JP2020503246A - カルバモイルフェニルアラニノール化合物およびその使用 - Google Patents

カルバモイルフェニルアラニノール化合物およびその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、カルバモイルフェニルアラニノール化合物および障害を治療するためにそれを用いる方法に関する。

Description

［優先権の陳述］
本発明は、合衆国法典第３５巻第１１９条（ｅ）の下で、２０１６年１０月６日に出願された米国仮出願番号６２／４０４，９１７の利益を主張し、その内容全体は本明細書中に参照により援用される。
［本発明の分野］
本発明は、カルバモイルフェニルアラニノール化合物および障害を治療するためにそれを用いる方法に関する。
（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメート（ＡＰＣ）は、過剰な日中の眠気、脱力発作、睡眠発作、疲労、鬱病、双極性障害、線維筋痛、およびその他を含む様々な障害の治療において有用であることが示されている、フェニルアラニンアナログである。例えば、米国特許番号８，２３２，３１５；８，４４０，７１５；８，５５２，０６０；８，６２３，９１３；８，７２９，１２０；８，７４１，９５０；８，８９５，６０９；８，９２７，６０２；９，２２６，９１０；および９，３５９，２９０；および米国公開番号２０１２／０００４３００および２０１５／００１８４１４を参照。ＡＰＣ（他の名称も持つ）および関連する化合物を生産する方法は、米国特許番号５，９５５，４９９；５，７０５，６４０；６，１４０，５３２および５，７５６，８１７に見ることができる。上記の特許および出願は全て、全ての目的に関してそれらの全体で参照により本明細書中に援用される。
本発明は、ＡＰＣのアナログおよび障害を治療するためにそれを用いる方法を提供することによって、当該分野における短所を克服する。
本発明は、ＡＰＣのアナログの同定に関する。したがって、本発明は、式Ｉの化合物：
ここで
Ｒは、置換されていてもよい１〜８個の炭素原子の低級アルキル、ハロゲン、１〜３個の炭素原子を含む置換されていてもよいアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、または１〜３個の炭素原子を含む置換されていてもよいチオアルコキシである；
ｘは、ｘが２または３である場合はＲは同一または異なってよいという条件で０〜３の整数である；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立に、水素、置換されていてもよい１〜８個の炭素原子の低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、または、置換されていてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルである；または
Ｒ２およびＲ３は結合して、アルキルおよびアリール基からなる群から選択されるメンバーで置換されてもよい５〜７員ヘテロ環を形成してよく、ここでヘテロ環は、１〜２個の窒素原子および０〜１個の酸素原子を含んでよく、ここで窒素原子は、互いまたは酸素原子と直接的に結合しない；
またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明はさらに、本発明の化合物を含む組成物および医薬組成物に関する。
本発明は、加えて、それを必要とする対象において、ＡＰＣを用いた治療に適している障害、例えば、睡眠発作、脱力発作、過剰な日中の眠気、薬物依存、性機能障害、疲労、線維筋痛、注意欠陥／多動性障害、下肢静止不能症候群、鬱病、双極性障害、または肥満を治療する、または、それを必要とする対象において、禁煙を促進する方法に関し、本発明の化合物を対象に投与するステップを含む。
本発明は、本明細書における図面および以下に示される明細書により詳細に説明される。
本発明は、異なる形態において実現され得て、本明細書に示される実施態様に制限されると解釈されるべきでない。むしろ、これらの実施態様は、本開示が徹底的かつ完全であるように、および本発明の範囲を当業者に完全に伝えるように提供される。例えば、ある実施態様に関して説明される特徴は、他の実施態様に組み込まれ得て、特定の実施態様に関して説明される特徴は、その実施態様から除去され得る。加えて、本明細書に示唆される実施態様への非常に多くの変動および付加は、本開示に照らして当業者に明らかであり、本発明から逸脱しない。
別段の定義がない限り、本明細書において用いられる全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者の一人によって一般に理解されるのと同一の意味を有する。本明細書において、本発明の説明において用いられる専門用語は、特定の実施態様を説明する目的のためのみであり、本発明を制限することを意図しない。
文脈が別段の指示をしない限り、本明細書に記載の本発明の様々な特性は、任意の組み合わせで用いられ得ることが明確に意図される。
さらに、本発明は、本発明の一部の実施態様では、本明細書において示される任意の特性または特性の組み合わせが、除外または省略され得ることも検討する。
説明すると、複合体は構成要素Ａ、ＢおよびＣを含むと明細書が述べる場合、任意のＡ、ＢまたはＣ、またはそれらの組み合わせが、単独または任意の組み合わせで、省略および放棄され得ることが明確に意図される。
本明細書において言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、全ての目的に関してそれらの全体で本明細書中に参照により援用される。
本明細書において用いられる、「ａ」、「ａｎ」、または「ｔｈｅ」は、１つまたは１つよりも多くを意味してよい。例えば、「ａ」細胞は、単一の細胞または多数の細胞を意味してよい。
また、本明細書において用いられる「および／または」は、１つまたは複数の関係がある挙げられたアイテムの任意および全てのあり得る組み合わせ、ならびに、選択的に（「または」）と解釈された場合は組み合わせの欠如を指し、包含する。
さらに、本明細書において用いられる用語「約」は、本発明の化合物または薬剤の量、投与量、時間、温度などのような測定可能な値を指す場合、規定される量の±１０％、±５％、±１％、±０．５％、または実に±０．１％の変動を包含することが意味される。
本発明の組成物に適用される用語「から本質的になる」（および文法上の変形）は、さらなる構成要素が組成物を実質的に変更しない限り、組成物がさらなる構成要素を含んでよいことを意味する。組成物に適用される用語「実質的に変更する」は、挙げられた構成要素からなる組成物の有効性と比較して、少なくとも約２０％またはそれよりも多い、組成物の治療的有効性における増大または低減を指す。
本明細書において用いられる用語「治療的有効量」または「有効量」は、当技術分野でよく知られているように、対象の状態（例えば、１つまたは複数の症候）における改善、状態の進行の遅延または減少、障害の発症の予防または遅延、および／または、臨床パラメーター、疾患または病気などの変化を含む調節効果（例えば、有益な効果であってよい）を、障害、疾患または病気に悩む対象に与える、本発明の組成物、化合物、または薬剤の量を指す。例えば、治療的有効量または有効量は、対象における状態を、少なくとも５％、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％改善する、組成物、化合物、または薬剤の量を指してよい。
「治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、当技術分野でよく知られているように、対象の状態（例えば、１つまたは複数の症候）における改善、状態の進行の遅延または減少、および／または、臨床パラメーター、疾患または病気などの変化を含む調節効果（例えば、有益な効果であってよい）を、障害、疾患または病気に悩む対象に与える任意のタイプの作用を指す。
「ＡＰＣを用いた治療に適している障害」は、対象へのＡＰＣの投与が、対象における障害の１つまたは複数の症候の治療をもたらす任意の障害を指す。
本明細書において用いられる「薬学的に許容できる」は、生物学的または他の点で望ましくないものでない材料を意味し、すなわち、その材料は、実質的な有害な生物学的効果を生じさせずに、または、それが含まれている組成物の任意の他の構成要素と有害な様式で相互作用せずに、本発明の組成物と一緒に個体へ投与され得る。材料は、当然、当業者によく知られるように、活性成分の任意の分解を最小限にするように、および、対象における任意の有害な副作用を最小限にするように、選択される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ；２１ｓｔｅｄ．２００５を参照）。
「同時（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）」は、組み合わせた結果を生じるために十分に時間が近いことを意味する（すなわち、同時（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）は、同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）であってよく、または、互いに前後で短期間内に生じる２以上の事象であってよい）。一部の実施態様では、２以上の化合物の「同時」投与は、２つの化合物が十分に近い時間で投与されて、一方の存在が他方の生物学的効果を変化させることを意味する。２つの化合物は、同一または異なる製剤において、または連続して投与されてよい。同時投与は、投与の前に化合物を混合することによって、または、２つの異なる製剤において、例えば、同じ時点であるが異なる解剖的部位に、または異なる投与経路を用いて、化合物を投与することによって、行なわれ得る。
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、例えば、１〜８、１〜６、または１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐炭化水素鎖を表わす。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを含む。
「置換アルキル」は、アルキルの原子が、例えば、炭素、窒素、硫黄、酸素、ケイ素、またはハロゲン原子、またはあるいは、窒素、硫黄、酸素、またはハロゲン原子で置換された、アルキルを意味する。用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキル基上の置換基を包含する。
「置換アルキル」内のアルキル基の任意の原子に付着し得る置換基の例は、シクリル基、ヘテロシクリル基；アリール基、ヘテロアリール基、アミノ基、アミド基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アシルオキシ基、チオアルコキシ基、アシルチオアルコキシ基、ハロゲン基、スルホネート基、スルホンアミド基、エステル基、カルボン酸、酸素（例えば、カルボニル基）、および硫黄（例えば、チオカルボニル基）を含む。置換基はまた、分子に改善された水溶性を与える任意の化学官能基（例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキシアミド、モルホリノ、ピペラジニル、イミダゾリル、チオモルホリノ、またはテトラゾリル基；非置換および置換の両方）も含む。
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の任意の基を指す。
用語「アルコキシ」は、アルキルまたは上記に定義された置換アルキルに結合された酸素を表わす。
用語「チオアルコキシ」は、アルキルまたは上記に定義された置換アルキルに結合された硫黄を表わす。
用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子、例えば、３〜６個の炭素原子を含む単環式飽和炭素環基を表わす。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを含む。
用語「アリール」は、芳香族５〜８員単環式または８〜１２員二環式環系を指し、ここで、それぞれの環の０、１、２、または３個の原子は、置換基によって置換されてよい。用語は、水素原子が、環の１つ（例えば、部分的に飽和された環）における１、２、または３個の環炭素に付加された芳香族二環式環系も含む。アリール基の例は、フェニル、ナフチルなどを含む。
用語「アリールアルキル」は、アルキルまたは上記に定義された置換アルキルに結合されたアリール基を表わす。
用語「ヘテロ環」は、単環式ならば１〜３個のヘテロ原子または二環式ならば１〜６個のヘテロ原子を含む、芳香族または非芳香族の５〜８員単環式または８〜１２員二環式環系を指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択されて、ここで、それぞれの環の０、１、２または３個の原子は、置換基によって置換されてよい。用語は、水素原子が、環の１つ（例えば、部分的に飽和された環）における１、２、または３個の環炭素に付加された芳香族および非芳香族二環式環系も含む。ヘテロ環基の例は、ピリジル、フリルまたはフラニル、ベンソフラニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニルまたはチエニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ナフチリジニル、ジヒドロナフチリジニル、キナゾリニル、インドリル、インダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサジニル、ベンゾオキサジニル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニルなどを含む。
アリールおよびヘテロアリール基に関する適切な置換基は、アルキル基に関する置換基と同一である。
本発明は、同等または類似の生物学的および治療的活性を有することが期待されるＡＰＣのアナログの同定および特性化に関する。ＡＰＣ遊離塩基の構造は、以下に提供される。
したがって、本発明の一態様は、式Ｉの化合物：
ここで
Ｒは、置換されていてもよい１〜８個の炭素原子の低級アルキル、ハロゲン、１〜３個の炭素原子を含む置換されていてもよいアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、または１〜３個の炭素原子を含む置換されていてもよいチオアルコキシである；
ｘは、ｘが２または３である場合はＲは同一または異なってよいという条件で０〜３の整数である；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立に、水素、置換されていてもよい１〜８個の炭素原子の低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、または、置換されていてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルである；または
Ｒ２およびＲ３は結合して、アルキルおよびアリール基からなる群から選択されるメンバーで置換されてもよい５〜７員ヘテロ環を形成してよく、ここでヘテロ環は、１〜２個の窒素原子および０〜１個の酸素原子を含んでよく、ここで窒素原子は、互いまたは酸素原子と直接的に結合しない；
またはその薬学的に許容できる塩に関する。
一部の実施態様では、化合物は、式ＩＩの化合物：
またはその薬学的に許容できる塩である。
一部の実施態様では、化合物は、化合物１（フェニルアラニノールアロファネート）：
またはその薬学的に許容できる塩である。
一部の実施態様では、化合物は、化合物２（Ｄ−フェニルアラニノールアロファネート）：
またはその薬学的に許容できる塩である。
一部の実施態様では、式Ｉの化合物は、化合物１または２ではない。
本明細書において提供される化合物、製剤および単位投与形態は、本発明の化合物、ならびに、薬学的に許容できる塩、水和物、異性体（化合物の互変異性体、溶媒和物および複合体を含む）の即時放出を達成するために使用され得る。
本発明の化合物の適切な塩は、制限されずに、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｔｈｏａｔｅ）、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩（ｕｎｄｅｃａｎｏａｔｅ）を含む。シュウ酸のような他の酸は、それら自体は薬学的に許容できないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容できる酸付加塩の取得における中間体として有用な塩の調製において用いられ得る。特定の実施態様では、塩は、塩酸塩である。
本明細書における式の化合物は、本明細書における任意の基本の窒素含有基の四級化を有するものを含む。
本明細書における議論は、簡潔性のために、立体異性に言及せずに提供される。当業者は、本発明の化合物が１つまたは複数の不斉中心を含んでよく、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物および単一の光学異性体として生じ得ることを理解する。これらの化合物のそのような異性体は全て、本発明に明確に含まれる。
特に記載のない限り、本明細書に示される構造は、１つまたは複数の同位体的に富化された原子の存在のみ異なる化合物も含むことを意味する。例えば、重水素または三重水素による水素の置換、または、１３Ｃ−または１４Ｃ−富化炭素による炭素の置換を除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
また、本明細書における議論は、多形、水和物、包接、溶媒和物、包接化合物、異性体、または化合物の他の形態に言及せずに提供される。これらの化合物のそのような形態は全て、本明細書に明確に含まれる。
さらに、本発明の化合物は、インビボで活性化合物に変換される化合物のプロドラッグを含む。例えば、化合物は、（例えば、極性基のエステル化によって）細胞の透過性を高めるように改変され得て、それから、細胞酵素によって、活性の薬剤を生産するように変換され得る。プロドラッグとして荷電または反応部位をマスクする方法は、当業者に知られている（例えば、Ｐ．Ｋｏｒｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｒｅａｄｉｎｇ Ｕ．Ｋ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１を参照）。
用語「プロドラッグ」は、例えば血中での加水分解によって、インビボで急速に転換されて上記式の親化合物を生じる化合物を指し、例えば、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７を参照し、その両方とも、本明細書中に参照により援用される。米国特許番号６，６８０，２９９も参照。例示的なプロドラッグは、インビボで、対象によって、本明細書に記載の化合物の活性を有する活性の薬物に代謝されるプロドラッグを含み、ここでプロドラッグは、アルコールまたはカルボン酸基のエステル（そのような基が化合物に存在するならば）；アミン基またはカルボン酸基のアミド（そのような基が化合物に存在するならば）；アミン基のウレタン（そのような基が化合物に存在するならば）；アルコール基のアセタールまたはケタール（そのような基が化合物に存在するならば）；アミン基のイミンまたはＮ−マンニッヒ塩基（そのような基が化合物に存在するならば）；または、カルボニル基のシッフ塩基、オキシム、アセタール、エノールエステル、オキサゾリジン、またはチアゾリジン（そのような基が化合物に存在するならば）であり、例えば、米国特許番号６，６８０，３２４および米国特許番号６，６８０，３２２に記載される。
本明細書において用いられる用語「薬学的に許容できるプロドラッグ」（および同様の用語）は、確実な医学的判断の範囲内であり、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび／または他の動物の組織と接触する使用に適切であり、合理的な危険／利益比に見合い、そしてそれらの使用目的に効果的な、本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに、可能な場合は本発明の化合物の双性イオン性形態を指す。
本発明の化合物は、当技術分野で知られている方法によって合成され得る。一部の実施態様では、化合物１および化合物２のような化合物は、酸性反応培地中で、過剰なシアン酸、例えば、シアン酸ナトリウムを用いてフェニルアラニノールまたはＡＰＣから合成され得る。
本発明の別態様は、本発明の化合物を含む組成物、例えば、剤形に関する。一部の実施態様では、組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物である。一部の実施態様では、剤形は、経口剤形、例えば、錠剤またはカプセル、例えば、即時放出剤形である。
一部の実施態様では、剤形は、中に含まれる本発明の化合物の少なくとも８５％、例えば、少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を、対象への錠剤の投与後１５分未満の期間内に放出する即時放出錠剤である。
即時放出製剤を含む本発明の化合物の製剤は、従来の技術を用いて、経口投与に適切な単位投与形態、例えば、充填カプセル、圧縮錠剤またはカプレット、または経口投与に適切な他の剤形に加工され得る。記載されるように調製される即時放出剤形は、事前に選択された間隔にわたって化合物の治療的レベルを達成および維持するように、経口投与に適合され得る。特定の実施態様では、本明細書に記載の即時放出剤形は、円形、長円形、長楕円柱形、または多角形を含む任意の所望の形状およびサイズの固形経口剤形を含んでよい。１つのそのような実施態様では、即時放出剤形の表面は、平面、円形、凹面形、または凸面形であってよい。
特に、即時放出製剤が錠剤として調製される場合は、即時放出錠剤は、化合物の相対的に大きなパーセンテージおよび絶対量を含み、したがって、大量の液体または液体／固体懸濁液を摂取する必要性を置き換えることによって、患者のコンプライアンスおよび利便性を改善することが期待される。本明細書に記載の１つまたは複数の即時放出錠剤は、治療的に効果的な投与量の化合物を相対的に短期間で対象に提供するために、例えば近い間隔で、経口摂取によって投与され得る。
所望または必要な場合は、即時放出剤形の外側表面は、当技術分野で知られている材料および方法を用いて、例えば、カラーコートまたは水分バリア層によってコーティングされてよい。
一部の実施態様では、本発明の一態様は、式Ｉの化合物の経口送達のための即時放出圧縮錠剤に関し、錠剤は、
錠剤の約９０〜９８重量％の量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩；
錠剤の約１〜５重量％の量の少なくとも１つの結合剤；および
錠剤の約０．１〜２重量％の量の少なくとも１つの潤滑剤；を含み、
ここで錠剤は、中に含まれる式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の少なくとも８５％を、対象への錠剤の投与後１５分未満の期間内に放出する。
一実施態様では、錠剤は、
錠剤の約９１〜９５重量％の量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩；
錠剤の約２〜３重量％の量の少なくとも１つの結合剤；
錠剤の約０．１〜１重量％の量の少なくとも１つの潤滑剤；および
任意選択で、錠剤の約３〜４重量％の量のコスメティックフィルムコート；を含み、
ここで錠剤は、中に含まれる式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の少なくとも８５％を、対象への錠剤の投与後１５分未満の期間内に放出する。
一実施態様では、錠剤は、
錠剤の約９３．２２重量％の量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩；
錠剤の約２．８７重量％の量の少なくとも１つの結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）；
錠剤の約０．５２重量％の量の少なくとも１つの潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；および
任意選択で、錠剤の約３〜４重量％の量のコスメティックフィルムコート（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ ｙｅｌｌｏｗ）；を含み、
ここで錠剤は、中に含まれる式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の少なくとも８５％を、対象への錠剤の投与後１５分未満の期間内に放出する。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物の即時放出経口剤形に関し、経口剤形は、
経口剤形の約９０〜９８重量％の量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩；
経口剤形の約１〜５重量％の量の少なくとも１つの結合剤；および
経口剤形の約０．１〜２重量％の量の少なくとも１つの潤滑剤；を含み、
ここで経口剤形は、中に含まれる式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の少なくとも８５％を、対象への経口剤形の投与後１５分未満の期間内に放出する。
本明細書において提供される製剤および単位投与形態は、式Ｉの化合物、ならびに、薬学的に許容できる塩、水和物、異性体（式Ｉの化合物の互変異性体、溶媒和物および複合体を含む）の即時放出を達成するために使用され得る。
一部の実施態様では、錠剤は、中に含まれる式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を、対象への錠剤の投与後１５分未満、例えば、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、または５分未満の期間内に放出する。一部の実施態様では、錠剤は、中に含まれる式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を、対象への錠剤の投与後３０分未満の期間内に放出する。
特定の実施態様では、錠剤は、崩壊剤を含まない。本明細書において用いられる用語「崩壊剤」は、水性環境中での錠剤の解体を促進するために錠剤に添加される薬剤を指す。本発明の錠剤は、崩壊よりむしろ分解する点で有利がある。本発明では、製剤中の崩壊剤の存在は、式Ｉの化合物の放出を実際に遅くさせ得る。
特定の実施態様では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、錠剤の約９０重量％、９０．５重量％、９１重量％、９１．５重量％、９２重量％、９２．５重量％、９３重量％、９３．５重量％、９４重量％、９４．５重量％、９５重量％、９５．５重量％、９６重量％、９６．５重量％、９７重量％、９７．５重量％、または９８重量％の量またはその中の任意の値または範囲で存在する。特定の実施態様では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、約９０％〜約９８％、約９２％〜約９８％、約９４％〜約９８％、約９６％〜約９８％、約９０％〜約９２％、約９０％〜約９４％、約９０％〜約９６％、約９２％〜約９４％、約９２％〜約９６％、または約９４％〜約９６％の量で存在する。
特定の実施態様では、少なくとも１つの結合剤は、錠剤の約１重量％、１．５重量％、２重量％、２．５重量％、３重量％、３．５重量％、４重量％、４．５重量％、または５重量％の量またはその中の任意の値または範囲で存在する。特定の実施態様では、少なくとも１つの結合剤は、約１％〜約５％、約２％〜約５％、約３％〜約５％、約４％〜約５％、約１％〜約２％、約１％〜約３％、約１％〜約４％、約２％〜約３％、約２％〜約４％、または約３％〜約４％の量で存在する。錠剤は、少なくとも１つの結合剤、例えば、１、２、３、４、５またはそれよりも多くの結合剤を含んでよい。
特定の実施態様では、少なくとも１つの結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ポビドン、コポビドン、アルファ化澱粉、デキストリン、ゼラチン、マルトデキストリン、澱粉、ゼイン、アカシア、アルギン酸、カルボマー（架橋したポリアクリレート類）、ポリメタクリレート類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアーガム、水素化植物油（１型）、メチルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、およびアルギン酸ナトリウムまたはそれらの任意の組み合わせの少なくとも１つから選択される。一部の実施態様では、少なくとも１つの結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。
特定の実施態様では、少なくとも１つの潤滑剤は、錠剤の約０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％、１．０重量％、１．１重量％、１．２重量％、１．３重量％、１．４重量％、１．５重量％、１．６重量％、１．７重量％、１．８重量％、１．９重量％、または２．０重量％の量またはその中の任意の値または範囲で存在する。特定の実施態様では、少なくとも１つの潤滑剤は、約０．１％〜約２．０％、約０．５％〜約２．０％、約１．０％〜約２．０％、約１．５％〜約２．０％、約０．１％〜約０．５％、約０．１％〜約１．０％、約０．１％〜約１．５％、約０．５％〜約１．０％、約０．５％〜約１．５％、または約１．０％〜約１．５％の量で存在する。錠剤は、少なくとも１つの潤滑剤、例えば、１、２、３、４、５またはそれよりも多くの潤滑剤を含んでよい。即時放出製剤がタブレット剤形として提供される場合は、さらにより少ない潤滑剤レベルが、打錠中に「パッファ（ｐｕｆｆｅｒ）」システムを使用することによって達成され得る。そのようなシステムは、当技術分野で知られていて、市販されて、製剤全体よりむしろパンチおよびダイ（ｄｉｅ）表面に潤滑剤を直接適用する。
特定の実施態様では、少なくとも１つの潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、水素化ヒマシ油、水素化植物油、軽油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸亜鉛またはそれらの任意の組み合わせの少なくとも１つから選択される。一部の実施態様では、少なくとも１つの潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。他の実施態様では、ステアリン酸マグネシウムは、１つまたは複数の他の潤滑剤または界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムと組み合わせて用いられ得る。特に、ステアリン酸マグネシウムの潜在的な疎水性特性を克服するために必要ならば、ステアリン酸マグネシウムを用いる場合、ラウリル硫酸ナトリウムが含まれてもよい（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００））。
一部の実施態様では、少なくとも１つの結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。一部の実施態様では、少なくとも１つの潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。一部の実施態様では、少なくとも１つの結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、少なくとも１つの潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
特定の実施態様では、錠剤はコーティングされる。コーティングは、制限されずに、カラーオーバーコートであってよい。
一部の実施態様では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、化合物の塩酸塩である。
錠剤は、即時放出に適切であり、中に含まれる式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の少なくとも８５％の放出を、対象への錠剤の投与後１５分未満の期間内に可能にする、任意の形状であってよい。一部の実施態様では、錠剤は、迅速な溶解を促進するために表面積対容積比を最大化する。一部の実施態様では、錠剤は、長楕円形状である。
錠剤は、単位投与形態としての投与に適切な任意の量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を含んでよい。一部の実施態様では、錠剤は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの薬物またはその中の任意の範囲または値、例えば、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば、約３７．５ｍｇ、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約３００ｍｇを含む。
有効量の１つまたは複数の本明細書に記載の剤形を投与することにより、ＡＰＣによる治療に適している状態を治療するための方法が本明細書において開示される。例えば、本剤形は、睡眠発作、脱力発作、過剰な日中の眠気、薬物依存、性機能障害、疲労、線維筋痛、注意欠陥／多動性障害、下肢静止不能症候群、鬱病、双極性障害、または肥満に関する治療を必要とする対象を治療するために、または、それを必要とする対象において禁煙を促進するために、投与され得る。例えば、米国特許番号８，２３２，３１５；８，４４０，７１５；８，５５２，０６０；８，６２３，９１３；８，７２９，１２０；８，７４１，９５０；８，８９５，６０９；８，９２７，６０２；９，２２６，９１０；および９，３５９，２９０；および米国公開番号２０１２／０００４３００および２０１５／００１８４１４を参照し；それぞれ、治療されるべき障害に関してその全体で参照により援用される。
ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）およびα２アドレナリン受容体に関して同様の親和性を有する本発明の化合物（実施例２における結合プロファイルを参照）は、認知促進剤として、および、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）のための治療として有用であり得る。特に、ＤＡＴにおけるドーパミン（ＤＡ）の再取り込みを阻害するメチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ，Ｃｏｎｃｅｒｔａ）のような化合物は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）のような注意および認識の障害において有効であることが示されている。ＤＡシグナリングの増大は、創造的思考および注意の中心を増大させ得る。加えて、ＤＡＴにおける再取り込みの阻害は、ノルエピネフリン（ＮＥ）の再取り込みも阻害し得て、ＮＥシグナリングを増大させ得る。ＮＥは、α２アドレナリン受容体に関する高い親和性を有し、α２受容体における活性は、前頭前皮質（ＰＦＣ）の遅延関連の発火（ｄｅｌａｙ−ｒｅｌａｔｅｄ ｆｉｒｉｎｇ）を強化して、ＰＦＣ機能を改善することが示されている。したがって、本発明の化合物は、損なわれた注意、注意的処理（ａｔｔｅｎｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）、認識、または実行機能に関わる障害（ＡＤＨＤ、双極性鬱病、大鬱病障害、統合失調性感情障害、およびＰＴＳＤのような精神状態を含む）を治療するために；および、神経学的状態、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、全ての形態の認知症、および多発性硬化症において、有用であり得る。したがって、本発明の１つの態様は、それを必要とする対象において、認知促進効果を誘導する方法に関し、本発明の化合物を対象へ投与するステップを含む。
上述の認知促進効果に加えて、ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）およびα２アドレナリン受容体に関して同様の親和性を有する本発明の化合物は、ＰＴＳＤと関連する睡眠関連障害および悪夢を治療するために有用であり得る。プラゾシン（Ｐｒａｚｏｃｉｎ）は、ＰＴＳＤの症候を治療するために用いられているα１受容体拮抗薬である。本発明の化合物は、αアドレナリン作用性自己受容体におけるそれらの同様の活性に基づくＰＴＳＤの症候を治療するのに有用であり得る。α２受容体における活性は、扁桃体の情動反応を害し得て、ＰＦＣにおける発火の強化と組み合わせると、ＰＴＳＤにおける高い実行機能および減少した情動反応性をもたらし得る。したがって、本発明の別態様は、それを必要とする対象において、ＰＴＳＤと関連する睡眠関連障害および／または悪夢を治療する方法に関し、本発明の化合物を対象に投与するステップを含む。
本明細書に開示される剤形は、例えば、別個にパッケージされた、複数の即時放出錠剤またはカプセルを含むコンテナーを含むキットとして提供されてもよく、その錠剤またはカプセルは、ホイルエンベロープまたはブリスターパック内に個々にパッケージされ得る。錠剤またはカプセルは、乾燥剤または水が入るのを防ぐための他の材料を有するまたは有さない多構造内にパッケージされ得る。使用説明書の材料または手段、例えばプリントラベルが、例えば、事前に選択された期間にわたって連続しておよび／または事前に選択された間隔で、それらの投与に関して含められてもよく、事前に選択された期間、インビボで所望のレベルの化合物を生じさせて、事前に選択された条件を治療する。
約１〜約２０００ｍｇの本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩の毎日の投与量が、本明細書に開示される治療的結果を達成するために投与され得る。例えば、約１０〜１０００ｍｇ、例えば、約２０〜５００ｍｇの毎日の用量が、単一または分割された投与量で投与される。一部の実施態様では、毎日の投与量は、約０．０１〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、約０．２〜約１８ｍｇ／ｋｇ体重であってよい。
本発明の一実施態様では、本発明の化合物は、障害を治療するために必要に応じて対象に投与される。化合物は、連続的または間欠的に投与され得る。一実施態様では、化合物は、１日に１回よりも多く、例えば、１日あたり２、３、または４回、または、１、２、３、４、５、６、または７日ごとに１回、対象に投与される。別の実施態様では、化合物は、１週間にたった１回、例えば、２週間ごとにたった１回、１ヶ月に１回、２ヶ月ごとに１回、３ヶ月ごとに１回、４ヶ月ごとに１回、５ヶ月ごとに１回、６ヶ月ごとに１回、またはそれよりも長い期間に１回、対象に投与される。さらなる実施態様では、化合物は、２以上の異なるスケジュールを用いて、例えば、初めはより頻繁に（例えば特定のレベルまで築き上げるために、例えば、１日に１回またはそれよりも多く）、それから、より低い頻度で（例えば、１週間に１回またはそれよりも少なく）投与される。他の実施態様では、化合物は、任意の断続的な投与レジメンによって投与され得る。１つの例では、化合物は、せいぜい３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、７日ごと、８日ごと、９日ごと、または１０日ごと、またはそれよりも長い期間に１回投与され得る。投与は、１、２、３、または４週間、または、１、２、または３ヶ月間、またはそれよりも長く、続けてよい。任意選択で、休止期間後、化合物は同一または異なるスケジュールの下で投与され得る。休止期間は、対象に対する化合物の薬力学的効果により、１、２、３、または４週間、またはそれよりも長くてよい。別の実施態様では、化合物は、特定のレベルまで築き上げるために投与されてよく、それから、一定レベルに維持されてよく、それから尾を引く用量に維持されてよい。
本発明の一態様では、本発明の化合物は、さらなる治療的薬剤と同時に対象に送達される。さらなる治療的薬剤は、化合物と同一の組成物において、または別個の組成物において送達され得る。さらなる治療的薬剤は、化合物と比較して異なるスケジュールで、または異なる経路によって、対象に送達されてよい。さらなる治療的薬剤は、対象に利益を提供する任意の薬剤であってよい。さらなる薬剤は、制限されずに、刺激剤、抗−精神病剤、抗−抑制剤、神経障害のための薬剤、および化学療法剤を含む。同一期間中に投与され得る１つの治療的薬剤は、Ｊａｚｚ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって市販されるＸｙｒｅｍ（登録商標）であり、睡眠発作および脱力発作を治療するために用いられる。米国特許番号８，９５２，０６２および９，０５０，３０２を参照。
本発明は、研究ならびに獣医および医療用途における使用を見いだす。適切な対象は、一般に哺乳類対象である。本明細書において用いられる用語「哺乳類」は、制限されないが、ヒト、非ヒト霊長類、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ、齧歯類（例えば、ラットまたはマウス）などを含む。ヒト対象は、新生児、幼児、青年、成人および老人対象を含む。
特定の実施態様では、対象は、ＡＰＣを用いた治療に適している障害を有するヒト対象である。他の実施態様では、本発明の方法において用いられる対象は、ＡＰＣを用いた治療に適している障害の動物モデルである。
対象は、本発明の方法を「必要とする」、例えば、本発明の方法の治療的効果を必要とする対象であってよい。例えば、対象は、ＡＰＣを用いた治療に適している障害を経験している、ＡＰＣを用いた治療に適している障害を有する疑いがある、および／または、ＡＰＣを用いた治療に適している障害を経験することが予期される対象であってよく、本発明の方法および組成物は、治療的および／または予防的治療に用いられる。
本発明は、以下の非限定的な実施例においてより詳細に説明される。
実施例１
化合物２の合成
ＡＰＣ（１５．０ｇ）およびシアン酸ナトリウム（６．４．ｇ）を、塩化メチレン（１５０ｍＬ）中に懸濁して、氷浴中で冷却した。メタンスルホン酸（１０．６ｍＬ）を、４５分の期間にわたって反応混合物中に液滴添加した。氷浴を除去して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応は完了せず、反応混合物を氷浴中で冷却した後に、過剰量のシアン酸ナトリウム（４．２．ｇ）およびメタンスルホン酸（４．２ｍＬ）を添加した。さらに６時間室温で撹拌した後、反応混合物を氷浴中で冷却して、反応混合物の酸性ｐＨを、１０％水酸化ナトリウム水を添加することによって約９のｐＨに調節した。有機相を分離して、塩水で洗浄して、それから、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、フィルター濾過して、所望の産物が白い固形（５．７ｇ）として生じるまで濃縮した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ ｐｐｍ）：２．４９−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，５．９ Ｈｚ）３．１０（１Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ，ｂｒ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，５．４ Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．１ Ｈｚ），７．０６−７．３２（７Ｈ，ｍ）。
上記の手順において得られた遊離塩基をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解させて、イソプロパノール（５．８ｍＬ）中の４．５Ｎ塩化水素溶液を混合物中に添加して、混合物を冷蔵庫内に置いた。白い沈殿物を濾過によって回収して、アセトンの後にエチルエーテルを用いて洗浄した。乾燥後、産物重量５．９ｇ（９０．２％）。ｍ．ｐ．（ｕｎｃｏｒｒ．）：１９９．１〜１９９．２°Ｃ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ ｐｐｍ）：２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，９．５ Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．２ Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．０ Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．１ Ｈｚ），７．１４−７．３７（７Ｈ，ｍ），８．４６（３Ｈ，ｓ，ｂｒ），９．７６（１Ｈ，ｓ）。元素分析：計算（Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ）Ｃ ４８．２７％，Ｈ ５．８９％，Ｎ １５．３５％；検出（Ｆｏｕｎｄ）Ｃ ４８．３６％，Ｈ ５．８２％，Ｎ １５．１８％；Ｃ ４８．５０％，Ｈ ５．８６％，Ｎ １５．３９％。
実施例２
結合プロファイルの特性化
化合物２を、ＡＰＣと比較した薬理学的活性に関して試験した。８個の結合アッセイを行なって、ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）、ノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）、セロトニン（５−ＨＴ）トランスポーター（ＳＥＲＴ）、α２Ａアドレナリン受容体（α２Ａ）、α２Ｃアドレナリン受容体（α２Ｃ）、Ｄ２Ｓドーパミン受容体（Ｄ２Ｓ）、Ｄ２Ｌドーパミン受容体（Ｄ２Ｌ）、および小胞モノアミントランスポーター（ＶＭＡＴ２）に対する結合を含む、それぞれの化合物に関する結合プロファイルを提供した。放射性標識リガンドを用いた競合結合アッセイを、それぞれの化合物を１０μＭで用いて行なった。それぞれの標的に関する放射性リガンドは以下のとおりであった：ＤＡＴ−ＢＴＣＰ、ＮＥＴ−プロトリプチリン、ＳＥＲＴ−イミプラミン、α２Ａ−ヨヒンビン、α２Ｃ−ヨヒンビン、Ｄ２Ｓ−７−ＯＨ−ＤＰＡＴ、Ｄ２Ｌ−ブタクラモール、ＶＭＡＴ２−テトラベナジン。受容体およびトランスポーターの元は、細胞膜画分から調製された。
結果を表１に示す。ＡＰＣおよび化合物２の結合プロファイルの類似性は、類似する生物学的活性を示す。
前述は本発明の例示であり、その限定と解釈されるべきでない。本発明は、以下の特許請求の範囲によって定義されて、特許請求の範囲の等価物はその中に含まれる。本明細書において引用される、全ての刊行物、特許出願、特許、特許公報、および任意の他の参考文献は、その参考文献が示される文章および／または段落と関連する教示のために、それらの全体で参照により援用される。

Claims (19)

  1. 式Ｉの化合物：
    ここで
    Ｒは、置換されていてもよい１〜８個の炭素原子の低級アルキル、ハロゲン、１〜３個の炭素原子を含む置換されていてもよいアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、または１〜３個の炭素原子を含む置換されていてもよいチオアルコキシである；
    ｘは、ｘが２または３である場合はＲは同一または異なってよいという条件で０〜３の整数である；
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立に、水素、置換されていてもよい１〜８個の炭素原子の低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、または、置換されていてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルである；または
    Ｒ２およびＲ３は結合して、アルキルおよびアリール基からなる群から選択されるメンバーで置換されてもよい５〜７員ヘテロ環を形成してよく、ここで前記ヘテロ環は、１〜２個の窒素原子および０〜１個の酸素原子を含んでよく、ここで前記窒素原子は、互いまたは前記酸素原子と直接的に結合しない；
    またはその薬学的に許容できる塩；
    であって、
    ここで前記化合物は、化合物１：
    またはその薬学的に許容できる塩ではない、
    化合物。
  2. 請求項１の化合物であって、
    式ＩＩの化合物：

    またはその薬学的に許容できる塩である、
    化合物。
  3. 請求項１または２の化合物を含む、
    組成物。
  4. 請求項１または２の化合物および薬学的に許容できる担体を含む、
    医薬組成物。
  5. 請求項３または４の組成物であって、
    前記組成物は、剤形である、
    組成物。
  6. 請求項５の組成物であって、
    前記組成物は、即時放出経口剤形である、
    組成物。
  7. 請求項６の組成物であって、
    前記組成物は、錠剤またはカプセルである、
    組成物。
  8. それを必要とする対象において、睡眠発作、脱力発作、過剰な日中の眠気、薬物依存、性機能障害、疲労、線維筋痛、注意欠陥／多動性障害、下肢静止不能症候群、鬱病、双極性障害、または肥満を治療する、または、それを必要とする対象において、禁煙を促進する方法であって、
    式Ｉの化合物：
    ここで
    Ｒは、置換されていてもよい１〜８個の炭素原子の低級アルキル、ハロゲン、１〜３個の炭素原子を含む置換されていてもよいアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、または１〜３個の炭素原子を含む置換されていてもよいチオアルコキシである；
    ｘは、ｘが２または３である場合はＲは同一または異なってよいという条件で０〜３の整数である；
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立に、水素、置換されていてもよい１〜８個の炭素原子の低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、または、置換されていてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルである；または
    Ｒ２およびＲ３は結合して、アルキルおよびアリール基からなる群から選択されるメンバーで置換されてもよい５〜７員ヘテロ環を形成してよく、ここで前記ヘテロ環は、１〜２個の窒素原子および０〜１個の酸素原子を含んでよく、ここで前記窒素原子は、互いまたは前記酸素原子と直接的に結合しない；
    またはその薬学的に許容できる塩
    を、前記対象に投与するステップを含む、
    方法。
  9. それを必要とする対象において、認知促進効果を誘導する方法であって、
    式Ｉの化合物：
    ここで
    Ｒは、置換されていてもよい１〜８個の炭素原子の低級アルキル、ハロゲン、１〜３個の炭素原子を含む置換されていてもよいアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、または１〜３個の炭素原子を含む置換されていてもよいチオアルコキシである；
    ｘは、ｘが２または３である場合はＲは同一または異なってよいという条件で０〜３の整数である；
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立に、水素、置換されていてもよい１〜８個の炭素原子の低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、または、置換されていてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルである；または
    Ｒ２およびＲ３は結合して、アルキルおよびアリール基からなる群から選択されるメンバーで置換されてもよい５〜７員ヘテロ環を形成してよく、ここで前記ヘテロ環は、１〜２個の窒素原子および０〜１個の酸素原子を含んでよく、ここで前記窒素原子は、互いまたは前記酸素原子と直接的に結合しない；
    またはその薬学的に許容できる塩
    を、前記対象に投与するステップを含む、
    方法。
  10. 請求項９の方法であって、
    前記対象は、ＡＤＨＤ、双極性鬱病、大鬱病障害、統合失調性感情障害、ＰＴＳＤ、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、または多発性硬化症を有する、
    方法。
  11. それを必要とする対象において、ＰＴＳＤと関連する睡眠関連障害および／または悪夢を治療する方法であって、
    式Ｉの化合物：
    ここで
    Ｒは、置換されていてもよい１〜８個の炭素原子の低級アルキル、ハロゲン、１〜３個の炭素原子を含む置換されていてもよいアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、または１〜３個の炭素原子を含む置換されていてもよいチオアルコキシである；
    ｘは、ｘが２または３である場合はＲは同一または異なってよいという条件で０〜３の整数である；
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立に、水素、置換されていてもよい１〜８個の炭素原子の低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、または、置換されていてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルである；または
    Ｒ２およびＲ３は結合して、アルキルおよびアリール基からなる群から選択されるメンバーで置換されてもよい５〜７員ヘテロ環を形成してよく、ここで前記ヘテロ環は、１〜２個の窒素原子および０〜１個の酸素原子を含んでよく、ここで前記窒素原子は、互いまたは前記酸素原子と直接的に結合しない；
    またはその薬学的に許容できる塩
    を、対象に投与するステップを含む、
    方法。
  12. 請求項８から１１のいずれか一項の方法であって、
    前記化合物は、式ＩＩの化合物：

    またはその薬学的に許容できる塩である、
    方法。
  13. 請求項８から１１のいずれか一項の方法であって、
    前記化合物は、化合物１：

    またはその薬学的に許容できる塩である、
    方法。
  14. 請求項８から１１のいずれか一項の方法であって、
    前記化合物は、化合物２：

    またはその薬学的に許容できる塩である、
    方法。
  15. 請求項８から１４のいずれか一項の方法であって、
    前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、
    方法。
  16. 請求項８から１４のいずれか一項の方法であって、
    前記化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を投与するステップを含む、
    方法。
  17. 請求項１５または１６の方法であって、
    前記組成物は、剤形である、
    方法。
  18. 請求項１７の方法であって、
    前記組成物は、即時放出経口剤形である、
    方法。
  19. 請求項１８の方法であって、
    前記組成物は、錠剤またはカプセルである、
    方法。
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