JP2023082102A - 併用がん療法 - Google Patents

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Abstract

【課題】血液学的がんの治療における使用のための薬学的組成物を提供する。【解決手段】下式（１）の構造によって表される治療有効量の化合物を含む第一の薬学的組成物と、ピリミジン類似体、ｆｍｓ様キナーゼ－３（ＦＬＴ－３）阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、アントラサイクリン、又はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤である、少なくとも１つの追加の抗悪性腫瘍剤を含む第２の薬学的組成物が、同時に又は互いの４時間以内に使用される、第１及び第２の薬学的組成物を提供する。TIFF2023082102000020.tif66170【選択図】図１

Description

関連出願
本出願は、２０１７年７月９日出願の米国仮特許出願第６２／５３０，２１３号の優先権を主張し、その全体は、全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、がん細胞成長を阻害するための、シタラビン共役体および１つ以上の追加の抗悪性腫瘍剤の併用療法に関する。具体的には、本発明は、血液学的がんの治療における使用のための、１つ以上の追加の抗悪性腫瘍剤と併用したシタラビンとアスパラギン酸との共役体に関する。
抗悪性腫瘍剤
抗増殖薬、抗代謝剤、または共有結合性ＤＮＡ結合薬としても知られる抗悪性腫瘍剤は、重要な代謝経路を阻害することによって作用し、悪性疾患の治療において一般的に使用されている。しかしながら、正常細胞に対するそれらの高い毒性および重度の副作用は、治療剤としてのそれらの使用を制限している。望ましくない副作用には、骨髄内の幹細胞、腸管の上皮細胞、毛包細胞などの急速に分裂する正常細胞に対する細胞毒性効果が原因の、貧血、嘔吐、および脱毛などが含まれる。
抗増殖薬に関連する別の主要な問題は、薬物に対する腫瘍の固有のまたは後天的な耐性である。例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）患者におけるＬ－アスパラギナーゼでの治療後の初期寛解率は非常に高いが、再発および関連する薬物耐性は重大な臨床的問題を提起する。研究は、アスパラギナーゼ耐性細胞内のアスパラギンシンテターゼ（ＡＳ）発現の増加を実証しており、これは、ＡＳ活性の上昇が悪性細胞の薬物耐性生存を可能にするという仮説につながっている。
ヌクレオチド／ヌクレオシド類似体
ヌクレオシド類似体は、核酸への組み込みについてそれらの生理学的対応物と競合し、急性白血病の治療において重要な地位を獲得している。
これらのうちの最も重要なのは、アラビノースヌクレオシドであり、これは、元々は海綿Ｃｒｙｐｔｏｔｈｅｔｈｙａ ｃｒｙｐｔａから単離されていたが、現在では合成的に生成されている、ある特有のクラスの抗代謝剤である。それらは、シトシンとアラビノシド糖との間のＮ－グリコシル結合と比較して、シス構成における２’－ＯＨ基の存在によって、生理学的デオキシリボヌクレオシドとは異なっている。いくつかのアラビノースヌクレオシドは、有用な抗腫瘍効果および抗ウイルス効果を有する。このクラスの最も活性な細胞毒性剤は、シトシンアラビノシド（シタラビンまたはａｒａ－Ｃ）である。シタラビンは現在、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）、および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）などの白血球のがんの治療に使用されている。しかしながら、シタラビンは、高度に毒性であり、小脳毒性および骨髄抑制などの重度の副作用を有する。したがって、シタラビン治療は制限されており、多くの場合、高齢の患者、および肝機能障害、腎機能障害、または小脳機能障害を有する患者では限定されている。
シチジン抗代謝剤の領域における類似体開発の１つの目的は、シタラビンよりも安定しており、かつそれよりも高い生物学的利用率を示す、シタラビンの阻害活性を保存する化合物を見出すことである。いくつかの臨床治験において抗白血病活性を示すが、望ましくない副作用を有する、シクロ－シチジンおよびＮ４－ベヘノイルａｒａ－Ｃを含む、いくつかのデアミナーゼ耐性類似体が開発されている。他の代表的な化合物は、ポリ－Ｈ５（２－ヒドロキシエチル）－Ｌ－グルタミンに共役したシタラビン、ジヒドロ－５－アザシチジン、エラシタラビンと呼ばれるシタラビンの脂質共役誘導体、およびアミノ酸共役体Ｖａｌシタラビンである（Ｃｈｈｉｋａｒａ ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．７：１３９９－１４１４，２０１０）。
ヌクレオチド類似体はまた、非がん用途においても使用されている。例えば、フッ素化シトシン類似体であるフルシトシンは、抗真菌剤として使用されている。
がん治療に関連する副作用が一般に、重度かつ衰弱性であり得るという点で、毒性および副作用が制限された治療有効用量の抗がん薬を提供する、改善されたがん療法に対する満たされていない必要性が存在する。
本発明は、がん細胞成長の阻害における使用のための、シタラビンおよびアスパラギン酸を含む共役体またはその薬学的に許容される塩、ならびに１つ以上の追加の抗悪性腫瘍剤の併用療法を提供する。本発明の方法は、がん細胞増殖の低減、がん負荷の低減、および／または血液学的がんの治療に特に有用である。
本発明は、一部には、シタラビンがアスパラギン酸の側鎖のカルボキシル基に共有結合しているアスパラギン酸とシタラビンとの共役体（本明細書以下でＡｓｐ－シタラビン（本明細書でＡｓｐ－ＣｙｔまたはＢＳＴ－２３６とも称される）と呼ばれる）とともに、血液学的がん細胞をインビトロでインキュベートすることで、別の抗悪性腫瘍薬（例えば、ピリミジン類似体アザシチジン）と併せて、血液学的がん細胞の増殖および生存に対する相乗的な阻害効果がもたらされるという予想外の発見に基づく。類似した効果が、複数の血液学的がん細胞型について得られた。
上記に付言すると、ヒト白血病の動物モデル、つまりヒト白血病が導入されている免疫低下マウスの治療は、Ａｓｐ－シタラビンおよびアザシチジンの併用が、併用で治療したマウスの（脾臓サイズの低下によって反映される）脾臓内のがん細胞数の著しい低下によって証拠付けられる相乗効果を呈することを実証した。Ａｓｐ－シタラビンまたはアザシチジンのいずれかで治療したマウスもまた、脾臓重量の低減を呈したが、２つの薬剤の併用の効果は、各々単独での相加効果を超えるものであった。
Ａｓｐ－シタラビンおよびアザシチジンの投与を含む併用療法は、がんを患っている任意の患者の治療のために想起される。特定の実施形態では、がんは、血液学的がんである。その特定の実施形態では、本明細書に開示される併用療法を使用して、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を患っている対象を治療する。より特定の実施形態では、対象は、医学的に易感染性の対象である。さらにより特定の実施形態では、医学的に易感染性の対象は、標準的なシタラビン化学療法または他の標準的な化学療法治療を受けることができず、これは、その対象の健康状態および／またはそのような治療に対する既知の感受性もしくは疑わしい感受性が原因である。したがって、本明細書に記載のものなどの併用療法は、許容できる副作用を有し、かつ生命の維持に必要な器官および組織に対してより少ない損傷を引き起こすため、高用量のＡｓｐ－シタラビン、および例えば、アザシチジンの併用は、医学的に易感染性の対象の治療によく適合している。さらに、Ａｓｐ－シタラビンおよびアザシチジンの併用治療は、各々の治療単独と比較して、治療した患者の寛解期間および寿命を延長する上で有効であるようである。
したがって、本発明は、一般的ながん患者のための、および化学療法に対する低い許容性が原因で標準的な化学療法レジメンが典型的に奪われている医学的に易感染性の血液学的がん患者のための、Ａｓｐ－シタラビンおよび他の抗悪性腫瘍薬（複数可）の有効な併用療法を提供する。したがって、本発明は、それががん患者のための高度に有効な化学療法併用治療を提示し、かつ他の併用がん治療（例えば、他の抗悪性腫瘍薬と併用したシタラビンを含む）の用量制限毒性の妨害を克服するという点で、満たされていない必要性を満たす。
一態様によると、がん細胞増殖の低減における使用のための第１の薬学的組成物および第２の薬学的組成物が提示され、第１の薬学的組成物は、式（１）の構造によって表される治療有効量の化合物、
Figure 2023082102000002
 またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される賦形剤とを含み、
第２の薬学的組成物は、治療有効量の少なくとも１つの追加の抗悪性腫瘍剤であって、ピリミジン類似体、ｆｍｓ様キナーゼ－３（ＦＬＴ－３）阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、アントラサイクリン、またはイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤である、少なくとも１つの抗悪性腫瘍剤と、
薬学的に許容される賦形剤とを含み、
第１および第２の薬学的組成物は、同時にまたは互いの４時間以内に使用される。
加えてまたはあるいは、がん細胞増殖の低減における使用のための上記の第１の薬学的組成物および第２の薬学的組成物は、以下の特徴のうちの１つ以上を個々にまたは組み合わせて含むことができる：式（１）の共役体の薬学的に許容される塩は、有機酸または無機酸の塩であり、酢酸、塩酸、メタンスルホン酸、リン酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、ホウ酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アスコルビン酸、硫酸、マレイン酸、ギ酸、マロン酸、ニコチン酸、またはシュウ酸である；薬学的に許容される塩は、塩酸の塩である；ピリミジン類似体は、アザシチジン、デシタビン、グアデシタビン（ＳＧＩ－１１０）、ゲムシタビン、またはジドブジンである；ピリミジン類似体は、アザシチジンである；Ｂｃｌ－２阻害剤は、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）である；ＦＬＴ－３阻害剤は、ソラフェニブ、ミドスタウリン、キザルチニブ、クレノラニブ、またはギレルチニブ（ｇｉｌｅｒｔｉｎｉｂ）である；アントラサイクリンは、ダウノルビシン、イダルビシン、またはドキソルビシンである；ＩＤＨ阻害剤は、ＩＤＨ１阻害剤、ＩＤＨ２阻害剤、インボシデニブ（ｉｎｖｏｓｉｄｅｎｉｂ）（ＡＧ－１２０）、エナシデニブ（ＡＧ２２１）、ＩＤＨ３０５、またはＦＴ－２１０２である；ＩＤＨ阻害剤は、ＩＤＨ１阻害剤（例えば、ＡＧ－１２０）またはＩＤＨ２阻害剤である；使用は、がんの治療のための使用をさらに含む；がんは、血液学的がんまたは非血液学的がんである；血液学的がんは、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である；白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、または慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）である；ＡＭＬは、新たに診断されたＡＭＬ、続発性ＡＭＬ、または再発性／治療抵抗性ＡＭＬである；リンパ腫は、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫である；対象は、哺乳動物である；哺乳動物は、ヒトである；哺乳動物は、医学的に易感染性の哺乳動物であるか、またはヒトは、医学的に易感染性のヒトである；医学的に易感染性の哺乳動物またはヒトは、高齢の哺乳動物もしくはヒト、肝機能障害を有する哺乳動物もしくはヒト、腎機能障害を有する哺乳動物もしくはヒト、膵機能障害を有する哺乳動物もしくはヒト、骨髄機能障害を有する哺乳動物もしくはヒト、小脳機能障害を有する哺乳動物もしくはヒト、免疫障害を有する哺乳動物もしくはヒト、治療抵抗性もしくは再発性血液学的がんを有する哺乳動物もしくはヒト、またはそれらの任意の組み合わせである；高齢のヒトは、７０歳以上である；式（１）の共役体を含む薬学的組成物は、非経口投与される；第１の薬学的組成物は、静脈内投与される；対象に投与される式（１）の共役体は、１日あたり対象の体表面積の約０．３ｇ／ｍ２～約６ｇ／ｍ２の範囲である；対象に投与される式（１）の共役体の投薬量は、１日あたり対象の体表面積の約０．８ｇ／ｍ２～約６ｇ／ｍ２の範囲である；第２の薬学的組成物は、第１の薬学的組成物の投与前、それと同時、またはその後に投与される；および／あるいは第２の薬学的組成物は、第１の薬学的組成物と同時に投与される。
別の態様によると、がん細胞増殖の低減における使用のための薬学的組成物が提示され、本薬学的組成物は、（ｉ）式（１）の構造によって表される治療有効量の化合物、
Figure 2023082102000003
 またはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）治療有効量の追加の抗悪性腫瘍剤であって、少なくとも１つの抗悪性腫瘍剤が、ピリミジン類似体、ＦＬＴ－３阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、アントラサイクリン、またはイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤である、治療有効量の追加の抗悪性腫瘍剤と、
（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤とを含む。
加えてまたはあるいは、がん細胞増殖の低減における使用のための、（ｉ）と、（ｉｉ）と、（ｉｉｉ）とを含む、上記の薬学的組成物は、以下の特徴のうちの１つ以上を個々にまたは組み合わせて含むことができる：式（１）の共役体の薬学的に許容される塩は、有機酸または無機酸の塩であり、有機酸または無機酸は、酢酸、塩酸、メタンスルホン酸、リン酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、ホウ酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アスコルビン酸、硫酸、マレイン酸、ギ酸、マロン酸、ニコチン酸、またはシュウ酸である；式（１）の共役体の薬学的に許容される塩は、塩酸の塩である；ピリミジン類似体は、アザシチジン、デシタビン、グアデシタビン（ＳＧＩ－１１０）、ゲムシタビン、またはジドブジンである；ピリミジン類似体は、アザシチジンである；Ｂｃｌ－２阻害剤は、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）である；ＦＬＴ－３阻害剤は、ソラフェニブ、ミドスタウリン、キザルチニブ、クレノラニブ、またはギレルチニブである；アントラサイクリンは、ダウノルビシン、イダルビシン、またはドキソルビシンである；ＩＤＨ阻害剤は、ＩＤＨ１阻害剤、ＩＤＨ２阻害剤、ＡＧ－１２０（インボシデニブ）、ＡＧ２２１（エナシデニブ）、ＩＤＨ３０５、またはＦＴ－２１０２である；ＩＤＨ阻害剤は、ＩＤＨ１阻害剤、ＩＤＨ２阻害剤、またはＡＧ－１２０（インボシデニブ）である；がん細胞増殖の低減は、がんの治療をさらに含み、がんは、血液学的がんまたは非血液学的がんである；血液学的がんは、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である；白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、または慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）である；ＡＭＬは、新たに診断されたＡＭＬ、続発性ＡＭＬ、または再発性／治療抵抗性ＡＭＬである；リンパ腫は、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫である；対象は、哺乳動物である；哺乳動物は、ヒトである；哺乳動物は、医学的に易感染性の哺乳動物であるか、またはヒトは、医学的に易感染性のヒトである；医学的に易感染性の哺乳動物またはヒトは、高齢の哺乳動物もしくはヒト、肝機能障害を有する哺乳動物もしくはヒト、腎機能障害を有する哺乳動物もしくはヒト、膵機能障害を有する哺乳動物もしくはヒト、骨髄機能障害を有する哺乳動物もしくはヒト、小脳機能障害を有する哺乳動物もしくはヒト、免疫障害を有する哺乳動物もしくはヒト、治療抵抗性もしくは再発性血液学的がんを有する哺乳動物もしくはヒト、またはそれらの任意の組み合わせである；高齢のヒトは、７０歳以上である；使用のための薬学的組成物は、非経口投与される；使用のための薬学的組成物は、静脈内投与される；対象に投与される式（１）の共役体の投薬量は、１日あたり対象の体表面積の約０．３ｇ／ｍ２～約６ｇ／ｍ２の範囲である；対象に投与される式（１）の共役体の投薬量は、１日あたり対象の体表面積の約０．８ｇ／ｍ２～約６ｇ／ｍ２の範囲である。
別の態様によると、がんを患っている対象におけるがん細胞増殖を低減するための方法が提示され、本方法は、
（ａ）式（１）の構造によって表される治療有効量の化合物、
Figure 2023082102000004
 もしくはその薬学的に許容される塩、
または式（１）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む第１の薬学的組成物を投与することと、
（ｂ）治療有効量の少なくとも１つの追加の抗悪性腫瘍剤、または少なくとも１つの追加の抗悪性腫瘍剤を含む第２の薬学的組成物を投与することであって、少なくとも１つの抗悪性腫瘍剤が、ピリミジン類似体、ｆｍｓ様キナーゼ－３（ＦＬＴ－３）阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、アントラサイクリン、またはイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤である、投与することとを含み、
第１および第２の薬学的組成物は、同時にまたは互いの４時間以内に対象に投与され、それにより対象におけるがん細胞増殖を低減する。
別の態様によると、がんを患っている対象におけるがんを治療するための方法であって、本方法は、
（ａ）式（１）の構造によって表される治療有効量の化合物、
Figure 2023082102000005
 もしくはその薬学的に許容される塩、
または式（１）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む第１の薬学的組成物を投与することと、
（ｂ）治療有効量の少なくとも１つの追加の抗悪性腫瘍剤、または少なくとも１つの追加の抗悪性腫瘍剤を含む第２の薬学的組成物を投与することであって、少なくとも１つの抗悪性腫瘍剤が、ピリミジン類似体、ｆｍｓ様キナーゼ－３（ＦＬＴ－３）阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、アントラサイクリン、またはイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤である、投与することとを含み、
第１および第２の薬学的組成物は、同時にまたは互いの４時間以内に対象に投与され、それにより対象におけるがんを治療する。
加えてまたはあるいは、がん細胞増殖を低減するための上記の方法またはがんを治療するための上記の方法は、以下の特徴のうちの１つ以上を個々にまたは組み合わせて含むことができる：第２の薬学的組成物は、第１の薬学的組成物の投与前、それと同時、またはその後に投与される；第２の薬学的組成物は、第１の薬学的組成物と同時に投与される；式（１）の共役体の薬学的に許容される塩は、有機酸または無機酸の塩であり、酢酸、塩酸、メタンスルホン酸、リン酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、ホウ酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アスコルビン酸、硫酸、マレイン酸、ギ酸、マロン酸、ニコチン酸、またはシュウ酸である；薬学的に許容される塩は、塩酸の塩である；ピリミジン類似体は、アザシチジン、デシタビン、グアデシタビン（ＳＧＩ－１１０）、ゲムシタビン、またはジドブジンである；ピリミジン類似体は、アザシチジンである；Ｂｃｌ－２阻害剤は、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）である；ＦＬＴ－３阻害剤は、ソラフェニブ、ミドスタウリン、キザルチニブ、クレノラニブ、またはギレルチニブである；アントラサイクリンは、ダウノルビシン、イダルビシン、またはドキソルビシンである；ＩＤＨ阻害剤は、ＩＤＨ１阻害剤、ＩＤＨ２阻害剤、ＡＧ－１２０（インボシデニブ）、ＡＧ２２１（エナシデニブ）、ＩＤＨ３０５、またはＦＴ－２１０２である；ＩＤＨ阻害剤は、ＩＤＨ１阻害剤、ＩＤＨ２阻害剤、またはＡＧ－１２０（インボシデニブ）である；がんは、血液学的がんまたは非血液学的がんである；血液学的がんは、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である；白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、または慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）である；ＡＭＬは、新たに診断されたＡＭＬ、続発性ＡＭＬ、または再発性／治療抵抗性ＡＭＬである；リンパ腫は、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫である；対象は、哺乳動物である；哺乳動物は、ヒトである；哺乳動物は、医学的に易感染性の哺乳動物である；ヒトは、医学的に易感染性のヒトである；医学的に易感染性の哺乳動物またはヒトは、高齢の哺乳動物もしくはヒト、肝機能障害を有する哺乳動物もしくはヒト、腎機能障害を有する哺乳動物もしくはヒト、膵機能障害を有する哺乳動物もしくはヒト、骨髄機能障害を有する哺乳動物もしくはヒト、小脳機能障害を有する哺乳動物もしくはヒト、免疫障害を有する哺乳動物もしくはヒト、治療抵抗性もしくは再発性血液学的がんを有する哺乳動物もしくはヒト、またはそれらの任意の組み合わせである；高齢のヒトは、７０歳以上である；式（１）の共役体を含む薬学的組成物は、非経口投与される；第１の薬学的組成物は、静脈内投与される；対象に投与される式（１）の共役体の投薬量は、１日あたり対象の体表面積の約０．３ｇ／ｍ２～約６ｇ／ｍ２の範囲である；対象に投与される式（１）の共役体の投薬量は、１日あたり対象の体表面積の約０．８ｇ／ｍ２～約６ｇ／ｍ２の範囲である。
別の態様によると、がんを患っている対象におけるがん細胞増殖を低減するための方法が提示され、本方法は、
（ａ）式（１）の構造によって表される治療有効量の化合物、
Figure 2023082102000006
 もしくはその薬学的に許容される塩、
または式（１）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む第１の薬学的組成物を投与することと、
（ｂ）治療有効量の少なくとも１つの追加の抗悪性腫瘍剤、または少なくとも１つの追加の抗悪性腫瘍剤を含む第２の薬学的組成物を投与することであって、少なくとも１つの抗悪性腫瘍剤が、ピリミジン類似体、ｆｍｓ様キナーゼ－３（ＦＬＴ－３）阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、アントラサイクリン、またはイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤である、投与することとを含み、
第１および第２の薬学的組成物は、同時にまたは互いの４時間以内に対象に投与され、それにより対象におけるがん細胞増殖を低減し、
投与は、シタラビンおよび少なくとも１つの追加の抗悪性腫瘍剤、またはシタラビンおよび少なくとも１つの追加の抗悪性腫瘍剤を含む第２の薬学的組成物で治療した対象において観察される副作用と比較して、対象における副作用の低減をもたらし、副作用は、粘膜炎、下痢、または脱毛症のうちの少なくとも１つを含む。
加えてまたはあるいは、がん細胞増殖を低減するための上記の方法であって、投与が、対象における副作用の低減をもたらす、方法は、以下の特徴のうちの１つ以上を個々にまたは組み合わせて含むことができる：第２の薬学的組成物は、第１の薬学的組成物の投与前、それと同時、またはその後に投与される；第２の薬学的組成物は、第１の薬学的組成物と同時に投与される；式（１）の共役体の薬学的に許容される塩は、有機酸または無機酸の塩であり、酢酸、塩酸、メタンスルホン酸、リン酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、ホウ酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アスコルビン酸、硫酸、マレイン酸、ギ酸、マロン酸、ニコチン酸、またはシュウ酸である；薬学的に許容される塩は、塩酸の塩である；ピリミジン類似体は、アザシチジン、デシタビン、グアデシタビン（ＳＧＩ－１１０）、ゲムシタビン、またはジドブジンである；ピリミジン類似体は、アザシチジンである；Ｂｃｌ－２阻害剤は、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）である；ＦＬＴ－３阻害剤は、ソラフェニブ、ミドスタウリン、キザルチニブ、クレノラニブ、またはギレルチニブである；アントラサイクリンは、ダウノルビシン、イダルビシン、またはドキソルビシンである；ＩＤＨ阻害剤は、ＩＤＨ１阻害剤、ＩＤＨ２阻害剤、ＡＧ－１２０（インボシデニブ）、ＡＧ２２１（エナシデニブ）、ＩＤＨ３０５、またはＦＴ－２１０２である；ＩＤＨ阻害剤は、ＩＤＨ１阻害剤、ＩＤＨ２阻害剤、またはＡＧ－１２０（インボシデニブ）である；がんは、血液学的がんまたは非血液学的がんである；血液学的がんは、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である；白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、または慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）である；ＡＭＬは、新たに診断されたＡＭＬ、続発性ＡＭＬ、または再発性／治療抵抗性ＡＭＬである；リンパ腫は、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫である；対象は、哺乳動物である；哺乳動物は、ヒトである；哺乳動物は、医学的に易感染性の哺乳動物である；ヒトは、医学的に易感染性のヒトである；医学的に易感染性の哺乳動物またはヒトは、高齢の哺乳動物もしくはヒト、肝機能障害を有する哺乳動物もしくはヒト、腎機能障害を有する哺乳動物もしくはヒト、膵機能障害を有する哺乳動物もしくはヒト、骨髄機能障害を有する哺乳動物もしくはヒト、小脳機能障害を有する哺乳動物もしくはヒト、免疫障害を有する哺乳動物もしくはヒト、治療抵抗性もしくは再発性血液学的がんを有する哺乳動物もしくはヒト、またはそれらの任意の組み合わせである；高齢のヒトは、７０歳以上である；式（１）の共役体を含む薬学的組成物は、非経口投与される；第１の薬学的組成物は、静脈内投与される；対象に投与される式（１）の共役体の投薬量は、１日あたり対象の体表面積の約０．３ｇ／ｍ２～約６ｇ／ｍ２の範囲である；対象に投与される式（１）の共役体の投薬量は、１日あたり対象の体表面積の約０．８ｇ／ｍ２～約６ｇ／ｍ２の範囲である。
別の態様によると、本発明は、対象におけるがん細胞成長を阻害する方法を提供し、本方法は、（Ａ）治療有効量のアスパラギン酸とシタラビンとの共役体（本明細書以下でＡｓｐ－シタラビンと呼ばれる）またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物であって、シタラビンが、シタラビンが、式（１）によって表されるように、アスパラギン酸の側鎖官能基を通して該アスパラギン酸に結合している、薬学的組成物と、
Figure 2023082102000007
 （ｂ）治療有効量の少なくとも１つの追加の抗悪性腫瘍剤を含む薬学的組成物とを、対象に投与することを含む。特定の実施形態では、シタラビンに共役したＡｓｐは、Ｌ異性体である。別の特定の実施形態では、シタラビンに共役したＡｓｐは、Ｄ異性体である。
いくつかの実施形態によると、Ａｓｐ－シタラビンの薬学的に許容される塩は、有機酸もしくは無機酸または酸残基の塩である。追加の実施形態によると、酸は、酢酸、塩酸、メタンスルホン酸、リン酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、ホウ酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アスコルビン酸、硫酸、マレイン酸、ギ酸、マロン酸、ニコチン酸、およびシュウ酸からなる群から選択される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
一実施形態によると、薬学的に許容される塩は、酢酸の塩である。別の実施形態によると、薬学的に許容される塩は、塩酸（ＨＣｌ）の塩である。
追加の実施形態によると、抗悪性腫瘍剤は、小化学物質である。
さらなる実施形態によると、小化学物質は、低メチル化剤／ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）阻害剤、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ブロモドメインおよび末端外（ＢＥＴ）阻害剤、テロメアサイレンシング－１様の破壊因子（ＤＯＴ１Ｌ）阻害剤、リジン特異的デメチラーゼ－１（ＬＳＤ１）阻害剤、ならびにｚｅｓｔｅ相同体２のエンハンサー（ＥＺＨ２）阻害剤からなる群から選択される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
いくつかの実施形態によると、低メチル化剤／ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）阻害剤は、アザシチジン、デシタビン、グアデシタビン（ＳＧＩ－１１０）、ゲムシタビン、およびジドブジンからなる群から選択されるピリミジン類似体である。
追加の実施形態によると、ＩＤＨ阻害剤は、ＩＤＨ１阻害剤、ＩＤＨ２阻害剤、ＡＧ－１２０（インボシデニブ）、ＡＧ２２１（エナシデニブ）、ＩＤＨ３０５、およびＦＴ－２１０２からなる群から選択される。
さらなる実施形態によると、ＨＤＡＣ阻害剤は、ベリノスタット、パノビノスタット、ボリノスタット、エンチノスタット、プラシノスタット（ｐｒａｃｉｎｏｓｔａｔ）、レナリドミド、およびロミデプシンからなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、ＢＥＴ阻害剤は、ＯＴＸ０１５、ＴＥＮ－０１０、ＧＳＫ５２５７６２、およびＣＰＩ－０６１０からなる群から選択される。
追加の実施形態によると、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤は、ピノメトスタット（ｐｉｎｏｍｅｔｏｓｔａｔ）である。
追加の実施形態によると、ＬＳＤ１阻害剤は、トラニルシプロミド（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍｉｄｅ）（ＴＣＰ）、ＧＳＫ２８７９５５２、ＯＲＹ－１００１、およびＩＭＧ－７２８９からなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、ＥＺＨ２阻害剤は、ＧＳＫ１２６またはタゼメトスタット（Ｔａｚｅｍｅｔｏｓｔａｔ）である。
追加の実施形態によると、小化学物質は、抗代謝剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、アントラサイクリン、アントラセンジオン、抗微小管剤、アルキル化剤、シスプラチンおよびシスプラチン類似体、抗腫瘍抗生剤、トポイソメラーゼ阻害剤、サリドマイドおよびサリドマイド類似体、血管新生阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ソニックヘッジホッグ経路阻害剤、キナーゼ阻害剤、タンパク質翻訳阻害剤、熱ショックタンパク質阻害剤、サイトカイン経路阻害剤、テロメアサイレンシング阻害剤、細胞周期阻害剤、マウス二重微小染色体－２（Ｍｄｍ－２）阻害剤、副腎皮質ステロイド、全トランス型レチノイン酸、フェンレチニド、三酸化ヒ素、ならびにヒドロキシ尿素からなる群から選択される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
またさらなる実施形態によると、抗代謝剤は、ピリミジン類似体、プリン類似体、キノロン誘導体、および葉酸代謝拮抗剤からなる群から選択される。
依然さらなる実施形態によると、ピリミジン類似体は、アザシチジン、デシタビン、グアデシタビン（ＳＧＩ－１１０）、ゲムシタビン、およびジドブジンからなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、プリン類似体は、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、ネララビン、ペントスタチン、６－メルカプトプリン、およびガンシクロビルからなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、キノロン誘導体は、ボサロキシンである。
依然さらなる実施形態によると、葉酸代謝拮抗剤は、メトトレキサートおよびプララトレキサートからなる群から選択される。
別の実施形態によると、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）である。
またさらなる実施形態によると、アントラサイクリンは、ダウノルビシン、イダルビシン、およびドキソルビシンからなる群から選択される。
別の実施形態によると、アントラセンジオンは、ミトキサントロンである。
追加の実施形態によると、抗微小管剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびビノレルビンからなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、アルキル化剤は、シクロホスファミド、ベンダムスチン、クロラムブシル、およびイホスファミドからなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、シスプラチン類似体は、オキサリプラチンおよびカルボプラチンからなる群から選択される。
依然さらなる実施形態によると、抗腫瘍抗生剤は、シクロスポリン、ブレオマイシン、シロリムス（ラパマイシン）、およびエバロリムス（ｅｖａｒｏｌｉｍｕｓ）からなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、トポイソメラーゼ阻害剤は、エトポシド、ボサロキシン、およびトポテカンからなる群から選択される。
さらなる実施形態によると、サリドマイド類似体は、レナリドミドおよびポマリドミドからなる群から選択される。
依然さらなる実施形態によると、血管新生阻害剤は、イトラコナゾール、カルボキシアミドトリアゾール、アンジオスタチン、エンドスタチン、サリドマイド、およびレナリドミドからなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、イキサゾミブ、ペボネジスタット、カルフィルゾミブ、およびパノビノスタットからなる群から選択される。
別の実施形態によると、ソニックヘッジホッグ経路阻害剤は、グラスデギブである。
またさらなる実施形態によると、キナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、セリン／チロシンキナーゼ阻害剤、イノシトールリン脂質キナーゼ阻害剤、およびサイクリン依存性キナーゼ阻害剤からなる群から選択される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
依然さらなる実施形態によると、チロシンキナーゼ阻害剤は、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ阻害剤３（ＦＬＴ３）、成長因子チロシンキナーゼ阻害剤、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、脾臓チロシンキナーゼ阻害剤、ヤヌスキナーゼ（ｊａｋ）阻害剤、ブルトンチロシンキナーゼ阻害剤、および未分化リンパ腫キナーゼ（Ａｌｋ）阻害剤からなる群から選択される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
またさらなる実施形態によると、ＦＬＴ３阻害剤は、ミドスタウリン、ギルテリチニブ、キザルチニブ、ボルテゾミブ、レスタウルチニブ、カボザンチニブ（ｃａｂｏｚａｎｔａｎｉｂ）、スニチニブ、およびクレノラニブからなる群から選択される。
別の実施形態によると、成長因子チロシンキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。
いくつかの実施形態によると、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤は、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、ポナチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、およびアスシミニブ（ａｓｃｉｍｉｎｉｂ）からなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、脾臓チロシンキナーゼ阻害剤は、エントプレチニブ（ｅｎｔｏｐｌｅｎｔｉｎｉｂ）およびホスタマチニブからなる群から選択される。
他の実施形態によると、ヤヌスキナーゼ（Ｊａｋ）阻害剤は、トファシチニブ、ルキソリチニブ、オクラシチニブ、イタシチニブ、およびバリシチニブからなる群から選択される。
いくつかの実施形態によると、ブルトンチロシンキナーゼ阻害剤は、イブルチニブ、チラブルチニブ（ｔｉｒａｂｒｕｔｉｎｉｂ）、およびスペブルチニブ（ｓｐｅｂｒｕｔｉｎｉｂ）からなる群から選択される。
追加の実施形態によると、未分化リンパ腫キナーゼ（Ａｌｋ）阻害剤は、ブリガチニブ、セリチニブ（ｓｅｒｉｔｉｎｉｂ）、クリゾチニブ、およびアレクチニブからなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、セリン／チロシンキナーゼ阻害剤は、ベムラフェニブおよびボラセルチブからなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、イノシトールリン脂質キナーゼ阻害剤は、イダレリシブ（ｉｄａｌｅｌｉｓｉｂ）、デュベリシブ、ペリホシン、ウムブラリシブ、コパンリシブ、およびブパリシブからなる群から選択される。
依然さらなる実施形態によると、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、パルボシクリブ、アルボシジブ、およびディナシクリブからなる群から選択される。
別の実施形態によると、タンパク質翻訳阻害剤は、オマセタキシンである。またさらなる実施形態によると、熱ショックタンパク質阻害剤は、ガネテスピド（ｇａｎｅｔｅｓｐｉｄ）およびガミトリニブからなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、サイトカイン経路阻害剤は、ウロクプルマブである。
またさらなる実施形態によると、テロメアサイレンシング阻害剤は、ＥＰＺ－５６７６である。
依然さらなる実施形態によると、細胞周期阻害剤は、ｐ２７Ｋｉｐ１である。
別の実施形態によると、Ｍｄｍ－２阻害剤は、イダサヌツリンである。
依然さらなる実施形態によると、副腎皮質ステロイドは、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態によると、抗悪性腫瘍剤は、抗悪性腫瘍活性を有する、ペプチド、タンパク質、または抗体である。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
さらなる実施形態によると、抗悪性腫瘍活性を有するペプチドは、ペプチド抗生物質、ペプチドアンタゴニスト、またはペプチド模倣薬である。
一実施形態によると、ペプチド抗生物質は、ブレオマイシンである。
別の実施形態によると、ペプチドアンタゴニストは、ＢＬ－８０４０（ＣＸＣＲ４アンタゴニスト）である。
さらなる実施形態によると、ペプチド模倣薬は、ＴＬ３２７１１である。
追加の実施形態によると、抗悪性腫瘍活性を有するタンパク質は、サイトカインまたはそれらの融合タンパク質、インターフェロンまたはそれらの融合タンパク質、エリスロポエチン類似体、およびアスパラギナーゼからなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、サイトカイン、インターフェロン、またはそれらの融合タンパク質は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ／ＣＳＦ－３）、インターフェロン－アルファ、およびインターフェロンの融合タンパク質、ＣＤ１２３阻害剤（例えば、ＳＬ－４０１）からなる群から選択される。
別の実施形態によると、エリスロポエチン類似体は、ダルベポエチンである。
またさらなる実施形態によると、抗悪性腫瘍活性を有する抗体は、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ３７抗体、抗ＣＤ３８抗体、抗ＣＤ４７抗体、抗ＣＤ５２抗体、抗ＣＤ７９抗体、抗ＣＤ８０抗体、抗ＣＤ１２３（ＩＬ３）抗体、免疫チェックポイント阻害剤、抗ＣＸＣＲ抗体、抗成長因子抗体または成長因子受容体抗体、抗メタロプロテイナーゼ抗体、抗セレクチン抗体、および抗体－薬物共役体からなる群から選択される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
またさらなる実施形態によると、抗ＣＤ１９抗体は、ブリナツモマブおよびコルツキシマブからなる群から選択される。
依然さらなる実施形態によると、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、ベルツズマブ、オカラツズマブ、およびウブリツキシマブからなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、抗ＣＤ２２抗体は、ベプラツズマブ（ｂｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）およびイノツズマブからなる群から選択される。
一実施形態によると、抗ＣＤ３０抗体は、ブレンツキシマブである。
追加の実施形態によると、抗ＣＤ３３抗体は、ゲムツズマブである。
さらなる実施形態によると、抗ＣＤ３７抗体は、オトレルツズマブである。
またさらなる実施形態によると、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツゾモマブ（ｄａｒａｔｕｚｏｍｏｍａｂ）およびイザツキシマブ（ｉｚａｔｕｘｉｍａｂ）からなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、抗ＣＤ４７抗体は、Ｈｕ５Ｆ９およびＣＣ－９０００２からなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、抗ＣＤ５２抗体は、アレムツズマブである。
別の実施形態によると、抗ＣＤ７９抗体は、ポラツズマブである。
さらなる実施形態によると、抗ＣＤ８０抗体は、ガリキシマブである。
またさらなる実施形態によると、抗ＣＤ１２３抗体は、ＣＳＬ３６２およびタラコツズマブ（ｔａｌａｃｏｔｕｚｕｍａｂ）からなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、および抗細胞毒性Ｔ－リンパ球関連タンパク質（ＣＴＬＡ）抗体からなる群から選択される。
依然さらなる実施形態によると、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、およびピディリズマブからなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブおよびアテゾリズマブからなる群から選択される。
一実施形態によると、抗ＣＴＬＡ抗体は、イピリムマブである。
追加の実施形態によると、抗ＣＸＣＲ抗体は、ウロクプルマブである。
またさらなる実施形態によると、抗成長因子抗体または成長因子受容体抗体はそれぞれ、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）またはパニツムマブ（抗ＥＧＦＲ抗体）である。
一実施形態によると、抗メタロプロテイナーゼ抗体は、アンデカリキシマブ（抗ＭＭＰ９抗体）である。
追加の実施形態によると、抗セレクチン抗体は、クリザンリズマブ（抗ｐ－セレクチン抗体）である。
またさらなる実施形態によると、抗体－薬物共役体は、ゲムツズマブ－オゾガマイシン（ｏｚｏｇａｍｙｃｉｎ）、イノツズマブ－オゾガマイシン、コルツキシマブ－ラブタンシン、ポラツズマブ－ベドチン、バダスツキシマブ－タリリン、およびデニノツズマブ（ｄｅｎｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ）－マホドチンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態によると、抗悪性腫瘍剤は、がん細胞成長を阻害することができる免疫細胞に結合または付着している。
またさらなる実施形態によると、免疫細胞は、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲＴ）である。一実施形態によると、ＣＡＲＴは、ＣＡＲＴ１２３である。
追加の実施形態によると、がん細胞成長を阻害する方法は、血液学的がんおよび非血液学的がんからなる群から選択されるがんを治療することをさらに含む。
またさらなる実施形態によると、血液学的がんは、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）からなる群から選択される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
またさらなる実施形態によると、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）からなる群から選択される。
依然さらなる実施形態によると、ＡＭＬは、新たに診断されたＡＭＬ、続発性ＡＭＬ、および再発性／治療抵抗性ＡＭＬからなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、リンパ腫は、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）から選択される。
いくつかの実施形態によると、対象は、標準的な用量のシタラビンによる治療または他の標準的な化学療法治療が受け入れられない、医学的に易感染性の対象である。
いくつかの実施形態によると、医学的に易感染性の対象は、高齢の対象、肝機能障害を有する対象、腎機能障害を有する対象、膵機能障害を有する対象、骨髄機能障害を有する対象、小脳機能障害を有する対象、免疫障害を有する対象、シタラビンの使用を制限する任意の他の器官の機能障害を有する対象、再発性または治療抵抗性血液学的がんを有する対象、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
追加の実施形態によると、高齢の対象は、７５または８５歳以上の対象などの７０歳以上の対象である。
またさらなる実施形態によると、Ａｓｐ－シタラビンを含む薬学的組成物、および抗悪性腫瘍剤を含む薬学的組成物は各々、非経口、経口、経鼻、局所、経皮、腟内、および直腸経路からなる群から選択される経路によって独立して投与される。
またさらなる実施形態によると、非経口投与経路は、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、皮内、および経皮投与経路からなる群から選択される。一実施形態によると、Ａｓｐ－シタラビンを含む薬学的組成物は、静脈内投与される。例示的な実施形態によると、Ａｓｐ－シタラビンを含む薬学的組成物は、静脈内注入によって投与される。別の例示的な実施形態によると、抗悪性腫瘍剤は、経口、皮下、または静脈内投与されるアザシチジンである。別の例示的な実施形態によると、抗悪性腫瘍剤は、皮下または静脈内投与されるＡＢＴ－１９９である。
またさらなる実施形態によると、Ａｓｐ－シタラビンは、対象の表面積の約０．３ｇ／ｍ２、０．５ｇ／ｍ２、０．８ｇ／ｍ２、１ｇ／ｍ２、１．５ｇ／ｍ２、２ｇ／ｍ２、２．３ｇ／ｍ２、２．５ｇ／ｍ２、３ｇ／ｍ２、３．５ｇ／ｍ２、４ｇ／ｍ２、４．５ｇ／ｍ２、もしくは６ｇ／ｍ２の１日用量、またはそれらの間の任意の用量などの、対象の体表面積の約０．３ｇ／ｍ２～約１０ｇ／ｍ２の範囲の１日用量で投与される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
追加の実施形態によると、Ａｓｐ－シタラビンを含む薬学的組成物は、４日間にわたって、５、６、８、１０、１２、もしくは１５日間連続で、またはそれらの間の任意の整数などの、少なくとも３日間にわたって１日１回投与される。またさらなる実施形態によると、Ａｓｐ－シタラビンを含む薬学的組成物は、１ヶ月に１回または２回、６日間連続で１日１回投与される。
またさらなる実施形態によると、Ａｓｐ－シタラビンを含む薬学的組成物は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、３週間、または少なくとも１ヶ月にわたって、１日おきに投与される。
またさらなる実施形態によると、追加の抗悪性腫瘍剤を含む薬学的組成物は、４日間にわたって、５、６、８、１０、１２、もしくは２０日間連続で、またはそれらの間の任意の整数などの、少なくとも３日間にわたって１日１回または２回投与される。
またさらなる実施形態によると、追加の抗悪性腫瘍剤を含む薬学的組成物は、１ヶ月に１回または２回、３～１５日間連続で１日１回または２回投与される。
追加の実施形態によると、追加の抗悪性腫瘍剤を含む薬学的組成物は、Ａｓｐ－シタラビンを含む薬学的組成物の投与前、それと同時、および／またはその後に投与される。
別の態様によると、本発明は、対象におけるがん細胞成長を阻害する方法を提供し、本方法は、（ｉ）治療有効量のアスパラギン酸とシタラビンとの共役体（本明細書でＡｓｐ－シタラビンと呼ばれる）またはその薬学的に許容される塩であって、シタラビンが、以下の式（１）によって表されるように、アスパラギン酸の側鎖官能基を通して該アスパラギン酸に結合している、治療有効量のアスパラギン酸とシタラビンとの共役体またはその薬学的に許容される塩と、
Figure 2023082102000008
 （ｉｉ）治療有効量の少なくとも１つの追加の抗悪性腫瘍剤とを含む、薬学的組成物を、対象に投与することとを含む。
いくつかの実施形態によると、Ａｓｐ－シタラビンの薬学的に許容される塩は、有機酸もしくは無機酸または酸残基の塩である。追加の実施形態によると、酸は、酢酸、塩酸、メタンスルホン酸、リン酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、ホウ酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アスコルビン酸、硫酸、マレイン酸、ギ酸、マロン酸、ニコチン酸、およびシュウ酸からなる群から選択される。特定の実施形態によると、薬学的に許容される塩は、酢酸の塩である。別の実施形態によると、薬学的に許容される塩は、塩酸の塩である。
追加の実施形態によると、抗悪性腫瘍剤は、小化学物質である。
さらなる実施形態によると、小化学物質は、低メチル化剤／ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）阻害剤、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ブロモドメインおよび末端外（ＢＥＴ）阻害剤、テロメアサイレンシング－１様の破壊因子（ＤＯＴ１Ｌ）阻害剤、リジン特異的デメチラーゼ－１（ＬＳＤ１）阻害剤、ならびにｚｅｓｔｅ相同体２のエンハンサー（ＥＺＨ２）阻害剤からなる群から選択される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
いくつかの実施形態によると、低メチル化剤／ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）阻害剤は、アザシチジン、デシタビン、グアデシタビン（ＳＧＩ－１１０）、ゲムシタビン、およびジドブジンからなる群から選択されるピリミジン類似体である。
追加の実施形態によると、ＩＤＨ阻害剤は、ＩＤＨ１阻害剤、ＩＤＨ２阻害剤、ＡＧ－１２０（インボシデニブ）、ＡＧ２２１（エナシデニブ）、ＩＤＨ３０５、およびＦＴ－２１０２からなる群から選択される。
さらなる実施形態によると、ＨＤＡＣ阻害剤は、ベリノスタット、パノビノスタット、ボリノスタット、エンチノスタット、プラシノスタット、レナリドミド、およびロミデプシンからなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、ＢＥＴ阻害剤は、ＯＴＸ０１５、ＴＥＮ－０１０、ＧＳＫ５２５７６２、およびＣＰＩ－０６１０からなる群から選択される。
追加の実施形態によると、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤は、ピノメトスタットである。
追加の実施形態によると、ＬＳＤ１阻害剤は、トラニルシプロミド（ＴＣＰ）、ＧＳＫ２８７９５５２、ＯＲＹ－１００１、およびＩＭＧ－７２８９からなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、ＥＺＨ２阻害剤は、ＧＳＫ１２６またはタゼメトスタットである。
追加の実施形態によると、小化学物質は、抗代謝剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、アントラサイクリン、アントラセンジオン、抗微小管剤、アルキル化剤、シスプラチンおよびシスプラチン類似体、抗腫瘍抗生剤、トポイソメラーゼ阻害剤、サリドマイドおよびサリドマイド類似体、血管新生阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ソニックヘッジホッグ経路阻害剤、キナーゼ阻害剤、タンパク質翻訳阻害剤、熱ショックタンパク質阻害剤、サイトカイン経路阻害剤、テロメアサイレンシング阻害剤、細胞周期阻害剤、マウス二重微小染色体－２（Ｍｄｍ－２）阻害剤、副腎皮質ステロイド、全トランス型レチノイン酸、フェンレチニド、三酸化ヒ素、ならびにヒドロキシ尿素からなる群から選択される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
またさらなる実施形態によると、抗代謝剤は、ピリミジン類似体、プリン類似体、キノロン誘導体、および葉酸代謝拮抗剤からなる群から選択される。
依然さらなる実施形態によると、ピリミジン類似体は、アザシチジン、デシタビン、グアデシタビン（ＳＧＩ－１１０）、ゲムシタビン、およびジドブジンからなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、プリン類似体は、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、ネララビン、ペントスタチン、６－メルカプトプリン、およびガンシクロビルからなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、キノロン誘導体は、ボサロキシンである。
依然さらなる実施形態によると、葉酸代謝拮抗剤は、メトトレキサートおよびプララトレキサートからなる群から選択される。
別の実施形態によると、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）である。
またさらなる実施形態によると、アントラサイクリンは、ダウノルビシン、イダルビシン、およびドキソルビシンからなる群から選択される。
別の実施形態によると、アントラセンジオンは、ミトキサントロンである。
追加の実施形態によると、抗微小管剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびビノレルビンからなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、アルキル化剤は、シクロホスファミド、ベンダムスチン、クロラムブシル、およびイホスファミドからなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、シスプラチン類似体は、オキサリプラチンおよびカルボプラチンからなる群から選択される。
依然さらなる実施形態によると、抗腫瘍抗生剤は、シクロスポリン、ブレオマイシン、シロリムス（ラパマイシン）、およびエバロリムスからなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、トポイソメラーゼ阻害剤は、エトポシド、ボサロキシン、およびトポテカンからなる群から選択される。
さらなる実施形態によると、サリドマイド類似体は、レナリドミドおよびポマリドミドからなる群から選択される。
依然さらなる実施形態によると、血管新生阻害剤は、イトラコナゾール、カルボキシアミドトリアゾール、アンジオスタチン、エンドスタチン、サリドマイド、およびレナリドミドからなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、イキサゾミブ、ペボネジスタット、カルフィルゾミブ、およびパノビノスタットからなる群から選択される。
別の実施形態によると、ソニックヘッジホッグ経路阻害剤は、グラスデギブである。
またさらなる実施形態によると、キナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、セリン／チロシンキナーゼ阻害剤、イノシトールリン脂質キナーゼ阻害剤、およびサイクリン依存性キナーゼ阻害剤からなる群から選択される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
依然さらなる実施形態によると、チロシンキナーゼ阻害剤は、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ阻害剤３（ＦＬＴ３）、成長因子チロシンキナーゼ阻害剤、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、脾臓チロシンキナーゼ阻害剤、ヤヌスキナーゼ（ｊａｋ）阻害剤、ブルトンチロシンキナーゼ阻害剤、および未分化リンパ腫キナーゼ（Ａｌｋ）阻害剤からなる群から選択される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
またさらなる実施形態によると、ＦＬＴ３阻害剤は、ミドスタウリン、ギルテリチニブ、キザルチニブ、ボルテゾミブ、レスタウルチニブ、カボザンチニブ、スニチニブ、およびクレノラニブからなる群から選択される。
別の実施形態によると、成長因子チロシンキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。
いくつかの実施形態によると、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤は、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、ポナチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、およびアスシミニブからなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、脾臓チロシンキナーゼ阻害剤は、エントプレチニブおよびホスタマチニブからなる群から選択される。
他の実施形態によると、ヤヌスキナーゼ（Ｊａｋ）阻害剤は、トファシチニブ、ルキソリチニブ、オクラシチニブ、イタシチニブ、およびバリシチニブからなる群から選択される。
いくつかの実施形態によると、ブルトンチロシンキナーゼ阻害剤は、イブルチニブ、チラブルチニブ、およびスペブルチニブからなる群から選択される。
追加の実施形態によると、未分化リンパ腫キナーゼ（Ａｌｋ）阻害剤は、ブリガチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、およびアレクチニブからなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、セリン／チロシンキナーゼ阻害剤は、ベムラフェニブおよびボラセルチブからなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、イノシトールリン脂質キナーゼ阻害剤は、イダレリシブ、デュベリシブ、ペリホシン、ウムブラリシブ、コパンリシブ、およびブパリシブからなる群から選択される。
依然さらなる実施形態によると、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、パルボシクリブ、アルボシジブ、およびディナシクリブからなる群から選択される。
別の実施形態によると、タンパク質翻訳阻害剤は、オマセタキシンである。
またさらなる実施形態によると、熱ショックタンパク質阻害剤は、ガネテスピドおよびガミトリニブからなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、サイトカイン経路阻害剤は、ウロクプルマブである。
またさらなる実施形態によると、テロメアサイレンシング阻害剤は、ＥＰＺ－５６７６である。
依然さらなる実施形態によると、細胞周期阻害剤は、ｐ２７Ｋｉｐ１である。
別の実施形態によると、Ｍｄｍ－２阻害剤は、イダサヌツリンである。
依然さらなる実施形態によると、副腎皮質ステロイドは、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態によると、抗悪性腫瘍剤は、抗悪性腫瘍活性を有する、ペプチド、タンパク質、または抗体である。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
さらなる実施形態によると、抗悪性腫瘍活性を有するペプチドは、ペプチド抗生物質、ペプチドアンタゴニスト、またはペプチド模倣薬である。
一実施形態によると、ペプチド抗生物質は、ブレオマイシンである。
別の実施形態によると、ペプチドアンタゴニストは、ＢＬ－８０４０（ＣＸＣＲ４アンタゴニスト）である。
さらなる実施形態によると、ペプチド模倣薬は、ＴＬ３２７１１である。
追加の実施形態によると、抗悪性腫瘍活性を有するタンパク質は、サイトカインまたはそれらの融合タンパク質、インターフェロンまたはそれらの融合タンパク質、エリスロポエチン類似体、およびアスパラギナーゼからなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、サイトカイン、インターフェロン、またはそれらの融合タンパク質は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ／ＣＳＦ－３）、インターフェロン－アルファ、およびインターフェロンの融合タンパク質、ＣＤ１２３阻害剤（例えば、ＳＬ－４０１）からなる群から選択される。
別の実施形態によると、エリスロポエチン類似体は、ダルベポエチンである。
またさらなる実施形態によると、抗悪性腫瘍活性を有する抗体は、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ３７抗体、抗ＣＤ３８抗体、抗ＣＤ４７抗体、抗ＣＤ５２抗体、抗ＣＤ７９抗体、抗ＣＤ８０抗体、抗ＣＤ１２３（ＩＬ３）抗体、免疫チェックポイント阻害剤、抗ＣＸＣＲ抗体、抗成長因子抗体または成長因子受容体抗体、抗メタロプロテイナーゼ抗体、抗セレクチン抗体、および抗体－薬物共役体からなる群から選択される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
またさらなる実施形態によると、抗ＣＤ１９抗体は、ブリナツモマブおよびコルツキシマブからなる群から選択される。
依然さらなる実施形態によると、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、ベルツズマブ、オカラツズマブ、およびウブリツキシマブからなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、抗ＣＤ２２抗体は、ベプラツズマブおよびイノツズマブからなる群から選択される。
一実施形態によると、抗ＣＤ３０抗体は、ブレンツキシマブである。
追加の実施形態によると、抗ＣＤ３３抗体は、ゲムツズマブである。
さらなる実施形態によると、抗ＣＤ３７抗体は、オトレルツズマブである。
またさらなる実施形態によると、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツゾモマブおよびイザツキシマブからなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、抗ＣＤ４７抗体は、Ｈｕ５Ｆ９およびＣＣ－９０００２からなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、抗ＣＤ５２抗体は、アレムツズマブである。
別の実施形態によると、抗ＣＤ７９抗体は、ポラツズマブである。
さらなる実施形態によると、抗ＣＤ８０抗体は、ガリキシマブである。
またさらなる実施形態によると、抗ＣＤ１２３抗体は、ＣＳＬ３６２およびタラコツズマブからなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、および抗細胞毒性Ｔ－リンパ球関連タンパク質（ＣＴＬＡ）抗体からなる群から選択される。
依然さらなる実施形態によると、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、およびピディリズマブからなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブおよびアテゾリズマブからなる群から選択される。
一実施形態によると、抗ＣＴＬＡ抗体は、イピリムマブである。
追加の実施形態によると、抗ＣＸＣＲ抗体は、ウロクプルマブである。またさらなる実施形態によると、抗成長因子抗体または成長因子受容体抗体はそれぞれ、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）またはパニツムマブ（抗ＥＧＦＲ抗体）である。
一実施形態によると、抗メタロプロテイナーゼ抗体は、アンデカリキシマブ（抗ＭＭＰ９抗体）である。
追加の実施形態によると、抗セレクチン抗体は、クリザンリズマブ（抗ｐ－セレクチン抗体）である。
またさらなる実施形態によると、抗体－薬物共役体は、ゲムツズマブ－オゾガマイシン、イノツズマブ－オゾガマイシン、コルツキシマブ－ラブタンシン、ポラツズマブ－ベドチン、バダスツキシマブ－タリリン、およびデニノツズマブ－マホドチンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態によると、抗悪性腫瘍剤は、がん細胞成長を阻害することができる免疫細胞に結合または付着している。
またさらなる実施形態によると、免疫細胞は、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲＴ）である。一実施形態によると、ＣＡＲＴは、ＣＡＲＴ１２３である。
追加の実施形態によると、がん細胞成長を阻害する方法は、血液学的がんおよび非血液学的がんからなる群から選択されるがんを治療することをさらに含む。
またさらなる実施形態によると、血液学的がんは、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）からなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）からなる群から選択される。
依然さらなる実施形態によると、ＡＭＬは、新たに診断されたＡＭＬ、続発性ＡＭＬ、および再発性／治療抵抗性ＡＭＬからなる群から選択される。
またさらなる実施形態によると、リンパ腫は、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）から選択される。
いくつかの実施形態によると、対象は、標準的な用量のシタラビンによる治療または他の標準的な化学療法治療が受け入れられない、医学的に易感染性の対象である。
またさらなる実施形態によると、医学的に易感染性の対象は、高齢の対象、肝機能障害を有する対象、腎機能障害を有する対象、膵機能障害を有する対象、骨髄機能障害を有する対象、小脳機能障害を有する対象、免疫障害を有する対象、シタラビンの使用を制限する任意の他の器官の機能障害を有する対象、再発性または治療抵抗性血液学的がんを有する対象、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
追加の実施形態によると、高齢の対象は、７５、８０、または８５歳以上の対象などの７０歳以上の対象である。
またさらなる実施形態によると、Ａｓｐ－シタラビンは、対象の表面積の約０．３ｇ／ｍ２、０．５ｇ／ｍ２、０．８ｇ／ｍ２、１ｇ／ｍ２、１．５ｇ／ｍ２、２ｇ／ｍ２、２．３ｇ／ｍ２、２．５ｇ／ｍ２、３ｇ／ｍ２、３．５ｇ／ｍ２、４ｇ／ｍ２、４．５ｇ／ｍ２、もしくは６ｇ／ｍ２の１日用量、またはそれらの間の任意の用量などの、対象の体表面積の約０．３ｇ／ｍ２～約１０ｇ／ｍ２の範囲の１日用量で投与される。
依然さらなる実施形態によると、本薬学的組成物は、非経口投与される。またさらなる実施形態によると、本薬学的組成物は、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、くも膜下腔内、皮内、経皮、または小胞内投与経路によって投与される。特定の実施形態によると、本薬学的組成物は、好ましくは注入によって静脈内投与される。
追加の実施形態によると、本薬学的組成物は、４日間にわたって、５、６、８、１０、１２、もしくは２０日間連続で、またはそれらの間の任意の整数などの、少なくとも３日間にわたって１日１回投与される。またさらなる実施形態によると、本薬学的組成物は、１ヶ月に１回または２回、６日間連続で１日１回投与される。またさらなる実施形態によると、本薬学的組成物は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、３週間、または少なくとも１ヶ月にわたって、１日おきに投与される。
別の態様によると、本発明は、がん細胞成長の阻害における使用のための第１の薬学的組成物および第２の薬学的組成物を提供し、第１の薬学的組成物は、治療有効量のアスパラギン酸とシタラビンとの共役体またはその薬学的に許容される塩を含み、シタラビンは、以下の式（１）によって表されるように、アスパラギン酸の側鎖官能基を通して該アスパラギン酸に結合しており、
Figure 2023082102000009
 第２の薬学的組成物は、本発明の原理に従う、治療有効量の少なくとも１つの追加の抗悪性腫瘍剤を含む。
別の態様によると、本発明は、がん細胞成長の阻害における使用のための薬学的組成物を提供し、本薬学的組成物は、（ｉ）式（１）の治療有効量のアスパラギン酸とシタラビンとの共役体またはその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）本発明の原理に従う、治療有効量の追加の抗悪性腫瘍剤とを含む。
本発明のこれらおよび他の実施形態は、以下の図面、発明を実施するための形態、および特許請求の範囲と組み合わせて、明らかになるであろう。
インビトロでのＵ９３７細胞の増殖および生存に対するＡｓｐ－シタラビン（Ａｓｐ－Ｃｙｔ）およびアザシチジン（ＡＺＡ）の併用の阻害効果を示す。 インビトロでのＭｏｌｔ－４細胞の増殖および生存に対するＡｓｐ－シタラビン（Ａｓｐ－Ｃｙｔ）およびアザシチジン（ＡＺＡ）の併用の阻害効果を示す。 インビトロでのＵ９３７細胞の増殖および生存に対するＡｓｐ－シタラビン（Ａｓｐ－Ｃｙｔ）およびＡＢＴ－１９９（ＡＢＴ）の併用の阻害効果を示す。 ＢＳＴ－２３６（ＢＳＴ、Ａｓｐ－シタラビン）およびアザシチジン（ＡＺＡ）の併用のインビボデータを示す。
本発明は、対象におけるがん細胞増殖を低減する方法を提供し、本方法は、アスパラギン酸に共有結合したシタラビンの共役体（本明細書でＢＳＴ－２３６、Ａｓｐ－シタラビン、またはＡｓｐ－Ｃｙｔと称される）を、１つ以上の追加の抗悪性腫瘍剤と併用して、対象に投与することを含む。本発明の方法は、がんの治療を必要とする対象におけるがんの治療に特に有用である。１つ以上の追加の抗悪性腫瘍剤と併用したＢＳＴ－２３６の相乗効果は、その併用で治療した対象に治療利益を与え、それにより罹患率および／または死亡率に関する予後の改善とともに、そのような対象に治療レジメンの改善を提供する。
特定の実施形態では、対象は、医学的に易感染性の対象である。そのような対象／患者は、典型的には、重度の有害作用が原因で、他の抗悪性腫瘍剤と併用した非共役の高用量のシタラビンで治療することができないため、十分に有効ではない低用量のシタラビンが与えられるか、または支持療法のみが与えられる。
したがって、この実施形態では、本発明は、血液学的がんを有すると診断されているが、高用量のシタラビンで治療することができない、医学的に易感染性の患者を治療することに対する長年にわたる必要性を満たす。本発明の共役体は、非共役形態で投与した場合、特に１つ、２つ、またはそれ以上の追加の抗悪性腫瘍剤と併用した場合に毒性である用量のシタラビンを用いた、これらのがん患者の併用療法を可能にする。
アミノ酸および増殖性疾患
アスパラギンは、急速に増殖する細胞によって必要とされる非必須アミノ酸である。哺乳動物細胞は、ＡＴＰ依存性酵素アスパラギンシンテターゼ（ＥＣ６．３．５．４）を使用して、アスパラギン酸からアスパラギンを合成することができ、アスパラギンシンテターゼは、以下のように表され得る反応において、アミノ基をグルタミンのアミドからアスパラギン酸のβ－カルボキシルへと伝達する：
グルタミン＋アスパラギン酸＋ＡＴＰ＋Ｈ２Ｏ＝グルタミン酸＋アスパラギン＋ＡＭＰ＋ＰＰｉ。
悪性細胞は、多くの場合、それらの代謝および増殖を支持するために、より多量のアミノ酸（アスパラギンを含む）を必要とする。多量のアミノ酸に対する必要性を満たすために、悪性細胞は、アミノ酸をそれらの環境から能動的に輸送する能力を発達させる。さらに、アスパラギンシンテターゼの欠乏は、特定の腫瘍において生じ、それにより腫瘍は、血清などの他の供給源からのアスパラギンの外部供給に依存せざるを得なくなる。この観察は、化学療法剤としての酵素Ｌ－アスパラギナーゼ（ＣＥ３．５．１．１）の開発につながった。Ｌ－アスパラギナーゼは、Ｌ－アスパラギンをアスパラギン酸およびアンモニアに加水分解し、それにより血清からのＬ－アスパラギンを枯渇させ、腫瘍成長を阻害する。Ｌ－アスパラギナーゼは主に、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の治療において使用されており、急性非リンパ球性白血病を含む他の血液学的がんに対して、いくらかの活性を示している。
診療所で使用されるＬ－アスパラギナーゼは、細菌源から精製される２つの無修飾（天然）形態、およびペグ化化合物として１つの修飾形態で入手可能である。米国特許第４，１７９，３３７号は、ペグ化Ｌ－アスパラギナーゼを教示しており、この酵素は、約５００～２０，０００ダルトンの分子量を有するＰＥＧに結合している。
アスパラギンシンテターゼのインビボ下方制御は、腫瘍成長を阻害するための効率的な機構を提供することができる。しかしながら、細胞は、アスパラギンシンテターゼ遺伝子の転写制御に関与するアスパラギンシンテターゼｍＲＮＡ、タンパク質、および酵素活性の協奏的な増加によって、アミノ酸欠乏に応答する。
本発明の本発明者らの数名に対する国際特許出願公開第ＷＯ２００５／０７２０６１号は、アミノ酸側鎖の官能基に共有結合した薬物を含む化合物を開示しており、そのような化合物は、薬物を腫瘍細胞に標的化するのに有用である。
本発明の本発明者らの数名に対する国際特許出願公開第ＷＯ２０１７／０９４０１１号は、細胞毒性剤、細胞分裂阻害剤、または化学療法剤（シチジン類似体薬物など）とアミノ酸（アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、またはグルタミン）との共役体の薬学的に許容される塩、およびがんの治療のためのそれらの使用を開示している。
本発明の本発明者らの数名に対する国際特許出願公開第ＷＯ２０１７／０９３９９３号は、医学的に易感染性の患者におけるがんの治療のための、シタラビンとアミノ酸（アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、およびグルタミンからなる群から選択される）との共役体を開示している。
がんにおける併用療法
抗がん薬のほとんどは、典型的には、他の抗がん薬との併用療法で投与され、独立した治療としては投与されない。
ＡＭＬの治療では、３日間のダウノルビシン（５０～６０ｍｇ／ｍ２）またはイダルビシンと併用して、標準的な用量のシタラビン（体表面の１００～２００ｍｇ／ｍ２）が７日間投与される。この標準的なレジメンは、第８日目から２１日目まで、１２時間おきのミドスタウリン（５０ｍｇ／ｍ２）の経口投与、または５日間のクラドリビン（５ｍｇ／ｍ２）もしくは１５日間の全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ、４５ｍｇ／ｍ２）と併用することができる。７日間投与されるシタラビン（１００～２００ｍｇ／ｍ２）はまた、３日間のミトキサントロン（１２ｍｇ／ｍ２）と併用して投与することもできる。高用量のシタラビン（５０歳未満の患者では２ｇ／ｍ２および５０～６０歳の患者では１．５ｇ／ｍ２）が５日間にわたって１２時間おきに投与されるＡＭＬ地固め療法では、この併用は、３日間の４５ｍｇ／ｍ２の用量のダウノルビシンに制限される（ＮＣＣＮ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，Ａｃｕｔｅ Ｍｙｅｌｏｉｄ，Ｖｅｒｓｉｏｎ３．２０１７）。
医学的に健康なより高齢の患者（６０歳超）では、ＮＣＣＮは、アントラサイクリンおよび標準的な用量のシタラビンの併用を用いた治療を推奨している一方で、不良な身体状態にあるか、または肝臓、心臓、もしくは腎臓機能障害を有する、医学的に健康ではないより高齢の患者では、ＮＣＣＮは、ＤＮＡ低メチル化剤（例えば、アザシチジン、デシタビン）を用いたより低い強度の化学療法、つまり低用量のシタラビンの投与、または支持療法のみを推奨している。
ＡＬＬ患者の治療には、高用量のメトトレキサートおよびシタラビンと交互での、ｈｙｐｅｒ－ＣＶＡＤ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、およびデキサメタゾン）と併用した、ポナチニブ、イマチニブ、またはダサチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）が含まれる。ＡＬＬの他の併用レジメンには、任意でリツキシマブ免疫療法と併用した、イダルビシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、およびシタラビンが含まれ得る（ＮＣＣＮ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，Ａｃｕｔｅ Ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ Ｌｅｕｋｅｍｉａ，Ｖｅｒｓｉｏｎ１．２０１７）。
Ｂ細胞リンパ腫の第１選択レジメンには、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン（ＣＨＯＰレジメン）と、リツキシマブとの併用が含まれる。侵襲的な第１選択レジメンには、高用量のメトトレキサート、シタラビン、およびリツキシマブと交互での、ｈｙｐｅｒ－ＣＶＡＤが含まれる。第２選択療法導入レジメンには、エトポシド、シタラビン、およびリツキシマブ、またはデキサメタゾン、シスプラチン、シタラビン、およびリツキシマブが含まれ得る（ＮＣＣＮ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，Ｂ－ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａ，Ｖｅｒｓｉｏｎ３．２０１７）。Ｔ細胞リンパ腫の好ましい第１選択レジメンは、ｈｙｐｅｒ－ＣＶＡＤと交互での、または高用量のメトトレキサートおよびシタラビンと併用した、ＣＨＯＰ、ＣＨＯＥＰ（エトポシドを含む）である。第２選択治療は、デキサメタゾン、シスプラチン、およびシタラビン（ＮＣＣＮ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，Ｔ－ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａ，Ｖｅｒｓｉｏｎ２．２０１７）である。
がんの治療のための様々な薬物併用が利用可能であるものの、低い有効性、用量制限毒性、および薬物間の相互作用が原因で、有効な併用は限られている。
したがって、限られた毒性および副作用を有する、治療有効用量の抗がん薬の投与を可能にする改善されたがん併用療法に対する、満たされていない必要性が存在する。
定義
利便性および明確さのため、本明細書、実施例、および特許請求の範囲で用いられる特定の用語を、本明細書で説明する。
本明細書で使用される場合、「非共役のシタラビン」という用語は、遊離型であり、アミノ酸に共有結合していない、シタラビンを指す。非共役のシタラビンは、本明細書および特許請求の範囲全体を通して「シタラビン」と呼ばれる。
シタラビンを用いた治療は、「強度」治療として知られる。シタラビンを用いた「強度」治療という用語は、「標準的な用量」（１００～２００ｍｇ／ｍ２／日を指す）のシタラビンを用いた治療、および任意で「高用量」（≧１ｇ／ｍ２／日を指す）のシタラビンを用いた治療を意味する。典型的には、若年かつ医学的に健康な成人患者（１８～７５歳）は、標準的な用量（１００～２００ｍｇ／ｍ２／日）のシタラビンで治療される。高シタラビン用量（≧１ｇ／ｍ２）もまた、導入療法または地固め療法のいずれかで、医学的に健康な患者に投与されてもよい。しかしながら、シタラビンの高い毒性が原因で、７５歳以上の対象のほとんどは、シタラビンの強度治療で治療することができず、対象の表面積の２０ｍｇ／ｍ２の１日用量のシタラビン（「低用量」のシタラビンとして知られる）で治療され得る。７５歳以上の数名の対象は、その重度の有害事象のために、シタラビン治療から全く利益を得ない。
本明細書で使用される場合、「医学的に易感染性の」対象という用語は、高齢である、かつ／または衰弱もしくは医学的に障害があるために、重度の有害事象が原因で、高用量（≧１ｇ／ｍ２／日）もしくは標準的な用量（１００～２００ｍｇ／ｍ２／日）のシタラビン（強度治療）すらも許容することができない、対象の部分集団を指す。したがって、これらの対象は、典型的には、低用量のシタラビン（２０ｍｇ／ｍ２／日）で治療される。いくつかの実施形態によると、医学的に易感染性の対象は、非共役のシタラビンを全く許容することができない。医学的に易感染性の対象には、腎機能障害、肝機能障害、膵機能障害、骨髄機能障害、小脳機能障害、免疫障害、その重度の副事象が原因でシタラビンの使用を制限する、任意の他の器官、組織、または系の機能障害、およびそれらの組み合わせを患っているか、またはそれを有する対象が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の本明細書全体を通して開示される各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
本明細書で使用される場合、「高齢の対象」という用語は、７０歳以上、およびより具体的には７５歳以上の対象を指す。
「腎機能障害」、「肝機能障害」、「膵機能障害」、「骨髄機能障害」、および「小脳機能障害」という用語は、健康な個体（正常／対照状態）の機能と比較して、器官／組織（例えば、腎臓、肝臓、膵臓、骨髄、および小脳）機能が低下している状態を指す。一般に、器官／組織機能障害は、器官機能の検査項目のうちの任意の１つ以上の測定値が、健康な個体について決定されている正常値（基準値）の範囲から逸脱することを特徴とする状態である。
いくつかの実施形態では、シタラビンによって引き起こされる副事象は、シタラビンおよび追加の抗悪性腫瘍薬（複数可）の併用療法を使用している場合に、より重度であることを理解されたい。
本明細書で使用される場合、「併用療法」および「併用治療」という語句は、２種類以上の療法の使用を指す。異なる種類の療法は、連続で、同時に、または様々なタイミング形式で使用することができる。療法には、化学療法、放射線療法、および／または手術が含まれる。本発明の原理によると、併用療法は、Ａｓｐ－シタラビンおよび任意の他の抗悪性腫瘍薬の投与を指す。しかしながら、Ａｓｐ－シタラビンおよびシタラビンの併用は、本明細書に記載の併用療法からは除外される。
「用量制限毒性」という用語は、Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｏｆ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ Ｖｅｒｓｉｏｎ３．０（ＣＴＣＡＥ）に従って定義される。用量制限毒性は、薬物治療サイクル中に以下の事象のいずれかが観察される場合、対象への化合物の投与時に生じる。グレード４、５日以上連続で好中球減少症（すなわち、５００個以下の細胞／ｍｍ３の好中球絶対数（ＡＮＣ））または発熱性好中球減少症（すなわち、１０００個以下の細胞／ｍｍ３のＡＮＣを伴う３８．５℃以下の発熱）；グレード４、血小板減少症（すなわち、２５，０００個以下の細胞／ｍｍ３または血小板輸血を必要とする出血エピソード）；グレード４、疲労、またはＥＣＯＧ活動指標の二点識別低下；グレード３以上、適切／最大の医学的介入の使用にも関わらず、悪心、下痢、嘔吐、および／または筋肉痛；グレード３以上、非血液学的毒性（疲労を除く）；化合物を用いた治療に関連する毒性からの回復の遅延が原因の、２週間超の再治療遅延；グレード２以上、臨床的に有意な心臓毒性（例えば、４０％～５０％以下までの静止時駆出分画率の低下、または１５％～２４％以下までの分画率の短縮；０．０５ｎｇ／ｍＬ以上の心筋トロポニンＴ）。
「がん」という用語は、ある細胞集団が未制御の細胞成長によって特徴付けられる、哺乳動物における生理的病態を指す。がんの例には、白血病、リンパ腫、癌腫、芽細胞腫、および肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
「腫瘍」および「悪性腫瘍」は、前がん性病変を含む、良性（非がん性）または悪性（がん性）のいずれかの、過剰な細胞成長または増殖から生じる任意の組織集団を指す。
「がん細胞」または「腫瘍細胞」という用語は、腫瘍細胞集団の大部分を構成する、腫瘍または前がん性病変に由来する細胞、および腫瘍形成幹細胞（がん幹細胞）の全集団を指す。
本明細書および特許請求の範囲全体を通して互換的である、「がん細胞成長の阻害」または「がん細胞の増殖の阻害」または「がん細胞生存の阻害」という用語は、がん細胞、悪性腫瘍、または腫瘍の成長、増殖および／または生存を予防、低減、または抑止する能力を指す。したがって、がん細胞成長の阻害は、Ａｓｐ－シタラビンおよび少なくとも１つの他の抗悪性腫瘍剤を含む治療剤または併用療法の不在下でのがん細胞成長と比較して、少なくとも１０％、または少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または好ましくは１００％の、がん細胞成長の低減として定義される。
本明細書で使用される場合、「抗悪性腫瘍活性」は、薬剤が、悪性腫瘍または腫瘍の成長を阻害、予防、または抑止する能力を指す。換言すると、抗悪性腫瘍活性を有する薬剤は、該抗悪性腫瘍剤の不在下での腫瘍成長と比較して、少なくとも１０％だけ、または少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％だけ、または好ましくは１００％だけ、腫瘍成長を阻害することができる。
本明細書で使用される場合、「副作用の低減」は、治療剤または治療剤の併用が、異なる治療剤またはそれらの併用について観察される作用と比較して、より少ない有害副作用および／またはより軽度の副作用と関連しているという観察を指す。そのような副作用の低減は、異なる治療剤またはそれらの併用に関連する副作用と比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％の低減であり得る。
本明細書で使用される場合、「エピジェネティック修飾因子」という用語は、ゲノムの化学標識を改変することによって、遺伝子発現および機能に影響を与える薬剤を指す。エピジェネティック標識には、例えば、ＤＮＡメチル化、ならびにＤＮＡに関連するタンパク質（ヒストンなど）のメチル化およびアセチル化が含まれる。エピジェネティック修飾因子の効果は、ＤＮＡ配列の変化を伴わない。
「治療有効量」の化合物という用語は、その化合物が投与される対象に有益な効果を提供するのに十分な量の化合物である。有効量の化合物は、個体の病状、年齢、性別、および体重などの因子に従って変動し得る。
「治療」、「治療する」、および「治療すること」などの用語は、がん疾患の進行の減速、抑止、または反転を含むことが意図される。これらの用語にはまた、疾患が実際には除去されていないとしても、かつ疾患の進行自体が減速または反転していないとしても、がん疾患の１つ以上の症状の軽減、寛解、減弱、除去、または低減も含まれる。対象は、哺乳動物、好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用される場合、「相乗作用」（または「相乗的な」）という用語は、本開示の方法および併用で達成される効果が、個々の薬剤単独での使用、例えば、ＢＳＴ－２３６（またはその塩）単独での使用および少なくとも１つの追加の抗悪性腫瘍剤（例えば、アザシチジン）単独での使用から生じる効果の合計よりも大きいことを意味する。例えば、ＢＳＴ－２３６（またはその塩）および少なくとも１つの追加の抗悪性腫瘍剤（例えば、アザシチジン）の併用で達成される効果（例えば、本明細書に記載のように、細胞のアポトーシス、細胞生存率の低下、細胞毒性、細胞増殖の低下、がん細胞生存の低下、腫瘍成長の阻害、腫瘍体積の低減、腫瘍停滞、全生存、および／または疾患進行までの期間など）は、ＢＳＴ－２３６（もしくはその塩）単独での使用または少なくとも１つの追加の抗悪性腫瘍剤（例えば、アザシチジン）単独での使用から生じる効果の合計の、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約１２倍、約１５倍、約２０倍、約２５倍、約３０倍、約５０倍、約１００倍、少なくとも約１．２倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約５．５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約６．５倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍である。
併用の相乗効果はまた、いずれかの薬剤が単独で投与された場合には生じない追加の新規の効果によって、またはいずれかの薬剤が単独で投与された場合の有害副作用の低減によっても証明することができる。
細胞の増殖（例えば、低減された増殖）を決定するための方法には、本明細書に記載の薬剤／組成物の細胞毒性効果を測定するためのアッセイが含まれる。細胞毒性効果は、（例えば、トリパンブルーもしくはヨウ化プロピジウムなどの色素を使用する、または乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）アッセイを使用する）細胞膜の統合性の評価、酵素活性の測定、細胞接着の測定、ＡＴＰ生成の測定、補酵素生成の測定、ヌクレオチド取り込み活性の測定、クリスタルバイオレット法、トリチウム標識チミジン取り込み法、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）活性の測定、３－（４，５－ジメチル－２－チアゾリル）－２，５－ジフェニル－２Ｈ－テトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）またはＭＴＳアッセイ、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）アッセイ、ＷＳＴアッセイ、クローン原性アッセイ、細胞数計数、細胞成長の監視、アポトーシスなどを含むがこれらに限定されない、任意の好適なアッセイによって決定することができる。
細胞のアポトーシスは、ＴＵＮＥＬ（タネル染色）アッセイ、チトクロムＣ放出のレベルのアッセイ、切断型／活性化カスパーゼのレベルのアッセイ、５－ブロモ－２’－デオキシウリジン標識断片化ＤＮＡのアッセイ、サバイビンのレベルのアッセイなどを含むがこれらに限定されない、任意の好適な方法によってアッセイすることができる。
本方法、薬学的組成物、および併用の相乗効果を示すのに使用することができる他の方法には、細胞生存および／または増殖の低下を示すためのクローン原性アッセイ（コロニー形成アッセイ）、動物モデルにおける（マウスなどにおける）腫瘍体積低減の研究が含まれるが、これらに限定されない。
がん負荷の低減は、血液中および／または骨髄内のがん細胞数の決定によって、（存在する場合）腫瘍サイズを測定するためのノギスの使用、ならびにインサイチュで腫瘍サイズを可視化するための様々な方法（コンピュータ支援断層撮影（ＣＡＴ）スキャン、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャン、３次元超音波検査、Ｘ線、超音波を含む）を含むがこれらに限定されない、当該技術分野で既知の方法を使用して決定することができ、これらの各々は、造影剤ありまたはなしで実行することができる。
一実施形態では、有利なことに、そのような相乗作用は、同じ用量もしくはより低い用量でのより大きな有効性、副作用の低減、および／または多剤耐性の発達の予防もしくは遅延を提供する。
本明細書に記載の数値に関する「約」という用語は、記載値の＋／－１０％として理解されたい。
本発明で使用されるアスパラギン酸は、Ｌ構成またはＤ構成のいずれかである。
ある薬物の「薬学的に許容される塩」という用語は、国際純正および応用化学連合の慣習に従う塩を指す。薬学的に許容される塩は、薬物と組み合わされた塩形態の不活性成分である。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、生物体に対して実質的に非毒性である化合物（１）の塩を指す。典型的な薬学的に許容される塩には、本発明の化合物と薬学的に許容される鉱物、塩基、酸、または塩との反応によって調製される塩が含まれる。酸塩はまた、酸付加塩としても知られている（本明細書以下を参照されたい）。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で既知である（Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，２０１１，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）。
Ａｓｐ－シタラビンの塩の調製に使用され得る薬学的に許容される酸には、酢酸、塩酸、メタンスルホン酸、リン酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、ホウ酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アスコルビン酸、硫酸、マレイン酸、ギ酸、マロン酸、ニコチン酸、およびシュウ酸が含まれるが、これらに限定されない。
例示的な実施形態によると、共役体Ａｓｐ－シタラビンの塩形態は、酢酸塩または塩酸塩である。
薬学的組成物
本発明は、式（１）の化合物および／または少なくとも１つの追加の抗悪性腫瘍剤と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含み、任意で１つ以上の賦形剤をさらに含む、薬学的組成物を提供する。
「薬学的に許容される」という用語は、連邦政府もしくは州政府の規制機関によって承認されているか、または米国薬局方もしくは動物、およびより具体的にはヒトにおける使用のための他の一般に認識されている薬局方に列挙されていることを意味する。
「担体」という用語は、治療化合物が一緒に投与される、希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。そのような薬学的担体は、水ならびに油（ピーナッツ油、ダイズ油、鉱物油、およびゴマ油など、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの、石油、動物、植物、または合成起源の油を含む）などの無菌液体であり得る。
治療化合物の静脈内投与では、水が、好ましい担体である。生理食塩水ならびに水性デキストロース溶液およびグリセロール溶液もまた、用いることができる。
いくつかの実施形態によると、Ａｓｐ－シタラビンを含む組成物は、約２００～４００ｍＯｓｍのモル浸透圧濃度および４～８のｐＨを有する等張水溶液中で、静脈内投与用に製剤化される。Ａｓｐ－シタラビンの薬学的に許容される担体は、例えば、約２００～３００ｍＯｓｍ、好ましくは約３００ｍＯｓｍのモル浸透圧濃度および４～８のｐＨを有する、緩衝生理食塩水、緩衝デキストロース溶液、または緩衝グリセロール溶液であってもよい。
あるいは、Ａｓｐ－シタラビン組成物のための緩衝生理食塩水は、例えば、ハンクス平衡塩類溶液、アール平衡塩類溶液、ゲイ平衡塩類溶液、ＨＥＰＥＳ緩衝食塩水、リン酸緩衝食塩水、Ｐｌａｓｍａ－ｌｙｔｅ、リンゲル溶液、酢酸リンゲル液、乳酸リンゲル液、クエン酸食塩水、またはトリス緩衝食塩水であってもよい。
Ａｓｐ－シタラビン組成物のための緩衝デキストロース溶液は、例えば、クエン酸デキストロース溶液またはエリオットＢ溶液であってもよい。
例示的な実施形態によると、Ａｓｐ－シタラビンの注射用の溶液は、多電解質注射剤または化合乳酸ナトリウムである。
本薬学的組成物は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、グルコン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化カルシウム、および乳酸ナトリウムなどの等張化剤を含むがこれらに限定されない、薬学的賦形剤をさらに含み得る。所望の場合、本組成物はまた、少量の糖アルコール；湿潤剤または乳化剤；およびｐＨ調整剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化防止剤；ならびにエチレンジアミン四酢酸などのキレート剤を含有してもよい。
非経口投与用の薬学的組成物は、活性化合物の溶液、懸濁液、または乳剤などとして製剤化することができる。そのような懸濁液は、油性注射用懸濁液または水性注射用懸濁液として調製されてもよい。油性懸濁液注射剤では、脂肪油（ゴマ油など）または合成脂肪酸エステル（オレイン酸エチル、トリグリセリド、もしくはリポソームなど）を含む、好適な親油性溶媒またはビヒクルを使用することができる。水性注射用懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有してもよい。任意で、懸濁液はまた、高度に濃縮された溶液の調製を可能にするために、好適な安定剤、または化合物の溶解度を増加させる薬剤を含有してもよい。
経粘膜および経皮投与では、透過される障壁にとって適切な浸透剤が、本組成物に添加されてもよい。そのような浸透剤には、例えば、ＤＭＳＯ、ポリエチレングリコール、または当該技術分野で既知の任意の浸透剤が含まれる。
経口投与では、化合物は、活性化合物を、当該技術分野で既知の薬学的に許容される担体および賦形剤と組み合わせることによって製剤化されてもよい。そのような担体により、本発明の化合物を錠剤、対象による経口摂取用の錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、および懸濁液などとして製剤化することが可能となる。経口使用のための薬理学的調製物は、固体賦形剤を使用し、任意で得られる混合物を粉砕し、所望の場合には好適な補助剤を添加した後に、顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖衣錠コアを得ることで、作製することができる。具体的には、好適な賦形剤は、ラクトース、スクロース、マンニトール、もしくはソルビトールを含む糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース、カルボメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物；および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの生理的に許容されるポリマーである。所望の場合、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤が添加されてもよい。
加えて、胃環境に対する本発明の化合物の曝露の予防が望ましい場合、腸溶コーティングが有用であり得る。
経口で使用され得る薬学的組成物には、ゼラチンからなる押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）からなる軟質密封カプセルが含まれる。押し込み型カプセルは、充填剤（ラクトースなど）、結合剤（デンプンなど）、潤滑剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）、および任意で安定剤との混合で、活性成分を含有してもよい。
軟質カプセル中では、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に溶解または懸濁されてもよい。加えて、安定剤が添加されてもよい。
本発明の薬学的組成物は、当該技術分野で周知のプロセスによって、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、粉砕、微粉砕、糖衣錠作製、ゲル状化、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスの手段によって、製造することができる。
抗悪性腫瘍剤を含む薬学的組成物は、化合物（１）を含む薬学的組成物の製剤と類似した形態またはそれとは異なる形態で、製剤化することができる。例えば、化合物（１）の薬学的組成物は、静脈内注入に適合した形態で製剤化することができる一方で、抗悪性腫瘍剤の薬学的組成物は、経口、皮下、または静脈内投与に適合した形態で製剤化することができる。
本発明の方法に従って投与される、化合物（１）の投薬量および抗悪性腫瘍剤の投薬量は、治療される対象の年齢、がん疾患の段階、投与経路、および処方医師の判断を含む多くの因子に依存する。
本発明の方法は、１つ以上の追加の薬学的組成物の投与をさらに含んでもよく、各々が、異なる抗悪性腫瘍剤を含み、例えば、本方法は、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の薬学的組成物の投与を含んでもよく、各々が、化合物（１）を含む薬学的組成物の投与前、それと同時、および／またはその後に投与される異なる抗悪性腫瘍剤を含むことを理解されたい。特定の実施形態では、１つ以上の追加の薬学的組成物は、互いの４時間以内または互いの２時間以内に投与される。
治療的使用
本発明は、がん細胞増殖を低減する方法、および／またはがん細胞成長を阻害する方法、および／またはがん細胞生存を阻害する方法を提供し、本方法は、本明細書に上述される、（ａ）治療有効量の化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物と、（ｂ）治療有効量の１つ、２つ、またはそれ以上の追加の抗悪性腫瘍剤を含む薬学的組成物とを、対象に投与することを含む。
特定の実施形態では、がんを患っている対象におけるがんを治療するための方法が提示され、本方法は、本明細書に上述される、（ａ）治療有効量の化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物と、（ｂ）治療有効量の１つ、２つ、またはそれ以上の追加の抗悪性腫瘍剤を含む薬学的組成物とを、対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態によると、がん細胞は、血液学的がんまたは非血液学的がんのがん細胞である。したがって、本発明の方法は、血液学的がんおよび非血液学的がんからなる群から選択されるがんの治療に有用である。
血液学的がんには、白血病、リンパ腫、骨髄腫、および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）が含まれ、これらには、白血病、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；リンパ球性白血病、例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；ホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫；多発性骨髄腫；およびワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症が含まれるが、これらに限定されない。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
「骨髄異形成症候群」（ＭＤＳ）という用語は、血球減少、無効造血、過形成性骨髄を特徴とする造血障害の混成群を指す。ＭＤＳは、約３０～４０％の症例で急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）への転換が生じる、前白血病の病態である。同種幹細胞移植が提供されない限り、ＭＤＳは一般に、不治の病態であると見なされる。
固形腫瘍としても知られる非血液学的がんには、肉腫、癌腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、中皮腫、ユーイング腫瘍平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、星細胞腫、カポジ肉腫、および黒色腫が含まれるが、これらに限定されない。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
非血液学的がんには、器官のがんが含まれ、器官のがんには、乳癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、肺癌、子宮頸癌、膵癌、前立腺癌、精巣癌、甲状腺癌、卵巣癌、脳癌（上衣腫を含む）、神経膠腫、神経膠芽腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、松果体腫、聴神経腫瘍、血管芽細胞腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、およびそれらの転移が含まれるが、これらに限定されない。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
本発明の方法は、肝機能障害、腎機能障害、膵機能障害、骨髄機能障害、および小脳機能障害などの器官機能障害を有する対象における悪性腫瘍疾患の治療に有用であり得る。
「肝機能障害」という用語は、正常な状態と比較して、肝臓機能が低下している状態を指す。一般に、肝機能障害は、肝臓機能の検査項目（例えば、血液ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＡＬＰ、ＴＴＴ、ＺＴＴ、総ビリルビン量、総タンパク質量、アルブミン、乳酸デヒドロゲナーゼ、およびコリンエステラーゼなど）のうちの１つ以上の測定値が正常値（基準値）の範囲から逸脱することを特徴とする状態である。肝機能障害は、劇症肝炎、慢性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、肝線維症、肝硬変症、肝癌、肝炎、薬物アレルギー性肝障害、および原発性胆汁性肝硬変を含むがこれらに限定されない、疾患を特徴とする。
腎機能障害は、急性腎不全、糸球体腎炎、慢性腎不全、高窒素血症、尿毒症、免疫腎疾患、急性腎炎症候群、急速進行性腎炎症候群、ネフローゼ症候群、ベルジェ病、慢性腎炎／蛋白尿症候群、尿細管間質障害、腎毒性障害、腎梗塞、アテローム塞栓性腎疾患、腎皮質壊死、悪性腎血管硬化症、腎静脈血栓症、尿細管性アシドーシス、腎性糖尿、腎性尿崩症、バーター症候群、リドル症候群、多発性嚢胞腎、間質性腎炎、急性溶血性尿毒症症候群、腎髄質嚢胞、海綿腎、遺伝性腎炎、および爪膝蓋骨症候群を含むがこれらに限定されない、疾患を特徴とする。
膵機能障害は、糖尿病、高血糖症、耐糖能障害、およびインスリン抵抗性を含むがこれらに限定されない、疾患を特徴とする。
骨髄機能障害は、例えば、骨髄炎、造血不全、鉄欠乏性貧血、悪性貧血、巨赤芽球症、溶血性貧血、および再生不良性貧血などの疾患を特徴とする。
小脳機能障害は、例えば、筋緊張低下、構音障害、測定障害、反復拮抗運動不全、反射障害、および企図振戦などの運動障害および神経行動学障害を特徴とする。
本発明の薬学的組成物は、非経口、経口、経鼻、局所、経皮、腟内、および直腸投与経路からなる群から選択される任意の好適な投与経路によって投与することができる。いくつかの実施形態によると、投与経路は、非経口投与を介したものである。非経口投与経路には、例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脳内、脳室内、くも膜下腔内、または皮内投与経路が含まれる。本薬学的組成物は、例えば、静脈内（ｉ．ｖ．）または皮下（ｓ．ｃ．）注射または注入によって、全身投与することができる。特定の実施形態によると、Ａｓｐ－シタラビンを含む薬学的組成物は、３０分間～２時間にわたって（１時間にわたってなど）静脈内注入によって投与される。
本明細書に記載の化合物の毒性および治療有効性は、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順によって、例えば、主題の化合物のＩＣ５０（細胞成長の５０％の阻害を提供する濃度）およびＭＴＤ（試験した動物における最大耐用量）を決定することによって、決定することができる。細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒト対象における使用のための様々な投薬量を製剤化する上で使用することができる。正確な製剤、投与経路、および投薬量は、患者の病態を考慮して、個々の医師によって選択され得る（例えば、Ｆｉｎｇｌ，ｅｔ ａｌ．，１９７５，ｉｎ“Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，Ｃｈ．１ｐｐ．１を参照されたい）。
化合物（１）は、対象の体表面積の約０．３ｇ／ｍ２～約１０ｇ／ｍ２の範囲の１日用量で投与することができる。いくつかの実施形態によると、化合物Ａｓｐ－シタラビンは、対象の表面積の約０．５ｇ／ｍ２～約６ｇ／ｍ２の範囲の１日用量で投与することができる。他の実施形態によると、化合物Ａｓｐ－シタラビンは、対象の表面積の約０．３、０．５、０．８、１、１．５、２、２．３、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０ｇ／ｍ２の１日用量、またはそれらの間の任意の用量で投与することができる。
いくつかの実施形態によると、Ａｓｐ－シタラビンは、対象の体表面積の０．３ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２の範囲の１日用量で静脈内注入によって投与される。より特定の実施形態では、Ａｓｐ－シタラビンは、対象の体表面積の０．４ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２の範囲の１日用量で静脈内注入によって投与される。依然より特定の実施形態では、Ａｓｐ－シタラビンは、対象の体表面積の０．５ｇ／ｍ～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．６ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．７ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．８ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．９ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、または対象の体表面積の１ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２の範囲の１日用量で静脈内注入によって投与される。
いくつかの実施形態によると、Ａｓｐ－シタラビンは、対象の体表面積の０．３ｇ／ｍ２～１０ｇ／ｍ２の範囲の１日用量で静脈内注入によって投与される。さらなる実施形態では、対象の体表面積の０．３ｇ／ｍ２～１０ｇ／ｍ２の範囲のＡｓｐ－シタラビンの１日用量は、Ａｓｐ－シタラビンが少なくとも１つの追加の抗悪性腫瘍剤との併用療法で投与される場合、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％だけ低減されてもよい。Ａｓｐ－シタラビン用量の低減は、Ａｓｐ－シタラビンを少なくとも１つの追加の抗悪性腫瘍剤と併用して使用した場合に観察される相乗的な治療活性のために促進され得る。
血液学的悪性疾患の治療のための本発明の併用療法は、以下の抗悪性腫瘍薬の同時投与または連続投与を含み得る：
Ａｓｐ－シタラビン＋アザシチジン
Ａｓｐ－シタラビン＋デシタビン
Ａｓｐ－シタラビン＋グアデシタビン
Ａｓｐ－シタラビン＋ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）
Ａｓｐ－シタラビン＋ダウノルビシン／イダルビシン
Ａｓｐ－シタラビン＋ミトキサントロン
Ａｓｐ－シタラビン＋ミドスタウリン
Ａｓｐ－シタラビン＋クレノラニブ
Ａｓｐ－シタラビン＋ギルテリチニブ
Ａｓｐ－シタラビン＋ソラフェニブ
Ａｓｐ－シタラビン＋キザルチニブ
Ａｓｐ－シタラビン＋ボサロキシン
Ａｓｐ－シタラビン＋ＡＧ２２１（エナシデニブ）
Ａｓｐ－シタラビン＋ＡＧ１２０
Ａｓｐ－シタラビン＋イダサヌツリン
Ａｓｐ－シタラビン＋グラスデギブ
Ａｓｐ－シタラビン＋ＳＬ－４０１
Ａｓｐ－シタラビン＋プラシノスタット
Ａｓｐ－シタラビン＋エンチノスタット
Ａｓｐ－シタラビン＋ニボルマブ
Ａｓｐ－シタラビン＋メトトレキサート
Ａｓｐ－シタラビン＋三酸化ヒ素
Ａｓｐ－シタラビン＋ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）
Ａｓｐ－シタラビン＋リツキシマブ
Ａｓｐ－シタラビン＋インターフェロン
Ａｓｐ－シタラビン＋イマチニブ
Ａｓｐ－シタラビン＋ダウノルビシン＋ミドスタウリン
Ａｓｐ－シタラビン＋ダウノルビシン＋クレノラニブ
Ａｓｐ－シタラビン＋ダウノルビシン＋キザルチニブ
Ａｓｐ－シタラビン＋ダウノルビシン＋ギルテリチニブ
Ａｓｐ－シタラビン＋ダウノルビシン＋ソラフェニブ
Ａｓｐ－シタラビン＋ヒドロキシ尿素＋アザシチジン
Ａｓｐ－シタラビン＋ダウノルビシン＋全トランス型レチノイン酸
Ａｓｐ－シタラビン＋ダウノルビシン＋ミトキサントロン
Ａｓｐ－シタラビン＋ダウノルビシン＋クラドリビン
Ａｓｐ－シタラビン＋イダルビシン＋ミトキサントロン
Ａｓｐ－シタラビン＋メトトレキサート＋副腎皮質ステロイド（複数可）
Ａｓｐ－シタラビン＋メトトレキサート＋リツキシマブ
Ａｓｐ－シタラビン＋メトトレキサート＋メルカプトプリン
Ａｓｐ－シタラビン＋ミトキサントロン＋エトポシド
Ａｓｐ－シタラビン＋エトポシド＋リツキシマブ
Ａｓｐ－シタラビン＋ミトキサントロン＋クラドリビン＋Ｇ－ＣＳＦ
Ａｓｐ－シタラビン＋ミトキサントロン＋エトポシド＋Ｇ－ＣＳＦ
Ａｓｐ－シタラビン＋イダルビシン＋フルダラビン＋トポテカン
Ａｓｐ－シタラビン＋デキサメタゾン＋シスプラチン＋リツキシマブ。
抗悪性腫瘍剤のいくつかの治療有効用量および投与レジメンを、以下に例示する：ヒドロキシ尿素は、０．５ｇ～１ｇの１日用量で経口投与することができ、アザシチジンは、７５ｍｇ／ｍ２の１日用量で７日間静脈内または皮下投与することができ、ダウノルビシンは、６０ｍｇ／ｍ２～９０ｍｇ／ｍ２の１日用量で３日間投与することができ、ミドスタウリンは、５０ｍｇ／ｍ２の１日用量で１４日間投与することができ、イダルビシンは、１０ｍｇ／ｍ２～１２ｍｇ／ｍ２の１日用量で投与することができ、全トランス型レチノイン酸は、４５ｍｇ／ｍ２の１日用量で１５日間投与することができ、ミトキサントロンは、１０ｍｇ／ｍ２～１２ｍｇ／ｍ２の１日用量で３日間投与することができ、エトポシドは、５０ｍｇ／ｍ２の１日用量で５日間～７０ｍｇ／ｍ２の１日用量で７日間投与することができる。
本明細書に記載の併用療法／治療の特定の実施形態では、少なくとも１つの追加の抗悪性腫瘍剤は、表１に提示される一覧の薬剤から選択され、以下に示される範囲内で投薬され得る。
Figure 2023082102000010
表１には、特定の薬剤／化合物を購入することができる企業もまた示されている。上記の薬剤／化合物の各々は、少なくとも上記に示される供給業者／企業から市販されている。
より特定の実施形態では、少なくとも１つの追加の抗悪性腫瘍剤は、Ａｓｐ－シタラビンとの併用療法で投与される場合、より低い範囲で投薬されてもよい。したがって、表１に示される用量は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％だけ低減されてもよい。
加えてまたはあるいは、Ａｓｐ－シタラビンとの併用療法に関係し、表１に列挙される上記の用量を要求する使用および方法、ならびに抗悪性腫瘍剤の各々の上記の用量の低減％の各々は、以下の特徴のうちの１つ以上を個々にまたは組み合わせて含むことができる：Ａｓｐ－シタラビンは、対象の体表面積の０．３ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．４ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．５ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．６ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．７ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．８ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．９ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の１ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．３ｇ／ｍ２～１０ｇ／ｍ２の範囲の１日用量で、（例えば、静脈内注入によって）非経口投与される；対象の体表面積の０．３ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２の範囲もしくは０．３ｇ／ｍ２～１０ｇ／ｍ２の範囲は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、もしくは９０％だけ低減される；かつ／またはＡｓｐ－シタラビンおよび追加の抗悪性腫瘍剤は、同時にもしくは連続的に使用される；かつ／または連続的に使用される場合、Ａｓｐ－シタラビンは、追加の抗悪性腫瘍剤の前もしくは後に使用／投与され得る。
第Ｉ／ＩＩ相研究のＰＫ分析は、注入中止後、ＢＳＴ－２３６の濃度が明らかな二相様式で急速に低下し、注入の完了から６～１０時間の時点で（依然として検出可能ではあるが）ピークの５％以下に達することを明らかにしたことに注目すべきである。したがって、ＢＳＴ－２３６の投与の６～１０時間以内に、相乗相互作用が観察され得る。
一実施形態では、Ａｓｐ－シタラビン（ＢＳＴ－２３６）は、ピリミジン類似体（例えば、アザシチジン、デシタビン、グアデシタビン（ＳＧＩ－１１０）、ゲムシタビン、またはジドブジンのうちの少なくとも１つ）と併用して使用され、本明細書に記載の使用および方法において、アザシチジンの少なくとも１つは、７５ｍｇ～１００ｍｇ／ｍ２／日で静脈内もしくは皮下に７日間投薬されるか、デシタビンは、８時間おきに３時間にわたって１５ｍｇ／ｍ２、もしくは１日１回１時間にわたって２０ｍｇ／ｍ２で（静脈内）投薬されるか、グアデシタビン（ＳＧＩ－１１０）は、６０ｍｇ／ｍ２で（皮下）投薬されるか、ゲムシタビンは、１０００ｍｇ／ｍ２で（静脈内）投薬されるか、またはジドブジンは、１００～６００ｍｇ／日で（経口）投薬されるか、あるいはこれらそれぞれの用量範囲の各々は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％だけ低減されてもよく、加えてまたはあるいは、そのようなピリミジン類似体を要求する使用および方法は、以下の特徴のうちの１つ以上を個々にまたは組み合わせて含むことができる：Ａｓｐ－シタラビンは、対象の体表面積の０．３ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．４ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．５ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．６ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．７ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．８ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．９ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の１ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．３ｇ／ｍ２～１０ｇ／ｍ２の範囲の１日用量で、（例えば、静脈内注入によって）非経口投与される；対象の体表面積の０．３ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２の範囲もしくは０．３ｇ／ｍ２～１０ｇ／ｍ２の範囲は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、もしくは９０％だけ低減される；かつ／またはＡｓｐ－シタラビンおよびピリミジン類似体は、同時にもしくは連続的に使用される；かつ／または連続的に使用される場合、Ａｓｐ－シタラビンは、ピリミジン類似体の前もしくは後に使用／投与され得る。
一実施形態では、Ａｓｐ－シタラビン（ＢＳＴ－２３６）は、ＢＣｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクスのうちの少なくとも１つ）と併用して使用され、例えば、ベネトクラクスは、本明細書に記載の使用および方法において、２０～６００ｍｇ／日で（経口）投薬されるか、またはこの用量範囲は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、もしくは９０％だけ低減されてもよく、加えてまたはあるいは、そのようなＢＣｌ－２阻害剤を要求する使用および方法は、以下の特徴のうちの１つ以上を個々にまたは組み合わせて含むことができる：Ａｓｐ－シタラビンは、対象の体表面積の０．３ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．４ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．５ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．６ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．７ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．８ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．９ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の１ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．３ｇ／ｍ２～１０ｇ／ｍ２の範囲の１日用量で、（例えば、静脈内注入によって）非経口投与される；対象の体表面積の０．３ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２の範囲もしくは０．３ｇ／ｍ２～１０ｇ／ｍ２の範囲は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、もしくは９０％だけ低減される、かつ／またはＡｓｐ－シタラビンおよびＢＣｌ－２阻害剤は、同時にもしくは連続的に使用される、かつ／または連続的に使用される場合、Ａｓｐ－シタラビンは、ＢＣｌ－２阻害剤の前もしくは後に使用／投与され得る。
一実施形態では、Ａｓｐ－シタラビン（ＢＳＴ－２３６）は、キナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブを含む、例えば、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤）と併用して使用され、ソラフェニブの少なくとも１つは、本明細書に記載の使用および方法において、２００～８００ｍｇ／日で（経口）投薬されるか、またはこの用量範囲は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、もしくは９０％だけ低減されてもよく、加えてまたはあるいは、そのようなキナーゼ阻害剤を要求する使用および方法は、以下の特徴のうちの１つ以上を個々にまたは組み合わせて含むことができる：Ａｓｐ－シタラビンは、対象の体表面積の０．３ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．４ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．５ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．６ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．７ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．８ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．９ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の１ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．３ｇ／ｍ２～１０ｇ／ｍ２の範囲の１日用量で、（例えば、静脈内注入によって）非経口投与される；対象の体表面積の０．３ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２の範囲もしくは０．３ｇ／ｍ２～１０ｇ／ｍ２の範囲は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、もしくは９０％だけ低減される、かつ／またはＡｓｐ－シタラビンおよびキナーゼ阻害剤は、同時にもしくは連続的に使用される、かつ／または連続的に使用される場合、Ａｓｐ－シタラビンは、キナーゼ阻害剤の前もしくは後に使用／投与され得る。
一実施形態では、Ａｓｐ－シタラビン（ＢＳＴ－２３６）は、ＦＬＴ３阻害剤（例えば、ミドスタウリン、ギルテリチニブ、キザルチニブ、またはクレノラニブを含む、少なくとも１つのＦＬＴ３阻害剤）と併用して使用され、本明細書に記載の使用および方法において、ミドスタウリンの少なくとも１つは、１００～２００ｍｇ／日で（経口）投薬されるか、ギルテリチニブは、１２０ｍｇ／日で（経口）投薬されるか、キザルチニブは、２０～３０ｍｇ／日で（経口）投薬されるか、もしくはクレノラニブは、３００ｍｇ／日（経口）で投薬され、またはこれらそれぞれの用量範囲の各々は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、もしくは９０％だけ低減されてもよく、加えてまたはあるいは、そのようなＦＬＴ３阻害剤を要求する使用および方法は、以下の特徴のうちの１つ以上を個々にまたは組み合わせて含むことができる：Ａｓｐ－シタラビンは、対象の体表面積の０．３ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．４ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．５ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．６ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．７ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．８ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．９ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の１ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．３ｇ／ｍ２～１０ｇ／ｍ２の範囲の１日用量で、（例えば、静脈内注入によって）非経口投与される；対象の体表面積の０．３ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２の範囲もしくは０．３ｇ／ｍ２～１０ｇ／ｍ２の範囲は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、もしくは９０％だけ低減される、かつ／またはＡｓｐ－シタラビンおよびＦＬＴ３阻害剤は、同時にもしくは連続的に使用される、かつ／または連続的に使用される場合、Ａｓｐ－シタラビンは、ＦＬＴ３阻害剤の前もしくは後に使用／投与され得る。
一実施形態では、Ａｓｐ－シタラビン（ＢＳＴ－２３６）は、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、イダロルビシン（ｉｄａｒｏｒｕｂｉｃｉｎ）、またはドキソルビシンを含む、少なくとも１つのアントラサイクリン）と併用して使用され、本明細書に記載の使用および方法において、ダウノルビシンの少なくとも１つは、７５ｍｇ～１００ｍｇ／ｍ２で（静脈内）投薬されるか、イダロルビシンは、５ｍｇ～１２ｍｇ／ｍ２で（静脈内）投薬されるか、ドキソルビシンは、４０ｍｇ～７５ｍｇ／ｍ２で（静脈内）投薬され、またはこれらそれぞれの用量範囲の各々は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、もしくは９０％だけ低減されてもよく、加えてまたはあるいは、そのようなアントラサイクリンを要求する使用および方法は、以下の特徴のうちの１つ以上を個々にまたは組み合わせて含むことができる：Ａｓｐ－シタラビンは、対象の体表面積の０．３ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．４ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．５ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．６ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．７ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．８ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．９ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の１ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．３ｇ／ｍ２～１０ｇ／ｍ２の範囲の１日用量で、（例えば、静脈内注入によって）非経口投与される；対象の体表面積の０．３ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２の範囲もしくは０．３ｇ／ｍ２～１０ｇ／ｍ２の範囲は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、もしくは９０％だけ低減される、かつ／またはＡｓｐ－シタラビンおよびアントラサイクリンは、同時にもしくは連続的に使用される、かつ／または連続的に使用される場合、Ａｓｐ－シタラビンは、アントラサイクリンの前もしくは後に使用／投与され得る。
一実施形態では、Ａｓｐ－シタラビン（ＢＳＴ－２３６）は、ＩＤＨ阻害剤（例えば、ＡＧ－１２０（インボシデニブ）、ＡＧ－２２１（エナシデニブ、ＩＤＨＩＦＡ）、ＩＤＨ－３０５、またはＦＴ－２１０２を含む、少なくとも１つのＩＤＨ阻害剤）と併用して使用され、本明細書に記載の使用および方法において、ＡＧ－１２０（インボシデニブ）の少なくとも１つは、５００ｍｇ／日で（経口）投薬されるか、ＡＧ－２２１は、１００ｍｇ／日で（経口）投薬されるか、ＩＤＨ－３０５は、１００～９００ｍｇ／日で（経口）投薬されるか、もしくはＦＴ－２１０２は、１５０～３００ｍｇ／日で（経口）投薬されるか、またはこの用量範囲は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、もしくは９０％だけ低減されてもよく、加えてまたはあるいは、そのようなＩＤＨ阻害剤を要求する使用および方法は、以下の特徴のうちの１つ以上を個々にまたは組み合わせて含むことができる：Ａｓｐ－シタラビンは、対象の体表面積の０．３ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．４ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．５ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．６ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．７ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．８ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．９ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の１ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２、対象の体表面積の０．３ｇ／ｍ２～１０ｇ／ｍ２の範囲の１日用量で、（例えば、静脈内注入によって）非経口投与される；対象の体表面積の０．３ｇ／ｍ２～６ｇ／ｍ２の範囲もしくは０．３ｇ／ｍ２～１０ｇ／ｍ２の範囲は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、もしくは９０％だけ低減される、かつ／またはＡｓｐ－シタラビンおよびＩＤＨ阻害剤は、同時にもしくは連続的に使用される、かつ／または連続的に使用される場合、Ａｓｐ－シタラビンは、ＩＤＨ阻害剤の前もしくは後に使用／投与され得る。
いくつかの実施形態によると、化合物（１）を含む薬学的組成物、抗悪性腫瘍剤を含む薬学的組成物、またはそれらの併用は、少なくとも１ヶ月に１回投与される。追加の実施形態によると、本薬学的組成物は、少なくとも１ヶ月に２回投与される。またさらなる実施形態によると、本薬学的組成物は、少なくとも１週間に１回投与される。またさらなる実施形態によると、本薬学的組成物は、少なくとも１週間に２回投与される。依然さらなる実施形態によると、本薬学的組成物は、少なくとも１週間にわたって少なくとも１日１回投与される。またさらなる実施形態によると、本薬学的組成物は、少なくとも１週間にわたって、または対象が治癒もしくは寛解するまで、少なくとも１日１回投与される。
いくつかの実施形態によると、本薬学的組成物は、１ヶ月に１回、少なくとも２、３、４、５、６、８、１０、１２、または少なくとも１５日間連続で１日１回投与することができる。あるいは、本薬学的組成物は、１ヶ月に２回、少なくとも２、３、４、５、６、もしくは１５日間連続で１日１回投与することができ、またはさらにあるいは、本薬学的組成物は、対象が治癒もしくは寛解するまで、毎日もしくは１週間に２回投与することができる。
本薬学的組成物ががんの再発の予防に使用されるいくつかの実施形態では、本薬学的組成物は、医師の指示に従って、長期間にわたって定期的に投与することができる。
いくつかの実施形態では、大負荷用量の後に、治療期間にわたって定期的（例えば、毎週）な維持用量を投与することが有利であり得る。化合物はまた、徐放送達系、ポンプ、および持続注入用の他の既知の送達系によって送達することもできる。その薬物動態に基づいて、特定の化合物の所望の循環レベルを提供するために、投薬レジメンを変動させてもよい。したがって、用量は、治療剤の所望の循環レベルが維持されるように計算される。
典型的には、有効用量は、治療される対象の体重または表面積だけでなく、化合物の活性および有効性ならびに対象の病態によっても決定される。用量および投薬レジメンはまた、特定の対象における化合物の投与に付随する任意の有害事象の存在、性質、および程度によっても決定される。
以下の実施例は、例示的であるに過ぎず、非限定的な性質のものであると見なされるべきである。本発明の範囲から逸脱することなく、多くの修正、並べ替え、および変更がなされ得ることが、本発明が関係する当業者に明らかになるであろう。
実施例１
Ｕ９３７細胞の増殖および生存に対するＡｓｐ－シタラビン／ＢＳＴ－２３６およびアザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）の効果
Ｕ９３７ヒト血液学的がん細胞を、１０％のＦＣＳを補充したＲＰＭＩ中で培養した。この細胞を、９６ウェルプレート内に、２５０μｌの全体積、１×１０５個の細胞／ウェルで播種した。アザシチジン（ＡＺＡ）を、５つの異なる濃度（０、１００、２５０、１０００、５０００ｎＭ）で細胞培養物に添加した。本明細書以下でＢＳＴ－２３６とも呼ばれるＡｓｐ－シタラビンを、２５０ｎＭの濃度で培養物に添加した。全ての群を三連で分析した。３７℃、５％のＣＯ２で７２時間のインキュベーション後、細胞を採取し、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）で染色し、直ちにＦＡＣＳによって読み取った。培養物中の生（ＰＩ陰性）細胞の数およびパーセンテージ、ならびに死（ＰＩ陽性）細胞の数およびパーセンテージを、ＣｅｌｌＱｕｅｓｔソフトウェアを使用するＦＡＣＳｃａｌｉｂｕｒによって決定した。阻害のパーセンテージを計算した。
Figure 2023082102000011
図１および表２に示されるように、Ａｓｐ－シタラビンおよびアザシチジンでのヒト血液学的がん細胞の併用治療は、血液学的がん細胞の増殖および生存の明白な相乗的阻害をもたらした。
Ａｓｐ－シタラビンおよびアザシチジンの併用の相乗的な性質は、表３に提示される結果によって強調され、表３は、２５０ｎＭの濃度のＡｓｐ－シタラビンが、Ｕ９３７細胞の最大阻害を提供することが決定されている濃度をはるかに下回ることを示す。実際、２５０ｎＭのＡｓｐ－シタラビンは、単独投与した場合、一貫してＵ９３７細胞の２０％未満の阻害を与える。したがって、２５０ｎＭのＡｓｐ－シタラビンで実行した実験を描写する、図１および表２に提示される結果は、低レベルのＡｓｐ－シタラビンの存在が、様々な濃度のアザシチジンとともに、治療的に実証可能な様式で相乗作用を与えることを明らかにする。
Figure 2023082102000012
実施例２
Ｍｏｌｔ－４細胞増殖に対するＡｓｐ－シタラビンおよびアザシチジンの効果
Ｍｏｌｔ－４ヒト白血病細胞株を、ＡＴＣＣから得た。この細胞を、１０％のＦＢＳおよび１％のグルタミンを含有するＲＰＭＩ培地中で成長させた。細胞を、９６ウェルプレート内に、５０，０００個の細胞／ｍｌ、１ウェルあたり０．２ｍｌで播種した。試験物質をＰＢＳ中に希釈し、２０μｌの体積、０．１ｎＭ～１０μΜの最終濃度で添加した。研究を三連で実行した。ＰＢＳを対照として使用した。プレートを、３７℃、５％のＣＯ２で７２時間インキュベートした。治療期間の終了時、ＭＴＴ試薬［３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミド］を使用するＭＴＴアッセイを実行した。ＭＴＴを、０．０２ｍｌの体積、５ｍｇ／ｍｌの濃度で各ウェルに添加した。プレートを、３７℃で３時間インキュベートした。プレートを３５００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を吸引した。ＭＴＴ結晶を含有するペレットを各々、０．２ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解させた。５７０ｎｍの波長でＥＬＩＳＡリーダーを使用して、吸光度を決定した。
図２に示されるように、Ａｓｐ－シタラビンおよびアザシチジンを各々８ｎＭの濃度で用いたヒト白血病細胞の併用治療は、ヒト白血病細胞の増殖の明白な相乗的阻害をもたらした。
表４は、上記の実験において観察される、Ｍｏｌｔ－４細胞増殖に対するＡｓｐ－シタラビン、アザシチジン、およびそれらの併用のＩＣ５０値を要約する。
Figure 2023082102000013
Ａｓｐ－シタラビンおよびアザシチジンの併用の相乗的な性質は、表５に提示される結果によって強調され、表５は、１０ｎＭの濃度のＡｓｐ－シタラビンが、Ｍｏｌｔ－４細胞の最大阻害を提供することが決定されている濃度をはるかに下回ることを示す。実際、１０ｎＭのＡｓｐ－シタラビンは、一貫してＭｏｌｔ－４細胞の１０％未満の阻害を与える。アザシチジンと併用した８ｎＭのみのＡｓｐ－シタラビンについてＩＣ５０値が決定されたという点で、これらの結果は、併用して使用した場合、Ａｓｐ－シタラビンは、より低い用量で投与することができ、依然としてアザシチジンとの相乗作用を呈することを実証している。したがって、併用療法は、より高い投薬量を要求する治療プロトコルから生じ得る有害副作用を低減しながら、有効性の改善を提供する。
Figure 2023082102000014
実施例３
Ｕ９３７細胞の増殖および生存に対するＡｓｐ－シタラビンおよびＡＢＴ－１９９（ベネトクラクス）の効果
Ｕ９３７細胞を、１０％のＦＣＳを補充したＲＰＭＩ培地中で培養し、９６ウェルプレート内に、２５０μｌの全体積、１×１０５個の細胞／ウェルで播種した。ＡＢＴ－１９９を、３つの異なる濃度（０、２５０、および１０００ｎＭ）で細胞培養物に添加した。Ａｓｐ－シタラビンを、２５０ｎＭの濃度で培養物に添加した。全ての群を三連で分析した。３７℃、５％のＣＯ２で２４時間のインキュベーション後、細胞を採取し、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）で染色し、直ちにＦＡＣＳによって読み取った。培養物中の生（ＰＩ陰性）細胞の数およびパーセンテージ、ならびに死（ＰＩ陽性）細胞の数およびパーセンテージを、ＣｅｌｌＱｕｅｓｔソフトウェアを使用するＦＡＣＳｃａｌｉｂｕｒによって決定した。阻害のパーセンテージを計算した。
図３に示されるように、２４時間にわたるＡｓｐ－シタラビンおよびＡＢＴ－１９９でのヒト血液学的がん細胞の併用治療は、Ｕ９３７細胞の増殖および生存の有意な阻害をもたらした。
さらなる実験では、Ｕ９３７細胞を、１０％のＦＣＳを補充したＲＰＭＩ培地中で培養し、９６ウェルプレート内に、２５０μｌの全体積、１×１０５個の細胞／ウェルで播種する。ＡＢＴ－１９９を、６つの異なる濃度（０、１０、１００、２５０、１０００、および３０００ｎＭ）で細胞培養物に添加し得る。Ａｓｐ－シタラビンを、２５０ｎＭの濃度で培養物に添加し得る。これらの濃度のＡＢＴ－１９９を、Ａｓｐ－シタラビン添加の２４時間前、Ａｓｐ－シタラビン添加の１２時間前、Ａｓｐ－シタラビンと同時、および／またはＡｓｐ－シタラビン添加の１２時間後に添加する。３７℃、５％のＣＯ２での２４または４８時間のインキュベーション後、細胞を採取し、コールターカウンターまたは許容される染色方法のいずれかを使用して計数し得る。細胞総数に対する生細胞または死細胞の相対数に基づいて、阻害のパーセンテージを計算する。
実施例４
白血病の動物モデルにおけるアザシチジンと併用したＢＳＴ－２３６の効果
次に、インビボでのＵ９３７白血病細胞の生存に対するアザシチジンと併用したＢＳＴ－２３６の効果を試験した。ＮＯＤ ｓｃｉｄガンマ（ＮＳＧ）マウスを、Ｕ９３７細胞を注射する２４時間前に２００ラドで照射した。０日目、マウス（１群あたり４～５匹の動物）に、２００μＬ全体積で７×１０６個のＵ９３７細胞、ＰＢＳを静脈内（ＩＶ）注射した。１６～２２（７日間、第１の研究）または１３～１８（６日間、第２の研究）日目、マウスに、ＢＳＴ－２３６（５ｍｇ／マウス、約２５０ｍｇ／ｋｇ）、アザシチジン（ＡＺＡと呼ばれる、６ｍｇ／ｋｇ）、またはＢＳＴ－２３６（５ｍｇ／マウス、約２５０ｍｇ／ｋｇ）およびＡＺＡ（６ｍｇ／ｋｇ）を、１日１回皮下（ｓ．ｃ．）注射した。最後の注射の２４時間後、マウスを屠殺し、蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）を使用して、脾臓、血液、および骨髄を、マウスおよびヒトＣＤ４５＋細胞について分析した。
結果は、血液中、脾臓内、および骨髄内で、死亡率につながる、低レベルの血中正常マウス白血球（ＷＢＣ）を示したため、これは、ＮＳＧマウスがＵ９３７細胞の注射後に白血病を発症したことを示した。
第１の研究では、対照群の全てのマウス（ｎ＝５）およびＡＺＡ治療群の１匹の動物（１／４）が、２３日目の屠殺予定前に死亡した。ＢＳＴ－２３６（４／４）およびＢＳＴ－２３６＋ＡＺＡの併用（５／５）で治療した全ての動物が、屠殺予定まで生存した。屠殺後、脾臓重量、血液中および脾臓内のヒト白血病ＣＤ＋４５細胞数およびマウスＣＤ＋４５細胞数を試験した。血液試料は、屠殺前に死亡した５匹の対照マウスについては入手不能であった。
図４に示されるように、対照マウスの脾臓は、治療したマウスの脾臓よりも有意に大きかった。治療の各々、ＢＳＴ－２３６またはＡＺＡのいずれかは、対照マウスと比較して、脾臓サイズの低減をもたらした。しかしながら、ＢＳＴ－２３６およびＡＺＡの併用が、脾臓重量の低減に対する最大の効果を有した。実際、ＢＳＴ－２３６およびＡＺＡの併用は、脾臓内のＵ９３７がん細胞数の低減の指標である脾臓サイズを低減する上で相乗効果を実証した。
実施例５
白血病の動物モデルにおけるアザシチジンと併用したＢＳＴ－２３６の効果
ＮＳＧマウスにおける追加の実験は、ＢＳＴ－２３６を５ｍｇ／マウス（約２５０ｍｇ／ｋｇ、実施例４に示されるとおり）で投薬した時と比較して、ＢＳＴ－２３６を１．７ｍｇ／マウス（約８５ｍｇ／ｋｇ）で投薬した時と類似した活性を明らかにした。その発見を考慮して、さらにより低い用量のＢＳＴ－２３６を使用して実験を実行して、例えば、ＡＺＡとの相乗的な活性を評価する。例えば、２０ｍｇ／ｋｇのＢＳＴ－２３６が有効であることが予想される。したがって、特定の実施形態では、ＮＳＧマウスに、２０ｍｇ／ｋｇのＢＳＴ－２３６単独、６ｍｇ／ｋｇのＡＺＡ単独、または２０ｍｇ／ｋｇのＢＳＴ－２３６および６ｍｇ／ｋｇのＡＺＡの併用を投薬して、この投薬レジメンでの相乗的な活性を調査する。相乗的な活性はまた、２０ｍｇ／ｋｇのＢＳＴ－２３６と併用したより低い用量のＡＺＡでも観察され得ることが理解される。
実施例６
ＢＳＴ－２３６およびＡＺＡの併用療法の臨床研究
ＡＭＬ患者およびＡＬＬ患者における、アザシチジンと併用したＢＳＴ－２３６の性能および安全性を評価するための臨床研究を実行する。
研究設計
第Ｉ／ＩＩａ相、非盲検、非対照の単一施設研究に、再発性もしくは治療抵抗性急性白血病を有する１８歳以上の患者、または治療する医師が強度治療に適合しないと判断する患者を登録する。
任意の年齢の患者を、４つのＢＳＴ－２３６用量増大コホート（各々が３人の患者を含む）に登録する。ＢＳＴ－２３６を、６日間連続で１時間の１日１回注入として投与する。
●ＢＳＴ－２３６用量：１．５ｇ／ｍ２、３ｇ／ｍ２、４．５ｇ／ｍ２、および６ｇ／ｍ２
●ＡＺＡ用量：７日間にわたって５０～７５ｍｇ／ｍ２を１日１回、注射または注入によって（静脈内または皮下投与）
ＢＳＴ－２３６もしくはＡＺＡのいずれか、またはそれらの併用での治療を、同日に開始する。
併用の許容性、併用の安全性（血液学的および非血液学的有害事象）、循環ＡＭＬまたはＡＬＬがん細胞数の低減、ならびに骨髄内のＡＭＬまたはＡＬＬがん細胞数の低減を含むがこれらに限定されない、様々なパラメータに基づいて、患者応答を決定する。
本発明は、本明細書上記に具体的に示され、記載されていることによっては制限されないことが当業者に理解される。むしろ、本発明の範囲は、本明細書に上述される様々な特徴の組み合わせおよび部分的組み合わせ、ならびに変更および修正の両方を含む。したがって、本発明は、具体的に記載される実施形態に限定されるものと解釈されるべきではなく、本発明の範囲および趣旨は、以下の特許請求の範囲を参照することによって、より容易に理解されるであろう。

Claims (82)

  1. がん細胞増殖の低減における使用のための第１の薬学的組成物および第２の薬学的組成物であって、前記第１の薬学的組成物が、式（１）の構造によって表される治療有効量の化合物、
    Figure 2023082102000015
     またはその薬学的に許容される塩と、
    薬学的に許容される賦形剤と、を含み、
    前記第２の薬学的組成物が、治療有効量の少なくとも１つの追加の抗悪性腫瘍剤であって、ピリミジン類似体、ｆｍｓ様キナーゼ－３（ＦＬＴ－３）阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、アントラサイクリン、またはイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤である、少なくとも１つの抗悪性腫瘍剤と、
    薬学的に許容される賦形剤と、を含み、
    前記第１および第２の薬学的組成物が、同時にまたは互いの４時間以内に使用される、第１および第２の薬学的組成物。
  2. 式（１）の前記共役体の前記薬学的に許容される塩が、有機酸または無機酸の塩であり、酢酸、塩酸、メタンスルホン酸、リン酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、ホウ酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アスコルビン酸、硫酸、マレイン酸、ギ酸、マロン酸、ニコチン酸、またはシュウ酸である、請求項１に記載の使用のための第１および前記第２の薬学的組成物。
  3. 前記薬学的に許容される塩が、酢酸の塩である、請求項２に記載の使用のための第１および第２の薬学的組成物。
  4. 式（１）の前記共役体の前記薬学的に許容される塩が、塩酸の塩である、請求項２に記載の使用のための第１および第２の薬学的組成物。
  5. 前記ピリミジン類似体が、アザシチジン、デシタビン、グアデシタビン（ＳＧＩ－１１０）、ゲムシタビン、またはジドブジンである、請求項１に記載の使用のための第１および第２の薬学的組成物。
  6. 前記ピリミジン類似体が、アザシチジンである、請求項５に記載の使用のための第１および第２の薬学的組成物。
  7. 前記Ｂｃｌ－２阻害剤が、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）である、請求項１に記載の使用のための第１および第２の薬学的組成物。
  8. 前記ＦＬＴ－３阻害剤が、ソラフェニブ、ミドスタウリン、キザルチニブ、クレノラニブ、またはギレルチニブ（ｇｉｌｅｒｔｉｎｉｂ）である、請求項１に記載の使用のための第１および第２の薬学的組成物。
  9. 前記アントラサイクリンが、ダウノルビシン、イダルビシン、またはドキソルビシンである、請求項１に記載の使用のための第１および第２の薬学的組成物。
  10. 前記ＩＤＨ阻害剤が、ＩＤＨ１阻害剤、ＩＤＨ２阻害剤、ＡＧ－１２０（インボシデニブ（ｉｎｖｏｓｉｄｅｎｉｂ））、ＡＧ２２１（エナシデニブ）、ＩＤＨ３０５、またはＦＴ－２１０２である、請求項１に記載の使用のための第１および第２の薬学的組成物。
  11. 前記ＩＤＨ阻害剤が、ＩＤＨ１阻害剤、ＩＤＨ２阻害剤、またはＡＧ－１２０（インボシデニブ）である、請求項１に記載の使用のための第１および第２の薬学的組成物。
  12. がんの治療のための使用をさらに含み、前記がんが、血液学的がんまたは非血液学的がんである、請求項１に記載の使用のための第１および第２の薬学的組成物。
  13. 前記血液学的がんが、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、請求項１２に記載の使用のための第１および第２の薬学的組成物。
  14. 前記白血病が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、または慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）である、請求項１３に記載の使用のための第１および第２の薬学的組成物。
  15. 前記ＡＭＬが、新たに診断されたＡＭＬ、続発性ＡＭＬ、または再発性／治療抵抗性ＡＭＬである、請求項１４に記載の使用のための第１および第２の薬学的組成物。
  16. 前記リンパ腫が、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫である、請求項１３に記載の使用のための第１および第２の薬学的組成物。
  17. 前記対象が、哺乳動物である、請求項１に記載の使用のための第１および第２の薬学的組成物。
  18. 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項１７に記載の使用のための第１および第２の薬学的組成物。
  19. 前記哺乳動物が、医学的に易感染性の哺乳動物であるか、または前記ヒトが、医学的に易感染性のヒトである、請求項１７または１８に記載の使用のための第１および第２の薬学的組成物。
  20. 前記医学的に易感染性の哺乳動物またはヒトが、高齢の哺乳動物もしくはヒト、肝機能障害を有する哺乳動物もしくはヒト、腎機能障害を有する哺乳動物もしくはヒト、膵機能障害を有する哺乳動物もしくはヒト、骨髄機能障害を有する哺乳動物もしくはヒト、小脳機能障害を有する哺乳動物もしくはヒト、免疫障害を有する哺乳動物もしくはヒト、治療抵抗性もしくは再発性血液学的がんを有する哺乳動物もしくはヒト、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１９に記載の使用のための第１および第２の薬学的組成物。
  21. 前記高齢のヒトが、７０歳以上である、請求項２０に記載の使用のための第１および第２の薬学的組成物。
  22. 式（１）の前記共役体を含む前記薬学的組成物が、非経口投与される、請求項１～２１のいずれか１項に記載の使用のための第１および第２の薬学的組成物。
  23. 前記第１の薬学的組成物が、静脈内投与される、請求項１～２１のいずれか１項に記載の使用のための第１および第２の薬学的組成物。
  24. 前記対象に投与される式（１）の前記共役体の投薬量が、１日あたり前記対象の体表面積の約０．３ｇ／ｍ２～約６ｇ／ｍ２の範囲である、請求項２３に記載の使用のための第１および第２の薬学的組成物。
  25. 前記対象に投与される式（１）の前記共役体の投薬量が、１日あたり前記対象の体表面積の約０．８ｇ／ｍ２～約６ｇ／ｍ２の範囲である、請求項２３に記載の使用のための第１および第２の薬学的組成物。
  26. 前記第２の薬学的組成物が、前記第１の薬学的組成物の投与前、それと同時、またはその後に投与される、請求項１～２５のいずれか１項に記載の使用のための第１および第２の薬学的組成物。
  27. 前記第２の薬学的組成物が、前記第１の薬学的組成物と同時に投与される、請求項１～２５のいずれか１項に記載の使用のための第１および第２の薬学的組成物。
  28. がん細胞増殖の低減における使用のための薬学的組成物であって、
    （ｉ）式（１）の構造によって表される治療有効量の化合物、
    Figure 2023082102000016
     またはその薬学的に許容される塩と、
    （ｉｉ）治療有効量の追加の抗悪性腫瘍剤であって、前記少なくとも１つの抗悪性腫瘍剤が、ピリミジン類似体、ＦＬＴ－３阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、アントラサイクリン、またはイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤である、治療有効量の追加の抗悪性腫瘍剤と、
    （ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
  29. 式（１）の前記共役体の前記薬学的に許容される塩が、有機酸または無機酸の塩であり、前記有機酸または無機酸が、酢酸、塩酸、メタンスルホン酸、リン酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、ホウ酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アスコルビン酸、硫酸、マレイン酸、ギ酸、マロン酸、ニコチン酸、またはシュウ酸である、請求項２８に記載の使用のための薬学的組成物。
  30. 式（１）の前記共役体の前記薬学的に許容される塩が、酢酸の塩である、請求項２９に記載の使用のための薬学的組成物。
  31. 式（１）の前記共役体の前記薬学的に許容される塩が、塩酸の塩である、請求項２９に記載の使用のための薬学的組成物。
  32. 前記ピリミジン類似体が、アザシチジン、デシタビン、グアデシタビン（ＳＧＩ－１１０）、ゲムシタビン、またはジドブジンである、請求項２８に記載の使用のための薬学的組成物。
  33. 前記ピリミジン類似体が、アザシチジンである、請求項３２に記載の使用のための薬学的組成物。
  34. 前記Ｂｃｌ－２阻害剤が、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）である、請求項２８に記載の使用のための薬学的組成物。
  35. 前記ＦＬＴ－３阻害剤が、ソラフェニブ、ミドスタウリン、キザルチニブ、クレノラニブ、またはギレルチニブである、請求項２８に記載の使用のための薬学的組成物。
  36. 前記アントラサイクリンが、ダウノルビシン、イダルビシン、またはドキソルビシンである、請求項２８に記載の使用のための薬学的組成物。
  37. 前記ＩＤＨ阻害剤が、ＩＤＨ１阻害剤、ＩＤＨ２阻害剤、ＡＧ－１２０（インボシデニブ）、ＡＧ２２１（エナシデニブ）、ＩＤＨ３０５、またはＦＴ－２１０２である、請求項２８に記載の使用のための薬学的組成物。
  38. 前記ＩＤＨ阻害剤が、ＩＤＨ１阻害剤、ＩＤＨ２阻害剤、またはＡＧ－１２０（インボシデニブ）である、請求項２８に記載の使用のための薬学的組成物。
  39. がん細胞増殖の低減が、がんの治療をさらに含み、前記がんが、血液学的がんまたは非血液学的がんである、請求項２８に記載の使用のための薬学的組成物。
  40. 前記血液学的がんが、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、請求項３９に記載の使用のための薬学的組成物。
  41. 前記白血病が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、または慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）である、請求項４０に記載の使用のための薬学的組成物。
  42. 前記ＡＭＬが、新たに診断されたＡＭＬ、続発性ＡＭＬ、または再発性／治療抵抗性ＡＭＬである、請求項４１に記載の使用のための薬学的組成物。
  43. 前記リンパ腫が、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫である、請求項４０に記載の使用のための薬学的組成物。
  44. 前記対象が、哺乳動物である、請求項２８～４３のいずれか１項に記載の使用のための薬学的組成物。
  45. 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項４４に記載の使用のための薬学的組成物。
  46. 前記哺乳動物が、医学的に易感染性の哺乳動物であるか、または前記ヒトが、医学的に易感染性のヒトである、請求項４４または４５に記載の使用のための薬学的組成物。
  47. 前記医学的に易感染性の哺乳動物またはヒトが、高齢の哺乳動物もしくはヒト、肝機能障害を有する哺乳動物もしくはヒト、腎機能障害を有する哺乳動物もしくはヒト、膵機能障害を有する哺乳動物もしくはヒト、骨髄機能障害を有する哺乳動物もしくはヒト、小脳機能障害を有する哺乳動物もしくはヒト、免疫障害を有する哺乳動物もしくはヒト、治療抵抗性もしくは再発性血液学的がんを有する哺乳動物もしくはヒト、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項４６に記載の使用のための薬学的組成物。
  48. 前記高齢のヒトが、７０歳以上である、請求項４６に記載の使用のための薬学的組成物。
  49. 非経口投与される、請求項２８～４８のいずれか１項に記載の使用のための薬学的組成物。
  50. 静脈内投与される、請求項４９に記載の使用のための薬学的組成物。
  51. 前記対象に投与される式（１）の前記共役体の投薬量が、１日あたり前記対象の体表面積の約０．３ｇ／ｍ２～約６ｇ／ｍ２の範囲である、請求項５０に記載の使用のための薬学的組成物。
  52. 前記対象に投与される式（１）の前記共役体の投薬量が、１日あたり前記対象の体表面積の約０．８ｇ／ｍ２～約６ｇ／ｍ２の範囲である、請求項５０に記載の使用のための薬学的組成物。
  53. がんを患っている対象におけるがん細胞増殖を低減するための方法であって、
    （ａ）式（１）の構造によって表される治療有効量の化合物、
    Figure 2023082102000017
     もしくはその薬学的に許容される塩、
    または式（１）の前記化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む第１の薬学的組成物を投与することと、
    （ｂ）治療有効量の少なくとも１つの追加の抗悪性腫瘍剤、または前記少なくとも１つの追加の抗悪性腫瘍剤を含む第２の薬学的組成物を投与することであって、前記少なくとも１つの抗悪性腫瘍剤が、ピリミジン類似体、ｆｍｓ様キナーゼ－３（ＦＬＴ－３）阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、アントラサイクリン、またはイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤である、投与することと、を含み、
    前記第１および第２の薬学的組成物が、同時にまたは互いの４時間以内に前記対象に投与され、それにより前記対象におけるがん細胞増殖を低減する、方法。
  54. 前記がんを患っている対象におけるがんを治療するための方法であって、（ａ）式（１）の構造によって表される治療有効量の化合物、
    Figure 2023082102000018
     もしくはその薬学的に許容される塩、
    または式（１）の前記化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む第１の薬学的組成物を投与することと、
    （ｂ）治療有効量の少なくとも１つの追加の抗悪性腫瘍剤、または前記少なくとも１つの追加の抗悪性腫瘍剤を含む第２の薬学的組成物を投与することであって、前記少なくとも１つの抗悪性腫瘍剤が、ピリミジン類似体、ｆｍｓ様キナーゼ－３（ＦＬＴ－３）阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、アントラサイクリン、またはイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤である、投与することと、を含み、
    前記第１および第２の薬学的組成物が、同時にまたは互いの４時間以内に前記対象に投与され、それにより前記対象におけるがんを治療する、方法。
  55. 前記第２の薬学的組成物が、前記第１の薬学的組成物の投与前、それと同時、またはその後に投与される、請求項５３または５４に記載の方法。
  56. 前記第２の薬学的組成物が、前記第１の薬学的組成物と同時に投与される、請求項５３または５４に記載の方法。
  57. 式（１）の前記共役体の前記薬学的に許容される塩が、有機酸または無機酸の塩であり、酢酸、塩酸、メタンスルホン酸、リン酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、ホウ酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アスコルビン酸、硫酸、マレイン酸、ギ酸、マロン酸、ニコチン酸、またはシュウ酸である、請求項５３～５６のいずれか１項に記載の方法。
  58. 前記薬学的に許容される塩が、酢酸の塩である、請求項５７に記載の方法。
  59. 式（１）の前記共役体の前記薬学的に許容される塩が、塩酸の塩である、請求項５７に記載の方法。
  60. 前記ピリミジン類似体が、アザシチジン、デシタビン、グアデシタビン（ＳＧＩ－１１０）、ゲムシタビン、またはジドブジンである、請求項５３～５９のいずれか１項に記載の方法。
  61. 前記ピリミジン類似体が、アザシチジンである、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記Ｂｃｌ－２阻害剤が、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）である、請求項５３～５９のいずれか１項に記載の方法。
  63. 前記ＦＬＴ－３阻害剤が、ソラフェニブ、ミドスタウリン、キザルチニブ、クレノラニブ、またはギレルチニブである、請求項５３～５９のいずれか１項に記載の方法。
  64. 前記アントラサイクリンが、ダウノルビシン、イダルビシン、またはドキソルビシンである、請求項５３～５９のいずれか１項に記載の方法。
  65. 前記ＩＤＨ阻害剤が、ＩＤＨ１阻害剤、ＩＤＨ２阻害剤、ＡＧ－１２０（インボシデニブ）、ＡＧ２２１（エナシデニブ）、ＩＤＨ３０５、またはＦＴ－２１０２である、請求項５３～５９のいずれか１項に記載の方法。
  66. 前記ＩＤＨ阻害剤が、ＩＤＨ１阻害剤、ＩＤＨ２阻害剤、またはＡＧ－１２０（インボシデニブ）である、請求項５３～５９のいずれか１項に記載の方法。
  67. 前記がんが、血液学的がんまたは非血液学的がんである、請求項５３～６６のいずれか１項に記載の方法。
  68. 前記血液学的がんが、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記白血病が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、または慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）である、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記ＡＭＬが、新たに診断されたＡＭＬ、続発性ＡＭＬ、または再発性／治療抵抗性ＡＭＬである、請求項６９に記載の方法。
  71. 前記リンパ腫が、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫である、請求項６８に記載の方法。
  72. 前記対象が、哺乳動物である、請求項５３～７１いずれか１項に記載の方法。
  73. 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項７２に記載の方法。
  74. 前記哺乳動物が、医学的に易感染性の哺乳動物である、請求項７２に記載の方法。
  75. 前記ヒトが、医学的に易感染性のヒトである、請求項７３に記載の方法。
  76. 前記医学的に易感染性の哺乳動物またはヒトが、高齢の哺乳動物もしくはヒト、肝機能障害を有する哺乳動物もしくはヒト、腎機能障害を有する哺乳動物もしくはヒト、膵機能障害を有する哺乳動物もしくはヒト、骨髄機能障害を有する哺乳動物もしくはヒト、小脳機能障害を有する哺乳動物もしくはヒト、免疫障害を有する哺乳動物もしくはヒト、治療抵抗性もしくは再発性血液学的がんを有する哺乳動物もしくはヒト、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項７４または７５に記載の方法。
  77. 前記高齢のヒトが、７０歳以上である、請求項７６に記載の方法。
  78. 式（１）の前記共役体を含む前記薬学的組成物が、非経口投与される、請求項５３～７７のいずれか１項に記載の方法。
  79. 前記第１の薬学的組成物が、静脈内投与される、請求項７８に記載の方法。
  80. 前記対象に投与される式（１）の前記共役体の投薬量が、１日あたり前記対象の体表面積の約０．３ｇ／ｍ２～約６ｇ／ｍ２の範囲である、請求項５３～７９に記載の方法。
  81. 前記対象に投与される式（１）の前記共役体の投薬量が、１日あたり前記対象の体表面積の約０．８ｇ／ｍ２～約６ｇ／ｍ２の範囲である、請求項５３～７９に記載の方法。
  82. 前記がんを患っている対象におけるがん細胞増殖を低減するための方法であって、
    （ａ）式（１）の構造によって表される治療有効量の化合物、
    Figure 2023082102000019
     もしくはその薬学的に許容される塩、
    または式（１）の前記化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む第１の薬学的組成物を投与することと、
    （ｂ）治療有効量の少なくとも１つの追加の抗悪性腫瘍剤、または前記少なくとも１つの追加の抗悪性腫瘍剤を含む第２の薬学的組成物を投与することであって、前記少なくとも１つの抗悪性腫瘍剤が、ピリミジン類似体、ｆｍｓ様キナーゼ－３（ＦＬＴ－３）阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、アントラサイクリン、またはイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤である、投与することと、を含み、
    前記第１および第２の薬学的組成物が、同時にまたは互いの４時間以内に前記対象に投与され、それにより前記対象におけるがん細胞増殖を低減し、
    前記投与が、シタラビンおよび前記少なくとも１つの追加の抗悪性腫瘍剤、またはシタラビンおよび前記少なくとも１つの追加の抗悪性腫瘍剤を含む第２の薬学的組成物で治療された対象において観察される副作用と比較して、前記対象における副作用の低減をもたらし、前記副作用が、粘膜炎、下痢、または脱毛症のうちの少なくとも１つを含む、方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US12071450B2 (en) 2015-12-03 2024-08-27 Biosight Ltd. Salts of conjugates for cancer therapy
CA3069558A1 (en) * 2017-07-09 2019-01-17 Biosight Ltd. Combination cancer therapy
WO2020092839A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating cancer
EP3873540A4 (en) 2018-10-31 2022-07-27 Mayo Foundation for Medical Education and Research METHODS AND MATERIALS FOR THE TREATMENT OF CANCER
JP7712206B2 (ja) * 2019-01-28 2025-07-23 サノフィ－アベンティス・ユー・エス・エルエルシー 多発性骨髄腫の処置方法
KR20220004669A (ko) * 2019-04-29 2022-01-11 이뮤노젠 아이엔씨 항-cd123 면역접합체를 포함하는 치료적 조합물
JP2022537551A (ja) * 2019-06-20 2022-08-26 セルジーン・クオンティセル・リサーチ・インコーポレイテッド ベネトクラクス、ギルテリチニブ、ミドスタウリン、または白血病もしくは骨髄異形成症候群を治療するための他の化合物との組み合わせにおけるアザシチジン
WO2021022258A1 (en) * 2019-08-01 2021-02-04 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds for the treatment of hematological cancers
US20220362254A1 (en) * 2019-08-22 2022-11-17 Thomas Jefferson University Methods for reprogramming cancer cells
US12168005B2 (en) 2019-10-07 2024-12-17 University Hospitals Cleveland Medical Center Methods for treating wild type isocitrate dehydrogenase 1 cancers
TW202525813A (zh) 2019-12-19 2025-07-01 比利時商健生藥品公司 經取代之直鏈螺環接衍生物
US20230158055A1 (en) * 2020-04-23 2023-05-25 Biosight Ltd. Methods and regimens for the treatment of hematological cancer
US11969420B2 (en) * 2020-10-30 2024-04-30 Arog Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy of crenolanib and apoptosis pathway agents for the treatment of proliferative disorders
WO2022090547A1 (en) 2020-10-30 2022-05-05 Dsm Ip Assets B.V. Production of carotenoids by fermentation
US20240100021A1 (en) * 2021-01-20 2024-03-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination Therapy Schedules to Treat Cancer
EP4334718A4 (en) * 2021-05-06 2025-04-23 Mayo Foundation for Medical Education and Research ASSESSMENT AND TREATMENT OF CANCER
WO2023063784A1 (ko) * 2021-10-14 2023-04-20 (주)파로스아이바이오 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물을 포함하는 병용 투여용 조성물
EP4436579A4 (en) * 2021-11-22 2025-10-22 Ohio State Innovation Foundation METHODS AND COMPOSITIONS FOR TARGETING ALTERNATIVE METABOLISM IN CONJUNCTION WITH FLT3 INHIBITOR-MEDIATED ANTILEUKEMIA ACTIONS
MX2024008057A (es) 2021-12-30 2024-08-28 Biomea Fusion Inc Compuestos de pirazina como inhibidores de flt3.
WO2023228177A1 (en) * 2022-05-22 2023-11-30 Biosight Ltd. Compositions comprising aspacytarabine and additional compounds, and use thereof
WO2024031406A1 (en) * 2022-08-10 2024-02-15 Xiang Li Idh mutations as biomarkers for zotiraciclib therapy
WO2024123765A1 (en) * 2022-12-08 2024-06-13 Immunogen, Inc. Therapeutic combinations comprising anti-cd123 antibody-drug conjugates and anti-cd47 antibodies
KR102625356B1 (ko) 2023-02-21 2024-01-16 김태겸 구들식 캠핑 시스템
CN116099005B (zh) * 2023-03-16 2025-02-07 嘉兴大学 GSK126通过增加维甲酸受体γ基因表达增强肝癌细胞对全反式维甲酸的反应
WO2025149017A1 (zh) * 2024-01-11 2025-07-17 四川弘合生物科技有限公司 一种包含榄香烯和激酶抑制剂的药物

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006508119A (ja) * 2002-11-06 2006-03-09 ワイス 急性白血病および骨髄異形成症候群の治療のための組み合わせ療法
JP2007533670A (ja) * 2004-04-22 2007-11-22 セレーター ファーマスーティカルズ、インク． アントラサイクリン系薬剤及びシチジンアナログのリポソーム製剤
WO2017066599A1 (en) * 2015-10-15 2017-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating malignancies
WO2017066611A1 (en) * 2015-10-15 2017-04-20 Celgene Corporation Combination therapy for treating malignancies
WO2017093993A1 (en) * 2015-12-03 2017-06-08 Biosight Ltd. Cytarabine conjugates for cancer therapy
WO2017132518A1 (en) * 2016-01-29 2017-08-03 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
WO2018014067A1 (en) * 2016-07-19 2018-01-25 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Anti-cd47 combination therapy
JP2018504145A (ja) * 2015-01-26 2018-02-15 セレクティスＣｅｌｌｅｃｔｉｓ 再発性／難治性急性骨髄性リンパ腫または芽球性形質細胞様樹状細胞新生物を処置するための、ｃｄ１２３に結合するキメラ抗原受容体を賦与された、操作されたｔ細胞受容体ノックアウト免疫細胞
JP7305613B2 (ja) * 2017-07-09 2023-07-10 バイオサイト リミテッド 併用がん療法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005072061A2 (en) * 2004-02-02 2005-08-11 Biosight Ltd. Conjugates for cancer therapy and diagnosis
UA112062C2 (uk) * 2010-10-04 2016-07-25 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Cd33-зв'язувальний агент
AU2016362239B2 (en) * 2015-12-03 2021-03-25 BioCytara Ltd. Salts of conjugates for cancer therapy

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006508119A (ja) * 2002-11-06 2006-03-09 ワイス 急性白血病および骨髄異形成症候群の治療のための組み合わせ療法
JP2007533670A (ja) * 2004-04-22 2007-11-22 セレーター ファーマスーティカルズ、インク． アントラサイクリン系薬剤及びシチジンアナログのリポソーム製剤
JP2018504145A (ja) * 2015-01-26 2018-02-15 セレクティスＣｅｌｌｅｃｔｉｓ 再発性／難治性急性骨髄性リンパ腫または芽球性形質細胞様樹状細胞新生物を処置するための、ｃｄ１２３に結合するキメラ抗原受容体を賦与された、操作されたｔ細胞受容体ノックアウト免疫細胞
WO2017066599A1 (en) * 2015-10-15 2017-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating malignancies
WO2017066611A1 (en) * 2015-10-15 2017-04-20 Celgene Corporation Combination therapy for treating malignancies
WO2017093993A1 (en) * 2015-12-03 2017-06-08 Biosight Ltd. Cytarabine conjugates for cancer therapy
WO2017132518A1 (en) * 2016-01-29 2017-08-03 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
WO2018014067A1 (en) * 2016-07-19 2018-01-25 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Anti-cd47 combination therapy
JP7305613B2 (ja) * 2017-07-09 2023-07-10 バイオサイト リミテッド 併用がん療法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LEE, E. M. ET AL: "Efficacy of an Fc-modified anti-CD123 antibody (CSL362) combined with chemotherapy in xenograft mode", HAEMATOLOGICA, vol. Vol.100(7), JPN6022016480, 2015, pages 914 - 926, ISSN: 0005469253 *
RAVANDI, F. ET AL: "Phase I/II Study of Combination Therapy With Sorafenib, Idarubicin, and Cytarabine in Younger Patien", JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, vol. 28, no. 11, JPN6022016477, 2010, pages 1856 - 1862, ISSN: 0005469255 *
SAVONA, M. R. ET AL: "Phase Ib Study of Glasdegib, a Hedgehog Pathway Inhibitor, in Combination with Standard Chemotherapy", CLIN CANCER RES, vol. Vol.24(10), JPN6022016479, 15 May 2018 (2018-05-15), pages 2294 - 2303, ISSN: 0005469254 *

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