JP2019164139A - 被分析物を測定するための非酵素的電気化学センサ - Google Patents

被分析物を測定するための非酵素的電気化学センサ Download PDF

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Abstract

【課題】合成レドックス活性受容体を含む組成物、および特に試料溶液中の標的分析物を電気化学的に感知することができるボロン酸に基づく合成レドックス活性受容体を含む組成物の提供。
【解決手段】式（Ｖ）で表される合成レドックス活性受容体及びこれを含む組成物の提供。
Figure 2019164139

例えば、式（Ｖａ）で表される合成レドックス活性受容体。
Figure 2019164139

【選択図】なし

Description

優先権
本出願は、２０１４年４月２３日に出願された米国仮出願第６１／９８３，１８８号の優先権を主張し、その内容は、完全に参照によって本明細書に組み込まれる。
背景
本明細書において説明される実施形態は、一般的に、ジ第四級アンモニウム塩を含む組成物、そして特に試料溶液の中の標的分析物を電気化学的に感知することができるボロン酸に基づく合成レドックス活性受容体を含む組成物に関する。
電気化学センサは、標的分析物、例えば化学的、生化学的または生物学的被分析物の濃度を測定するための、電子パラメータ、例えば電流、電圧、静電容量、インピーダンスまたはその他の電子的パラメータなどを用いるセンサとして定義される。これらの電気化学センサの中では、アンペロメトリーによる電気化学センサ（すなわち、電流測定センサ）が最も一般的である。アンペロメトリーによる電気化学センサには、作用電極、参照電極および必要に応じて、対電極を含めることができ、これらは、電気回路、例えばポテンショスタットによって電子的に結合することができる。作用電極は、予め定められた正の電圧（すなわち、酸化）または予め定められた負の電圧（すなわち、還元）でバイアスがかけられ、それぞれ標的分析物を酸化または還元することができる。レドックス反応により電流が生じ、その電流が測定され、そして較正プロットと比較され、標的分析物の濃度が決定される。
既知のアンペロメトリーによる電気化学センサも、例えばグルコースなどの生体分子のような、電気活性のない標的分析物の感知のためのバイオセンサとして使用される。そのような既知のアンペロメトリーによる電気化学センサーには、例えば、作用電極の表面に固定化された酵素や合成生体触媒のような生体認識分子を含めることができる。生体認識分子は、触媒作用により電気的に非活性な生体分子を分解し、電気活性分子と副生成物とをもたらすことができる。例えば、グルコース酸化酵素は、グルコースを分解して電気的に非活性なグルコン酸と電気的に活性な過酸化水素をもたらす。電気的に活性な過酸化水素は、作用電極の表面で酸化または還元されて電流を生じ、これが測定され、標的分析物の濃度と関連付けられる。
しかしながら、従来型の生体認識分子を含む電気化学バイオセンサは、多数の欠点を抱えている。従来型の生体認識分子、例えば酵素などは、ある期間にわたって、あるいはバイオセンサによって提供される感度や分解能の低下をもたらす非生理的条件に曝されると、分解または劣化し得る。従来型の酵素に基づいたバイオセンサは、生物付着の影響を受けやすくさせる副生成物を生じ、生物付着は、生体認識分子および／または作用電極への標的分析物の拡散を減少させ、そして、電気化学的信号を低下させ得る。さらに、従来型の生体認識分子は、レドックス反応の間に標的分析物を消費する。これにより、非常に低濃度の標的分析物を感知することが困難となり、それによって従来型のバイオセンサの検出限界にマイナスの影響を与える。
このように、高い信号対ノイズ比や、より長寿命を提供でき、標的分析物を消費しない、インビトロおよびインビボ測定のための新しい電気化学センサおよび生体認識分子を開発することは、電気化学センサシステムの永続的な目標である。
本明細書において説明される実施形態は、一般的に、ジ第四級アンモニウム塩を含む組成物に関し、そして特に試料溶液中の標的分析物を電気化学的に感知することができるボロン酸に基づく合成レドックス活性受容体を含む組成物に関する。
例えば、一実施形態では、その開示は、式（１）：
Figure 2019164139
 （式中：
ＡおよびＡ'は、独立してヘテロアリールであり、少なくとも一つの窒素原子を含み、
Ｚは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニルまたはＣ2−Ｃ6アルキニル基からなる炭素リンカーであり、
ＬおよびＬ'は、独立して−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ、−（ＣＨ２）m−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、＝ＣＨ−および−ＣＨ＝からなる群より選択され、式中、ｍは１から２０までの整数である）
の化合物に関する。
様々な実施形態では、ＡおよびＡ'は、プリニル、インドリル、ピリジニル、ビピリジル、ピリミジニル、アザインドイリル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリルおよびインダゾリルからなる群より選択される。
一部の実施形態では、組成物は、式Ｉ〜VIII：
Figure 2019164139
 （式中：
Ｘは陰イオンであり；
ＲおよびＲ'は、独立して、−（ＣＨ2）P−Ｒ1であり；
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）、アリール−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）、ヘテロアリール−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）またはヘテロシクリル−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）であり；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、またはＲ2およびＲ3はＢ原子と組み合わせて環構造を形成することができ;
ＬおよびＬ'は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＣＯＯＲ4、ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ2）P−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ4）または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ4であり；
Ｒ4は、各存在で独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルであり；
ｎは、２、３、４、５または６であり；および
ｐは、独立して、０、１、２、３、４、５または６である
の化合物に関する。
ある実施形態よる電気化学センサシステムの概略図である。 ある実施形態よる、合成レドックス活性受容体を含む電気化学センサシステムの形成方法、および該電気化学センサシステムを用いる試料中に存在する標的分析物の感知方法を示す概略フロー図である。 サイクリックボルタンメトリーを使用して分析された、試料中のグルコースの濃度増加に応答する合成レドックス活性受容体を含む電気化学センサのレドックス電位のシフトを示すプロットである。 グルコース濃度対−０．３５ボルトのバイアス電圧で測定された図３の電気化学センサのレドックス電流のプロットである。 センサとして化合物Ｐ−１７を使用し、試料に添加されるグルコース濃度を０〜４００ｍｇ／ｄＬまで増加させながらの、時間の関数としてのレドックス電流のプロットである。 センサとして化合物Ｐ−１７を使用し、グルコース濃度の関数としての、実験電流に対する対照電流の比率のプロットである。 センサとして化合物Ｐ−７を使用し、試料に添加されるグルコース濃度を０〜８００ｍｇ／ｄＬまで増加させながらの、時間の関数としてのレドックス電流のプロットである。 センサとして化合物Ｐ−７を使用し、グルコース濃度の関数としての、実験電流に対する対照電流の比率のプロットである。 添加されるグルコース量を増加させながらの、経時的電位のプロットを示す。 増加したグルコース濃度での電流分の対照電流のプロットを示す。
本明細書において説明される実施形態は、一般的に、ジ第四級アンモニウム塩を含む組成物、および特に試料溶液中の標的分析物を電気化学的に感知することができるボロン酸に基づく合成レドックス活性受容体を含む組成物に関する。従来型のアンペロメトリーによる電気化学センサは、電気的に非活性な標的分析物、例えば、グルコースなどの生体分子を感知するために構成されている。そのような電気化学センサには、例えば作用電極の表面に固定化された酵素や合成生体触媒のような一つ以上の生体認識分子を含めることができる。生体認識分子は、触媒作用により電気的に非活性な生体分子を分解し、電気的に活性な分子をもたらすことができる。電気的に活性な分子は、適切なバイアス電圧でバイアスされた作用電極上で電気化学的レドックス反応を起こし、標的分析物の濃度に対応する計測可能なレドックス電流を生じることができる。しかし、従来型の生体認識分子は、多数の欠点に悩まされる。例えば、従来型の生体認識分子は、ある期間にわたって分解または劣化するおそれがあり、生物付着の影響を受けやすく、副生成物を産生し、そしてレドックス反応の間に標的分析物を消費し得る。これらの欠点は、従来型の電気化学センサの感度、選択性、検出限界および/または保管寿命にマイナスの影響を与え得る。
本明細書において説明される組成物の実施形態は、例えば、（１）標的分析物が消費されないような、標的分析物との可逆的な結合、（２）非生理的環境におけるその活性の維持により、より長期間の保管寿命を実現すること、および（３）副生成物が生じないような標的分析物との相互作用により、合成レドックス活性受容体が配置される作用電極上の汚染を制限すること、などの従来型の生体認識分子を超えるいくつかの長所をもたらす。本明細書において説明される組成物の実施形態は、ロジウム作用電極を含む電気化学センサシステムで使用することができる。このような電気化学センサシステムの例は、２０１４年３月１２日に出願された「電気化学センサシステム」という表題の米国の仮特許出願番号第６１／９９１，６６５号明細書に記載されており、その内容全体は、その全部の参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書において説明される合成レドックス活性受容体の実施形態は、例えば、標的分析物のリアルタイムでの測定を可能にするために、ユーザーが装着することができるウェアラブルデバイスに含めることも可能である。このような電気化学センサシステムの例は、２０１４年３月１２日に出願された「ウエアラブル電気化学センサーおよび方法」という表題の米国の仮特許出願番号第６１／９５１，６６７号明細書に記載されており、その内容全体は、その全部の参照によって本文書に組み込まれる。
一部の実施形態では、組成物は、式Ｉ〜VIII：
Figure 2019164139
 式中：
Ｘは陰イオンであり；
ＲおよびＲ'は、独立して、−（ＣＨ2）P−Ｒ1であり；
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）、アリール−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）、ヘテロアリール−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）、ヘテロシクリル−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）であり；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、またはＲ2およびＲ3はＢ原子と組み合わせて環構造を形成することができ；
ＬおよびＬ'は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＣＯＯＲ4、ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ2）P−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ4）または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ4であり；
Ｒ4は、各存在で独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルであり；
ｎは、２、３、４、５または６であり；および
ｐは、独立して、０、１、２、３、４、５または６である
のいずれか一つの塩を含むことができる。
一部の実施形態では、式Ｉの塩の製造方法は、式：
Figure 2019164139
 を有する前駆体を提供し、および、その前駆体を、式Ｉの塩を生成するために有効な条件下で、求電子試薬Ｘ−（ＣＨ2）P−Ｒ1と接触させることを含む。
一部の実施形態では、電気化学センサシステムには作用電極を含めることができる。組成物は作用電極上に配置され、標的分析物を分解しないように、可逆的に標的分析物と結合するように策定される。組成物は、標的分析物の非存在下における第一のレドックス電位と、標的分析物の存在下における第一のレドックス電位とは異なる第二のレドックス電位とを有することができる。電気化学センサシステムは、参照電極と、作用電極および参照電極に電子的に結合する電気回路とを含むこともできる。電気回路は、（ａ）約−０．７ボルトから約＋０．４ボルトまでの範囲で作用電極をバイアスするよう、および（ｂ）標的分析物の濃度に相当する電流を測定するよう機能することができる。
一部の実施形態では、バイアス電圧は約−０．７ボルトである。一部の実施形態では、バイアス電圧は約−０．６ボルトである。一部の実施形態では、バイアス電圧は約−０．５ボルトである。一部の実施形態では、バイアス電圧は約−０．４ボルトである。一部の実施形態では、バイアス電圧は約−０．３５ボルトである。一部の実施形態では、バイアス電圧は約−０．３ボルトである。一部の実施形態では、バイアス電圧は約０ボルトである。一部の実施形態では、バイアス電圧は約０．４ボルト未満である。
一つ以上の実施形態において、電気化学センサシステムはポリマーを含むことができる。一つ以上の実施形態において、電気化学センサシステムはレドックス活性分子を含むことができる。一つ以上の実施形態において、レドックス活性分子はボロン酸であることが可能である。一つ以上の実施形態において、レドックス活性分子は第四級アンモニウム塩であることが可能である。一つ以上の実施形態において、被分析物濃度は電流測定によって決定される。一つ以上の実施形態において、被分析物濃度はパルス電流測定法によって決定される。一つ以上の実施形態において、被分析物濃度は示差パルス測定法によって決定される。一つ以上の実施形態において、被分析物濃度は電位差測定法によって決定される。一つ以上の実施形態において、作用電極の少なくとも一部は、ロジウム、金、白金またはパラジウムの少なくとも一つを含む。
本明細書において使用される場合、用語「about（約）」および「approximately（およそ）」は、一般的に、明示された値のプラスまたはマイナス１０％を意味する。例えば、約２５０μｍは、２２５μｍから２７５μｍまでを含み、約１，０００μｍは、９００μｍから１，１００μｍまでを含む。
用語「アリール」は、環状の芳香族炭化水素基で、１個から２個の芳香族環を有し、フェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの単環式または二環式の基を含む。二つの芳香族環（二環式環など）を含む場合、アリール基の芳香族環は、１点で結合される（例、ビフェニール）か、または融合される（例、ナフチル）。アリール基は、１個以上の置換基、例えば１〜５個の置換基によって、任意の結合点で置換されてもよい。代表的な置換基としては、−Ｈ、−ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＯＣ2−Ｃ6アルケニル、−ＯＣ2−Ｃ6アルキニル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ6アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ1−Ｃ6アルキル、および−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。置換基は、それら自体を任意に置換することができる。さらに、二つの融合した環を含む場合、本明細書において定義されるアリール基は、完全に飽和された環と融合した不飽和または一部飽和した環を有する場合がある。これらのアリール基の代表的な環構造には、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロベンゾアヌレニルなどが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、５〜１２個の環原子の一価の単環式または二環式の芳香族ラジカル、または多環式芳香族ラジカルであり、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個以上の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣであるものを意味する。ヘテロアリールは、本明細書において定義されるように、ヘテロ原子がＮ、ＯまたはＳから選択される二環式複素芳香族基も意味する。芳香族ラジカルは、任意には、本明細書において説明される一つ以上の置換基によって独立して置換される。例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン−２−イル、キノリル、ベンゾピラニル、チアゾリル、およびそれらの誘導体などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらに、二つ以上の縮合環を含む場合、本明細書において定義されるヘテロアリール基は、完全に飽和された環と融合した不飽和または一部飽和した環を有してもよい。これらのヘテロアリール基の典型的な環構造としては、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジンおよびジヒドロベンゾキサニルが挙げられる。
「アルキル」は、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素を意味する。Ｃ1−Ｃ6アルキル基は、１個から６個の炭素原子を含む。Ｃ1−Ｃ6アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチル、イソペンチルおよびネオペンチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものでない。
本明細書において定義される「アルキレニル」は、一般式−（ＣＨ2）n−（式中、ｎは１から６までの整数である）の基を意味する。アルキレニル基の好適な例には、メチレニル、エチレニルおよびプロピレニルが挙げられる。
用語「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、その鎖中に約２個から約６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖であってよい。好ましいアルケニル基は、鎖中に２個から約４個の炭素原子を有する。分岐は、メチル、エチルまたはプロピルなどの一つ以上の低級アルキル基が直鎖アルケニル鎖に結合されていることを意味する。代表的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニルおよびｉ−ブテニルなどが挙げられる。Ｃ2−Ｃ6アルケニル基は、２個から６個の間の炭素原子を含むアルケニル基である。
用語「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、その鎖中に約２個から約６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖であってよい。好ましいアルキニル基は、鎖中に２個から約４個の炭素原子を有する。分岐は、メチル、エチルまたはプロピルなどの一つ以上の低級アルキル基が直鎖アルキニル鎖に結合されていることを意味する。代表的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、２−ブチニル、３−メチルブチニルおよびｎ‐ペンチニルなどが挙げられる。Ｃ2−Ｃ6アルキニル基は、２個から６個の間の炭素原子を含むアルケニル基である。
用語「シクロアルキル」は、３〜１８個の炭素原子を含む単環式または多環式の飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルまたはビシクロ［２．２．２］オクテニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルは、３個から８個の間の炭素原子を含むシクロアルキル基である。シクロアルキル基は、融合（例、デカリン）または架橋（例、ノルボルナン)されてもよい。
本明細書において使用される場合、用語「標的分析物」は、本明細書において説明される電気化学センサシステムの実施形態によって感知され得る化学物質または生化学物質を意味する。
本明細書において使用される場合、用語「電気的に活性な」は、適切なバイアス電圧でバイアスがかけられた電極で、電気化学的に酸化または還元され得る化学物質または生化学物質を意味する。
本明細書において使用される場合、用語、「干渉体（interferents）」は、電気的に活性であり、本明細書において説明される電気化学センサシステムの任意の実施形態に含まれる作用電極でレドックス反応を受けることができる化学物質または生化学物質（標的分析物以外）であって、ノイズの一因となる化学物質または生化学物質を意味する。
一部の実施形態では、合成レドックス活性受容体は、式Ｉ〜VIII：
Figure 2019164139
 （式中、Ｘは陰イオンであり、例えば、Ｂｒ-、Ｃｌ-、Ｉ-、Ｆ-、ＰＦ6 -、スルホネート、メシレートまたはトリフラートを含む群から選択される陰イオンである）
のいずれか一つの塩を含むことができる。
ＲおよびＲ'は、独立して、−（ＣＨ2）P−Ｒ1であり、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）、Ｃ2−Ｃ6アルケニル−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）、Ｃ2−Ｃ6アルキニル−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）、シクルアルキル−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）、ヘテロシクリル−Ｂ（ＯＲ2)（ＯＲ3）、アリール−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）またはヘテロアリル−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）である。
Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルであるか、またはＲ2およびＲ3はＢ原子と組み合わせて環構造を形成することができる。一部の実施形態では、ＲおよびＲ'は、例えば、ＲおよびＲ'と相互作用、配位、結合またはその他の方法での関連付けが可能であるグルコース、グルタミン酸塩、乳酸、ドパミン、ジオール、α-ヒドロキシ酸、またはその他の標的分析物などの標的分析物と関連付けることが可能な受容体としてもよい。このような実施形態では、式Ｉ〜VIIIのいずれか一つの塩を、標的分析物の感知のために使用することができる。例えば、式Ｉ〜VIIIのいずれか一つの塩は、標的分析物（例、グルコース）をアンペロメトリーにより感知するための電気化学センサに含めることができる。
ＬおよびＬ'は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、−ＣＯＯＨ、ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ2）o−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ4）または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ4である。Ｒ4は、各存在で独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルである。一部の実施形態では、ＬおよびＬ'は、式Ｉ〜VIIIのいずれか一つの塩の固定化、例えば高分子マトリックス中、または固体表面（例、例えば、金、白金、銀、ロジウム、パラジウム、ニッケル、クロム、銅などの金属電極またはその他の金属電極の表面）上への固定化のためのリンカーであってもよい。このような実施形態では、ＬおよびＬ'リンカーは、例えば、ある表面上、例えば、電気化学センサシステムに含まれる作用電極の表面上に、式Ｉ〜VIIIの塩の自己組織化単分子層を形成することができる。
さらに、ｎは２、３、４、５または６であり、ｐは独立して０、１、２、３、４、５または６である。
一部の実施形態では、ｐは１と等しくなることができる。一部の実施形態では、Ｒ1は、例えば、アリール−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）のようなアリールとすることができる。
一部の実施形態では、組成物は、構造Ｐ−１を有するビピリジニウムアルキンボロン酸とすることができる。
Figure 2019164139
一部の実施形態では、合成レドックス活性受容体は、構造Ｐ−２を有するボロン酸機能性ビピリジニウムとすることができる。
Figure 2019164139
一部の実施形態では、式Ｉ〜VIIIのいずれか一つの塩は、Ｒ1がオルト−、メタ−またはパラ−置換フェニルボロン酸、ニトロフェニルボロン酸、フルオロフェニルボロン酸、クロロフェニルボロン酸、メトキシフェニルボロン酸、アミノフェニルボロン酸、カルボキシフェニルボロン酸、ヒドロキシフェニルボロン酸、メチルフェニルボロン酸、ジメチルフェニルボロン酸、ブロモフェニルボロン酸またはビニルボロン酸であるように調製されることができる。
一部の実施形態では、組成物は式Ｖａ：
Figure 2019164139
 （式中、Ｌは上記で定義されているものである）
の化合物を含むことができる。
一部の実施形態では、式Ｉ〜VIIIのいずれか一つの塩は、例えば、Ｌ'が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ2）o−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ4となるように調製されることができる。一部の実施形態では、式Ｉ〜VIIIのいずれか一つの塩は、例えば、Ｌ'が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ2）3−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ4およびＲ4が２-プロペニルとなるように調製されることができる。
式Ｉの塩は、いずれかの適切な方法を用いて製造することができる。一部の実施形態では、式Ｉの塩の製造方法は、式：
Figure 2019164139
 を有する前駆体を提供すること、および、その前駆体を、式Ｉの塩を生成するために有効な条件下で、ルイス酸のＸ−（ＣＨ2）P−Ｒ1と接触させることを含むことができる。
例えば、一部の実施形態では、式Ｉの塩は、ビピリジニウムアルキンボロン酸であることができ、当該ビピリジニウムアルキンボロン酸の製造方法としては、以下のスキーム１が挙げられる。
スキーム１
Figure 2019164139
式II〜VIIIの塩は、いずれかの適切な方法を用いて製造することができる。一部の実施形態では、式II〜VIIIのいずれか一つの塩の製造方法には、適切な前駆体を提供すること、および、その前駆体を式II〜VIIIの塩の生成に有効な条件下で、求電子試薬のＸ−（ＣＨ2）P−Ｒ1と接触させることを含むことができる。
一部の実施形態では、式VIIの塩は、ベンゾ−ビス（イミダゾリウム）ボロン酸であることができ、当該ベンゾ−ビス（イミダゾリウム）ボロン酸の製造方法としては、以下のスキーム２およびスキーム３が挙げられる。
スキーム２
Figure 2019164139
 スキーム３
Figure 2019164139
一部の実施形態では、式Ｉ〜VIIIの塩のいずれか一つ、例えば、ビピリジニウムアルキンボロン酸は、レドックス活性であり得る。例えば、式Ｉ〜VIIIの塩は、電子、例えば適切なバイアス電圧でバイアスがかけられた電極によって提供された電子を受け入れることが可能である。式Ｉ〜VIIIの塩のレドックス能は、グルコース、グルタミン酸、乳酸、ドパミンまたはジオールなどの標的分析物との相互作用、配位、結合またはその他の方法での関連付けにより変化し得る。式Ｉ〜VIIIの塩のこの特性は、本明細書において説明されるような、電気化学センサシステムでの標的分析物の感知のために使用することができる。
図１は、ある実施形態による電気化学センサシステム１００の略図である。電気化学システム１００は、作用電極１１０、参照電極１３０および電気回路１４０を含む。組成物１２０は、作用電極１１０の上に配置される。電気化学センサシステム１００は、試料Ｓに含まれる電気的に不活性な標的分析物と相互作用し、標的分析物の濃度に対応するレドックス電流を測定するように構成されることができる。
作用電極１１０としては、組成物１２０へ電子を伝えること、または組成物１２０から電子を受け入れることができる任意の適切な電極を挙げることができる。一部の実施形態では、作用電極１１０の少なくとも一部は、ロジウム、白金、パラジウム、金、銀、ニッケル、クロム、銅、イリジウム、ルテニウム、カーボン、グラファイト、カーボンナノチューブ、グラフェン、その他の適切な導電性素材またはそれらの組み合わせによって形成されることができる。一部の実施形態では、作用電極１１０は、ロジウム酸化物、例えばＲｈＯ2、Ｒｈ（ＯＨ）3またはＲｈ2Ｏ3によって形成されることができる。一部の実施形態では、ロジウムと、もう一つの金属、例えばルテニウム、白金、パラジウム、金、ニッケル、その他の適切な金属または合金とのブレンドを、作用電極１１０を形成するために使用することができる。
作用電極１１０は、任意の適切な形状または寸法を有することができる。例えば、一部の実施形態では、作用電極１１０は、円形、楕円形または多角形の断面を有する棒であることができる。このような実施形態では、作用電極１１０は、固体の円筒状電極、または、中空の円筒状電極（例、内腔を規定する円筒状電極）であることができる。一部の実施形態では、作用電極１１０は、例えば、標的分析物の濃度測定のために動物の体内または人体に挿入されるように構成され得る針型電極とすることができる。一部の実施形態では、作用電極１１０は、平面電極、例えば、平板、円板、固体微細加工電極（例、ＭＥＭＳ機器で使用されるタイプのもの）またはスクリーン印刷された電極であることができる。
一部の実施形態では、作用電極１１０の少なくとも一部は、絶縁材料、例えば、ゴム、ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）、プラスチック、パリレン、二酸化ケイ素、窒化ケイ素、その他の適切な絶縁材料またはそれらの組み合わせで絶縁されることができる。絶縁材料は、例えば、作用電極１１０の作用面積を定めるために使用されることができる。
一部の実施形態では、作用電極１１０は、例えば、作用電極と組成物１２０との間の電子移動のためにより大きい表面積を提供するために、作用電極１１０の表面積を改変するための表面修飾処理を受けることができる。このような表面修飾処理には、例えば、エッチング（例、酸性溶液または塩基性溶液でのエッチング）、電圧サイクリング（例、サイクリックボルタンメトリー）、コロイド状金属粒子の電着、およびその他の適切な表面修飾方法またはそれらの組み合わせを含めることができる。一部の実施形態では、作用電極１１０は、基板上に金属酸化物（例、二酸化ロジウム）層をもたらすために酸化されてもよい。例えば、作用電極１１０は、酸浴に浸し、酸素プラズマに曝し、その他の適切な処理またはそれらの組み合わせを使用して、作用電極１１０の表面に金属酸化物を形成することができる。
一部の実施形態では、選択層（図示せず）は、作用電極１１０の上に、例えば、作用電極の表面と組成物１２０との間に配置することができる。選択層は、電気的に活性な干渉体が、作用電極１１０と接触し、レドックス反応を受けるのを防ぐように構成されることができる。例えば、一部の実施形態では、選択性層は、逆帯電したイオン性干渉体を寄せ付けないように構成することができる。例えば、ＮＡＦＩＯＮ（登録商標）選択層は、作用電極１１０の外表面と組成物１２０との間に配置されることができる。ＮＡＦＩＯＮ（登録商標）は、本来的に負に帯電しており、例えば、アスコルビン酸などの負に帯電された干渉体は反発し、作用電極１１０と接触し、レドックス反応を受けることを防ぐ。一部の実施形態では、選択層は、例えば、セルロースアセテート層などのサイズ排除層であることができる。このような選択層は、例えば、アスコルビン酸などの、比較的大きい干渉体は孔を通過することができず、作用電極１１０と接触し、レドックス反応を受けることを防げられるように、多孔性として、孔径を定めることができる。
組成物１２０は、作用電極１１０上に配置され、標的分析物が分解しないように、標的分析物（例、グルコース、グルタミン酸塩、例えば、乳酸などのα−ヒドロキシ酸、ドパミンなどのジオールなど）と可逆的に結合するように策定される。組成物１２０は、還元状態と酸化状態との間を移動するように策定された合成レドックス活性受容体であることができる。例えば、組成物１２０は、標的分析物の非存在下における第一のレドックス電位と、標的分析物の存在下における第一のレドックス電位とは異なる第二のレドックス電位とを有することができる。このようにして、組成物１２０は、本明細書においてさらに詳細に説明されるように、標的分析物を電気化学的に感知するために使用されることができる。
一部の実施形態では、本明細書において説明されるように、組成物１２０としては、式Ｉ〜VIIIのいずれか一つを有する塩を挙げることができる。
一部の実施形態では、組成物１２０は、構造Ｐ−１を有するビピリジニウムアルキンボロン酸であることができる。
Figure 2019164139
一部の実施形態では、組成物１２０は、一般構造Ｐ−２を有するボロン酸ビピリジニウムであることができる。
Figure 2019164139
一部の実施形態では、組成物１２０は構造Ｐ−３を有することができる。
Figure 2019164139
一部の実施形態では、組成物１２０は構造Ｐ−４を有することができる。
Figure 2019164139
一部の実施形態では、組成物は構造Ｐ−５を有することができる。
Figure 2019164139
一部の実施形態では、組成物１２０は構造Ｐ−６を有することができる。
Figure 2019164139
一部の実施形態では、組成物１２０は構造Ｐ−７を有することができる。
Figure 2019164139
一部の実施形態では、組成物１２０は構造Ｐ−８を有することができる。
Figure 2019164139
一部の実施形態では、組成物１２０は構造Ｐ−９を有することができる。
Figure 2019164139
一部の実施形態では、組成物１２０は構造Ｐ−１０を有することができる。
Figure 2019164139
一部の実施形態では、組成物１２０は構造Ｐ−１１を有することができる。
Figure 2019164139
一部の実施形態では、組成物１２０は構造Ｐ−１２を有することができる。
Figure 2019164139
一部の実施形態では、組成物１２０は構造Ｐ−１３を有することができる。
Figure 2019164139
一部の実施形態では、組成物１２０は構造Ｐ−１４を有することができる。
Figure 2019164139
一部の実施形態では、組成物１２０は構造Ｐ−１５を有することができる。
Figure 2019164139
一部の実施形態では、組成物１２０は構造Ｐ−１６を有することができる。
Figure 2019164139
一部の実施形態では、組成物１２０は構造Ｐ−１７を有することができる。
Figure 2019164139
一部の実施形態では、組成物１２０は構造Ｐ−１８を有することができる。
Figure 2019164139
一部の実施形態では、組成物１２０は構造Ｐ−１９を有することができる。
Figure 2019164139
一部の実施形態では、組成物１２０は構造Ｐ−２０を有することができる。
Figure 2019164139
一部の実施形態では、本開示は以下の化合物を提供する。
Figure 2019164139
組成物１２０は、組成物１２０が作用電極１１０の表面に固定して配置されるように、適切な手段を用いて作用電極１１０に配置されることができる。一部の実施形態では、組成物１２０は、その表面上に物理的に吸着され得る。一部の実施形態では、組成物１２０は、例えば、チオールの化学作用を使用して、作用電極１１０の表面に共有結合的に結合されることができる。例えば、式Ｉ〜VIIIの塩のリンカーＬおよびＬ'は、機能的なチオールアルカン（例、単座または多座チオール）によって、共有結合の形成を可能とすることができる。一部の実施形態では、組成物１２０は、例えば、ポリウレタン膜、シリコーン膜、シリコーン−ポリウレタン膜、グルタルアルデヒド膜、ゾル−ゲル膜、ＮＡＦＩＯＮ（登録商標）膜、ヒドロゲル膜、その他の適切な膜またはそれらの組み合わせなどの多孔質膜に分散させることができる。一部の実施形態では、組成物１２０を、作用電極１１０上に配置された機能的ポリマー層またはキャストフィルムに、例えば、エポキシド形成、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）カップリングまたはクリックケミストリーを用いて結合させることができる。一部の実施形態では、組成物１２０をプレポリマーに結合し、フイルムとしてキャストし、例えば、レドックス活性のあるポリウレタンまたはシリコーンを形成することができる。
一部の実施形態では、組成物１２０を、作用電極１１０の表面上にハイドロゲルまたはゾル−ゲルを形成することができる溶液に懸濁させることができる。例えば、ハイドロゲルまたはゾル−ゲルは、光重合される（例、ＩＲＧＡＣＵＲＥ（登録商標）２９５９などの紫外線重合開始剤を含む）ように、熱開始剤を使って重合される（例、ＷＡＫＯ（登録商標）ＶＡ−０４４などの低温開始剤を含む）ように、またはレドックス重合される（例、過硫酸塩−ＴＥＭＥＤなどのレドックス開始剤を含む）ように調製することができる。ハイドロゲルまたはゾル−ゲルは、組成物１２０がハイドロゲルまたはゾル−ゲル層の中に物理的に閉じ込められおよび／または共有結合され、それによって作用電極１１０の表面に固定して配置されるように、作用電極１１０の表面上で重合されることができる。
一部の実施形態では、組成物１２０は、電気的に活性なポリマーによって作用電極１１０上に配置することができる。例えば、組成物１２０は、適切なモノマー（例、ピロール、チオフェン、アニリン、アセチレンまたはその他の重合性モノマー）を用いて、設定バイアス電圧で、電解重合される（例、過硫酸カリウムなどのラジカル開始剤を含む）ように調製することができる。
一部の実施形態では、組成物１２０は、静電的相互作用を用いて作用電極１１０に配置することができる。例えば、組成物１２０は、第一の電荷を有するように調製することができる。第一の電荷と正反対の第二の電荷を有するポリマーを、作用電極１１０の表面に配置することができる。ポリマー上の第二の電荷は、組成物１２０を引き付け、それによって作用電極１１０の表面上に組成物１２０を固定することができる。適切な帯電ポリマーとしては、第四級アンモニウム塩、スルホン酸塩ポリマーおよびカルボン酸塩ポリマーなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
一部の実施形態では、透過膜（図示せず）を、組成物１２０を覆って配置することができる。透過膜は、作用電極１１０の稼働寿命にわたって組成物１２０への標的分析物の実質的に安定した拡散を確実にすることができる。安定した拡散によって、電気化学センサシステム１００によって測定されるアンペロメトリーによる電流の変化が、実質的に標的分析物の濃度の変化によるものであって、組成物１２０への標的分析物の可変的な流れによるものではないことを確実にすることができる。一部の実施形態では、透過膜は、生体適合性のあるものとすることができる。一部の実施形態では、透過膜は、また作用電極１１０の汚染、例えば生体試料に存在するタンパク質による生物付着などを防ぐこともできる。一部の実施形態では、透過膜は、干渉体ならびに反応性の酸素種、例えば過酸化水素およびスーパーオキシドなどを阻止することができる。透過膜を形成するために使用できる材料の例としては、例えば、ポリウレタン、シリコーン、エポキシ、グルタルアルデヒド、アクリルアミド、アクリレート、ゾル−ゲル、その他の適切な拡散性の層またはそれらの組み合わせなどが挙げられる。
参照電極１３０は、電気回路１４０を介して作用電極１１０に電子的に結合する。参照電極１３０には、作用電極１１０に対して安定した基準電圧を提供でき、酸化または還元反応によって消費されることがなく、それによってより長い保管寿命をもたらし、参照消費による使用制限がなく、信号のドリフトを実質的に低減する適切な参照電極を含めることができる。参照電極１３０に適切な材料としては、例えば、金属酸化物（例、酸化イリジウム、酸化ルテニウム、酸化パラジウム、白金酸化物、酸化ロジウム）、メタルハライド、導電性ポリマー（例、ポリエチレンジオキシチオフェン：ポリスチレンスルホン酸（ＰＥＤＯＴ：ＰＳＳ））、その他の適切な安定した参照電極、またはそれらの組み合わせなどが挙げられる。一部の実施形態では、参照電極１３０は、ロジウムおよびその酸化物（例、ＲｈＯ2、Ｒｈ（ＯＨ）3、ＲＨ2Ｏ3など）を含むことができる。一部の実施形態では、参照電極１３０は、イリジウムおよびその酸化物を含むことができる。一部の実施形態では、参照電極１３０は、パラジウムおよびその酸化物を含むことができる。
参照電極１３０は、任意の形状または寸法を有することができる。例えば、一部の実施形態では、参照電極１３０は、円形、楕円形または多角形の断面を有する棒であることができる。一部の実施形態では、参照電極１３０は、例えば、作用電極１１０とともに動物の体内または人体に挿入されるように構成され得る針型電極であることができる。一部の実施形態では、参照電極１３０は、平面電極、例えば、平板、円板、固体微細加工電極（例、ＭＥＭＳ機器で使用されるタイプのもの）またはスクリーン印刷された電極であることができる。一部の実施形態では、参照電極１３０の少なくとも一部は、絶縁材料、例えば、ゴム、ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）、プラスチック、パリレン、酸化ケイ素、窒化ケイ素、その他の適切な絶縁材料またはそれらの組み合わせで絶縁されることができる。絶縁材料は、例えば、参照電極１３０の作用面積を定めるために使用されることができる。一部の実施形態では、参照電極１３０は、作用電極１１０と同じ形状を有することができる。
一部の実施形態では、例えば、参照電極の汚染を防ぐために、透過膜（図示せず）を参照電極１３０の表面を覆って配置することができる。例えば、標的分析物が検出される生体溶液（例、血液）中のタンパク質は、参照電極の表面に付着し、それによって参照電極１３０が汚染され、参照電極１３０の正式な電圧がドリフトするおそれがある。例えば、生体適合性の透過膜などの透過膜は、参照電極へのタンパク質の付着を防ぎ、それによって汚染を低減する。透過膜を形成するために使用できる素材の例には、例えば、ポリウレタン、シリコーン、エポキシド、グルタルアルデヒド、アクリルアミド、アクリレート、ゾル−ゲル、その他の適切な拡散性の層またはそれらの組み合わせなどを含めることができる。
図１に示されるように、電気化学センサシステム１００は、電気化学センサシステム１００が二端子センサシステムで動作するように構成されるように、作用電極１１０および参照電極１３０を備えている。参照電極１３０は、それにより擬似参照電極として機能し、対してバイアスされるべき作用電極１１０に参照電圧を提供すると同時に、標的分析物を含む試料Ｓ（例、液体またはガス状の試料）と電子をやり取りする。
一部の実施形態では、電気化学センサシステム１００は、さらに第三の対電極（図示せず）を含むことができる。このような実施形態では、電気化学センサシステム１００は、電子が対電極によって試料Ｓとやり取りされるように、３電極構成で操作されることができる。このような実施形態では、参照電極１３０は、作用電極１１０に電子的な基準を提供するためにのみ機能する。
電気回路１４０は、作用電極１１０と参照電極１３０とに電子的に結合する。一部の実施形態では、電気回路１４０には、電流を増幅された電圧に変換するために構成されるトランスインピーダンス増幅回路を含めることができる。一部の実施形態では、電気回路１４０には、入力電流測定をデジタル化するために構成されるアナログ−デジタル変換器を含めることができる。例えば、電気回路１４０には、電圧測定でのノイズ除去を向上させることができる差動アナログ−デジタル変換器を含めることができる。バイアス電圧は、疑似負帯電範囲を提供するために構成されるアナログ−デジタル変換器のローエンド差動入力に伝えられることができる。これによって、例えば、低い測定帯においてノイズが残存する場合に正確性を維持するためにデジタルフィルタリングが可能となる（例、検出限界を向上するため）。一部の実施形態では、電気回路１４０は、測定された信号を増幅するために構成されるオペアンプを含めることができる。一部の実施形態では、電気回路１４０は、信号のノイズを実質的に低減するように構成される、例えば、低域通過フィルタ、高域通過フィルタ、帯域通過フィルタ、その他の適切なフィルタリング回路、またはそれらの組み合わせなどのフィルタリング回路を含めることができる。一部の実施形態では、電気回路１４０は、ポテンショスタット回路、例えば、予め決められた電圧で作用電極１１０をバイアスするように構成されるプログラム可能なポテンショスタット回路を含めることができる。例えば、電気回路１４０は、約−０．７ボルトから約０．４ボルトの範囲のバイアス電圧で、例えば約−０．６Ｖ、−０．５Ｖ、−０．３Ｖ、−０．３Ｖ、−０．１Ｖ、０Ｖ、０．１Ｖ、０．２Ｖまたは約０．３Ｖ、その間のすべての範囲を含むバイアス電圧で、バイアスをかけるように構成することができる。さらに、電気回路１４０は、標的分析物の濃度に対応する電流を測定するために構成することができる。
一部の実施形態では、電気回路１４０は、例えばマイクロコントローラ、マイクロプロセッサ、ＡＳＩＣチップ、ＡＲＭチップ、またはプログラム可能な論理制御装置（ＰＬＣ）などのプロセッサを含めることができる。プロセッサは、信号処理アルゴリズム、例えば、帯域通過フィルタ、低域通過フィルタ、その他の信号処理アルゴリズムまたはそれらの組み合わせを含めることができる。一部の実施形態では、プロセッサは、リアルタイムでバイアス電圧を制御するように、例えば、リアルタイムでレドックス反応の一つ以上のパラメータを制御するように構成することができる。このようなパラメータには、例えば、電気化学的汚染の影響を取り消すまたは最小にするため、および／またはリアルタイムの較正を容易にするために使用され得る、電気化学反応速度およびダイナミックレンジを含めることができる。一部の実施形態では、電気回路１４０には、レドックス電流データ、バイアス電圧データ、ユーザー・ログまたはその他の電気化学反応に関連する情報の少なくとも１つを格納するために構成されるメモリを含めることができる。一部の実施形態では、メモリは、参照シグネチャ、例えば、較正方程式を保存するために構成されることも可能である。このような実施形態では、プロセッサは、標的分析物の濃度を決定するために、測定される信号（例、レドックス電流）を参照シグネチャと相関させるために構成することが可能である。
一部の実施形態では、電気化学センサシステム１００は、通信モジュール（図示せず）を含むことができる。通信モジュールは、例えばスマートフォンアプリ、ローカルコンピューターおよび/またはリモートサーバーなどの遠隔装置との双方向通信を可能にするように構成することができる。一部の実施形態では、通信モジュールは、例えば、ＵＳＢまたはＦｉｒｅＷｉｒｅインターフェイスなどの外部デバイスによる有線の通信を提供する通信インターフェイスを含むことができる。一部の実施形態では、通信モジュールは、外部デバイスによるワイヤレス通信のための手段、例えば、Ｗｉ−Ｆｉ、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、ＡＮＴ＋、低出力Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、Ｚｉｇｂｅｅなどを含むことができる。一部の実施形態では、通信モジュールは、例えば、参照シグネチャまたは感知履歴などの情報を保存するために構成されるＲＦＩＤチップを含むことができ、それによって、近距離無線通信（ＮＦＣ）デバイスが、保存された情報を読み込むおよび/または保存された情報を更新することができる。一部の実施形態では、電気化学センサシステム１００は、電気化学センサシステム１００に含まれる電気回路１４０、通信モジュールまたはその他電子部品を動かすように構成される、充電池などの電源を含むことができる。
一部の実施形態では、通信モジュールは、例えば使用履歴、電池の残量、無線接続状況および/または視覚的リマインダ等の情報をユーザーに通知するように構成されるディスプレーを含むことができる。一部の実施形態では、通信モジュールは、音声および触覚型の警報を伝達するマイクロホンおよび/または振動発生機構をも含むことができる。一部の実施形態では、通信モジュールは、電気化学センサシステム１００の電源オン／オフ、電気化学センサシステム１００のリセット、電気化学センサシステム１００とスマートフォンなどの外部デバイスとの間の通信の誘発の少なくとも一つの入力のためのインターフェイスを提供するための、例えばボタン、スイッチおよび/またはタッチスクリーンなどのユーザーの入力手段を含むことができる。
一部の実施形態では、電気化学センサシステム１００は、電気化学センサシステム１００の構成要素を格納するように構成されるケース（図示せず）に配置されることができる。一部の実施形態では、電気化学センサシステム１００は、ケースに固定して配置されることができる。一部の実施形態では、電気化学センサシステム１００の一つ以上の構成要素、例えば、作用電極１１０および／または参照電極１３０は、ケースの中に取り外し可能に配置することができる。このような実施形態では、作用電極１１０および参照電極１３０は、交換されるように構成することができる。一部の実施形態では、ケースは、電気化学センサシステム１００がユーザーに、例えばユーザーの皮膚に接着剤で取り付けられるように、大幅に小さくすることができる。例えば、ケースは、作用電極１１０および参照電極１３０が、ユーザーの皮膚を付き通して、体液、例えば血液または間質液と接触することができるように構成することが可能である。電気化学センサシステム１００は、それによって、リアルタイムでユーザーの体液中の標的分析物の濃度を測定する、例えば、リアルタイムの健康モニタリング（例、グルコースのモニタリング）を提供するために使用することができる。
試料Ｓは、標的分析物を含む任意の試料であることができる。例えば、試料Ｓは、例えば飲料、環境試料、食物試料、農業試料、または体液、例えば血液、尿、糞便の溶液、唾液、間質液、滑液、脳脊髄液、汗、涙またはその他の体液などの液体試料であることができる。試料Ｓは、例えば試験容器中に配置されたインビトロ試料であってもよい。一部の実施形態では、試料Ｓは、例えばユーザーの体内の体液（例、血液、間質液）などのインビボ試料であってもよい。
本明細書中において説明されるように、一部の実施形態では、組成物１２０は、標的分析物が分解しないように標的分析物と可逆的に結合するように調製される合成レドックス活性受容体であることができる。組成物１２０は、標的分析物の非存在下における第一のレドックス電位と、標的分析物の存在下における該第一のレドックス電位とは異なる第二のレドックス電位とを有することができる。組成物１２０のレドックス電位におけるこの変動を、標的分析物を感知するために使用することができる。式１は、組成物１２０の可能な感知経路を示す：
Figure 2019164139
式１に示されるように、組成物１２０は、本明細書において説明される任意の適切なカップリング機構を用いて作用電極１１０に配置することができる。作用電極１１０は、約−０．７ボルトから約０．４ボルトまでの範囲の、例えば約−０．６ボルトの電圧でバイアスされることができる。標的分析物が存在しない場合、組成物１２０は、組成物１２０が第一のレドックス電位を有し、作用電極から電子を受け入れることができる（すなわち、作用電極で還元されることができる）状態１にあることができる。標的分析物、例えば、グルコース、グルタミン酸塩、乳酸、ドパミンまたはその他の本明細書において説明される標的分析物は、次に、組成物１２０と可逆的に結合し、組成物１２０を状態２に移動させることができる。一部の実施形態では、組成物１２０は、エステル化によって標的分析物と可逆的に結合するように調製されることができる。状態２では、組成物１２０は、第一のレドックス電位とは異なる第二のレドックス電位を有することができる。例えば、状態２では、組成物１２０は、組成物１２０が作用電極１２０から電子をそれほど受け入れない（すなわち、還元されることがより難しい）ような、第一のレドックス電位より実質的により高いレドックス電位を有することができる。このレドックス電位のシフトは、標的分析物の濃度に対応する電気回路１４０によってレドックス電流の変化として測定されることができる。この方法で、電気化学センサシステム１００は、標的分析物を消費することなく、試料Ｓ中の標的分析物の濃度を感知することができる。
図２は、合成レドックス活性受容体を含む電気化学センサシステムの代表的な製造方法、および電気化学センシングのためのそのシステムの使用方法のフロー図を示す。第一に、合成レドックス活性受容体は、作用電極２０２に固定して配置される。作用電極は、任意の適切な作用電極、例えば、ロジウム、ロジウム酸化物、クロム、チタン、ニチノール、金、白金、白金酸化物、ニッケル、パラジウム、パラジウム酸化物、イリジウム、イリジウム酸化物、ステンレススチール、カーボン、グラファイト、カーボンナノチューブ、グラフェン、その他の適切な作用電極であることができる。合成レドックス活性受容体は、本明細書において説明される任意のカップリング方法を用いて作用電極に固定化されることができる。合成レドックス活性受容体には、式Ｉ〜VIIIのいずれか一つの塩、構造Ｐ−１、構造Ｐ−２を有する組成物、またはその他の本明細書において説明される組成物を含めることができる。さらに、合成レドックス活性受容体は、標的分析物の非存在下において第一のレドックス電位を有することができる。
作用電極は、次に、例えば、参照電極１３０または本明細書において説明されるその他の任意の参照電極などの参照電極と電子的に結合される２０４。電子的結合は、予め決められたバイアス電圧で作用電極をバイアスし、レドックス電流を測定するために構成される電気回路によって実行できる。電気回路には、例えば、電気回路１４０またはその他の本明細書において説明される任意の電気回路を含めることができる。作用電極および参照電極は、濃度が測定されている標的分析物を含む試料に浸されるまたは接触される２０６。標的分析物には、例えば、グルコース、グルタミン酸塩、乳酸、ドパミン、またはその他の本明細書において説明される標的分析物を含めることができる。作用電極は、予め決められた電圧、例えば、約−０．６ボルトで、合成レドックス活性受容体を還元して、レドックス電流を計測するためにバイアスされる２０８。合成レドックス活性受容体は、測定されるレドックス電流が標的分析物の濃度に対応して変化するように、標的分析物の存在下において、第一のレドックス電位とは異なる第二のレドックス電位を有することができる。測定された電流は、参照シグネチャ、例えば、較正プロットまたは較正方程式と比較され、試料中の標的分析物の濃度を決定する２１０。
以下の実施例は、合成レドックス活性受容体を含む電気化学センサシステムを使用して行なわれるグルコースの電気化学的感知を示す。これらの実施例は、例証の目的のみのためのものであって、本開示の範囲を制限することを意図するものではない。
実施例１：合成レドックス活性受容体Ｐ−１７によるグルコースの感知
グルコース感知のための電気化学センサは、作用電極上に、本明細書において説明される構造Ｐ１７を有するボロン酸ビオロゲンを含む合成レドックス活性受容体を配置することによって製造された。作用電極は、ステンレススチールのワイヤーにロジウムを電気めっきすることによって形成されたロジウム電極を含めた。作用電極は、PalmSens MultiTraceポテンショスタットによって、Ａｇ/ＡｇＣｌ参照電極および白金の対電極と電子的に結合された。作用電極は、１ｍｇ／ｍＬのＰ１７および０．１Ｍ ＰＢＳを含む試料溶液に浸された。試料溶液中の合成レドックス活性受容体のレドックス挙動を観察するためにサイクリックボルタンメトリーを行った。電圧は、−０．７ボルトと０ボルトとの間で掃引した。約５０ｍｇ／ｄＬ、１００ｍｇ／ｄＬ、２００ｍｇ／ｄＬ、３００ｍｇ／ｄＬ、および４００ｍｇ／ｄＬの間にわたるグルコース濃度の増加が、試料溶液に追加された。サイクリックボルタンメトリーは、合成レドックス活性受容体のレドックス電位の変化を観察するために、濃度が上昇する毎に、その後に行った。図３は、様々なグルコース濃度に応答した合成レドックス活性受容体のサイクリックボルタモグラムを示す。レドックスのピークは左に向かって移動した。レドックスのピークの移動は、グルコース濃度の上昇に対応して、−０．３５ボルトでの電流上昇という結果となった。図４は、図３に示されたサイクリックボルタモグラムから抽出した、グルコース濃度対−０．３５ボルトで測定された電流のプロットを示す。合成レドックス活性受容体は、グルコース濃度の上昇に対応するレドックス電流の線形増加を実証し、約２５２．９９ｎＡ／［ｍｇ／ｄＬ］のグルコースへの感度を有した。
化合物Ｐ−１７もまた、膜の中に封入され、グルコースをアンペロメトリーにより測定するために使用された。化合物Ｐ−１７（１０ｍｇ）は、ポリビニルピロリドン（０．２ｇ）と共に水（１ｇ）に溶解された。混合物は、白金ワイヤー上に浸積され、６０℃で３０分間乾燥された。その被覆されたワイヤは、ポリウレタンディスパージョン（０．８ｇ）、ビニルイミダゾール（０．０５ｇ）、Ｎ−ビニルピロリドン（０．０５ｇ）およびＶＡ−０４４（１ｍｇ）の水溶液に浸された。被覆されたワイヤは、窒素の下で１５時間、６０℃で加熱された。被覆されたワイヤは、多重パルス電流測定モードで、PalmSens MultiTraceポテンショスタットを用いて試験された。センサは、対電極/参照電極としてＡｇ/ＡｇＣｌによって１００ｍＭ ＰＢＳに配置され、０．１秒間−０．５Ｖ、０．１秒間０Ｖおよび０．１秒間０．５Ｖでパルスをかけた。グルコースのアリコートが追加され、電流の変化が時間の関数として記録された。図５に示すように、グルコース濃度に対する電流の相対的変化をプロットした。実験電流に対する対照電流の相対比は、図６に示されている。
実施例２：合成レドックス活性受容体Ｐ−７によるグルコースの感知
化合物Ｐ−７は、スキーム４にしたがって合成された。
Figure 2019164139
１，１'−カルボニルジイミダゾール（３ｍｍｏｌ、４８６ｍｇ）を、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（１ｍｍｏｌ、１３０ｍｇ）と共にＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を２０分間、周囲温度で撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、無色透明の油状物を得た（８６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、４８％）。生成物を、２−（３，５−ビス−ブロモメチル−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボリナン（１．４４ｍｍｏｌ、０．５ｇ）と共にＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、４０℃で７２時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、残渣をアセトンで粉砕し、白色固体を得た（０．１７８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、７０％）。生成物を４，４'−ジピリジル（０．１５ｍｍｏｌ、２４ｍｇ）およびプロピレングリコール（０．１ｍＬ）と共にＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、５５℃で７２時間加熱した。アセトン（１０ｍＬ）を加え、薄黄色の沈殿を得た。これをアセトンで洗浄し、真空下で乾燥し、薄黄色の固体を得（８２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、４８％）、Ｐ−７と同定した。
化合物Ｐ−７を膜中に固定し、グルコースをアンペロメトリーにより測定するために使用した。化合物Ｐ−７（１０ｍｇ）をポリビニルピロリドン（０．０３ｇ）、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（２０μＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（２０μＬ）、Ｎ，Ｎ−メチレンビス（アクリルアミド）（０．４ｍｇ）およびＶＡ−０４４（１ｍｇ）と共に水（０．４ｇ）に溶解した。混合物を白金ワイヤ上に浸漬させ、Ｎ2下、５０℃で１５時間加熱した。被覆されたワイヤをポリウレタンディスパージョンの水溶液に浸漬し、５０℃で３０分間加熱した。被覆されたワイヤを、多重パルス電流測定モードでPalmSens MultiTraceポテンショスタットを用いて試験した。センサを、対電極／参照電極としてのＡｇ／ＡｇＣｌと共に、１００ｍＭ ＰＢＳ中に置いた。システムを０．１秒間−０．５５Ｖ、０．１秒間０Ｖおよび０．１秒間０．５５Ｖでパルスをかけた。グルコースのアリコートを加え、０〜８００ｍｇ／ｄＬグルコースの範囲にわたる電流の変化を時間の関数として記録した。相対的な電流の変化を、図７に示すようにグルコース濃度に対してプロットした。対照電流の実験電流に対する相対比率を図８に示す。
同じセンサを、参照電極としてロジウムめっきした皮下注射針を用いて電位差（開回路）０ボルトモードにおいても試験した。電圧の相対的な変化をグルコース濃度に対してプロットした。図９は、添加するグルコースの量を増加させながらの経時的な電位のプロットを示す。図１０は、グルコース濃度上昇時の電流分の参照電流を示す。
実施例３：合成レドックス活性受容体、ジヒドロベンゾジイミダゾールによるグルコースの感知
グルコース感知のための電気化学センサは、本明細書において説明したようなジヒドロベンゾジイミダゾールジイウム構造（例えばＰ１５、Ｐ１４）を有するボロン酸ビオロゲンを含む合成レドックス活性受容体を、作用電極上に配置することにより製造する。
作用電極は、ステンレススチールワイヤ上にロジウムを電気めっきすることにより形成されるロジウム電極を含む。作用電極は、PalmSens MultiTraceポテンショスタットを介してＡｇ／ＡｇＣｌ参照電極および白金対電極と電気的に接続される。作用電極は、１ｍｇ／ｍＬのＰ１５および０．１Ｍ ＰＢＳを含む試料溶液中に浸漬される。サイクリックボルタンメトリーを行い、試料溶液中の合成レドックス活性受容体のレドックス挙動を観察する。電圧は、−０．７ボルトと０ボルトの間で掃引する。約５０ｍｇ／ｄＬ、１００ｍｇ／ｄＬ、２００ｍｇ／ｄＬ、３００ｍｇ／ｄＬおよび４００ｍｇ／ｄＬの間の範囲にわたるグルコース濃度の上昇を試料溶液に加える。サイクリックボルタンメトリーを各濃度の増加の後に行い、合成レドックス活性受容体のレドックス電位の変化を観察する。合成レドックス活性受容体は、グルコースの濃度の増加に対応するレドックス電流の線形増加を証明し、感度がグルコース約２５２．９９ｎＡ／［ｍｇ／ｄＬ］であることが見込まれる。
化合物Ｐ１５のようなジヒドロピロロインドールも膜に取り込まれ、グルコースをアンペロメトリーにより測定するために使用される。化合物Ｐ−１７（１０ｍｇ）をポリビニルピロリドン（０．２ｇ）と共に水（１ｇ）に溶解する。混合物を白金ワイヤ上に浸漬させ、６０℃で３０分間乾燥する。被覆されたワイヤをポリウレタンディスパージョン（０．８ｇ）、ビニルイミダゾール（０．０５ｇ）、Ｎ−ビニルピロリドン（０．０５ｇ）およびＶＡ−０４４（１ｍｇ）の水溶液に浸漬する。被覆されたワイヤを、Ｎ2下、６０℃で１５時間加熱する。被覆されたワイヤを多重パルス電流測定モードでPalmSens MultiTraceポテンショスタットを用いて試験した。センサを、対電極／参照電極としてのＡｇ／ＡｇＣｌと共に１００ｍＭ ＰＢＳ中に置き、０．１秒間−０．５Ｖ、０．１秒間０Ｖおよび０．１秒間０．５Ｖでパルスをかける。グルコースのアリコートを加え、電流の変化を時間の関数として記録する。
システム、方法および装置の多様な実施形態が上述されているが、それらはほんの一例として示されているものであり、限定されるものではないということが理解されるべきである。上述された方法および工程が、特定の事象が特定の順序で生じることを示唆している場合、本開示の利益を有する当業者は、特定の工程の順序が改変できること、およびそのような改変も本発明のバリエーションによるものであることを認識するであろう。さらに、特定の工程は、可能な場合、平行なプロセスで同時に実施することができ、また上述するように連続して行うこともできる。実施形態は、詳細に示され、かつ説明されているが、形態や詳細について様々な変更がなされ得ることが理解されるであろう。
一部の実施形態では、組成物１２０は構造Ｐ−１８を有することができる。
Figure 2019164139

Claims (56)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2019164139
     式中：
    Ｘは陰イオンであり；
    ＲおよびＲ'は、独立して、（ＣＨ2）P−Ｒ1であり；
    Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）、アリール−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）、ヘテロアリール−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）またはヘテロシクリル−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）であり；
    Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、またはＲ2およびＲ3はＢ原子と組み合わせて環構造を形成することができ;
    ＬおよびＬ'は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＣＯＯＲ4、ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ2）P−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ4）または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ4であり；
    Ｒ4は、各存在で独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルであり；
    ｎは２、３、４、５または６であり；および
    ｐは０、１、２、３、４、５または６である
    の塩。
  2. 各陰イオンが、Ｂｒ-、Ｃｌ-、Ｉ-、Ｆ-、ＰＦ6 -、スルホネート、メシレートまたはトリフラートからなる群より選択される請求項１記載の式（Ｉ）の塩。
  3. ｐが１である請求項１記載の式（Ｉ）の塩。
  4. Ｒ1がアリール−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）である請求項１記載の式（Ｉ）の塩。
  5. 構造：
    Figure 2019164139
     を有する請求項４記載の式（Ｉ）の塩。
  6. Ｒ1が、オルト−、メタ−またはパラ−置換フェニルボロン酸、ニトロフェニルボロン酸、フルオロフェニルボロン酸、メトキシフェニルボロン酸、アミノフェニルボロン酸、カルボキシフェニルボロン酸、ヒドロキシフェニルボロン酸、メチルフェニルボロン酸、ブロモフェニルボロン酸、またはビニルボロン酸である請求項１記載の式（Ｉ）の塩。
  7. Ｌ'が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ2）o−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ4である請求項１記載の式（Ｉ）の塩。
  8. Ｌ'が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ2）3−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ4であり、かつＲ4が２−プロペニルである請求項７記載の式（Ｉ）の塩。
  9. 式：
    Figure 2019164139
     を有する前駆体を提供すること、および
    該前駆体を、式Ｉの塩を形成するために有効な条件下で、式Ｘ−（ＣＨ2）P−Ｒ1を有する求電子試薬と接触させること
    を含む式（Ｉ）の塩の製造方法。
  10. 式（Ｉ）の塩が、構造：
    Figure 2019164139
     を有する請求項９記載の方法。
  11. 作用電極；
    作用電極上に配置される組成物であって、標的分析物が分解しないように標的分析物と可逆的に結合するように策定された組成物であり、標的分析物の非存在下における第一のレドックス電位を有し、標的分析物の存在下における第一のレドックス電位とは異なる第二のレドックス電位を有する組成物；
    参照電極；
    作用電極と参照電極とを電子的に結合する電気回路であり、（ａ）約−０．７ボルトから約＋０．４ボルトまでの範囲の電圧で作用電極をバイアスするため、および（ｂ）標的分析物の濃度に対応する電流または電圧を測定するために使用することができる電気回路
    を含む電気化学センサシステム。
  12. 組成物がポリマーを含む請求項１１記載の電気化学システム。
  13. 組成物がレドックス活性分子を含む請求項１１記載の電気化学システム。
  14. レドックス活性分子がボロン酸を含む請求項１３記載の電気化学システム。
  15. レドックス活性分子が第四級アンモニウム塩を含む請求項１３記載の電気化学システム。
  16. 被分析物濃度がアンペロメトリー測定によって決定される請求項１１記載の電気化学システムの使用方法。
  17. 被分析物濃度がパルスアンペロメトリー測定によって決定される請求項１１記載の電気化学システムの使用方法。
  18. 被分析物濃度が示差パルス測定によって決定される請求項１１記載の電気化学システムの使用方法。
  19. 被分析物濃度が電位差測定によって決定される請求項１１記載の電気化学システムの使用方法。
  20. 作用電極の少なくとも一部が、ロジウム、金、白金およびパラジウムの少なくとも一つを含む請求項１１記載の電気化学センサシステム。
  21. 作用電極がロジウム酸化物を含む請求項１１記載の電気化学センサシステム。
  22. 組成物が式（Ｉ）：
    Figure 2019164139
     式中:
    Ｘは陰イオンであり；
    ＲおよびＲ'は、独立して、−（ＣＨ2）P−Ｒ1であり；
    Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）、アリール−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）、ヘテロアリール−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）またはヘテロシクリル−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）であり；
    Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、またはＲ2およびＲ3はＢ原子と組み合わせて環構造を形成することができ;
    ＬおよびＬ'は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＣＯＯＲ4、ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ2）P−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ4）または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ4であり；
    Ｒ4は、各存在で独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルであり；
    ｎは２、３、４、５または６であり；および
    ｐは、独立して、０、１、２、３、４、５または６である
    の塩を含む請求項１１記載の電気化学センサシステム。
  23. 式（Ｉ）の塩が構造：
    Figure 2019164139
     を有する請求項１１記載の電気化学センサシステム。
  24. 組成物が、構造：
    Figure 2019164139
     式中:
    Ｘは陰イオンであり;
    ＲおよびＲ'は、独立して、−（ＣＨ2）P−Ｒ1であり；
    Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）、アリール−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）、ヘテロアリール−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）またはヘテロシクリル−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）であり；
    Ｒ2およびＲ3は、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、またはＲ2およびＲ3はＢ原子と組み合わせて環構造を形成することができ；
    ＬおよびＬ'は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＣＯＯＲ4、ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ2）P−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ4）または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ4であり；
    Ｒ4は、各存在で独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルであり；
    ｎは２、３、４、５または６であり；および
    ｐは、独立して、０、１、２、３、４、５または６である
    を有する化合物を含む請求項１１記載の電気化学センサシステム。
  25. 組成物が、構造：
    Figure 2019164139
     を有する化合物を含む請求項１１記載の電気化学センサシステム。
  26. 組成物が、構造：
    Figure 2019164139
     を有する化合物を含む請求項１１記載の電気化学センサシステム。
  27. 組成物が、構造：
    Figure 2019164139
     を有する化合物を含む請求項１１記載の電気化学センサシステム。
  28. 組成物が、構造：
    Figure 2019164139
     を有する化合物を含む請求項１１記載の電気化学センサシステム。
  29. Figure 2019164139
     の工程を含む化合物Ｐ−７の製造方法。
  30. 構造：
    Figure 2019164139
     を有する塩。
  31. 組成物が、式（VIII）：
    Figure 2019164139
     式中:
    Ｘは陰イオンであり；
    ＲおよびＲ'は、独立して、−（ＣＨ2）P−Ｒ1であり；
    Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）、アリール−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）、ヘテロアリール−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）またはヘテロシクリル−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）であり；
    Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、またはＲ2およびＲ3はＢ原子と組み合わせて環構造を形成することができ;
    ＬおよびＬ'は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＣＯＯＲ4、ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ2）P−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ4）または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ4であり；
    Ｒ4は、各存在で独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルであり；
    ｎは２、３、４、５または６であり；および
    ｐは、独立して、０、１、２、３、４、５または６である
    の構造を有する化合物を含む請求項１１記載の電気化学センサシステム。
  32. 組成物が、構造：
    Figure 2019164139
     を有する化合物を含む請求項３１記載の電気化学センサシステム。
  33. 組成物が、構造：
    Figure 2019164139
     を有する化合物を含む請求項３１記載の電気化学センサシステム。
  34. 組成物が、式（IV）：
    Figure 2019164139
     式中:
    Ｘは陰イオンであり；
    ＲおよびＲ'は、独立して、−（ＣＨ2）P−Ｒ1であり；
    Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）、アリール−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）、ヘテロアリール−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）またはヘテロシクリル−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）であり；
    Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、またはＲ2およびＲ3はＢ原子と組み合わせて環構造を形成することができ；
    ＬおよびＬ'は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＣＯＯＲ4、ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ2）P−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ4）または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ4であり；
    Ｒ4は、各存在で独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルであり；
    ｎは２、３、４、５または６であり；および
    ｐは、独立して、０、１、２、３、４、５または６である
    の構造を有する化合物を含む請求項１１記載の電気化学センサシステム。
  35. 組成物が、構造：
    Figure 2019164139
     を有する化合物を含む請求項１１記載の電気化学センサシステム。
  36. 標的分析物がジオールである請求項１１記載の電気化学センサシステム。
  37. 標的分析物がドパミンである請求項１１記載の電気化学センサシステム。
  38. 標的分析物がグルコースである請求項１１記載の電気化学センサシステム。
  39. 標的分析物がグルタミン酸塩である請求項１１記載の電気化学センサシステム。
  40. 標的分析物がα-ヒドロキシ酸である請求項１１記載の電気化学センサシステム。
  41. 標的分析物が乳酸である請求項１１記載の電気化学センサシステム。
  42. 組成物が、エステル化によって標的分析物と可逆的に結合するように策定されている請求項１１記載の電気化学センサシステム。
  43. 参照電極が、ロジウムおよびその酸化物、イリジウムおよびその酸化物、ならびにパラジウムおよびその酸化物の少なくとも一つを含む請求項１１記載の電気化学センサシステム。
  44. 参照電極が銀/塩化銀を含む請求項１１記載の電気化学センサシステム。
  45. バイアス電圧が約−０．７ボルトである請求項１１記載の電気化学センサシステム。
  46. バイアス電圧が約−０．６ボルトである請求項１１記載の電気化学センサシステム。
  47. バイアス電圧が約−０．５ボルトである請求項１１記載の電気化学センサシステム。
  48. バイアス電圧が約−０．４ボルトである請求項１１記載の電気化学センサシステム。
  49. バイアス電圧が約−０．３ボルトである請求項１１記載の電気化学センサシステム。
  50. バイアス電圧が約０ボルトである請求項１１記載の電気化学センサシステム。
  51. バイアス電圧が約０．４ボルト未満である請求項１１記載の電気化学センサシステム。
  52. 式（II）：
    Figure 2019164139
     式中：
    Ｘは陰イオンであり；
    ＲおよびＲ'は、独立して、−（ＣＨ2）P−Ｒ1であり；
    Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）、アリール−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）、ヘテロアリール−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）またはヘテロシクリル−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）であり；
    Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、またはＲ2およびＲ3はＢ原子と組み合わせて環構造を形成することができ；
    ＬおよびＬ'は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＣＯＯＲ4、ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ2）P−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ4）または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ4であり；
    Ｒ4は、各存在で独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルであり；
    ｎは２、３、４、５または６であり；および
    ｐは、独立して、０、１、２、３、４、５または６である
    の塩。
  53. 式（III）：
    Figure 2019164139
     式中：
    Ｘは陰イオンであり；
    ＲおよびＲ'は、独立して、−（ＣＨ2）P−Ｒ1であり；
    Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）、アリール−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）、ヘテロアリール−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）またはヘテロシクリル−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）であり；
    Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、またはＲ2およびＲ3はＢ原子と組み合わせて環構造を形成することができ；
    ＬおよびＬ'は、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＣＯＯＲ4、ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ2）P−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ4）または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ4であり；
    Ｒ4は、各存在で独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルであり；
    ｎは２、３、４、５または６であり；および
    ｐは、独立して、０、１、２、３、４、５または６である
    の塩。
  54. 式（Va）：
    Figure 2019164139
     式中：
    Ｘ-は陰イオンであり；
    ＬおよびＬ'は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＣＯＯＲ4、ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ2）o−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ4）または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ4であり；
    Ｒ4は、各存在で独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルであり；
    ｎは２、３、４、５または６である
    の塩。
  55. 式（VI）：
    Figure 2019164139
     式中：
    Ｘは陰イオンであり；
    ＲおよびＲ'は、独立して、−（ＣＨ2）P−Ｒ1であり；
    Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）、アリール−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）、ヘテロアリール−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）またはヘテロシクリル−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）であり；
    Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、またはＲ2およびＲ3はＢ原子と組み合わせて環構造を形成することができ；
    ＬおよびＬ'は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＣＯＯＲ4、ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ2）P−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ4）または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ4であり；
    Ｒ4は、各存在で独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルであり；
    ｎは２、３、４、５または６であり；および
    ｐは、独立して、０、１、２、３、４、５または６である
    の塩。
  56. 式（VII）：
    Figure 2019164139
     式中：
    Ｘは陰イオンであり；
    ＲおよびＲ'は、独立して、−（ＣＨ2）P−Ｒ1であり；
    Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）、アリール−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）、ヘテロアリール−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）またはヘテロシクリル−Ｂ（ＯＲ2）（ＯＲ3）であり；
    Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、またはＲ2およびＲ3はＢ原子と組み合わせて環構造を形成することができ；
    ＬおよびＬ'は、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＣＯＯＲ4、ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ2）P−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ4）または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ4であり；
    Ｒ4は、各存在で独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルであり；
    ｎは２、３、４、５または６であり；および
    ｐは、独立して、０、１、２、３、４、５または６である
    の塩。
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