JP2024521902A - スピロ環状アミンで置換されたピリダジン又は１，２，４－トリアジン - Google Patents

Abstract

本発明は、哺乳動物における療法及び／又は予防に有用な医薬品、そのような化合物を含む医薬組成物、並びに白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、及び骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を含むがこれらに限定されないがん、並びに糖尿病などの疾患を治療するのに有用なメニン／ＭＬＬタンパク質／タンパク質相互作用阻害剤としてのそれらの使用に関する。

Description

本発明は、哺乳動物における療法及び／又は予防に有用な医薬品、そのような化合物を含む医薬組成物、並びに白血病、骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome、ＭＤＳ）、及び骨髄増殖性腫瘍（myeloproliferative neoplasms、ＭＰＮ）を含むがこれらに限定されないがん、並びに糖尿病などの疾患を治療するのに有用なメニン／ＭＬＬタンパク質／タンパク質相互作用阻害剤としてのそれらの使用に関する。

混合系白血病遺伝子（mixed lineage leukemia gene、ＭＬＬ；ＭＬＬ１、ＫＭＴ２Ａ）に影響を及ぼす染色体再構成は、全ての年齢群にわたって侵襲性急性白血病をもたらし、依然として大部分が不治の疾患であり、新規治療アプローチの緊急の必要性を強調している。ＭＬＬのこれらの染色体転座を有する急性白血病は、リンパ性、骨髄球性又は二表現型病として表され、成人における急性白血病の５～１０％及び乳児における約７０％を構成する（Ｍａｒｓｃｈａｌｅｋ，Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ ２０１１．１５２（２），１４１－５４、Ｔｏｍｉｚａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ ２００７．４９（２），１２７－３２）。

ＭＬＬは、リジン４（Ｈ３Ｋ４）上のヒストンＨ３をメチル化するヒストンメチルトランスフェラーゼであり、多タンパク質複合体において機能する。Ｍｌｌ１の誘導性機能喪失型対立遺伝子の使用は、Ｍｌｌ１が造血幹細胞（hematopoietic stem cell、ＨＳＣ）の維持及びＢ細胞の発生において必須の役割を果たすが、そのヒストンメチルトランスフェラーゼ活性は造血には不要であることを実証した（Ｍｉｓｈｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ ２０１４．７（４），１２３９－４７）。

ＭＬＬと６０を超える異なるパートナーとの融合が今日までに報告されており、白血病形成／進行と関連付けられている（Ｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２０１３．２７，２１６５－２１７６）。興味深いことに、ＭＬＬのＳＥＴ（Ｓｕ（ｖａｒ）３－９、ｚｅｓｔｅのエンハンサー、及びｔｒｉｔｈｏｒａｘ）ドメインは、キメラタンパク質中に保持されないが、融合パートナーによって置換される（Ｔｈｉｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ ２０１２．３４，７７１－８０）。融合パートナーによるＤｏｔ１Ｌ及び／又はｐＴＥＦｂ複合体のようなクロマチン修飾酵素の動員は、最も顕著なものとしてＨＯＸＡ遺伝子（例えば、ＨＯＸＡ９）及びＨＯＸ補因子ＭＥＩＳ１を含むＭＬＬ標的遺伝子の転写及び転写伸長の増強をもたらす。次に、これらの遺伝子の異常な発現は、造血分化をブロックし、増殖を増強する。

多発性内分泌腫瘍症１型（Multiple Endocrine Neoplasia type1、ＭＥＮ１）遺伝子によってコードされるメニンは、遍在的に発現され、主に核に局在する。これは、多数のタンパク質と相互作用することが示されており、したがって、種々の細胞プロセスに関与する。メニンの最もよく理解されている機能は、ＭＬＬ融合タンパク質の発がん性補因子としてのその役割である。メニンは、全ての融合タンパク質に保持されるＭＬＬのＮ末端断片内の２つのモチーフ、ＭＢＭ１（メニン結合モチーフ１）及びＭＢＭ２と相互作用する（Ｔｈｉｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ ２０１２．３４，７７１－８０）。メニン／ＭＬＬ相互作用は、水晶体上皮由来増殖因子（lens epithelium-derived growth factor、ＬＥＤＧＦ）のための新しい相互作用表面の形成をもたらす。ＭＬＬはＬＥＤＧＦに直接結合するが、メニンは、ＭＬＬとＬＥＤＧＦとの間の安定な相互作用、及びＬＥＤＧＦのＰＷＷＰドメインを介したＭＬＬ複合体の遺伝子特異的クロマチン動員に必須である（Ｃｅｒｍａｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１４．１５，５１３９－５１、Ｙｏｋｏｙａｍａ ＆ Ｃｌｅａｒｙ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００８．８，３６－４６）。更に、多くの遺伝学的研究は、メニンがＭＬＬ融合タンパク質による発がん性形質転換に厳密に必要とされることを示しており、魅力的な治療標的としてのメニン／ＭＬＬ相互作用を示唆している。例えば、Ｍｅｎ１の条件付き欠失は、ＭＬＬ融合を異所的に発現する骨髄前駆細胞における白血球形成を防止する（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ２００６．１０３，１０１８－２３）。同様に、機能喪失型突然変異によるメニン／ＭＬＬ融合相互作用の遺伝子破壊は、ＭＬＬ融合タンパク質の発がん特性を無効にし、白血病の発生をインビボでブロックし、ＭＬＬ形質転換白血病芽球の分化ブロックを解除する。これらの研究はまた、メニンが、ＭＬＬ融合タンパク質によるＨＯＸ遺伝子発現の維持に必要であることを示した（Ｙｏｋｏｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ２００５．１２３，２０７－１８）。更に、メニン／ＭＬＬ相互作用の小分子阻害剤が開発されており、このタンパク質／タンパク質相互作用のドラッガビリティ（創薬可能性）を示唆しており、ＡＭＬの前臨床モデルにおける有効性も実証している（Ｂｏｒｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１５．２７，５８９－６０２、Ｃｉｅｒｐｉｃｋｉ ａｎｄ Ｇｒｅｍｂｅｃｋａ，Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１４．６，４４７－４６２）。メニンが正常な造血中のＭＬＬ１の必須補因子ではないという観察（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１３．１２２，２０３９－２０４６）とともに、これらのデータは、メニン／ＭＬＬ相互作用の破壊を、活性ＨＯＸ／ＭＥＩＳ１遺伝子シグネチャーを有するＭＬＬ再構成白血病及び他のがんの治療のための有望な新しい治療アプローチとして検証する。例えば、ＭＬＬ遺伝子の５’領域内の内部部分タンデム重複（partial tandem duplication、ＰＴＤ）は、デノボ及び二次性ＡＭＬ並びに骨髄異形成症候群において主に見出される別の主要な異常を表す。ＭＬＬ－ＰＴＤの分子機構及び生物学的機能は十分に理解されていないが、メニン／ＭＬＬ相互作用に影響を及ぼす新しい治療標的化戦略もまた、ＭＬＬ－ＰＴＤ関連白血病の治療において有効であることが証明され得る。更に、去勢抵抗性前立腺がんは、メニン／ＭＬＬ相互作用に依存することが示されている（Ｍａｌｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ ２０１５．２１，３４４－５２）。

ＭＬＬタンパク質は、科学分野においてヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ２Ａ（ＫＭＴ２Ａ）タンパク質としても知られている（ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｑ０３１６４）。

いくつかの参考文献は、メニン－ＭＬＬ相互作用を標的とする阻害剤を記載している：国際公開第２０１１０２９０５４号，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１６，５９，８９２－９１３は、チエノピリミジン及びベンゾジアゼピン誘導体の調製を記載している；国際公開第２０１４１６４５４３号は、チエノピリミジン及びチエノピリジン誘導体を記載している；Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｍａｒｃｈ ２０１２，８，２７７－２８４及びＲｅｎ，Ｊ．；ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ（２０１６），２６（１８），４４７２－４４７６は、チエノピリミジン誘導体を記載している；Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１４，５７，１５４３－１５５６ は、ヒドロキシ－及びアミノメチルピペリジン誘導体を記載している；Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１４，６，４４７－４６２は、小分子及びペプチド模倣化合物を概説している；国際公開第２０１６１９５７７６号は、フロ［２，３－ｄ］ピリミジン、９Ｈ－プリン、［１，３］オキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン、［１，３］オキサゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン、［１，３］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３－ｂ］ピリジン及びチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体を記載している；国際公開第２０１６１９７０２７号は、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン及びキノリン誘導体を記載しており、国際公開第２０１６０４０３３０号は、チエノピリミジン及びチエノピリジン化合物を記載している。国際公開第２０１７１９２５４３号は、メニン阻害剤としてピペリジンを記載している。国際公開第２０１７１１２７６８号、国際公開第２０１７２０７３８７号、国際公開第２０１７２１４３６７号、国際公開第２０１８０５３２６７号及び国際公開第２０１８０２４６０２号は、メニン－ＭＬＬ相互作用の阻害剤を記載している。国際公開第２０１７１６１００２号及び国際公開第２０１７１６１０２８号は、メニン－ＭＬＬの阻害剤を記載している。国際公開第２０１８０５０６８６号、国際公開第２０１８０５０６８４号及び国際公開第２０１８１０９０８８号は、メニン－ＭＬＬ相互作用の阻害剤を記載している。国際公開第２０１８２２６９７６号は、メニンとＭＬＬタンパク質との相互作用を阻害するための方法及び組成物を記載している。国際公開第２０１８１７５７４６号は、血液悪性腫瘍及びユーイング肉腫の治療方法を提供している。国際公開第２０１８１０６８１８号及び国際公開第２０１８１０６８２０号は、膵臓細胞の増殖を促進する方法を提供している。国際公開第２０１８１５３３１２号は、医薬品化学の分野に関するアザスピロ化合物を開示している。国際公開第２０１７１３２３９８号は、ＮＰＭ１変異を示す白血病細胞を、ＭＬＬとメニンとの間の相互作用の薬理学的阻害剤と接触させることを含む方法を開示している。国際公開第２０１９０６０３６５号は、メニン－ＭＬＬの置換阻害剤を記載している。国際公開第２０２００６９０２７号は、メニンの阻害剤による血液悪性腫瘍の治療を記載している。Ｋｒｉｖｔｓｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１９．Ｎｏ．６ Ｖｏｌ．３６，６６０－６７３は、メニン－ＭＬＬ阻害剤を記載している。

国際公開第２０２１１２１３２７号は、置換直鎖スピロ誘導体及びメニン／ＭＬＬタンパク質／タンパク質相互作用阻害剤としてのそれらの使用を記載している。

本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１ａが、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｘａＲ^ｘｂ、Ｈｅｔ又は

を表し、
Ｈｅｔが、１、２又は３個の窒素原子及び任意選択的に、カルボニル部分を含有する５員又は６員単環式芳香族環を表し、
上記５員又は６員単環式芳香族環が、任意選択的に、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、
Ｒ^ｘａ及びＲ^ｘｂが、各々独立して、水素；Ｃ_１～４アルキル；Ｃ_３～６シクロアルキル；１、２又は３個のハロ原子で置換されているＣ_１～４アルキル；及び１個の－ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル又はＮＲ^１１ｃＲ^１１ｄで置換されているＣ_１～４アルキル；からなる群から選択され、
Ｒ^１ｂが、Ｆ又はＣｌを表し、
Ｒ^１ｃが、Ｈ又はハロを表し、
Ｙ^１が、－ＣＲ^５ａＲ^５ｂ－、－Ｏ－又は－ＮＲ^５ｃ－を表し、
Ｒ^２が、水素、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、及び－ＮＲ^７ａＲ^７ｂからなる群から選択され、
Ｕが、Ｎ又はＣＨを表し、
ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４が、各々独立して、１及び２から選択され、
Ｘ^１が、ＣＨを表し、Ｘ^２が、Ｎを表し、
Ｒ^４が、Ｃ_１～５アルキル、

を表し、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃ、Ｒ^７ａ、及びＲ^７ｂが、各々独立して、水素、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^３が、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^８ａＲ^８ｂ、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^９ａＲ^９ｂ、－Ｃ_１～６アルキル－ＯＨ、又は、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^１１－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～４アルキルを表し、
Ｒ^３の定義におけるＣ_１～４アルキル又はＣ_１～６アルキル部分の各々が、互いに独立して、シアノ、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルからなる群から各々独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂが、各々独立して、水素；Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～４アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^１２ａＲ^１２ｂ；及び－ＯＨ、シアノ、ハロ、－Ｃ≡Ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ、－Ｓ－Ｃ_１～４アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～４アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^１１ａＲ^１１ｂ、－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^１０ａＲ^１０ｂ、－ＮＲ^１０ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～４アルキル、１個のＮＲ^１１ａＲ^１１ｂで置換されている－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、及び１、２又は３個のハロ原子で置換されている－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルからなる群から各々独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているＣ_１～６アルキル；からなる群から選択され、
Ｒ^９ａ、Ｒ^９ｂ、Ｒ^１０ａ、Ｒ^１０ｂ、Ｒ^１０ｃ、Ｒ^１１、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１２ａ、及びＲ^１２ｂが、各々独立して、水素及びＣ_１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１１ｃ及びＲ^１１ｄが、各々独立して、水素、
Ｃ_１～６アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～４アルキルからなる群から選択される］の新規の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体形態、
並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関し、
ただし、以下の条件：
ａ）Ｒ^１ａが、Ｈｅｔを表し、５員又は６員単環式芳香族環が、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_１～４アルキルからなる群から選択される３個の置換基で置換されており、
ｂ）Ｒ^１ａが、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｘａＲ^ｘｂを表し、Ｒ^ｘａが、１個の－ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル又はＮＲ^１１ｃＲ^１１ｄで置換されているＣ_１～４アルキル、及び１、２又は３個のハロ原子で置換されているＣ_１～４アルキルからなる群から選択され、
ｃ）Ｒ^１ｃが、ハロを表し、
ｄ）Ｒ^４が、イソプロピル以外であり、
ｅ）Ｒ^３が、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^８ａＲ^８ｂを表し、Ｒ^８ａが、－Ｃ≡Ｃ、
－ＣＨ＝ＣＨ、－Ｓ－Ｃ_１～４アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^１１ａＲ^１１ｂ、１個のＮＲ^１１ａＲ^１１ｂで置換されている－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、及び１、２又は３個のハロ原子で置換されている－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルからなる群から各々独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているＣ_１～６アルキルである、のうちの少なくとも１つが満たされることを条件とする。

本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物と、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、を含む医薬組成物に関する。

更に、本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物と、限定されないが、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、及び骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を含む、がん並びに糖病の治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物とに関する。

特定の実施形態では、本発明は、がんの治療に、又はがんの予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。

具体的な実施態様において、上記がんは、白血病、リンパ腫、骨髄腫又は固形腫瘍がん（例えば、前立腺がん、肺がん、乳がん、膵臓がん、結腸がん、肝臓がん、黒色腫及び神経膠芽腫など）から選択される。いくつかの実施形態では、白血病は、急性白血病、慢性白血病、骨髄球性白血病、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（Acute myelogeneous leukemias、ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（Chronic myelogenous leukemias、ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（Acute lymphoblastic leukemias、ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（Chronic lymphocytic leukemias、ＣＬＬ）、Ｔ細胞性前リンパ性白血病（T cell prolymphocytic leukemias、Ｔ－ＰＬＬ）、大顆粒リンパ性白血病、ヘアリーセル白血病（Hairy cell leukemia、ＨＣＬ）、ＭＬＬ再構成白血病、ＭＬＬ－ＰＴＤ白血病、ＭＬＬ増幅白血病、ＭＬＬ陽性白血病、ＨＯＸ／ＭＥＩＳ１遺伝子発現シグネチャーを示す白血病などを含む。

特に、本発明による化合物及びその医薬組成物は、白血病、特にヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）変異白血病、例えばＮＰＭ１ｃの治療又は予防において有用であり得る。

ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、改善された代謝安定性特性を有し得る。

ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、延長されたインビボ半減期（Ｔ１／２）を有し得る。

ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、改善された経口バイオアベイラビリティを有し得る。

ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、腫瘍増殖、例えば、ＭＬＬ（ＫＭＴ２Ａ）遺伝子再構成／変化及び／又はＮＰＭ１変異を有する腫瘍を低減し得る。

ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、長期間にわたって改善されたインビボでのＰＤ特性、例えば、少なくとも１６時間にわたるＭＥＩＳ１などの標的遺伝子発現の阻害及び分化マーカーの上方制御を有し得る。

ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、改善された安全性プロファイル（例えば、低減されたｈＥＲＧ阻害、改善された心血管安全性）を有し得る。

ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、Ｑ．Ｄ．投与（１日１回）に好適であり得る。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物を、限定されないが、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、及び骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を含む、がん並びに糖病の治療又は予防に使用するための、追加の医薬品と組み合わせた使用に関する。

更に、本発明は、本発明による医薬組成物を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、薬学的に許容される担体が、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物と均質に混合されることを特徴とする。

本発明は、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、及び骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を含む、がん並びに糖病の治療又は予防に使用するための、同時、別々、又は逐次使用のための組み合わせ調製物として、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、又は溶媒和物、及び追加の医薬品を含む製品に関する。

更に、本発明は、温血動物における細胞増殖性疾患を治療又は予防する方法に関し、方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物、又は本明細書で定義されるような、医薬組成物若しくは組み合わせを上記温血動物に投与することを含む、方法に関する。

本明細書で使用するとき、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを表す。

本明細書で使用するとき、接頭辞「Ｃ_ｘ～ｙ」（ｘ及びｙが整数である場合）は、所与の基における炭素原子の数を指す。したがって、Ｃ_１～６アルキル基は、１～６個の炭素原子を含有する、などである。

基又は基の一部として本明細書で使用するとき、「Ｃ_１～４アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルなど、１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素ラジカルを表す。

同様に、基又は基の一部として本明細書で使用するとき、「Ｃ_１～６アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシルなど、１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素ラジカルを表す。

基又は基の一部として本明細書で使用するとき、「Ｃ_３～６シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルなど、３～６個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素ラジカルを定義する。

Ｓ（＝Ｏ）_２又はＳＯ_２がスルホニル部分を表すことは、当業者にとって明らかであろう。

ＣＯ又はＣ（＝Ｏ）がカルボニル部分を表すことは、当業者にとって明らかであろう。

－ＣＲＲなどの基が以下を表すことは、当業者にとって明らかであろう：

かかる基の例は、－ＣＲ^５ａＲ^５ｂ－である。

－ＮＲなどの基が

を表すことは、当業者にとって明らかであろう。かかる基の例は、－ＮＲ^５ｃ－である。

「１、２又は３個の窒素原子、及び任意選択的にカルボニル部分を含有する単環式５員又は６員芳香族環」の非限定的な例としては、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル又は１，２－ジヒドロ－２－オキソ－４－ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。

当業者は、１、２又は３個の窒素原子及びカルボニル部分を含有する５員又は６員単環式芳香族環が、以下を含むが、これらに限定されないことを理解するであろう：

任意の変数が任意の構成要素において２回以上発生する場合、各定義は独立している。

任意の変数が任意の式（例えば、式（Ｉ））において２回以上発生する場合、各定義は独立している。

一般に、「置換された」という用語が本発明において使用される場合は常に、文脈から特に指示がないか、又はそれから明らかでない限り、「置換」を使用して発現中に示される原子又はラジカル上の１個又は２個以上の水素、特に１～４個の水素、更に特に１～３個の水素、好ましくは１又は２個の水素、より好ましくは１個の水素が、正常な原子価を超えないという条件で、示された基からの選択で置き換えられること、及びその置換が、化学的に安定な化合物、すなわち、反応混合物からの有用な程度の純度への単離（反応後の単離、例えばシリカゲルクロマトグラフィによる精製）に耐えるのに十分に頑強である化合物をもたらすことを示すことを意味する。特定の実施形態において、置換基の数が明示的に特定されていない場合、置換基の数は１である。

置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせが化学的に安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定な化合物」は、この文脈において、反応混合物からの有用な程度の純度への単離（反応後の単離、例えばシリカゲルクロマトグラフィによる精製）に耐えるのに十分に頑強である化合物を示すことを意味する。

当業者は、「任意選択的に置換された」という用語が、「任意選択的に置換された」を使用して表現中に示される原子又はラジカルが置換されていてもよいか、又は置換されていなくてもよい（これは、それぞれ置換又は非置換を意味する）ことを意味することを理解するであろう。

２つ又は３つ以上の置換基が部分上に存在する場合、それらは、別段の指示がないか、又は文脈から明らかでない限り、同じ原子上の水素を置き換えることができるか、又はそれらは、その部分における異なる原子上の水素原子を置き換えることができる。

本発明の文脈内で、「飽和」は、特に明記しない限り、「完全に飽和」を意味する。

別途記載のない限り、又は文脈から明らかではない限り、芳香族環基は、任意の利用可能な環炭素原子（Ｃ結合）又は窒素原子（Ｎ結合）によって、式（Ｉ）の分子の残部に結合することができる。

別段の指定がない限り、又は文脈から明らかでない限り、芳香族環基は、可能な場合、実施形態に従って炭素及び／又は窒素原子上で任意選択的に置換されていてもよい。

本明細書で使用するとき、「対象」という用語は、治療、観察、若しくは実験の対象であるか、又は対象であったことがある、動物、好ましくは哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、霊長類、又はヒト）、より好ましくはヒトを指す。

用語「治療的有効量」は、本明細書で使用するとき、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医により求められている、治療されている疾患又は障害の症状の緩和若しくは逆転を含む、組織系、動物、又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は医薬品の量を意味する。

「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の製品を包含することを意図する。

本明細書で使用するとき、「治療」という用語は、必ずしも全ての症状の完全な消失を示すものではないが疾患の進行を遅延、妨害、阻止、又は停止させ得る全てのプロセスを指すことを意図する。

本明細書で使用するとき、「（本）発明の化合物」又は「本発明による化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含むことを意味する。

本明細書で使用するとき、実線としてのみ示され、実線のくさび状の結合若しくはハッシュ化されたくさび状の結合として示されないか、又はそうでなければ１つ若しくは２つ以上の原子の周囲に特定の配置（例えば、Ｒ、Ｓ）を有するものとして示される結合を有する任意の化学式は、各可能な立体異性体、又は２つ若しくは３つ以上の立体異性体の混合物を企図する。

上記及び下記において、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その互変異性体及びその立体異性体形態を含むことを意味する。

上記及び下記の「立体異性体（stereoisomer）」、「立体異性体形態（stereoisomeric form）」又は「立体化学的異性体形態」という用語は、互換的に使用される。

本発明は、純粋な立体異性体として、又は２つ若しくは３つ以上の立体異性体の混合物としてのいずれかの、本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。

エナンチオマーは、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。

アトロプ異性体（又はアトロポ異性体）は、大きな立体障害に起因して、単結合の周りの束縛回転から生じる、特定の空間配置を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物の全てのアトロプ異性体は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。

ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち、それらは、鏡像として関連していない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ又はＺ配置にあり得る。

二価の環状飽和又は部分飽和ラジカル上の置換基は、シス構成又はトランス配置のいずれかを有し得、例えば、化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、置換基は、シス又はトランス配置にあり得る。

したがって、本発明は、化学的に可能な場合は常に、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、及びそれらの混合物を含む。

全ての用語の意味、すなわち、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、及びそれらの混合物は、当業者に知られている。

絶対配置は、Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇシステムに従って特定される。非対称原子における配置は、Ｒ又はＳのいずれかによって特定される。絶対配置が知られていない分解された立体異性体は、
それらが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）又は（－）に指定され得る。例えば、絶対配置が知られていない分解されたエナンチオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）又は（－）に指定され得る。

特定の立体異性体が特定される場合、これは、上記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち、他の立体異性体の５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、更により好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満と関連していることを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が、例えば、（Ｒ）として特定される場合、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えば、Ｅとして特定される場合、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えば、シスとして特定される場合、これは、化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。

式（Ｉ）による化合物のいくつかはまた、それらの互変異性型で存在し得る。上記式（Ｉ）には明示的に示されていないが、存在し得る限りにおいてかかる型は、本発明の範囲に含まれることが意図される。したがって、単一の化合物が立体異性体形態及び互変異性形態の両方で存在し得ることになる。

薬学的に許容される塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。そのような塩は、従来の手段によって、例えば、遊離酸形態又は遊離塩基形態を、適切な塩基又は酸の１つ又は２つ以上の等価物と、任意選択的に溶媒中で、又は塩が不溶性である媒体中で反応させ、続いて標準的な技術を使用して（例えば、真空で、凍結乾燥法によって、又は濾過によって）、上記溶媒又は上記媒体を除去することによって形成され得る。塩はまた、例えば、好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本開示の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって調製されてもよい。

上記及び下記で言及される薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物が形成可能である治療的に活性な非毒性酸及び塩基の塩形態を含むことを意味する。

適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸などの無機酸；又は例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクラム酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、パモン酸などの酸などの有機酸を含む。逆に、上記塩形態は、適切な塩基で処理することによって、遊離塩形態に変換されることができる。

酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物は、適切な有機塩基及び無機塩基での処理によって、それらの非毒性金属又はアミン塩形態に変換されてもよい。

適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば、一級、二級及び三級脂肪族アミン及び芳香族アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ－ｎ－ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン、及びイソキノリンを有する塩；ベンズアチン、Ｎ－メチル－グルカミン、ヒドラバミン塩、及びアミノ酸、例えばアルギニン、リジンなどを有する塩を含む。逆に、塩基形態は、酸で処理することによって、遊離塩基形態に変換されることができる。

「プロドラッグ」という用語は、経口又は非経口投与、特に経口投与後に、実験的に検出可能な量で、かつ所定の時間内に、例えば、０．５～２４時間の投与間隔内に、又は例えば６～２４時間の投与間隔内に、すなわち１日１～４回）代謝されて、（インビボで（より）活性な形態になる任意の化合物を含む。誤解を避けるために、「非経口」投与という用語は、経口投与以外の全ての投与形態、特に静脈内ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ、ＩＶ）、筋内（intramuscular、ＩＭ）、及び皮下（subcutaneous、ＳＣ）注射を含む。

プロドラッグは、このようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合に、修飾がインビボで開裂されるように、化合物上に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。修飾は、典型的には、プロドラッグ置換基を有する親化合物を合成することによって達成される。いくつかの実施形態では、プロドラッグとしては、ヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基又はカルボニル基が、インビボで開裂されて、遊離ヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基、又はカルボニル基をそれぞれ再生成し得る、任意の基に結合されている化合物が挙げられる。

プロドラッグの例としては、ヒドロキシ官能基のエステル及びカルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、Ｎ－アシル誘導体及びＮ－マンニッヒ塩基が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグに関する一般的な情報は、例えば、Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｐ．ｌ－９２，Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ－Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）に見出すことができる。

溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる、溶媒付加形態、並びにその塩を含む。そのような溶媒付加形態の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。

以下に記載されるプロセスで調製される本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物、特にエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、これは、技術分野で既知の分解手順に従って互いに分離され得る。式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物のエナンチオマー形態を分離する方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィを含む。上記純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるという条件で、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導されてもよい。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、上記化合物は、立体特異的な調製方法によって合成されるであろう。これらの方法は、有利には、エナンチオマー的に純粋な出発物質を採用するであろう。

本明細書で使用されるとき、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、製品が、少なくとも８０重量％の１つのエナンチオマー及び２０重量％以下の他のエナンチオマーを含有することを意味する。好ましくは、製品は、少なくとも９０重量％の１つのエナンチオマー及び１０重量％以下の他のエナンチオマーを含有する。最も好ましい実施形態では、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、組成物が、少なくとも９９重量％の１つのエナンチオマー及び１％以下の他のエナンチオマーを含有することを意味する。

本発明はまた、本明細書に列挙されるものと同一である本発明の同位体標識された化合物を包含するが、それは、１つ又は２つ以上の原子が、通常天然に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子（又は天然に見出される最も豊富な原子）によって置き換えられるという事実のためである。

本明細書で特定される任意の特定の原子又は元素の全ての同位体及び同位体混合物は、天然存在度で、又は同位体濃縮形態でのいずれかで天然に存在しても、合成的に生成されても、本発明の化合物の範囲内で企図される。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２２Ｉ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、及び^８２Ｂｒなどがある。好ましくは、同位体は、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、及び^１８Ｆの群から選択される。好ましくは、同位体は、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、及び^１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、同位体は、^２Ｈ、^３Ｈ又は^１３Ｃである。より好ましくは、同位体は、^２Ｈ又は^１３Ｃである。より好ましくは、同位体は、^２Ｈである。特に、重水素化合物及び^１３Ｃ富化化合物は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。特に、重水素化合物は、本発明の範囲内に含まれるものとする。

本発明のある特定の同位体標識された化合物（例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃで標識されたもの）は、例えば、基質組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化（^３Ｈ）及び炭素－ｌ４（^１４Ｃ）同位体は、調製及び検出可能性の容易さのために有用である。更に、より重い同位体、例えば、重水素（すなわち、^２Ｈ）などによる置換を行うと、代謝安定性がより高くなり（例えば、インビボにおける半減期が増大し、又は必要な投与量が減少する）、その結果、ある特定の治療的利点が得られ、したがって、状況次第で好ましい場合がある。例えば、^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃ、及び^１８Ｆはなどの陽電子放出同位体は、陽電子放出断層撮影（positron emission tomography、ＰＥＴ）研究に有用である。がんにおけるＰＥＴイメージングは、腫瘍の位置特定及び識別、疾患の段階、並びに好適な治療を決定するのに役立つ有用性を見出す。ヒトがん細胞は、潜在的な疾患特異的分子標的である多くの受容体又はタンパク質を過剰発現する。腫瘍細胞上にあるそのような受容体又はタンパク質に、高い親和性及び特異性で結合する放射性標識されたトレーサは、診断イメージング及び標的放射性核種療法（Ｃｈａｒｒｏｎ，Ｃａｒｌｉｅ Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２０１６，５７（３７），４１１９－４１２７）の大きな可能性を有する。更に、標的特異的ＰＥＴ放射線トレーサは、例えば、標的発現及び治療応答を測定することによって、病理を調査及び評価するためのバイオマーカーとして使用され得る（Ａｕｓｔｉｎ Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１６），ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃａｎｌｅｔ．２０１６．０５．００８）。

本発明は、特に、本明細書で定義される式（Ｉ）［式中、
Ｒ^１ａが、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｘａＲ^ｘｂ、Ｈｅｔ、又は

を表し、
Ｈｅｔが、１、２又は３個の窒素原子及び任意選択的に、カルボニル部分を含有する５員又は６員単環式芳香族環を表し、
上記５員又は６員単環式芳香族環が、Ｃ_３～６シクロアルキル及び
Ｃ_１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で任選択的に置換されており、
Ｒ^ｘａ及びＲ^ｘｂが、各々独立して、水素；Ｃ_１～４アルキル；Ｃ_３～６シクロアルキル；１、２又は３個のハロ原子で置換されているＣ_１～４アルキル；及び１個の－ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル又はＮＲ^１１ｃＲ^１１ｄで置換されているＣ_１～４アルキル；からなる群から選択され、
Ｒ^１ｂが、Ｆ又はＣｌを表し、
Ｒ^１ｃが、Ｈ又はハロを表し、
Ｙ^１が、－Ｏ－を表し、
Ｒ^２が、水素を表し、
Ｕが、Ｎを表し、
ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４が、各々独立して、１及び２から選択され、
Ｘ^１が、ＣＨを表し、Ｘ^２が、Ｎを表し、
Ｒ^４が、Ｃ_１～５アルキル、

を表し、
Ｒ^３が、Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^８ａＲ^８ｂを表し、
Ｒ^３の定義におけるＣ_１～６アルキル部分が、シアノ、ハロ、－ＯＨ、及び
－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルからなる群から各々独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂが、各々独立して、水素；Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～４アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^１２ａＲ^１２ｂ；及び－ＯＨ、シアノ、ハロ、－Ｃ≡Ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ、－Ｓ－Ｃ_１～４アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～４アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^１１ａＲ^１１ｂ、－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^１０ａＲ^１０ｂ、－ＮＲ^１０ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～４アルキル、１個のＮＲ^１１ａＲ^１１ｂで置換されている－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、及び１、２又は３個のハロ原子で置換されている－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルからなる群から各々独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているＣ_１～６アルキル；からなる群から選択され、
Ｒ^１０ａ、Ｒ^１０ｂ、Ｒ^１０ｃ、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１２ａ、及びＲ^１２ｂが、各々独立して、水素及びＣ_１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１１ｃ及びＲ^１１ｄが、各々独立して、水素、
Ｃ_１～６アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～４アルキルからなる群から選択される］の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体形態、
並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関し、
ただし、以下の条件：
ａ）Ｒ^１ａが、Ｈｅｔを表し、５員又は６員単環式芳香族環が、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_１～４アルキルからなる群から選択される３個の置換基で置換されており、
ｂ）Ｒ^１ａが、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｘａＲ^ｘｂを表し、Ｒ^ｘａが、１個の－ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル又はＮＲ^１１ｃＲ^１１ｄで置換されているＣ_１～４アルキル；及び１、２又は３個のハロ原子で置換されているＣ_１～４アルキル；からなる群から選択され、
ｃ）Ｒ^１ｃが、ハロを表し、
ｄ）Ｒ^４が、イソプロピル以外であり、
ｅ）Ｒ^３が、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^８ａＲ^８ｂを表し、Ｒ^８ａが、－Ｃ≡Ｃ、
－ＣＨ＝ＣＨ、－Ｓ－Ｃ_１～４アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^１１ａＲ^１１ｂ、１個のＮＲ^１１ａＲ^１１ｂで置換されている－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、及び１、２又は３個のハロ原子で置換されている－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルからなる群から各々独立して選択される１、２又は３個の置換基により置換されているＣ_１～６アルキルである、のうちの少なくとも１つが満たされることを条件とする。

本発明は、特に、本明細書で定義される式（Ｉ）［式中、
Ｒ^１ａが、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｘａＲ^ｘｂを表し、
Ｒ^ｘａ及びＲ^ｘｂが、各々独立して、Ｃ_１～４アルキル；及び１個の－ＯＨ若しくはＮＲ^１１ｃＲ^１１ｄで置換されているＣ_１～４アルキル；からなる群から選択され、
Ｒ^１ｂが、Ｆを表し、
Ｒ^１ｃが、Ｈ又はハロを表し、
Ｙ^１が、－Ｏ－を表し、
Ｒ^２が、水素を表し、
ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４が、各々独立して、１及び２から選択され、
Ｘ^１が、ＣＨを表し、Ｘ^２が、Ｎを表し、
Ｒ^４が、Ｃ_１～５アルキルを表し、
Ｒ^３が、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^８ａＲ^８ｂを表し、
Ｒ^３の定義におけるＣ_１～６アルキル部分が、１、２又は３個の－ＯＨ置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂが、各々独立して、水素；Ｃ_１～６アルキル；及び－Ｃ≡Ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ、－Ｓ－Ｃ_１～４アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^１１ａＲ^１１ｂ、－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、１個のＮＲ^１１ａＲ^１１ｂで置換されている－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、及び１、２又は３個のハロ原子で置換されている－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルからなる群から各々独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているＣ_１～６アルキル；からなる群から選択され、
Ｒ^１１ａ及びＲ^１１ｂが、水素を表し、
Ｒ^１１ｃ及びＲ^１１ｄが、各々独立して、水素、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～４アルキルからなる群から選択される］の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体形態、
並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関し、
ただし、以下の条件：
ａ）Ｒ^１ａが、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｘａＲ^ｘｂを表し、Ｒ^ｘａが、１個の－ＯＨ若しくはＮＲ^１１ｃＲ^１１ｄで置換されているＣ_１～４アルキル；からなる群から選択され、
ｂ）Ｒ^１ｃが、ハロを表し、
ｃ）Ｒ^４、ｔｅｒｔ－ブチルであり、
ｄ）Ｒ^３が、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^８ａＲ^８ｂを表し、Ｒ^８ａが、－Ｃ≡Ｃ、
－ＣＨ＝ＣＨ、－Ｓ－Ｃ_１～４アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^１１ａＲ^１１ｂ、１個のＮＲ^１１ａＲ^１１ｂで置換されている－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、及び１、２又は３個のハロ原子で置換されている－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルからなる群から各々独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているＣ_１～６アルキルである、のうちの少なくとも１つが満たされることを条件とする。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ^１ｂが、Ｆを表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ^２は、水素を表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、ｎ１は１であり、ｎ２は２であり、ｎ３は１であり、ｎ４は１である。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｙ^１は、－Ｏ－を表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｙ^１は、－Ｏ－を表し、
Ｕは、Ｎを表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｕは、Ｎを表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｙ^１は、－Ｏ－を表し、
Ｕは、Ｎを表し、
Ｒ^１ｂは、Ｆを表し、
Ｒ^２は、水素を表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ^１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｘａＲ^ｘｂ、
Ｙ^１は、－Ｏ－を表し、
Ｕは、Ｎを表し、
Ｒ^１ｂは、Ｆを表し、
Ｒ^１ｃは、Ｈを表し、
Ｒ^２は、水素を表し、
Ｒ^４は、Ｃ_１～５アルキルを表し、
Ｒ^３は、Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^８ａＲ^８ｂを表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ^１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｘａＲ^ｘｂ、
Ｙ^１は、－Ｏ－を表し、
Ｕは、Ｎを表し、
ｎ１は１であり、ｎ２は２であり、ｎ３は１であり、ｎ４は１である。

Ｒ^１ｂは、Ｆを表し、
Ｒ^１ｃは、Ｈを表し、
Ｒ^２は、水素を表し、
Ｒ^４は、Ｃ_１～５アルキルを表し、
Ｒ^３は、Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^８ａＲ^８ｂを表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ^１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｘａＲ^ｘｂを表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ^３は、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^８ａＲ^８ｂを表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ^３は、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＲ^８ａＲ^８ｂを表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ^３の定義におけるＣ_１～６アルキル－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^８ａＲ^８ｂは、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－に限定される。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、以下の条件：
ａ）Ｒ^１ａが、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｘａＲ^ｘｂを表し、Ｒ^ｘａが、１個の－ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル又はＮＲ^１１ｃＲ^１１ｄで置換されているＣ_１～４アルキル、及び１、２又は３個のハロ原子で置換されているＣ_１～４アルキルからなる群から選択され、
ｂ）Ｒ^１ｃが、ハロを表し、
Ｒ^４が、イソプロピル以外であり、
ｄ）Ｒ^３が、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^８ａＲ^８ｂを表し、Ｒ^８ａが、－Ｃ≡Ｃ、
－ＣＨ＝ＣＨ、－Ｓ－Ｃ_１～４アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^１１ａＲ^１１ｂ、１個のＮＲ^１１ａＲ^１１ｂで置換されている－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、及び１、２又は３個のハロ原子で置換されている－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルからなる群から各々独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているＣ_１～６アルキルである、のうちの少なくとも１つが満たされることを条件する。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ^１ａは、Ｈｅｔを表し、５員又は６員単環式芳香族環は、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_１～４アルキルからなる群から選択される３個の置換基で置換されている。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ^１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｘａＲ^ｘｂを表し、Ｒ^ｘａは、１個の－ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル、又はＮＲ^１１ｃＲ^１１ｄで置換されているＣ_１～４アルキル、及び１、２又は３個のハロ原子で置換されているＣ_１～４アルキルからなる群から選択される。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ^１ｃは、ハロを表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ^１ｃは、Ｂｒを表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ^４は、他のイソプロピルを表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ^４は、ｔｅｒｔ－ブチルを表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ^３は、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^８ａＲ^８ｂを表し、Ｒ^８ａは、－Ｃ≡Ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ、－Ｓ－Ｃ_１～４アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^１１ａＲ^１１ｂ、１個のＮＲ^１１ａＲ^１１ｂで置換されているＯ－Ｃ_１～４アルキル、及び１、２又は３個のハロ原子で置換されている－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルからなる群から各々独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているＣ_１～６アルキルである。

ある実施形態では、本発明は、一般的な反応スキームに定義される式（Ｉ）のサブグループに関する。

ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例示された化合物のいずれか、
その互変異性体及びその立体異性体形態、
並びにそれらの遊離塩基、任意の薬学的に許容される塩及び溶媒和物からなる群から選択される。

上記の実施形態の全ての可能な組み合わせは、本発明の範囲内に包含されるとみなされる。

式（Ｉ）の化合物の調製のための方法
このセクションでは、文脈がそうでないことを示さない限り、他の全てのセクションにおいて、式（Ｉ）への言及は、本明細書で定義される他の全てのサブグループ及びその実施例も含む。

式（Ｉ）の化合物のいくつかの典型的な実施例の一般的な調製を以下に記載し、特定の実施例では、それらは通常、市販されているか、又は有機化学の分野における当業者によって一般的に使用される標準的な合成プロセスによって調製されるかのいずれかである出発物質から一般的に調製される。以下のスキームは、本発明の実施例を示すものに過ぎず、本発明を何ら限定するものではない。

代替として、本発明の化合物はまた、当業者によって一般的に使用される標準的な合成プロセスと組み合わせて、以下の一般的なスキームに記載されるような類似の反応プロトコルによって調製されてもよい。

当業者は、スキームに記載される反応において、これは常に明示的に示されていないが、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、又はカルボキシ基）を、これらが最終生成物中に望ましい場合、保護して、反応への望ましくない関与を回避することが必要であり得ることを理解するであろう。一般に、従来の保護基（protecting group、ＰＧ）は、標準的な実施に従って使用することができる。保護基は、その後の好都合な段階において、当該技術分野で周知の方法を用いて除去することができる。

当業者は、スキームに記載される反応において、例えば、Ｎ_２－ガス雰囲気下など、不活性雰囲気下で反応を実施することが推奨又は必要であり得ることを理解するであろう。

反応混合物を反応作業前に冷却することが必要であり得ることは、当業者にとって明らかであろう（例えば、クエンチング、カラムクロマトグラフィ、抽出など、化学反応の生成物を単離及び精製するために必要な一連の操作を指す）。

当業者は、撹拌下で反応混合物を加熱することが反応結果を増強し得ることを理解するであろう。いくつかの反応では、従来の加熱の代わりにマイクロ波加熱を使用して、全体的な反応時間を短縮することができる。

当業者は、以下のスキームに示される別の一連の化学反応もまた、式（Ｉ）の所望の化合物をもたらし得ることを理解するであろう。

当業者は、以下のスキームに示される中間体及び最終化合物が、当業者によって周知の方法に従って更に官能化され得ることを理解するであろう。本明細書に記載される中間体及び化合物は、遊離形態で、又はその塩若しくは溶媒和物として単離され得る。本明細書に記載される中間体及び化合物は、互変異性体と立体異性体形態との混合物の形態で合成することができ、それは、その分野で既知の分解手順に従って互いに分離することができる。

一般的な合成スキーム
一般的スキームにおいて使用される全ての略語は、実施例のパートの表において定義される通りである。変数は、範囲において定義される通りであるか、又は一般的スキームにおいて具体的に定義される通りである。

パートＡ）スキーム１ａ、１ｂ、１ｃ、２ａ、２ｂ及び３

スキーム１ａ、１ｂ、及び１ｃにおいて、以下の反応条件が適用される：
ステップ１：好適な温度、例えば－７０℃で、好適な塩基、例えばＴＭＥＤＡの存在下で、好適な有機金属試薬、例えばイソプロピルマグネシウムブロミドを用いて、好適な溶媒、例えばＴＨＦ中で、
ステップ２：好適な温度、例えば０℃～室温で、好適な酸化試薬、例えばＤＭＰの存在下で、好適な溶媒、例えばＤＣＭ中で、
ステップ３：好適な温度、例えば－２０℃～室温で、好適な有機金属試薬、例えばイソプロピルマグネシウムブロミドの存在下で、好適な溶媒、例えばＴＨＦ中で、
ステップ４：好適な温度、例えば８０℃で、好適な塩基、例えばＮａＯＨの存在下で、好適な溶媒、例えばＴＨＦ及びＨ_２Ｏ中で、
ステップ５：好適な温度、例えば室温で、好適なアミド縮合試薬、例えばＥＤＣＩ及びＨＯＢｔの存在下で、好適な塩基、例えばＮＭＭの存在下で、好適な溶媒、例えばＤＣＭ中で、
ステップ６：好適な温度、例えば－７０℃で、好適な有機金属試薬、例えば、イソプロピルリチウムの存在下で、好適な溶媒、例えばＴＨＦ中で、
ステップ７：好適な温度、例えば９０℃で、好適な有機金属触媒、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２の存在で、好適な塩基、例えばＮａ_２ＣＯ_３の存在下で、好適な溶媒、例えば１，４－ジオキサン及びＨ_２Ｏ中で、
ステップ８：好適な温度、例えば０℃～室温で、好適なルイス酸、例えばＢＢｒ_３の存在下で、好適な溶媒、例えばＤＣＭ中で、
ステップ９：好適な温度、例えば－７８℃～４０℃、特に０℃～室温で、好適な塩基、例えば、ＴＥＡ、ＤＢＵ又はＫ_２ＣＯ_３の存在下で、好適な溶媒、例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ中で、

スキーム２ａ及び２ｂにおいて、以下の反応条件が適用される：
ステップ９：スキーム１のステップ９を参照されたい。

ステップ１０：好適な温度、例えば、室温で、好適な触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃなどの存在下で、好適な還元試薬、例えばＨ_２の存在下で、任意選択的に好適な塩基、例えばＴＥＡの存在下で、好適な溶媒、例えば、ＴＨＦ中で、
あるいは、好適な温度で、例えば室温で、好適な溶媒、例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ錯体、好適な還元試薬、例えば、ＮａＢＨ_４、好適な塩基、例えばＴＭＥＤＡの存在下で、好適な溶媒、例えばＴＨＦ中で行うことができる。

ステップ１１：Ｎ脱保護の場合、好適な温度、例えば、室温で、好適な酸、例えば、ＴＦＡの存在下、好適な溶媒、例えば、ＤＣＭ中で、Ｏ脱保護の場合、好適な温度、例えば、室温で、好適な酸、例えば４－メチルベンゼンスルホン酸の存在下で、好適な溶媒、例えばＭｅＯＨ中で、
ステップ１２：好適な温度、例えば、８０℃で、任意選択的に好適なルイス酸、例えばＺｎＣｌ_２の存在下で、好適な還元試薬、例えばＮａＢＨ_３ＣＮの存在下で、好適な溶媒、例えばＭｅＯＨ中で、
ステップ１３：好適な温度、例えば室温で、好適な有機金属触媒、例えば、Ａｇ（Ｐｈｅｎ）_２ＯＴｆの存在下で、好適な臭素化試薬、例えば１，３－ジブロモ－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオンの存在下で、好適な溶媒、例えばＤＣＥ中で、
ステップ１４：好適な温度、例えば室温で、好適な塩素化試薬、例えば、塩化オキサリルの存在下で、ＤＭＦの存在下で、好適な溶媒、例えばＤＣＭ中で行うことができる。

スキーム３において、以下の反応条件が適用される：
ステップ１１～１２：スキーム２のステップ１１～１２を参照されたい。

ステップ１５：好適な温度、例えば８０℃で、好適な塩基、例えばＣｓ_２ＣＯ_３の存在下で、好適な溶媒、例えばＤＭＦ中で、
ステップ１６：好適な温度、例えば４０℃で、好適な塩基、例えばアンモニアの存在下で、好適な溶媒、例えば１，４－ジオキサン中で行うことができる。

パートＢ）スキーム４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２

スキーム４において、以下の反応条件が適用される：
ステップ１：好適な温度、例えば９０℃で、好適な有機金属触媒、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２の存在下で、好適な塩基、例えばＮａ_２ＣＯ_３の存在下で、好適な溶媒、例えば１，４－ジオキサン及びＨ_２Ｏ中で、
ステップ２：好適な温度、例えば室温で、好適なアミド縮合試薬、例えばＨＡＴＵの存在下で、好適な塩基、例えばＤＩＥＡの存在下で、好適な溶媒、例えばＤＣＭ中で、
ステップ３：好適な温度、例えば－７８℃～室温で、好適なルイス酸、例えばＢＢｒ_３の存在下で、好適な溶媒、例えばＤＣＭ中で、
ステップ４：好適な温度、例えば、例えば－７８℃～４０℃、特に０℃～室温で、好適な塩基、例えば、ＴＥＡ、ＤＢＵ又はＫ_２ＣＯ_３の存在下で、好適な溶媒、例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ中で、
ステップ５：好適な温度、例えば室温で、好適な塩基、例えばＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏの存在下で、好適な溶媒、例えばＴＨＦ及びＨ_２Ｏ中で、
ステップ６：好適な温度、例えば室温で、好適な有機金属触媒、例えばＡｇ（Ｐｈｅｎ）_２ＯＴｆの存在下で、好適な臭素化試薬、例えば１，３－ジブロモ－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオンの存在下で、好適な溶媒、例えばＤＣＥ中で、
ステップ７：好適な温度、例えば室温で、好適な臭素化試薬、例えば１，３－ジブロモ－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオンの存在下で、溶媒としての２，２，２－トリフルオロエタン－１－オールの存在下で行うことができる。

スキーム５において、以下の反応条件が適用される：
ステップ８：好適な温度、例えば－７８℃～４０℃、特に０℃～室温で、好適な塩基、例えば、ＴＥＡ、ＤＢＵ又はＫ_２ＣＯ_３の存在下で、好適な溶媒、例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ中で、
ステップ９：好適な温度、例えば－７８℃～４０℃、特に０℃～室温で、好適な塩基、例えば、ＴＥＡ、ＤＢＵ又はＫ_２ＣＯ_３の存在下で、好適な溶媒、例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ中で、
ステップ１０：好適な温度、例えば室温で、好適な有機金属触媒、例えばＰｄ／Ｃ、及び好適な塩基、例えばＴＥＡの存在下で、好適な溶媒、例えばＨ_２雰囲気下でＭｅＯＨ中で、
ステップ１１：ＰＧがＢｏｃである場合、好適な温度、例えば室温で、好適な酸、例えばＴＦＡの存在下で、好適な溶媒、例えばＤＣＭ中で行うことができる。

スキーム６において、以下の反応条件が適用される：
ステップ１２：還元的アミノ化条件、好適な温度、例えば室温～８０℃で、好適なルイス酸、例えばＺｎＣｌ_２、又は酸、例えばＡｃＯＨの存在下若しくは非存在下で、又は好適な還元剤、例えばＮａＢＨ_３ＣＮの存在下で、好適な溶媒、例えばＭｅＯＨ中で、
ステップ１３：好適な温度、例えば０℃で、好適な求電子剤、例えばＭｓＣｌの存在下で、好適な塩基、例えばＴＥＡの存在下で、好適な溶媒、例えばＤＣＭの中で、
ステップ１４：好適な温度、例えば０℃～室温で、好適な酸化剤、例えばＤＭＰの存在下で、好適な溶媒、例えばＤＣＭ中で、
ステップ１５：好適な温度、例えば５０℃で、好適な酸、例えばＨＣｌの存在下で、好適な溶媒、例えばＡＣＮ中で、
ステップ１６：好適な温度、例えば室温で、好適な塩基、例えばＴＥＡの存在下又は非存在下で、好適な溶媒、例えばＴＨＦ中で行うことができる。

スキーム７において、以下の反応条件が適用される：
ステップ１１：ＰＧがＢｏｃである場合、好適な温度、例えば室温で、好適な酸、例えばＴＦＡの存在下で、好適な溶媒、例えばＤＣＭ中で、
ステップ１２：還元的アミノ化条件、好適な温度、例えば室温～８０℃で、好適なルイス酸、例えばＺｎＣｌ_２、又は酸、例えばＡｃＯＨの存在下若しくは非存在下で、又は好適な還元剤、例えばＮａＢＨ_３ＣＮの存在下で、好適な溶媒、例えばＭｅＯＨ中で、
ステップ１７：好適な温度、例えば室温～８０℃で、好適な塩基、例えばＤＩＥＡ又はＣｓ_２ＣＯ_３の存在下で、好適な溶媒、例えばＤＣＭ又はＤＭＦ中で、
ステップ１８：好適な温度、例えば４０℃で、好適な塩基、例えばアンモニアの存在下で、好適な溶媒、例えば１，４－ジオキサン中で行うことができる。

スキーム８において、以下の反応条件が適用される：
ステップ９：好適な温度、例えば、－７８℃～４０℃、特に０℃～室温で、好適な塩基、例えば、ＴＥＡ、ＤＢＵ又はＫ_２ＣＯ_３の存在下で、好適な溶媒、例えばＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ中で、
ステップ１０：好適な温度、例えば室温で、好適な有機金属触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下で、任意選択的に好適な塩基、例えばＴＥＡの存在下で、好適な溶媒、例えばＨ_２雰囲気下でＭｅＯＨ中で、
ステップ１９：好適な温度、例えば室温で、好適な塩素化試薬、例えば、塩化オキサリルの存在下で、ＤＭＦの存在下で、好適な溶媒、例えばＤＣＭ中で、
ステップ２０：好適な温度、例えば９０℃で、好適な求核性アミンの存在下、好適な溶媒、例えばＥｔＯＨ中で、
ステップ２１：好適な温度、例えば室温で、好適な酸、ジオキサン中のＨＣｌの存在下で、好適な溶媒、例えばＭｅＯＨ中で、
ステップ２２：好適な温度、例えば１１０℃で、好適なホウ素試薬、例えばトリメチルボロキシンの存在下で、好適な有機金属触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、好適な塩基、例えばＫ_２ＣＯ_３の存在下で、好適な溶媒、例えば１，４－ジオキサン中で行うことができる。

スキーム９において、以下の反応条件が適用される：
ステップ２３：好適な温度、例えば、－７８℃～－２５℃で、好適な塩基、例えばＤＩＥＡ及びｎ－ＢｕＬｉの存在下で、好適な溶媒、例えばＴＨＦ存在中で、ｓ
ステップ２４：好適な温度、例えば－６５℃～－５５℃で、好適な還元剤、例えば、ＤＩＢＡＬ－Ｈの存在下で、好適な溶媒、例えばトルエン、好ましくは好適なフロー化学系で行われ、
ステップ２５：最初に、好適な温度、例えば、－１０℃～１０℃で、好適な塩基、例えば、ＤＭＡＰの存在下で、好適な縮合剤、例えばＤＣＣの存在下で、好適な溶媒、例えばＤＣＭ中で、次いで、好適な温度、例えば－１０℃～０℃で、好適な酸、例えばＡｃＯＨの存在下で、好適な還元剤、例えばＮａＢＨ_４の存在下で、好適な溶媒、例えばＤＣＭ中で、
ステップ２６：好適な溶媒、例えばトルエン中で加熱還流する。
ステップ２７：好適な温度、例えば、－５℃～５℃で、好適な還元剤、例えばＬｉＢＨ_４の存在下で、好適な溶媒、例えば２－メチルテトラヒドロフラン中で、
ステップ２８：好適な温度、例えば１５℃～２５℃で、好適な還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３の存在下で、好適な溶媒、例えばＤＣＭ中で、
ステップ２９：好適な温度、例えば１５℃～２５℃で、好適な酸、例えばＨＣｌの存在下で、好適な溶媒、例えばＩＰＡ中で、
ステップ３０：好適な温度、例えば５℃～３０℃で、好適な塩基、例えばＴＥＡの存在下で、好適な還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３の存在下で、好適な溶媒、例えばトルエン中で、
ステップ３１：好適な温度、例えば５０℃～５５℃で、好適な塩基、例えばＫ_２ＨＰＯ_４の存在下で、好適な溶媒、例えばＨ_２Ｏ中で、
ステップ３２：ＰＧがＢｎである場合、好適な温度、例えば－５℃～４５℃で、好適な圧力範囲内、例えば０．２７～０．４０ＭＰａで水素雰囲気下で、好適な触媒、例えば水酸化パラジウム炭素の存在下で、好適な酸、例えばＭＳＡの存在下で、好適な溶媒、例えばＥｔＯＨ中で、
ステップ３３：好適な温度、例えば－５０℃～－４０℃で、好適な塩基、例えばＴＥＡの存在下で、好適な溶媒、例えば２－メチルテトラヒドロフラン中で、
ステップ３４：好適な温度、例えば２０℃～３０℃で、好適な塩基、例えばＴＭＧの存在下で、好適な溶媒、例えば２－メチルテトラヒドロフラン中で、
ステップ３５：好適な温度、例えば２０℃～３０℃で、好適な圧力範囲内、例えば０．２０～０．３０ＭＰａで水素雰囲気下で、好適な触媒、例えば水酸化パラジウム炭素の存在下で、好適な溶媒、例えばＭｅＯＨ中で、
あるいは、好適な温度、例えば室温で、好適な触媒、例えば１，１’－ビス（トリフェニルホスフィン）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体、好適な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、好適な塩基、例えばＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミンの存在下で、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で行うことができる。

スキーム１０
一般に、Ｙ^１が－ＣＨ_２－に限定され、Ｒ^２がＷ^１に限定される式（Ｉ）の化合物、本明細書において式（Ｉａ）の化合物と称されるものは、以下の反応スキーム１０に従って調製することができる。スキーム１０において、Ｗ^１はクロロ、ブロモ又はヨードを表し、他の全ての変数は、本発明の範囲に従って定義される。

スキーム１０において、以下の反応条件が適用される：
ステップ３６：好適な温度、例えば６０℃～１００℃で、好適な触媒、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン中で行うことができる。

当業者であれば、化合物（Ｉａ）から出発して、スキーム５のステップ１０並びにスキーム８のステップ２０、２１及び２２に報告されているものと類似の化学を行うことができることを理解するであろう。

スキーム１１
一般に、Ｙ^１が－ＣＲ^５ａＲ^５ｂに限定され、Ｒ^２がＷ^１に限定される式（Ｉ）の化合物、本明細書において式（Ｉｂ）の化合物と称されるものは、以下の反応スキーム１１に従って調製することができる。スキーム１１において、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂの少なくとも１つは水素以外である。他の全ての変数は、本発明の範囲に従って定義される。

スキーム１１において、以下の反応条件が適用される：
ステップ３７：８０℃～２００℃の範囲の好適な温度で、好適な触媒、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）の存在下で、好適なリガンド、例えばトリフェニルホスフィン又はトリシクロヘキシルホスフィンの存在下で、好適な溶媒、例えばジオキサン中、好ましくは密閉条件下、所望によりマイクロ波照射下。

当業者であれば、化合物（Ｉｂ）から出発して、スキーム５のステップ１０並びにスキーム８のステップ２０、２１及び２２に報告されているものと類似の化学を行うことができることを理解するであろう。

スキーム１２

スキーム１２において、以下の反応条件が適用される：
ステップ３８：好適な温度、例えば、室温～８０℃で、好適な塩基、例えば、ＤＩＥＡ、Ｃｓ_２ＣＯ_３又はＤＢＵの存在下で、好適な溶媒、例えばＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ中で行われる。

あるいは、好適な温度、例えば、室温～１００℃で、好適な触媒、例えばＰｄ_２ｄｂａ_３の存在下で、好適な配位子、例えば、キサントホスの存在下、好適な塩基、例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３又はＮａ_２ＣＯ_３の存在下で、好適な溶媒、例えば、ジオキサン又はジオキサンと水との混合物中で行うことができる。

当業者は、中間体Ａから出発して、Ｙ^１がＯを表す場合に報告されたものと類似の化学を行うことができることを理解するであろう。

適切な官能基が存在する場合、様々な式の化合物又はそれらの調製に使用される任意の中間体は、縮合反応、置換反応、酸化反応、還元反応、又は切断反応を用いる１つ又は２つ以上の標準合成方法によって更に誘導体化され得ることが理解されるであろう。特定の置換手法としては、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化、及びカップリング手順が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、これは、技術分野で既知の分解手順に従って互いに分離され得る。塩基性窒素原子を含有する式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応によって、対応するジアステレオマー塩形態に変換され得る。その後、上記ジアステレオマー塩形態は、例えば、選択的又は分別的結晶によって分離され、エナンチオマーは、アルカリによってそれから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替的な方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィを含む。上記純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるという条件で、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導されてもよい。

本発明の化合物の調製において、中間体の遠隔官能基（例えば、一級又は二級アミン）の保護が必要であり得る。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件によって変化するであろう。好適なアミノ保護基（ＮＨ－Ｐｇ）としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、及び９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基及びそれらの使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，２００７を参照されたい。

薬理学
本発明の化合物は、メニンとＭＬＬタンパク質及び発がん性ＭＬＬ融合タンパク質自体との相互作用を遮断するか、又はインビボで（より）活性な形態（プロドラッグ）への代謝を受けることができることが見出された。したがって、本発明による化合物及びそのような化合物を含む医薬組成物は、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、及び骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を含むがこれらに限定されないがんなどの疾患の治療又は予防、特に治療に有用であり得る。

特に、本発明による化合物及びその医薬組成物は、がんの治療又は予防において有用であり得る。一実施形態によれば、本発明のメニン／ＭＬＬ阻害剤による治療から恩恵を受け得るがんは、白血病、リンパ腫、骨髄腫又は固形腫瘍がん（例えば、前立腺がん、肺がん、乳がん、膵臓がん、結腸がん、肝臓がん、黒色腫及び神経膠芽腫など）を含む。いくつかの実施形態では、白血病は、急性白血病、慢性白血病、骨髄球性白血病、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞性前リンパ性白血病（Ｔ－ＰＬＬ）、大顆粒リンパ性白血病、ヘアリーセル白血病（ＨＣＬ）、ＭＬＬ再構成白血病、ＭＬＬ－ＰＴＤ白血病、ＭＬＬ増幅白血病、ＭＬＬ陽性白血病、ＨＯＸ／ＭＥＩＳ１遺伝子発現シグネチャーを示す白血病などを含む。

特に、本発明による化合物及びその医薬組成物は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）の治療又は予防において有用であり得る。

特に、本発明による化合物及びその医薬組成物は、白血病、特にヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）変異白血病、例えばＮＰＭ１ｃの治療又は予防において有用であり得る。

特に、本発明による化合物及びその医薬組成物は、ＡＭＬ、特にヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）変異ＡＭＬ（すなわち、ＮＰＭ１^ｍｕｔＡＭＬ）、より具体的には抽象ＮＰＭ１変異ＡＭＬの治療又は予防に有用であり得る。

特に、本発明による化合物及びその医薬組成物は、ＭＬＬ再構成白血病、特にＭＬＬ再構成ＡＭＬ又はＡＬＬの治療又は予防において有用であり得る。

特に、本発明による化合物及びその医薬組成物は、ＭＬＬ遺伝子変化を有する白血病、特にＭＬＬ遺伝子変化を有するＡＭＬ又はＡＬＬの治療又は予防において有用であり得る。

特に、本発明による化合物及びその医薬組成物は、Ｑ．Ｄ．投薬（１日１回）に好適であり得る。

特に、本発明による化合物及びその医薬組成物は、ＮＰＭ１遺伝子変異及び／又は混合系白血病遺伝子（ＭＬＬ、ＭＬＬ１、ＫＭＴ２Ａ）変化、混合系白血病（mixed lineage leukemia、ＭＬＬ）、ＭＬＬ関連白血病、ＭＬＬ関連白血病、ＭＬＬ陽性白血病、ＭＬＬ誘発性白血病、再構成混合系白血病、ＭＬＬ、再構成／変化又はＭＬＬ遺伝子の再構成／変化に関連する白血病、急性白血病、慢性白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、インスリン抵抗性、前糖尿病、糖尿病、又は糖尿病のリスク、高血糖、染色体１１ｑ２３上の染色体再構成、１型糖尿病、２型糖尿病を示す対象における血液がんの治療又は予防、膵臓細胞の増殖であって、膵臓細胞が膵島細胞、β細胞であり、β細胞の増殖がβ細胞産生又はインスリン産生の増加によって証明される、膵臓細胞の増殖の促進、並びにメニン－ＭＬＬ相互作用の阻害に有用であり得る。ここでＭＬＬ融合タンパク質の標的遺伝子はヒトではＨＯＸ又はＭＥＩＳ１である。

したがって、本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性体形態、並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

本発明はまた、薬剤の製造のための、本発明による式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体形態又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又は医薬組成物の使用に関する。

本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるメニンとＭＬＬタンパク質及び発がん性ＭＬＬ融合タンパク質との相互作用に関連する障害の治療、予防、改善、制御又はリスクの低減に使用するための、本発明による式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体形態、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又は医薬組成物に関し、その治療又は予防は、メニンとＭＬＬタンパク質及び発がん性ＭＬＬ融合タンパク質との相互作用を遮断することによって影響を受けるか又は促進される。

また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるメニンとＭＬＬタンパク質及び発がん性ＭＬＬ融合タンパク質との相互作用に関連する障害の治療、予防、改善、制御又はリスク低減のための薬剤の製造のための、本発明による式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体形態、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又は医薬組成物の使用に関し、その治療又は予防は、メニンとＭＬＬタンパク質及び発がん性ＭＬＬ融合タンパク質との相互作用を遮断することによって影響を受けるか又は促進される。

本発明はまた、前述の疾患のいずれか１つの治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体形態、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。

本発明はまた、前述の疾患のいずれか１つを治療又は予防する際に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体形態、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。

本発明はまた、前述の疾患状態のいずれか１つを治療又は予防するための薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体形態、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用に関する。

本発明の化合物は、前述の疾患のいずれか１つの治療又は予防のために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。

式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性体形態、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の有用性を考慮して、本明細書で先に言及した疾患のいずれか１つに罹患しているヒトを含む温血動物を処置する方法が提供される。

上記方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体形態、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の、ヒトを含む温血動物への投与、すなわち全身投与又は局所投与を含む。

したがって、本発明はまた、治療有効量の本発明による化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、前述の疾患のいずれか１つを治療又は予防する方法に関する。

当業者は、治療有効量の本発明の化合物が治療活性を有するのに十分な量であり、この量がとりわけ、疾患の種類、治療製剤中の化合物の濃度、及び患者の状態によって変化することを認識するであろう。有効な治療１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇであり得る。治療効果を達成するために必要とされる、本明細書において有効成分とも呼ばれる本発明による化合物の量は、例えば、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢及び状態、並びに治療される特定の障害又は疾患により、個々の場合に応じて異なり得る。処置方法はまた、１日当たり１～４回の摂取量のレジメンで有効成分を投与することを含み得る。これらの治療方法では、本発明による化合物は、好ましくは投与前に製剤化される。

本発明はまた、本明細書中で言及される障害を予防又は治療するための組成物を提供する。上記組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体形態、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む。

有効成分（例えば、本発明の化合物）を単独で投与することが可能であるが、それを医薬組成物として投与することが好ましい。したがって、本発明は更に、薬学的に許容され得る担体又は希釈剤とともに、本発明による化合物を含む医薬組成物を提供する。担体又は希釈剤は、組成物の他の成分と適合性があり、かつそのレシピエントに有害ではないという意味で「許容し得る」ものでなければならない。

医薬組成物は、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８^ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、特に、Ｐａｒｔ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照されたい）に記載されているものなどの方法を使用して、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。

本発明の化合物は、単独で、又は１つ若しくは２つ以上の追加の治療剤と組み合わせて使用され得る。併用療法は、本発明による化合物及び１つ又は２つ以上の追加の治療薬を含有する単一の薬剤投与製剤を投与すること、並びに本発明による化合物、及び各追加の治療剤をそれ自身の別個の薬剤投与製剤で投与することを含む。

したがって、本発明の実施形態は、第１の有効成分として本発明による化合物を含み、更に有効成分として１つ又は２つ以上の抗がん剤を、がんに罹患している患者の処置において同時、別個又は逐次的に使用するための組み合わせ調製物として含む製品に関する。

１つ又は２つ以上の他の医薬品及び本発明による化合物は、同時に（例えば、別個の又は単一の組成物で）、又はいずれかの順序で順次に投与され得る。後者の場合、２つ又は３つ以上の化合物は、有利な又は相乗的な効果が達成されることを確実にするのに十分な期間内及び量及び様式で投与される。組み合わせの各成分のための、好ましい投与の方法及び順序並びにそれぞれの投与量及び養生法は、投与される特定の他の医薬品及び本発明の化合物、それらの投与経路、特定の状態、特に治療される特定の腫瘍、並びに治療される特定の宿主に依存することが理解されるであろう。

以下の実施例は、本発明を更に説明する。

本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を、以下の実施例に示す。特に明記しない限り、全ての出発材料は、商業的供給業者から入手し、更に精製することなく使用したか、又は代替として、周知の方法を使用することによって当業者によって合成することができる。

当業者によって理解されるように、示されるプロトコルを使用して合成された化合物は、溶媒和物、例えば水和物として存在し得、及び／又は残留溶媒又は少量の不純物を含有し得る。塩形態として単離された化合物又は中間体は、整数化学量論、すなわちモノ塩若しくはジ塩、又は中間化学量論であってもよい。以下の実験部分における中間体又は化合物が、ＨＣｌの当量数の表示なしに「ＨＣｌ塩」として示される場合、これは、ＨＣｌの当量数が決定されなかったことを意味する。同じ原理は、実験の部で言及される全ての他の塩形態、例えば

にも適用される。

いくつかの化合物中の中心の立体化学的配置は、混合物が分離されたときに「Ｒ」又は「Ｓ」と表記されてもよく、化合物それ自体は単一の立体異性体として単離されており、鏡像異性的に純粋であるが、絶対立体化学が決定されていない場合（結合が立体特異的に描かれている場合であっても）、いくつかの化合物について、示された中心における立体化学配置は、「^＊Ｒ」（分離のカラム条件が合成プロトコルに記載されている場合、及び１つの立体中心のみが存在するか又は示されている場合、カラムから最初に溶出される）又は「^＊Ｓ」（分離のカラム条件が合成プロトコルに記載されている場合、及び１つの立体中心のみが存在するか又は示されている場合、カラムから２番目に溶出される）と表記されている。

例えば、化合物１１

が以下であることは明確であろう：

２つの立体中心の立体化学的配置が^＊（例えば、^＊Ｒ又は^＊Ｓ）によって示される化合物について、化合物自体は単一の立体異性体として単離されており、鏡像異性的に純粋であるが、立体中心の絶対立体化学は未決定である（結合が立体特異的に描かれている場合であっても）。この場合、第１の立体中心の配置は、同じ化合物中の第２の立体中心の配置から独立している。「^＊Ｒ」又は「^＊Ｓ」は、そのような分子にランダムに割り当てられる。

例えば、化合物２４の場合、

これは、化合物が以下であることを意味する。

当業者であれば、立体化学的配置に関する上記の段落が中間体にも当てはまることを理解するであろう。

当業者は、以下の実験プロトコルに明示的に言及されていない場合であっても、典型的にはカラムクロマトグラフィ精製後に、所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させたことを理解するであろう。

立体化学が示されていない場合、これは、特に示されていないか、又は文脈から明らかでない限り、立体異性体の混合物であることを意味する。

立体中心が「ＲＳ」で示される場合、これは、別途記載のない限り、示された中心でラセミ混合物が得られたことを意味する。

中間体の調製
粗中間体として、又は部分的に精製された中間体として次の反応ステップで使用された中間体については、場合によっては、次の反応ステップにおけるそのような中間体についてはモル量が言及されていないか、あるいは次の反応ステップにおけるそのような中間体については推定モル量又は理論的モル量が以下に記載される反応プロトコルに示される。

中間体１の調製：

０℃で冷却した乾燥ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の５－フルオロ－２－メトキシ安息香酸（８．００ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）及びＮ－エチルプロパン－２－アミン（８．１９ｇ、９４．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（２１．５ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（９．１０ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）を少しずつゆっくり添加した。得られた混合物をゆっくりと室温に温め、８時間撹拌した。有機層を水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０％～２０％）により精製して、表題中間体１（１２．０ｇ、収率９６％）を白色固体として得た。

以下の中間体を、中間体１について上記したものと類似の方法により合成した。

中間体３の調製：

－７８℃に冷却した乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の中間体１（１２．０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ_３（１４．４ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、得られた混合物をゆっくりと室温に温め、８時間撹拌した。混合物を再び－７８℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を滴下添加して反応をクエンチした。得られた混合物をゆっくりと室温に温め、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することによってｐＨ値を約８に調整した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）によって抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０％～２０％）により精製して、表題中間体２（９．０ｇ、収率７８％）を白色固体として得た。

以下の中間体を、中間体３について上記したものと類似の方法により合成した。

中間体５の調製：

０℃で冷却したＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３，５，６－トリクロロ－１，２，４－トリアジン（１０．０ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５．２ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．２１ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に温め、１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲル上のＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：０～３：１）により精製して、表題中間体３（１２．０ｇ、収率５８％）を黄色固体として得た。

中間体６の調製：

ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の中間体５（１２．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、中間体２（７．５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（６．１ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で８時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをＦＣＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：０～３：１）により精製して、標題中間体４（１４．０ｇ、収率７３％）を緑色固体として得た。

以下の中間体を、中間体６について上記したものと類似の方法により合成した。

中間体８の調製：

ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の中間体６（２０ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ_４（２．４８ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（８．５４ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（１．７０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で添加した。添加後、反応混合物を２５℃で１４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上のＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題中間体５（１５ｇ、純度９３％、収率７４％）を褐色固体として得た。

以下の中間体を、中間体８について上記したものと類似の方法により合成した。

中間体１０の調製：

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体８（３００ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、１０％ＮａＯＨ（５ｍＬ）溶液を混合物にゆっくり添加して、ｐＨ値を約１２に調整し、得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で、濃縮し、標題中間体６（２２０ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。

以下の中間体を、中間体１０について上記したものと類似の方法により合成した。

中間体１２の調製：

Ｎ_２下、５０℃で、ＴＨＦ（１７６ｍｌ）中のＭｇ（７．１５ｇ、２９４ｍｍｏｌ）及びＩ_２（０．１０５ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）の溶液に。反応混合物を、２－（２－ブロモエチル）－１，３－ジオキソラン（２５．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中）の溶液（１０ｍｌ）に滴下添加した。混合系の色は褐色から無色に変化し、色は室温に戻る。次に、反応混合物をＴＨＦ（１００ｍｌ）中の２－（２－ブロモエチル）－１，３－ジオキソラン（２５．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）の溶液（９０ｍｌ）に２５℃で１時間かけて滴下添加した。最後に、粗生成物を、Ｎ_２下、２５℃で１６時間、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のＮ－メトキシ－Ｎ－メチルイソブチルアミド（１１．９ｇ、９０．７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１、Ｒｆ＝０．３）は、新しいスポットが見つかったことを示した。次いで、３００ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を混合物に添加して、反応をクエンチした。混合物を室温まで温め、濾過した。濾液をＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、これをＦＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）で精製して、中間体１３（２２．０ｇ、純度８０％）を無色油状物として得た。

以下の中間体を、中間体１２について上記したものと類似の方法により合成した。

中間体１４、１４ａ及び１４ｂの調製：

撹拌棒、中間体１０（１．５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、中間体１２（２．７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、酢酸（５００ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ）及びメタノール（２０ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコに添加し、混合物を４５℃で１時間加熱撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物を４５℃で８時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。続いて、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（４０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、これをＦＣＣ（溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝１：０～１０：１、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．４）により精製して、中間体１４（１．５ｇ、純度９６．８１％、収率７０．３１％）を無色油状物として得た。

中間体１４をＳＦＣ（分離条件：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ^＊５０ｍｍ、１０ｕｍ）、移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：０．１％ ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＭＥＯＨ、Ａ：Ｂ＝５５：４５、２００ｍＬ／分、カラム温度：３８、ノズル圧力：１００バール、ノズル温度：６０、蒸発器温度：２０、トリマー温度：２５、波長：２２０ｎｍ）により分離した。純粋な画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、２つの残留物を得た。第１の残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を乾燥するまで凍結乾燥して、中間体１４ａ（２．０ｇ、純度９９．３３％、収率３９．７３％）を白色固体として得た。第２の残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。混合物を乾燥するまで凍結乾燥して、中間体１４ｂ（２．０ｇ、純度９９．７９％、収率３９．９２％）を白色固体として得た。

以下の中間体を、中間体１４について上記したものと類似の方法により合成した。

中間体１６の調製：

撹拌棒、中間体１４ａ、塩酸（１Ｍ、４．４ｍＬ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコに添加した後、混合物を５０℃で１時間加熱及び撹拌した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）に懸濁させ、水酸化ナトリウムの１０％溶液（１０ｍＬ）によってｐＨ＝１２に調整した。水層をジクロロメタン（１０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体１６（４６０ｍｇ、粗製）を淡黄色固体として得た。

以下の中間体を、中間体１６について上記したものと類似の方法により合成した。

中間体１８の調製：

ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の中間体１６（２００ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－アミノエトキシ）エチル）カルバメート（７８ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）及び酢酸（５０ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ_３ＣＮ（５０ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させて、溶媒を除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをＦＣＣ（１００％ジクロロメタン～ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、ＴＬＣ：ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．３）により精製して、中間体１８（１２０ｍｇ、純度６５．８６％、収率２９．１１％）を黄色固体として得た。

中間体１９の調製：

ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の中間体１８（１１０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ホルムアルデヒド（２５３ｍｇ、Ｈ_２Ｏ中３７％溶液、３．１２ｍｍｏｌ）及び酢酸（２０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ_３ＣＮ（２０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させて、溶媒を除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００^＊３０ｍｍ^＊３μｍ、移動相Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流量２５ｍＬ／分、勾配条件１０％Ｂ～４０％）により精製した。純粋な画分を回収し、揮発性溶媒を真空下で蒸発させて残留物を得、これを凍結乾燥して中間体１９（４５ｍｇ、純度９７．８９％、収率３９．２８％）を黄色油として得た。

中間体２０の調製：

ＮａＨ（４２３ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬのＴＨＦを１００ｍＬの三つ口フラスコに添加し、次いで、５ｍＬのＴＨＦ中の（ｔｅｒｔ－ブチル（４－ヒドロキシブチル）カルバメート（１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。混合物を、アルゴン雰囲気下で０～５℃で３０分間撹拌した。続いて、５ｍＬのＴＨＦ中のエチル２－ブロモアセテート（１．３２ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を４０ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０～３０％）により精製して、中間体２０（５００ｍｇ、収率３１％）を無色油として得た。

中間体２１の調製：

中間体２０（３００ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）のトルエン１０ｍＬ溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．７ｍＬ、１Ｍ）をＮ_２雰囲気下で－６８℃未満で滴下添加した。添加後、反応混合物を－７０℃で１時間撹拌した。２ｍＬのＭｅＯＨを反応混合物に－６８℃以下で添加し、次いで反応混合物を２０ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌに添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体２１（１７０ｍｇ、粗製物）を明褐色油として得、これを次のステップに直接使用した。

中間体２２の調製：

ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の４－（メチルアミノ）ブタン酸（１０．０ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２６．０ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（１６．０ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、冷却した０．１Ｎ ＨＣｌ（７０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の生成物（８．９０ｇ、粗製物）を無色油として得た。粗生成物を更に精製することなく次のステップで使用した。

中間体２３の調製：

撹拌棒、中間体２２（８．９０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．００ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－オール（５．５０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）、４－メチルモルホリン（２５．０ｇ、２４７ｍｍｏｌ）及びＣＨＣｌ_３（３００ｍＬ）を、Ｎ_２雰囲気下で１Ｌの丸底フラスコに添加した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｎ１－（（エチルイミノ）メチレン）－Ｎ３，Ｎ３－ジメチルプロパン－１，３－ジアミン塩酸塩（１１．０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を２７℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）、次に０．１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ×３）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０％～４０％）により精製して、中間体２３（６．３０ｇ、収率５９％）を無色油として得た。

中間体２４の調製：

Ｎ_２下、－７０℃で、イソプロピルリチウム（６４．８ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ、０．７Ｍ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体２３（４．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。この溶液を７０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物をＦＣＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、中間体２４（２．２０ｇ，収率５５％）を無色油として得た。

中間体２５、２５ａ及び２５ｂの調製：

ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体１０（１．２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）及び中間体２４（７０５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＣｌ_２（１．６０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム（１．１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。水性物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＦＣＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、中間体２５（１．０ｇ、収率４８％）を白色固体として得、これをＳＦＣにより分割して、中間体２５ａ（４００ｍｇ、収率４０％）（ピーク１、Ｒｔ＝１．３２６分）及び中間体２５ｂ（４００ｍｇ、収率４０％）（ピーク２、Ｒｔ＝１．４２０分）を全て白色固体として得た。ＳＦＣ法：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ^＊５０ｍｍ、１０ｕｍ）、移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：０．１％ ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＩＰＡ、Ａ：Ｂ＝７５：２５、２００ｍＬ／分、カラム温度：３８℃、ノズル圧力：１００バール、ノズル温度：６０℃、蒸発器温度＝２０℃、トリマー温度：２５℃、波長：２２０ｎｍ。

中間体２６の調製：

２ｍＬのジオキサン中の中間体２５ａ（１００ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、中間体２６（９２ｍｇ、粗製物）を無色油として得、これを精製することなく次のステップで使用した。

中間体２７の調製：

１５ｍＬのＭｅＯＨ中の中間体２６（２２０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）及び中間体２１（１７０ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（１００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、ＮａＢＨ_３ＣＮ（５０ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。添加後、反応混合物を撹拌し、３５℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を３０ｍＬの水で希釈し、５％ＮａＯＨによってｐＨ＝１２に塩基性化し、次いでＤＣＭ（３０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ（溶離液：１００％ＤＣＭ～ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１（０．２５％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏを含有する））により精製して、中間体２７（２１０ｍｇ、収率７２％）を明褐色の粘着性油として得た。

中間体２８の調製：

ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノエチル）カルバメート（５．００ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）及びプロパン－２－オン（３．６２ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（３．８１ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いでシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（３．９３ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：１００％ジクロロメタン～ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、中間体２８（５．０ｇ、収率７９％）を黄色油として得た。

中間体２９の調製：

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５－フルオロ－２－メトキシ安息香酸（２．５０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）及び中間体２８（２．８６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ_３Ｐ（１８．０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６．２５ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、混合物をＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体２９（５．０ｇ、粗製物）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。

中間体３０の調製：

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体２９（５．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ_３（４．００ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、室温で１２時間撹拌した。混合物を０℃でＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を廃棄し、水相をＮａＯＨ（２Ｍ）でｐＨ＝１１に塩基性化して、溶液（溶液中３．４０ｇ、理論量）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。

中間体３１の調製：

中間体３０（３．４０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、ｐＨ＝１１、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）中）の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（３．０９ｇ、１４．２ｍｍｏｌを添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：１００％石油エーテル～石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、中間体３１（９００ｍｇ、純度９０．７５％、収率１７．０％）を白色固体として得た。

中間体３２の調製：

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体３１（９００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル６－オキソ－１，６－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－５－カルボキシレート（８９４ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．３０ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）及びＰｙＢｒｏｐ（２．４７ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：Ａ：石油エーテル、Ｂ：酢酸エチル、Ａ中０％Ｂ～５０％Ｂ）によって精製して、中間体３２（６５０ｍｇ、純度９４．５０％、収率４７％）を褐色固体として得た。

中間体３３の調製：

ＴＨＦ（６ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の中間体２１（３４０ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４４．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌによってｐＨ＝５に調整し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去した。残留物を凍結乾燥させて、中間体３３（３２０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップで使用した。

中間体３４の調製：

４Ａモレキュラーシーブ（１．０ｇ）を、２，２，２－トリフルオロエタノール（５ｍＬ）中の中間体３３（３２０ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を７０℃で１時間撹拌した。次にジブロモイソシアヌル酸（３９６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１時間撹拌した。得られたものを濾過した。濾液を濃縮し、ＦＣＣ（溶離液：Ａ：石油エーテル、Ｂ：酢酸エチル、Ａ中０％Ｂ～５０％Ｂ）により精製して、中間体３４（１７０ｍｇ、収率４５％）を黄色油として得た。

中間体３５の調製：

中間体３４（１７０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、（^＊Ｓ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ，５－ジメチル－４－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）ヘキサン－１－アミン塩酸塩（１３２ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．１５ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）、及びＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコに添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０^＊４０ｍｍ^＊３ｕｍ、移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流量：３０ｍＬ／分、勾配条件４４％Ｂ～７４％）により精製した。純粋な画分を回収し、揮発性溶媒を真空下で蒸発させた。得られた水性混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、中間体３５（１７０ｍｇ、収率７２％）を黄色油として得た。

中間体３７の調製：

キシレン（２ｍＬ）中の中間体３６（４００ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（エチルアミノ）プロパン－２－オール（４４９ｍｇ、４．３５３ｍｍｏｌ）を添加し、１３５℃で２０時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、中間体３７を油（４６２ｍｇ、純度９０％、収率３６％）として得た。

中間体３８の調製：

塩化メチレン（２．１ｍＬ、１．３２６ｇ／ｍＬ、３２．７８６ｍｍｏｌ）中の中間体３７（２００ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．７ｍＬ、１．４９ｇ／ｍＬ、９．１４７ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加し、次いで室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、中間体３８を得、これを次のステップに直接使用した。

中間体３９の調製：

１００ｍＬのＭｅＯＨ中のベンジル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレート（５．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（５．１ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ、４Ｍ）を添加した。混合物を３０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＡｃＯＮａ（５．０ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）及び６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－オン（６．４０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で１５分間撹拌し、ＮａＢＨ_３ＣＮ（２．０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を３０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた水性物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで１０％ＮａＯＨによってｐＨ＝１２に塩基性化し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗化合物を得た。その粗生成物をＦＣＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、中間体３９（２．６０ｇ，収率３０％）を無色液体として得た。

中間体４０の調製：

中間体３９（２．０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を超臨界流体クロマトグラフィ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＹ－Ｈ（２５０ｍｍ^＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、移動相Ａ：０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流量：１００ｍＬ／分、勾配条件２０％Ｂ～２０％）により精製した。最初の画分を回収し、蒸発させて、中間体４０（Ｒｔ＝２．３０９分、５９０ｍｇ、収率３０％）を無色油として得た。

中間体４１の調製：

撹拌棒、中間体４０（６９０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、１，１，２－トリクロロエタン（９６４ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ）及び無水メタノール（２０ｍＬ）を１００ｍＬの水素化ボトルに添加した後、混合物をアルゴンで３回パージし、次いで、湿潤Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、純度１０％）を混合物に添加した。得られた混合物をアルゴン及び水素で３回パージし、水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下、４０℃で４時間加熱及び撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾過ケーキをメタノール（１０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、中間体４１（１２０ｍｇ、粗製物）を無色油として得た。

中間体４２の調製：

撹拌棒、３，５，６－トリクロロ－１，２，４－トリアジン（１．００ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、中間体４１（１．６１ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）及び無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）を４０ｍＬガラスボトルに添加した後、トリエチルアミン（１．１０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を混合物に滴下添加した。得られた混合物を２５℃で８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを水（４０ｍＬ）に懸濁させ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。これをＦＣＣ（１００％ジクロロメタン～ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）により精製し、中間体４２（１．２０ｇ、純度９６．１３％、収率４７．８％）を黄色固体として得た。

中間体４３の調製：

撹拌棒、５－フルオロ－２－メトキシ安息香酸（１０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）、２－（イソプロピルアミノ）エタノール（１２．１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１７．８ｇ、１７６ｍｍｏｌ）及び乾燥ジクロロメタン（２００ｍＬ）を５００ｍＬ丸底フラスコに添加し、次いで０℃で撹拌した後、Ｔ_３Ｐ（５６．１ｇ、８８．２ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に注いだ後、水で洗浄した２００ｍＬ×３回）。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、中間体４３（１１．７ｇ、純度９０％、収率７０．２％）を黄色油として得た。

中間体４４の調製：

撹拌棒、中間体４３（１１．７ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）及び無水ジクロロメタン（３５ｍＬ）を１００ｍＬ三つ口丸底フラスコに添加した後、混合物をドライアイス－エタノール浴下で－７８℃に冷却し、次いで、トリブロモボラン（９．５４ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ、２．６５ｇ／ｍＬ）を混合物に１時間かけて滴下添加した。得られた混合物を徐々に室温に温め、２５℃で１時間撹拌した。混合物をドライアイス－エタノール浴下で－７８℃に冷却し、メタノール（３０ｍＬ）を滴下してクエンチした。得られた混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２００ｍＬ）にゆっくり添加した。水層をジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製物を得、これを石油エーテル／酢酸エチル（５０／１、２００ｍＬ）で摩砕して、中間体４４（６．５６ｇ、純度９０％、収率５３．４％）を淡黄色固体として得た。

中間体４５の調製：

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体４２（５２４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び中間体４４（３４０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＢＵ（３４０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得、これを石油エーテル／酢酸エチル＝６ｍＬ／０．５ｍＬで魔砕して、混合物を濾過し、濾過ケーキを真空下で蒸発させて、中間体４５（３７１ｍｇ、純度７８．１２％、収率３７．８９％）を黄色固体として得た。

中間体４６、４６ａ及び４６ｂの調製：

中間体１０（１５ｇ、３６ｍｍｏｌ）を、１－ヒドロキシ－４－メチルペンタン－３－オン（１２．６ｇ、粗製物）及びＡｃＯＨ（６．２ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２００ｍＬ）からなる溶液に添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。ＮａＢＨ_３ＣＮ（６．８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。次に混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ_３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）でｐＨ＝８に調整し、ブライン（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得、これをＦＣＣ（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１、次いで酢酸エチル：（ジクロロメタン：メタノール＝１：１）＝１：０～１：１）により精製して、粗中間体４６（１７ｇ）を白色固体として得た。

中間体４６（１．６ｇ）をＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ（均一濃度溶出：ＭｅＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ_３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ_２、３０％：７０％～３０％：７０％（ｖ／ｖ））でＳＦＣにより精製した。純粋な画分を回収し、減圧下で揮発物を除去した。生成物を水（１０ｍＬ）に懸濁させ、ドライアイス／アセトンを使用して混合物を凍結させ、次いで、乾燥するまで凍結乾燥させて、中間体４６ａ（第１の画分、７００ｍｇ、４１％）を白色固体として、中間体４６ｂ（第２の画分、６６０ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。

中間体４７の調製：

ＭｓＣｌ（０．１６９ｍＬ、１．４８ｇ／ｍＬ、２．１８２ｍｍｏｌ）を、中間体４６ａ（５００ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（０．２７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）からなる０℃（氷／水）溶液に、Ｎ_２雰囲気下で滴下添加した。得られた混合物をＮ_２下、０℃（氷／水）で４５分間撹拌した。水（５ｍＬ）でクエンチし、次にジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体４７（４００ｍｇ、収率６２．５１４％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップで使用した。

中間体４８の調製：

中間体４７（２００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）及び２－アミノエタン－１－スルホンアミド（２６４ｍｇ、２．１２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ、０．８８６ｇ／ｍＬ、３０７．１８２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去した。残留物をフラッシュカラム（Ｃ１８、ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ ５：９５～３０：７０、緩衝液としてＨＣＯＯＨ）により精製して、中間体４８（４０ｍｇ、収率１９％）を得た。

中間体４９の調製：

Ｈ_２ＳＯ_４（２０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）中のＮ－エチル－５－フルオロ－２－ヒドロキシ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（１０．０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（８．７ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を２００ｇの砕氷上に注意深く注いだ。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ２５０^＊５０ｍｍ^＊１０ｕｍ、移動相Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流量：１００ｍＬ／分、勾配条件２０％Ｂ～６０％）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、中間体４９（１０．０ｇ、純度９９．４８％、収率７３．７％）を黄色固体として得た。

中間体５０の調製：

乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチル６－クロロ－１，２，４－トリアジン－５－カルボキシレート（６５０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、中間体４９（８９６ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．４４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（８０ｍＬ）に懸濁させ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩化リチウムの飽和溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した。水層を乾燥するまで凍結乾燥させて、中間体５０（４００ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。

中間体５１の調製：

撹拌棒、中間体５０（３００ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）、４Ａモレキュラーシーブ（１．０ｇ）及び乾燥２，２，２－トリフルオロエタノール（２０ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコに添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で６５℃で２時間加熱及び撹拌した。次いで、１，３－ジブロモ－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオン（４０４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を混合物に一度に添加した。反応混合物を室温まで冷却して、２５℃で更に１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（１００％石油エーテル～石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、ＴＬＣ：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．２）により精製して、中間体５１（２００ｍｇ、純度９４．４７％、収率５５．９％）を赤色油として得た。

中間体５２の調製：

無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の３，３－ジメチルブタン－２－オン（５．７８ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下で－７８℃でＬＤＡ（２８．９ｍＬ、５７．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。添加後、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－オキソエチル）カルバメート（５．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下添加し、混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を、－７８℃のＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍＬ）を添加し、次いで２５℃に温めた。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０^＊４０ｍｍ^＊５ｕｍ、移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流量：６０ｍＬ／分、勾配条件３５％Ｂ～６５％）により精製した。純粋な画分を回収し、真空下で溶媒を蒸発させた。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。混合物を凍結乾燥させて、中間体５２（２．２０ｇ、純度１００％、収率２７．９％）を無色油として得た。

中間体５３ａ及び５３ｂの調製：

ＺｎＣｌ_２（４４９ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を、乾燥メタノール（２０ｍＬ）中の中間体１１（７０４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及び中間体５２（９００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を６５℃で１時間加熱及び撹拌し、次いでシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（２０７ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、６５℃で更に４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残留物を得た後、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（８０ｍＬ）を添加した。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０^＊４０ｍｍ^＊５ｕｍ、移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流量：６０ｍＬ／分、勾配条件５０％Ｂ～８０％）により精製した。純粋な画分を回収し、真空下で溶媒を蒸発させた。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。混合物を凍結乾燥させて、第１の画分（１６０ｍｇ、純度９６．８５％、収率１３．８％）を無色の粘着性油状物として、第２の画分（１５０ｍｇ、純度９５．８６％、収率１２．８％）を無色の粘着性油として得た。

第１の画分（１６０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を超臨界流体クロマトグラフィ（分離条件：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ^＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：０．１％ ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＥＴＯＨ、Ａ：Ｂ＝６５：３５、７０ｍＬ／分、カラム温度：３８℃、ノズル圧力：１００バール、ノズル温度：６０℃、蒸発器温度＝２０℃、トリマー温度：２５℃、波長：２２０ｎｍ）により分離した。純粋な画分を回収し、真空下で溶媒を蒸発させた。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を凍結乾燥させて、中間体５３ａ（７０．０ｍｇ、純度１００％、収率４３．８％）を無色の粘着性油として、及び中間体５３ｂ（７０．０ｍｇ、純度９７．２４％、収率４２．５％）を無色の粘着性油として得た。

中間体５４ａ及び５４ｂの調製：

無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の中間体５３ａ（７０．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、中間体５４ａ（７０．０ｍｇ、粗製物）を黄色油として得た。

無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の中間体５３ｂ（７０．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、中間体５４ｂ（７０．０ｍｇ、粗製物）を黄色油として得た。

化合物の調製
化合物１の調製：

撹拌子、中間体１６（１２０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチル－２－（メチルチオ）エタンアミン塩酸塩（１３３ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）及びメタノール（３ｍＬ）を４０ｍＬガラスボトルに添加し、混合物を４５℃で２時間加熱及び撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物を４５℃で８時間加熱及び撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０^＊３０ｍｍ^＊５ｕｍ、移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流量：２５ｍＬ／分、勾配条件７０％Ｂ～１００％Ｂ）により精製した。純粋な画分を回収し、真空下で溶媒を蒸発させた。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。混合物を乾燥するまで凍結乾燥して、生成物（８５ｍｇ、純度１００％、収率６０．５７％、遊離塩基）を白色固体として得、これを５０ｍＬ丸底フラスコ中でフマル酸（３２．２ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）と混合した。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をアセトニトリル（３ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を乾燥するまで凍結乾燥して、化合物１（８１．３３ｍｇ、純度９６．９９％、収率６７．４０％）を白色固体として得た。

化合物２の調製：

撹拌棒、化合物４（６０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、遊離塩形態）、ホルムアルデヒド（５５．８ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７．２ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）及びメタノール（２ｍＬ）を８ｍＬガラスボトルに添加し、混合物を２５℃で８時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ^＊３）で抽出し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０^＊２５ｍｍ^＊５ｕｍ、移動相Ａ：水（０．２％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２５ｍＬ／分、勾配条件１５％Ｂ～４５％）により精製した。純粋な画分を、水酸化ナトリウムの１０％溶液を添加することによってｐＨ＝８に調整し、ジクロロメタン（２０ｍＬ^＊３）で抽出し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を乾燥するまで凍結乾燥させ、生成物（１０ｍｇ、純度１００％、収率２２．２３％）を無色油として得、これを５０ｍＬ丸底フラスコ中でフマル酸（３．６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）と混合した。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をアセトニトリル（３ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を乾燥するまで凍結乾燥して、化合物２（８．８ｍｇ、純度９４．４６％、収率６１．３４％）を黄色固体として得た。

化合物３の調製：

撹拌棒、中間体１６（１２０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、２－（メチルチオ）エタンアミン（８０ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びメタノール（３ｍＬ）を８ｍＬガラスボトルに添加し、混合物を６０℃で２時間撹拌及び加熱した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物を６０℃で８時間加熱及び撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで水（３０ｍＬ）を混合物に注ぎ、ジクロロメタン（２０ｍＬ^＊３）で抽出し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０^＊３０ｍｍ^＊５ｕｍ、移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流量：２５ｍＬ／分、勾配条件５３％Ｂ～８３％）により精製した。純粋な画分を回収し、真空下で溶媒を蒸発させた。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。混合物を乾燥するまで凍結乾燥させ、生成物（３６ｍｇ、純度９９．０１％、収率２５．９９％）を無色油として得、これを５０ｍＬ丸底フラスコ中でフマル酸（１４．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）と混合した。次に、混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をアセトニトリル（３ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を乾燥するまで凍結乾燥して、化合物３（３６．１７ｍｇ、純度９１．８３％、収率６６．５８％）を白色固体として得た。

化合物４の調製：

撹拌子、中間体１６（２００ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、２－（トリフルオロメトキシ）エタンアミン塩酸塩（９４．３ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）を４０ｍＬガラスボトルに添加した後、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６１ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。得られた混合物を２５℃で更に１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）によってｐＨ＝８に調整した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０^＊３０ｍｍ^＊５ｕｍ、移動相Ａ：水（０．２％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流量：３５ｍＬ／分、勾配条件５％Ｂ～３５％）により精製した。純粋な画分を回収し、水酸化ナトリウムの溶液（３Ｍ、８ｍＬ）によってｐＨ＝１２に調整した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を乾燥するまで凍結乾燥させ、生成物（８０．０ｍｇ、純度９７．８４％、収率３２．２％）を無色固体として得、これを５０ｍＬ丸底フラスコ中でフマル酸（２９．０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５ｍＬ）と混合した後、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を乾燥するまで凍結乾燥して、化合物４（９１．２０ｍｇ、純度８９．６８％、収率７５．０％）を白色粉末として得た。

化合物５の調製：

ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体１９（４５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、溶媒を除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（２Ｎ）でｐＨ＝１２に塩基性化した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を分離し、水層をジクロロメタン（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して生成物（３６ｍｇ、収率９２．７４％）を黄色油として得、これを５０ｍＬの丸底フラスコ中で、フマル酸（２０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１２ｍＬ）及びメタノール（４ｍＬ）と混合した。次に、混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をアセトニトリル（３ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を乾燥するまで凍結乾燥して、化合物５（３１．０６ｍｇ、純度９１．３７％、収率５０．７４％）を黄色粉末として得た。

化合物６の調製：

３ｍＬのＭｅＯＨ中の中間体２７（２１０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の溶液に、５ｍＬのＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）を添加した。添加後、反応混合物を１０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物（２０１ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（カラムＶｅｎｕｓｉｌ ＡＳＢ Ｐｈｅｎｙｌ １５０^＊３０ｍｍ^＊５ｕｍ、移動相Ａ：水（０．０５％ＨＣｌ）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流量：３０ｍＬ／分、勾配条件５％Ｂ～３５％）により精製した。純粋な画分を回収し、凍結乾燥して、化合物６（１３０ｍｇ、収率６０％）を白色固体として得た。

化合物７の調製：

撹拌子、中間体１６（２００ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、２－（ジフルオロメトキシ）エタンアミン塩酸塩（１１２ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３８４ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）を８ｍＬ丸底フラスコに添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した後、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（２４１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物を２５℃で８時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ^＊３）で抽出し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０^＊２５ｍｍ^＊５ｕｍ、移動相Ａ：水（０．２％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流量：２５ｍＬ／分、勾配条件５％Ｂ～３５％）により精製した。純粋な画分を回収し、真空下で溶媒を蒸発させた。残留物を１０％水酸化ナトリウムの溶液（２０ｍＬ）でｐＨ＝８に調整し、ジクロロメタン（３０ｍＬ^＊３）で抽出し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。混合物を乾燥するまで凍結乾燥させ、生成物（９０ｍｇ、純度９８．９０％、収率３７．７０％）を無色油として得、これを５０ｍＬ丸底フラスコ中でフマル酸（８．６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）と混合した。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をアセトニトリル（３ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を乾燥するまで凍結乾燥させて、化合物７（２１．４５ｍｇ、純度９２．０７％、収率６２．５２％）を白色固体として得た。

化合物８の調製：

撹拌棒、化合物７（６０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、遊離塩形態）、ホルムアルデヒド（７８．０ｍｇ、Ｈ_２Ｏ中３７％溶液、０．９６１ｍｍｏｌ）及びメタノール（２ｍＬ）を５０ｍＬ丸底フラスコに添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２４．２ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物を２５℃で８時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ^＊３）で抽出し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０^＊２５ｍｍ^＊５ｕｍ、移動相Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２５ｍＬ／分、勾配条件１％Ｂ～３０％）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、残留物を得た。純粋な画分を回収し、真空下で溶媒を蒸発させた。残留物を１０％水酸化ナトリウムの溶液（２０ｍＬ）でｐＨ＝８に調整し、ジクロロメタン（３０ｍＬ^＊３）で抽出し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。混合物を乾燥するまで凍結乾燥して、生成物（４０ｍｇ、純度９５．０２％、収率６１．９５％）を無色油として得、これを５０ｍＬ丸底フラスコ中でフマル酸（１４．６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）と混合した。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をアセトニトリル（３ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を乾燥するまで凍結乾燥させ、化合物８（２７．０２ｍｇ、純度９９．９９％、収率４９．４８％）を白色固体として得た。

化合物９の調製：

ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ、４Ｍ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体３５（１５０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。溶液を濃縮して粗生成物を得、これをアセトニトリル（３ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を乾燥するまで凍結乾燥して、化合物９（９９．５４ｍｇ、純度９８．８５％、収率６５％）を黄色固体として得た。

以下の化合物を、化合物９について上記したものと類似の方法により合成した。

化合物１１の調製：

中間体１６（１００ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を、Ｎ－メチルプロパルギルアミン（２６．２ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、及びＨＯＡｃ（３４．２ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）からなる溶液に添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１０．７ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、更に４５分間撹拌した。混合物を、Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０^＊３０ｍｍ^＊５ｕｍ（溶離液：５５％～８５％ＭｅＣＮ及び水（０．０５％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な生成物を得た。生成物を水（１０ｍＬ）に懸濁させ、ドライアイス／ＥｔＯＨを使用して凍結させ、次いで乾燥するまで凍結乾燥して、標題化合物（１８．５２ｍｇ、収率１６％）を白色固体として得た。

化合物１２の調製：

中間体１６（１００ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を、Ｎ－アリルメチルアミン（２７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、及びＨＯＡｃ（３４．２ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）からなる溶液に添加した。次に混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１０．７ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、更に４５分間撹拌した。混合物を、Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０^＊３０ｍｍ^＊５ｕｍ（溶離液：５０％～８０％ＭｅＣＮ及び水（０．０５％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）を使用する分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋な生成物を得た。生成物を水（１０ｍＬ）に懸濁させ、ドライアイス／ＥｔＯＨを使用して凍結させ、次いで乾燥するまで凍結乾燥させて、生成物（５５．８ｍｇ、収率５１％）を褐色油として得、これをＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のフマル酸（２２．３ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）及びＨ_２Ｏ（２ｍＬ）と混合した。次に、混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をアセトニトリル（１ｍＬ）と水（３ｍＬ）との間で分配した。溶液を乾燥するまで凍結乾燥して、化合物１２（２８．１９ｍｇ、収率３５％）を白色固体として得た。

化合物１３ａ及び１３ｂの調製：

撹拌棒、中間体１７（１９０ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、２－メトキシ－Ｎ－メチルエタンアミン（１５７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、及び無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）を４０ｍＬガラスボトルに添加した後、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を２５℃で更に８時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（６０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０^＊３０ｍｍ^＊５ｕｍ、移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流量：３０ｍＬ／分、勾配条件５５％Ｂ～８５％）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、残留物を得た。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を乾燥するまで凍結乾燥して、生成物（１５０ｍｇ、純度９７．１０２％、収率６７．５％）を薄黄色油として得た。

化合物１３ａ（１５０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ（ＣＨＩＮＡ）ＣＯ．，ＬＴＤ．）（分離条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３（ＩＧ３０ＣＤ－ＷＥ０１６）（０．４６ｃｍ Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍＬ）、移動相：ＡＣＮ／ＤＥＡ＝１００／０．１（Ｖ／Ｖ）、１．０ｍＬ／分、カラム温度：３５、ノズル圧力：１００バール、ノズル温度：６０、蒸発器温度：２０、トリマー温度：２５、波長：ＵＶ２５４ｎｍ）によって分離した。最初のピークの画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて残留物を得た。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を乾燥するまで凍結乾燥させて、淡黄色油（６０．０ｍｇ、純度８４．９６７％、収率３４．０％）を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０^＊３０ｍｍ^＊５ｕｍ、移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流量：２５ｍＬ／分、勾配条件６５％Ｂ～９５％）により更に精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、残留物を得た。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を乾燥するまで凍結乾燥させて、化合物１ａ（４２．２ｍｇ、純度９９．０４７％、収率６９．７％）を黄色油として得、これを５０ｍＬ丸底フラスコ中でフマル酸（１６．０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５ｍＬ）と混合した後、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を乾燥するまで凍結乾燥して、化合物１３ａ（４６．７８ｍｇ、純度９７．４０％、収率７８．３％）を白色固体として得た。

第２ピークの画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて残留物を得た。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を乾燥するまで凍結乾燥させて、粗物質（６０．０ｍｇ、純度９４．９５４％、収率３８．０％）を淡黄色油として得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０^＊３０ｍｍ^＊５ｕｍ、移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２５ｍＬ／分、勾配条件６５％Ｂ～９５％）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、残留物を得た。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を乾燥するまで凍結乾燥させ、化合物１ｂ（４７．５ｍｇ、純度１００％、収率７９．２％）を黄色油として得、これを５０ｍＬ丸底フラスコ中でフマル酸（１８．０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５ｍＬ）と混合した後、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を乾燥するまで凍結乾燥し、化合物１３ｂ（４３．３６ｍｇ、純度９７．３５％、収率６４．５％）を白色粉末として得た。

化合物１４の調製：

ＭｅＯＨ（２ｍＬ、０．７９１ｇ／ｍＬ、４９．３７２ｍｍｏｌ）中の中間体３８（前のステップからの粗製物、２００ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）の溶液に、６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－オン（１４０．２９１ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）、続いて酢酸ナトリウム（１１４．３ｍｇ、１．３９４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８７．６ｍｇ、１．３９４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨＰＬＣ精製（調製方法：ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９^＊１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％重炭酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流量１５ｍＬ／分、勾配：２０～７０％（％Ｂ））に供して、化合物１４（４８ｍｇ、純度９８％、収率１６．４％）を得た。

化合物１６、１７及び１８の調製：

化合物１４（４５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の混合物をＳＦＣ（分離条件：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ^＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ ＩＰＡ、Ａ：Ｂ＝５５：４５、７０ｍＬ／分）により分離した。３つの画分を得た。第１の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を乾燥するまで凍結乾燥して無色油として得（２０ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度９４％）、これをＳＦＣ（分離条件：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ^＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ Ａ：Ｂ＝７５：２５、６０ｍＬ／分）により更に分離した。最初のピークの純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を乾燥するまで凍結乾燥して、化合物１８（３．５１ｍｇ、純度８７．３８％、収率１５．３４％）を無色油として得た。

第２の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を水（１０ｍＬ）に懸濁させ、ドライアイス／エタノールを使用して混合物を凍結させ、次いで、乾燥するまで凍結乾燥させて、化合物１６（２．０ｍｇ、純度８１．６６％、収率３．６３％）を無色油として得た。

第３の画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を水（１０ｍＬ）に懸濁させ、混合物をドライアイス／エタノールを使用して凍結させ、次いで、乾燥するまで凍結乾燥させて、化合物１７（２．７９ｍｇ、純度７９．４８％、収率４．９３％）を無色油として得た。

化合物１９の調製：

撹拌棒、中間体４５（２７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、湿った活性炭担持パラジウム（１００ｍｇ、ｗ／ｗ％＝１０％、５０％の水を含有）及び無水メタノール（２０ｍＬ）を水素化ボトルに添加し、次いでトリエチルアミン（１２６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｎ_２雰囲気で３回パージし、次いで水素で３回パージした。得られた混合物を、水素（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾過ケーキ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをジクロロメタン（５０ｍＬ）で溶解した。有機層を１０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して生成物（９９．１ｍｇ、純度９５．６０％、収率３７．１％）を黄色固体として得、これを５０ｍＬ丸底フラスコ中でフマル酸（３７．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（２ｍＬ）と混合した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これをアセトニトリル（１ｍＬ）と水（３ｍＬ）との間で分配した。混合物を乾燥するまで凍結乾燥させ、化合物１９（７９．３７ｍｇ、純度８８．３０％、収率５１．４％）を黄色固体として得た。

化合物２０の調製：

中間体４８（６０ｍｇ、０．０９６７ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（２．９０２ｍｇ、０．０９６７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ、０．７９１ｇ／ｍＬ、９８．７４５ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。ＮａＢＨ_３ＣＮ（６．０７４ｍｇ、０．０９６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌した。混合物をフラッシュカラム（Ｃ１８、ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ ５：９５～３０：７０、緩衝液としてＨＣＯＯＨ）により精製して、化合物２０（４ｍｇ、収率５．２％）を得た。

化合物２１の調製：

乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）中の中間体５１（２００ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）及び中間体４１（１８５ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（１９０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０^＊３０ｍｍ^＊５ｕｍ、移動相Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流量：３５ｍＬ／分、勾配条件１０％Ｂ～４０％）により精製した。純粋な画分を回収し、真空下で溶媒を蒸発させた。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。混合物を乾燥するまで凍結乾燥して、所望の化合物（１５０ｍｇ、純度９８．３５％、収率５２．３％）を得た。

生成物（８９．２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、フマル酸（３０．５１ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（２ｍＬ）を５０ｍＬ丸底フラスコに添加した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これをアセトニトリル（１ｍＬ）と水（３ｍＬ）との間で分配した。混合物を乾燥するまで凍結乾燥して、化合物２１（７８．９９ｍｇ、純度９８．８６％、収率６５．２％）を黄色固体として得た。

化合物２２の調製：

トリエチルアミン（５０．６ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中の中間体５４ａ（７０．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、ホルムアルデヒド水溶液（４０．６ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２．４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で更に１２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０^＊２５ｍｍ^＊５ｕｍ、移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流量：３５ｍＬ／分、勾配条件５１％Ｂ～８１％）により精製した。純粋な画分を回収し、真空下で溶媒を蒸発させた。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。混合物を乾燥するまで凍結乾燥して、化合物２２（３０．７９ｍｇ、純度９８．８３％、収率５０．７％）を白色粉末として得た。

トリエチルアミン（５０．６ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中の中間体５４ｂ（７０．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、ホルムアルデヒド水溶液（４０．６ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２．４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で更に１２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０^＊３０ｍｍ^＊５ｕｍ、移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流量：３５ｍＬ／分、勾配条件５０％Ｂ～８０％）により精製した。純粋な画分を回収し、真空下で溶媒を蒸発させた。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。混合物を乾燥するまで凍結乾燥して、化合物２３（２９．０２ｍｇ、純度９９．５４％、収率４８．１％）を白色の粉末として得た。

以下の化合物を、化合物２２及び２３について上記したものと類似の方法により合成した。

ＬＣＭＳ（Ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／Ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ、液体クロマトグラフィ／質量分析）
一般的な手順
高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法で指定されたＬＣポンプ、ダイオードアレイ（diode-array、ＤＡＤ）又はＵＶ検出器及びカラムを使用して実行した。必要に応じて、追加の検出器が含まれた（以下の方法の表を参照）。

カラムからの流れは、大気圧イオン源で構成された質量分析計（Mass Spectrometer、ＭＳ）にもたらされた。化合物の公称モノアイソトピック分子量（molecular weight、ＭＷ）の同定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、滞留時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアでデータ収集を実行した。

化合物は、それらの実験的保持時間（Ｒ_ｔ）及びイオンによって記載される。データの表において別様に指定されない場合、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］^＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ－Ｈ］^－（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化不可能であった場合、付加物の種類は、特定される（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］^－、など）。複数の同位体パターン（Ｂｒ、Ｃｌ）を有する分子については、報告された値は、最も低い同位体質量に関して得られたものである。全ての結果は、使用される方法と一般的に関連する実験的不確定性を伴って得られた。

以下、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを、「ＨＳＳ」は高強度シリカを、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味する。

薬理学的部分
１）メニン／ＭＬＬ均一時間分解蛍光（homogenous time-resolved fluorescence、ＨＴＲＦ）アッセイ
未処理の白色３８４ウェルマイクロタイタープレートに、ＤＭＳＯ中の４０ｎＬの２００×試験化合物及びアッセイ緩衝液（４０ｍＭ Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ（ジチオスレイトール）及び０．０５％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７）中の４μＬの２×テルビウムキレート標識メニン（調製については下記参照）を添加した。試験化合物及びテルビウムキレート標識メニンを周囲温度で３０分間インキュベートした後、アッセイ緩衝液中の４μＬの２×ＦＩＴＣ－ＭＢＭ１ペプチド（ＦＩＴＣ－β－アラニン－ＳＡＲＷＲＦＰＡＲＰＧＴ－ＮＨ_２）（「ＦＩＴＣ」はフルオレセインイソチオシアネートを意味する）を添加し、マイクロタイタプレートを１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、アッセイ混合物を周囲温度で１５分間インキュベートした。アッセイ混合物中に存在するメニン・ＦＩＴＣ－ＭＢＭ１複合体の相対量は、テルビウム／ＦＩＴＣドナー／アクセプターフルオロフォア対の均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）を、ＥｎＶｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダー（励起３３７ｎｍ／テルビウム発光４９０ｎｍ／ＦＩＴＣ発光５２０ｎｍ）を使用して周囲温度で測定することによって決定される。蛍光共鳴エネルギー移動の程度（ＨＴＲＦ値）は、ＦＩＴＣ及びテルビウムフルオロフォアの蛍光発光強度の比（Ｆ^ｅｍ５２０ｎｍ／Ｆ^ｅｍ４９０ｎｍ）として表される。結合アッセイにおける試薬の最終濃度は、アッセイ緩衝液中の２００ｐＭテルビウムキレート標識メニン、７５ｎＭ ＦＩＴＣ－ＭＢＭ１ペプチド及び０．５％ＤＭＳＯである。試験化合物の用量応答滴定を、典型的には１０μＭで開始する１１点の４倍連続希釈スキームを使用して行う。

式１に従って各化合物濃度での阻害％を最初に計算することによって、化合物効力を決定した。
阻害％＝（（ＨＣ－ＬＣ）－（ＨＴＲＦ^化合物－ＬＣ））／（ＨＣ－ＬＣ））^＊１００（式１）
式中、ＬＣ及びＨＣは、メニンへの結合についてＦＩＴＣ－ＭＢＭ１と競合する化合物の飽和濃度の存在下又は非存在下でのアッセイのＨＴＲＦ値であり、ＨＴＲＦ^化合物は、試験化合物の存在下で測定されたＨＴＲＦ値である。ＨＣ及びＬＣ ＨＴＲＦ値は、プレート当たり少なくとも１０回の反復の平均を表す。各試験化合物について、阻害％値を試験化合物濃度の対数に対してプロットし、これらのデータを式２に当てはめてＩＣ_５０値を導き出した：
阻害％＝ボトム＋（トップ－ボトム）／（１＋１０＾（（ｌｏｇＩＣ_５０－ｌｏｇ［ｃｍｐｄ］）^＊ｈ））（式２）
式中、ボトム及びトップは、それぞれ用量応答曲線の下方及び上方漸近線であり、ＩＣ_５０は、シグナルの５０％阻害を生じる化合物の濃度であり、ｈはヒル係数である。ＨＴＲＦアッセイにおいて０．１ｎＭ未満のＩＣ_５０値を、以下の表において０．１ｎＭとして報告した（検出限界）。

メニンのテルビウムクリプテート標識の調製：メニン（ａ．ａ １～６１０－６×ｈｉｓタグ、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（２－［４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジニル］エタンスルホン酸）、８０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ（ジチオスレイトール）、ｐＨ７．５中２．３ｍｇ／ｍＬ）を、以下のようにテルビウムクリプテートで標識した。２００μｇのメニンを１×Ｈｅｐｅｓ緩衝液に緩衝液交換した。６．６７μＭのメニンを８倍モル過剰のＮＨＳ（Ｎ－ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド）－テルビウムクリプテートとともに室温で４０分間インキュベートした。溶出緩衝液（０．１Ｍ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ ７＋０．１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン））を用いてＮＡＰ５カラム上で反応を行うことによって、標識タンパク質の半分を遊離標識から精製した。残りの半分を０．１Ｍリン酸緩衝化生理食塩水（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ、ＰＢＳ）、ｐＨ７で溶出した。４００μｌの溶離液をそれぞれ回収し、アリコートに分け、－８０℃で凍結した。テルビウム標識メニンタンパク質の最終濃度は、それぞれ、Ｈｅｐｅｓ緩衝液中１１５μｇ／ｍＬ及びＰＢＳ緩衝液中８５μｇ／ｍＬであった。

メニンタンパク質配列（配列番号１）
ＭＧＬＫＡＡＱＫＴＬＦＰＬＲＳＩＤＤＶＶＲＬＦＡＡＥＬＧＲＥＥＰＤＬＶＬＬＳＬＶＬＧＦＶＥＨＦＬＡＶＮＲＶＩＰＴＮＶＰＥＬＴＦＱＰＳＰＡＰＤＰＰＧＧＬＴＹＦＰＶＡＤＬＳＩＩＡＡＬＹＡＲＦＴＡＱＩＲＧＡＶＤＬＳＬＹＰＲＥＧＧＶＳＳＲＥＬＶＫＫＶＳＤＶＩＷＮＳＬＳＲＳＹＦＫＤＲＡＨＩＱＳＬＦＳＦＩＴＧＴＫＬＤＳＳＧＶＡＦＡＶＶＧＡＣＱＡＬＧＬＲＤＶＨＬＡＬＳＥＤＨＡＷＶＶＦＧＰＮＧＥＱＴＡＥＶＴＷＨＧＫＧＮＥＤＲＲＧＱＴＶＮＡＧＶＡＥＲＳＷＬＹＬＫＧＳＹＭＲＣＤＲＫＭＥＶＡＦＭＶＣＡＩＮＰＳＩＤＬＨＴＤＳＬＥＬＬＱＬＱＱＫＬＬＷＬＬＹＤＬＧＨＬＥＲＹＰＭＡＬＧＮＬＡＤＬＥＥＬＥＰＴＰＧＲＰＤＰＬＴＬＹＨＫＧＩＡＳＡＫＴＹＹＲＤＥＨＩＹＰＹＭＹＬＡＧＹＨＣＲＮＲＮＶＲＥＡＬＱＡＷＡＤＴＡＴＶＩＱＤＹＮＹＣＲＥＤＥＥＩＹＫＥＦＦＥＶＡＮＤＶＩＰＮＬＬＫＥＡＡＳＬＬＥＡＧＥＥＲＰＧＥＱＳＱＧＴＱＳＱＧＳＡＬＱＤＰＥＣＦＡＨＬＬＲＦＹＤＧＩＣＫＷＥＥＧＳＰＴＰＶＬＨＶＧＷＡＴＦＬＶＱＳＬＧＲＦＥＧＱＶＲＱＫＶＲＩＶＳＲＥＡＥＡＡＥＡＥＥＰＷＧＥＥＡＲＥＧＲＲＲＧＰＲＲＥＳＫＰＥＥＰＰＰＰＫＫＰＡＬＤＫＧＬＧＴＧＱＧＡＶＳＧＰＰＲＫＰＰＧＴＶＡＧＴＡＲＧＰＥＧＧＳＴＡＱＶＰＡＰＡＡＳＰＰＰＥＧＰＶＬＴＦＱＳＥＫＭＫＧＭＫＥＬＬＶＡＴＫＩＮＳＳＡＩＫＬＱＬＴＡＱＳＱＶＱＭＫＫＱＫＶＳＴＰＳＤＹＴＬＳＦＬＫＲＱＲＫＧＬＨＨＨＨＨＨ

２）増殖アッセイ
メニン／ＭＬＬタンパク質／タンパク質相互作用阻害剤試験化合物の抗増殖効果を、ヒト白血病細胞株において評価した。細胞株ＭＯＬＭ１４は、ＭＬＬ転座を有し、それぞれＭＬＬ融合タンパク質ＭＬＬ－ＡＦ９、並びに第２の対立遺伝子由来の野生型タンパク質を発現する。ＭＬＬ再構成細胞株（例えば、ＭＯＬＭ１４）は、幹細胞様ＨＯＸＡ／ＭＥＩＳ１遺伝子発現シグネチャーを示す。一般的な細胞毒性効果を示す化合物を除外するために、ＫＯ－５２を、２つのＭＬＬ（ＫＭＴ２Ａ）野生型対立遺伝子を含有する対照細胞株として使用した。

ＭＯＬＭ１４細胞を、１０％熱不活性化ウシ胎児血清（ＨｙＣｌｏｎｅ）、２ｍＭ Ｌ－グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び５０μｇ／ｍｌゲンタマイシ（Ｇｉｂｃｏ）を補充したＲＰＭＩ－１６４０（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）中で培養した。ＫＯ－５２細胞株を、２０％熱不活性化ウシ胎児血清（ＨｙＣｌｏｎｅ）、２ｍＭ Ｌ－グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）及び５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン（Ｇｉｂｃｏ）を補充したα－ＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）中で増殖させた。培養中、細胞を３０万～２５０万細胞／ｍｌに維持し、継代数は２０を超えなかった。

抗増殖効果を評価するために、２００個のＭＯＬＭ１４細胞又は３００個のＫＯ－５２細胞を、９６ウェル丸底超低接着プレート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号７００７）のウェル当たり２００μｌの培地に播種した。実験全体を通して線形増殖を確実にするために、細胞播種数を増殖曲線に基づいて選択した。試験化合物を異なる濃度で添加し、ＤＭＳＯ含量を０．３％に正規化した。細胞を３７℃及び５％ ＣＯ_２で８日間インキュベートした。８日目に画像を取得する生細胞イメージング（ＩｎｃｕＣｙｔｅＺＯＯＭ、Ｅｓｓｅｎｂｉｏ、４倍対物レンズ）によって、スフェロイド様増殖をリアルタイムで測定した。スフェロイドサイズの尺度としてのコンフルエンス（％）を、統合分析ツールを使用して決定した。

経時的な試験化合物の効果を決定するために、スフェロイドサイズの尺度として各ウェルにおけるコンフルエンスを計算した。最高用量の参照化合物のコンフルエンスをＬＣ（Ｌｏｗ ｃｏｎｔｒｏｌ、低対照）のベースラインとして使用し、ＤＭＳＯ処理細胞のコンフルエンスを０％細胞毒性（高対照、Ｈｉｇｈ Ｃｏｎｔｒｏｌ、ＨＣ）として使用した。

絶対ＩＣ_５０値を、以下のようにコンフルエンスの変化率として計算した。
ＬＣ＝低対照：例えば１μＭの細胞毒性剤スタウロスポリンで処理された細胞、又は例えば高濃度の代替参照化合物で処理された細胞
ＨＣ＝高制御：平均コンフルエンス（％）（ＤＭＳＯ処理細胞）
％効果＝１００－（１００^＊（サンプル－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ））
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（バージョン７．００）を使用してＩＣ_５０を計算した。Ｌｏｇ１０化合物濃度に対する％効果のプロットのために、可変勾配を用い、最大を１００％に、最小を０％に固定して、用量応答式を使用した。

Claims (15)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１ａが、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｘａＲ^ｘｂ、Ｈｅｔ、又は
   

   

   を表し、
   Ｈｅｔが、１、２又は３個の窒素原子及び任意選択的に、カルボニル部分を含有する５員又は６員単環式芳香族環を表し、
   前記５員又は６員単環式芳香環が、任意選択的に、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、
   Ｒ^ｘａ及びＲ^ｘｂが、各々独立して、水素；Ｃ_１～４アルキル；Ｃ_３～６シクロアルキル；１、２又は３個のハロ原子で置換されているＣ_１～４アルキル；及び１個の－ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル又はＮＲ^１１ｃＲ^１１ｄで置換されているＣ_１～４アルキルからなる群から選択され、
   Ｒ^１ｂが、Ｆ又はＣｌを表し、
   Ｒ^１ｃが、Ｈ又はハロを表し、
   Ｙ^１が、－ＣＲ^５ａＲ^５ｂ－、－Ｏ－又は－ＮＲ^５ｃ－を表し、
   Ｒ^２が、水素、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、及び－ＮＲ^７ａＲ^７ｂからなる群から選択され、
   Ｕが、Ｎ又はＣＨを表し、
   ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４が、各々独立して、１及び２から選択され、
   Ｘ^１がＣＨを表し、Ｘ^２がＮを表し、
   Ｒ^４が、Ｃ_１～５アルキル、
   

   

   を表し、
   Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃ、Ｒ^７ａ、及びＲ^７ｂが、各々独立して、水素、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
   Ｒ^３が、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^８ａＲ^８ｂ、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^９ａＲ^９ｂ、－Ｃ_１～６アルキル－ＯＨ、又は、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^１１－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～４アルキルを表し、
   Ｒ^３の定義におけるＣ_１～４アルキル又はＣ_１～６アルキル部分の各々が、互いに独立して、シアノ、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルからなる群から各々独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく、
   Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂが、各々独立して、水素；Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～４アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^１２ａＲ^１２ｂ；及び－ＯＨ、シアノ、ハロ、－Ｃ≡Ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ、－Ｓ－Ｃ_１～４アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～４アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^１１ａＲ^１１ｂ、－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^１０ａＲ^１０ｂ、－ＮＲ^１０ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～４アルキル、１個のＮＲ^１１ａＲ^１１ｂで置換されている－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、及び１、２又は３個のハロ原子で置換されている－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルからなる群から各々独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているＣ_１～６アルキル；からなる群から選択され、
   Ｒ^９ａ、Ｒ^９ｂ、Ｒ^１０ａ、Ｒ^１０ｂ、Ｒ^１０ｃ、Ｒ^１１、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１２ａ、及びＲ^１２ｂが、各々独立して、水素及びＣ_１～６アルキルからなる群から選択され、
   Ｒ^１１ｃ及びＲ^１１ｄが、各々独立して、水素、Ｃ_１～６アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～４アルキルからなる群から選択される］
   の化合物、又はその互変異性体若しくは立体異性体形態、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、
   ただし、以下の条件：
   ａ）Ｒ^１ａが、Ｈｅｔを表し、前記５員又は６員単環式芳香族環が、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_１～４アルキルからなる群から選択される３個の置換基で置換されており、
   ｂ）Ｒ^１ａが、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｘａＲ^ｘｂを表し、Ｒ^ｘａが、１個の－ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル又はＮＲ^１１ｃＲ^１１ｄで置換されているＣ_１～４アルキル、及び１、２又は３個のハロ原子で置換されているＣ_１～４アルキルからなる群から選択され、
   ｃ）Ｒ^１ｃが、ハロを表し、
   ｄ）Ｒ^４が、イソプロピル以外であり、
   ｅ）Ｒ^３が、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^８ａＲ^８ｂを表し、Ｒ^８ａが、－Ｃ≡Ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ、－Ｓ－Ｃ_１～４アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^１１ａＲ^１１ｂ、１個のＮＲ^１１ａＲ^１１ｂで置換されている－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、及び１、２又は３個のハロ原子で置換されている－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルからなる群から各々独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているＣ_１～６アルキルである、
   のうちの少なくとも１つが満たされることを条件とする、
   式（Ｉ）の化合物、又はその互変異性体若しくは立体異性体形態、あるいはそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
2. Ｒ^１ａが、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｘａＲ^ｘｂを表し、
   Ｒ^ｘａ及びＲ^ｘｂが、各々独立して、Ｃ_１～４アルキル；及び１個の－ＯＨ若しくはＮＲ^１１ｃＲ^１１ｄで置換されているＣ_１～４アルキル；からなる群から選択され、
   Ｒ^１ｂが、Ｆを表し、
   Ｙ^１が、－Ｏ－を表し、
   Ｒ^２が、水素を表し、
   Ｒ^４が、Ｃ_１～５アルキルを表し、
   Ｒ^３が、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^８ａＲ^８ｂを表し、
   Ｒ^３の定義におけるＣ_１～６アルキル部分が、１、２又は３個の－ＯＨ置換基で置換されていてもよく、
   Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂが、各々独立して、水素；Ｃ_１～６アルキル；及び－Ｃ≡Ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ、－Ｓ－Ｃ_１～４アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^１１ａＲ^１１ｂ、－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、１個のＮＲ^１１ａＲ^１１ｂで置換されている－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、及び１、２又は３個のハロ原子で置換されている－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル；からなる群から各々独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているＣ_１～６アルキル；からなる群から選択され、
   Ｒ^１１ａ及びＲ^１１ｂが、水素を表し、
   Ｒ^１１ｃ及びＲ^１１ｄが、各々独立して、水素、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～４アルキルからなる群から選択され、
   ただし、以下の条件：
   ａ）Ｒ^１ａが、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｘａＲ^ｘｂを表し、Ｒ^ｘａが、１個の－ＯＨ又はＮＲ^１１ｃＲ^１１ｄで置換されているＣ_１～４アルキルからなる群から選択され、
   ｂ）Ｒ^１ｃが、ハロを表し、
   ｃ）Ｒ^４、ｔｅｒｔ－ブチルであり、
   ｄ）Ｒ^３が、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^８ａＲ^８ｂを表し、Ｒ^８ａが、－Ｃ≡Ｃ、－ＣＨ＝ＣＨ、－Ｓ－Ｃ_１～４アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^１１ａＲ^１１ｂ、１個のＮＲ^１１ａＲ^１１ｂで置換されている－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、及び１、２又は３個のハロ原子で置換されている－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルからなる群から各々独立して選択される１、２、又は３個の置換基で置換されているＣ_１～６アルキルである、
   のうちの少なくとも１つが満たされることを条件とする、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１ａが、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｘａＲ^ｘｂを表す、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^１ａが、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｘａＲ^ｘｂを表し、
   Ｙ^１が、－Ｏ－を表し、
   Ｕが、Ｎを表し、
   ｎ１が１であり、ｎ２が２であり、ｎ３が１であり、ｎ４が１である。
   Ｒ^１ｂが、Ｆを表し、
   Ｒ^１ｃが、Ｈを表し、
   Ｒ^２が、水素を表し、
   Ｒ^４が、Ｃ_１～５アルキルを表し、
   Ｒ^３が、－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^８ａＲ^８ｂを表す、請求項１に記載の化合物。
5. ＵがＮを表す、請求項１に記載の化合物。
6. Ｙ^１が－Ｏ－を表す、請求項１に記載の化合物。
7. Ｒ^１ｂがＦを表す、請求項１に記載の化合物。
8. 請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤と、を含む、医薬組成物。
9. 薬学的に許容される担体を、治療有効量の請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物と混合することを含む、請求項８に記載の医薬組成物を調製するためのプロセス。
10. 薬剤として使用するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項８に記載の医薬組成物。
11. がん、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び糖尿病の予防又は治療に使用するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項８に記載の医薬組成物。
12. がんが、白血病、骨髄腫又は固形腫瘍がん、例えば前立腺がん、肺がん、乳がん、膵臓がん、結腸がん、肝臓がん、黒色腫及び神経膠芽腫から選択される、請求項１１に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
13. 前記白血病が、急性白血病、慢性白血病、骨髄球性白血病、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞性前リンパ性白血病（Ｔ－ＰＬＬ）、大顆粒リンパ性白血病、ヘアリーセル白血病（ＨＣＬ）、ＭＬＬ再構成白血病、ＭＬＬ－ＰＴＤ白血病、ＭＬＬ増幅白血病、ＭＬＬ陽性白血病、及びＨＯＸ／ＭＥＩＳ１遺伝子発現シグネチャーを示す白血病から選択される、請求項１２に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
14. がん、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び糖尿病から選択される障害を治療又は予防する方法であって、前記障害の治療又は予防を必要とする対象に、治療有効量の請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
15. 前記障害が、がんである、請求項１３に記載の方法。