JP2020143036A - リポソーム、およびそれを含有する抗マラリア薬 - Google Patents

Abstract

【課題】新規なリポソーム、およびそれを含有する抗マラリア薬を提供すること【解決手段】Ａ型コンドロイチン硫酸（ＣＳＡ）を含むコンドロイチン硫酸オリゴ糖を導入したリポソームを作製し、妊婦へのマラリア感染の治療または予防するための抗マラリア薬とする。【選択図】なし

Description

本発明は、リポソーム、およびそれを含有する抗マラリア薬に関する。

コンドロイチン硫酸（ＣＳ）は、酸性多糖体のグリコサミノグリカンの一種である。構造上、ＣＳは、グルクロン酸（ＧｌｃＡ）とＮ‐アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）の二糖（ＧｌｃＡ‐ＧａｌＮＡｃ）が繰り返すコンドロイチン（ＣＨ）骨格を有し、かつ硫酸基が多様な糖ヒドロキシ基に修飾している。ＣＳを構成するＧｌｃＡ‐ＧａｌＮＡｃは、硫酸基の修飾の仕方によって、以下のように分類されている（図１）。なお、Ａ〜Ｅ構造を有するコンドロイチン硫酸を、本明細書では、それぞれＡ型コンドロイチン硫酸（ＣＳＡ）〜Ｅ型コンドロイチン硫酸（ＣＳＥ）と表記するものとする。

Ａ構造：ＧａｌＮＡｃ残基４位が硫酸化；
Ｂ構造：ＧｌｃＡがイズロン酸（ＧｌｃＡのＣ５位におけるエピマー）に置換；
Ｃ構造：ＧａｌＮＡｃ残基６位が硫酸化；
Ｄ構造：ＧｌｃＡ残基２位とＧａｌＮＡｃ残基６位の２カ所が硫酸化；
Ｅ構造：ＧａｌＮＡｃ残基４位と６位が硫酸化。

ＣＳは、動物種・臓器・成長段階や病変、およびコアタンパク質の種類によって、ＣＳＡ〜ＣＳＥについて異なった構成を有する。また、ＣＳは、主にコアタンパク質と結合したプロテオグリカンとしての形態で、生体内に広く存在しているが、ひとつのコアタンパク質に結合するＣＳ糖鎖も、その構成は均一ではない。

生体内のＣＳプロテオグリカンは、発生過程における組織の形態形成・再生や細胞の分化などの重要な生命現象に関与している。たとえば、関節骨疾患・神経損傷・免疫疾患・病原体感染などの病変において重要な役割を担っている。それらの生理・薬理機能は、それぞれ特異的なＣＳ結合分子、すなわちＣＳ受容体やＣＳ結合性サイトカインや病原体産生タンパク質、などとの相互作用によって発揮されている。

ところで、全世界で毎年５億人もの患者が発生するマラリア感染症において、特に妊婦への感染（妊娠マラリア症または胎盤マラリア症と呼ばれる）は重篤な症状を呈し、母体と胎児の安全が脅かされる。妊娠マラリアでは、マラリア感染赤血球にマラリア原虫由来の膜タンパク質ＶＡＲ２ＣＳＡが発現して、絨毛内の胎盤血管のＣＳプロテオグリカンに結合する。結合した赤血球に存在する病原体は血流に抗して胎盤に潜伏することができるようになり、薬剤や生体防御機構から逃れ、悪性で難治性の病態となる。ＶＡＲ２ＣＳＡはＣＳ糖鎖のＡ構造特異的に相互作用を示し、糖が１２個以上のＣＳＡオリゴ糖は固相化ＣＳＡとＶＡＲ２ＣＳＡタンパク質との結合を阻害する活性を示した（非特許文献１参照）。

Ｓｕｇｉｕｒａ ｅｔ ａｌ． Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ Ｊ （２０１６） ３３、 ９８５‐９９４

本発明は、新規なリポソーム、およびそれを含有する抗マラリア薬を提供することを目的とする。

これまで、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＣＳＡオリゴ糖は固相化ＣＳＡとＶＡＲ２ＣＳＡタンパク質との結合を阻害する活性を有することが明らかになっている（非特許文献１）が、遊離糖鎖は体内で生理活性が発現しないか、きわめて低い生理活性しか有しないため、ＣＳが体内で生理的に活性を有するためには、何らかの担体に結合した形態が必要である。そこで本発明者らは、ＶＡＲ２ＣＳＡと強く結合するＣＳＡオリゴ糖を用い、どのような担体を用いれば良いかを鋭意研究したところ、ＣＳＡを高い割合で有するＣＳオリゴ糖を導入したリポソームが、マラリア感染赤血球に著しく強固に結合することができることが明らかになり、胎盤ＣＳプロテオグリカンと感染赤血球との結合を競合的に阻害することで、胎盤に蓄積する感染赤血球を遊離させて、抗マラリア薬として予防効果および治療効果が得られると考えられ、本発明の完成に至った。

本発明の一実施態様は、妊婦へのマラリア感染の治療または予防するための抗マラリア薬であって、Ａ型コンドロイチン硫酸（ＣＳＡ）を含むコンドロイチン硫酸オリゴ糖を導入したリポソームを含有する抗マラリア薬である。前記リポソームが、リン脂質とコレステロールとを含有してもよい。前記リポソームの平均粒径が５０〜５００ｎｍであってもよい。さらにマラリア治療薬を含有してもよい。

本発明の他の実施態様は、Ａ型コンドロイチン硫酸（ＣＳＡ）を含むコンドロイチン硫酸オリゴ糖を導入したリポソームである。前記コンドロイチン硫酸オリゴ糖にＣＳＡが３０％〜１００％含まれてもよい。前記コンドロイチン硫酸オリゴ糖が、海洋生物の軟骨由来であってもよい。前記コンドロイチン硫酸オリゴ糖の平均分子量が１０００〜１０００００であってもよい。前記コンドロイチン硫酸オリゴ糖の平均糖鎖長が、４〜４００であってもよい。前記いずれかのリポソームが、リン脂質とコレステロールとを含有してもよい。前記いずれかのリポソームの平均粒径が５０〜５００ｎｍであってもよい。マラリア治療薬と同時に投与されてもよい。

本発明によって、新規なリポソーム、およびそれを含有する抗マラリア薬を提供することができるようになった。

コンドロイチン硫酸のＡ〜Ｅ構造の構造式を表す図である。 本発明の一実施例において、ＣＳ‐リポソームとＶＡＲ２タンパク質混液のゲルろ過クロマトグラフィーの結果を示す図である。（Ａ）紫外線吸収（Ｂ）ＶＡＲ２タンパク質濃度測定値 本発明の一実施例において、リポソームとＶＡＲ２タンパク質混液のゲルろ過クロマトグラフィーの結果を示す図である。（Ａ）紫外線吸収（Ｂ）ＶＡＲ２タンパク質濃度測定値 本発明の一実施例において、ＣＳ‐リポソームおよびＣＳ５ｋオリゴ糖による、固相化ＣＳとＶＡＲ２タンパク質との結合の阻害活性を示す図である。

本発明の目的、特徴、利点、およびそのアイデアは、本明細書の記載により、当業者には明らかであり、本明細書の記載から、当業者であれば、容易に本発明を再現できる。以下に記載された発明の実施の形態および具体的な実施例などは、本発明の好ましい実施態様を示すものであり、例示または説明のために示されているのであって、本発明をそれらに限定するものではない。本明細書で開示されている本発明の意図並びに範囲内で、本明細書の記載に基づき、様々な改変並びに修飾ができることは、当業者にとって明らかである。

＝＝ＣＳ‐リポソーム＝＝
本開示のリポソームは、Ａ型コンドロイチン硫酸（ＣＳＡ）を含むコンドロイチン硫酸オリゴ糖を導入したリポソーム（以下、ＣＳ‐リポソームと称する）である。

コンドロイチン硫酸オリゴ糖に含まれるＣＳＡの割合は特に限定されないが、ＣＳ総数に対するＣＳＡの割合として、３０％〜１００％含まれることが好ましく、５０％〜１００％含まれていることがより好ましく、７０％〜１００％含まれていることがさらに好ましい。

コンドロイチン硫酸オリゴ糖の平均糖鎖長は特に限定されないが、４〜４００であることが好ましく、１０〜４０であることがより好ましい。コンドロイチン硫酸オリゴ糖の平均分子量も特に限定されないが、１０００〜１０００００であることが好ましく、２５００〜１００００であることがより好ましい。

コンドロイチン硫酸オリゴ糖は、ＣＳ合成酵素群を用いた公知の酵素化学的手法で合成してもよく、酵素化学的に合成されたＣＳ糖鎖ライブラリー（Ｓｕｇｉｕｒａ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ （２０１２） ２８７、 ４３３９０‐４３４００）から得てもよく、天然の動物組織から抽出した糖鎖を用いてもよい。例えば、酵素化学的手法によって、平均分子量５、０００でＡ構造を約７０％含むＣＳＡを合成することができる。天然の動物組織として、例えばＣＳＡを多量に含むことが知られている海洋生物の軟骨が例示できる。海洋生物の種類は特に限定されず、魚類でも哺乳類でも軟体動物でもよく、例えば、クジラやエイ、サメ、チョウザメ、サケ、イカでもよい。また、陸上生物の軟骨でもよく、例えば、哺乳類のウシ、ブタでもよい。糖鎖長の調節には、大腸菌Ｋ４株由来のコンドロイチンポリメラーゼ、あるいはその遺伝子改変酵素を用いて、酵素化学的に糖鎖長を調節する方法（Ｓｕｇｉｕｒａ ｅｔ ａｌ． Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ Ｊ （２００８）２５、 ５２１‐５３０）や、長鎖高分子ＣＳを加水分解酵素である睾丸ヒアルロニダーゼを用いて部分分解する方法など、公知の方法を用いることができる。

一方、リポソームの製法は特に限定されず、公知の方法を用いることができる。材料はホスファチジルコリンなどのリン脂質を用いることが好ましく、リン脂質とコレステロールの両方を用いることがより好ましい。リン脂質としては、例えば、ジアシルホスファチジルエタノールアミンなどのアミノ基を有するリン脂質を用いてもよい。リポソームの大きさは特に限定されないが、生体内への適合性から粒子径が、５０〜５００ｎｍであることが好ましく、８０〜２００ｎｍであることがより好ましく、約１００ｎｍであることがさらに好ましい。リポソームの二重膜は多層でも一層でもよいが、一層であることが好ましい。

ＣＳ‐リポソームは、まずリポソームを調製し、次にＣＳをリポソームに結合させてもよい。例えば、リポソームを構成する脂質のアミノ基とＣＳの糖鎖還元末端のヘミアセタール基とを、還元アミノ化法で共有結合させることができる。あるいは、カルボジイミドなどの縮合剤を使って脂質のアミノ基をＧｌｃＡのカルボキシ基と結合させてもよい。

また、ＣＳと疎水性分子をあらかじめ共有結合させ、そのＣＳ‐疎水性分子結合体をリポソームに導入してもよい。リポソームを構成する脂質とＣＳ−疎水性分子結合体と共に処理してＣＳ−リポソームを調製してもよい。疎水性分子としては、脂肪酸やトリグリセリドなどを用いてもよいが、脂肪酸鎖を２本もち、官能基としてアミノ基を有するリン脂質のホスファチジルエタノールアミンが好ましい。

ホスファチジルエタノールアミンを用いる場合、その脂肪酸鎖は特に限定されず、飽和脂肪酸でも不飽和脂肪酸でもよいが、リポソームに導入しやすい炭素数１４以上の高級脂肪酸が好ましく、例えばパルミチン酸やステアリン酸が挙げられる。またホスファチジルエタノールアミンとＣＳ糖鎖との複合体（ＣＳ‐ＰＥ、 Ｓｕｇｉｕｒａ ａｎｄ Ｋｉｍａｔａ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ （１９９４） ２４７、 ３６２‐３７３）は、ＧｌｃＡのカルボキシ基との脂質アミノ基との縮合反応や、糖鎖還元末端のヘミアセタール基と脂質アミノ基との還元アミノ化法によって合成できる。あるいは、還元末端を酸化してラクトンを形成させ、脂質のアミノ基との酸アミド結合によって複合体を形成させてもよい。

ＣＳ‐疎水性分子結合体を用いたＣＳ‐リポソームの調製方法は特に限定されないが、例えば、ＳＵＶリポソームとＣＳ‐疎水性分子結合体とを混合して、３７℃付近で数時間加温することにより、容易に疎水性分子がリポソームに取り込まれ、ＣＳ‐リポソームが製造できる。

＝＝抗マラリア薬＝＝
本開示の抗マラリア薬は、妊婦へのマラリア感染の治療または予防するための抗マラリア薬であって、Ａ型コンドロイチン硫酸（ＣＳＡ）を含むコンドロイチン硫酸オリゴ糖を導入したリポソームを有効成分として含有する。すなわち、この抗マラリア薬は、有効量の当該リポソームを含有する。Ａ型コンドロイチン硫酸（ＣＳＡ）を含むコンドロイチン硫酸オリゴ糖を導入したリポソームは、上述のＣＳ‐リポソームを用いる。

ＣＳ‐リポソームは、胎盤に蓄積する感染赤血球を競合的に遊離させる機能を有するので、妊娠マラリア症（胎盤マラリア症とも称する）の症状を緩和する。

本開示の薬剤の投与経路は、全身投与または局所投与のいずれも選択することができる。非経口経路であることが好ましく、特に静脈内投与、動脈内投与などの血管内投与が好ましい。従って、本開示の薬剤は注射用や点滴用であることが好ましい。

本開示の抗マラリア薬は、有効成分の他、必要に応じて、一般に用いられる添加剤をさらに含み得るものであり、注射用薬剤や点滴用薬剤の場合、例えば、1種以上の医薬的に許容され得るｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤、防腐剤などを含み得る。ｐＨ調節剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなどを挙げることができる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、 エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、チオグリコール酸、チオ乳酸などを挙げることができる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカインなどを挙げることができる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖などが例示できる。

薬剤に含有される有効成分の量は、有効用量範囲や投薬の回数などにより適宜決定できる。投与する用量は特に限定されず、予防用か治療用かの用途、投与形態、投与経路、疾患の種類、対象の性質（体重、年齢、病状および他の医薬の使用の有無など）、および担当医師の判断など応じて適宜選択される。

治療薬としては、マラリア感染した妊婦に投与されるが、予防薬としては、マラリア感染していない妊婦に投与される。予防薬は、マラリア感染の恐れが強い環境にある妊婦に投与するのが効果的である。

本開示の抗マラリア薬は、ＣＳ‐リポソームの他に、さらにＣＳ‐リポソーム以外の公知のマラリア治療薬を含有してもよい。ＣＳ‐リポソームは、胎盤に蓄積する感染赤血球を遊離させる機能を有するので、マラリア治療薬を同時に投与することにより、そのマラリア治療薬の効果を増強することができる。マラリア治療薬は特に限定されず、アトバコン・プログアニル合剤、プリマキン、アルテメテル・ルメファントリン合剤などが例示できる。ここで、「同時に投与する」というのは、時間的に全く同時である必要はなく、ＣＳ‐リポソームの効果が発現している間に効果が発現するように投与することを意味する。従って、マラリア治療薬は、ＣＳ‐リポソームの投与前に投与しても、投与後に投与してもよい。また、公知のマラリア治療薬は、ＣＳ‐リポソームと別個の剤形でもよく、ＣＳ‐リポソームに封入されていてもよい。

［実施例１］ＣＳ‐ＰＥの製造
クジラ軟骨由来のＣＳ（Ａ構造６９％，Ｃ構造２５％含有）を睾丸由来ヒアルロニダーゼで平均分子量５、０００に調製したＣＳの水溶液を準備した。これらのＣＳ水溶液をＤｏｗｅｘ５０ Ｘ８（Ｈ＋形）陽イオン交換樹脂を充填したカラムに通し、溶出した脱塩ＣＳを集め、直ちにテトラブチルアンモニウム（ＴＢＡ）水溶液を加えＣＳ・ＴＢＡ塩を調製した。このＣＳ・ＴＢＡ塩溶液を凍結乾燥し、脱水メタノールに加えて溶解させた。ＣＳに対し２倍モル量のジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）を加え、６０℃で２時間撹拌後、ＣＳに対し５倍モル量のナトリウムシアノボロヒドリド（ＮａＢＨ_３ＣＮ）を加え、密栓し６０℃で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、０．２Ｍ酢酸ナトリウム水溶液を加え、不溶物を遠心分離により除去し、上清に３倍容の１．３％酢酸カリウム含有９５％エタノールを加え、４℃で２時間静置後、生成した沈殿を遠心分離により採取した。得られた沈殿をメタノール：水（１：１）混液に溶解させ、ブチルセルロファインを添加し、その懸濁液を減圧濃縮してメタノールを除去し、０．２Ｍ食塩水を加えた後に、カラムに充填し、溶液を除去した後、３０％メタノール水混液で溶出した。得られた溶出液に対し、減圧濃縮でメタノールを留去後、１．３％酢酸カリウム含有９５％エタノールを加え、生成した沈殿を集めて、ＰＥ結合ＣＳ（ＣＳ‐ＰＥ）を得た。

［実施例２］ＣＳ‐リポソームの製造
ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）：コレステロール（モル比３：２）の微細粉末混合物（プレソーム、日本精化製）１００ｍｇを、７０℃に加温したリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）５ｍＬに懸濁し、エクストルーダー（アバンティー社製）を用いて０．１μｍの多孔性膜を７０℃で２０回通過させて、粒径１００ｎｍの小型一枚膜（ＳＵＶ）リポソームを作成した。

そのＳＵＶリポソーム０．４ｍＬとＣＳ‐ＰＥのＰＢＳ溶液（０．４ｍｇ／０．４ｍＬ）を混合し、３７℃で２時間振盪させることにより、ＣＳ‐ＰＥがＳＵＶリポソーム表面に導入されたＣＳ‐リポソームを作製した。

［実施例３］ＣＳ‐リポソームとマラリアタンパク質ＶＡＲ２との相互作用解析
マラリア原虫産生タンパク質ＶＡＲ２ＣＳＡのＣＳ結合領域のＶ５‐タグを付けた組換えタンパク質ＶＡＲ２（８０μｇ／１００μＬ）を実施例２のＣＳ‐リポソーム（１００μＬ）に添加し、３７℃で２時間振盪後、Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ Ｓ５００（１０ｍｍ ｘ ３００ｍｍ）と Ｓｕｐｅｒｏｓｅ ６ Ｉｎｃｒｅｓｅ（１０ｍｍ ｘ ３０ ｍｍ）の直列につないだカラムに注入し、０．５ｍＬ／分の流速でＰＢＳを送液して、ゲルろ過クロマトグラフィーを行った。溶出液を２２５ｎｍの波長の紫外吸収を測定し、２分毎１ｍＬずつ分取した。分取した溶出液を５０μＬずつ９６穴のＥＬＩＳＡ用プレート（住友ベークライト製）に取り、パーオキシダーゼ標識抗Ｖ５抗体およびパーオキシダーゼ基質（ＳｕｒｅＢｌｕｅ、ＫＰＬ社製）を用いて、溶出液分画のＶＡＲ２定量を行った。溶出液の紫外線吸収パターンと、ＶＡＲ２定量パターンを図２に示す。ＣＳを導入していないＳＵＶリポソームとＶＡＲ２との反応も行い、同様にゲルろ過クロマトグラフィーを行った。その結果を図３に示す。

図２から、ＶＡＲ２はＣＳ‐リポソームと同時に超高分子画分（分子量１、０００ｋＤａ以上）に溶出したのに対し、ＣＳがないＳＵＶ‐リポソームとＶＡＲ２混液のクロマトグラフィーでは、ＶＡＲ２タンパク質は遊離単体のＶＡＲ２タンパク質（分子量１２０ｋＤａ）と同じ画分に溶出した。

このように、リポソームはＶＡＲ２タンパク質と結合することはなく、一方、ＣＳ‐リポソームはマラリアタンパク質ＶＡＲ２と特異的に結合し、ＶＡＲ２ＣＳＡ表出マラリア原虫感染赤血球に特異的に融合する。

［実施例４］ＣＳ‐リポソームによる固相化ＣＳとＶＡＲ２との結合の阻害作用解析
還元末端をビオチン化したクジラ軟骨由来ＣＳ（ＣＳ‐Ｂｉｏｔｉｎ）のＴＢＳ＋（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ、ｐＨ７．４、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ_２、２ｍＭ ＭｇＣｌ_２含有緩衝液）溶液（２μｇ／ｍｌ）を、ストレストアビジン塗布９６穴ＥＬＩＳＡ用プレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ社製）に、１穴あたり５０μＬずつ添加して、室温で１時間振盪後、ＴＢＳ＋で３回洗浄して、ＣＳコートプレートを作製した。そのＣＳコートプレートにＶ５標識ＶＡＲ２タンパク質（５０ｐｍｏｌ／ｍＬ）と実施例２のＣＳ‐リポソーム（０．１〜２０μｇ／ｍＬ）あるいはその原料の遊離ＣＳ（平均分子量５、０００）オリゴ糖（１２．５〜５、０００μｇ／ｍＬ）とのＴＢＳ＋混液５０μＬを添加して室温で１時間振盪後、ＴＢＳＴ＋（０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０含有ＴＢＳ＋溶液）で３回洗浄した。プレートに結合したＶＡＲ２タンパク質をパーオキシダーゼ標識抗Ｖ５抗体およびパーオキシダーゼ基質（ＳｕｒｅＢｌｕｅ、ＫＰＬ社製）を用いて定量することで、ＣＳ‐リポソームあるいは遊離ＣＳによる、固相化ＣＳとＶＡＲ２との結合阻害活性を測定した（図３）。その結果、遊離ＣＳの５０％阻害活性（ＩＣ_５０）値は３、０００μｇ／ｍＬであったのに対し、ＣＳ‐リポソームのＩＣ_５０値は５．２μｇ／ｍＬであった。すなわち、リポソームの形態にすることでＣＳは約６００倍の高い結合阻害活性を示した。

このように、ＣＳ‐リポソームとＶＡＲ２ＣＳＡのＣＳＡ結合領域の組換えタンパク質ＶＡＲ２とは、特異的に、かつ非常に強く結合する。

ＣＳ‐リポソームは、ＶＡＲ２ＣＳＡを表層に持ち妊娠患者の胎盤に潜伏するマラリア感染赤血球に結合し、胎盤ＣＳプロテオグリカンと感染赤血球との結合を競合的に阻害することで、胎盤に蓄積する感染赤血球を遊離させて、生体防御機構や投与マラリア剤の効果を促進する働きを有する、優れた抗マラリア薬となり得る。

Claims (12)

1. 妊婦へのマラリア感染の治療または予防するための抗マラリア薬であって、
   Ａ型コンドロイチン硫酸（ＣＳＡ）を含むコンドロイチン硫酸オリゴ糖を導入したリポソームを有効成分として含有する抗マラリア薬。
2. 前記リポソームが、リン脂質とコレステロールとを含有する、請求項１に記載の抗マラリア薬。
3. 前記リポソームの平均粒径が５０〜５００ｎｍである、請求項１または２に記載の抗マラリア薬。
4. さらにマラリア治療薬を含有する請求項１〜３のいずれか１項に記載の抗マラリア薬。
5. Ａ型コンドロイチン硫酸（ＣＳＡ）を含むコンドロイチン硫酸オリゴ糖を導入したリポソーム。
6. 前記コンドロイチン硫酸オリゴ糖にＣＳＡが３０％〜１００％含まれる、請求項５に記載のリポソーム。
7. 前記コンドロイチン硫酸オリゴ糖が、海洋生物の軟骨由来である、請求項５または６に記載のリポソーム。
8. 前記コンドロイチン硫酸オリゴ糖の平均分子量が１０００〜１０００００である、請求項５〜７のいずれか１項に記載のリポソーム。
9. 前記コンドロイチン硫酸オリゴ糖の平均糖鎖長が、４〜４００である、請求項５〜８のいずれか１項に記載のリポソーム。
10. リン脂質とコレステロールとを含有する、請求項５〜９のいずれか１項に記載のリポソーム。
11. 平均粒径が５０〜５００ｎｍである、請求項５〜１０のいずれか１項に記載のリポソーム。
12. マラリア治療薬と同時に投与される、請求項５〜１１のいずれか１項に記載のリポソーム。