はＥＧＦＲ変異体陰性肺腺癌を治療するための化合物Ｉ又は医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体を含む。

化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩の量は、疾患の重症度、疾患に対する応答、何らかの治療関連毒性、患者の年齢及び健康状態に応じて投与し得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、単位用量に基づいて３ｍｇ〜３０ｍｇの化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、上記医薬組成物は、単位用量に基づいて５ｍｇ〜２０ｍｇの化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、上記医薬組成物は、単位用量に基づいて８ｍｇ〜１６ｍｇの化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、上記医薬組成物は、単位用量に基づいて１０ｍｇ〜１４ｍｇの化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩を含む。本出願では、例えば錠剤又はカプセルの場合、「単位用量に基づいて１２ｍｇの化合物Ｉを含む」とは、最終製剤に含まれる各錠剤又は各カプセルが１２ｍｇの化合物Ｉを含むことを意味する。

特定の具体的な実施形態では、上記医薬組成物は、単位用量に基づいて８、１０又は１２ｍｇの化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩を含む。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉは経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、頬、鼻腔内、吸入、膣、眼内、局所投与、皮下、腹腔内、腹腔内及び髄腔内製剤；好ましくは錠剤、カプセル、粉末、顆粒、薬剤、滴下薬、ペースト、粉末等の経口投与に適した製剤、好ましくは錠剤及びカプセルとして処方してもよい。ここでは錠剤は一般的な錠剤、分散性錠剤、発泡性錠剤、徐放性錠剤、放出制御錠剤又は腸溶錠でもよく、カプセルは一般的なカプセル、徐放性カプセル、放出制御カプセル又は腸溶性カプセルとすることが可能である。上記経口製剤は、当技術分野で公知の薬学的に許容可能な担体を用いた従来法により調製可能である。薬学的に許容可能な担体には充填剤、吸収剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤等が挙げられる。充填剤には、デンプン、乳糖及びマンニトール、微結晶セルロース等が挙げられ；吸収剤には硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム等が挙げられ；湿潤剤には水、エタノール等が挙げられ；接着剤にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、微結晶セルロース等が挙げられ；崩壊剤にはクロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、界面活性剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられ；潤滑剤にはステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、シリカゲル粉末、タルク粉末等が挙げられる。また、医薬品賦形剤には着色料、甘味料等が挙げられる。

上記医薬組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、頬、鼻腔内、吸入、膣、眼内、局所投与、皮下、腹腔内、腹腔内及び髄腔内製剤；好ましくは錠剤、カプセル、粉末、顆粒、薬剤、滴下薬、ペースト、粉末等の経口投与に適した製剤、好ましくは錠剤及びカプセルとして処方してもよい。ここでは錠剤は一般的な錠剤、分散性錠剤、発泡性錠剤、徐放性錠剤、放出制御錠剤又は腸溶錠でもよく、カプセルは一般的なカプセル、徐放性カプセル、放出制御カプセル又は腸溶性カプセルとすることが可能である。上記経口製剤は、当技術分野で公知の薬学的に許容可能な担体を用いた従来法により調製可能である。薬学的に許容可能な担体には充填剤、吸収剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤等が挙げられる。充填剤にはデンプン、乳糖及びマンニトール、微結晶セルロース等が挙げられ；吸収剤には硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム等が挙げられ；湿潤剤には水、エタノール等が挙げられ；接着剤にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、微結晶セルロース等が挙げられ；崩壊剤にはクロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、界面活性剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられ；潤滑剤にはステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、シリカゲル粉末、タルク粉末等が挙げられる。また、医薬品賦形剤には着色料、甘味料等が挙げられる。

好ましくは、化合物Ｉ又は上記医薬組成物は間隔を置いて投与する。間隔投与には投与期間及び退薬期間があり、化合物Ｉ又は上記医薬組成物は投与中、１日に１回以上投与してもよい。例えば投与期間中、化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩を毎日投与し、その後、退薬期間中は一次中断し、続いて投与期間、その後に退薬期間が続き、これを数回繰り返すことが可能である。投与期間と退薬期間との日数の比は、２：０．５〜５、好ましくは２：０．５〜３、より好ましくは２：０．５〜２、より好ましくは２：０．５〜１である。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉ又は上記の医薬組成物は１日に１回以上投与してもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ又は上記の医薬組成物は１日１回投与する。いくつかの実施形態では、経口固形製剤は１日１回投与する。

特定の具体的な実施形態では、１２ｍｇの用量で１日１回２週間経口投与し、１週間退薬する。

本明細書で使用しているように、「進行性」とは、疾患及び合併症の程度に従った非小細胞肺癌の病期を意味し、例えばそれは、ＡＪＣＣ癌病期分類マニュアルであるステージＩＩＩ‐ＩＶ非小細胞肺癌の肺癌病期分類システムＴＮＭ分類に従っている。いくつかの実施形態では、進行性非小細胞肺癌はステージＩＩＩＢ‐ＩＶの非小細胞肺癌である。

本明細書で使用しているように、「ＥＧＦＲ」は上皮増殖因子受容体を指す。

当業者にとって、「ＥＧＦＲ変異陰性」は通常、臨床診断において一般的に使用する遺伝子検出方法に従ってＥＧＦＲ遺伝子変異が検出されなかったことを指す。ＥＧＦＲ変異は様々な方法で検出可能であり、ＤＮＡ変異検出は好ましい方法でのＥＧＦＲが検出された状態であり、多様なＤＮＡ変異検出を利用して腫瘍細胞のＥＧＦＲ変異状態を検出することが可能である。非小細胞肺癌患者の場合、最も一般的なＥＧＦＲ変異はエクソン１９欠失及びエクソン２１変異であり、エクソン１８〜２１（又はエクソン１９及び２１のみ）の直接ＤＮＡ配列決定は妥当な選択である。

本明細書で使用しているように、特段の指示がない限り、本明細書で提供される用量及び範囲は化合物Ｉの遊離塩基形態の分子量に基づいて計算する。

これに関し、投与する化合物Ｉの量は、疾患の重症度、疾患に対する応答、何らかの治療関連毒性、患者の年齢及び健康状態に応じて変更してもよい。投与期間は、薬物の活性、毒性及び患者の耐容性に基づいて決定することが可能である。

特段の指示がない限り、本出願の目的上、本明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は以下の意味を持つべきである。

「患者」は哺乳動物、好ましくはヒトを指す。

「薬学的に許容可能な」とは、一般的に安全かつ非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましい医薬品組成物を調製するためにそれらを使用することを指し、ヒト用薬物の使用に許容される意味も含まれる。

「薬学的に許容可能な塩」には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；又は酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、カプロン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、エチルアルキド、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、ベンジル酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２‐エタンジスルホン酸、２‐ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐クロロベンゼンスルホン酸、Ｐ‐トルエンスルホン酸、３‐フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ‐ブチル酢酸、ドデシル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸等の有機酸との塩が挙げられるが、これらに限定するものではない。

「治療有効量」とは疾患の制御を達成するのに十分な疾患治療のために化合物をヒトに投与することを意味する。

「治療」とは治療有効量の化合物の任意の投与を意味し、また以下の工程を含む：
（１）疾患の病態又は症状を経験しているか、又は示している人体において疾患を抑制する（すなわち、病態及び／又は症状の更なる進行を予防する）、又は
（２）疾患の病態もしくは症状を経験しているか、もしくは示している人体において疾患を改善する（すなわち、病態及び／又は症状を回復させる）。

本明細書では、無増悪生存期間Ｐ２５とは、疾患調査に参加した患者の７５％が疾患を進行させていない期間を指し；増悪生存期間Ｐ５０とは、疾患調査に参加した患者の５０％が疾患を進行させていない期間を指し；無増悪生存期間Ｐ７５とは、疾患調査に参加した患者の２５％が疾患を進行させていない期間を指し；無増悪生存期間とは、統計結果に参加した患者の無増悪生存期間の平均値であった。

以下の特定の実施例は本発明の技術的解決策を説明しているに過ぎず、その範囲は記載された実施形態に限定するものではない。

１‐［［［４‐（４‐フルオロ‐２‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）オキシ‐６‐メトキシキノリン‐７‐イル］オキシ］メチル］シクロプロピルアミン二塩酸塩
１‐［［［４‐（４‐フルオロ‐２‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）オキシ‐６‐メトキシキノリン‐７‐イル］オキシ］メチル］シクロプロピルアミンを国際公開第２００８１１２４０７号の実施例２４の方法で調製した後、明細書の「塩形成の例」にある生成法を参照して、標題の化合物を調製した。

１‐［［［４‐（４‐フルオロ‐２‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）オキシ‐６‐メトキシ‐キノリン‐７‐イル］オキシ］メチル］シクロプロピルアミン二塩酸塩（化合物１の二塩酸塩）を含むカプセル
成分量（１０００カプセル中）
化合物Ｉの二塩酸塩１４．１６ｇ（１２ｇの化合物Ｉと当量）
マンニトール８９ｇ
微結晶セルロース１３８．４ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース５．９ｇ
ステアリン酸マグネシウム０．９９ｇ

化合物Ｉの二塩酸塩を粉砕し、８０メッシュ篩で篩分けした後、マンニトール及びヒドロキシプロピルセルロースと均一に混合し、次に所定量の微結晶セルロースを加え、均一に混合し、０．８ｍｍ篩で篩分けした；最後に所定量のステアリン酸マグネシウムを加え、均一に混合し、得られた混合物をカプセルに充填した。

無作為試験、二重盲検試験、プラセボ対照試験を、病理学的に非小細胞肺癌と診断された測定可能病変の患者において行い、患者らは第２選択療法又はそれ以上の選択療法を受け、又は上述の治療に耐容性があり、また他の細胞毒性薬、放射線療法もしくは手術で４週間以上治療している者であった。本試験では初めに、非小細胞肺癌患者の治療において化合物Ｉの二塩酸塩カプセルの有効性をプラセボに対して評価した。評価の主な結果は無増悪生存期間（ＰＦＳ）とした。本試験には、１８〜７０歳の１１７人の非小細胞肺癌患者が登録された。そのうち５７人の患者をプラセボ群に無作為に割り当て、６０人の患者を化合物Ｉの二塩酸塩群に無作為に割り当てた。

上述の適格な非小細胞肺癌患者に、臨床試験で化合物Ｉの二塩酸塩／プラセボを投与した。患者らに１２ｍｇ／０ｍｇの化合物Ｉ／プラセボを個別に１日１回、連続的に２週間投与し、その後、投与から１週間休薬し、すなわちサイクルレジメンの期間は３週間（２１日間）であった。連続療法に不適格な患者、又はその疾患が再評価により進行性疾患（ＰＤ）であった患者は投薬から除外した。

結果：合計１１７人の非小細胞肺癌患者を本研究に登録し、このうち５７人の患者をプラセボ群に無作為に割り当て、６０人の患者を化合物Ｉの二塩酸塩群に無作為に割り当てた。プラセボ群の４３人の患者及び化合物Ｉの二塩酸塩群の３０人の患者をデータ統計に含め、脱落したか、研究から除外されたか、又は経過観察中の残りの患者は統計に含めなかった。結果を下記表に示す：

上記の結果から、化合物Ｉの二塩酸塩は非小細胞肺癌患者の無増悪生存期間を大幅に延長できることが示された。

無作為試験、二重盲検試験、プラセボ対照試験を、病理学的に肺腺癌と診断された測定可能病変の患者において行い、患者らは第２選択療法又はそれ以上の選択療法を受け、又は上述の治療に耐容性があり、また他の細胞毒性薬、放射線療法もしくは手術で４週間以上治療している者であった。本試験では初めに、肺腺癌患者の治療において化合物Ｉの二塩酸塩カプセルの有効性をプラセボに対して評価した。評価の主な結果は無増悪生存期間（ＰＦＳ）とした。本試験には、１８〜７０歳の１０４人の肺腺癌患者が登録された。そのうち５０人の患者をプラセボ群に無作為に割り当て、５４人の患者を化合物Ｉの二塩酸塩群に無作為に割り当てた。

上述の適格な肺腺癌患者に、臨床試験で化合物Ｉの二塩酸塩／プラセボを投与した。患者らには１２ｍｇ／０ｍｇの化合物Ｉ／プラセボを個別に１日１回、連続的に２週間投与し、その後、投与から１週間休薬した。すなわちサイクルレジメンの期間は３週間（２１日間）であった。連続療法に不適格な患者、又はその疾患が再評価により進行性疾患（ＰＤ）であった患者は投薬から除外した。

結果：合計１０４人の肺腺癌患者を本研究に登録し、このうち５０人の患者をプラセボ群に無作為に割り当て、５４人の患者を化合物Ｉの二塩酸塩群に無作為に割り当てた。プラセボ群の３７人の患者及び化合物Ｉの二塩酸塩群の３０人の患者をデータ統計に含め、脱落したか、研究から除外されたか、又は経過観察中の残りの患者は統計に含めなかった。結果を下記表に示す：

上記の結果から、化合物Ｉの二塩酸塩は肺腺癌患者の無増悪生存期間を大幅に延長できることが示された。

Ａ）病歴
４５歳の女性、生年月日１９６８年１月１１日、高脂血症歴あり、喫煙歴なし。２０１１年１月６日、造影所見と併用して、気管支擦過ブラシ生検から非小細胞癌、腺癌の可能性が高いことが分かり、臨床診断では：右下肺腺癌、右胸膜転移、両肺転移、縦隔リンパ節転移及び脳転移（Ｔ４Ｎ２Ｍ１ｂ、ステージＩＶ）に達していた。２０１１年１月２０日から２０１１年４月１日まで、ペメトレキセド／シスプラチン併用療法を４治療サイクルで実施し、最良の総合的応答はＳＤ（安定的疾患）であった。２０１１年５月５日から２０１２年５月３０日まで、エルロチニブを投与し、最良の総合的応答はＰＲ（部分応答）であった；２０１２年６月４日から２０１２年８月１８日まで、ドセタキセル／ネダプラチン併用レジメンを４サイクル繰り返し、最良の総合的応答はＳＤ（安定的疾患）であった。２０１２年１２月３日から２０１３年８月３日まで、エルロチニブを投与し、最良の総合的応答はＳＤ（安定的疾患）であった。２０１３年５月１３日から２０１３年８月１０日まで、ゲムシタビン／カルボプラチン併用レジメンを５サイクル繰り返し、最良の総合的応答はＰＲ（部分応答）であった。

２０１３年９月３日から、化合物Ｉの二塩酸塩のカプセルを１日１回１２ｍｇ、反復治療サイクル（２週間連続する投与と、その後の１週間の休薬を１回の治療サイクルとする）で経口投与した。

Ｂ）治療応答及び毒性の評価
４週間の経過観察で治療毒性を評価し、血球数及び血液化学を２又は３週間ごとに分析し、またＣＴスキャンに基づいて治療応答を評価した。

Ｃ）ＣＴスキャン結果
化合物Ｉの二塩酸塩で６週間治療した後、２つの測定可能な病変の最長径の合計は４５．７ｍｍから３１．４３ｍｍ（３１．２２％減少）に減少し、その後、１０回の治療サイクル（２１０日）で連続的に治療したところ２６ｍｍ（４３．１％減少）に減少し、最良の総合的応答の評価はＰＲ（部分応答）であった。

Ｄ）耐容性
全体的に化合物Ｉの二塩酸塩による治療は十分に許容され、血球数などの血液定期検査に有意な変化はなかった。

Ａ）病歴
喫煙歴３０年（２０本／日）の退職した６７歳の女性、１０年前に甲状腺腺腫切除を受けている。造影所見と併用して、事前の気管支擦過ブラシ生検から腺癌の可能性が高い非小細胞肺癌が示され、臨床診断では：左上葉肺腺癌、両肺転移、縦隔リンパ節転移、両鎖骨上リンパ節転移（Ｔ４Ｎ３Ｍ１ａ、ステージＩＶ）に達しており、複数のラクナ梗塞、心膜液貯留、胆管結石症及び他の疾患を伴っていた。２０１３年８月１日から２０１３年９月１日まで、ＴＰレジメン（パクリタキセル／シスプラチン）の治療サイクルが行われたが、その結果は不十分であり、その後化学療法レジメンを変更した。２０１３年１２月２６日から２０１４年１月１５日まで、ＧＰレジメン（ゲムシタビン／シスプラチン）を１治療サイクルで投与したが、依然として不十分な結果となった。２０１４年１月２０日、塩酸イコチニブ錠１２５ｍｇを１日３回経口投与したが、結果は不明である。２０１４年２月２７日、ＣＴスキャンから、両肺、左肺リンパ節の門、両鎖骨上リンパ節及び縦隔リンパ節などの身体の一部に病変がいくつか存在していることが示され、左上葉肺の前区にある病変の最長径は３７ｍｍ、縦隔リンパ節にある病変の最短径は２１ｍｍであった。腫瘍マーカー試験から、ＣＥＡレベルが最大１０７．４１ｎｇ／ｍＬであることが示され、これは正常範囲内ではなかった。

２０１４年２月２８日から、化合物Ｉの二塩酸塩のカプセルを１日１回１２ｍｇ、反復治療サイクル（２週間連続する投与と、その後の１週間の休薬を１回の治療サイクルとする）で経口投与した。

Ｂ）ＣＴスキャン結果
化合物Ｉの二塩酸塩で治療した後、標的病変の最長径の合計は大幅に減少した。治療を受ける前、２つの測定可能な標的病変の直径の合計は５８ｍｍ（左上葉肺の前区３７ｍｍ、縦隔リンパ節２１ｍｍ）であり、３週間の投与後には３６ｍｍに減少し、すなわち３７．９％減少した（左上葉肺の前区１８ｍｍ、縦隔リンパ節１８ｍｍ）；その後、６週間投与したところ２９ｍｍに減少し、すなわち５０％減少した（左上葉肺の前区１４ｍｍ、縦隔リンパ節１５ｍｍ）；９週間の投与後に２６ｍｍに減少し、すなわち５５．２％減少した（左上葉肺の前区１０ｍｍ、縦隔リンパ節１６ｍｍ）；その後、１２週間投与したところ２６ｍｍのまま留まり、すなわち５５．２％減少した（左上葉肺の前区１０ｍｍ、縦隔リンパ節１６ｍｍ）；１５週間の投与後に２５ｍｍに減少し、すなわち５６．９％減少した（左上葉肺の前区１０ｍｍ、縦隔リンパ節病変１５ｍｍ）。非標的病変及び新規な病変の進行は見られなかった。２０１４年１２月４日まで、化合物Ｉの二塩酸塩を２７９日間投与し、１４回目の治療サイクル中に治療を継続し、そのとき腫瘍に対する持続的な応答及び治療の良好な臨床成績が見られた。

Ｃ）耐容性
全体的に化合物Ｉの二塩酸塩による治療は十分に許容された。血液変化は有意ではなかった。治療中に薬物に関連する心毒性はなかった。

２０１４年６月２日、６２歳の女性患者において、ＣＴ検査により左肺癌、肺転移、両肺門及び縦隔、右鎖骨上リンパ節転移が見られ、ＥＣＴから骨転移が示唆され、頭蓋ＭＲＩから左前頭葉転移が示唆された。ＣＴガイド肺穿刺により患者は非小細胞肺癌と診断された。遺伝子検出では、ＥＭＬ４‐ＡＬＫ融合遺伝子に変異はなく、ＥＧＦＲ遺伝子も変異はなかった。

２０１４年６月９日から２０１４年９月２５日まで、シスプラチン及びペメトレキセド化学療法により６サイクルで患者を治療し、最良の有効性はＰＲであった。治療中、患者はＩＩ度の胃腸反応を示し、骨髄抑制はなかった。２０１４年１０月１７日から退院の２０１４年１１月１日まで、患者はＴｉｇｕｉｏカプセルを２週間投与され、咳の緩和及び軽度の胸部圧迫を示した。２０１５年１月２７日、検査により疾患の進行が見られた。２０１５年１月３１日から２０１５年６月２１日まで、患者にドセタキセル化学療法と併用してイコチニブを６サイクル投与し、最良の有効性はＳＤであった。２０１５年７月８日、患者は化合物Ｉの二塩酸塩カプセルの臨床試験に参加し、同日に化合物Ｉの二塩酸塩カプセル治療を開始し、１サイクルの計画は１回１２ｍｇ用量で１日４回とし、２週間投薬を継続し、その後、投薬を１週間中断した。

２０１５年７月２９日、患者は１サイクルで治療を受け、強調ＣＴから、肺左上葉の閉塞性炎症、両肺転移、肥大肺の下葉間の間隙、左肺門及び縦隔リンパ節転移、右鎖骨上リンパ節が示唆され、また両側胸膜転移が起こりそうであり、一部は好転し、一部は有意に変化しなかった。最良の有効性の評価は、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従ってＰＲに達した。

２０１５年８月２０日、患者の頭部強調ＣＴから、左側頭葉小結節がベースラインよりわずかに小さいことが示唆された。

２０１５年１１月１２日、強調ＣＴから、状態が制御され、有効性が依然としてＰＲであることが示唆された。期日まで患者は有害反応に耐え、治療を継続することができた。

２０１３年３月、６２歳の男性においてＣＴガイド肺穿刺により非小細胞肺癌扁平上皮癌と診断され、頭蓋ＭＲＩにより左前頭葉転移が示唆された。遺伝子検出では、ＥＭＬ４‐ＡＬＫ融合遺伝子に変異はなく、ＥＧＦＲ遺伝子も変異はなかった。

２０１３年３月２６日から２０１３年６月５日まで、シスプラチン及びゲムシタビン化学療法により４サイクルで患者を治療し、最良の有効性はＳＤであった。化学療法の終了後、患者は１サイクルの間に肺局所放射線療法で治療し、その間、有害反応は軽度であった。２０１３年９月９日から２０１３年１０月６日まで、シスプラチン及びゲムシタビン化学療法により２サイクルで患者を治療した。２０１３年１２月、ＣＴ検査により疾患は進行していることが確認された。２０１４年３月２４日から、ドセタキセル化学療法により１サイクルで患者を治療した。化学療法後、骨髄抑制、口腔感染、肺炎が起こり、対症療法後に症状が改善した。２０１４年１２月１０日、検査ＣＴから以下のことが示唆された：１．右上後部肋骨下軟組織陰影が以前より増加していた；２．両肺には複数の肺大気胞があり、これは以前と比較してほとんど変化がなかった；３．両肺には炎症があり、その範囲は以前より小さかった；４．左鎖骨、縦隔及び右肺門には、以前よりやや大きい複数のリンパ節があった。２０１５年１月７日から２０１５年１月２９日まで、ゲムシタビン及びネダプラチン（ＮＤＰ）を投与し、化学療法後にグレードＩＩＩの骨髄抑制が出現した。これはＲｉｓｅｗｈｉｔｅ投与後に回復した。２０１５年３月４日の検査では、ＣＴから、右肺腫瘤が以前より増加していることが示唆された。２０１５年３月６日、患者は経口Ｔｉｇｇｉｏ治療を受けた。２０１５年５月２７日、検査ＣＴから進行が示唆された。２０１５年６月２日、右肺扁平上皮癌放射線療法及び化学療法後に、病理診断で（右肺）低分化癌が示唆された。

２０１５年６月４日から、患者は化合物Ｉの二塩酸塩カプセル治療を受け、１サイクルの計画は１回１２ｍｇ用量で１日４回とし、２週間投薬を継続し、その後、投薬を１週間中断した。２０１５年６月２５日、患者を１サイクルで治療し、強調ＣＴから、以前よりやや小さい右肺門軟部組織密集塊が示唆され；左鎖骨、縦隔及び右肺門には複数のリンパ節があり；両肺には炎症があり、以前より小さくなっていた；両肺には複数の肺大気胞があり、以前より小さくなっていた；有効性の評価はＲＥＣＩＳＴ１．１によるとＳＤに達し、全体として標的病変は６６ｍｍであり、これはベースラインより１０ｍｍ減少していた。

２０１５年７月１５日、患者の強調ＣＴから右肺門軟組織密集塊が示唆されたが、これは以前よりやや小さかった。標的病変の合計は６３ｍｍであった；２０１５年９月８日、強調ＣＴから病変が更に減少したことが示唆され、標的病変の合計は５７ｍｍであった；２０１５年１０月１６日、強調ＣＴから病変の減少が示唆され、標的病変の合計は５６ｍｍであり、これは以前と比較してほとんど変化がなかった；期日まで患者は有害反応に耐え、治療を継続することができた。

Claims

治療有効量の下記構造式を有する化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩を、治療を必要とする患者に投与する工程を含む、非小細胞肺癌を治療する方法。
前記非小細胞肺癌はＥＧＦＲ変異体陰性非小細胞肺癌であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
前記非小細胞肺癌は進行性非小細胞肺癌及び／又は転移性非小細胞肺癌であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
前記非小細胞肺癌は肺腺癌であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
前記非小細胞肺癌はＥＧＦＲ変異体陰性肺腺癌であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
前記非小細胞肺癌は進行性肺腺癌及び／又は転移性肺腺癌であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩は化合物Ｉの塩酸塩、好ましくは化合物Ｉの一塩酸塩又は二塩酸塩であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩は間隔を置いて投与し、投与期間と退薬期間との日数の比は、２：０．５〜５、好ましくは２：０．５〜３、より好ましくは２：０．５〜２、より好ましくは２：０．５〜１であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩は２週間投与した後、２週間中断するか、又は連続的投薬を２週間継続した後、投薬中断を１週間継続するか、又は連続的投薬を５日間継続した後、投薬中断を２日間継続することを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
前記化合物Ｉ又は薬学的に許容可能な塩の１日量は３ｍｇ〜３０ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜２０ｍｇ、より好ましくは８ｍ〜１６ｍｇ、更に好ましくは１０ｍｇ〜１４ｍｇ、最も好ましくは８ｍｇ、１０ｍｇ又は１２ｍｇであることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩の経路は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、鼻腔内、吸入、膣、眼内、局所、皮下、脂肪、関節内、腹腔内及び髄腔内が挙げられるが、好ましくは経口であることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩は１日１回以上、好ましくは１日１回、より好ましくは経口固形製剤で１日１回投与することを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
前記投与は１日１回、１２ｍｇの用量で２週間経口投与し、１週間退薬することを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
非小細胞肺癌の治療のための薬物製剤における下記構造式を有する化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
前記非小細胞肺癌はＥＧＦＲ変異体陰性非小細胞肺癌であることを特徴とする請求項１４に記載の使用。
前記非小細胞肺癌は進行性非小細胞肺癌及び／又は転移性非小細胞肺癌であることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
前記非小細胞肺癌は肺腺癌であることを特徴とする請求項１４に記載の使用。
前記非小細胞肺癌はＥＧＦＲ変異体陰性肺腺癌であることを特徴とする請求項１４に記載の使用。
前記非小細胞肺癌は進行性肺腺癌及び／又は転移性肺腺癌であることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩は化合物Ｉの塩酸塩、好ましくは化合物Ｉの一塩酸塩又は二塩酸塩であることを特徴とする請求項１４〜１９のいずれか１項に記載の使用。
非小細胞肺癌を治療するための下記構造式を有する化合物Ｉ又は医薬組成物であって、前記医薬組成物は化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体を含むことを特徴とする化合物Ｉ又は医薬組成物。
前記非小細胞肺癌はＥＧＦＲ変異陰性非小細胞肺癌であることを特徴とする請求項２１に記載の化合物Ｉ又は医薬組成物。
前記非小細胞肺癌は進行性非小細胞肺癌及び／又は転移性非小細胞肺癌であることを特徴とする請求項２１に記載の化合物Ｉ又は医薬組成物。
前記非小細胞肺癌は肺腺癌であることを特徴とする請求項２１に記載の化合物Ｉ又は医薬組成物。
前記非小細胞肺癌はＥＧＦＲ変異陰性肺腺癌であることを特徴とする請求項２１に記載の化合物Ｉ又は医薬組成物。
前記非小細胞肺癌は進行性肺腺癌及び／又は転移性肺腺癌であることを特徴とする請求項２１に記載の化合物Ｉ又は医薬組成物。
前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩は化合物Ｉの塩酸塩、好ましくは化合物Ｉの一塩酸塩又は二塩酸塩であることを特徴とする請求項２１〜２６のいずれか１項に記載の化合物Ｉ又は医薬組成物。
前記医薬組成物は、単位用量に基づいて３ｍｇ〜３０ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜２０ｍｇ、より好ましくは８ｍｇ〜１６ｍｇ、更に好ましくは１０ｍｇ〜１４ｍｇ、最も好ましくは８ｍｇ、１０ｍｇ又は１２ｍｇの化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩を含むことを特徴とする請求項２１〜２７のいずれか１項に記載の化合物Ｉ又は医薬組成物。
前記化合物Ｉは経口、非経口投与経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、鼻腔内、吸入、膣、眼内、局所、皮下、脂肪、関節内、腹腔内及び髄腔内、好ましくは経口に適した製剤として処方し；又は、前記医薬組成物は経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、頬、鼻腔内、吸入、膣、眼内、局所、皮下、腹腔内及び髄腔内、好ましくは経口に適した製剤であることを特徴とする請求項２１〜２８のいずれか１項に記載の化合物Ｉ又は医薬組成物。
前記製剤は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、滴下薬、ペースト又は粉末、好ましくは錠剤及びカプセルであることを特徴とする請求項２９に記載の化合物Ｉ又は医薬組成物。
前記化合物Ｉ又は医薬組成物は間隔を置いて投与し、投与期間と退薬期間との日数の比は２：０．５〜５、好ましくは２：０．５〜３、より好ましくは２：０．５〜２、より好ましくは２：０．５〜１であることを特徴とする請求項２１〜３０のいずれか１項に記載の化合物Ｉ又は医薬組成物。
前記化合物Ｉ又は医薬組成物は２週間投与した後、２週間中断するか、又は連続的投薬を２週間継続した後、投薬中断を１週間継続するか、又は連続的投薬を５日間継続した後、投薬中断を２日間継続することを特徴とする請求項２１〜３１のいずれか１項に記載の化合物Ｉ又は医薬組成物。
前記化合物Ｉ又は医薬組成物は１日１回以上投与し、好ましくは１日１回、より好ましくは経口固形製剤で１日１回投与することを特徴とする請求項２１〜３２のいずれか１項に記載の化合物Ｉ又は医薬組成物。
前記化合物Ｉ又は医薬組成物は１日１回、１２ｍｇの用量で２週間経口投与し、１週間退薬することを特徴とする請求項２１〜３３のいずれか１項に記載の化合物Ｉ又は医薬組成物。