JP2017538767A - 毛包虫症治療のためのイソオキサゾリン化合物の使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物を投与することにより毛包虫症を治療する方法に関する。【化１】

Description

本発明は、動物の寄生性節足動物侵入の予防または治療に関する。

ニキビダニ属種（ニキビダニ属種（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｓｐｐ．））ダニは、毛包に接する皮脂腺内に寄生する多数の動物の皮膚の通常の共生動物である。数が劇的に増加すると、そのダニは毛包虫症または毛嚢虫症と称される疾患を生じさせ得る。

毛包虫症は、過剰数の毛包ニキビダニによって引き起こされる非感染性炎症性寄生性皮膚疾患である。毛包虫症は、病変に応じて局所性または全身性に分類することができる。局所性毛包虫症は良性疾患であり、ほとんどの場合が６から８週間以内に自然に消失する。

全身性毛包虫症は、全身性病変を有する重度の疾患であり、通常は二次細菌感染によって増悪される（膿毛包虫症）。足皮膚炎を随伴することが一般的である。イヌは、全身性リンパ節腫脹、嗜眠、および深部膿皮、せつ腫症もしくは蜂巣織炎が見られる場合の発熱を伴う全身疾患を有し得る。深部皮膚剥離物または体毛引き抜き（ｐｌｕｃｋｉｎｇ ｈａｉｒ）によって、ダニ、卵および幼虫の形態が多数あることがわかることから、診断は難しくない。

慢性全身性毛包虫症は、苛立たしく治療困難な皮膚疾患である。他の面では健康なイヌでは、その全身型の疾患は、治療せずに解決するのは困難である。

現在利用可能な治療選択肢には、アミトラズ、イベルメクチン、ミルベマイシン・オキシム、経口モキシデクチンおよび局所モキシデクチンなどがあり、ほとんどの場合、３ヶ月以上の期間にわたり複数回（１日１回、週１回、または月１回）投与される。

有効であるためには、これらの治療法では、長期間にわたる飼い主の高いコンプライアンスが要求される。満足な結果を達成するのに長期間もわたり広い処置を複数回行う必要がある場合は、治療の奏功に、飼い主コンプライアンスが重要な要素となり得る。

イヌでの毛包虫症治療で頻繁に遭遇する問題は、イヌにおいて治療後のダニの完全除去が確保できないという点であり、最初は奏功したと思われた治療完了から数ヶ月後に再侵入が検出されることがあり得る。

従って、ダニを効果的に抑制し、そして投与に好都合であり、よって飼い主コンプライアンスを助け再侵入や疾患再発を防止する、動物特にイヌでのニキビダニ属種（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｓｐｐ．）侵入および毛包虫症を治療する方法を提供することが望ましい。

本発明は、哺乳動物、特にはコンパニオン・アニマル、特にイヌの毛包虫症の治療用の医薬の製造のための、下記式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物またはその塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキサイドの使用を提供し、

式中、
Ｒ^１＝ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮであり、
ｎ＝０から３の整数、好ましくは１、２または３であり、
Ｒ^２＝Ｃ_１−Ｃ_３−ハロアルキル、好ましくはＣＦ_３またはＣＦ_２Ｃｌであり、
Ｔ＝１以上の基Ｙによって置換されていても良い、５員もしくは６員の環であり、
Ｙ＝メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２−Ｃ＝Ｓであるか、２個の隣接する基Ｙが一緒になって、鎖、特に３もしくは４員の鎖を形成し；
Ｑ＝Ｘ−ＮＲ^３Ｒ^４、または、１以上の基によって置換されていても良い５員Ｎ−ヘテロアリール環であり；
Ｘ＝ＣＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳであり、
Ｒ^３＝水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル，メトキシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−アミノ、ハロエチルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−カルボニルメチル、プロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、

であり、
ここで、Ｚ^Ａ＝水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル（ＣＦ_３）であり；
Ｒ^４＝水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチル、シアノメチルアミノカルボニルメチルまたはハロエチルアミノカルボニルエチルであり；
または、Ｒ^３およびＲ^４が一緒になって、

からなる群から選択される置換基を形成している。

本発明は、有効量の本明細書に記載のイソオキサゾリン化合物および医薬製剤の場合は医薬として許容される担体を含む、動物での全身性毛包虫症の治療で使用される、本願に記載のイソオキサゾリン化合物またはそのようなイソオキサゾリン化合物を含む医薬組成物に関するものでもある。

本発明はさらに、本明細書に記載のイソオキサゾリン化合物の単回投与を含む、イヌにおけるニキビダニ属種（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｓｐｐ．）ダニの抑制方法を提供する。

本発明の発明者らは、哺乳動物の毛包虫症が、有効量の本願に記載にイソオキサゾリン化合物を投与することで治療可能であることを発見した。そのようなイソオキサゾリン化合物を単回投与することで、ニキビダニ属種（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｓｐｐ．）ダニに対する完全な殺ダニ効果およびイヌにおける全身性毛包虫症に対する高い効力が得られることが認められている。

実施例において示されているように、Ｂｒａｖｅｃｔｏ（登録商標）チュアブル錠としてのフルララネルをイヌに単回投与した後、皮膚剥離物中のダニの数は、第２８日に９９．８％減少し、投与後第５６日および８４日で１００％減少した。２８日間隔で３回先行技術のＡｄｖｏｃａｔｅ（登録商標）（イミダクロプリド／モキシデクチン）処置を受けたイヌと比較して、Ｂｒａｖｅｃｔｏ（登録商標）処置イヌでは第５６日および第８４日に、ダニが統計的に有意に（Ｐ≦０．０５）少ないことが認められた。

全身性毛包虫症の抑制のための先行技術の方法では、長期間にわたるアミトラズまたは大環状ラクトン、例えばミルベマイシン・オキシム、モキシデクチン（ｍｏｘｉｄｅｃｔｉｏｎ）、イベルメクチン、ドラメクチンまたはセラメクチンの複数回全ての処理（１日１回または非常に頻繁な投与）が必要となる。

そのような複数処置では頻繁な扱いが必要であることから非常に負担が大きく、それには処置される動物の協力が必要であるが、常にその協力が得られるとは限らない。

先行技術の方法のさらなるマイナス部分および飼い主コンプライアンスが限られる理由は、そのような処置法に関連する高コストである。

長期間にわたる比較的高用量の殺ダニ化合物により、場合によって、処置動物、特にイベルメクチン感受性品種のイヌ、例えばコリーにおいて重度の有毒な副作用が生じたことから、先行技術の化合物投与にはさらに、そのような治療の副作用の高いリスクがある。

特に、先行技術のアミトラズによる浴槽処置ではさらに、飼い主が化合物との接触を回避するための特別な手段を取る必要があり、液浴は十分に換気された場所で行うべきである。さらに、十分な効力を得るためには、イヌの被毛を刈る必要があった。

しかしながら、飼い主のコンプライアンス欠如のために必要な治療スケジュールが完了していない場合、毛包虫症再発のリスクが非常に高い。治療が不首尾となる別の理由は、使用される化合物の効力に限度があり、一部のニキビダニがその治療から生き残ったというものである。

本発明者らは驚くことに、先行技術のそのような欠点は、本願に記載のイソオキサゾリン化合物、特にフルララネルを用いた場合に防止できることを見出した。

有効用量の本発明によるイソオキサゾリン化合物を投与することを必要とする本発明の方法により、飼い主による早期治療中止が回避されよう。

本発明で使用されるイソオキサゾリン化合物は、式（Ｉ）によって記載することができる。

式中、
Ｒ^１＝ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮであり、
ｎ＝０から３の整数、好ましくは１、２または３であり、
Ｒ^２＝Ｃ_１−Ｃ_３−ハロアルキル、好ましくはＣＦ_３またはＣＦ_２Ｃｌであり、
Ｔ＝５員もしくは６員の環であり、それは、１以上の基Ｙによって置換されていても良く、
Ｙ＝メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２−Ｃ＝Ｓであるか、２個の隣接するＹが一緒になって、鎖ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ、Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ、ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ、ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ、またはＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ、ＨＣ＝ＨＣ−ＣＨ、ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ、Ｎ−ＣＨ＝ＣＨを形成し；
Ｑ＝Ｘ−ＮＲ^３Ｒ^４、または、１以上の基Ｚ^Ａ、Ｚ^ＢＺ^Ｄによって置換されていても良い、５員Ｎ−ヘテロアリール環であり；
Ｘ＝ＣＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳであり、
Ｒ^３＝水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル，メトキシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−アミノ、ハロエチルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−カルボニルメチル、プロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、

であり、
Ｒ^４＝水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチル、シアノメチルアミノカルボニルメチルまたはハロエチルアミノカルボニルエチルであり；または
Ｒ^３およびＲ^４が一緒になって、

からなる群から選択される置換基を形成しており、
ここで、Ｚ^Ａ＝水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル（ＣＦ_３）である。

式（Ｉ）の一つの好ましい実施形態において、Ｔは、

から選択され、
Ｔ−１、Ｔ−３およびＴ−４において、基Ｙは、水素、ハロゲン、メチル、ハロメチル、エチル、ハロエチルである。

式（Ｉ）の好ましい実施形態において、Ｑは、

から選択され、
Ｒ^３、Ｒ^４、ＸおよびＺ^Ａは上記で定義の通りである。

Ｚ^Ｂ＝

本発明で使用される好ましい式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物は、下記のものである。

本発明で使用される特に好ましいイソオキサゾリン化合物は、下記のものである。

本発明で使用されるより好ましいイソオキサゾリン化合物は、式（ＩＩ）を有し、

式中、
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃは、互いに独立に、水素、ＣｌまたはＣＦ_３であり、好ましくはＲ^１ａおよびＲ^１ｃは、ＣｌまたはＣＦ_３であり、そして、Ｒ^１ｂは水素であり、
Ｔは

であり、
ここで、Ｙは、メチル、臭素、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮまたはＣ（Ｓ）ＮＨ_２であり、
Ｑは上記の通りである。

式（ＩＩ）における別の好ましい実施形態において、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４は−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＦ_３、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＦ_３または−ＣＨ_２−ＣＦ_３である。

好ましい実施形態において、イソオキサゾリン化合物は、４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド（ＣＡＳ ＲＮ８６４７３１−６１−３−ＵＳＡＮフルララネル）である。

別の実施形態において、イソオキサゾリン化合物は、（Ｚ）−４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−［（メトキシイミノ）メチル］−２−メチルベンズアミド（ＣＡＳ ＲＮ９２８７８９−７６−８）である。

別の実施形態において、イソオキサゾリン化合物は、ＷＯ２００９／００８０２５０に開示されている、４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（チエタン−３−イル）ベンズアミド（ＣＡＳ ＲＮ１１６４２６７−９４−０）である。

別の実施形態において、イソオキサゾリン化合物は、１−［５′−［（５Ｓ）−５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソオキサゾリル］スピロ［アゼチジン−３，１′（３′Ｈ）−イソベンゾフラン］−１−イル］−２−（メチルスルホニル）−エタノン（サロラナー）（ＣＡＳ ＲＮ−１３９８６０９−３９−６）である。

別の実施形態において、イソオキサゾリン化合物は、５−（（５Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−３−イソオキサゾリル）−３−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（ＩＮＮロチラナー（Ｌｏｔｉｌａｎｅｒ））（ＣＡＳ ＲＮ−１３６９８５２−７１−０）である。

別の好ましい実施形態において、イソオキサゾリン化合物は、ＷＯ２００７／０７９１６２に開示の、４−［５−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソオキサゾリル］−Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］−１−ナフタレンカルボキサミド（ＣＡＳ ＲＮ１０９３８６１−６０−９、ＵＳＡＮ−アフォキソレイナー）である。

別の実施形態において、イソオキサゾリン化合物は、ＷＯ２０１０／０７００６８に開示の、５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソオキサゾリル］−３−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］−２−チオフェンカルボキサミド（ＣＡＳ ＲＮ１２３１７５４−０９−８）である。

イソオキサゾリン化合物およびそれらの駆虫薬としての使用は、例えば米国特許出願ＵＳ２００７／００６６６１７号および国際特許出願ＷＯ２００５／０８５２１６、ＷＯ２００７／０７９１６２、ＷＯ２００９／００２８０９、ＷＯ２００９／０２４５４１、ＷＯ２００９／００３０７５、ＷＯ２０１０／０７００６８およびＷＯ２０１０／０７９０７７に記載されている。

本発明の方法（または使用）には、上記のそのようなイソオキサゾリン化合物のラセミ混合物、例えば、等量のエナンチオマーを用いることを含む。さらに、本発明の方法は、ラセミ混合物と比較して、式１の一つのエナンチオマーが豊富となっているイソオキサゾリン化合物を含む。さらには、そのようなイソオキサゾリン化合物の実質的に純粋なエナンチオマーも含まれる。

エナンチオマー的に豊富である場合、一方のエナンチオマーが他方のものより多い量で存在し、豊富度はエナンチオマー過剰（「ｅｅ」）の表現によって定義することができ、これは、（２ｘ−ｌ）−１００％［ｘは混合物中の支配的なエナンチオマーのモル分率である。］と定義される（例えば、２０％のｅｅは、エナンチオマー比６０：４０に相当する。）。好ましくは、本発明で使用される組成物は、より活性な異性体が少なくとも５０％エナンチオマー過剰；より好ましくは少なくとも７５％エナンチオマー過剰；さらにより好ましくは少なくとも９０％エナンチオマー過剰；最も好ましくは少なくとも９４％エナンチオマー過剰を有する。特に注目すべきは、より活性な異性体のエナンチオマー的に純粋な実施形態である。

上記のイソオキサゾリン化合物は、追加のキラル中心を含むことができる。本発明の方法は、ラセミ混合物、ならびにそれら追加のキラル中心での豊富化および実質的に純粋な立体配置を含む。

本明細書においてイソオキサゾリン化合物という場合、それは従来法によって製造されるエナンチオマー、塩および溶媒和物ならびにそのＮ−オキサイドを含む。

「治療すること」または「治療する」または「治療」とは、動物に侵入する寄生生物の根絶または寄生生物の数の低減（既存の寄生生物を排除）のために、寄生性侵入を有する動物に化合物または組成物を付与または投与することを意図するものである。その効果は、例えば殺卵、殺幼虫、殺若虫、もしくは殺成体、またはそれらの組み合わせであることができる。その効果は、直接、すなわち直ちにもしくは例えば脱皮が起こる場合、ある程度の時間が経過した後に寄生生物を殺してまたはそれらの卵を破壊することで、または間接的に、例えば生まれる卵の数および／または孵化率を低下させて現れることができる。

「有効量」とは、動物のニキビダニ属種（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｓｐｐ．）侵入を処置するのに、すなわち、全体もしくは部分的に、動物における寄生生物数を軽減もしくは低減し、および／または動物における寄生生物感染の発達を阻害するのに必要な上記イソオキサゾリン化合物の量または分量である。

この量は、上記イソオキサゾリン化合物をそのような動物に投与する前および後の両方での動物での寄生生物数の観察または検出によって容易に検出され、例えば、寄生生物カウントは、最初の投与後、５％から約１００％、好ましくは５０％超、７０％超、９０％超、９５％超、９９％超、特別には１００％低下する。

好ましくは、有効量により、微視的治癒が生じ、すなわち、好ましくはいくつかの時間点で取った冒された皮膚（好ましくは、最も重度に冒された領域の３から５個の剥離物）の深部皮膚剥離物に、ニキビダニ属種（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｓｐｐ．）ダニが全く存在しなくなる。

全身性毛包虫症治療のための有効量によって追加的に、本願に記載の毛包虫症の臨床徴候が軽減または解消される。

代表的には、イソオキサゾリン化合物の有効（用量）量は、１ｍｇ／ｋｇ処置動物体重から５０ｍｇ／ｋｇ、または５ｍｇ／ｋｇから４５ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇから４０ｍｇ／ｋｇ、または２０から３０ｍｇ／ｋｇである。１実施形態において、有効用量は２５ｍｇ／ｋｇである。

１実施形態において、有効量のイソオキサゾリン化合物の単一用量を、ニキビダニ属種（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｓｐｐ．）ダニに侵入された哺乳動物、特にイヌに投与する。

１実施形態において、有効量のイソオキサゾリン化合物の単一用量を、全身性イヌ毛包虫症と診断されているイヌに投与する。

別の実施形態において、有効量のイソオキサゾリン化合物の２用量を、ニキビダニ属種（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｓｐｐ．）ダニによって侵入された哺乳動物、特にイヌに投与する。

１実施形態において、有効量のイソオキサゾリン化合物の２用量を、全身性イヌ毛包虫症と診断されたイヌに投与する。

別の実施形態において、有効量のイソオキサゾリン化合物の３用量を、ニキビダニ属種（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｓｐｐ．）ダニによって侵入された哺乳動物、特にイヌに投与する。

１実施形態において、有効量のイソオキサゾリン化合物の３用量を、全身性イヌ毛包虫症と診断させたイヌに投与する。

好ましいのは、イソオキサゾリン化合物の全身投与である。「全身投与」は、標的寄生生物の少なくとも一部が生息する場所から遠い部位での投与である。全身投与すると、イソオキサゾリン化合物の少なくとも一部が、動物被投与者の血流、他の体液（リンパ液）および／または組織（例えば、皮膚または脂肪組織）を介して標的寄生生物に達する。これは、寄生生物身体表面が直接イソオキサゾリン化合物に曝露される「接触活性」とは対照的である。代表的には、寄生生物が、動物被投与者の血液、他の体液および／または組織とともに全身投与されたイソオキサゾリンを摂取する。全身投与は、いくつかの形態で、例えば経口、非経口で、またはイソオキサゾリン化合物が経皮的に吸収される局所投与を介して達成することができる。

一部の実施形態において、イソオキサゾリン化合物は、単位剤形、例えば軟もしくは硬カプセル、丸薬、粉剤、粒剤、錠剤（例えばチュアブル錠）、ペースト、液剤、懸濁液（水系もしくは非水系）、乳濁液（水中油型または油中水型）、エリキシル剤、シロップ、ボラス、ドレンチ、または動物被投与者の飼料もしくは飲料水を介して全身投与される。あるいは、経口投与は、動物被投与者の飼料もしくは飲料水を介して行うことができ、例えばそれは、動物被投与者の通常飼料中に十分に分散させたり、トップ・ドレッシング（ｔｏｐ ｄｒｅｓｓｉｎｇ）として使用したり、最終飼料に加えられるペレットや液体の形態であることができる。

経口投与の一つの形態は、例えばチュアブル錠などのチュアブル組成物のような剤形である。式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物を含むチュアブル錠の例は、ＷＯ２０１３／１５００５２およびＷＯ２０１３／１５００５５に記載されている。これらの文書の実施例で開示されているチュアブル錠の組成は、参照によって本明細書に組み込まれる。別のチュアブル錠がＷＯ２０１３／１１９４４２に記載されている。

「軟チュアブル組成物」または「軟チュアブル剤」と称される場合もある「チュアブル錠」の形態での経口動物薬組成物は通常、ある種の動物、特にはネコおよびイヌ、好ましくはイヌに投与するのに便利であり、これら動物に動物薬を服用させるのに効果的に用いることができる。

「チュアブル錠」、「軟チュアブル剤」または「軟チュアブル医薬品」は、室温で固体であり、経口投与後に動物が咀嚼するのに柔らかく、その製品は口中での咀嚼プロセスの間、いくらか可塑的な質感を有することから機能的に歯ごたえがある医薬単位用量を意味するものである。そのような軟チュアブル剤は、調理された小さい挽肉塊と同様の柔らかさを有する。チュアブル錠または軟チュアブル剤は、担体および他の非有効成分を含む。

イソオキサゾリン化合物は、あるいは（またはさらに）、経皮製剤（すなわち、皮膚を通過する製剤）を用いて局所的に全身投与することができる。あるいは（またはさらに）、組成物を、粘膜を介して局所的に全身投与することができる。イソオキサゾリン組成物はあるいは（またはさらに）、筋肉注射、静脈注射、皮下注射、インプラント（例えば、皮下インプラント）、輸液、ボラスなどを介して非経口的に全身投与することができる。

動物には、前記で定義のイソオキサゾリン化合物を、ニキビダニ侵入が抑制され、全身性毛包虫症の治療が奏功するまで１回、２回また３回投与することができる。１回の治療で、ニキビダニ属種（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｓｐｐ．）ダニに対して少なくとも４週間、８週間、１２週間、１６週間または２０週間、または２４週間、効果が提供される。

概して、イソオキサゾリン化合物は、ニキビダニ属種（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｓｐｐ．）侵入があるか、毛包虫症治療を必要とする全ての動物種に投与することができる。

製品の被投与者は、家畜動物、例えばヒツジ、ウシ、ブタ、ヤギ；またはコンパニオン・アニマル、例えばイヌ、ネコまたはウマであることができる。特に好ましくは、コンパニオン・アニマル、例えばイヌまたはネコ、特にイヌで使用する。

本発明による使用によって抑制可能なニキビダニ属種（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｓｐｐ．）ダニは、例えばデモデクス・カニス（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｃａｎｉｓ）、デモデクス・インジャイ（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｉｎｊａｉ）、デモデクス・コルネイ（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｃｏｒｎｅｉ）、デモデクス・カチ（Ｄｅｍｏｄｅｘ． ｃａｔｉ）、デモデクス・ガトイ（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｇａｔｏｉ）、デモデクス・ボビス（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｂｏｖｉｓ）、デモデクス・オビス（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｏｖｉｓ）、デモデクス・カプラエ（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｃａｐｒａｅ）、デモデクス・アリエス（Ｄｅｍｏｄｅｘ ａｒｉｅｓ）である。

「ニキビダニ侵入」とは、動物に対する害のリスクを起こす数での寄生生物の存在を指す。

本願で記載のイソオキサゾリン化合物を用いることで、所望の効果を達するのに必要なのは、化合物を１回（または使用されるイソオキサゾリン化合物に応じて最大２回もしくは３回）投与することであるので、先行技術の欠点を回避することができる。

毛包虫症は、存在するダニについて顕微鏡を用いて分析される臨床評価および深部皮膚剥離物によって診断される。限局性疾患の５以上の箇所が認められるか、足毛包虫症が２以上の足で認められる場合、または全身領域が関与している場合、毛包虫症は全身性と考えられる。毛包虫症は、若年性（１８ヶ月齢までのイヌ）、成人発症型（既往歴がない４歳を超えるイヌ）、または慢性的全身性（少なくとも６ヶ月間持続する疾患）と分類することもできる。

使用される具体的なイソオキサゾリン化合物に応じて、投与によって、毛包虫症を引き起こす動物に存在するニキビダニ属種（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｓｐｐ．）ダニを完全に阻害または殺害することができる。好ましくは、イソオキサゾリン化合物を投与することで微視的な治癒、すなわちニキビダニ（卵、幼虫、若虫および成虫）の全くない複数の皮膚剥離物を得ることができる。好ましくは、微視的治癒を行うのに１回の投与のみが必要である場合である。

イソオキサゾリン化合物、例えばフルララネルの投与は、毛包虫症の臨床徴候を軽減することができ、好ましくは皮膚科徴候、例えば皮膚病変、例えば紅斑、円柱、膿疱、鱗屑および痂皮、滲出、潰瘍化および脱毛症に至る脱毛のうちの少なくとも一つが、治療前または治療なしの場合の状況と比較して大幅に軽減される。

イソオキサゾリン化合物、例えばフルララネルの投与により、対症療法（例えば、抗生物質または防腐剤）とともに、全身性リンパ節腫脹、嗜眠、および発熱などの全身症状の出現を治癒することができる。

イヌ全身性毛包虫症の治療ではほとんどの場合、補助療法が必要である。本発明によるイソオキサゾリン化合物による有効な殺ダニ療法に加えて、同時細菌皮膚感染、内部寄生生物および既存の基礎全身疾患の治療が、成功裏な治療として意図されよう。

本願に記載のイソオキサゾリン化合物は、通常、全身性毛包虫症に関連する二次細菌皮膚感染膿皮を抑制するために、好適な抗生物質と同時に使用することができる。表層膿皮は、経口抗生物質または局所抗生物質で治療され得る。ある場合では、過酸化ベンゾイルまたはクロルヘキシジンに基づくシャンプーによる局所治療が、細菌二次感染を抑制する上で有用であろう。

実施例
イヌにおける全身性毛包虫症に対する、局所塗布Ａｄｖｏｃａｔｅ（登録商標）（１０％イミダクロプリド／２．５％モキシデクチン）と比較した経口投与フルララネル（Ｂｒａｖｅｃｔｏ（登録商標）チュアブル錠として、１３．６４％フルララネル）の効力
方法
試験準備
本試験は、群間比較の、盲験、ランダム、単一施設および陽性対照効力試験として設計した。単回でチュアブル錠として投与されるＢｒａｖｅｃｔｏ（登録商標）が被験製品であり、２８日間隔（製品ラベルに従って）で３回投与されるＡｄｖｏｃａｔｅ（登録商標）を陽性対照として含めた。

試験系は個々のイヌであった。全身性毛包虫症の臨床徴候、例えば紅斑、脱毛、面皰壊死、毛包円柱および痂皮を有するイヌを、飼い主からの同意を得て試験に登録し、動物期が完了したら飼い主に返した。

本試験に参加したイヌは、ほとんどが雑種であり、両性あり、１２ヶ月齢より大きく、体重は３．５から１３．７ｋｇであり、全身性毛包虫症の臨床徴候を除いては、イヌは健康であり、確認できた限りにおいて、イヌは、試験参加前少なくとも１２週間にわたり、糖質コルチコイドや殺ダニ効果のある製品による治療を受けていなかった。別の参加要件は、治療前に行った深部皮膚剥離物がニキビダニ属種（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｓｐｐ．）ダニに関して陽性でなければならないというものであった。

イヌ１６頭（雄７頭および雌９頭）を、個々の治療前ダニカウントが少なくなる順で性別内で等級分けして試験に参加させ、二つの等しい群に割り付けた。各イヌは、屋内／屋外囲い場で試験期間にわたり個別に飼育し、動物間の接触はさせず、飼料製造者の推奨に従って１日１回給餌した。飲用水道水を自由に摂取させた。

各イヌは、治療前の少なくとも１４日間、飼育室および維持条件に馴致させた。予防措置として、全てのイヌを、第−１４日、−１日、１３日および２７日に膿皮処置するのに適した抗生物質（セフォベシン）で皮下処置した。さらに、第−１４日および第２７日に、各イヌについて、鎮静後に深部皮膚生検を行った。その生検により、第−１４日で各群のイヌ２頭に滲出性膿皮が存在し、第２７日までにそれが消失したことが示された。両方の場合で全てのイヌにおいて、慢性皮膚炎、上皮肥厚症および角質増殖があり、変化しなかった。第２７日の生検では炎症細胞も細菌も認められず、抗菌療法は中止した。馴致中２回（第−１４日および第−１日）および処置後第２７／２８日、５６日および８４日に、各イヌを獣医師が臨床的に調べた。

治療のための用量を計算するため、皮膚剥離物のために鎮静剤を使用するため、そして試験期間を通じて体重を記録するために、第−２日、１３日、２７日、４１日、５５日、６９日および８４日に校正・検証された電子秤で、イヌの体重を量った。全試験期間を通じて、全身の健康観察を１日１回行った。

処置
第０日に、一方の群のイヌを、２５ｍｇ／ｋｇの最小用量および処置から１２週間にわたる効力を得るために、イヌの個々の体重に基づいてＢｒａｖｅｃｔｏ（登録商標）チュアブル錠で１回経口処置した。チュアブル錠は、飼料を与えてから２０（±１０）分後に、口腔後方で舌の上に乗せることで飲み込ませることによって投与した。

さらに第０日に、市販のＡｄｖｏｃａｔｅ（登録商標）を、製品ラベルに従って他方の群のイヌ（陽性対照）に局所投与した。Ａｄｖｏｃａｔｅ（登録商標）には２８日間の効力期間があるため、これらのイヌには第２８日および第５６日に再度の処置を行った。立位のイヌを用い、皮膚が見えるまで外被を分け、Ａｄｖｏｃａｔｅ（登録商標）を皮膚に直接投与した。

両方の処置群を、処置前および最後の動物の処置から４時間にわたり再度１時間ごとに可能な有害事象について観察した。処置後観察を行う人員には、処置に関して知らせなかった。

ダニ評価
第−４日、２８日、５６日および８４日に、各イヌについて５ヶ所から、ニキビダニ属種（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｓｐｐ．）ダニの存在について立体顕微鏡下に深部皮膚剥離（約４ｃｍ^２）を行った。第２８日および第５６日に、Ａｄｖｏｃａｔｅ（登録商標）で処置したイヌの皮膚剥離を行ってから、第２および第３の処置をそれぞれ行った。その後の各検査で、同じ部位および／または新たな病変の部位を掻き取った。

各イヌについての毛包虫症病変の臨床徴候および範囲を、皮膚剥離を行った日に評価し、標準化された書式で記録した。各イヌについて、次のパラメータ：紅斑を示す身体面積；円柱、鱗屑および痂皮によって覆われた身体面積；脱毛のある身体面積（１＝体毛のわずかな薄化；２＝顕著な脱毛；３＝体毛なし）を評価し、輪郭でスケッチした（左側および右側）。各イヌについて、第−４日およびその後は処置から８４日まで月に約１回の間隔で、病変の範囲およびそれらの解消を示すカラー写真を撮った。１２週間の試験期間前後で被毛を比較し、体毛再成長の半定量的評価を行った。

効力評価
本試験での主たる評価変数は、処置後の皮膚剥離物（未成熟および成体生存ダニを合わせたもの）でカウントされたダニの数の減少であった。

効力を、アボットの式により、幾何平均を用いて計算した。

効力（％）＝（Ｍｐｒｅ−Ｍｐｏｓｔ）／Ｍｐｒｅ×１００
式中、Ｍｐｒｅは処置前ダニカウントの平均数であり、Ｍｐｏｓｔは処置後ダニカウントの平均数である。

さらに、ダニ（カウント＋１）データに関する対数変換後の治療効果について、ＡＮＯＶＡ（ＳＡＳにおけるＰｒｏｃ ＧＬＭ法）を用いて群間比較を行った。

Ａｄｖｏｃａｔｅ（登録商標）処置したイヌ１頭を、悪性リンパ腫のために第５９日に試験から除外した。第５９日に試験から除外される前の第５６日までのこのイヌに関する結果は、Ａｄｖｏｃａｔｅ（登録商標）処置した群中の他のイヌの結果とともに含めた。

結果
いずれのイヌにおいても、Ｂｒａｖｅｃｔｏ（登録商標）チュアブル錠による経口処置またはＡｄｖｏｃａｔｅ（登録商標）による局所処置に関係すると考えられる有害事象は全く認められなかった。

Ｂｒａｖｅｃｔｏ（登録商標）チュアブル錠による処置によって、皮膚剥離物に存在する平均ダニ数に第２８日で９９．８％の減少、処置後第５６日および第８４日に１００％の減少となった。Ａｄｖｏｃａｔｅ（登録商標）による処置によって、皮膚剥離物に存在する平均ダニ数に第２８日で９８．０％の減少、第５６日で９６．４％の減少、第８４日で９４．７％の減少となった。Ａｄｖｏｃａｔｅ（登録商標）処置イヌと比較して、Ｂｒａｖｅｃｔｏ（登録商標）処置イヌで、統計的に有意に（Ｐ≦０．０５）少ないダニが認められた（表１）。

表１：Ｂｒａｖｅｃｔｏ（登録商標）で１回経口処置したイヌ、またはＡｄｖｏｃａｔｅ（登録商標）で２８日間隔で３回局所処置したイヌのニキビダニ属種（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｓｐｐ．）ダニカウントにおける幾何平均減少

Ｂｒａｖｅｃｔｏ（登録商標）チュアブル錠で１回経口処置されたイヌでの紅斑の罹患率は、処置前第−４日でイヌの６２．５％から処置開始後１２週でイヌの１２．５％まで低下した。

痂皮、円柱または鱗屑の罹患率は、処置前の１００％から処置開始後１２週での１２．５％まで低下した。

比較すると、Ａｄｖｏｃａｔｅ（登録商標）で２８日間隔で３回処置されたイヌでの紅斑の罹患率は８７．５％から０％に低下し、痂皮、円柱および鱗屑の罹患率は１００％から４２．９％に低下した（表２）。

表２．Ｂｒａｖｅｃｔｏ（登録商標）またはＡｄｖｏｃａｔｅ（登録商標）で処置した後の全身性毛包虫症のあるイヌにおける皮膚変化の罹患率低下

処置前の体毛によって覆われた身体面積の割合と比較した体毛再成長を表３にまとめてある。処置開始から５６日および８４日までに、両方の群における大半のイヌでの体毛再成長は、処置前評価と比較してイヌの被毛を９０％超えた。

表３．Ｂｒａｖｅｃｔｏ（登録商標）またはＡｄｖｏｃａｔｅ（登録商標）による処置後の全身性毛嚢虫症のあるイヌでの体毛再成長

あらゆるイヌの体重は、試験期間中に両方の群で同様に増加した。

結論
Ｂｒａｖｅｃｔｏ（登録商標）（１３．６４％フルララネル）チュアブル錠の単回経口投与は、全身性毛包虫症に対して非常に有効であり、処置から第５６日および第８４日でダニは全く検出できなかった。比較すると、２８日間隔で３回投与したＡｄｖｏｃａｔｅ（登録商標）（１０％イミダクロプリド／２．５％モキシデクチン）も全身性毛包虫症に対しては非常に有効であるが、ほとんどのイヌが全ての評価時点でなおダニを有していた。両方の処置により、最初の処置から１２週で、皮膚病変の顕著な低下および体毛成長増加が得られた。

Claims (15)

1. 哺乳動物での全身性毛包虫症の治療において使用される、下記式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物またはその塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキサイド。
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１＝ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮであり、
   ｎ＝０から３の整数、好ましくは１、２または３であり、
   Ｒ^２＝Ｃ_１−Ｃ_３−ハロアルキル、好ましくはＣＦ_３またはＣＦ_２Ｃｌであり、
   Ｔ＝１以上の基Ｙによって置換されていても良い、５員または６員の環であり、
   Ｙ＝メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２−Ｃ＝Ｓであるか、２個の隣接する基Ｙが一緒になって、鎖、特に３もしくは４員の鎖を形成し；
   Ｑ＝Ｘ−ＮＲ^３Ｒ^４、または、１以上の基によって置換されていても良い５員Ｎ−ヘテロアリール環であり；
   Ｘ＝ＣＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳであり、
   Ｒ^３＝水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル，メトキシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−アミノ、ハロエチルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−カルボニルメチル、プロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、
   

   

   

   であり、
   ここで、Ｚ^Ａ＝水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル（ＣＦ_３）であり；
   Ｒ^４＝水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチル、シアノメチルアミノカルボニルメチルまたはハロエチルアミノカルボニルエチルであり；
   または、Ｒ^３およびＲ^４が一緒になって、
   

   

   からなる群から選択される置換基を形成している。］
2. 前記式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物がフルララネルである請求項１に記載のイソオキサゾリン化合物。
3. 前記イソオキサゾリン化合物が１回、２回または３回投与される、請求項１または２に記載の使用。
4. 前記イソオキサゾリン化合物の哺乳動物への単回投与を含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の使用。
5. 前記イソオキサゾリン化合物が哺乳動物に経口投与される、請求項１から４のいずれか１項に記載の使用。
6. 前記イソオキサゾリン化合物が哺乳動物に局所投与される、請求項１から４のいずれか１項に記載の使用。
7. 前記イソオキサゾリン化合物が注射によって非経口的に哺乳動物に投与される、請求項１から４のいずれか１項に記載の使用。
8. 前記哺乳動物がコンパニオン・アニマルである、請求項１から７のいずれか１項に記載の使用。
9. 前記コンパニオン・アニマルがイヌである、請求項８に記載の使用。
10. 単回投与後にイヌにおいてニキビダニ属種（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｓｐｐ．）ダニを抑制するための医薬の製造のための、式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物の使用。
11. 前記の式（Ｉ）イソオキサゾリン化合物がフルララネルである請求項１０に記載の使用。
12. 前記ニキビダニ属種（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｓｐｐ．）ダニが少なくとも５６日間抑制される、請求項１０または１１に記載の使用。
13. 前記イソオキサゾリン化合物が哺乳動物に経口投与される、請求項１０から１２のいずれか１項に記載の使用。
14. 前記イソオキサゾリン化合物が哺乳動物に局所投与される、請求項１０から１２のいずれか１項に記載の使用。
15. 前記イソオキサゾリン化合物が哺乳動物に注射によって非経口投与される、請求項１０から１２のいずれか１項に記載の使用。