JP2019019067A - 液体製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】パロノセトロンの安定性が良好な液体製剤を提供すること。【解決手段】本発明の液体製剤は、容器内に収容された液体製剤であって、液体製剤がパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含有し、容器が外袋に包装され、容器と外袋との間に脱酸素剤を有する、又は該容器と該外袋との間が窒素置換されてなる。本発明の液体製剤は、さらにリン酸系緩衝剤を含むことが好ましく、ｐＨ６．０超８．０以下であることが好ましい。【選択図】なし

Description

本発明は、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含有する液体製剤に関する。

近年、パロノセトロンは、５−ＨＴ３受容体アンタゴニストとして作用することが知られるようになり、癌化学療法による急性又は遅発性の悪心・嘔吐（化学療法誘発性悪心嘔吐）の予防・治療に用いられている。

このパロノセトロンに関して、特許文献１には、保存安定性が向上したパロノセトロン製剤が求められていること、パロノセトロンを含有する液体製剤がマンニトールをさらに含むことにより、安定性が向上することが記載されている。

特許５５５１６５８号公報

しかしながら、パロノセトロンを含有する液体製剤を、輸液バッグに充填した場合、ガラス容器であるバイアルに充填する場合に比べ、パロノセトロンの安定性が低下しやすかった。

本発明は以上の実情に鑑みてなされたものであり、パロノセトロンの安定性が良好な液体製剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、パロノセトロンは、一般に光に対して不安定であることは知られているが、酸素に対しても不安定であることがわかった。

パロノセトロンの酸化を防止する手段としては、液体製剤中に酸化防止剤を添加することが可能であるが、液体製剤中にはできるだけ添加物が少ない方が好ましい。

そこで、液体製剤が収容される容器を脱酸素剤とともに外袋に封入する、又は液体製剤が収容される容器と外袋との間を窒素置換することにより、パロノセトロンの安定性を良好に維持できることを見出し、本発明を完成するに至った。

（１）本発明は、容器内に収容された液体製剤であって、該液体製剤がパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含有し、前記容器が外袋に包装され、該容器と該外袋との間に脱酸素剤を有する、又は該容器と該外袋との間が窒素ガス置換されてなる、液体製剤である。

（２）また、本発明は、さらにリン酸系緩衝剤を含む、（１）に記載の液体製剤である。

（３）また、本発明は、ｐＨ６．０超８．０以下である、（１）又は（２）に記載の液体製剤である。

本発明によれば、パロノセトロンの安定性が良好な液体製剤を提供することができる。

以下、本発明の実施形態について説明するが、本発明は、以下の実施形態に限定されるものではなく、本発明の要旨を変更しない範囲で種々の変更が可能である。本明細書にて、「Ｘ〜Ｙ」（Ｘ、Ｙは任意の数値）との表記は、「Ｘ以上Ｙ以下」の意味である。

＜液体製剤＞
本実施形態に係る液体製剤は、容器内に収容された液体製剤であって、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含有する。容器は、外袋に包装され、容器と外袋との間に脱酸素剤を有する。または、本実施形態に係る液体製剤は、容器と外袋の間が窒素置換されていてもよい。

液体製剤を収容する容器が脱酸素剤とともに外袋内に封入されるため、容器内へ酸素が透過しにくく、液体製剤中のパロノセトロンが酸化しにくい。または、容器と外袋の間が窒素置換されているため、容器内へ酸素が透過しにくく、液体製剤中のパロノセトロンが酸化しにくい。よって、パロノセトロンの安定性が良好に維持される。ここで、「安定性が良好に維持される」とは、主に液体製剤中のパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩が酸化されることにより、その含量が低下することを抑制することを意味する。

以下、液体製剤について詳細に説明する。液体製剤は、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含有する。また、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩は、これらの無水物であってもよく、水和物等の溶媒和物であってもよい。

［パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩］
本発明において、「パロノセトロン」は、（３ａＳ）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−［（Ｓ）−ｌ−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−ｌ−オキソ−ｌＨベンズ［ｄｅ］イソキノリンを意味する。

「薬学的に許容される塩」とは、安全性の観点、無毒性の観点、生物的な観点等で望ましい薬学的な製剤の調製に用いることができる塩を意味し、所望の薬理活性を有する上で薬学的に許容されることを意味する。また、「薬学的に許容される塩」さらに、獣医科的に及びヒトに対して薬学的に許容される塩を包含する。

かかる塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸で形成される酸付加塩等が挙げられる。これらのうち、薬学的に許容される塩は塩酸塩が好ましい。

加えて、存在する酸性プロトンが無機又は有機塩基と反応できる場合には、薬学的に許容される塩が形成される。許容される無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム及び水酸化カルシウム等が挙げられる。許容される有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等が挙げられる。

［他の配合成分］
液体製剤には、緩衝剤や等張化剤を添加してもよく、添加しなくてもよいが、緩衝剤及び／又は等張化剤をさらに含有することが好ましい。さらに、これら以外にも、液体製剤に通常用いられる配合成分を添加することができる。そのような配合成分としては、例えば、界面活性剤、希釈剤、無痛化剤、防腐剤、安定化剤、抗酸化剤、高分子量重合体等が挙げられる。これら他の配合成分を用いる場合、その配合量は、当業者が適宜決定することができる。

（安定化剤）
安定化剤としては、特に限定されないが、例えば、エデト酸、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。

安定化剤の含量は、特に限定されないが、１０％（ｗ／ｖ）以下が好ましく、１％（ｗ／ｖ）以下がより好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）以下がさらに好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）以下がより一層好ましく、０．００１％（ｗ／ｖ）以下がなお好ましく、０．０００１％（ｗ／ｖ）以下がさらに一層好ましく、０．００００１％（ｗ／ｖ）以下が特に好ましく、安定化剤を含まなくても、パロノセトロンの高い安定性を得ることができる。なお、本明細書において「％（ｗ／ｖ）」は、本発明の液体１００ｍＬ中に含まれる対象成分（例えば、安定化剤、緩衝剤、等張化剤等）の質量（ｇ）のことを指す。

（緩衝剤）
緩衝剤としては、例えば、リン酸又はリン酸塩、クエン酸又はクエン酸塩、酢酸又は酢酸塩、炭酸又は炭酸塩、酒石酸又は酒石酸塩、トロメタモール等が挙げられる。リン酸塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、クエン酸塩としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等が挙げられ、酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、酒石酸塩としては、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等が挙げられる。これらのうち、液体製剤のｐＨ（６．０〜８．０）での緩衝能を有することや、人体への影響が少ないことから、特に、リン酸塩が好ましく挙げられる。また、緩衝剤は、無水物であってもよく、水和物等の溶媒和物であってもよい。

緩衝剤の含有量は、特に限定されず、例えば、目標とするｐＨ等に併せて適宜設定してもよいが、液体製剤のｐＨの安定性が向上する観点から、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１０〜１％（ｗ／ｖ）が特に最も好ましい。特に、緩衝剤としてリン酸塩を用いた場合、緩衝剤は上記の範囲内であることが好ましい。

（等張化剤）
等張化剤としては、特に限定されないが、例えば、イオン性等張化剤、非イオン性等張化剤等が挙げられる。イオン性等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられる。非イオン性等張化剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、ブドウ糖、乳糖、ソルビトール、マンニトール等及びこれらの組み合わせが挙げられる。等張化剤としては、特に塩化ナトリウムが好ましく挙げられる。

等張化剤の含有量は、特に限定されないが、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．３〜１．５％（ｗ／ｖ）より一層好ましく、０．５〜１．０％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。あるいは、注射剤の浸透圧が約１（生理食塩液対比）となる量を使用してもよい。そのような量は、個々の製剤を設計する際、当業者が容易に決定できる。

［ｐＨ］
液体製剤のｐＨは、特に制限されないが、生理的ｐＨにより近いｐＨが好ましい点から、５．０以上８．０以下が好ましく、６．０超８．０以下がより好ましい。

液体製剤に用いられる液体としては、水を用いることが好ましい。後述するように、容器として輸液バッグを用いる場合、パロノセトロンの有効成分濃度は、０．０１〜５．０ｍｇ／ｍＬが好ましく、０．０１〜０．２ｍｇ／ｍＬがより好ましく、０．０１〜０．０３ｍｇ／ｍＬがさらに好ましい。

液体製剤による、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩の投与量は、有効量であれば特に限定されず、通常、成人にはパロノセトロンとして０．７５ｍｇを１日１回静注又は点滴静注してもよい。

［容器］
容器の形状は、密閉可能であり、内部の無菌性を保つことができれば、どのような形態であってもよく、可撓性を有する樹脂製シート材からなる、所謂輸液バッグが挙げられる。輸液バッグは、包装コストが安価であること、破損が少ないこと、使い捨てにおいて廃棄が容易であることから、バイアル等の容器に比べ有利である。

容器を構成する樹脂材料は、特に限定されないが、容器の少なくとも一部が環状オレフィンポリマーにより形成されていることが好ましく、例えば、容器全体が環状オレフィンポリマーで形成されていてもよく、一部のみ（例えば、内面（接液面）又は中間層に）環状オレフィンポリマーが形成されていてもよい。環状オレフィンポリマーとしては、特に限定されないが、シクロオレフィンポリマー、シクロオレフィンコポリマーが挙げられる。環状オレフィンポリマーは、ポリエチレン、ポリプロピレンと比較してパロノセトロンが吸着しにくいため、パロノセトロンの安定性を良好に維持しやすい。

容器を構成する樹脂製シートには、柔軟性、耐熱性の確保、及び成形の容易性が求められる。よって、輸液バッグを構成する樹脂製シートは、ポリエチレン（ＰＥ）やポリプロピレン（ＰＰ）を層構成として含んでもよい。この場合、環状オレフィンポリマーは、内層（接液面）又は中間層とするのが好ましい。なお、内層（接液面）をポリエチレン（ＰＥ）やポリプロピレン（ＰＰ）で構成する場合、通常内層として構成する層の厚み（２０〜２００μｍ）程度であれば、中間層を環状オレフィンポリマーとすることによりパロノセトロンの吸着を抑制することができる。

［外袋］
外袋を構成する材料は、酸素バリア性を有する。例えば、外袋を構成する樹脂材料の酸素ガス透過度は、１５．０ｍｌ／ｍ^２／ｄａｙ／ＭＰａ以下が好ましく、５ｍｌ／ｍ^２／ｄａｙ／ＭＰａ以下がより好ましい。なお、本明細書中、酸素ガス透過度は、ＪＩＳ Ｋ ７１２６−２準拠のプラスチックフィルム及びシートの気体透過度試験方法に従って、温度２５℃、湿度８０％ＲＨにて、測定した値である。

具体的には、酸化アルミニウムや酸化ケイ素等を蒸着したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＣＤ）でコーティングされたプラスチックフィルム、エチレン−ビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）フィルム、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）フィルム、酸化アルミニウムや酸化ケイ素等を蒸着した延伸ナイロンフィルム、又はＥＶＯＨ層若しくはナイロンＭＸＤ６層を中間層に有するバリアナイロン等が挙げられる。酸化アルミニウムや酸化ケイ素等を蒸着したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルムとしては、例えば、ＩＢシリーズ（大日本印刷社製）、ＧＬ、ＧＸシリーズ（凸版印刷社製）、バリアロックス（東レフィルム加工社製）、テックバリア（三菱樹脂社製）、ＴＬ−ＰＥＴ（三井化学東セロ社製）、ＭＯＳ（尾池工業社製）等が挙げられる。

［脱酸素剤］
脱酸素剤は、酸素吸収能を有するものであれば特に限定されない。例えば、鉄系、有機系のいずれの脱酸素剤を挙げることができるが、鉄系の脱酸素剤が好ましい。脱酸素剤の形態は、特に限定されず、粉末状、錠剤化されたもの等が挙げられる。脱酸素剤が粉末状であれば、適当な通気性を有する小袋に入れて用いるのが好ましく、また錠剤化されているものであれば、包装せずにそのまま使用してもよい。

脱酸素剤としては、具体的には、エージレス（三菱化学社製）、ファーマキープ（三菱化学社製）、タモツ（大江化学工業社製）、ワンダーキープ（パウダーテック社製）等が挙げられる。

脱酸素剤の使用量は、特に限定されないが、一般に、定常状態で、外袋内（容器と外袋との間の空間）が所定時間（好ましくは、３００００時間以上、より好ましくは６００００時間以上）、低酸素状態に保つことができることが好ましい。例えば、外袋内の酸素量は、パロノセトロンの安定性を良好に維持する観点から、容器内の液体製剤３０ｍＬ以上１００ｍＬ以下に対して、０．５体積％以下が好ましく、０．３体積％以下がより好ましい。

［窒素置換］
窒素置換の方法は、特に限定されず、「容器を外袋に封入する際に外袋内の空気を強制排出した後に、窒素ガスを充填する方法」や「窒素ガスで強制的に容器内空気を置換する方法」等、窒素供給装置を用いる従来公知の方法により行うことができ、外袋内（容器と外袋との間の空間）を窒素で充填し、低酸素状態にできればよい。例えば、外袋内の酸素量を、パロノセトロンの安定性を良好に維持する観点から、容器内の液体製剤３０ｍＬ以上１００ｍＬ以下に対して、外袋内の酸素濃度を、好ましくは０．５体積％以下、より好ましくは０．３体積％以下になるように窒素置換されていればよい。

以下、本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

［実施例１、２、及び比較例］
以下に示す液体製剤を輸液バッグに充填し、高圧蒸気滅菌し（１１１℃、３０分間）、外袋内に脱酸素剤及び酸素検知剤とともに封入したもの（実施例１、２）と、外袋内に脱酸素剤を封入しなかったもの（比較例）をそれぞれ３つ用意した。

（液体製剤）
液体製剤１として下記の組成からなるパロノセトロン塩酸塩注射液５０ｍＬを調製した。
パロノセトロン塩酸塩：０．８４ｍｇ
塩化ナトリウム：４２５ｍｇ
リン酸水素ナトリウム水和物：９０ｍｇ
ｐＨ調整剤 水酸化ナトリウム：ｐＨに応じて適量
塩酸：ｐＨに応じて適量
溶剤 注射用水：適量

（容器（輸液バッグ））
輸液バッグとしては、内層（液接面）が環状オレフィンポリマー、外層がポリプロピレンからなる積層フィルムを用いた。

（外袋）
外袋としては、酸化アルミニウムを蒸着したポリエチレンテレフタレートフィルム（三菱樹脂社製）を用いた。

（脱酸素剤）
脱酸素剤としては、鉄系脱酸素剤（エージレス、三菱ガス社製）を用いた。

［評価］
実施例１、２及び比較例の液体製剤は外袋に封入後、実施例１、２の酸素検知剤が無酸素状態（０．１％以下）であることを示すピンク色に変色したことを確認した後、６０℃で１０日・２０日、４０℃で１ケ月・２ケ月・３ケ月、２５℃で３ケ月保管後、液体製剤中のパロノセトロンの類縁物質量を測定した。その結果を表１に示す。ここで、「類縁物質」とは、パロノセトロンが液体製剤中で酸化等により分解されて形成される、パロノセトロン由来の物質の総称を指す。類縁物質量の経時的増加量が多い程、液体製剤中のパロノセトロンの安定性が悪く、パロノセトロンの含量が少なくなっていることを意味する。なお、表１中の類縁物質量の数値は、３つの液体製剤の平均値である。

表１の結果から、脱酸素剤とともに外袋に封入された実施例１、２の液体製剤は、脱酸素剤が封入されていない比較例の液体製剤に比べ、いずれも類縁物質増加量が少なく、パロノセトロンの安定性に優れていることが確認された。

Claims (3)

1. 容器内に収容された液体製剤であって、
   該液体製剤がパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含有し、
   前記容器が外袋に包装され、該容器と該外袋との間に脱酸素剤を有する、又は該容器と該外袋との間が窒素置換されてなる、液体製剤。
2. さらにリン酸系緩衝剤を含む、請求項１に記載の液体製剤。
3. ｐＨ６．０超８．０以下である、請求項１又は２に記載の液体製剤。