JP2020505331A - 新規フェニル誘導体 - Google Patents

新規フェニル誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2020505331A
JP2020505331A JP2019537086A JP2019537086A JP2020505331A JP 2020505331 A JP2020505331 A JP 2020505331A JP 2019537086 A JP2019537086 A JP 2019537086A JP 2019537086 A JP2019537086 A JP 2019537086A JP 2020505331 A JP2020505331 A JP 2020505331A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
methyl
imidazole
mammal
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2019537086A
Other languages
English (en)
Other versions
JP7090088B2 (ja
Inventor
エム． カーン、シャフリヤール
エム． カーン、シャフリヤール
Original Assignee
リーヴス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド
リーヴス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by リーヴス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド, リーヴス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド filed Critical リーヴス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド
Publication of JP2020505331A publication Critical patent/JP2020505331A/ja
Priority to JP2022095049A priority Critical patent/JP2022120118A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7090088B2 publication Critical patent/JP7090088B2/ja
Priority to JP2024095420A priority patent/JP2024116328A/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本出願は、新規フェニル誘導体である５−［（２，４−ジニトロフェノキシ）メチル］−１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールまたはその薬学上許容される塩を提供する。本化合物は、ミトコンドリア活性の調節、肥満症の低減、糖尿病及び糖尿病合併症を含む疾患の治療に有用である。【選択図】なし

Description

本出願は、新規フェニル誘導体を提供する。本新規化合物は、ミトコンドリア活性の調節、肥満症の低減、糖尿病及び糖尿病合併症を含む疾患の治療に有用である。
肥満は、ＩＩ型糖尿病（Ｔ２Ｄ）及び非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）など数多くの一般的疾患の発症のよく知られた危険因子である。肥満は、程度を問わず健康を脅かす肥満症として見るのが一番よい。エネルギー摂取が支出を上回る場合、過剰なカロリーは、脂肪組織に優先的に貯蔵され、もしこの正味のプラス残高が長引けば、肥満になる、すなわち、２つの要素が体重のバランスをとっており、どちら側（摂取及び支出）に異常があっても、肥満を招く可能性がある。この過程は、エネルギー支出を増加させる、またはエネルギー摂取を減少させることにより、対抗することが可能である。したがって、過剰な脂肪組織を、例えばエネルギー支出を増加させる、またはエネルギー摂取を減少させることにより制御することができる医薬品が必要とされている。
身体は、食物、例えばグルコース及び脂肪酸の酸化を通じてエネルギーを得る。ミトコンドリアは、個々の細胞で、糖類及び脂肪類を燃焼させることにより代謝を制御することが知られている。その主な機能の１つは、酸化的リン酸化、すなわち、グルコースまたは脂肪酸のような燃料の代謝に由来するエネルギーをＡＴＰに変換するプロセスである。ミトコンドリアにおけるＡＴＰの生成は、ＮＡＤＨの酸化と共役しており、ＮＡＤＨの酸化は、電子伝達系でプロトンの輸送をもたらす。化学脱共役剤は、ミトコンドリアを持つ細胞において、効率的エネルギー（ＡＴＰ）産生を阻害することができる。化学脱共役剤は、プロトンをミトコンドリア膜を横断して輸送し、ＡＴＰの生成がないままエネルギーを迅速に消費させる（エネルギー支出）ことにより、酸化的リン酸化を脱共役させる。言い換えると、脱共役剤は、ミトコンドリア基質をプロトンで満たすので、ＮＡＤＨの酸化は継続するが、ＡＴＰの形でエネルギーを生成するのではなく、プロトン勾配のエネルギーは、熱として失われる。
脂肪蓄積を低減させるためのミトコンドリア化学脱共役剤の操作は、８０年超にわたり科学の目的であった。Ｓｉｍｋｉｎｓ Ｓ ‘‘Ｄｉｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｌ ａｎｄ ｄｅｓｉｃｃａｔｅｄ ｔｈｙｒｏｉｄ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ： ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｓｔｕｄｙ’’． Ｊ Ａｍ Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃ １０８： ２１１０−２１１７（１９３７）及びＦｌｅｕｒｙ Ｃ ｅｔ ａｌ， Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １５， ２６９−２７２（１９９７）， Ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ−２： Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｇｅｎｅ Ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ Ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ Ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉａを参照。最も知られた化学脱共役剤は、２，４−ジニトロフェノール（ＤＮＰ）であるが、これは、ヒト及び動物において、エネルギー支出を増加させることが示されてきた。しかしながら、化学脱共役剤は、毒性である場合が多い。危険な副作用に関する懸念のため、ＤＮＰは市場から姿を消した。
個体に害を及ぼすことなく所望の医薬効果を安全にもたらすことができる安全なミトコンドリア脱共役剤が必要とされている。本明細書中開示される新規フェニル誘導体は、この需要を満たす。
本明細書中開示されるのは、新規化合物である、５−［（２，４−ジニトロフェノキシ）メチル］−１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（化合物Ａ）、またはその薬学上許容される塩である。
同じく本明細書中開示されるのは、式Ｉの新規化合物
または、その薬学上許容される塩であり、式中
環Ａは、イミダゾールであり、−ＮＯ２及びメチルから独立して選択される１〜３つの置換基で置換され；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、シアノ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、またはＣ１−４アルキニルであり、これらＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、及びＣ１−４アルキニルは、それぞれ独立して及び任意選択で、ハロ、ＮＯ２、及びシアノからなる群より選択される１〜３つの置換基で置換され；
ｙは、１、２、または３であり；ならびに
ｘは、１〜６の整数である。
実施形態によっては、環Ａは、イミダゾールであり、−ＮＯ２及びメチルから独立して選択される２つの置換基で置換され；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、及びＣ１−４アルキニルであり、これらＣ１−４アルキル及びＣ１−４アルケニルは、それぞれ独立して及び任意選択で、ハロ、ＮＯ２、及びシアノからなる群より選択される１〜３つの置換基で置換され；
ｙは、１、２、または３であり；ならびに
ｘは、１〜３の整数である。
実施形態によっては、環Ａは、イミダゾールであり、−ＮＯ２及びメチルから独立して選択される２つの置換基で置換され；
各Ｒ１は、独立して、ハロまたはＮＯ２であり；
ｙは、１、２、または３であり；ならびに
ｘは、１〜２の整数である。
実施形態によっては、環Ａは、イミダゾールであり、−ＮＯ２及びメチルから独立して選択される２つの置換基で置換され；
各Ｒ１は、独立して、ハロまたはＮＯ２であり；
ｙは、１、２、または３であり；ならびに
ｘは、１〜２の整数である。
実施形態によっては、環Ａは、イミダゾールであり、−ＮＯ２及びメチルから独立して選択される２つの置換基で置換され；
各Ｒ１は、ＮＯ２であり；
ｙは、１または２であり；ならびに
ｘは、１〜２の整数である。
実施形態によっては、環Ａは、イミダゾールであり、−ＮＯ２及びメチルから独立して選択される２つの置換基で置換され；
各Ｒ１は、ＮＯ２であり；
ｙは、２であり；ならびに
ｘは、１である。
本発明の新規化合物は、哺乳類において、ミトコンドリア活性の調節、肥満症の低減、代謝障害、糖尿病、または糖尿病合併症、例えば心疾患及び腎不全などを含む疾患の治療、ならびに体重増加の調節及び制御に有用である。
化合物の経口投与から最初の２４時間の間のＤＮＰ（灰色）及び化合物Ａ（黒）の総曝露量を曲線下面積（ＡＵＣ）により計算したものを示し、それぞれの濃度をｘ軸の下に示す。ＤＮＰを投与された動物の半数は、試験を生き抜くことができず、ＤＮＰのＬＤ５０は１００ｍｐｋであることが確立された。 化合物Ａをマウスに投与した場合を示す。ＤＮＰ残基の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、ＤＮＰを直接投与した場合に比べて鮮明に低下し、毒性も鮮明に低下する。 化合物Ａが少なくとも１５００ｍｐｋになるまでは、ＤＮＰ総曝露量が、線形様式で増加することを示す。このグラフでは、１００ｍｐｋのＤＮＰを投与した後のＤＮＰ総曝露量を、１００％に設定した。各データ点は、黒点で表される。直線性（Ｙ＝０．１９３２＊ｘ＋１３．９４）は、黒実線でグラフ化し、９５％信頼区間は点線でグラフ化してある。Ｒ２＝０．９７７０。グラフにおいて、曝露量は、総ＤＮＰ曝露量のパーセンテージで表され、１００ｍｐｋのＤＮＰを投与した後の曝露量を、１００％に設定した。 化合物Ａを投与されたマウスのＤＮＰの最大血漿中濃度が、用量とともに線形で増加するが、ＤＮＰをＬＤ５０用量で投与した場合に観察されるものと同じレベルには到達しないことを示す。このグラフでは、１００ｍｐｋのＤＮＰを投与した後のＤＮＰ最大濃度を、１００％に設定した。各データ点は、黒点で表される。直線性（Ｙ＝０／０４１７８＊ｘ＋１１．３４）は、黒実線でグラフ化し、９５％信頼区間は点線でグラフ化してある。Ｒ２＝０．９７７０。 誘導型脂肪肝疾患を有するマウスにおける、化合物Ａを４週間投与した後の、ＡＬＴ、ＡＳＴ、及びＡＬＰ肝臓酵素の血漿中濃度を示す。 化合物Ａ処置された動物の、３つの処置群すべてにおける、グルコース負荷の１２０分後の血糖を、未処置カウンターパートとの比較として示す（２５ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇ処置についてはｐ＜０．０５、５ｍｇ／ｋｇ処置についてはｐ＜０．０１）。ビヒクルと処置との間の差は、すべて、統計上有意である（ｐ＜０．０５）。この経口グルコース負荷試験は、５週間の化合物Ａ処置後に行った。 ＭＣＤ食誘導型ＮＡＳＨ給餌マウスにおける対照マウス肝臓中の脂肪滴を示す。 ５ｍｐｋの化合物Ａで処置されたＭＣＤ食誘導型ＮＡＳＨ給餌マウスにおけるマウス肝臓中の脂肪滴を示す。 ５ｍｐｋの化合物Ａで処置されたＭＣＤ食誘導型ＮＡＳＨ給餌マウスにおいて肝臓ＴＮＦα及びＩＬ−１βが減少したことを示す。 実施例５の試験群の血清ＴＧレベルを示す。 実施例５の試験群の血清ＦＦＡレベルを示す。 実施例５の試験群の肝臓ＴＧレベルを示す。 実施例５の試験群の肝臓セラミドレベルを示す。 実施例６の試験群の摂食量曲線を示す。 実施例６の第三群の遊離脂肪酸（ＦＦＡ）レベルを示す。なお、ビヒクル群との比較でｐ＜０．０１に対して、ｐ＜０．０５である（平均±ＳＥＭ）。 実施例６の血中ＴＧ（トリグリセリド）レベルを示し、これは、すべての実験群において、処置群での結果がビヒクル対照よりも低かったという結果を示す。 肝臓ＴＧも、実施例６のすべての実験群において低かったこと、及びその減少が、最も高いレベルの化合物Ａ（５．０ｍｇ／ｋｇ）で処置した群において、ビヒクル群と比較してｐ＜０．０５（平均±ＳＥＭ）と統計的有意差であったことを示す。 血中インスリンレベルが、実施例６のすべての処置群において低かったことが観測されたことを示す。 実施例７に記載されるとおりのヒトＨｅｐ３Ｂ−ｌｕｃ肝臓癌の同所性モデルの処置における、ソラフェニブ単独及び化合物Ａとの併用での効果を示す。 非アルコール性脂肪性肝疾患の食餌誘導型動物モデルにおける実験計画及び疾患進行を示す。実施例８を参照。 非アルコール性脂肪性肝疾患の食餌誘導型動物モデルにおける、西洋食の導入（０週目）後及び処置中（１２〜２０週目）の体重変化を示す。データは、高用量化合物Ａでの有意な全体的体重減少を示す。実施例８を参照。 非アルコール性脂肪性肝疾患の食餌誘導型動物モデルにおける、８週間の高用量化合物Ａ後の、有意な全体的体重減少を示す。実施例８を参照。 非アルコール性脂肪性肝疾患の食餌誘導型動物モデルにおける、肝臓重量に対する８週間の投与後の低用量及び高用量化合物Ａの効果を示す。実施例８を参照。 非アルコール性脂肪性肝疾患の食餌誘導型動物モデルにおける、肝臓重量に対する８週間の投与後の低用量及び高用量化合物Ａの効果を示す。実施例８を参照。 非アルコール性脂肪性肝疾患の食餌誘導型動物モデルにおける、ＡＬＴ（アラニンアミノトランスアミナーゼ）の血清レベルに対する低用量及び高用量化合物Ａの効果を示す。実施例８を参照。 非アルコール性脂肪性肝疾患の食餌誘導型動物モデルにおける、Ａｌｋ Ｐｈｏｓ（アルカリホスファターゼ）の血清レベルに対する低用量及び高用量化合物Ａの効果を示す。実施例８を参照。 非アルコール性脂肪性肝疾患の食餌誘導型動物モデルにおける、ＡＳＴ（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）の血清レベルに対する低用量及び高用量化合物Ａの効果を示す。実施例８を参照。 非アルコール性脂肪性肝疾患の食餌誘導型動物モデルにおける、ＡＬＢ（アルブミン）の血清レベルに対する低用量及び高用量化合物Ａの効果を示す。実施例８を参照。 化合物ＡまたはＤＮＰいずれかを１０μＭで用いて処置したＮＣＩ−６０細胞株の細胞増殖を示す。実施例１０を参照。 様々な種由来の肝臓ミクロソームにおける２μＭの化合物ＡからのＤＮＰ形成及びこの形成がＮＡＤＰＨを必要とすることを示す。実施例１１を参照。 行動及び安全性パラメーターの変化を評価するための７日間反復投与のマウス毒性試験を示す。化合物Ａの経口投与は、血中のクレアチニンを測定するかぎりでは、レベルが５００ｍｇ／ｋｇまで高くなっても腎機能障害を引き起こさなかったが、ＤＮＰはわずか１ｍｇ／ｋｇでも血中クレアチニンを上昇させた。クレアチニンの変化は、Ｃｍａｘ依存性である。 非アルコール性脂肪性肝疾患の食餌誘導型動物モデルにおける、ＡＬＴ、ＡＳＴ、及びＡＬＰの血清レベルに対する高用量化合物Ａの効果を示す。実施例８を参照。 ＮＡＳ及びＳＡＦ活性スコアに対する高用量化合物Ａの効果を示す。どちらも、化合物Ａで有意に低下した。
定義
本明細書中使用される場合、本明細書中使用されるすべての用語は、製薬分野の当業者により一般的に理解されるとおりの意味を有する。
本明細書中使用される場合、有効量は、処置された患者に治療効果をもたらすために必要な量と定義され、この量は、典型的には、患者の年齢、表面積、体重、及び状態に基づき決定される。
本明細書中使用される場合、「哺乳類」、「患者」、または「対象」という用語は、ヒト、家畜、及びコンパニオン動物を含む任意の動物を示す。「コンパニオン動物（単数または複数）」という語句は、ペットとして飼育される動物を示す。コンパニオン動物の例として、ネコ、イヌ、及びウマが挙げられる。
本明細書中使用される場合、症状「を制御する」、「を治療する」、または「の治療」という用語は、以下を含む：（１）疾患、病状、または障害を阻害する、すなわち、疾患またはその臨床症候／徴候の発生を抑止または低減する；あるいは（２）疾患を緩和する、すなわち、疾患またはその臨床症候／徴候の後退を引き起こす。
本明細書中使用される場合、「薬学上許容される」は、哺乳類、コンパニオン動物、または家畜動物で使用するのに適していることを意味する。
本明細書中使用される場合、「ＤＮＰ」という用語は、２，４−ジニトロフェノール、またはその塩、溶媒和物、もしくは付加物を示す。
本明細書中使用される場合、「代謝障害」という用語は、代謝機能の変化または障害を特徴とする症状を示す。
本明細書中使用される場合、「薬学上許容される塩」という語句は、薬学上許容される無毒の酸の塩、その溶媒和物、または水和物を示し、酸として、無機酸または有機酸が挙げられる。
本明細書中使用される場合、「薬学上許容されるキャリア」という語句は、薬学上許容される材料、組成物、またはキャリアを意味し、例えば、液状または固形の充填剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、またはカプセル化材料である。
１つの態様において、本発明は、式Ｉの新規化合物
またはその薬学上許容される塩を提供し、式中
環Ａは、イミダゾールであり、−ＮＯ２及びメチルから独立して選択される１〜３つの置換基で置換され；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、シアノ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、またはＣ１−４アルキニルであり、これらＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、及びＣ１−４アルキニルは、それぞれ独立して及び任意選択で、ハロ、ＮＯ２、及びシアノからなる群より選択される１〜３つの置換基で置換され；
ｙは、１、２、または３であり；ならびに
ｘは、１〜６の整数である。
実施形態によっては、環Ａは、イミダゾールであり、−ＮＯ２及びメチルから独立して選択される２つの置換基で置換され；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、及びＣ１−４アルキニルであり、これらＣ１−４アルキル及びＣ１−４アルケニルは、それぞれ独立して及び任意選択で、ハロ、ＮＯ２、及びシアノからなる群より選択される１〜３つの置換基で置換され；
ｙは、１、２、または３であり；ならびに
ｘは、１〜３の整数である。
実施形態によっては、環Ａは、イミダゾールであり、−ＮＯ２及びメチルから独立して選択される２つの置換基で置換され；
各Ｒ１は、独立して、ハロまたはＮＯ２であり；
ｙは、１、２、または３であり；ならびに
ｘは、１〜２の整数である。
実施形態によっては、環Ａは、イミダゾールであり、−ＮＯ２及びメチルから独立して選択される２つの置換基で置換され；
各Ｒ１は、独立して、ハロまたはＮＯ２であり；
ｙは、１、２、または３であり；ならびに
ｘは、１〜２の整数である。
実施形態によっては、環Ａは、イミダゾールであり、−ＮＯ２及びメチルから独立して選択される２つの置換基で置換され；
各Ｒ１は、ＮＯ２であり；
ｙは、１または２であり；ならびに
ｘは、１〜２の整数である。
実施形態によっては、環Ａは、イミダゾールであり、−ＮＯ２及びメチルから独立して選択される２つの置換基で置換され；
各Ｒ１は、ＮＯ２であり；
ｙは、２であり；ならびに
ｘは、１である。
実施形態によっては、環Ａは、１−イミダゾリル、５−イミダゾリル、または２−イミダゾリルである。
実施形態によっては、環Ａは、１−イミダゾリルまたは５−イミダゾリルである。
実施形態によっては、環Ａは、１−イミダゾリルである。
実施形態によっては、環Ａは、５−イミダゾリルである。
実施形態によっては、環Ａは、２−イミダゾリルである。
実施形態によっては、環Ａは、
である。
実施形態によっては、環Ａは、
である。
実施形態によっては、環Ａは、
である。
実施形態によっては、各Ｒ１は、独立して、ハロ、シアノ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルケニルであり、これらＣ１−４アルキル及びＣ１−４アルケニルは、それぞれ独立して及び任意選択で、１〜３つのシアノまたはフルオロ置換基で置換される。
実施形態によっては、ハロ置換基は、Ｃｌ及びＢｒから選択される。別の実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３である。
実施形態によっては、各Ｃ１−４アルキルは、独立して、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。さらなる実施形態によっては、各Ｃ１−４アルキルは、独立して、プロピルまたはブチルである。なおさらなる実施形態において、各Ｃ１−４アルキルは、独立して、ブチルである。さらなる実施形態において、各Ｃ１−４アルキルは、ｔｅｒｔ−ブチルである。
実施形態によっては、各Ｃ１−４アルケニルは、独立して、エテニル、アリル、ブタ−３−エン−１−イル、またはブタ−２−エン−１−イルであり、任意選択で、１〜３つのシアノ置換基で置換される。さらなる実施形態によっては、このＣ１−４アルケニルは、２つのシアノ置換基で置換される。さらなる実施形態において、このＣ１−４アルケニルは、
である。
実施形態によっては、Ｒ１は、ＮＯ２である。
実施形態によっては、Ｒ１は、ハロまたはＮＯ２である。
実施形態によっては、ｙは２であり、各Ｒ１は、ＮＯ２またはハロである。
実施形態によっては、以下の部分
は、
から選択される。
実施形態によっては、各Ｒ１は、独立して、ハロ、シアノ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルケニルであり、これらＣ１−４アルキル及びＣ１−４アルケニルは、それぞれ独立して及び任意選択で、１〜３つのシアノ置換基で置換され、ならびに環Ａは、イミダゾールであり、−ＮＯ２またはメチルから独立して選択される２つの置換基で置換され；あるいは、環Ａは、イミダゾールであり、１つの−ＮＯ２及び１つのメチルで置換され；あるいは、環Ａは、１−イミダゾリル、５−イミダゾリル、及び２−イミダゾリルからなる群より選択され；あるいは、環Ａは、１−イミダゾリル及び５−イミダゾリルからなる群より選択され；あるいは、環Ａは、１−イミダゾリルであり；あるいは、環Ａは、５−イミダゾリルであり；あるいは、環Ａは、２−イミダゾリルであり；あるいは、環Ａは、以下：
であり；あるいは、環Ａは、
から選択される。
実施形態によっては、各Ｒ１は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ＮＯ２、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エテニル、アリル、ブタ−３−エン−１−イル、またはブタ−２−エン−１−イルであり、これらエテニル、アリル、ブタ−３−エン−１−イル、またはブタ−２−エン−１−イルは、任意選択で、１〜３つのシアノ置換基で置換され、ならびに環Ａは、イミダゾールであり、−ＮＯ２またはメチルから独立して選択される２つの置換基で置換され；あるいは、環Ａは、イミダゾールであり、１つの−ＮＯ２及び１つのメチルで置換され；あるいは、環Ａは、１−イミダゾリル、５−イミダゾリル、及び２−イミダゾリルからなる群より選択され；あるいは、環Ａは、１−イミダゾリル及び５−イミダゾリルからなる群より選択され；あるいは、環Ａは、１−イミダゾリルであり；あるいは、環Ａは、５−イミダゾリルであり；あるいは、環Ａは、２−イミダゾリルであり；あるいは、環Ａは、以下：
であり；あるいは、環Ａは、
から選択される。
実施形態によっては、各Ｒ１は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ＮＯ２、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはエテニルであり、このエテニルは、任意選択で、１〜３つのシアノ置換基で置換され、ならびに環Ａは、イミダゾールであり、−ＮＯ２またはメチルから独立して選択される２つの置換基で置換され；あるいは、環Ａは、イミダゾールであり、１つの−ＮＯ２及び１つのメチルで置換され；あるいは、環Ａは、１−イミダゾリル、５−イミダゾリル、及び２−イミダゾリルからなる群より選択され；あるいは、環Ａは、１−イミダゾリル及び５−イミダゾリルからなる群より選択され；あるいは、環Ａは、１−イミダゾリルであり；あるいは、環Ａは、５−イミダゾリルであり；あるいは、環Ａは、２−イミダゾリルであり；あるいは、環Ａは、以下：
であり；あるいは、環Ａは、
から選択される。
実施形態によっては、以下の部分
は、
から選択され、
ならびに環Ａは、イミダゾールであり、−ＮＯ２またはメチルから独立して選択される２つの置換基で置換され；あるいは、環Ａは、イミダゾールであり、１つの−ＮＯ２及び１つのメチルで置換され；あるいは、環Ａは、１−イミダゾリル、５−イミダゾリル、及び２−イミダゾリルからなる群より選択され；あるいは、環Ａは、１−イミダゾリル及び５−イミダゾリルからなる群より選択され；あるいは、環Ａは、１−イミダゾリルであり；あるいは、環Ａは、５−イミダゾリルであり；あるいは、環Ａは、２−イミダゾリルであり；あるいは、環Ａは、以下：
であり；あるいは、環Ａは、
から選択される。
実施形態によっては、ｙは、１である。実施形態によっては、ｙは、２である。実施形態によっては、ｙは、３である。
実施形態によっては、ｘは、１〜３の整数である。さらなる実施形態において、ｘは、１である。別のさらなる実施形態において、ｘは、２である。
実施形態によっては、本開示の新規化合物は、式ＩＩａ：
またはその薬学上許容される塩により表すことが可能であり、式中、Ｒ１及びｙは、上記の通り定義される。
式ＩＩａの実施形態によっては、ｙは１であり、Ｒ１は、ＮＯ２である。別の実施形態において、ｙは２であり、各Ｒ１は、独立して、ＮＯ２またはハロである。さらなる実施形態において、ｙは２であり、各Ｒ１は、独立して、ＮＯ２、Ｃｌ、またはＢｒである。別の実施形態において、ｙは３であり、各Ｒ１は、独立して、ＮＯ２またはＣｌである。別の実施形態において、ｙは３であり、各Ｒ１は、独立して、メチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。別の実施形態において、ｙは３であり、各Ｒ１は、独立して、ｔｅｒｔ−ブチルまたは
である。
実施形態によっては、本開示の新規化合物は、式ＩＩｂ：
またはその薬学上許容される塩により表すことが可能であり、式中、Ｒ１及びｙは、上記の通り定義される。
式ＩＩｂの実施形態によっては、ｙは１であり、各Ｒ１は、独立して、ＮＯ２である。別の実施形態において、ｙは２であり、各Ｒ１は、独立して、ＮＯ２またはハロである。さらなる実施形態において、ｙは２であり、各Ｒ１は、独立して、ＮＯ２またはＣｌである。別の実施形態において、ｙは３であり、各Ｒ１は、独立して、ＮＯ２またはＣｌである。
１つの実施形態において、本開示の新規化合物は、以下の表Ａに記載の化合物から選択される。
表Ａ
１つの実施形態において、本開示は、新規化合物である、５−［（２，４−ジニトロフェノキシ）メチル］−１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールまたはその薬学上許容される塩を提供する。
別の実施形態において、本開示の新規化合物は、ミトコンドリア関連障害の治療を必要としている哺乳類におけるそのような治療に有用であり、ミトコンドリア関連障害として、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、及び心臓もしくは腎不全が挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態において、本開示の新規化合物は、ミトコンドリア機能の欠損と関連した疾患、障害及び症状の治療を必要としている哺乳類におけるそのような治療に有用である。
別の実施形態において、本開示の新規化合物は、酸素消費速度（ＯＣＲ）を刺激することを必要としている哺乳類において、そのように刺激することが可能である。
別の実施形態において、本開示の新規化合物は、糖尿病の治療を必要としている哺乳類におけるそのような治療に有用であり、糖尿病として、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝、及びＩＩ型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）が挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態において、本開示の新規化合物は、リポジストロフィー（後天性または遺伝性）の治療を必要としている哺乳類におけるそのような治療に有用である。
別の実施形態において、本開示の新規化合物は、高トリグリセリド血症の治療を必要としている哺乳類におけるそのような治療に有用である。
別の実施形態において、本開示の新規化合物は、代謝疾患または障害の治療を必要としている哺乳類におけるそのような治療に有用である。
別の実施形態において、本開示の新規化合物は、肥満の治療または肥満症の低減を必要としている哺乳類におけるそのような治療または低減に有用である。
別の実施形態において、本開示の新規化合物は、体重増加の制御もしくは予防または体重維持を必要としている哺乳類におけるそのような制御もしくは予防または維持に有用である。
別の実施形態において、本開示の新規化合物は、肥満または過剰な体脂肪の制御もしくは予防を必要としている哺乳類におけるそのような制御もしくは予防に有用である。
別の実施形態において、本開示の新規化合物は、脂質代謝異常の治療を必要としている哺乳類におけるそのような治療に有用である。
別の実施形態において、本開示の新規化合物は、循環器疾患の治療を必要としている哺乳類におけるそのような治療に有用である。
別の実施形態において、本開示の新規化合物は、心疾患の治療を必要としている哺乳類におけるそのような治療に有用である。
別の実施形態において、本開示の新規化合物は、循環器疾患の治療を必要としている哺乳類におけるそのような治療に有用である。
別の実施形態において、本開示の新規化合物は、粥状動脈硬化の治療を必要としている哺乳類におけるそのような治療に有用である。
別の実施形態において、本開示の新規化合物は、虚血再灌流傷害の制御もしくは予防を必要としている哺乳類におけるそのような制御もしくは予防に有用である。
別の実施形態において、本開示の新規化合物は、ＮＡＳＨをもたらす炎症及び線維症の治療に有用である。
別の実施形態において、本開示は、薬学上許容されるキャリア及び本開示の新規化合物を含む医薬組成物を提供する。
投与経路
哺乳類の体重増加を制御または予防する治療用途において、本開示の化合物またはその医薬組成物は、経口または非経口で投与することができる。
ある特定の実施形態において、本開示の化合物またはその医薬組成物は、１日１回、経口で投与することができる。
医薬用塩
式Ｉの化合物は、その本来の形状で、または塩として使用することが可能である。安定な無毒の酸または塩基塩を形成することが望ましい場合、化合物を薬学上許容される塩として投与することが適切な場合がある。
適切な薬学上許容される塩として、以下が挙げられる：無機酸及び有機酸から調製されたもの、そのような酸としては、硫酸、硫酸水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、アルギン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、サリチル酸、ガラクタル酸、β−ヒドロキシ酪酸、及びガラクツロン酸が挙げられる；またはアンモニウム塩及び金属塩から調製されたもの、そのような塩としては、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛塩が挙げられる。
組成物／配合物
本開示の医薬組成物は、当該分野で周知であるプロセス、例えば、従来の混合プロセス、溶解プロセス、造粒プロセス、ドラジェ作製プロセス、浮遊（ｌｅｖｉｔａｔｉｎｇ）プロセス、乳化プロセス、カプセル封入プロセス、閉じ込めプロセス、凍結乾燥プロセス、または噴霧乾燥により、製造することができる。
本開示による使用するための医薬組成物は、賦形剤及び助剤を含む１種または複数の薬学上許容されるキャリアを用いて、従来様式で配合することができ、そのようなキャリアは、活性化合物を製剤へと加工しやすくするものであり、医薬に使用可能なものである。適切な配合は、選択された投与経路に依存する。薬学上許容される賦形剤及びキャリアは、一般に、当業者に既知であり、したがって、本開示に含まれる。そのような賦形剤及びキャリアは、例えば、‘‘Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ’’ Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ （１９９１）に記載される。
投薬量
本開示における、使用に適した医薬組成物は、意図する目的、すなわち、体重増加の制御または予防、あるいはその維持を達成するのに十分な量で活性成分を含有する組成物を含む。
医薬組成物及びその単位剤形中の活性成分、すなわち本開示の新規化合物の量は、その特定化合物の力価及び所望の濃度に応じて変更または調節することができる。治療上有効量の決定は、十分、当業者の能力の範囲内にある。一般に、活性成分の量は、組成物の０．０１％〜９９．９重量％の範囲になる。
一般に、活性成分の投薬量の治療上有効量は、約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇの体重／日の範囲になる可能性がある。所望の用量は、単回用量または適切な間隔で投与される分割用量、例えば１日２回、３回、４回またはそれ以上のサブ用量で、都合よく与えることができる。
実施形態によっては、本開示の新規化合物の有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ超である。他の実施形態において、新規化合物の有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ及びその間にあるあらゆるすべての全増分または部分増分であり、そのような量として、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、及び約１００ｍｇ／ｋｇが挙げられる。
実施形態によっては、新規化合物の有効量は、約１００〜５０ｍｇ／ｋｇである。実施形態によっては、新規化合物の有効量は、約５０〜１０ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態において、新規化合物の有効量は、約１０〜５ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態において、新規化合物の有効量は、約５〜２．５ｍｇ／ｋｇである。
定義：
ＡＬＴ＝アラニンアミノトランスアミナーゼ。
ＡＳＴ＝アスパラギン酸トランスアミナーゼ。
ＡＬＰ＝アルカリホスファターゼ。
ＡＬＢ＝アルブミン。
全体の合成スキーム
式Ｉの化合物は、当業者に既知の合成手順により生成させることが可能である。そのような２つの方法をスキーム１に提示するが、スキーム中、可変項目の環Ａ、Ｒ１、ｘ、及びｙは、上記で定義され、いかなる形でも制限することを意図しない。実際、本発明の化合物を合成するのによりふさわしい経路は多数存在する可能性がある。
経路Ａに提示されるとおり、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ化学反応を利用して、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）またはアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）とトリフェニルホスフィンなどの試薬併用を用いてイミダゾール化合物のヒドロキシル酸素を活性化させることができ、そこから、活性化ヒドロキシルとフェノールの求核置換に進む。
式Ｉの化合物は、経路Ｂの求核芳香族置換戦略により生成させることもできる。この場合、フルオロフェニル化合物は、適度な塩基性条件下、例えば、炭酸カリウムを含むジメチルホルムアミド中で、イミダゾール化合物と反応させられる。イミダゾール化合物のヒドロキシル基によるフッ素置換により、式Ｉの化合物のエーテル結合ができる。
実施例１
ＤＮＰまたは化合物Ａ投与後のＤＮＰ及び化合物Ａの血漿中濃度
材料及び方法：５〜７週齢のオスＣ５７ＢＬ／６マウス、体重１８〜２０ｇ、は、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｃｏ．，ＬＴＤ．から入手した。動物は、試験前の７日間及び試験中、層流式実験室で、温度（２２±３℃）及び相対湿度４０％〜８０％に保たれた換気の十分な部屋で環境の監視下、ポリカーボネートケージに入れて隔離し、各ケージには動物を３匹入れた。蛍光灯により、１日約１２時間、照明を照らした。寝床材は、トウモロコシ穂軸であり、これは１週間に１度交換した。各動物に、識別番号を割り当てた。マウスは、試験期間全体を通じて、自由に、照射滅菌した乾燥顆粒飼料（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｋｅａｏｘｉｅｌｉ Ｆｅｅｄ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．， Ｂｅｉｊｉｎｇ， Ｃｈｉｎａ）及び滅菌飲料水を得ることができた。
コンピュータによる乱数発生手順を用いて、体重に基づき、動物を無作為に各群に割り当てた（ｎ＝４）。以下の用量を、７．１％ＤＭＳＯ含有生理食塩水に加えて、強制経口投与した：ビヒクル単独（７．１％ＤＭＳＯ含有生理食塩水）、１００ｍｇ／ｋｇのＤＮＰ、及び１、５、１０、５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、１０００、１２５０、１５００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ。ＤＮＰは、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から入手した。ＤＭＳＯは、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから入手した。
血漿は、０、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、２０時間、及び２４時間後、眼窩穿刺して０．５ｍｌヘパリンコート遠心管に採取することにより、収集した。
試料は、卓上遠心機で、速度４０００ｒｃｆで５分間遠心した。清澄な上清を、新たな試験管に移し、ＰＫ分析用に−８０℃で貯蔵した。
すべての統計分析を行い、有意差の基準をＰ＜０．０５に設定した。群平均及び標準誤差は、試験計画どおりに、すべての測定パラメーターについて計算した。群間の一元配置分散分析比較は、ソフトウェアＳＰＳＳ１７．０を用いて行った。
結果：１００ｍｇ／ｋｇのＤＮＰを投与された動物のうち２匹（５０％）が、投与後、最初の２時間以内に死亡し、１５００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ群の動物のうち１匹が、１２時間後に死亡したことがわかった。その他の異常な臨床症候は、実験全体を通じて観察されなかった。ＰＫ分析から、化合物Ａは、加水分解してＤＮＰ残基になることが示され、また、化合物Ａは、最高用量で投与された動物において、少量でのみ検出された。図１及び図２は、化合物Ａを投与された動物において、ＤＮＰ残基の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）が、ＤＮＰを直接投与された動物よりも鮮明に減少したことを示す。化合物Ａを投与された群のどれも、ＤＮＰを投与された群と同じＣｍａｘには到達しなかった。Ｔｍａｘは、化合物Ａを投与された動物で遅かった。それと同時に、ＤＮＰ残基の総曝露量は、化合物Ａを投与された動物の方がＤＮＰよりも有意に高く測定された。まとめると、化合物Ａは、Ｃｍａｘがより低いことから、ＤＮＰよりも安全な薬物である。ＤＮＰ残基の総曝露量及びＣｍａｘは、両方とも、化合物Ａの用量に合わせて線形様式で増加した。
実施例２
誘導型脂肪肝疾患を持つマウスに化合物Ａを投与した後のＡＬＴ、ＡＳＴ、及びＡＬＰ肝臓酵素の血漿中濃度
オスＣ５７ＢＬ／６マウスは、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｃｏ．，ＬＴＤ．から入手した。動物は、試験前の７日間及び試験中、層流式実験室で、温度（２２±３℃）及び相対湿度４０％〜８０％に保たれた換気の十分な部屋で環境の監視下、ポリカーボネートケージに入れて隔離し、各ケージには動物を３匹入れた。蛍光灯により、１日約１２時間、照明を照らした。マウスは、最初の１週間の間、自由に、照射滅菌した乾燥顆粒飼料（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｋｅａｏｘｉｅｌｉ Ｆｅｅｄ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．， Ｂｅｉｊｉｎｇ， Ｃｈｉｎａ）及び滅菌飲料水を得ることができた。
順応後、及び試験期間全体を通じて、飼料をメチオニン／コリン欠乏固形飼料（ＭＣＤ）に交換して、動物に非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を誘発させた。ＭＣＤで４週間後、動物を４つの群（ｎ＝８）に分け、０ｍｐｋ、５ｍｐｋ、２５ｍｐｋ、または１００ｍｐｋの化合物Ａを、７．１％ＤＭＳＯ含有生理食塩水に加えて、強制経口投与した。
血液を、抗凝固剤を含まない試験管に採取し、４℃、６０００ｇで１５分間遠心することにより血清試料を直ちに処理し、次いで、新たな試験管に移した。ＴＯＳＨＩＢＡ ＴＢＡ−４０ＦＲ自動生化学分析機を用いて、試料を３種の肝臓酵素：ＡＬＴ；ＡＳＴ；及びＡＬＰについて分析した。
結果：図５からわかるとおり、ＡＬＴレベル及びＡＳＴレベルは、ＭＣＤ処置したマウスで鮮明に上昇した。これらのレベルは、化合物Ａにより用量依存的様式で低下した。５ｍｐｋ及び１００ｍｐｋで、統計上有意な減少が観測されたが、この２つの統計異常値を分析から排除してしまうと、統計上有意差は、２５ｍｐｋ用量レベル群でのみ到達される。
実施例３
誘導型脂肪肝疾患を持つマウスに化合物Ａを投与した後の経口グルコース負荷試験
マウスは、実施例２に記載のとおり処置した。経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）は、５週間の化合物Ａ処置後に、すべての実験動物で行った。ベースライン（０時点）グルコースレベルは、１６時間絶食後に測定した。２ｇ／ｋｇのグルコースの経口投与に続いて、３０分、６０分、及び１２０分の時点で、Ａｃｃｕ−Ｃｈｅｋ Ｐｅｒｆｏｒｍａ Ｓｙｓｔｅｍを用いて血糖値を測定した。
結果．血糖値は、３つの処置群すべてで、グルコース試験の１２０分後に有意に低下していた（２５ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇ処置はｐ＜０．０５、５ｍｇ／ｋｇ処置はｐ＜０．０１）。図６を参照。
実施例４
ＭＣＤ食誘導型ＮＡＳＨマウスモデルにおける化合物Ａの効果の評価。
本発明者らは、化合物Ａが、ＭＣＤ食誘導型ＮＡＳＨマウス肝臓において脂肪性肝炎及び炎症性サイトカインを減少させることを示した。脂肪滴の出現は、６週間の処置後、減少した。図７及び図８を参照。これらの画像は、５ｍｐｋの化合物Ａでの処置後、肝臓における脂肪の貯蔵量が鮮明に減少したことを示す。図７は、ＭＣＤ食誘導型ＮＡＳＨ給餌マウスの対照マウス肝臓における脂肪滴を示す。図８は、５ｍｐｋの化合物Ａで処置されたＭＣＤ食誘導型ＮＡＳＨ給餌マウスのマウス肝臓におけるマウス脂肪滴を示す。処置されたマウスでは、６週間の処置後、脂肪滴が鮮明に減少した。
肝臓ＴＮＦα及びＩＬ−１βも、処置されたマウスで減少した。図９を参照。
実施例５
ＨＦＤにより誘導されたラットＮＡＦＬＤモデルにおける化合物Ａの効果の評価
高脂肪食（ＨＦＤ）を給餌されたラットにおける化合物Ａの効果を特定する目的で、化合物Ａを、１４日間、１日１回、強制経口投与した。６〜８週齢のＳＤラット５０匹は、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から供給された。動物は、試験の前に少なくとも７日間隔離した。動物は、層流式実験室で一定の温度及び湿度に保ち、滅菌飲料水を自由に飲むことができ、各ケージに１匹の動物を入れた。７日間の順応期間に続いて、２週間の誘導期間中、ラットに高脂肪食（Ｄ１２４９２、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ）を給餌した。誘導期間後、動物を体重に基づき、各群に無作為に割り当てた。試験群及び処置の詳細な情報を、表１に示す。
動物には、１４日間（１５日目から２８日目まで）、毎日、５ｍＬ／ｋｇの化合物Ａ、ＤＮＰ、またはビヒクル単独（７．５％ＤＭＳＯ含有水）をＰＯで強制経口投与した。すべての動物の体重を、試験全体を通じて週に２回測定した。すべての群で、動物の摂食量を、試験全体を通じて週に２回記録した。血液試料は、１５日目（処置前）、２２日目、及び２９日目に、眼窩穿刺により、抗凝固剤を含まない試験管に採取した。血液試料を、４℃、６０００ｇで１５分間遠心し、次いで、血清試料を収集して、別の試験管に移した。分析が直ちに行われない場合、血清試料は、−８０℃で保存した。トリグリセリド（ＴＧ）、総コレステロール（ＴＣＨＯ）、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、及び遊離脂肪酸（ＦＦＡ）を含む脂質レベルを、ＴＯＳＨＩＢＡ ＴＢＡ−４０ＦＲ自動生化学分析機を用いて、試験終了時に測定した。すべての群で、動物を２９日目に安楽死させ、死体解剖を行った。
肝臓組織試料を、すべての動物から収集し、各肝臓試料を３片に切断して、１片は、肝臓脂質レベル分析用、１片は組織学的検査用、最後の１片は、予備としてスナップ凍結させた。試験終了時に、化学分析機を用いて肝臓ＴＧ、ＴＣＨＯ、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、及びＦＦＡレベルを分析し、肝臓セラミドレベルを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて分析した。
この試験の結果は、試験群間で、耐糖性（経口グルコース負荷試験により測定した場合）、体重、または摂食量に有意な変化または傾向が観測されなかったことを示した。
血清ＦＦＡレベルは、７日間の投与後に、ビヒクルとの比較で有意差を示したが、血清ＦＦＡ及び血清ＴＧレベルは、ビヒクル対照と比較して、用量依存様式で低下する傾向を示した（図８及び図９を参照）。図９は、ビヒクル群と比較した場合（平均±ＳＥＭ）、ｐ＜０．０５（Ｔ検定）で統計的に有効である。この結果は、化合物Ａが、循環器疾患、ＮＡＳＨ、及びＮＡＦＬＤのリスクを低下させるのに使用可能であることを示す。
図１０は、血清ＴＧレベルを示す図である。図１０において、ｐ＜０．０５である（ＡＮＯＶＡ）（平均±ＳＥＭ）。図１１は、血清ＦＦＡレベルを示す図である。
なお、ＴＧ、ＴＣＨＯ、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、ＦＦＡ、及びセラミドを含むすべての肝臓脂質レベルが、すべての処置用量で低下する傾向を示した。ＦＦＡの有意な減少が、化合物Ａの最高用量２種で観測された。肝臓セラミドの減少も、最高用量群で有意差に達した。
図１２は、肝臓ＴＧレベルを示す。図１３は、肝臓セラミドレベルを示す。
実施例６
Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病肥満（ＺＤＦ）ラットにおける化合物Ａの効果の評価。
Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病肥満（ＺＤＦ）ラットにおける、化合物Ａを２８日間１日１回強制経口投与した場合の効果を特定するため、オスラット５０匹を、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．から得た。動物は、誘導開始時に８週齢であり、試験の前に７日間隔離した。ラットは、層流式実験室で一定の温度及び湿度に保ち、各ケージに１匹の動物を入れ、隔離及び試験期間中、滅菌飲料水を自由に飲ませた。
７日間の順応期間に続いて、４週間、ラットに特別食（Ｐｕｒｉｎａ ５００８ ｄｉｅｔ）を給餌し続けて、ＩＩ型糖尿病を誘発させた。４週間の誘導期間後、動物を体重及び空腹時グルコースレベルに基づき、各群に無作為に割り当てた。試験群及び１群あたりの個体数を、表２に示す。
試験薬物を、７％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）水溶液（ｖ／ｖ）に溶解させ、２９日目から５８日目まで３０日間、１日１回、５ｍＬ／ｋｇの体積で、Ｐ．Ｏ．で投与した。製剤は週に２回調製した。
試験全体を通じて体重を週に２回測定し、試験全体を通じて、摂食量（入れた飼料／出した飼料）を週単位で全群の動物について記録した。
試験動物の空腹時血糖レベルは、誘導期間後、Ａｃｃｕ−Ｃｈｅｋ Ｐｅｒｆｏｒｍａ Ｓｙｓｔｅｍを用いて尾静脈出血を通じて毎週測定した。すべての試験を、２９（ベースライン）、３６、４３、５０、及び５７日目に行った。動物は、測定前に一晩（１７：００から翌日の９：００まで１６時間）絶食させた。
血清脂質プロファイル及び肝臓酵素レベルは、誘導期間後、毎週測定した。特定の血液生化学パラメーターを表３にまとめる。すべての試験を、２９（ベースライン）、３６、４３、５０、及び５７日目に行った。血液は、眼窩静脈から収集し、抗凝固剤を含まない試験管に入れ、４℃、６０００ｇで１５分間遠心することにより血清試料を直ちに処理し、次いで、新たな試験管に移した。ＴＯＳＨＩＢＡ ＴＢＡ−４０ＦＲ自動生化学分析機を用いて、脂質レベル及び血液生化学検査全項目を測定した。
すべての実験動物のインスリンレベルを、５７日目にＥＬＩＳＡ法で測定した。この分析に血清を使用した。
終了日（５９日目）、完全解剖を行い、すべての動物から肝臓を収集した。肝臓試料は、３つに分割した；１／３は、１０％ホルマリンで固定し、処理して組織診断用パラフィンブロックにし、１／３は、脂質（ＴＧ、ＴＣＨＯ、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、及びＦＦＡ）測定用に処理し、残りの１／３は、将来の分析用にスナップ凍結させて−８０℃で貯蔵した。
すべてのデータについて統計検定を行い、有意性の基準を５％またはＰ＜０．０５に設定した。群平均及び標準誤差は、試験計画どおりに、すべての測定パラメーターについて計算した。群間の一元配置分散分析比較は、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６．０を用いて行った。
本発明者らの記録によれば、試験群間では、体重及び摂食量に有意な変化は観察されなかったが、化合物Ａ投与量の最も多い群で、接触量が増える傾向があり、合わせて、ビヒクルと比べて、３６日目の後、すべての投与群において体重がより少ない傾向があった。図１４は、実施例６の試験群の摂食量曲線を示す。
図１５は、ＮＥＦＡ（非エステル化脂肪酸、すなわち遊離脂肪酸（ＦＦＡ））レベルが、最高レベルの化合物Ａで処置された２つの群で有意に低かったことを示す。３つ目の群、０．１ｍｇ／ｋｇも、同様に低くなる傾向を示した。図１５を参照。なお、図１６において、ビヒクル群に対して＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１である（平均±ＳＥＭ）。図１６は、血中ＴＧ（トリグリセリド）レベルが、同様な結果を示し、すべての実験群でビヒクル対照よりも低かった（平均±ＳＥＭ）ことを示す。図１６を参照。図１７は、肝臓ＴＧもまた、すべての実験群で低く、その低下は、最高レベルの化合物Ａ（５．０ｍｇ／ｋｇ）で処置された群において統計上有意に達し、ビヒクル群に対して＊ｐ＜０．０５（平均±ＳＥＭ）であったことを示す。図１７を参照。図１８は、血中インスリンレベルが、すべての処置群で低くなることが観察されたことを示す。なお、ビヒクル群に対して＊ｐ＜０．０５（平均±ＳＥＭ）である（図１８を参照）。この試験は、化合物Ａが、心疾患及び循環器疾患のリスクを低下させるのに有効である可能性を示し、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、及びＩＩ型糖尿病の治療に使用可能であることを示す。
実施例７
Ｈｅｐ３Ｂ−ｌｕｃヒト肝臓癌マウス同所性モデルにおける化合物Ａの効果の評価。
メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウス６０（６０）匹を、試験前に７日間隔離した。試験期間中、動物は、標準的な実験室条件に保ち、照射滅菌乾燥顆粒試料及び滅菌飲料水を自由に得られるようにした。隔離期間後、マウスに、１×１０Ｅ６のルシフェラーゼ発現Ｈｅｐ３Ｂ−ｌｕｃ細胞をＭＥＭ／Ｍａｔｒｉｇｅｌ混合液（７：３）１０μｌに懸濁させた懸濁液を、ｉｎ ｓｉｔｕで接種した。麻酔したマウスで、皮膚及び腹膜を切開して、肝左葉を露出させ、細胞の透明なブレブが肝被膜を通して見えるように、細胞を肝左葉にゆっくりと注射した。腫瘍成長は、画像分析によりモニタリングした。１４日目、コンピュータによる乱数発生手順を用いて、体重及び生物発光画像化（ＢＬＩ）値に基づき、マウスを無作為に６つの群に分け（１群あたり１０匹のマウス）、群間で平均ＢＬＩが確実に同様になるようにした。
実験動物は、腫瘍成長についてだけでなく、移動性などの挙動、食料及び水の消費（ケージ側面からの確認のみによる）、体重（ＢＷ）、目／毛並みの艶の劣化、ならびにその他異常な効果についてもモニタリングした。
ＢＬＩ測定については、マウスに１５ｍｇ／ｍｌ（５μｌ／ｇのＢＷ）のＤ−ルシフェリン（Ｐｈａｒｍａｒｏｎ）を腹腔内注射し、１〜２％イソフルラン吸入で麻酔をかけた。ルシフェリン注射の１０分後、ＩＶＩＳ Ｌｕｍｉｎａ ＩＩ（Ｃａｌｉｐｅｒ）を用いて、週に２回マウスの画像を撮影した。
Ｌｉｖｉｎｇ Ｉｍａｇｅソフトウェア（Ｃａｌｉｐｅｒ）を用いて、関心領域（ＲＯＩ）を計算し、各ＲＯＩの全生物発光シグナルを統合した。ＲＯＩから出る生物発光シグナル（フォトン／秒）を定量し、腫瘍成長及び抗腫瘍活性の指標として使用した。
処置は、腫瘍細胞接種後１４日目、平均腫瘍生物発光シグナルが約５２×１０Ｅ６フォトン／秒に達した時点で開始した。動物を、以下の処置群に分けた（ｎ＝１０／群）：
１．ビヒクル対象
２．ソラフェニブトシル酸塩８０ｍｇ／ｋｇ
３．ソラフェニブトシル酸塩８０ｍｇ／ｋｇ＋２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ
４．ソラフェニブトシル酸塩８０ｍｇ／ｋｇ＋１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ
５．ソラフェニブトシル酸塩８０ｍｇ／ｋｇ＋２００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ
６．ソラフェニブトシル酸塩８０ｍｇ／ｋｇ＋３００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ
すべての薬物は、７％ＤＭＳＯ＋２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）に溶解させた。
試験過程中も、試験群間でも、体重変化は観察されなかった。単剤としてのソラフェニブは、２８日間の連続処置後、Ｈｅｐ３Ｂ−ｌｕｃヒト肝臓腫瘍のｉｎ ｖｉｖｏ生物発光のＢＬＩを低下させる効果を有する傾向を示した（図１９を参照）。しかしながら、この効果は、試験した投薬レベルのいずれにおいても、化合物Ａにより増強されることはなく、化合物Ａは、ソラフェニブの効果を改善する、または細胞をアポトーシスに対して感作させることはないように思われる。実際、ソラフェニブ単独が、試験終了時に最低のＢＬＩを有した。すべての試験薬物は、今回の試験条件で、同所性担癌マウスにとって十分忍容性があった。
その他の全体的な臨床的異常は、すべての動物において処置期間中観察されなかった。図１９は、ヒトＨｅｐ３Ｂ−ｌｕｃ肝臓癌の同所性モデルの処置におけるソラフェニブ単独及び化合物Ａと併用した場合の効果を示す。
実施例８
非アルコール性脂肪性肝疾患の食餌誘導型動物モデルにおける化合物Ａの有効性の描写。
この試験では、非アルコール性脂肪性肝疾患の食餌誘導型動物モデル（ＤＩＡＭＯＮＤ）であるオスＣ５７ＢＬ／６Ｊ（Ｂ６）−１２９ｓ１／ＳｖＩｍＪ（Ｓ１２９）マウスにおける脂肪性肝炎及び線維症増悪に対する化合物Ａの効果を評価した。Ｓａｎｙａｌ ＤＩＡＭＯＮＤマウスモデルは、進行性ＮＡＳＨであるヒトで見られる重要な生理的、代謝的、組織的、トランスクリプトーム性、及び細胞シグナル伝達における変化を再現する。Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ Ｖｏｌｕｍｅ ６５， Ｉｓｓｕｅ ３， Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１６， Ｐａｇｅｓ ５７９−５８８ ‘Ａ ｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｎｃｅｒ’ ｂｙ Ａ． Ａｓｇｈａｒｐｏｕｒ ｅｔ ａｌも参照。
２つの用量レベルの化合物Ａ（ビヒクル中１ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇの一日量を８週間）を、ビヒクル対照、ならびに通常の固形試料（Ｈａｒｌａｎ Ｎｏｒｍａｌ Ｒｏｄｅｎｔ Ｃｈｏｗ、ＴＤ ７０１２ Ｔｅｋｌａｄ ＬＭ−４８５）及び逆浸透（ＲＯ）精製水で飼育された系統一致の陰性対照マウスの病歴データと比較した。
試験開始時（０週目）、８〜１２週齢のオスマウス３０匹に、西洋食、Ｈａｒｌａｎ脂質カロリー４２％（Ｈａｒｌａｎ ＴＤ．８８１３７）及び砂糖水（ＳＷ、２３．１ｇ／Ｌのｄ−フルクトース＋１８．９ｇ／Ｌのｄ−グルコース）を自由に摂取させた。マウスは１２週間、脂肪性肝炎を増悪させておき、その後、マウスを、無作為に３つの処置群（ｎ＝１０）に分けた：
１．ビヒクル対照−０．５％ナトリウムカルボキシメチルセルロース水溶液及び０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０（ＶＣ）
２．化合物Ａをビヒクル中１．０ｍｇ／ｋｇ／日（低用量化合物Ａ）
３．化合物Ａをビヒクル中５．０ｍｇ／ｋｇ／日（高用量化合物Ａ）
比較のため、追加の２群（病歴データ）も用いた。
４．陰性対照−マウスに通常の固形試料を給餌（２０週間ＮＣ）
５．陽性対照−マウスにＷＤ及びＳＷを給餌、処置なし、強制投与なし（２０週間ＰＣ）
８週間の処置後、のべ２０週目後、すべてのマウスを死体解剖した。
５ｍｇ／ｋｇで投与された動物は、２０週目で体重が有意に減少したことを示したことがわかった。この群の動物は、肝臓重量、総コレステロール、ＡＬＴ、ＡＬＰ、及びＡＳＰ値も統計上有意に低かった。小葉炎症は、化合物Ａで有意に減少した。ＮＡＳ及びＳＡＦ活性スコアは、化合物Ａで有意に低下した。ＮＡＳＨへの進行は、化合物Ａで有意に減少した（化合物Ａのマウスでは１匹だけがＮＡＳＨに進行したが、対照はすべてＮＡＳＨに進行した）。この試験は、化合物Ａが、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨの治療に有効となること、また、肥満を治療するためのＢＭＩの低下にも有効であり、心疾患のリスクを低下させる可能性もあることを示す。
これらの結果は、以下の図で説明される：図２０は、実験計画及び非アルコール性脂肪性肝疾患の食餌誘導型動物モデルにおける疾患増悪を示す。図２１は、西洋食の導入（０週目）後及び処置中（１２〜２０週目）の非アルコール性脂肪性肝疾患の食餌誘導型動物モデルにおける体重変化を示す。データは、高用量化合物Ａでの有意な全体的体重減少を示す。図２２は、非アルコール性脂肪性肝疾患の食餌誘導型動物モデルにおける、８週間の高用量化合物Ａ後の、有意な全体的体重減少を示す。図２３は、非アルコール性脂肪性肝疾患の食餌誘導型動物モデルにおける、肝臓重量に対する８週間の投与後の低用量及び高用量化合物Ａの効果を示す。図２４は、非アルコール性脂肪性肝疾患の食餌誘導型動物モデルにおける、肝臓重量に対する８週間の投与後の低用量及び高用量化合物Ａの効果を示す。図２５は、非アルコール性脂肪性肝疾患の食餌誘導型動物モデルにおける、ＡＬＴ（アラニンアミノトランスアミナーゼ）の血清レベルに対する低用量及び高用量化合物Ａの効果を示す。図２６は、非アルコール性脂肪性肝疾患の食餌誘導型動物モデルにおける、ＡＬＰ（アルカリホスファターゼ）の血清レベルに対する低用量及び高用量化合物Ａの効果を示す。図２７は、非アルコール性脂肪性肝疾患の食餌誘導型動物モデルにおける、ＡＬＰ（アルカリホスファターゼ）の血清レベルに対する低用量及び高用量化合物Ａの効果を示す。図２８は、非アルコール性脂肪性肝疾患の食餌誘導型動物モデルにおける、ＡＬＢ（アルブミン）の血清レベルに対する低用量及び高用量化合物Ａの効果を示す。
実施例９
５−［（２，４−ジニトロフェノキシ）メチル］−１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（表Ａの化合物＃２または化合物Ａ）の調製。
２，４−ジニトロフェノール（約２０％の水で湿潤、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ製、カタログ番号Ｄ０１０９）（湿潤重量２６９ｍｇ、乾燥重量２１５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解させ、無水硫酸ナトリウムを加えて室温で３時間攪拌する。塩化メチレン溶液を反応フラスコにデカントし、硫酸ナトリウムを追加の塩化メチレン（２ｍＬ）で洗う。この溶液に、（１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾｌ−５−イル）メタノール（１１５ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ、ＵＳ８，００３，６２５Ｂ２に記載に手順により調製）及びトリフェニルホスフィン（２１１ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、溶液になるまで室温で撹拌する。次いで、溶液を氷浴で冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＩＡＤ（１５８μＬ、０．８０５ｍｍｏｌ）で処理する。１時間後、氷浴を外し、混合物を室温で一晩撹拌する。粗生成物を、シリカゲルカラムで精製し、生成物とトリフェニルホスフィンオキシドの混合物を単離する。固体をｔ−ブチルメチルエーテルに加えて（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）トリフェニルホスフィンオキシドを溶解させて除去し、５−［（２，４−ジニトロフェノキシ）メチル］−１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールを得た（７０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、収率３０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）；δ ７．８２ （Ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ５．６６ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３ Ｈ）。Ｃ１１Ｈ９Ｎ５Ｏ７のＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０
ＮＣＩ−６０癌細胞株パネルにおける化合物Ａの増殖阻害特性の評価。
癌スクリーニングパネルのヒト腫瘍細胞株は、５％ウシ胎児血清及び２ｍＭのＬ−グルタミンを含有するＲＰＭＩ １６４０培地で増殖させる。典型的なスクリーニング実験の場合、９６ウェルマイクロタイタープレートに、個々の細胞株の倍加時間に応じて５，０００〜４０，０００細胞／ウェルの範囲の播種密度の１００μＬ液を播種する。細胞播種後、マイクロタイタープレートを、３７℃、５％ＣＯ２、９５％空気、及び１００％相対湿度で、２４時間インキュベートしてから、実験薬物を加える。
２４時間後、各細胞株のプレート２枚を、ＴＣＡを用いてｉｎ ｓｉｔｕで固定し、薬物添加時点（Ｔｚ）の各細胞株の細胞集団の測定値とする。実験薬物を、ジメチルスルホキシドに、所望の最終最大試験濃度の４００倍で溶解させ、使用するまで凍結貯蔵する。薬物添加時に、凍結濃厚液から一部分取して融解させ、５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを含有する完全培地で所望の最終最大試験濃度の２倍に希釈する。薬物希釈液から１００μｌを分取して適切なマイクロタイターウェルに加える。ウェルにはすでに培地１００μｌが入っているので、必要な最終薬物濃度になる。
薬物添加後、プレートを、３７℃、５％ＣＯ２、９５％空気、及び１００％相対湿度で、さらに４８時間インキュベートする。付着細胞の場合、アッセイは、冷ＴＣＡを加えることにより終了させる。冷５０％（ｗ／ｖ）ＴＣＡ５０μｌ（最終濃度、１０％ＴＣＡ）を静かに加えることにより、細胞をｉｎ ｓｉｔｕで固定し、４℃で６０分間インキュベートする。上清を廃棄し、プレートを水道水で５回洗い、風乾させる。１％酢酸中０．４％（ｗ／ｖ）のスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）溶液（１００μｌ）を各ウェルに加え、プレートを室温で１０分間インキュベートする。染色後、１％酢酸で５回洗うことにより未結合色素を除去し、プレートを風乾させる。結合した染色を、引き続き１０ｍＭのトリス塩基で溶解させ、吸光度を、波長５１５ｎｍで自動プレートリーダーで読む。浮遊細胞の場合、方法は同じであるが、ただし、８０％ＴＣＡ５０μｌ（最終濃度、１６％ＴＣＡ）を静かに加えることによりウェル底の静置細胞を固定することによりアッセイを終了させることが異なる。７つの吸光度測定値［ゼロ時点（Ｔｚ）、対照の増殖（Ｃ）、及び５種の濃度レベルでの薬物存在下での試験成長（Ｔｉ）］を用いて、成長パーセンテージを、各薬物濃度レベルで計算する。増殖阻害パーセンテージは、以下のとおり計算する：
［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］×１００、濃度がＴｉ＞／＝Ｔｚの場合
［（Ｔｉ−Ｔｚ）／Ｔｚ］×１００、濃度がＴｉ＜Ｔｚの場合。
１用量データを、処置された細胞の増殖パーセントの平均グラフとして示す。報告された数字は、無薬対照に対する、及びゼロ時点の細胞数に対する増殖である。これにより、増殖阻害（０〜１００の値）及び致死性（０未満の値）の両方が検出可能である。
ＮＣＩ−６０にわたり、化合物Ａは、試験した全細胞株にわたり、対照に対する平均増殖パーセントが９８．６３であり、デルタが２６．４７パーセントであり、範囲が４０．１４パーセントであった。同様に、ＤＮＰは、試験した全細胞株にわたり、対照に対する平均増殖パーセントが９８．４パーセントであり、デルタが２８．４４であり、範囲が４４．４３パーセントであった。細胞株ごとの結果を以下に示す。化合物Ａ及びＤＮＰのどちらも、ＮＣＩ−６０細胞株のいずれにおいも、１０ｕＭで強固な増殖阻害（少なくとも５０パーセント）をもたらさなかった。図２９は、化合物ＡまたはＤＮＰいずれかを１０μＭで用いて処置したＮＣＩ−６０細胞株の細胞増殖を示す。
実施例１１肝臓ミクロソームによる化合物ＡからのＤＮＰ形成
工程１：表４に従って、溶液を調製した。
工程２：各ウェルに、１０ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液４０μＬを加えた。ＮＡＤＰＨの最終濃度は、１ｍＭであった。混合物を、３７℃で５分間、予熱した。ＮＡＤＰＨ溶液を４０μＬの超純Ｈ２Ｏに置き換えることにより、陰性対照試料を調製した。陰性対照は、化学物質自身の不安定性から生じる誤認因子を排除するために用いた。ＮＡＤＰＨを用いた試料は、２つ組で調製した。陰性対照は、単独で調製した（図３０を参照）。様々な種由来の肝臓ミクロソームにおける、２μＭの化合物ＡからのＤＮＰ形成。試験した種の供給源を表５にまとめる。
工程３：対照化合物または試験化合物の２００μＭ溶液を４μＬ加えることで反応を開始させた。この試験では、ベラパミルを陽性対照として用いた。試験化合物または対照化合物の最終濃度は、２μＭであった。
工程４：０、１５、３０、４５、及び６０分の時点で、反応溶液から、５０μＬを分取した。ＩＳ（２００ｎＭイミプラミン、２００ｎＭラベタロール、及び２μＭケトプロフェン）を含む冷メタノールを４倍体積加えることにより、反応を停止させた。試料を、３，２２０ｇで４０分間遠心した。上清から分取した９０μＬを、９０μＬの超純Ｈ２Ｏと混合し、次いでＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に使用した。
工程５：データ分析
計算はすべて、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを用いて行った。
ピーク面積は、抽出イオンクロマトグラムから求めた。傾きの値ｋは、親薬物の残存パーセンテージの自然対数対インキュベーション時間曲線の線形回帰により求めた。
結果は、ＤＮＰの形成が、種の間で移転可能であり、肝臓の共通酵素により容易に生じることを示す。
実施例１２
第Ｉ／ＩＩ相臨床試験の適格基準の提案
適格基準：
メタボリックシンドロームであることのマーカーが２〜３つ
肝臓脂肪が１０％
ＡＬＴが４０以上
ＦＩＢ４パネルが１．１超
除外基準：
ＢＭＩ＜２５、アルコール飲酒
洞頻脈、虚血性疾患、または腎臓機能不全の病歴
第Ｉ／ＩＩ相臨床試験の探索的有効性評価項目
ＭＲＩ−ＰＤＦＦ及びＭＲＥを用いた肝臓脂肪定量
循環ＣＫ１８
肝臓ミトコンドリア活性の非侵襲性呼気検査（ＢｒｅａｔｈＩＤ（登録商標）Ｓｙｓｔｅｍ、Ｅｘａｌｅｎｚ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）
標的とする関与及びＰＤの確認
レスポンダーＩＤ及び患者層別化
計画目的の迅速な検証
ＮＡＳＨの複数第ＩＩ相試験（ＮＣＴ０２３１４０２６、ＮＣＴ０１２４４５０３、ＮＣＴ０１２８１０５９）におけるＢｒｅａｔｈＩＤ（登録商標）Ｓｙｓｔｅｍの利用
実施例１３
１−［２−（２，４−ジニトロフェノキシ）エチル］−２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（表Ａの化合物＃１）の合成。
２，４−ジニトロフェノール（約２０％の水で湿潤）（湿潤重量２６９ｍｇ、乾燥重量２１５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解させ、無水硫酸ナトリウムを加えて室温で３時間攪拌する。塩化メチレン溶液を反応フラスコにデカントし、硫酸ナトリウムを追加の塩化メチレン（２ｍＬ）で洗う。この溶液に、２−（２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル）エタノール（１２５ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２１１ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、溶液になるまで室温で撹拌する。次いで、溶液を氷浴で冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＩＡＤ（１５８μＬ、０．８０５ｍｍｏｌ）で処理する。１時間後、氷浴を外し、混合物を室温で一晩撹拌する。粗生成物を、シリカゲルカラムで精製し、生成物とトリフェニルホスフィンオキシドの混合物を単離する。固体をｔ−ブチルメチルエーテルに加えてトリフェニルホスフィンオキシドを溶解させて除去し、１−［２−（２，４−ジニトロフェノキシ）エチル］−２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールを得る。Ｃ１２Ｈ１１Ｎ５Ｏ７のＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ３３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４
１−メチル−２−ニトロ−５−（４−ニトロフェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（表Ａの化合物＃３）の合成。
４−ニトロフェノール（１６２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解させる。この溶液に、（３−メチル−２−ニトロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール（１１５ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２１１ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、溶液になるまで室温で撹拌する。次いで、溶液を氷浴で冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＩＡＤ（１５８μＬ、０．８０５ｍｍｏｌ）で処理する。１時間後、氷浴を外し、混合物を室温で一晩撹拌する。粗生成物を、シリカゲルカラムで精製し、生成物とトリフェニルホスフィンオキシドの混合物を単離する。固体をｔ−ブチルメチルエーテルに加えてトリフェニルホスフィンオキシドを溶解させて除去し、１−メチル−２−ニトロ−５−（４−ニトロフェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールを得る。Ｃ１１Ｈ１０Ｎ４Ｏ５のＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ２７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５
１−メチル−２−ニトロ−５−（３−ニトロフェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（表Ａの化合物＃４）の合成。
３−ニトロフェノール（１６２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解させる。この溶液に、（３−メチル−２−ニトロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール（１１５ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２１１ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、溶液になるまで室温で撹拌する。次いで、溶液を氷浴で冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＩＡＤ（１５８μＬ、０．８０５ｍｍｏｌ）で処理する。１時間後、氷浴を外し、混合物を室温で一晩撹拌する。粗生成物を、シリカゲルカラムで精製し、生成物とトリフェニルホスフィンオキシドの混合物を単離する。固体をｔ−ブチルメチルエーテルに加えてトリフェニルホスフィンオキシドを溶解させて除去し、１−メチル−２−ニトロ−５−（３−ニトロフェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールを得る。Ｃ１１Ｈ１０Ｎ４Ｏ５のＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ２７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６
５−（３，５−ジニトロフェノキシメチル）−１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（表Ａの化合物＃５）の合成。
３，５−ジニトロフェノール（２１５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解させる。この溶液に、（３−メチル−２−ニトロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール（１１５ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２１１ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、溶液になるまで室温で撹拌する。次いで、溶液を氷浴で冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＩＡＤ（１５８μＬ、０．８０５ｍｍｏｌ）で処理する。１時間後、氷浴を外し、混合物を室温で一晩撹拌する。粗生成物を、シリカゲルカラムで精製し、生成物とトリフェニルホスフィンオキシドの混合物を単離する。固体をｔ−ブチルメチルエーテルに加えてトリフェニルホスフィンオキシドを溶解させて除去し、５−（３，５−ジニトロフェノキシメチル）−１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールを得る。Ｃ１１Ｈ９Ｎ５Ｏ７のＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ３２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７
５−（２，４−ジクロロフェノキシメチル）−１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールイミダゾール（表Ａの化合物＃６）の合成。
２，４−ジクロロフェノール（１９０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解させる。この溶液に、（３−メチル−２−ニトロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール（１１５ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２１１ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、溶液になるまで室温で撹拌する。次いで、溶液を氷浴で冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＩＡＤ（１５８μＬ、０．８０５ｍｍｏｌ）で処理する。１時間後、氷浴を外し、混合物を室温で一晩撹拌する。粗生成物を、シリカゲルカラムで精製し、生成物とトリフェニルホスフィンオキシドの混合物を単離する。固体をｔ−ブチルメチルエーテルに加えてトリフェニルホスフィンオキシドを溶解させて除去し、５−（２，４−ジクロロフェノキシメチル）−１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールを得る。Ｃ１１Ｈ９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３のＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ３０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８
５−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシメチル）−１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（表Ａの化合物＃８）の合成。
２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノール（２４３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解させる。この溶液に、（３−メチル−２−ニトロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール（１１５ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２１１ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、溶液になるまで室温で撹拌する。次いで、溶液を氷浴で冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＩＡＤ（１５８μＬ、０．８０５ｍｍｏｌ）で処理する。１時間後、氷浴を外し、混合物を室温で一晩撹拌する。粗生成物を、シリカゲルカラムで精製し、生成物とトリフェニルホスフィンオキシドの混合物を単離する。固体をｔ−ブチルメチルエーテルに加えてトリフェニルホスフィンオキシドを溶解させて除去し、５−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシメチル）−１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールを得る。Ｃ１１Ｈ８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５のＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ３４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９
２−（（２，４−ジニトロフェノキシ）メチル）−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（表Ａの化合物＃１６）の合成。
（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール（１７６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−２，４−ジニトロベンゼン（２５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４６５ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加えた混合物を、周辺温度で２時間撹拌した。反応物を、抽出により後処理した。残渣を、以下の条件の分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取用Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配溶出。生成物含有画分を収集し、次いで、凍結乾燥させて２−（２，４−ジニトロフェノキシメチル）−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）３２４．（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ： （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ２．８ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）；分析値：Ｃ，４２．７９；Ｈ，３．４３；Ｎ，２０．６８；Ｏ，３３．２５．
肝臓ミクロソームによる化合物ＢからのＤＮＰ形成
実施例１１に記載の実験手順に従って、実験条件は変えず、ただしヒト酵素における化合物Ａを表題化合物に置き換えたところ、以下の結果が得られる：
実施例２０
２−［２−（２，４−ジニトロフェノキシ）エチル］−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（表Ａの化合物＃１７）の合成。
２−（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノール（１．３２ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−２，４−ジニトロベンゼン（１．６５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４６５ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加えた混合物を、周辺温度で２時間撹拌した。反応物を、抽出により後処理した。残渣を、以下の条件の分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取用Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配溶出。生成物含有画分を収集し、次いで、凍結乾燥させて２−［２−（２，４−ジニトロフェノキシ）エチル］−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）３３８．０７（Ｍ＋Ｈ）＋；分析値：Ｃ，４２．６２；Ｈ，３．２０；Ｎ，２０．８３；Ｏ，３３．３２．
実施例２１
１−メチル−５−ニトロ−２−（４−ニトロフェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（表Ａの化合物＃１８）の合成。
２−（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノール（１．２４ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．４５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４６５ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加えた混合物を、周辺温度で２時間撹拌し、続いて加熱撹拌した。反応物を、抽出により後処理した。残渣を、以下の条件の分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取用Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配溶出。生成物含有画分を収集し、次いで、凍結乾燥させて、１−メチル−５−ニトロ−２−（４−ニトロフェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）２７９．０７（Ｍ＋Ｈ）＋；分析値：Ｃ，４７．３５；Ｈ，３．７１；Ｎ，２０．２４；Ｏ，２８．８２．
実施例２２
１−メチル−５−ニトロ−２−（３−ニトロフェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（表Ａの化合物＃１９）の合成。
２−（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノール（１．３２ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−３−ニトロベンゼン（１．６７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４６５ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加えた混合物を、周辺温度で２時間撹拌し、続いて加熱撹拌した。反応物を、抽出により後処理した。残渣を、以下の条件の分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取用Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配溶出。生成物含有画分を収集し、次いで、凍結乾燥させて、１−メチル−５−ニトロ−２−（３−ニトロフェノキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）２７９．０７（Ｍ＋Ｈ）＋；分析値：Ｃ，４７．５３；Ｈ，３．６９；Ｎ，２０．２４；Ｏ，２８．８５．
実施例２３
２−（３，５−ジニトロフェノキシメチル）−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（表Ａの化合物＃２０）の合成。
２−（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノール（１．２２ｍｍｏｌ）及び３，５−ジニトロ−１−フルオロベンゼン（１．５４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４６５ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加えた混合物を、周辺温度で２時間撹拌し、続いて加熱撹拌した。反応物を、抽出により後処理した。残渣を、以下の条件の分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取用Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配溶出。生成物含有画分を収集し、次いで、凍結乾燥させて、２−（３，５−ジニトロフェノキシメチル）−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）３２４．０５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析値：Ｃ，４０．９０；Ｈ，２．８９；Ｎ，２１．７２；Ｏ，３４．６０．
実施例２４
２−（２，４−ジクロロフェノキシメチル）−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（表Ａの化合物＃２１）の合成。
２−（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノール（１．２５ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロ−１−フルオロベンゼン（１．４５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４６５ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加えた混合物を、周辺温度で２時間撹拌し、続いて加熱撹拌した。反応物を、抽出により後処理した。残渣を、以下の条件の分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取用Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配溶出。生成物含有画分を収集し、次いで、凍結乾燥させて、２−（２，４−ジクロロフェノキシメチル）−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）３０２．００（Ｍ＋Ｈ）＋；分析値：Ｃ，４３．７８；Ｈ，３．０８；Ｃｌ，２３．５２；Ｎ，１３．８１；Ｏ，１５．９９．
実施例２５
２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシメチル）−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（表Ａの化合物＃２２）の合成。
２−（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノール（１．１５ｍｍｏｌ）及び１，３−ジクロロ−２−フルオロ−５−ニトロベンゼン（１．２４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４６５ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加えた混合物を、周辺温度で２時間撹拌し、続いて加熱撹拌した。反応物を、抽出により後処理した。残渣を、以下の条件の分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取用Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配溶出。生成物含有画分を収集し、次いで、凍結乾燥させて、２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシメチル）−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）３４６．（Ｍ＋Ｈ）＋；分析値：Ｃ，３８．０１；Ｈ，２．２２；Ｃｌ，２０．１３；Ｎ，１６．１９；Ｏ，２３．１５．
実施例２６
表Ａの化合物１１、１２、１３、１４、及び１５の合成。
反応容器中、イミダゾール化合物（１モル当量）、ヨウ化メチレン（１モル当量）、フェノール化合物のカリウム塩（１モル当量）、乾燥トリエチルアミン（１モル当量）、及び触媒量のＴＢＡＢの混合物を、乾燥アセトニトリルに溶解させた。溶液を２時間還流させ、続いて溶媒をエバポレートした。次いで、残渣をＣＨＣｌ３に溶解させ、水で洗った（２×２００ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートして、粗生成物を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーを用いて、さらなる精製を行った。

Claims (13)

  1. ５−［（２，４−ジニトロフェノキシ）メチル］−１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールまたはその薬学上許容される塩。
  2. ミトコンドリア関連障害または症状の治療を必要としている哺乳類におけるそのような治療方法であって、前記哺乳類に請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効量で投与することを含む、前記方法。
  3. 前記障害は、肥満、糖尿病、またはインスリン抵抗性もしくは不耐性である、請求項２に記載の方法。
  4. 前記障害は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝、またはＩＩ型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）である、請求項２に記載の方法。
  5. 前記障害は、肥満、または体脂肪過剰である、請求項２に記載の方法。
  6. 前記障害は、脂質代謝異常である、請求項２に記載の方法。
  7. 前記障害は、循環器疾患である、請求項２に記載の方法。
  8. 前記障害は、心疾患である、請求項２に記載の方法。
  9. 前記障害は、粥状動脈硬化である、請求項２に記載の方法。
  10. 肥満症の低減、または体重増加の制御もしくは予防を必要としている哺乳類におけるそのような低減、または制御もしくは予防の方法であって、前記哺乳類に請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効量で投与することを含む、前記方法。
  11. 酸素消費速度（ＯＣＲ）を刺激することを必要としている哺乳類におけるそのような刺激の付与方法であって、前記哺乳類に請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効量で投与することを含む、前記方法。
  12. ＮＡＳＨをもたらす炎症及び線維症の治療を必要としている哺乳類におけるそのような治療方法であって、前記哺乳類に請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効量で投与することを含む、前記方法。
  13. 薬学上許容されるキャリア及び請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を含む、医薬組成物。
JP2019537086A 2017-01-06 2018-01-05 新規フェニル誘導体 Active JP7090088B2 (ja)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2022095049A JP2022120118A (ja) 2017-01-06 2022-06-13 新規フェニル誘導体
JP2024095420A JP2024116328A (ja) 2017-01-06 2024-06-12 新規フェニル誘導体

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762443244P 2017-01-06 2017-01-06
US62/443,244 2017-01-06
US201762581355P 2017-11-03 2017-11-03
US62/581,355 2017-11-03
US201762585326P 2017-11-13 2017-11-13
US62/585,326 2017-11-13
PCT/US2018/012491 WO2018129258A1 (en) 2017-01-06 2018-01-05 Novel phenyl derivatives

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022095049A Division JP2022120118A (ja) 2017-01-06 2022-06-13 新規フェニル誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2020505331A true JP2020505331A (ja) 2020-02-20
JP7090088B2 JP7090088B2 (ja) 2022-06-23

Family

ID=61569353

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019537086A Active JP7090088B2 (ja) 2017-01-06 2018-01-05 新規フェニル誘導体
JP2022095049A Pending JP2022120118A (ja) 2017-01-06 2022-06-13 新規フェニル誘導体
JP2024095420A Pending JP2024116328A (ja) 2017-01-06 2024-06-12 新規フェニル誘導体

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022095049A Pending JP2022120118A (ja) 2017-01-06 2022-06-13 新規フェニル誘導体
JP2024095420A Pending JP2024116328A (ja) 2017-01-06 2024-06-12 新規フェニル誘導体

Country Status (27)

Country Link
US (5) US10618875B2 (ja)
EP (2) EP3565806B1 (ja)
JP (3) JP7090088B2 (ja)
KR (1) KR102579648B1 (ja)
CN (2) CN110167918B (ja)
AU (1) AU2018205811B2 (ja)
CA (1) CA3047138C (ja)
CL (1) CL2019001842A1 (ja)
CO (1) CO2019006865A2 (ja)
CY (1) CY1125182T1 (ja)
DK (1) DK3565806T3 (ja)
ES (1) ES2913431T3 (ja)
GE (1) GEP20217227B (ja)
IL (1) IL267868B (ja)
LT (1) LT3565806T (ja)
MX (1) MX388198B (ja)
MY (1) MY192778A (ja)
NZ (1) NZ754628A (ja)
PE (1) PE20191243A1 (ja)
PH (1) PH12019501318A1 (ja)
PL (1) PL3565806T3 (ja)
PT (1) PT3565806T (ja)
SA (1) SA519402076B1 (ja)
SI (1) SI3565806T1 (ja)
UA (1) UA124026C2 (ja)
WO (1) WO2018129258A1 (ja)
ZA (1) ZA201903808B (ja)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10738035B2 (en) 2015-05-13 2020-08-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
JP6904970B2 (ja) 2016-03-07 2021-07-21 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｂ型肝炎抗ウイルス剤
PT3565806T (pt) * 2017-01-06 2022-05-19 Rivus Pharmaceuticals Inc Novos derivados de fenilo
US10952978B2 (en) 2017-08-28 2021-03-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US11058678B2 (en) 2018-01-22 2021-07-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
UY38383A (es) 2018-09-21 2020-04-30 Enanta Pharm Inc Heterociclos funcionalizados como agentes antivirales
US11198693B2 (en) 2018-11-21 2021-12-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
WO2020247444A1 (en) 2019-06-03 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Hepatitis b antiviral agents
WO2020247575A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
WO2020247561A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Hepatitis b antiviral agents
US11738019B2 (en) 2019-07-11 2023-08-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
US11236108B2 (en) 2019-09-17 2022-02-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
WO2021188414A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents
WO2022246039A1 (en) 2021-05-20 2022-11-24 Rivus Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating mitochondria-related disorders
WO2023150759A1 (en) 2022-02-07 2023-08-10 Rivus Pharmaceuticals, Inc. Methods of weight loss in a subject with elevated hba1c
GEAP202416578A (en) 2022-02-07 2024-11-11 Rivus Pharmaceuticals Inc Methods of weight loss and preserving skeletal muscle mass
WO2024112663A1 (en) 2022-11-21 2024-05-30 Rivus Pharmaceuticals, Inc. Deuterium enriched phenyl derivatives for treating mitochondriarelated disorders or conditions
GEAP202516751A (en) 2022-11-21 2025-08-25 Rivus Pharmaceuticals Inc Crystalline forms of 5-[(2,4-dinitrophenoxy)methyl]-1-methyl-2-nitro-1h-imidazole
CN121001992A (zh) * 2023-05-30 2025-11-21 北京双鹤润创科技有限公司 咪唑基与二硝基苯基结合的衍生物及其用途
EP4705283A1 (en) * 2023-06-07 2026-03-11 Beijing Double-Crane Runchuang Technology Co., Ltd. Imidazolyl binds with dinitrophenyl derivatives and use thereof
TW202515545A (zh) * 2023-08-10 2025-04-16 大陸商深圳君聖泰生物技術有限公司 ２，４－二硝苯酚之衍生物以及前藥、以及其組成物以及方法
WO2025077675A2 (en) * 2023-10-12 2025-04-17 Shenzhen Hightide Biopharmaceutical Ltd. Prodrugs and conjugates of 2, 4-dinitrophenol, and compositions and methods thereof
WO2025107532A1 (en) * 2023-11-20 2025-05-30 Beijing Double-Crane Runchuang Technology Co., Ltd. Imidazolyl binds with dinitrophenyl derivatives and use thereof
CN118206492A (zh) * 2024-03-26 2024-06-18 江南大学 一类2，4-二硝基苯氧基类化合物及其制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4962480A (ja) * 1972-09-11 1974-06-17
JPS5198272A (en) * 1974-12-16 1976-08-30 11 arukiru 22* fuenokishimechiru **55 nitoro imidazooru no seiho
JP2007501267A (ja) * 2003-05-27 2007-01-25 ソシエテ ド コンセイユ ド ルシェルシェ エ ダアップリカーション シャンティフィック（エス．セー．エール．アー．エス．） 新規イミダゾール誘導体、その製造法及びその医薬としての使用
CN101560189A (zh) * 2009-05-20 2009-10-21 南京大学 甲硝唑和取代水杨酸的复合物及其制法与用途
JP2012506852A (ja) * 2008-10-27 2012-03-22 コンジェニア・エッセエッレエッレ ミトコンドリアの膜透過性遷移の阻害剤として有用なアクリルアミド誘導体
US20160008298A1 (en) * 2014-07-14 2016-01-14 Oregon State University Xanthohumol-based compounds and compositions thereof, and methods of making and using the same

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5359078A (en) * 1989-05-19 1994-10-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Signal transduction inhibitor compounds
ATE468114T1 (de) 2002-11-08 2010-06-15 High Point Pharmaceuticals Llc Sichere chemische entkuppler zur behandlung von fettsucht
WO2004101505A1 (en) 2003-05-14 2004-11-25 Novo Nordisk A/S Novel compounds for treatment of obesity
EP1689707A1 (en) 2003-11-25 2006-08-16 Novo Nordisk A/S Novel compounds for the treatment of obesity
US20070010559A1 (en) 2003-11-25 2007-01-11 Novo Nordisk A/S Indole derivatives for use as chemical uncoupler
EP1689700A1 (en) 2003-11-25 2006-08-16 Novo Nordisk A/S Novel salicylic anilides
CN102746336B (zh) 2005-06-29 2015-08-19 施瑞修德制药公司 氨基磷酸酯烷化剂前体药物
US7939690B2 (en) 2006-11-15 2011-05-10 High Point Pharmaceuticals, Llc Haloalkylsulfone substituted compounds useful for treating obesity and diabetes
EP2097391A1 (en) 2006-11-15 2009-09-09 High Point Pharmaceuticals, LLC 2- ( 2 -hydroxyphenyl) -quinazolin-4-ones useful for treating obesity and diabetes
US7915299B2 (en) 2006-11-15 2011-03-29 High Point Pharmaceuticals, Llc 2-(2-hydroxyphenyl)benzimidazoles useful for treating obesity and diabetes
ES2377322T3 (es) 2006-11-15 2012-03-26 High Point Pharmaceuticals, Llc Nuevas 2-(2-hidroxifenil)benzotiadiazinas útiles para el tratamiento de la obesidad y la diabetes
JP5765634B2 (ja) 2008-10-21 2015-08-19 スレッシュホールド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 低酸素活性化型プロドラッグを用いるがんの処置
WO2011162633A1 (ru) 2010-06-24 2011-12-29 Общество С Ограниченной Ответственностью "Mиtotex" Мягкие катионные митохондриальные разобщители
WO2013192388A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for regulating glucose homeostasis and insulin action
WO2015031598A2 (en) 2013-08-30 2015-03-05 Yale University Therapeutic dnp derivatives and methods using same
EP3038611B1 (en) 2013-08-30 2024-04-17 Yale University Sustained-release pharmaceutical composition comprising 2,4-dinitrophenol
US10849872B2 (en) 2014-07-03 2020-12-01 NAN Global, LLC Methods and compositions for treating obesity, preventing weight gain, promoting weight loss, promoting slimming, or treating or preventing the development of diabetes
AU2016209255B2 (en) 2015-01-22 2021-07-01 Mitochon Pharmaceuticals, Inc. Induced expression of brain derived neurotrophic factor (BDNF) for treatment of neuromuscular, neurodegenerative, autoimmune, developmental and/or metabolic diseases
EP3426233A4 (en) 2016-03-07 2019-10-16 Mitochon Pharmaceuticals, Inc. DNP AND DNP PRODRUG TREATMENT OF NEUROMUSCULAR, NEURODEEGENERATIVE, AUTOIMMUNE, DEVELOPMENTAL DISEASES, BRAIN DISORDER, DRY EYES AND / OR METABOLIC DISEASES
PT3565806T (pt) * 2017-01-06 2022-05-19 Rivus Pharmaceuticals Inc Novos derivados de fenilo
JP2020520949A (ja) 2017-05-22 2020-07-16 ユニバーシティ オブ ヴァージニア パテント ファウンデーションＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｖｅｒｇｉｎｉａ Ｐａｔｅｎｔ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ 組成物、並びにミトコンドリア脱共役剤を調製及び使用する方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4962480A (ja) * 1972-09-11 1974-06-17
JPS5198272A (en) * 1974-12-16 1976-08-30 11 arukiru 22* fuenokishimechiru **55 nitoro imidazooru no seiho
JP2007501267A (ja) * 2003-05-27 2007-01-25 ソシエテ ド コンセイユ ド ルシェルシェ エ ダアップリカーション シャンティフィック（エス．セー．エール．アー．エス．） 新規イミダゾール誘導体、その製造法及びその医薬としての使用
JP2012506852A (ja) * 2008-10-27 2012-03-22 コンジェニア・エッセエッレエッレ ミトコンドリアの膜透過性遷移の阻害剤として有用なアクリルアミド誘導体
CN101560189A (zh) * 2009-05-20 2009-10-21 南京大学 甲硝唑和取代水杨酸的复合物及其制法与用途
US20160008298A1 (en) * 2014-07-14 2016-01-14 Oregon State University Xanthohumol-based compounds and compositions thereof, and methods of making and using the same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARZNEIMITTEL-FORSCHUNG, vol. 28(5), JPN6021042852, 1978, pages 739 - 749, ISSN: 0004631459 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022120118A (ja) 2022-08-17
CL2019001842A1 (es) 2019-10-18
US20200399225A1 (en) 2020-12-24
IL267868B (en) 2022-04-01
AU2018205811B2 (en) 2022-02-17
PH12019501318A1 (en) 2019-09-23
CN110167918B (zh) 2023-08-29
CA3047138A1 (en) 2018-07-12
PE20191243A1 (es) 2019-09-16
IL267868A (en) 2019-09-26
EP3565806A1 (en) 2019-11-13
US20250214944A1 (en) 2025-07-03
AU2018205811A1 (en) 2019-07-04
US10618875B2 (en) 2020-04-14
MY192778A (en) 2022-09-08
GEP20217227B (en) 2021-02-25
KR20190098166A (ko) 2019-08-21
LT3565806T (lt) 2022-06-10
NZ754628A (en) 2025-12-19
EP4086242B1 (en) 2026-04-08
WO2018129258A1 (en) 2018-07-12
US20220048865A1 (en) 2022-02-17
ZA201903808B (en) 2022-11-30
DK3565806T3 (da) 2022-05-16
ES2913431T3 (es) 2022-06-02
MX2019007745A (es) 2019-11-18
CO2019006865A2 (es) 2019-07-10
CN117024351A (zh) 2023-11-10
EP4086242A1 (en) 2022-11-09
BR112019013371A2 (pt) 2019-12-10
KR102579648B1 (ko) 2023-09-18
CA3047138C (en) 2024-01-16
MX388198B (es) 2025-03-19
US20210238144A1 (en) 2021-08-05
SI3565806T1 (sl) 2022-07-29
PT3565806T (pt) 2022-05-19
JP7090088B2 (ja) 2022-06-23
CN110167918A (zh) 2019-08-23
EP3565806B1 (en) 2022-03-02
UA124026C2 (uk) 2021-07-07
CY1125182T1 (el) 2024-12-13
PL3565806T3 (pl) 2022-06-20
SA519402076B1 (ar) 2022-04-19
JP2024116328A (ja) 2024-08-27
US20190337903A1 (en) 2019-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7090088B2 (ja) 新規フェニル誘導体
JP4577985B2 (ja) ジフェニルエチレン化合物の新規な複素環類似体
Li et al. Chicoric acid ameliorate inflammation and oxidative stress in Lipopolysaccharide and D‐galactosamine induced acute liver injury
EA011074B1 (ru) Гидразидсодержащие соединения - ингибиторы cftr и их применение
EA037280B1 (ru) Группа соединений, применяющихся для лечения или предупреждения гиперурикемии или подагры
Jozi et al. L‐Lysine Ameliorates Diabetic Nephropathy in Rats with Streptozotocin‐Induced Diabetes Mellitus
KR20110107287A (ko) 비알콜성 지방간 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물
Paltsev et al. Comparative preclinical pharmacokinetics study of 3, 3′-diindolylmethane formulations: is personalized treatment and targeted chemoprevention in the horizon?
KR20220088278A (ko) 오를리스타트 및 아커만시아 뮤시니필라 eb-amdk19 균주를 포함하는 조성물
CN119157865B (zh) 桤木酮及其类似物在脂肪性肝病预防及治疗中的应用
WO1995021610A1 (es) Uso de derivados de fenoles 2,4-disubstituidos como inhibidores de la 5-lipoxigenasa
EA041412B1 (ru) 5-[(2,4-динитрофенокси)метил]-1-метил-2-нитро-1h-имидазол
HK40018387B (en) Novel phenyl derivatives
HK40018387A (en) Novel phenyl derivatives
BR112019013371B1 (pt) Composto derivado de fenila, composição farmacêutica e uso do referido composto
Bharti et al. Essential oil of Cymbopogon citratus against diabetes: Validation by
Negreş et al. Pharmacotoxicological screening on new derivatives of beta-phenylethylamine, potential agonists of beta3-adrenergic receptors
Babby et al. Effect of tannic acid on lipid peroxidation and antioxidants status in streptozotocin induced diabetic rats
US12370152B2 (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating metabolic diseases
CN118743694A (zh) 溴酚-查尔酮类化合物在治疗2型糖尿病药物中的应用
CN121466053A (zh) 一种3-羟基异戊酸与愈创木酚组合物及其在制备治疗或预防糖代谢紊乱的药物中的用途
CN113101295A (zh) 二苯乙烯类似物在治疗糖尿病肾脏疾病中的用途
KR20080091774A (ko) 요로 결석증 예방 치료약

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20190919

RD01 Notification of change of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426

Effective date: 20190919

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20201221

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20211028

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20211102

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220201

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20220517

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20220613

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7090088

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250