JP2025022015A - 桂皮酸グリシンアミド化合物の新規医薬用途 - Google Patents

Abstract

【課題】新規なＢ０ＡＴ１阻害剤を提供すること。
【解決手段】本発明は、式（Ｉ）：


［式中、各記号は、明細書に記載の通りである。］
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物に関する。とりわけ、本発明は、前記化合物からなるＢ０ＡＴ１阻害剤、および前記化合物を含有する、フェニルケトン尿症、高チロシン血症（１－３型）、高メチオニン血症、メープルシロップ尿症、ホモシスチン尿症、非ケトーシス型高グリシン血症、プロピオン酸血症、メチルマロン酸血症、イソ吉草酸血症等のアミノ酸代謝異常症の予防および／または治療のための医薬組成物に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、中性アミノ酸トランスポーターＢ０ＡＴ１の阻害作用を有し、Ｂ０ＡＴ１が関与するアミノ酸代謝異常症の予防および／または治療に有用である、桂皮酸グリシンアミド化合物の新規医薬用途に関する。

Ｈａｒｔｎｕｐ病の原因遺伝子ＳＬＣ６Ａ１９は、５ｐ１５．３３に局在し１２エクソンから成る。その遺伝子産物である中性アミノ酸トランスポーターＢ０ＡＴ１は、６３４アミノ酸で構成され、１２膜貫通部位を有する（非特許文献１、２）。Ｂ０ＡＴ１は、小腸と腎臓における中性アミノ酸の主要なトランスポーターであり、グリシン、ロイシン、フェニルアラニン等の小腸における吸収と腎臓におけるその再吸収を担っている（非特許文献３～５）。Ｂ０ＡＴ１ノックアウトマウスは、尿中アミノ酸高値を示すことが知られており（非特許文献６）、臨床においてもＢ０ＡＴ１の機能不全は、前述のＨａｒｔｎｕｐ病として知られる重度の中性アミノ酸尿を呈する（非特許文献７）。そのため、Ｂ０ＡＴ１を阻害することにより、輸送基質である中性アミノ酸が関与する各種疾患または病態を改善（緩和）させる可能性が考えられていた。

また、フェニルケトン尿症のモデルマウスに対して、Ｂ０ＡＴ１を先天的に欠損させるか、ｍＲＮＡに結合する核酸化合物を投与して後天的に発現を抑制することにより、その病態が改善すること（非特許文献４）等、Ｂ０ＡＴ１の機能抑制による疾患の治療効果についての具体例も報告されている。

このような背景から、Ｂ０ＡＴ１を阻害する化合物は、輸送基質である中性アミノ酸が関与する各種疾患または病態、具体的には、アミノ酸代謝異常症、の予防および／または治療するための医薬として注目されるようになってきた。

アミノ酸代謝異常症としては、例えば、フェニルケトン尿症、高チロシン血症（１－３型）、高メチオニン血症、メープルシロップ尿症、ホモシスチン尿症、非ケトーシス型高グリシン血症、プロピオン酸血症、メチルマロン酸血症、イソ吉草酸血症等の指定難病が挙げられ、それらの治療法としては、主として継続的な食事療法が知られている。食事療法以外としては、補酵素や酵素を増やす薬剤の投与や、酵素を注射する治療法も知られているが、いずれも根本的な治療法ではない（例えば、非特許文献８等）。

それ故、Ｂ０ＡＴ１の阻害により中性アミノ酸代謝を正常化させて、症状を緩和させることができる疾患、具体的には、アミノ酸代謝異常症を予防、および／または治療するための薬剤の開発が求められている。

これまで、Ｂ０ＡＴ１阻害活性を有する化合物としては、例えば、Ｂ０ＡＴ１のＲＮＡと部分的にまたは完全に一致する配列を有する核酸（非特許文献４）や、既存上市品であるニメスリドおよびその誘導体（非特許文献９、１０）、公知化合物であるシンロミド（非特許文献１１）、ライブラリースクリーニングで見出された塩基性化合物（非特許文献１２、１３）等が知られている。しかし、本発明に係る桂皮酸グリシンアミド化合物が、Ｂ０ＡＴ１阻害作用を示すことは、これまで報告されていない。

Nat. Genet., 2004; 36: p.999-1002 Nat. Genet., 2004; 36: p.1003-1007 The Journal of Biological Chemistry 2004; 279: p.24467-24476 JCI Insight., 2018; 3(14): p.e121762 IUBMB Life, 2009; 61(6): p.591-599 MOLECULAR METABOLISM, 2015: p.406-417 Biochem. J., 2005; 389: p.745-751 難病情報センター，フェニルケトン尿症（指定難病２４０）（http://www.nanbyou.or.jp/entry/4747） Biochemical Phamracology, 2014; 89: p.422-430 Bioorganic and Medicinal chemistry letters, 2021; 53: p.128421 SLAS Discovery, 2019; 24(2): p.111-120 British Journal of Pharmacology, 2017; 174: p.468-482 Frontiers in Pharmacology, 2020; 11: p.140

本発明は、優れたＢ０ＡＴ１阻害作用を示し、当該作用により症状を緩和させることができる疾患、具体的には、アミノ酸代謝異常症を予防および／または治療できる医薬を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルファニル基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキルスルファニル基、ペンタフルオロスルファニル基、置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基、または置換されていてもよい５乃至６員の芳香族複素環基を表し；
ｎ個のＸは、それぞれ独立して、フッ素原子または塩素原子を表し；
ｎは、０乃至２の整数を表し；ならびに
Ｒ^２は、置換基群ａから選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基を表し、およびＲ^３は、置換基群ａから選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基または置換基群ｂから選択される置換基で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル基を表すか、あるいは
Ｒ^２およびＲ^３は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、置換基群ｂから選択される置換基で置換されていてもよい、含窒素非芳香族複素環基を形成する。
（置換基群ａ）：
ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
カルボキシ基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルホニル基；
Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基；
Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基；
ヒドロキシ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい１乃至２個のＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
ジＣ_１－６アルキルアミノ基；
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基；
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基；
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環基；ならびに
置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基。
（置換基群ｂ）：
ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
カルボキシ基；
オキソ基；
チオキソ基；
Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基およびＣ_１－６アルコキシ－カルボニル基からなる群より選択される１乃至２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルホニル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル－カルボニル基；
Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基；
ヒドロキシ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい１乃至２個のＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基および非芳香族複素環基からなる群より選択される１個の置換基で置換されたアミノスルホニル基；
トリ置換シリル基；
トリ置換シリルオキシ基；
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基；
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基；ならびに
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環基。
（置換基群ｃ）：
ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
カルボキシ基；
Ｃ_１－６アルキル基およびＣ_１－６アルコキシ－カルボニル基からなる群より選択される１乃至２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルホニル基；
Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基；
Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基；
ヒドロキシ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい１乃至２個のＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基；ならびに
ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環基。]
で表される化合物（以下、「化合物（Ｉ）」と略称することもある。）、またはその薬学的に許容し得る塩が、中性アミノ酸トランスポーターＢ０ＡＴ１に対して、優れた阻害作用を有し、Ｂ０ＡＴ１が関与するアミノ酸代謝異常症の予防および／または治療に有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルファニル基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキルスルファニル基、ペンタフルオロスルファニル基、置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基、または置換されていてもよい５乃至６員の芳香族複素環基を表し；
ｎ個のＸは、それぞれ独立して、フッ素原子または塩素原子を表し；
ｎは、０乃至２の整数を表し；ならびに
Ｒ^２は、置換基群ａから選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基を表し、およびＲ^３は、置換基群ａから選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基または置換基群ｂから選択される置換基で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル基を表すか、あるいは
Ｒ^２およびＲ^３は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、置換基群ｂから選択される置換基で置換されていてもよい、含窒素非芳香族複素環基を形成する。
（置換基群ａ）：
ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
カルボキシ基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルホニル基；
Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基；
Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基；
ヒドロキシ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい１乃至２個のＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
ジＣ_１－６アルキルアミノ基；
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基；
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基；
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環基；ならびに
置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基。
（置換基群ｂ）：
ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
カルボキシ基；
オキソ基；
チオキソ基；
Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基およびＣ_１－６アルコキシ－カルボニル基からなる群より選択される１乃至２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルホニル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル－カルボニル基；
Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基；
ヒドロキシ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい１乃至２個のＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基および非芳香族複素環基からなる群より選択される１個の置換基で置換されたアミノスルホニル基；
トリ置換シリル基；
トリ置換シリルオキシ基；
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基；
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基；ならびに
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環基。
（置換基群ｃ）：
ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
カルボキシ基；
Ｃ_１－６アルキル基およびＣ_１－６アルコキシ－カルボニル基からなる群より選択される１乃至２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルホニル基；
Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基；
Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基；
ヒドロキシ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい１乃至２個のＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基；ならびに
ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環基。]
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩からなるＢ０ＡＴ１阻害剤。
［２］式（Ｉ）における、
Ｒ^１が、Ｃ_２－６アルキル基、ハロＣ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_２－６アルコキシ基、ハロＣ_２－６アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル－Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_２－６アルキルスルファニル基、ハロＣ_１－６アルキルスルファニル基、Ｃ_３－６シクロアルキルスルファニル基、ペンタフルオロスルファニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基、または、ハロゲン原子若しくはＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよい５乃至６員の含窒素芳香族複素環基であり、かつ
ｎが、０である、上記［１］に記載のＢ０ＡＴ１阻害剤。
［３］式（Ｉ）における、
Ｒ^１が、ハロＣ_１－４アルキル基である、上記［１］または［２］に記載のＢ０ＡＴ１阻害剤。
［４］式（Ｉ）における、
Ｒ^２およびＲ^３が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、３乃至１０員の単環式含窒素非芳香族複素環基、６乃至１０員の架橋環式含窒素非芳香族複素環基、６乃至１２員のスピロ環式含窒素非芳香族複素環基、または９乃至１４員の縮合含窒素非芳香族複素環基を形成する、上記［１］～［３］のいずれかに記載のＢ０ＡＴ１阻害剤。
［５］式（Ｉ）における、
Ｒ^２およびＲ^３が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル基、ジアゼパニル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル基、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル基または２，６－ジアザスピロ［３．３］へプチル基を形成する、上記［１］～［３］のいずれかに記載のＢ０ＡＴ１阻害剤。
［６］式（Ｉ）における、
Ｒ^２が、前記置換基群ａから選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ_１－４アルキル基であり、かつ
Ｒ^３が、前記置換基群ａから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル基である、上記［１］～［３］のいずれかに記載のＢ０ＡＴ１阻害剤。
［７］式（Ｉ）における、
Ｒ^２およびＲ^３が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、下記式：

（式中、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表し；

は、単結合または二重結合を表し；環Ａは、５乃至８員の非芳香族複素環を表し；環Ｂは、５乃至６員の、非芳香族複素環若しくは芳香族複素環、またはベンゼン環を表し；ｍは、０乃至３の整数を表し；ならびに^＊は、カルボニル基との結合部位を表す。）
で表される縮合含窒素非芳香族複素環基を形成する、上記［１］～［３］のいずれかに記載のＢ０ＡＴ１阻害剤。
［８］上記［１］～［７］のいずれか一項に記載のＢ０ＡＴ１阻害剤、および医薬上許容される担体を含有する、Ｂ０ＡＴ１阻害作用により症状を緩和させることができる疾患の予防および／または治療のための医薬組成物。
［９］Ｂ０ＡＴ１阻害作用により症状を緩和させることができる疾患が、アミノ酸代謝異常症である、上記［８］に記載の医薬組成物。
［１０］アミノ酸代謝異常症が、フェニルケトン尿症、高チロシン血症（１－３型）、高メチオニン血症、メープルシロップ尿症、ホモシスチン尿症、非ケトーシス型高グリシン血症、プロピオン酸血症、メチルマロン酸血症またはイソ吉草酸血症である、上記［９］に記載の医薬組成物。
［１１］アミノ酸代謝異常症が、フェニルケトン尿症である、上記［９］に記載の医薬組成物。
［１２］式（Ｉ’）：

［式中、
Ｒ^１’は、Ｃ_２－６アルキル基、ハロＣ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_２－６アルコキシ基、ハロＣ_２－６アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル－Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_２－６アルキルスルファニル基、ハロＣ_１－６アルキルスルファニル基、Ｃ_３－６シクロアルキルスルファニル基、ペンタフルオロスルファニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基、または、ハロゲン原子若しくはＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよい５乃至６員の含窒素芳香族複素環基を表し；
ｎ’個のＸ’は、それぞれ独立して、フッ素原子または塩素原子を表し；
ｎ’は、０乃至２の整数を表し；ならびに
Ｒ^２’は、置換基群ａから選択される置換基で置換されたＣ_１－４アルキル基を表し、および
Ｒ^３’は、置換基群ａから選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル基または置換基群ｂから選択される置換基で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル基を表すか、あるいは
Ｒ^２’およびＲ^３’は、互いに結合して、^‘それらが結合している窒素原子と共に、置換基群ｂから選択される置換基で置換されていてもよい、含窒素非芳香族複素環基を形成する。
（置換基群ａ）：
ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
カルボキシ基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルホニル基；
Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基；
Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基；
ヒドロキシ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい１乃至２個のＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
ジＣ_１－６アルキルアミノ基；
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基；
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基；
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環基；ならびに
置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基。
（置換基群ｂ）：
ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
カルボキシ基；
オキソ基；
チオキソ基；
Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基およびＣ_１－６アルコキシ－カルボニル基からなる群より選択される１乃至２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルホニル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル－カルボニル基；
Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基；
ヒドロキシ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい１乃至２個のＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基および非芳香族複素環基からなる群より選択される１個の置換基で置換されたアミノスルホニル基；
トリ置換シリル基；
トリ置換シリルオキシ基；
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基；
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基；ならびに
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環基。
（置換基群ｃ）：
ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
カルボキシ基；
Ｃ_１－６アルキル基およびＣ_１－６アルコキシ－カルボニル基からなる群より選択される１乃至２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルホニル基；
Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基；
Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基；
ヒドロキシ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい１乃至２個のＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基；ならびに
ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環基。]
で表される化合物（以下、「化合物（Ｉ’）」と略称することもある。）またはその薬学的に許容し得る塩（ただし、下式：

で表される化合物またはその塩を除く。）、および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
［１３］式（Ｉ’）における、
Ｒ^１’が、ハロＣ_１－４アルキル基であり、かつ
ｎ’が、０である、上記［１２］に記載の医薬組成物。
［１４］式（Ｉ’）における、
Ｒ^２’およびＲ^３’が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、３乃至１０員の単環式含窒素非芳香族複素環基、６乃至１０員の架橋環式含窒素非芳香族複素環基、６乃至１２員のスピロ環式含窒素非芳香族複素環基、または９乃至１４員の縮合含窒素非芳香族複素環基を形成する、上記［１２］または［１３］に記載の医薬組成物。
［１５］式（Ｉ’）における、
Ｒ^２’およびＲ^３’が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル基、ジアゼパニル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル基、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル基または２，６－ジアザスピロ［３．３］へプチル基を形成する、上記［１２］または［１３］に記載の医薬組成物。
［１６］式（Ｉ’’）：

［式中、
Ｒ^１’’は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルファニル基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキルスルファニル基、ペンタフルオロスルファニル基、置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基、または置換されていてもよい５乃至６員の芳香族複素環基を表し；
ｎ’’個のＸ’’は、それぞれ独立して、フッ素原子または塩素原子を表し；
ｎ’’は、０乃至２の整数を表し；ならびに
Ｒ^２’’は、
（ｉ）置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい５乃至６員の単環式含窒素芳香族複素環基、および
（ｉｉ）置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい５乃至６員の単環式含窒素非芳香族複素環基
からなる群より選択される基で置換され、かつ、さらに置換基群ａから選択される置換基で置換されていてもよい、Ｃ_１－４アルキル基を表し、およびＲ^３’’は、置換基群ａから選択される置換基で置換されたＣ_１－４アルキル基を表すか、あるいは
Ｒ^２’’およびＲ^３’’は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、置換基群ｂから選択される置換基で置換されていてもよい、縮合含窒素非芳香族複素環基（ただし、テトラヒドロキノリル基およびテトラヒドロイソキノリル基を除く。）を形成する。
（置換基群ａ）：
ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
カルボキシ基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルホニル基；
Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基；
Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基；
ヒドロキシ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい１乃至２個のＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
ジＣ_１－６アルキルアミノ基；
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基；
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基；
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環基；ならびに
置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基。
（置換基群ｂ）：
ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
カルボキシ基；
オキソ基；
チオキソ基；
Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基およびＣ_１－６アルコキシ－カルボニル基からなる群より選択される１乃至２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルホニル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル－カルボニル基；
Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基；
ヒドロキシ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい１乃至２個のＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基および非芳香族複素環基からなる群より選択される１個の置換基で置換されたアミノスルホニル基；
トリ置換シリル基；
トリ置換シリルオキシ基；
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基；
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基；ならびに
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環基。
（置換基群ｃ）：
ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
カルボキシ基；
Ｃ_１－６アルキル基およびＣ_１－６アルコキシ－カルボニル基からなる群より選択される１乃至２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルホニル基；
Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基；
Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基；
ヒドロキシ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい１乃至２個のＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基；ならびに
ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環基。]
で表される化合物（以下、「化合物（Ｉ’’）」と略称することもある。）またはその薬学的に許容し得る塩、および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
［１７］式（Ｉ’’）における、
Ｒ^２’’およびＲ^３’’が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、下記式：

（式中、Ｙ’およびＺ’は、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表し；

は、単結合または二重結合を表し；環Ａ’は、５乃至８員の非芳香族複素環を表し；環Ｂ’は、５乃至６員の、非芳香族複素環または芳香族複素環を表し；ｍ’は、０乃至３の整数を表し；ならびに、^＊’は、カルボニル基との結合部位を表す。）
で表される縮合含窒素非芳香族複素環基を形成する、上記［１６］に記載の医薬組成物。
［１８］アミノ酸代謝異常症の治療、および／または予防に使用するための、上記［１２］～［１７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１９］フェニルケトン尿症、高チロシン血症（１－３型）、高メチオニン血症、メープルシロップ尿症、ホモシスチン尿症、非ケトーシス型高グリシン血症、プロピオン酸血症、メチルマロン酸血症およびイソ吉草酸血症からなる群より選択される疾患の治療、および／または予防に使用するための、上記［１２］～［１７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２０］フェニルケトン尿症の治療、および／または予防に使用するための、上記［１９］に記載の医薬組成物。
［２１］他の薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、上記［８］～［２０］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２２］他の薬剤が、Ｂ０ＡＴ１阻害剤である、上記［２１］に記載の医薬組成物。
［２３］他の薬剤が、ビタミン剤、アミノ酸代謝異常症の各種症状を緩和するための薬剤、抗うつ薬、抗不安薬またはＡＤＨＤ治療薬である、上記［２１］の医薬組成物
［２４］上記［８］～［２０］のいずれかに記載の医薬組成物と、他の薬剤とが別個に投与されることを特徴とする、上記［２１］～［２３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２５］上記［８］～［２０］のいずれかに記載の医薬組成物と、他の薬剤とが同時にまたは順次に投与されることを特徴とする、上記［２１］～［２３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２６］アミノ酸代謝異常症の治療、および／または予防に使用するための、上記［２１］～［２５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２７］フェニルケトン尿症、高チロシン血症（１－３型）、高メチオニン血症、メープルシロップ尿症、ホモシスチン尿症、非ケトーシス型高グリシン血症、プロピオン酸血症、メチルマロン酸血症およびイソ吉草酸血症からなる群より選択される疾患の治療、および／または予防に使用するための、上記［２１］～［２５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２８］上記［８］～［２０］のいずれかに記載の医薬組成物と他の薬剤を含有する医薬組成物。
［２９］アミノ酸代謝異常症の治療、および／または予防に使用するための、上記［２８］に記載の医薬組成物。
［３０］フェニルケトン尿症、高チロシン血症（１－３型）、高メチオニン血症、メープルシロップ尿症、ホモシスチン尿症、非ケトーシス型高グリシン血症、プロピオン酸血症、メチルマロン酸血症およびイソ吉草酸血症からなる群より選択される疾患の治療、および／または予防に使用するための、上記［２８］に記載の医薬組成物。
［３１］上記［１］～［７］のいずれかに記載のＢ０ＡＴ１阻害剤を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、当該哺乳動物におけるアミノ酸代謝異常症の予防または治療方法。
［３２］上記［１］～［７］のいずれかに記載のＢ０ＡＴ１阻害剤を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、当該哺乳動物におけるフェニルケトン尿症、高チロシン血症（１－３型）、高メチオニン血症、メープルシロップ尿症、ホモシスチン尿症、非ケトーシス型高グリシン血症、プロピオン酸血症、メチルマロン酸血症およびイソ吉草酸血症からなる群より選択される疾患の予防または治療方法。
［３３］上記［１２］～［１７］のいずれかに記載の医薬組成物を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、当該哺乳動物におけるアミノ酸代謝異常症の予防または治療方法。
［３４］上記［１２］～［１７］のいずれかに記載の医薬組成物を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、当該哺乳動物におけるフェニルケトン尿症、高チロシン血症（１－３型）、高メチオニン血症、メープルシロップ尿症、ホモシスチン尿症、非ケトーシス型高グリシン血症、プロピオン酸血症、メチルマロン酸血症およびイソ吉草酸血症からなる群より選択される疾患の予防または治療方法。
［３５］上記［８］～［２０］のいずれかに記載の医薬組成物と、他の薬剤とを同時にまたは順次に哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、当該哺乳動物におけるアミノ酸代謝異常症の予防または治療方法。
［３６］上記［８］～［２０］のいずれかに記載の医薬組成物と、他の薬剤とを同時にまたは順次に哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、当該哺乳動物におけるフェニルケトン尿症、高チロシン血症（１－３型）、高メチオニン血症、メープルシロップ尿症、ホモシスチン尿症、非ケトーシス型高グリシン血症、プロピオン酸血症、メチルマロン酸血症およびイソ吉草酸血症からなる群より選択される疾患の予防または治療方法。
［３７］アミノ酸代謝異常症の治療剤または予防剤を製造するための上記［１］～［７］のいずれかに記載のＢ０ＡＴ１阻害剤の使用。
［３８］フェニルケトン尿症、高チロシン血症（１－３型）、高メチオニン血症、メープルシロップ尿症、ホモシスチン尿症、非ケトーシス型高グリシン血症、プロピオン酸血症、メチルマロン酸血症およびイソ吉草酸血症からなる群より選択される疾患の治療剤または予防剤を製造するための上記［１］～［７］のいずれかに記載のＢ０ＡＴ１阻害剤の使用。
［３９］アミノ酸代謝異常症の治療剤または予防剤を製造するための上記［１２］～［１７］のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
［４０］フェニルケトン尿症、高チロシン血症（１－３型）、高メチオニン血症、メープルシロップ尿症、ホモシスチン尿症、非ケトーシス型高グリシン血症、プロピオン酸血症、メチルマロン酸血症およびイソ吉草酸血症からなる群より選択される疾患の治療剤または予防剤を製造するための上記［１２］～［１７］のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
［４１］アミノ酸代謝異常症の予防または治療に使用するための、上記［１２］～［１７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［４２］フェニルケトン尿症、高チロシン血症（１－３型）、高メチオニン血症、メープルシロップ尿症、ホモシスチン尿症、非ケトーシス型高グリシン血症、プロピオン酸血症、メチルマロン酸血症およびイソ吉草酸血症からなる群より選択される疾患の予防または治療に使用するための、上記［１２］～［１７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［４３］上記［１２］～［１７］のいずれかに記載の医薬組成物の製造方法。

本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容し得る塩は、Ｂ０ＡＴ１に対して、優れた阻害活性を有することから、当該化合物を含有する医薬組成物は、Ｂ０ＡＴ１阻害作用により症状を緩和させることができる疾患の治療、および／または予防のために有用である。当該疾患としては、例えば、フェニルケトン尿症、高チロシン血症（１－３型）、高メチオニン血症、メープルシロップ尿症、ホモシスチン尿症、非ケトーシス型高グリシン血症、プロピオン酸血症、メチルマロン酸血症、イソ吉草酸血症等のアミノ酸代謝異常症が挙げられる。これらアミノ酸代謝異常症は、非常に厳格な食事療法（アミノ酸制限食）が生涯続く等の長期の療養を必要とする指定難病であることから、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物は、当該アミノ酸代謝異常症に対して新規且つ効果的な予防および／または治療薬を提供し得る。

本明細書中に用いられる用語および各記号の定義について、以下に説明する。

本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。

本明細書中、「アルキル（基）」とは、アルカンの任意の炭素原子から１個の水素原子を除いた直鎖状または分岐鎖状の炭素数１以上の１価の基を意味し、特に炭素数範囲の限定がない場合には、Ｃ_１－２０アルキル基であり、中でも、Ｃ_１－６アルキル基が好ましい。

本明細書中、「Ｃ_１－２０アルキル（基）」とは、炭素原子数１～２０のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、エイコシル等が挙げられる。

本明細書中、「Ｃ_１－６アルキル（基）」とは、炭素原子数１～６のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｓｅｃ－ペンチル（ペンタン－２－イル）、３－ペンチル（ペンタン－３－イル）、ｔｅｒｔ－ペンチル（１，１－ジメチルプロピル）、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル等が挙げられる。

本明細書中、「Ｃ_１－４アルキル（基）」とは、炭素原子数１～４のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。

本明細書中、「ハロアルキル（基）」とは、前記アルキル基中の１以上（好ましくは、１乃至６個であり、より好ましくは、１乃至３個である。）の水素原子がハロゲンで置換された基を意味する。具体的には、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－クロロエチル、２－ブロモエチル、２－ヨードエチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２，２，３，３－テトラフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、４，４，４－トリフルオロブチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、６，６，６－トリフルオロヘキシル等が挙げられる。中でも、「ハロＣ_１－６アルキル」が好ましく、「ハロＣ_１－４アルキル」がより好ましい。

本明細書中、「シクロアルキル（基）」とは、環状アルキル基を意味し、特に炭素数範囲の限定がない場合には、好ましくは、Ｃ_３－８シクロアルキル基である。

本明細書中、「Ｃ_３－８シクロアルキル（基）」とは、炭素原子数３～８の環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。中でも、Ｃ_３－６シクロアルキル基が好ましい。

本明細書中、「Ｃ_３－８シクロアルキルオキシ（基）」とは、前記Ｃ_３－８シクロアルキル基が、酸素原子に結合した基を意味し、具体的には、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ等が挙げられる。

本明細書中、「Ｃ_３－８シクロアルキルスルファニル（基）」とは、前記Ｃ_３－８シクロアルキル基が、硫黄原子に結合した基を意味し、具体的には、例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル、シクロペンチルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、シクロヘプチルスルファニル、シクロオクチルスルファニル等が挙げられる。

本明細書中、「アルコキシ（基）」とは、直鎖または分岐鎖のアルキル基が酸素原子と結合した基を意味し、特に炭素数範囲の限定がない場合には、Ｃ_１－２０アルコキシ基であり、好ましくは、Ｃ_１－６アルコキシ基である。

本明細書中、「Ｃ_１－６アルコキシ（基）」とは、炭素原子数１～６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。中でも、Ｃ_１－４アルコキシ基が好ましい。

本明細書中、「ハロアルコキシ（基）」とは、前記アルコキシ基中の１以上の水素原子がハロゲンで置換された基を意味する。具体的には、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２－クロロエトキシ、２－ブロモエトキシ、２－ヨードエトキシ、２－フルオロエトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ、３，３，３－トリフルオロプロポキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、５，５，５－トリフルオロペンチルオキシ、６，６，６－トリフルオロヘキシルオキシ等が挙げられる。中でも、「ハロＣ_１－６アルコキシ」が好ましく、「ハロＣ_１－４アルコキシ」がより好ましい。

本明細書中、「アルキルスルファニル（基）」とは、直鎖または分岐鎖のアルキル基が硫黄原子と結合した基を意味し、好ましくは、Ｃ_１－６アルキルスルファニル基である。

本明細書中、「Ｃ_１－６アルキルスルファニル（基）」とは、炭素原子数１～６のアルキルスルファニル基を意味し、例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、ｓｅｃ－ブチルスルファニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルファニル、ペンチルスルファニル、イソペンチルスルファニル、ネオペンチルスルファニル、ヘキシルスルファニル等が挙げられる。

本明細書中、「ハロアルキルスルファニル（基）」とは、前記アルキルスルファニル基中の１以上の水素原子がハロゲンで置換された基を意味する。具体的には、例えば、フルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、２－クロロエチルスルファニル、２－ブロモエチルスルファニル、２－ヨードエチルスルファニル、２－フルオロエチルスルファニル、２，２－ジフルオロエチルスルファニル、２，２，２－トリフルオロエチルスルファニル、ペンタフルオロエチルスルファニル、２，２，３，３－テトラフルオロプロピルスルファニル、３，３，３－トリフルオロプロピルスルファニル、４，４，４－トリフルオロブチルスルファニル、５，５，５－トリフルオロペンチルスルファニル、６，６，６－トリフルオロヘキシルスルファニル等が挙げられる。中でも、「ハロＣ_１－６アルキルスルファニル」が好ましい。

本明細書中、「Ｃ_１－６アルキルスルホニル（基）」とは、スルホニル基（－Ｓ（＝Ｏ）_２－）に前記「Ｃ_１－６アルキル」基が結合した基、すなわち、炭素数が１～６の直鎖または分岐鎖アルキルスルホニル基を意味する。該「Ｃ_１－６アルキルスルホニル（基）」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、１－エチルプロピルスルホニル、へキシルスルホニル等が挙げられる。

本明細書中、「アルキル－カルボニル（基）」とは、前記アルキル基がカルボニル基に結合した基を意味し、特に炭素数範囲は限定されないが、好ましくは、Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基である。

本明細書中、「アルコキシ－カルボニル（基）」とは、前記アルコキシ基がカルボニル基に結合した基を意味し、特に炭素数範囲は限定されないが、好ましくは、Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基である。

本明細書中、「１乃至２個のＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル（基）」とは、カルバモイル基（－ＣＯＮＨ_２）の１または２個の水素原子が、それぞれ独立して、前記Ｃ_１－６アルキル基に置換されていてもよい基を意味し、好ましくは、モノ－もしくはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基である。

本明細書中、「アリール（基）」とは、芳香族性を示す単環式あるいは多環式（縮合）の炭化水素基を意味し、具体的には、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、ビフェニリル、２－アンスリル、フルオレニル等のＣ_６－１４アリール基が挙げられ、中でも、Ｃ_６－１０アリール基が好ましい。

本明細書中、「Ｃ_６－１０アリール（基）」としては、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチルが挙げられ、中でも、フェニルが好ましい。

本明細書中、「アリール－カルボニル（基）」とは、前記アリール基がカルボニル基に結合した基を意味し、特に炭素数範囲は限定されないが、好ましくは、Ｃ_６－１４アリール－カルボニル基である。

本明細書中、「Ｃ_６－１４アリールオキシ（基）」とは、前記Ｃ_６－１４アリール基が、酸素原子に結合した基を意味し、具体的には、例えば、フェニルオキシ、１－ナフチルオキシ、２－ナフチルオキシ、ビフェニリルオキシ、２－アンスリルオキシ等が挙げられる。中でも、フェニルオキシ基が特に好ましい。

本明細書中、「Ｃ_６－１４アリールスルホニル（基）」とは、前記Ｃ_６－１４アリール基が、スルホニル基（－Ｓ（＝Ｏ）_２－）の硫黄原子に結合した基を意味し、例えば、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニル等が挙げられる。

本明細書中、「Ｃ_６－１４アリールスルホニルオキシ（基）」とは、前記Ｃ_６－１４アリール基が、スルホニルオキシ基（－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｏ－）の硫黄原子に結合した基を意味し、例えば、フェニルスルホニルオキシ、１－ナフチルスルホニルオキシ、２－ナフチルスルホニルオキシ等が挙げられる。

本明細書中、「Ｃ_７－１８アラルキル（基）」とは、前記Ｃ_６－１４アリール基が、前記Ｃ_１－４アルキル基に結合した基を意味し、具体的には、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。中でも、Ｃ_７－１０アラルキル基が好ましく、ベンジル基が特に好ましい。

本明細書中、「Ｃ_７－１８アラルキルオキシ（基）」とは、前記Ｃ_７－１８アラルキル基が、酸素原子に結合した基を意味し、具体的には、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、ビフェニリルメチルオキシ等が挙げられる。中でも、ベンジルオキシ基が特に好ましい。

本明細書中、「アシル（基）」とは、ホルミル基、直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル－カルボニル基、またはアリール－カルボニル基を意味し、特に炭素数範囲は限定されないが、好ましくは、ホルミル基、Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、またはＣ_６－１４アリール－カルボニル基である。アシル（基）の好適な具体例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル（ピバロイル）、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイル等が挙げられる。

本明細書中、「アシルオキシ（基）」とは、前記アシル基が酸素原子と結合した基を意味し、好ましくは、Ｃ_１－６アルキル－カルボニルオキシ基、またはＣ_６－１４アリール－カルボニルオキシ基である。

本明細書中、「Ｃ_１－６アルキル基およびＣ_１－６アルコキシ－カルボニル基からなる群より選択される１乃至２個の置換基で置換されていてもよいアミノ（基）」とは、無置換のアミノ基、または、アミノ基の１乃至２個の水素原子が前記Ｃ_１－６アルキル基および／またはＣ_１－６アルコキシ－カルボニル基に置換された基を意味する。

本明細書中、「複素環（基）」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、（ｉ）芳香族複素環基、（ｉｉ）非芳香族複素環基、（ｉｉｉ）６乃至１０員の架橋環式非芳香族複素環基、および（ｉｖ）６乃至１２員のスピロ環式の非芳香族複素環基が挙げられる。

本明細書中、「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を含有する５乃至１４員の芳香族複素環基が挙げられる。

該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル等の５または６員の単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、チエノピリジル、フロピリジル、ピロロピリジル、ピラゾロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等の８乃至１４員の縮合芳香族複素環基（縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基）が挙げられる。

本明細書中、「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を含有する３乃至１４員の非芳香族複素環基が挙げられる。

該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニル等の３乃至１０員単環式非芳香族複素環基（好ましくは５乃至８員単環式非芳香族複素環基）；
テトラヒドロトリアゾロピリジル、テトラヒドロトリアゾロピラジニル、テトラヒドロピラゾロピラジニル、ジヒドロピラゾロピロリル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾロピリジル、ジヒドロイミダゾロピリジル、ジヒドロイミダゾロピロリル、テトラヒドロイミダゾロピラジニル、ジヒドロピリミドピロリル、ジヒドロピリドピロリル、テトラヒドロピリドピリジル、テトラヒドロオキサゾロピラジニル、テトラヒドロピリドピリジル、テトラヒドロトリアゾロジアゼピニル、オクタヒドロ－１，４－オキサジノピラジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ－キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ－β－カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリル等の９乃至１４員の縮合非芳香族複素環基（縮合多環式（好ましくは２環式）非芳香族複素環基）が挙げられる。

該「非芳香族複素環基」のより好適な例としては、ピロリジニル、ピペリジル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル等が挙げられる。中でも、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル等の縮合非芳香族複素環基が特に好ましい。

本明細書中、「６乃至１０員の架橋環式の非芳香族複素環基」の好適な例としては、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、キヌクリジニル等が挙げられる。

本明細書中、「６乃至１２員のスピロ環式の非芳香族複素環基」の好適な例としては、２，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプチル等が挙げられる。

本明細書中、「含窒素芳香族複素環基」または「含窒素非芳香族複素環基」とは、前記芳香族複素環基または非芳香族複素環基のうち、少なくとも１個の窒素原子を環構成原子として有する基を意味する。

本明細書中、「置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基および非芳香族複素環基からなる群より選択される１個の置換基で置換されたアミノスルホニル（基）」とは、アミノスルホニル基（－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＨ_２）の１個の水素原子が、置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基または非芳香族複素環基で置換された基を意味する。

本明細書中、「トリ置換シリル（基）」とは、同一または異なる３個の置換基（例、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_６－１０アリール基等）により置換されたシリル基を意味し、当該基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基（好ましくは、トリＣ_１－６アルキルシリル基）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、トリフェニルシリル基等が挙げられる。

本明細書中、「トリ置換シリルオキシ（基）」とは、トリ置換シリル基が酸素原子に結合した基を意味し、当該基としては、例えば、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、トリイソプロピルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ基等のトリアルキルシリルオキシ基（好ましくは、トリＣ_１－６アルキルシリルオキシ基）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ基、トリフェニルシリルオキシ基等が挙げられる。

本明細書中、「置換されていてもよい」とは、無置換であるか、または置換可能な任意の位置において特定の置換基で置換される（任意の水素原子が置換基と置き換わる）ことを意味する。該「置換基」としては、特に限定されないが、下記（置換基群ａ）、（置換基群ａ’）、（置換基群ａ’’）、（置換基群ｂ）、（置換基群ｃ）および（置換基群ｄ）からなる群より選択される置換基が挙げられる。特に置換基群が特定されていない場合は、下記（置換基群ｄ）から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいことを意味する。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、通常１乃至５個であり、好ましくは1乃至３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一で
も異なっていてもよい。

（置換基群ａ）：
ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
カルボキシ基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルホニル基；
Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基；
Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基；
ヒドロキシ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい１乃至２個のＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
ジＣ_１－６アルキルアミノ基；
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基；
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基；
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環基（好ましくは、５乃至６員の含窒素芳香族複素環基）；ならびに
置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、５乃至６員の非芳香族複素環基）。

（置換基群ａ’）：
ヒドロキシ基；
カルボキシ基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基）；
ヒドロキシ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい１乃至２個のＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基）；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル基）；
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい５乃至６員の含窒素芳香族複素環基（例、ピリダジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、トリアゾリル基、ピリミジニル基、オキサジアゾリル基、イミダゾリル基）；ならびに
置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい５乃至６員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基）

（置換基群ａ’’）：
ヒドロキシ基；
カルボキシ基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基）；
ヒドロキシ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい１乃至２個のＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基）；ならびに
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル基）。

（置換基群ｂ）：
ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
カルボキシ基；
オキソ基；
チオキソ基；
Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基およびＣ_１－６アルコキシ－カルボニル基からなる群より選択される１乃至２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルホニル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル－カルボニル基；
Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基；
ヒドロキシ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい１乃至２個のＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基および非芳香族複素環基からなる群より選択される１個の置換基で置換されたアミノスルホニル基；
トリ置換シリル基；
トリ置換シリルオキシ基；
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基；
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基；ならびに
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環基（好ましくは、５乃至６員の含窒素芳香族複素環基）。

（置換基群ｃ）：
ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
カルボキシ基；
Ｃ_１－６アルキル基およびＣ_１－６アルコキシ－カルボニル基からなる群より選択される１乃至２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルホニル基；
Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基；
Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基；
ヒドロキシ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい１乃至２個のＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基；ならびに
ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環基（好ましくは、５乃至６員の含窒素芳香族複素環基）。

（置換基群ｄ）：
ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
カルボキシ基；
ニトロ基；
シアノ基；
Ｃ_１－６アルキル基およびＣ_１－６アルコキシ－カルボニル基からなる群より選択される１乃至２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
置換基群ａから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基；
置換基群ａから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基；
Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基；
置換基群ａから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルホニル基；
置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基；
置換基群ａから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいアシル基；
置換基群ａから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいアシルオキシ基；
置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基；
置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６－１４アリールオキシ基；
置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６－１４アリールスルホニル基；
置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６－１４アリールスルホニルオキシ基；
置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_７－１８アラルキル基；
置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_７－１８アラルキルオキシ基；
ヒドロキシ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい１乃至２個のＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
ヒドロキシ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい１乃至２個のＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基；
オキソ基；
チオキソ基；
モノ－若しくはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基；
アジド基；
トリ置換シリル基；
トリ置換シリルオキシ基；
置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基；ならびに
置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基。
ただし、（置換基群ｄ）が、「置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基」または「置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基」の任意置換基を表す場合は、「置換基群ａから選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基」および「置換基群ｂから選択される置換基で置換されていてもよいＣ_７－１８アラルキル基」以外の置換基を意味する。

本明細書中、「その薬学的に許容し得る塩」とは、医薬として使用することができる塩を意味する。本発明の化合物（Ｉ）が、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基または酸と反応させることにより、塩基性塩または酸性塩にすることができるので、その塩を示す。塩は、水溶性のものが好ましい。

本発明の化合物（Ｉ）の薬学的に許容し得る「塩基性塩」としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等のアンモニウム塩；Ｎ－メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ－メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４－ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩等の有機塩基塩等が挙げられ、好ましくは、アルカリ金属塩である。

本発明の化合物（Ｉ）の薬学的に許容し得る「酸性塩」としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、好ましくは、ハロゲン化水素酸塩（特に、塩酸塩）である。

本明細書中、「その塩」とは、前記「その薬学的に許容し得る塩」を包含する塩全般を意味する。

本明細書中、「予防」には、疾患の発症の防止、疾患の発症の遅延、および病態発生の防止が含まれる。「予防的有効量」とは、予防目的を達成するに足る有効成分の用量をいう。

本明細書中、「治療」には、疾患の治癒、疾患の病態（例えば、１つまたは複数の症状）の改善、および疾患（の重篤度）の進展の抑制が含まれる。「治療的有効量」とは、治療目的を達成するに足る有効成分の用量をいう。したがって、「改善」は、「治療」に包含される概念である。

本明細書中、「対象」とは、疾患または疾患の病態を予防および／または治療（もしくは改善）するために必要な有効量の有効成分を含有する医薬（医薬組成物）を投与する対象を意味する。当該「対象」としては、ヒトまたは非ヒト動物が挙げられ、特に哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル等）が挙げられる。

本明細書中、「Ｂ０ＡＴ１阻害剤」とは、腎臓でフェニルアラニン等の中性アミノ酸の再吸収を担うトランスポーターであるＢ０ＡＴ１を阻害する作用を有する化合物からなる薬剤を意味する。とりわけ、本発明の化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容し得る塩は、Ｂ０ＡＴ１に対して優れた阻害活性を示す。Ｂ０ＡＴ１の阻害活性は、例えば、非特許文献１１（SLAS Discovery, 2019; 24(2): p.111-120）に記載の方法や後述する試験例に記載の方法により測定することができる。

本明細書中、「Ｂ０ＡＴ１阻害作用により症状を緩和させることができる疾患」とは、アミノ酸代謝経路に関連する遺伝子の変異等により、血中の中性アミノ酸レベルが亢進することに起因する疾患を意味する。当該疾患としては、具体的には、例えば、フェニルケトン尿症、高チロシン血症（１－３型）、高メチオニン血症、メープルシロップ尿症、ホモシスチン尿症、非ケトーシス型高グリシン血症、プロピオン酸血症、メチルマロン酸血症、イソ吉草酸血症等のアミノ酸代謝異常症が挙げられる。

本明細書中、式（Ｉ）（式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）も含む）中、および各実施例化合物の化学式中の二重結合の配置は、化学式中の記載の有無に関わらず、全てＥ配置である。

（本発明の化合物（化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ’）および化合物（Ｉ’’）））
以下、化合物（Ｉ）の前記式（Ｉ）中の各基について説明する。

Ｒ^１は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルファニル基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキルスルファニル基、ペンタフルオロスルファニル基、置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基、または置換されていてもよい５乃至６員の芳香族複素環基を表す。

Ｒ^１は、好ましくは、Ｃ_２－６アルキル基、ハロＣ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_２－６アルコキシ基、ハロＣ_２－６アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル－Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_２－６アルキルスルファニル基、ハロＣ_１－６アルキルスルファニル基、Ｃ_３－６シクロアルキルスルファニル基、ペンタフルオロスルファニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基、または、ハロゲン原子若しくはＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよい５乃至６員の含窒素芳香族複素環基であり、
より好ましくは、ハロＣ_１－４アルキル基である。

ｎ個のＸは、それぞれ独立して、フッ素原子または塩素原子を表す。

Ｘは、好ましくは、塩素原子である。

ｎは、０乃至２の整数を表す。

ｎは、好ましくは、０または１であり、より好ましくは、０である。

Ｒ^２は、前記置換基群ａから選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基を表す。

Ｒ^２は、好ましくは、前記置換基群ａから選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ_１－４アルキル基であり、
より好ましくは、前記置換基群ａ’から選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ_１－４アルキル基であり、
さらに好ましくは、前記置換基群ａ’’から選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ_１－４アルキル基である。

Ｒ^３は、前記置換基群ａから選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基または前記置換基群ｂから選択される置換基で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル基を表す。

Ｒ^３は、好ましくは、前記置換基群ａから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル基であり、
より好ましくは、前記置換基群ａ’から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル基であり、
さらに好ましくは、前記置換基群ａ’’から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル基である。

Ｒ^２およびＲ^３は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される置換基で置換されていてもよい、含窒素非芳香族複素環基を形成してもよい。

かかる場合、Ｒ^２およびＲ^３は、好ましくは、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、３乃至１０員（好ましくは、５乃至８員）の単環式含窒素非芳香族複素環基、６乃至１０員の架橋環式含窒素非芳香族複素環基、６乃至１２員のスピロ環式含窒素非芳香族複素環基、または９乃至１４員の縮合含窒素非芳香族複素環基を形成し、
より好ましくは、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル基、ジアゼパニル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル基、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル基または２，６－ジアザスピロ［３．３］へプチル基であり、さらに好ましくは、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジニル、ピペリジル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニルまたは１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニルであり、特に好ましくは、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニルまたは１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニルである。

また、縮合含窒素非芳香族複素環基の好ましい態様としては、Ｒ^２およびＲ^３は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、下記式：

（式中、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表し；

は、単結合または二重結合を表し；環Ａは、５乃至８員の非芳香族複素環を表し；環Ｂは、５乃至６員の、非芳香族複素環若しくは芳香族複素環、またはベンゼン環を表し；ｍは、０乃至３の整数を表し；ならびに、^＊は、カルボニル基との結合部位を表す。）
で表される縮合含窒素非芳香族複素環基（例、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、下記式：

（式中、^＊は、カルボニル基との結合部位を表す。）
で表される縮合含窒素非芳香族複素環基）を形成し、
別の好ましい態様としては、Ｒ^２およびＲ^３は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される置換基で置換されていてもよい、下記式：

（式中、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表し；

は、単結合または二重結合を表し；環Ａは、５乃至８員の非芳香族複素環を表し；環Ｂは、５乃至６員の、非芳香族複素環または芳香族複素環を表し；ｍは、０乃至３の整数を表し；ならびに、^＊は、カルボニル基との結合部位を表す。）
で表される縮合含窒素非芳香族複素環基（例、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、下記式：

（式中、^＊は、カルボニル基との結合部位を表す。）
で表される縮合含窒素非芳香族複素環基）を形成する。

化合物（Ｉ）としては、以下の化合物が好適である。
［化合物（ＩＡ）］
Ｒ^１が、Ｃ_２－６アルキル基、ハロＣ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_２－６アルコキシ基、ハロＣ_２－６アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル－Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_２－６アルキルスルファニル基、ハロＣ_１－６アルキルスルファニル基、Ｃ_３－６シクロアルキルスルファニル基、ペンタフルオロスルファニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基、または、ハロゲン原子若しくはＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよい５乃至６員の含窒素芳香族複素環基であり；
ｎ個のＸが、それぞれ独立して、フッ素原子または塩素原子（好ましくは、塩素原子）であり、
ｎが、０乃至２の整数（好ましくは、０または１）であり；
Ｒ^２が、前記置換基群ａから選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ_１－４アルキル基であり；および
Ｒ^３が、前記置換基群ａから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル基である、
化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容しうる塩。

［化合物（ＩＢ）］
Ｒ^１が、Ｃ_２－６アルキル基、ハロＣ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_２－６アルコキシ基、ハロＣ_２－６アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル－Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_２－６アルキルスルファニル基、ハロＣ_１－６アルキルスルファニル基、Ｃ_３－６シクロアルキルスルファニル基、ペンタフルオロスルファニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基、または、ハロゲン原子若しくはＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよい５乃至６員の含窒素芳香族複素環基であり；
ｎが、０であり；
Ｒ^２が、前記置換基群ａ’から選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ_１－４アルキル基であり；および
Ｒ^３が、前記置換基群ａ’から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル基である、
化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容しうる塩。

［化合物（ＩＣ）］
Ｒ^１が、ハロＣ_１－４アルキル基であり；
ｎが、０であり；
Ｒ^２が、前記置換基群ａ’’から選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ_１－４アルキル基であり；および
Ｒ^３が、前記置換基群ａ’’から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル基である、
化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容しうる塩。

［化合物（ＩＤ）］
Ｒ^１が、Ｃ_２－６アルキル基、ハロＣ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_２－６アルコキシ基、ハロＣ_２－６アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル－Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_２－６アルキルスルファニル基、ハロＣ_１－６アルキルスルファニル基、Ｃ_３－６シクロアルキルスルファニル基、ペンタフルオロスルファニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基、または、ハロゲン原子若しくはＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよい５乃至６員の含窒素芳香族複素環基であり；
ｎ個のＸが、それぞれ独立して、フッ素原子または塩素原子（好ましくは、塩素原子）であり、
ｎが、０乃至２の整数（好ましくは、０または１）であり；ならびに
Ｒ^２およびＲ^３が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、３乃至１０員（好ましくは、５乃至８員）の単環式含窒素非芳香族複素環基、６乃至１０員の架橋環式含窒素非芳香族複素環基、６乃至１２員のスピロ環式含窒素非芳香族複素環基、または９乃至１４員の縮合含窒素非芳香族複素環基（例、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル基、ジアゼパニル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル基、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル基、２，６－ジアザスピロ［３．３］へプチル基等）を形成する、
化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容しうる塩。

［化合物（ＩＥ）］
Ｒ^１が、ハロＣ_１－４アルキル基であり；
ｎが、０であり；ならびに
Ｒ^２およびＲ^３が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、３乃至１０員（好ましくは、５乃至８員）の単環式含窒素非芳香族複素環基、６乃至１０員の架橋環式含窒素非芳香族複素環基、６乃至１２員のスピロ環式含窒素非芳香族複素環基、または９乃至１４員の縮合含窒素非芳香族複素環基（例、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル基、ジアゼパニル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル基、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル基、２，６－ジアザスピロ［３．３］へプチル基等）を形成する、
化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容しうる塩。

［化合物（ＩＦ）］
Ｒ^１が、Ｃ_２－６アルキル基、ハロＣ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_２－６アルコキシ基、ハロＣ_２－６アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル－Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_２－６アルキルスルファニル基、ハロＣ_１－６アルキルスルファニル基、Ｃ_３－６シクロアルキルスルファニル基、ペンタフルオロスルファニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基、または、ハロゲン原子若しくはＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよい５乃至６員の含窒素芳香族複素環基であり；
ｎ個のＸが、それぞれ独立して、フッ素原子または塩素原子（好ましくは、塩素原子）であり、
ｎが、０乃至２の整数（好ましくは、０または１）であり；ならびに
Ｒ^２およびＲ^３が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、縮合含窒素非芳香族複素環基を形成する、
化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容しうる塩。

［化合物（ＩＧ）］
Ｒ^１が、ハロＣ_１－４アルキル基であり；
ｎが、０であり；ならびに
Ｒ^２およびＲ^３が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、９乃至１４員の縮合含窒素非芳香族複素環基を形成する、
化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容しうる塩。

［化合物（ＩＨ）］
Ｒ^１が、Ｃ_２－６アルキル基、ハロＣ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_２－６アルコキシ基、ハロＣ_２－６アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル－Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_２－６アルキルスルファニル基、ハロＣ_１－６アルキルスルファニル基、Ｃ_３－６シクロアルキルスルファニル基、ペンタフルオロスルファニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基、または、ハロゲン原子若しくはＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよい５乃至６員の含窒素芳香族複素環基であり；
ｎ個のＸが、それぞれ独立して、フッ素原子または塩素原子（好ましくは、塩素原子）であり、
ｎが、０乃至２の整数（好ましくは、０または１）であり；ならびに
Ｒ^２およびＲ^３が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、下記式：

（式中、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表し；

は、単結合または二重結合を表し；環Ａは、５乃至８員の非芳香族複素環を表し；環Ｂは、５乃至６員の、非芳香族複素環若しくは芳香族複素環、またはベンゼン環を表し；ｍは、０乃至３の整数を表し；ならびに、^＊は、カルボニル基との結合部位を表す。）
で表される９乃至１４員の縮合含窒素非芳香族複素環基（例、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、下記式：

（式中、^＊は、カルボニル基との結合部位を表す。）
で表される縮合含窒素非芳香族複素環基）
を形成する、
化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容しうる塩。

［化合物（ＩＪ）］
Ｒ^１が、Ｃ_２－６アルキル基、ハロＣ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_２－６アルコキシ基、ハロＣ_２－６アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル－Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_２－６アルキルスルファニル基、ハロＣ_１－６アルキルスルファニル基、Ｃ_３－６シクロアルキルスルファニル基、ペンタフルオロスルファニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基、または、ハロゲン原子若しくはＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよい５乃至６員の含窒素芳香族複素環基であり；
ｎ個のＸが、それぞれ独立して、フッ素原子または塩素原子（好ましくは、塩素原子）であり、
ｎが、０乃至２の整数（好ましくは、０または１）であり；ならびに
Ｒ^２およびＲ^３が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、下記式：

（式中、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表し；

は、単結合または二重結合を表し；環Ａは、５乃至８員の非芳香族複素環を表し；環Ｂは、５乃至６員の、非芳香族複素環または芳香族複素環を表し；ｍは、０乃至３の整数を表し；ならびに、^＊は、カルボニル基との結合部位を表す。）
で表される９乃至１４員の縮合含窒素非芳香族複素環基（例、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、下記式：

（式中、^＊は、カルボニル基との結合部位を表す。）
で表される縮合含窒素非芳香族複素環基）を形成する、
化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容しうる塩。

［化合物（ＩＫ）］
Ｒ^１が、ハロＣ_１－４アルキル基であり；
ｎが、０であり；ならびに
Ｒ^２およびＲ^３が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、下記式：

（式中、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表し；

は、単結合または二重結合を表し；環Ａは、５乃至８員の非芳香族複素環を表し；環Ｂは、５乃至６員の、非芳香族複素環若しくは芳香族複素環、またはベンゼン環を表し；ｍは、０乃至３の整数を表し；ならびに、^＊は、カルボニル基との結合部位を表す。）
で表される縮合含窒素非芳香族複素環基（例、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、下記式：

（式中、^＊は、カルボニル基との結合部位を表す。）
で表される縮合含窒素非芳香族複素環基）
を形成する、
化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容しうる塩。

［化合物（ＩＬ）］
Ｒ^１が、ハロＣ_１－４アルキル基であり；
ｎが、０であり；ならびに
Ｒ^２およびＲ^３が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、下記式：

（式中、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表し；

は、単結合または二重結合を表し；環Ａは、５乃至８員の非芳香族複素環を表し；環Ｂは、５乃至６員の、非芳香族複素環または芳香族複素環を表し；ｍは、０乃至３の整数を表し；ならびに、^＊は、カルボニル基との結合部位を表す。）
で表される縮合含窒素非芳香族複素環基（例、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、下記式：

（式中、^＊は、カルボニル基との結合部位を表す。）
で表される縮合含窒素非芳香族複素環基）を形成する、
化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容しうる塩。

［化合物（ＩＭ）］
Ｒ^１が、Ｃ_２－６アルキル基、ハロＣ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_２－６アルコキシ基、ハロＣ_２－６アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル－Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_２－６アルキルスルファニル基、ハロＣ_１－６アルキルスルファニル基、Ｃ_３－６シクロアルキルスルファニル基、ペンタフルオロスルファニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基、または、ハロゲン原子若しくはＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよい５乃至６員の含窒素芳香族複素環基であり；
ｎ個のＸが、それぞれ独立して、フッ素原子または塩素原子（好ましくは、塩素原子）であり、
ｎが、０乃至２の整数（好ましくは、０または１）であり；ならびに
Ｒ^２およびＲ^３が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジニル基、ピペリジル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル基、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル基または１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル基（好ましくは、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニルまたは１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル）である、
化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容しうる塩。

［化合物（ＩＮ）］
Ｒ^１が、ハロＣ_１－４アルキル基であり；
ｎが、０であり；ならびに
Ｒ^２およびＲ^３が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジニル基、ピペリジル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル基、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル基または１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル基（好ましくは、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニルまたは１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル）である、
化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容しうる塩。

本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容しうる塩のうち、前記式（Ｉ’）および前記式（Ｉ’’）で表される化合物（すなわち、化合物（Ｉ’）および化合物（Ｉ’’））またはそれらの塩は、新規化合物である。

以下、前記式（Ｉ’）中の各基について説明する。

Ｒ^１’は、Ｃ_２－６アルキル基、ハロＣ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_２－６アルコキシ基、ハロＣ_２－６アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル－Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_２－６アルキルスルファニル基、ハロＣ_１－６アルキルスルファニル基、Ｃ_３－６シクロアルキルスルファニル基、ペンタフルオロスルファニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基、または、ハロゲン原子若しくはＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよい５乃至６員の含窒素芳香族複素環基を表す。

Ｒ^１’は、好ましくは、ハロＣ_１－４アルキル基である。

ｎ’個のＸ’は、それぞれ独立して、フッ素原子または塩素原子を表す。

Ｘ’は、好ましくは、塩素原子である。

ｎ’は、０乃至２の整数を表す。

ｎ’は、好ましくは、０または１であり、より好ましくは、０である。

Ｒ^２’は、前記置換基群ａから選択される置換基で置換されたＣ_１－４アルキル基を表す。

Ｒ^２’は、好ましくは、前記置換基群ａ’から選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ_１－４アルキル基である。

Ｒ^３’は、前記置換基群ａから選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル基または前記置換基群ｂから選択される置換基で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル基を表す。

Ｒ^３’は、好ましくは、前記置換基群ａ’から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル基であり、
より好ましくは、前記置換基群ａ’’から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル基である。

また、別の態様として、Ｒ^２’およびＲ^３’は、互いに結合して、Ｒ^２’およびＲ^３’が結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される置換基で置換されていてもよい、含窒素非芳香族複素環基を形成してもよい。

かかる態様において、Ｒ^２’およびＲ^３’は、好ましくは、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、３乃至１０員（好ましくは、５乃至８員）の単環式の含窒素非芳香族複素環基、６乃至１０員の架橋環式の含窒素非芳香族複素環基、６乃至１２員のスピロ環式の含窒素非芳香族複素環基、または９乃至１４員の縮合非芳香族複素環基を形成し、
より好ましくは、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル基、ジアゼパニル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル基、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル基または２，６－ジアザスピロ［３．３］へプチル基であり、さらに好ましくは、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジニル基、ピペリジル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル基、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル基または１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル基であり、特に好ましくは、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニルまたは１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニルである。

化合物（Ｉ’）としては、以下の化合物が好適である。
［化合物（Ｉ’Ａ）］
Ｒ^１’が、Ｃ_２－６アルキル基、ハロＣ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_２－６アルコキシ基、ハロＣ_２－６アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル－Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_２－６アルキルスルファニル基、ハロＣ_１－６アルキルスルファニル基、Ｃ_３－６シクロアルキルスルファニル基、ペンタフルオロスルファニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基、または、ハロゲン原子若しくはＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよい５乃至６員の含窒素芳香族複素環基であり；
ｎ’個のＸ’が、それぞれ独立して、フッ素原子または塩素原子（好ましくは、塩素原子）であり、
ｎ’が、０乃至２の整数（好ましくは、０または１）であり；
Ｒ^２’が、前記置換基群ａから選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ_１－４アルキル基であり；および
Ｒ^３’が、前記置換基群ａから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル基である、
化合物（Ｉ’）またはその塩（ただし、下式：

で表される化合物を除く。）。

［化合物（Ｉ’Ｂ）］
Ｒ^１’が、ハロＣ_１－４アルキル基であり；
ｎ’個のＸ’が、それぞれ独立して、フッ素原子または塩素原子（好ましくは、塩素原子）であり、
ｎ’が、０乃至２の整数（好ましくは、０または１、より好ましくは、０）であり；
Ｒ^２’が、前記置換基群ａ’から選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ_１－４アルキル基であり；および
Ｒ^３’が、前記置換基群ａ’から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル基である、
化合物（Ｉ’）またはその塩。

［化合物（Ｉ’Ｃ）］
Ｒ^１’が、ハロＣ_１－４アルキル基であり；
ｎ’が、０であり；
Ｒ^２’が、前記置換基群ａ’’から選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ_１－４アルキル基であり；および
Ｒ^３’が、前記置換基群ａ’’から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル基である、
化合物（Ｉ’）またはその塩。

［化合物（Ｉ’Ｄ）］
Ｒ^１’が、Ｃ_２－６アルキル基、ハロＣ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_２－６アルコキシ基、ハロＣ_２－６アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル－Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_２－６アルキルスルファニル基、ハロＣ_１－６アルキルスルファニル基、Ｃ_３－６シクロアルキルスルファニル基、ペンタフルオロスルファニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基、または、ハロゲン原子若しくはＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよい５乃至６員の含窒素芳香族複素環基であり；
ｎ’個のＸ’が、それぞれ独立して、フッ素原子または塩素原子（好ましくは、塩素原子）であり、
ｎ’が、０乃至２の整数（好ましくは、０または１）であり；ならびに
Ｒ^２’およびＲ^３’が、互いに結合して、Ｒ^２’およびＲ^３’が結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、含窒素非芳香族複素環基を形成する、
化合物（Ｉ’）またはその塩（ただし、下式：

で表される化合物を除く。）。

［化合物（Ｉ’Ｅ）］
Ｒ^１’が、ハロＣ_１－４アルキル基であり；
ｎ’個のＸ’が、それぞれ独立して、フッ素原子または塩素原子（好ましくは、塩素原子）であり、
ｎ’が、０乃至２の整数（好ましくは、０または１、より好ましくは、０）であり；
Ｒ^２’およびＲ^３’が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、３乃至１０員の単環式含窒素非芳香族複素環基、６乃至１０員の架橋環式含窒素非芳香族複素環基、または６乃至１２員のスピロ環式含窒素非芳香族複素環基、または９乃至１４員の縮合含窒素非芳香族複素環基を形成する、
化合物（Ｉ’）またはその塩。

［化合物（Ｉ’Ｆ）］
Ｒ^１’が、ハロＣ_１－４アルキル基であり；
ｎ’個のＸ’が、それぞれ独立して、フッ素原子または塩素原子（好ましくは、塩素原子）であり、
ｎ’が、０乃至２の整数（好ましくは、０または１、より好ましくは、０）であり；
Ｒ^２’およびＲ^３’が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、３乃至１０員の単環式含窒素非芳香族複素環基、６乃至１０員の架橋環式含窒素非芳香族複素環基、または６乃至１２員のスピロ環式含窒素非芳香族複素環基、または９乃至１４員の縮合含窒素非芳香族複素環基（例、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル基、ジアゼパニル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル基、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル基、２，６－ジアザスピロ［３．３］へプチル基等）を形成する、
化合物（Ｉ’）またはその塩。

［化合物（Ｉ’Ｇ）］
Ｒ^１’が、ハロＣ_１－４アルキル基であり；
ｎ’個のＸ’が、それぞれ独立して、フッ素原子または塩素原子（好ましくは、塩素原子）であり、
ｎ’が、０乃至２の整数（好ましくは、０または１、より好ましくは、０）であり；
Ｒ^２’およびＲ^３’が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジニル基、ピペリジル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル基、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル基または１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル基（好ましくは、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニルまたは１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル）を形成する、
化合物（Ｉ’）またはその塩。

次に、前記式（Ｉ’’）中の各基について説明する。

Ｒ^１’’は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルファニル基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキルスルファニル基、ペンタフルオロスルファニル基、置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基、または置換されていてもよい５乃至６員の芳香族複素環基を表す。

Ｒ^１’’は、好ましくは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキルオキシ基、ペンタフルオロスルファニル基、または置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基であり、より好ましくは、ハロＣ_１－４アルキル基である。

ｎ’’個のＸ’’は、それぞれ独立して、フッ素原子または塩素原子を表す。

Ｘ’’は、好ましくは、塩素原子である。

ｎ’’は、０乃至２の整数を表す。

ｎ’’は、好ましくは、０または１であり、より好ましくは、０である。

Ｒ^２’’は、
（ｉ）前記置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい５乃至６員の単環式含窒素芳香族複素環基、および
（ｉｉ）前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい５乃至６員の単環式含窒素非芳香族複素環基
からなる群より選択される基で置換され、かつ、さらに前記置換基群ａから選択される置換基で置換されていてもよい、Ｃ_１－４アルキル基を表す。

Ｒ^２’’は、好ましくは、前記置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい５乃至６員の単環式含窒素芳香族複素環基（例、ピリダジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、トリアゾリル基、ピリミジニル基、オキサジアゾリル基、イミダゾリル基）で置換され、かつ、さらに前記置換基群ａ’’から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ_１－４アルキル基である。

Ｒ^３’’は、前記置換基群ａから選択される置換基で置換されたＣ_１－４アルキル基を表す。

Ｒ^３’’は、好ましくは、前記置換基群ａ’から選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ_１－４アルキル基であり、
より好ましくは、前記置換基群ａ’’から選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ_１－４アルキル基である。

また、別の態様として、Ｒ^２’’およびＲ^３’’は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される置換基で置換されていてもよい、縮合含窒素非芳香族複素環基（ただし、テトラヒドロキノリル基およびテトラヒドロイソキノリル基を除く。）を形成してもよい。

かかる態様において、Ｒ^２’’およびＲ^３’’は、好ましくは、それらが互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、下記式：

（式中、Ｙ’およびＺ’は、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表し；

は、単結合または二重結合を表し；環Ａ’は、５乃至８員の非芳香族複素環を表し；環Ｂ’は、５乃至６員の、非芳香族複素環または芳香族複素環を表し；ｍ’は、０乃至３（好ましくは、０乃至２）の整数を表し；ならびに、^＊’は、カルボニル基との結合部位を表す。）
で表される縮合含窒素非芳香族複素環基を形成し、
より好ましくは、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、下記式：

（式中、^＊は、カルボニル基との結合部位を表す。）
で表される縮合含窒素非芳香族複素環基を形成する。

化合物（Ｉ’’）としては、以下の化合物が好適である。
［化合物（Ｉ’’Ａ）］
Ｒ^１’’が、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルファニル基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキルスルファニル基、ペンタフルオロスルファニル基、置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基、または置換されていてもよい５乃至６員の芳香族複素環基であり；
ｎ’’個のＸ’’が、それぞれ独立して、フッ素原子または塩素原子（好ましくは、塩素原子）であり、
ｎ’’が、０乃至２の整数（好ましくは、０または１）であり；
Ｒ^２’’が、前記置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい５乃至６員の単環式含窒素芳香族複素環基（例、ピリダジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、トリアゾリル基、ピリミジニル基、オキサジアゾリル基、イミダゾリル基）で置換され、かつ、さらに前記置換基群ａ’’から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ_１－４アルキル基であり；および
Ｒ^３’’が、前記置換基群ａ’から選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ_１－４アルキル基である、
化合物（Ｉ’’）またはその塩。

［化合物（Ｉ’’Ｂ）］
Ｒ^１’’が、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキルオキシ基、ペンタフルオロスルファニル基、または置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基であり；
ｎ’’個のＸ’’が、それぞれ独立して、フッ素原子または塩素原子（好ましくは、塩素原子）であり、
ｎ’’が、０乃至２の整数（好ましくは、０または１）であり；
Ｒ^２’’が、前記置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい５乃至６員の単環式含窒素芳香族複素環基（例、ピリダジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、トリアゾリル基、ピリミジニル基、オキサジアゾリル基、イミダゾリル基）で置換され、かつ、さらに前記置換基群ａ’’から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ_１－４アルキル基であり；および
Ｒ^３’’が、前記置換基群ａ’から選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ_１－４アルキル基である、
化合物（Ｉ’’）またはその塩。

［化合物（Ｉ’’Ｃ）］
Ｒ^１’’が、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキルオキシ基、ペンタフルオロスルファニル基、または置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基であり；
ｎ’’が、０であり；
Ｒ^２’’が、前記置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい５乃至６員の単環式含窒素芳香族複素環基（例、ピリダジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、トリアゾリル基、ピリミジニル基、オキサジアゾリル基、イミダゾリル基）で置換され、かつ、さらに前記置換基群ａ’’から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ_１－４アルキル基であり；および
Ｒ^３’’が、前記置換基群ａ’’から選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ_１－４アルキル基である、
化合物（Ｉ’’）またはその塩。

［化合物（Ｉ’’Ｄ）］
Ｒ^１’’が、ハロＣ_１－４アルキル基であり；
ｎ’’が、０であり；
Ｒ^２’’が、前記置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい５乃至６員の単環式含窒素芳香族複素環基（例、ピリダジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、トリアゾリル基、ピリミジニル基、オキサジアゾリル基、イミダゾリル基）で置換され、かつ、さらに前記置換基群ａ’’から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ_１－４アルキル基であり；および
Ｒ^３’’が、前記置換基群ａ’’から選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ_１－４アルキル基である、
化合物（Ｉ’’）またはその塩。

［化合物（Ｉ’’Ｅ）］
Ｒ^１’’が、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルファニル基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキルスルファニル基、ペンタフルオロスルファニル基、置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基、または置換されていてもよい５乃至６員の芳香族複素環基であり；
ｎ’’個のＸ’’が、それぞれ独立して、フッ素原子または塩素原子（好ましくは、塩素原子）であり、
ｎ’’が、０乃至２の整数（好ましくは、０または１）であり；ならびに
Ｒ^２’’およびＲ^３’’が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい縮合含窒素非芳香族複素環基（ただし、テトラヒドロキノリル基およびテトラヒドロイソキノリル基を除く。）を形成してなる、
化合物（Ｉ’’）またはその塩。

［化合物（Ｉ’’Ｆ）］
Ｒ^１’’が、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルファニル基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキルスルファニル基、ペンタフルオロスルファニル基、置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基、または置換されていてもよい５乃至６員の芳香族複素環基であり；
ｎ’’個のＸ’’が、それぞれ独立して、フッ素原子または塩素原子（好ましくは、塩素原子）であり、
ｎ’’が、０乃至２の整数（好ましくは、０または１）であり；ならびに
Ｒ^２’’およびＲ^３’’が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、下記式：

（式中、Ｙ’およびＺ’は、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表し；

は、単結合または二重結合を表し；環Ａ’は、５乃至８員の非芳香族複素環を表し；環Ｂ’は、５乃至６員の、非芳香族複素環または芳香族複素環を表し；ｍ’は、０乃至３（好ましくは、０乃至２）の整数を表し；ならびに、^＊’は、カルボニル基との結合部位を表す。）
で表される縮合含窒素非芳香族複素環基を形成してなる、
化合物（Ｉ’’）またはその塩。

［化合物（Ｉ’’Ｇ）］
Ｒ^１’’が、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキルオキシ基、ペンタフルオロスルファニル基、または置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基であり；
ｎ’’個のＸ’’が、それぞれ独立して、フッ素原子または塩素原子（好ましくは、塩素原子）であり、
ｎ’’が、０乃至２の整数（好ましくは、０または１）であり；ならびに
Ｒ^２’’およびＲ^３’’が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、下記式：

（式中、Ｙ’およびＺ’は、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表し；

は、単結合または二重結合を表し；環Ａ’は、５乃至８員の非芳香族複素環を表し；環Ｂ’は、５乃至６員の、非芳香族複素環または芳香族複素環を表し；ｍ’は、０乃至３（好ましくは、０乃至２）の整数を表し；ならびに、^＊’は、カルボニル基との結合部位を表す。）
で表される縮合含窒素非芳香族複素環基を形成してなる、
化合物（Ｉ’’）またはその塩。

［化合物（Ｉ’’Ｈ）］
Ｒ^１’’が、ハロＣ_１－４アルキル基であり；
ｎ’’が、０であり；ならびに
Ｒ^２’’およびＲ^３’’が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、下記式：

（式中、^＊は、カルボニル基との結合部位を表す。）
で表される縮合含窒素非芳香族複素環基を形成してなる、
化合物（Ｉ’’）またはその塩。

好適な化合物（Ｉ）の具体例は、後述する実施例１～２８３の化合物（化合物（Ｉ－１）～化合物（Ｉ－２８３））、またはそれらの薬学的に許容しうる塩（もしくはその塩）である。

本発明の化合物（Ｉ）は、分子内に不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素原子に基づく複数の立体異性体（すなわち、ジアステレオマー異性体、光学異性体）として存在し得るが、本発明はこれらの内のいずれか１個の立体異性体、およびそれら複数の立体異性体を任意の比率で含む混合物のいずれをも包含するものである。また、コンホメーションまたは互変異性による異性体が生成する場合があるが、このような異性体またはその混合物も本発明の化合物（Ｉ）に包含される。

本発明の化合物（Ｉ）は、同位元素（例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１２５Ｉ等）等で標識または置換された化合物であってもよく、同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。

本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容し得る塩は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても、複数の結晶形の混合物であってもよい。

本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容し得る塩には、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物も包含され得る。それらの溶媒和物とは、化合物（Ｉ）またはその塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物も包含される。例えば、化合物（Ｉ）またはその塩の水和物、エタノール和物、ジメチルスルホキシド和物等が挙げられる。

本発明の化合物（Ｉ）は、プロドラッグであってもよい。

本発明の化合物（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ）に変換される化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、リン酸基のモノエステル若しくはジエステルであって、そのエステル官能基が好ましくは、患者への投与後に容易に加水分解若しくは代謝される構造を有するものが考えられる。かかるプロドラッグのエステル官能基の具体例としては、例えば、アシルオキシ基で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルエステル、フェニルエステル、ベンジルエステル等が挙げられる（Bioorganic Chemistry,1984; 12: p.118-129参照）。また、上記リン酸基のモノエステル若しくはジエステル以外のプロドラッグとしては、例えば、Current opinion in investigational drugs, 2006; 7: p.109-117、 J. Med. Chem.1994; 37: p.1857-1864、およびJ. Med. Chem. 2000; 43: p.4570-4574に記載のリン酸基由来の基等を有する化合物が挙げられる。
化合物（Ｉ）のプロドラッグの別の態様としては、例えば、化合物（Ｉ）がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフリル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）が挙げられ；化合物（Ｉ）がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、１－｛（エトキシカルボニル）オキシ｝エチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、１－｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。さらに、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３～１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に表される化合物に変化するものであってもよい。

（本発明の化合物（Ｉ）の製造方法）
以下、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容し得る塩の製造方法について説明する。本発明の化合物（Ｉ’）および化合物（Ｉ’’）も、化合物（Ｉ）に包含されるため、以下では、化合物（Ｉ’）および化合物（Ｉ’’）の製造方法も含めて、化合物（Ｉ）の製造方法と称する。
化合物（Ｉ）の製造方法の例として、代表的な製造方法（Ａ）～（Ｅ）を以下に述べるが、製造方法はこれらに限定されない。また、以下の製造方法や工程は互いに組み合わせてもよい。
化合物（Ｉ）（例えば、後述する実施例に記載の化合物（Ｉ－１）～化合物（Ｉ－２８３））は、下記の製造方法（Ａ）～（Ｅ）、後述する参考例、実施例、またはそれらに準じた方法等により製造することができる。

各原料化合物は、反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、化合物（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる。
原料化合物は、具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手して用いることができるか、または自体公知の方法、或いはそれに準ずる方法に従って製造することができる。また、以下の製造方法において生成する中間体は、カラムクロマトグラフィー、再結晶、蒸留等の方法で単離精製してもよく、あるいは単離せずに次の工程に用いても良い。

本明細書において、明示的に引用される全ての特許文献、非特許文献、若しくは参考文献の内容は、すべて本明細書の一部としてここに引用し得る。

［製造方法（Ａ）］
本製造方法は、化合物（１－１）と化合物（２－１）とを縮合させることにより化合物（Ｉａ）を得る方法である。
化合物（１－１)は、自体公知の方法（例えば、米国特許第10,836,736号明細書等参照）により合成したものを好適に使用することができる。

（式中の記号は、前記と同意義である。）

（工程Ａ－１）
本工程は、化合物（１－１）と化合物（２－１）を縮合剤存在下で縮合させることにより、化合物（Ｉａ）を製造する工程である。

化合物（２－１）の使用量は、化合物（１－１）１モルに対して、１～５モル、好ましくは１～３モルである。

縮合剤としては、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１－エチル－３－（３’－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）（ＷＳＣ塩酸塩）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム(ＰｙＢｏｐ)、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－５－クロロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾリウム３－オキシド ヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロボレート（ＨＢＴＵ）等が挙げられ、好ましくは、ＨＡＴＵまたはＷＳＣ塩酸塩である。
縮合剤の使用量は、化合物（１－１）１モルに対して、通常１～１０モル使用することができ、好ましくは１～５モルである。

縮合添加剤として、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸エチルエステル（ＨＯＣｔ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）等の共存下で反応を行ってもよい。
縮合添加剤の使用量は、化合物（１－１）１モルに対して、通常０～１．５モルである。

塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられ、中でも好ましくは、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。
塩基の使用量は、化合物（１－１）１モルに対して、通常１～５モル、好ましくは１．５モルである。

本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行なうことができる。反応溶媒としては、特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類等あるいはそれらの混合物が挙げられる。

反応温度は、通常－７８℃～室温、好ましくは０℃～室温であり、反応時間は、通常１～４８時間である。

［製造方法（Ｂ）］
本製造方法は、化合物（３－１）と化合物（４－１）とを縮合させることにより化合物（Ｉａ）を得る方法である。
化合物（３－１)は、市販品、または自体公知の方法により合成したものを好適に使用することができる。

（式中の記号は、前記と同意義である。）

（工程Ｂ－１）
本工程は、化合物（３－１）と化合物（４－１）を縮合剤存在下で縮合させることにより、化合物（Ｉａ）を製造する工程である。
化合物（４－１）の使用量は、化合物（３－１) １モルに対して、１～５モル、好ましくは１～３モルである。

工程Ｂ－１は、化合物（１－１）に代えて化合物（３－１）を使用し、且つ化合物（２－１）に代えて化合物（４－１）を使用する以外は、前記工程Ａ－１と同様の条件下で反応を行うことができる。

［製造方法（Ｃ）］
本製造方法は、化合物（１－１）と化合物（２－２）を縮合剤存在下で縮合させて化合物（Ｉｂ）を得た後、アミノ基の保護基（Ｐ^１）を脱保護することにより化合物（Ｉｃ）に変換し、還元剤存在下、Ｒ^４－ＣＨＯとの還元的アミノ化反応により、本発明の化合物（Ｉｄ）を得る方法である。

（式中、Ｐ^１は、保護基を表し、Ｒ^４は、水素原子、または、ハロゲン原子、ヒドロキシ基若しくはＣ_１－６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ_２－５アルキル基を表し、環Ａ’は、環構成原子としてさらにヘテロ原子を有していてもよく、且つ前記置換基群ｂから選択される置換基でさらに置換されていてもよい、含窒素非芳香族複素環基を表し、その他の記号は、前記と同意義である。）

（工程Ｃ－１）
本工程は、化合物（１－１）と化合物（２－２）を縮合剤存在下で縮合させることにより、化合物（Ｉｂ）を製造する工程である。

工程Ｃ－１は、化合物（２－１）に代えて化合物（２－２）を使用する以外は、前記工程Ａ－１と同様の条件下で反応を行うことができる。
化合物（２－２）の使用量は、化合物（１－１) １モルに対して、１～５モル、好ましくは１～３モルである。

（工程Ｃ－２）
本工程は、アミノ基の保護基（Ｐ^１）の脱保護により、化合物（Ｉｃ）を得る工程である。

工程Ｃ－２の脱保護工程は、保護基（Ｐ^１）の種類に応じて、反応条件を選択することができる。脱保護反応条件は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社２００７年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）；Thieme社２００４年刊「Protecting Groups 3rd Ed.」（P. J. Kocienski著）等に記載された方法、あるいは後述する実施例に記載された方法に準じて行われる。

（工程Ｃ－３）
本工程は、化合物（Ｉｃ）を、反応に影響を及ぼさない溶媒中、還元剤および酸存在下、Ｒ^４－ＣＨＯと反応させること（還元的アミノ化反応）により、本発明の化合物（Ｉｄ）を得る工程である。

Ｒ^４－ＣＨＯの使用量は、化合物（Ｉｃ）１モルに対して、１～３モル、好ましくは１～２モルである。

還元剤としては、例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
還元剤の使用量は、化合物（Ｉｃ）１モルに対して、１～１０モル、好ましくは１～３モルである。

酸としては、例えば、酢酸等の有機酸；塩化チタン（ＩＶ）、チタン酸テトライソプロピル等のＬｅｗｉｓ酸等が挙げられる。
酸の使用量は、化合物（Ｉｃ）１モルに対して、１～１０モル、好ましくは１～３モルである。

反応溶媒としては、特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等あるいはそれらの混合物が挙げられる。

反応温度は、通常－１０℃～１００℃、好ましくは１０℃～５０℃であり、反応時間は、通常１時間～４８時間である。

［製造方法（Ｄ）］
本製造方法は、化合物（１－１）と化合物（２－３）を縮合させて化合物（Ｉｅ）を得た後、保護基（Ｐ^２）を脱保護することにより、本発明の化合物（Ｉｆ）に変換する方法である。

（式中、Ｐ^２は、保護基を表し、Ｑ^１は、酸素原子またはＣ（＝Ｏ）Ｏ^＊（^＊は、Ｐ^２との結合部位を表す。）を表し、環Ａ’’は、環構成原子としてさらにヘテロ原子を有していてもよく、且つ前記置換基群ｂから選択される置換基でさらに置換されていてもよい、含窒素非芳香族複素環基を表し、その他の記号は、前記と同意義である。）

（工程Ｄ－１）
本工程は、化合物（１－１）と化合物（２－３）を縮合剤存在下で縮合させることにより、化合物（Ｉｅ）を製造する工程である。

工程Ｄ－１は、化合物（２－１）に代えて化合物（２－３）を使用する以外は、前記工程Ａ－１と同様の条件下で反応を行うことができる。
化合物（２－３）の使用量は、化合物（１－１) １モルに対して、１～５モル、好ましくは１～３モルである。

（工程Ｄ－２）
本工程は、化合物（Ｉｅ）の保護基（Ｐ^２）の脱保護により、化合物（Ｉｆ）を得る工程である。

工程Ｄ－２の脱保護工程は、保護基（Ｐ^２）の種類に応じて、反応条件を選択することができる。脱保護反応条件は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社２００７年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）；Thieme社２００４年刊「Protecting Groups 3rd Ed.」（P. J. Kocienski著）等に記載された方法、あるいは後述する実施例に記載された方法に準じて行われる。

［製造方法（Ｅ）］
本製造方法は、金属触媒および塩基の存在下、化合物（Ｉｇ）と化合物（５－１）とのクロスカップリング反応により、本発明の化合物（Ｉｈ）を得る方法である。

（式中、Ｘ^０は、ハロゲン原子を表し、Ａｒ^１は、置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基を表し、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素原子若しくはアルキル基を表すか、またはＲ^５およびＲ^６は、互いに結合して、ホウ素原子と共に、ボロン酸のピナコールエステル等の環状ボロン酸エステルを形成してもよく、その他の記号は、前記と同意義である。）

［工程Ｅ－１］
本工程は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、金属触媒（例えば、パラジウム触媒）および塩基の存在下、化合物（Ｉｇ）とアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステル（例、アリールボロン酸のピナコールエステル等）（化合物（５－１））とのクロスカップリング反応（鈴木カップリング反応）により行うことができる。
化合物（Ｉｇ）は、前記製造方法（Ａ）または（Ｂ）、あるいはこれらに準じた方法により製造することができる。
化合物（５－１）は、市販品を使用するか、または自体公知の方法［例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）に記載の方法］またはこれらに準ずる方法で製造することができる。
化合物（５－１）の使用量は、化合物（Ｉｇ）１モルに対して、通常１～４モルである。

金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）・ジフェニルホスフィノフェロセン（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン錯体、パラジウム炭素（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド等のパラジウム触媒；ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）等の銅触媒；鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナート等の鉄触媒；ビス（１，５－シクロオクタジエン）ニッケル（０）、ビス（アセチルアセトナート）ニッケル（ＩＩ）等のニッケル触媒；ジクロロ（ｐ－シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体、ルテニウムアルミナ等のルテニウム触媒等が挙げられ、好ましくは、パラジウム触媒であり、中でも、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）がより好ましい。
また、必要に応じて、１, １’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）、３，６－ジメトキシ－２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）、トリ－ｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、［４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル］ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（ＡｍＰｈｏｓ）、（Ｓ）－１－［（ＲＰ）－２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（ＪｏｓｉＰｈｏｓ）等のホスフィンリガンド；フェナントロリン等を添加してもよい。
金属触媒の使用量は、化合物（Ｉｇ）１モルに対して、通常０．０１モル～１モルであり、好ましくは、０．０５モル～０．１モルである。
リガンドの使用量は、化合物（Ｉｇ）１モルに対して、通常０．０５モル～１モル、好ましくは０．１モル～０．４モルである。

塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等のアルカリ金属アミド類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属塩類；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属塩類；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ－メチルモルホリン等のアミン類が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉｇ）１モルに対して、通常１モル～５モル、好ましくは２モル～４．５モルである。

本工程は、添加剤の存在下または非存在下で実施することができる。添加剤としては、例えば、フッ化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物を挙げることができる。
添加剤の使用量は、化合物（Ｉｇ）１モルに対して、通常１モル～５モル、好ましくは１．５モル～２．５モルである。

反応溶媒としては、特に限定されないが、例えば、Ｎ, Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；水；またはこれらの混合物等が挙げられる。

反応温度は、通常－７８℃～２００℃、好ましくは－７８℃～１２０℃である。
反応時間は、通常０．５～１２時間である。

上記のような製造方法により得られた化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容し得る塩は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができる。

本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容し得る塩が、不斉炭素に基づく光学異性体として存在する場合、通常の光学分割手段（例えば、分別結晶法、キラルカラムを用いた分割法）により個々の光学異性体に分離することができる。また、光学的に純粋な出発物質を用いて、光学異性体を合成することもできる。さらに、不斉補助基や不斉触媒を利用して各反応を立体選択的に行うことによっても、光学異性体を合成することができる。

（本発明の医薬（医薬組成物））
本発明の医薬とは、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容し得る塩、あるいは、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容し得る塩からなるＢ０ＡＴ１阻害剤、を有効成分として含有する、Ｂ０ＡＴ１阻害作用により症状を緩和させることができる疾患を予防および／または治療するための医薬である。
なお、新規化合物である化合物（Ｉ’）および化合物（Ｉ’’）も、化合物（Ｉ）に包含されるので、化合物（Ｉ’）または化合物（Ｉ’’）を有効成分として含有する医薬も、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬に包含される。

本発明の医薬は、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容し得る塩（あるいは、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容し得る塩からなるＢ０ＡＴ１阻害剤）のみからなる医薬、あるいは当該化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容し得る塩と医薬上許容される担体等を配合した医薬組成物のいずれでもよい。本発明の医薬は、その予防有効量または治療有効量を対象（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に投与することができる。

医薬上許容される担体としては、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、砂糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、タルク等）、溶剤（例えば、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等）、溶解補助剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、懸濁化剤（例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等）、無痛化剤（例えば、ベンジルアルコール等）、防腐剤（例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等）、抗酸化剤（例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等）、着色剤（例えば、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β－カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等）、甘味剤（例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア等）等が挙げられる。

本発明の医薬（医薬組成物）は、上記諸成分を混合した後、混合物を自体公知の手段に従い、例えば、錠剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、ドライシロップ等の経口投与用、または注射剤（例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等）、外用剤（例、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤、植込剤、マイクロカプセル剤、リポソーム製剤等の非経口投与用の製剤とすることができる。
本発明の医薬としては、中でも、錠剤等の経口投与用の製剤が好ましい。

本発明の医薬（医薬組成物）中の本発明の化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容し得る塩の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１乃至１００重量％の範囲であり、好ましくは約０．１乃至５０重量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５乃至２０重量％程度の範囲である。

本発明の化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容し得る塩の投与量は、投与対象（対象の年齢、体重、一般的健康状態、性別、病状の程度等）、投与ルート、疾患の種類、併用薬の種類等に応じて適宜選択することができる。化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容し得る塩の１日当たりの投与量は、例えば、ヒトの場合、成人の患者（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、有効成分である化合物（Ｉ）に換算すると通常０．００１ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ～１００ｍｇを、１日１回から数回に分けて投与することができ、食前、食後、食間を問わない。投与期間は特に限定されない。

本発明の化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容し得る塩は、Ｂ０ＡＴ１阻害作用により症状を緩和させることができる疾患、とりわけ、フェニルケトン尿症、高チロシン血症（１－３型）、高メチオニン血症、メープルシロップ尿症、ホモシスチン尿症、非ケトーシス型高グリシン血症、プロピオン酸血症、メチルマロン酸血症、イソ吉草酸血症等のアミノ酸代謝異常症の予防または治療用途に特に有効である。

本発明の化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容し得る塩は、その薬効を損なわない限り、他の薬剤（併用薬）と組み合わせて投与（併用）することができる。併用薬は、特に限定されず、例えば、上記例示した「Ｂ０ＡＴ１阻害作用により症状を緩和させることができる疾患」の治療に従来使用されている１種以上の公知の薬剤を好適に用いることができる。

具体的には、本発明の化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容し得る塩を、フェニルケトン尿症、高チロシン血症（１－３型）、高メチオニン血症、メープルシロップ尿症、ホモシスチン尿症、非ケトーシス型高グリシン血症、プロピオン酸血症、メチルマロン酸血症、イソ吉草酸血症等のアミノ酸代謝異常症の治療および／または予防に使用する際の併用薬としては、例えば、ビタミン剤（例えば、葉酸（ビタミンＢ９）、ニコチンアミド（ビタミンＢ３）、チアミン（ビタミンＢ１）、ピリドキシン（ビタミンＢ６）等）やアミノ酸代謝異常症の各種症状を緩和するための薬剤（例えば、Ｌ－ドーパ、５－ヒドロキシトリプトファン等のＬＮＡＡ、塩酸サプロプテリン、ペグバリアーゼ（Ｐｅｇｖａｌｉａｓｅ）、ニコチン酸、ニチシノン、Ｓ－アデノシルメチオニン、ベタイン、アスピリン、ジピリダモール、安息香酸ナトリウム、デキストロメトルファン、ケタミン、抗うつ薬、抗不安薬、ＡＤＨＤ治療薬等）等が挙げられる。

併用薬を用いる際には、投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差による投与は、本発明の医薬を先に投与し、併用薬を後に投与してもよいし、併用薬を先に投与し、本発明の医薬を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。また、本発明の化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容し得る塩と併用薬とを組み合わせて含有する単一の製剤として投与することもできる。

併用薬の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩等と併用薬の配合比は、投与対象（対象の年齢、体重、一般的健康状態、性別、病状の程度等）、投与ルート、疾患の種類、併用薬の種類等に応じて適宜選択することができる。

化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容し得る塩と併用薬の質量比は特に限定されない。

また、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容し得る塩の治療効果を補完および／または増強する併用薬には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものではなく、今後見出されるものも包含される。

さらに、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容し得る塩の治療効果を補完および／または増強するために、特定のアミノ酸の摂取を避けるような食事療法や酵素補充療法との併用も有効である。

本発明の医薬または医薬組成物は、投与方法等の説明書と共にキットの形態で提供してもよい。キット中に含まれる薬剤は、医薬または医薬組成物の構成成分の活性を長期間有効に持続し、容器内側に吸着することなく、また、構成成分を変質することのない材質で製造された容器により供給される。例えば、封着されたガラスアンプルは、窒素ガスのような中性で不反応性を示すガスの存在下で封入されたバッファー等を含んでもよい。
また、キットには使用説明書が添付されてもよい。本キットの使用説明は、紙などに印刷されたものであっても、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭなどの電磁的に読み取り可能な媒体に保存され、使用者に供給されてもよい。

以下に、参考例、実施例、および試験例に基づいて本発明を詳述するが、本発明は、実施例および試験例により限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。また、本発明において使用する試薬や装置、材料は特に言及されない限り、商業的に入手可能である。

％は、収率についてはｍｏｌ／ｍｏｌ％を示し、その他については特記しない限り、重量％を示す。また、室温とは、特記しない限り、１５℃から３０℃の温度を示す。以下、構造式中の＊は、ラセミ炭素を示す。その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＷＳＣ：１－エチル－３－（３’－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＤＡＢＳＯ：ビス（二酸化硫黄）－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン付加物
ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール

下記参考例および実施例で使用した原料化合物は、特に言及しない限り、公知化合物であり、自体公知の方法（例、米国特許第10,836,736号明細書；Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2017, 27(21), 4805-4811；J. Med. Chem., 2014, 57, 3687-3706；国際公開第2013/067274号）、またはそれに準ずる方法に従って合成、同定したものを使用した。

参考例１：
ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ）－３－（５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造

（１）（２Ｒ）－１－ベンジルオキシカルボニル－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－２－カルボン酸（２８．９ｇ）のクロロホルム（１６０ｍｌ）溶液にアセチルヒドラジン（７．０５ｇ）、ＷＳＣ塩酸塩（２２．８ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１８．２ｇ）、トリエチルアミン（１６ｇ）を順次加え、反応混合物を室温にて３時間４０分攪拌した。反応混合物に水１８０ｍｌを加え有機層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮、減圧乾燥することにより、Ｏ１－ベンジル－Ｏ４－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（アセトアミドカルバモイル）ピペラジン－１,４－ジカルボキシレート（３５．３ｇ；収率１００％）を薄黄色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

（２）前記（１）で得たＯ１－ベンジル－Ｏ４－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（アセトアミドカルバモイル）ピペラジン－１,４－ジカルボキシレート（３５．３ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）に、メチル Ｎ－(トリエチルアンモニウムスルホニル)カーバメート（１９．１ｇ）を加え、７０℃で１時間攪拌した。続いて、メチル Ｎ-(トリエチルアンモニウムスルホニル)カーバメート（１．７０ｇ）を加え、７０℃で４０分攪拌した。さらにメチル Ｎ-(トリエチルアンモニウムスルホニル)カーバメート（１．８９ｇ）を加え、７０℃で５０分攪拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルと飽和食塩水を加えて有機層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９９／１）で精製することにより、Ｏ１－ベンジル－Ｏ４－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペラジン－１,４－ジカルボキシレート（２９．６ｇ；収率９３％）を淡黄色オイルとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

（３）前記（２）で得たＯ１－ベンジル－Ｏ４－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペラジン－１,４－ジカルボキシレート（２９．６ｇ）のエタノール（２５０ｍｌ）溶液に、５％パラジウム／カーボン（２．９６ｇ）に水を添加して５４％水懸濁液に調整したもの（６．４ｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて反応混合物を６．５時間攪拌した。フラスコを窒素置換した後、反応液をセライトろ過し、エタノール（５０ｍｌ）で３回洗いこみを行った。得られた濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝５０／１～４０／１、続いてアンモニア水１％含有のクロロホルム／メタノール＝４０／１～１０／１）で精製した。不純物を含む画分を濃縮し、残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝９９／１～９７／３ ）で精製した。目的物を含む画分と、１回目のカラムクロマトグラフィーで得られた高純度の画分を混合して減圧濃縮し、得られた残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝９９／１～９７／３～９５／５）で精製することにより、標題化合物（６．６g；収率３４％）を無色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例２：
（Ｅ）－３－［４－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］プロプ－２－エンカルボン酸の製造

４－（５－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ベンズアルデヒド（１ｇ）のエタノール（１２ｍｌ）溶液に、マロン酸（６１０ｍｇ）とピリジン（０．１２ｍｌ）を加え、加熱還流下で５時間撹拌した。析出した固体をろ取して減圧乾燥することにより、標題化合物（５２０ｍｇ；収率４３％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例３：
４－メトキシ－３－（２－メトキシエチルアミノ）ブタン酸メチルエステル塩酸塩の製造

４－メトキシ－３－オキソブタン酸メチルエステル（８８５μｌ）、２－メトキシエタンアミン （５９０μｌ）、酢酸（３９０μｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液を室温で１０分攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７３ｇ）を加え、室温で反応混合物を５０分撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、塩酸（４ｍｏｌ／ｌの酢酸エチル溶液)（１５ｍｌ）をゆっくりと加えた。しばらく室温で攪拌した後、反応液を濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加えてソニケーションした。この溶液を濃縮し、酢酸エチルを加えてソニケーションした。さらに、この溶液を濃縮し、ジエチルエーテルを加えてソニケーションした。析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後、６０℃で真空乾燥させることにより、標題化合物１．１７g（収率７１％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例４：
３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－メトキシエチル）アミノ］－４－メトキシブタン酸メチルエステルの製造

参考例３で得た４－メトキシ－３－（２－メトキシエチルアミノ）ブタン酸メチルエステル塩酸塩（２４０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（４６７ｍｇ）とトリエチルアミン（６５０μｌ）を加え、反応混合物を室温で７０分攪拌した。そこにｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（２６５ｍｇ）をさらに加え、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。水を加え、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターでろ過した後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物（１２７ｍｇ；収率４２％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０６．２［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］^＋

参考例５：
Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキサミドの製造

（１）５－フェニルメトキシカルボニル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボン酸（２００ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に、メチルアミン水溶液（９．５ｍｏｌ／ｌ，１ｍｌ）、ＨＡＴＵ（２５３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮、減圧乾燥することにより、ベンジル ２－（メチルカルバモイル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシラートの粗生成物（２０８．６ｍｇ）を得た。

（２）前記（１）で得たベンジル ２－（メチルカルバモイル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシラートの粗生成物（２０８．６ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、１０％パラジウム／カーボン（２００ｍｇ）を加え、水素置換後室温にて反応混合物を３時間撹拌した。フラスコを窒素置換した後、反応液をセライトろ過し、得られたろ液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより標題化合物の粗生成物（１１９．６ｍｇ）を得た。

参考例６：
（８Ｒ）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン塩酸塩の製造

（１）（２Ｒ）－２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］プロパン酸（５０３ｍｇ）、ホルムアミジン塩酸塩（２３５ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．２４ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で２０分撹拌した。そこに酢酸（１．５５ｍｌ）と２－ヒドラジノエタノール（０．３６ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０℃でゆっくりと飽和重曹水を加えた後有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－１－［２－（２－ヒドロキシエチル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］エチル］カルバマート（５１５ｍｇ；収率２９％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

（２）前記（１）で得たｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－１－［２－（２－ヒドロキシエチル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］エチル］カルバマート（４０８ｍｇ）の１，４－ジオキサン（１２ｍｌ）溶液に、シアノメチレントリブチルホスホラン（０．８２ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、反応混合物をマイクロ波反応装置にて１５０℃に加熱し、６０分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル （８Ｒ）－８－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシラート（２９１ｍｇ；収率１５８％）を黄色粘性油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

（３）前記（２）で得たｔｅｒｔ－ブチル （８Ｒ）－８－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシラート（２９０ｍｇ）の酢酸エチル溶液に、塩化水素－酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、標題化合物の粗生成物（１３５ｍｇ）を得た。

参考例７：
Ｎ－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキサミドの製造

（１）エチル ５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシラート（５００ｍｇ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍｌ）、クロロギ酸ベンジル（０．５４ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、７－Ｏ－ベンジル ２－Ｏ－エチル ６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，７－ジカルボキシラート（９１０ｍｇ；収率１０８．１％）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

（２）前記（１）で得た７－Ｏ－ベンジル ２－Ｏ－エチル ６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，７－ジカルボキシラート（８５７ｍｇ）のエタノール（６ｍｌ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／ｌ，４ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に塩酸を加えて中和し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮、及び減圧乾燥することにより、７－フェニルメトキシカルボニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボン酸（６２０ｍｇ；収率７９．１％）を無色粘性油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

（３）前記（２）で得た７－フェニルメトキシカルボニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボン酸（２００ｍｇ）とＨＡＴＵ（３７７ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に、メチルアミン水溶液（９．５ｍｏｌ／ｌ，１．６７ｍｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮、減圧乾燥することにより、ベンジル ２－（メチルカルバモイル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシラートの粗生成物（２０９ｍｇ）を得た。

（４）前記（３）で得たベンジル ２－（メチルカルバモイル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシラートの粗生成物（２０９ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、１０％パラジウム／カーボン（１００ｍｇ）を加え、水素置換後、室温にて反応混合物を３時間撹拌した。フラスコを窒素置換した後、反応液をセライトろ過し、得られたろ液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより標題化合物の粗生成物（１１９．９ｍｇ）を得た。

参考例８：
Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキサミドの製造

（１）参考例７の（２）で得た７－フェニルメトキシカルボニル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボン酸（２００ｍｇ）とＨＡＴＵ（３７７ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に、ジメチルアミン水溶液（９．５ｍｏｌ／ｌ，０．３５ｍｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮、減圧乾燥することにより、ベンジル ２－（ジメチルカルバモイル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシラートの粗生成物（２１７．９ｍｇ）を得た。

（２）前記（１）で得たベンジル ２－（ジメチルカルバモイル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシラートの粗生成物（２１７．９ｍｇ）のエタノール（４ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、１０％パラジウム／カーボン（１５０ｍｇ）を加え、水素置換後、室温にて反応混合物を３時間撹拌した。フラスコを窒素置換した後、反応液をセライトろ過し、得られたろ液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標題化合物の粗生成物（１２９．１ｍｇ）を得た。

参考例９：
スピロ［６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８，１’－シクロプロパン］塩酸塩の製造

（１）１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］シクロプロパン－１－カルボン酸（９６５ｍｇ）、ホルムアミジン塩酸塩（４３５ｍｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（２．２０ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で７０分撹拌した。そこに酢酸（２．７５ｍｌ）と２－ヒドラジノエタノール（０．６５ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０℃でゆっくりと飽和重曹水を加えた後有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－［２－（２－ヒドロキシエチル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］シクロプロピル］カルバマート（１．１２ｇ；収率３９．２％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

（２）前記（１）で得たｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－［２－（２－ヒドロキシエチル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］シクロプロピル］カルバマート（１．１２ｇ）の１，４－ジオキサン（３０ｍｌ）溶液に、シアノメチレントリブチルホスホラン（２．６ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、反応混合物をマイクロ波反応装置にて１５０℃に加熱し、６０分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル スピロ［５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８，１’－シクロプロパン］－７－カルボキシラート（２８０ｍｇ；収率５９．６％）を茶色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

（３）前記（２）で得たｔｅｒｔ－ブチル スピロ［５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８，１’－シクロプロパン］－７－カルボキシラート（２７５ｍｇ）に塩化水素－酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／１．３７ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で５日間撹拌した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、５０℃で減圧乾燥することで、標題化合物の粗生成物（１８９ｍｇ）を得た。

参考例１０：
１－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）エタノールトリフルオロ酢酸塩の製造

（１）ｔｅｒｔ－ブチル ２－ホルミル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシラート（３４６ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液を－７８℃に冷却し、臭化メチルマグネシウムジエチルエーテル溶液（３ｍｏｌ／ｌ，０．５ｍｌ）を加え、反応混合物を自然に昇温しながら終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（１－ヒドロキシエチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシラート（２４０ｍｇ；収率７１．１％）を無色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋

（２）前記（１）で得たｔｅｒｔ－ブチル ２－（１－ヒドロキシエチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシラート（２５０ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍｌ）懸濁液に、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮、減圧乾燥することで、標題化合物の粗生成物（２６３ｍｇ）を得た。

参考例１１：
Ｎ－［（１－フルオロシクロプロピル）メチル］－１－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メタンアミンの製造

（１）（１－フルオロシクロプロピル）メタンアミン塩酸塩（２５０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（０．８３ｍｌ）、塩化２－ニトロベンゼンスルホニル（６６２ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、Ｎ－［（１－フルオロシクロプロピル）メチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（２９１ｍｇ；収率５３．３％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３．０［Ｍ－Ｈ］^－

（２）前記（１）で得たＮ－［（１－フルオロシクロプロピル）メチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（２９０ｍｇ）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（約６０％ｗ／ｗ，６４ｍｇ）、及び２－（ブロモメチル）－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール（２８１ｍｇ）を加え、反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、Ｎ－［（１－フルオロシクロプロピル）メチル］－Ｎ－［（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミドの粗生成物（２４０ｍｇ）を得た。

（３）前記（２）で得たＮ－［（１－フルオロシクロプロピル）メチル］－Ｎ－［（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミドの粗生成物（２４０ｍｇ）のアセトニトリル（６ｍｌ）溶液に、４－エチルベンゼンチオール（０．２２ｍｌ）、及び炭酸セシウム（４４８ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、減圧濃縮後、減圧乾燥することにより、標題化合物の粗生成物（１９６ｍｇ）を得た。

参考例１２：
１－メトキシ－Ｎ－［（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル］プロパン－２－アミンの製造

（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メタンアミン塩酸塩（３００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．３１ｍｌ）、１－メトキシプロパン－２－オン（１８０ｍｇ）、酢酸（０．１１ｍｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６４０ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮後、減圧乾燥することにより、標題化合物の粗生成物（３７１ｍｇ）を得た。

参考例１３～１４：
対応する原料化合物を参考例１２と同様に処理することにより、下表１－１に記載の化合物の粗生成物を得た。

参考例１５：
１－［［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］メチル］ピラゾール トリフルオロ酢酸塩の製造

（１）ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（２０２ｍｇ）、シアノメチレントリブチルホスホラン（０．４７ｍｌ）、及び１Ｈ－ピラゾール（６８ｍｇ）を順次、１,４－ジオキサン（１０ｍｌ）溶液に加え、反応混合物を外温１２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮乾固し、得られた残渣にトルエンを加えて溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０ｍｍｏｌ／ｌ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝７０／３０～４０／６０）により精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ）－３－（ピラゾール－１－イルメチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１４５ｍｇ；収率５７％）を橙色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６４．４［Ｍ＋Ｈ-ｔＢｕ］^＋

（２）前記（１）で得たｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ）－３－（ピラゾール－１－イルメチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１４６ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮乾固し、得られた残渣にトルエンを加えて溶媒を留去することにより、標題化合物の粗生成物（１５４．１ｍｇ）を得た。

参考例１６：
対応する原料化合物を参考例１５と同様に処理することにより、下表１－２に記載の化合物の粗生成物を得た。

参考例１７：
（２Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－メチル－４－（ピラゾール－１－イル）ピロリジン－２－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩の製造

（１）１－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル ２－Ｏ－メチル （２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（３０２ｍｇ）、 シアノメチレントリブチルホスホラン（０．５４ｍｌ）、及び１Ｈ－ピラゾール（８５ｍｇ）を順次、ジオキサン（６ｍｌ）に加え、反応混合物を外温１１０℃で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮乾固し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０ｍｍｏｌ／ｌ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝７０／３０～４０／６０）により精製することにより、１－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル ２－Ｏ－メチル （２Ｒ，４Ｓ）－４－（ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（２５１ｍｇ；収率６９％）を黄色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

（２）前記（１）で得た１－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル ２－Ｏ－メチル （２Ｒ，４Ｓ）－４－（ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（２４７ｍｇ）のメタノール（５．５ｍｌ）溶液に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．６ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／ｌ塩酸（１．６ｍｌ）を加え、濃縮乾固し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０ｍｍｏｌ／ｌ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝１００／０～７０／３０）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）－１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］－４－（ピラゾール－１－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（１６２ｍｇ；収率６９％）を無色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

（３）前記（２）で得た（２Ｒ，４Ｓ）－１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］－４－（ピラゾール－１－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（７５ｍｇ）、メタンアミン塩酸塩（１８ｍｇ）、及びＨＡＴＵ（１１１ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物の溶媒を留去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０ｍｍｏｌ／ｌ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝８０／２０～５０／５０）により精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，４Ｓ）－２－（メチルカルバモイル）－４－（ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシラート（３７ｍｇ；収率４７％）を無色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

（４）前記（３）で得たｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，４Ｓ）－２－（メチルカルバモイル）－４－（ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシラート（３４ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮乾固し、得られた残渣にトルエンを加えて溶媒を留去することにより、標題化合物の粗生成物（３６ｍｇ）を得た。

参考例１９：
６－ブロモ－４－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの製造

（１）６－ブロモ－２－（２－ニトロフェニル）スルホニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－４－オール（３００ｍｇ）のトルエン（２ｍｌ）溶液に、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２５ｍｇ）、ヨードメタン（２０６ｍｇ）、及び水酸化カリウム（５０％ｗ／ｖ，２ｍｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。減圧濃縮後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、６－ブロモ－４－メトキシ－２－（２－ニトロフェニル）スルホニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（２９５ｍｇ；収率９５％）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．１／３９９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

（２）前記（１）で得た６－ブロモ－４－メトキシ－２－（２－ニトロフェニル）スルホニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（２９５ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１９１ｍｇ）、及びフェニルメタンチオール（１７２ｍｇ）を加え、室温にて反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、減圧乾燥することにより、標題化合物の粗生成物（１６７ｍｇ；収率９９％）を褐色粘性油状物として得た。

参考例２０：
６－エチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジンの製造

（１）６－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン（５００ｍｇ）、炭酸セシウム（１．６ｇ）、及び４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３,２－ジオキサボロラン（５８０ｍｇ）の１，４－ジオキサン（４ｍｌ）溶液に、水（１ｍｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波反応装置にて１４０℃に加熱し、６０分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮、減圧乾燥した。減圧濃縮後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、６－エテニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２３８ｍｇ；収率６５％）を黄色固体として得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．２７ (ｄ, １Ｈ), ８．５０－８．４１ (m, ２Ｈ), 6.７９(ｄｄ, １Ｈ), ６．４０(ｄｄ, １Ｈ), ５．５９(ｄｄ, １Ｈ).

（２）前記（１）で得た６－エテニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２３８ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、酢酸（１ｍｌ）、及び水酸化パラジウム（２５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、反応混合物を５０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、飽和重曹水で中和したのち、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。減圧濃縮後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物（１７２ｍｇ；収率４９％）を黄色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例２１：
６－（メトキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジンの製造

（１）６－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２５０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、トリブチル（メトキシメチル）スズ（６０５ｍｇ）、及び(２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２',４',６'－トリイソプロピル－１,１'－ビフェニル)[２－(２'－アミノ－１,１'－ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩（１０６ｍｇ）を加え、反応混合物を８０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮、減圧乾燥した。減圧濃縮後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、６－（メトキシメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン（５２ｍｇ；収率１９％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

（２）前記（１）で得た６－（メトキシメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン（５２ｍｇ）のエタノール（２．４ｍｌ）溶液に、酢酸（４．７ｍｌ）、及び水酸化パラジウム（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、反応混合物を７０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、飽和重曹水で中和した後、水層をクロロホルム／メタノール＝４：１の混合溶液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、標題化合物（３８ｍｇ；収率９４％）を褐色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例２２：
１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－スルホンアミドの製造

（１）ベンジル ６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（３００ｍｇ）の２－プロパノール（３ｍｌ）溶液に、ＤＡＢＳＯ（２１０ｍｇ）、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－メチルシクロヘキサンアミン（２．８ｍｍоｌ,６００μｌ）、及びビス（ジ-tert-ブチル（4-ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３１ｍｇ）を加え、反応混合物をマイクロ波反応装置にて１１０℃に加熱し、６０分撹拌した。反応混合物を氷冷後、次亜塩素酸ナトリウム（１０％ｗ／ｖ,１．４ｍｌ）、及びアンモニア(９．８ｍоｌ／ｌメタノール溶液，０．１８ｍｌ)を加え、３０分攪拌した。さらに次亜塩素酸ナトリウム（１０％ｗ／ｖ,１．４ｍｌ）を加えた後、室温に昇温し３０分攪拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。減圧濃縮後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、ベンジル ６－スルファモイル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（５８ｍｇ；収率１９％）を黄色粘性油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５．２［Ｍ－Ｈ］^－

（２）前記（１）で得たベンジル ６－スルファモイル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（５８ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に、水酸化パラジウム（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、反応混合物を６０℃、２時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、標題化合物の粗生成物（３６ｍｇ）を無色粘体として得た。

参考例２３：
Ｎ－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－スルホンアミドの製造

（１）ベンジル ６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（２００ｍｇ）の２－プロパノール（２ｍｌ）溶液に、ＤＡＢＳＯ（１４０ｍｇ）、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－メチルシクロヘキサンアミン（２．８ｍｍоｌ，３７０μｌ）、及びビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２１ｍｇ）を加え、反応混合物をマイクロ波反応装置にて１１０℃に加熱し、６０分撹拌した。反応混合物を氷冷後、次亜塩素酸ナトリウム（１０％ｗ／ｖ,１ｍｌ）、メチルアミン（９．８ｍоｌ／ｌメタノール溶液，０．１１ｍｌ）を加え、３０分攪拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。減圧濃縮後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、ベンジル ６－（メチルスルファモイル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（６４ｍｇ；収率３１％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９．３［Ｍ－Ｈ］^－

（２）前記（１）で得たベンジル ６－メチルスルファモイル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（６４ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に、水酸化パラジウム（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、反応混合物を６０℃、２時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、標題化合物の粗生成物（４０ｍｇ）を褐色粘性油状物として得た。

参考例２４：
ピロリジン－１－イル（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）メタノン塩酸塩の製造

（１）５－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸（９０ｍｇ）のアセトニトリル（１．１ｍｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（５５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７０μｌ）、ピロリジン（３０μｌ）、及びＷＳＣ塩酸塩（７６ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で６０分撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水を加えたのち、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（ピロリジン－１－カルボニル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシラートの粗生成物（１０８ｍｇ）を無色油状物として得た。

（２）前記（１）で得たｔｅｒｔ－ブチル ３－（ピロリジン－１－カルボニル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシラート（１０８ｍｇ）の酢酸エチル（１ｍｌ）溶液に、塩化水素（４ｍоｌ／ｌ酢酸エチル溶液，１ｍｌ）を加え、室温にて６０分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテルを添加して、析出した固体をろ取することで、標題化合物（７０ｍｇ；収率６９％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例２５～２８：
対応する原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、下表１－３に記載する化合物を得た。

参考例２９：
ｔｅｒｔ－ブチル ５－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキシラートの製造

（１）６－ブロモ－５－フルオロ－１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン（１ｇ）を１,４－ジオキサン（１５ｍｌ）と水（７．５ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（７３０ｍｇ）とクロロぎ酸ベンジル（９３０ｍｇ）を添加して、室温で５時間撹拌した。反応溶液に水を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～６５／３５）で精製することにより、ベンジル ６－ブロモ－５－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（１．４ｇ；８４％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３．８／３６５．８［Ｍ＋Ｈ］^＋

（２）前記（１）で得たベンジル ６－ブロモ－５－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（１．４ｇ）をアセトニトリル（６ｍｌ）とメタノール（３ｍｌ）に溶解し、ビス(トリ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィン)パラジウム（９８ｍｇ）、及びモリブデンヘキサカルボニル（１．１ｇ）、ジアザビシクロウンデセン（１．２ｍｌ）を加えてマイクロ波反応装置にて１５０℃で３０分撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～７５／２５）で精製することにより、２－Ｏ－ベンジル ６－Ｏ－メチル ５－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２，６－ジカルボキシラート（９９２ｍｇ；６６％）を灰色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

（３）前記（２）で得た２－Ｏ－ベンジル ６－Ｏ－メチル ５－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２，６－ジカルボキシラート（９９２ｍｇ）をメタノール（８．５ｍｌ）に溶解し、４Ｍ水酸化リチウム溶液（２．５ｍｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応液を１Ｍ塩酸で中和した後、濃縮した。残留物をトルエンで共沸後、減圧乾燥することにより、５－フルオロ－２－フェニルメトキシカルボニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－カルボン酸の粗生成物（８３７ｍｇ）を得た。

（４）前記（３）で得た５－フルオロ－２－フェニルメトキシカルボニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－カルボン酸の粗生成物（８３７ｍｇ）をトルエン（８．５ｍｌ）に溶解し、１,１－ジｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ,Ｎ－ジメチル－メタンアミン（４４ｍｌ）を加えて１２０℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、２－Ｏ－ベンジル ６－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル ５－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２，６－ジカルボキシラート（２３８ｍｇ；２２％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

（５）前記（４）で得た２－Ｏ－ベンジル ６－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル ５－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２，６－ジカルボキシラート（２３８ｍｇ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、ジヒドロキシパラジウム（２４ｍｇ）を添加して水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応溶液を濃縮することにより、標題化合物の粗生成物（１５５ｍｇ）を得た。

参考例３０～３２：
対応する原料化合物を参考例２９と同様に処理することにより、下表１－４に記載する化合物の粗生成物を得た。

参考例３３：
ｔｅｒｔ－ブチル ３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシラートの製造

（１）エチル ４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシラート（１．０ｇ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）、及びクロロギ酸ベンジル（０．７６ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、５－Ｏ－ベンジル ２－Ｏ－エチル ６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５－ジカルボキシラートの粗生成物を得た。

（２）前記（１）で得た５－Ｏ－ベンジル ２－Ｏ－エチル ６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５－ジカルボキシラートの粗生成物およびエタノール（２０ｍｌ）の混合物に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、５－フェニルメトキシカルボニル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボン酸の粗生成物を得た。

（３）前記（２）で得た５－フェニルメトキシカルボニル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボン酸の粗生成物、及びトルエン（１５ｍｌ）の混合溶液にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド ジｔｅｒｔ－ブチル アセタール（６ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、１２０℃で３０分撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５～４５／５５）で精製することにより、５－Ｏ－ベンジル ２－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル ６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５－ジカルボキシラート（１．４６ｇ；収率８０％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２．２ ［Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ］＋

（４）前記（３）で得た５－Ｏ－ベンジル ２－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル ６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５－ジカルボキシラート（４８０ｍｇ）及びアセトニトリル（７ｍｌ）の混合物に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２７０ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、１Ｎ炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３～５２／４８）で精製することにより、５－Ｏ－ベンジル ２－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル ３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５－ジカルボキシラート（４９０ｍｇ；収率８４％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ３８０．１／３８２．１ ［Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ］＋

（５）前記（４）で得た５－Ｏ－ベンジル ２－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル ３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５－ジカルボキシラート（１１０ｍｇ）及び１，４－ジオキサン（１．８ｍｌ）の混合物に、4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸ピナコール（１１２ｍｇ）、［４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン－２－（２’－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸（１７ｍｇ）および２Ｎ－炭酸ナトリウム水溶液（０．９ｍｌ）を加え、マイクロウェーブ反応装置で１４０℃、１時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０～４０／６０）で精製することにより、５－Ｏ－ベンジル ２－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル ３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５－ジカルボキシラート（１２３ｍｇ；収率９７％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ４４６．４ ［Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ］＋

（６）前記（５）で得た５－Ｏ－ベンジル ２－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル ３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５－ジカルボキシラート（１２３ｍｇ）と、メタノール（１．５ｍｌ）およびＴＨＦ（０．５ｍｌ）の混合物に２０％水酸化パラジウム（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧濃縮することにより、標題化合物の粗生成物（９０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８．０６［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例３４～３６：
対応する原料化合物を参考例３３と同様に処理することにより、下表１－５に記載する化合物の粗生成物を得た。

参考例３７：
ｔｅｒｔ－ブチル ３－ブロモ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシラートの製造

酢酸パラジウム（１２ｍｇ）およびジクロロメタン（６ｍｌ）の混合物に、窒素雰囲気下でトリエチルアミン（０．０３ｍｌ）、トリエチルシラン（０．２ｍｌ）および参考例３３（４）で得た５－Ｏ－ベンジル ２－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル ３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５－ジカルボキシラート（４９０ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～０／１００）で精製することにより、標題化合物（９０ｍｇ；収率２７％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６．１／２４８．１ ［Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ］＋

参考例３８：
７－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－６－オン塩酸塩の製造

（１）ｔｅｒｔ－ブチル ６－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシラート（１８２ｍｇ）のジクロロメタン（１．８ｍｌ）溶液にＮ－ブロモスクシンイミド（６５ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～４０／６０）で精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシラート（４２．２ｍｇ；収率１８％）を無色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９．２／３３１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

（２）前記（１）で得たｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシラート（４２．２ｍｇ）に４Ｎ塩酸－酢酸エチル溶液（０．８ｍｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより、標題化合物（３３．２ｍｇ；収率９８％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２９．０／２３１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例３９：
６－ブロモ－１－（メトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの製造

（１）２－（３－ブロモフェニル）エタンアミン（１ｇ）、２－メトキシ酢酸（５４０ｍｇ）、およびＨＡＴＵ（２．４ｇ）のジクロロメタン（１７ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．４ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、Ｎ－［２－（３－ブロモフェニル）エチル］－２－メトキシアセトアミドの粗生成物（１．３６ｇ）を黄色油状物として得た。

（２）前記（１）で得たＮ－［２－（３－ブロモフェニル）エチル］－２－メトキシアセトアミドの粗生成物（１．３６ｇ）のトルエン（１７ｍｌ）溶液に酸化りん（Ｖ）を加え、１４０℃で２時間撹拌した。０℃まで冷却した後に反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、６－ブロモ－１－（メトキシメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリンの粗生成物（１．２７ｇ）を茶色油状物として得た。

（３）前記（２）で得た６－ブロモ－１－（メトキシメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリンの粗生成物（１．２７ｇ）のメタノール（１７ｍｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（７５６ｍｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～０／１００）で精製することにより、標題化合物（６４．１ｍｇ；収率５．０％）を橙色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５６．１／２５８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１：
（Ｅ）－Ｎ－［２－オキソ－２－（３－オキソピペラジン－１－イル）エチル］－３－［４－（トリフルオロメチル)フェニル]プロプ－２－エンアミド（化合物（Ｉ－１））の製造

２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ］酢酸（２．００ｇ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）溶液に、室温下、ピペラジン－２－オン（７７０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｌ）、ＨＡＴＵ（３．３６ｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてしばらく室温で攪拌した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、綿栓濾過した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム/メタノール＝１００／０～９６／４）により精製した。目的物を含むフラクションを合わせて濃縮した後、残渣をジイソプロピルエーテルと酢酸エチルで懸濁洗浄し、６０℃で減圧乾燥させることにより、標題化合物（１．９０ｇ；収率７３％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例２～１０２：
対応する原料化合物を実施例１と同様に処理することにより、下表２－１～表２－２１に記載の化合物を得た。

実施例１０３：
（Ｅ）－Ｎ－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル］－３－（４－フェニルフェニル)プロプ－２－エンアミド（化合物（Ｉ－１０３））の製造

（Ｅ）－３－（４－フェニルフェニル）プロプ－２－エンカルボン酸（５０ｍｇ）、２－アミノ－１－（４－メチルピペラジン－１－イル)エタノン塩酸塩（５６ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和重曹水とクロロホルムを加えて攪拌し、フェーズセパレーターでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０ｍｍｏｌ／ｌ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝７０／３０～４０／６０）により精製することにより、標題化合物（６２ｍｇ；収率７７％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１０４～１１８：
対応する原料化合物を実施例１０３と同様に処理することにより、下表３－１～表３－３に記載の化合物を得た。

実施例１１９：
（Ｅ）－Ｎ－［２－（２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル］－３－［４－（トリフルオロメチル)フェニル]プロプ－２－エンアミド（化合物（Ｉ－１１９））の製造

（１）後述する実施例１５２で得た３－メチル－４－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル]アミノ]アセチル]ピペラジン－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（４５３ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液に、塩酸（４ｍｏｌ／ｌの酢酸エチル溶液）（３ｍｌ）を加え、室温で反応混合物を２時間攪拌した。溶媒を減圧留去することにより、（Ｅ）－Ｎ－［２－（２－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル］－３－［４－（トリフルオロメチル)フェニル]プロプ－２－エンアミド塩酸塩の粗生成物（４００ｍｇ）を橙色アモルファスとして得た。

（２）前記（１）で得た（Ｅ）－Ｎ－［２－（２－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル］－３－［４－（トリフルオロメチル)フェニル]プロプ－２－エンアミド塩酸塩の粗生成物（４００ｍｇ）のジクロロメタン（３．５ｍｌ）溶液に、ホルムアルデヒド（３７重量％濃度のメタノール溶液）（１５０μｌ）、酢酸（５００μｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３０ｍｇ）を加え、室温で反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物に０．５ｍｏｌ／ｌ ＮａＯＨ水溶液を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、綿栓濾過した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム/メタノール＝９８／２～９１／９）で精製することにより、標題化合物（２４０ｍｇ；収率６４％）を白色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１２０～１２２：
対応する実施例１５３～１５５の化合物（化合物（Ｉ－１５３）～化合物（Ｉ－１５５））を実施例１１９と同様に処理することにより、下表４に記載の化合物を得た。

実施例１２３：
（２Ｓ）－４－メチル－１－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル]アミノ]アセチル]ピペラジン－２－カルボン酸（化合物（Ｉ－１２３））の製造

後述する実施例１５６で得た（２Ｓ）－４－メチル－１－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ］アセチル]ピペラジン－２－カルボン酸メチルエステル（化合物（Ｉ－１５６））（３１８ｍｇ）のメタノール（１．６ｍｌ）溶液に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．６ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／ｌ塩酸（１．６ｍｌ）、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えた後、この溶液を逆相ＨＰＬＣ（溶媒：１０ｍｍｏｌ／ｌ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝８０／２０～６５／３５）で精製することにより、標題化合物（１６９ｍｇ；収率５５％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１２４～１２５：
後述する実施例１５７～１５８の化合物（化合物（Ｉ－１５７）～化合物（Ｉ－１５８））を実施例１２３と同様に処理することにより、下表５に記載の化合物を得た。

実施例１２６：
（Ｅ）－３－［４－（４－フルオロフェニル）フェニル］－Ｎ－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル]プロプ－２－エンアミド（化合物（Ｉ－１２６））の製造

（Ｅ）－３－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル］プロプ－２－エンアミド（１００ｍｇ）、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（５７ｍｇ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ）、リン酸三カリウム（１７４ｍｇ）をトルエン（３ｍｌ）と水（０．３ｍｌ）に懸濁させ、反応混合物を１１０℃で５時間撹拌した。反応混合物を放冷後、酢酸エチルで洗いこみながらセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（溶媒：１０ｍｍｏｌ／ｌ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝７０／３０～４０／６０）で精製することにより、標題化合物（９１ｍｇ；収率８７％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１２７～１２８：
対応する原料化合物を実施例１２６と同様に処理することにより、下表６に記載の化合物を得た。

実施例１２９：
（Ｅ）－Ｎ－［２－［２－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］－２－オキソエチル］－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エンアミド（化合物（Ｉ－１２９））の製造

（１）Ｏ５－ベンジル Ｏ２－エチル ６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２,５－ジカルボキシレート（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、－７８℃でメチルマグネシウムブロミド（３ｍｏｌ／ｌのＴＨＦ溶液）（０．５ｍｌ）を加え、－７８℃で１時間撹拌した後、徐々に室温まで昇温させながら終夜撹拌した。反応溶液に水を加えた後、減圧濃縮することにより、２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－６,７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの粗生成物を得た。

（２）前記（１）で得た２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－６,７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンの粗生成物にＤＭＦ（５ｍｌ）、［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ］酢酸（１３０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２２６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍｌ）を順に加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０～９５／５）で精製することにより、標題化合物（２５ｍｇ；収率１３％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１３０：
４－メトキシ－３－［２－メトキシエチル－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ］アセチル］アミノ］－Ｎ－メチルブタンアミド（化合物（Ｉ－１３０））の製造

（１）参考例４で得た３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－メトキシエチル）アミノ］－４－メトキシブタン酸メチルエステル（１２７ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に１ｍｏｌ／ｌの水酸化ナトリウム水溶液（５００μｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／ｌの塩酸（５００μｌ）を加えた後、減圧濃縮し、トルエンで２回共沸させ、３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－メトキシエチル）アミノ］－４－メトキシブタン酸の粗生成物を得た。

（２）前記（１）で得た３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－メトキシエチル）アミノ］－４－メトキシブタン酸の粗生成物をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解し、ここから２ｍｌを取り分けた。ここにモノメチルアミン（３１０μｌ）、ＨＡＴＵ（９４．９ｍｇ）を加え、反応溶液を室温で４０分攪拌した。反応溶液に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－［１－（メトキシメチル）－３－（メチルアミノ）－３－オキソプロピル]カーバメートの粗生成物（１３０ｍｇ）を得た。

（３）前記（２）で得たｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－［１－（メトキシメチル）－３－（メチルアミノ）－３－オキソプロピル]カーバメートの粗生成物（１３０ｍｇ）に塩酸（４ｍｏｌ／ｌの１，４－ジオキサン溶液）（２ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で８０分攪拌した。反応液を濃縮することにより、４－メトキシ－３－（２－メトキシエチルアミノ）－Ｎ－メチルブタンアミド塩酸塩の粗生成物を得た。

（４）前記（３）で得た４－メトキシ－３－（２－メトキシエチルアミノ）－Ｎ－メチルブタンアミド塩酸塩の粗生成物と２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ］酢酸（５７．９ｍｇ）を実施例１と同様に処理することにより、標題化合物（２９．８ｍｇ；総収率３１％）を無色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１３１
（Ｅ）－Ｎ－［２－［（３Ｒ）－４－メチル－３－（５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）ピペラジン-１－イル］－２－オキソエチル］－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エンアミド（化合物（Ｉ－１３１））の製造

後述する実施例１６７で得た（Ｅ）－Ｎ－［２－［（３Ｒ）－３－（５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］－３－［４－(トリフルオロメチル)フェニル］プロプ－２－エンアミド（化合物（Ｉ－１６７））（１０３ｍｇ）を、実施例１１９の（２）と同様に処理することにより、標題化合物（８８ｍｇ；収率９２％）を無色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１３２：
（２Ｒ）－１－メチル－４－［２－［［（Ｅ）－３－［４－(トリフルオロメチル)フェニル]プロプ－２－エノイル］アミノ］アセチル］ピペラジン－２－カルボン酸（化合物（Ｉ－１３２））の製造

後述する実施例１７１で得た（２Ｒ）－１－メチル－４－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ］アセチル］ピペラジン－２－カルボン酸メチルエステル（化合物（Ｉ－１７１））を実施例１１９の（２）と同様に処理することにより、標題化合物（８３ｍｇ；収率２１％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１３３：
（Ｅ）－Ｎ－（２－オキソ－２－ピペラジン－１－イルエチル）－３－［４－(トリフルオロメチル)フェニル]プロプ－２－エンアミド 塩酸塩（化合物（Ｉ－１３３））の製造

後述する実施例１６０で得た４－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ］アセチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物（Ｉ－１６０））（６００ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、塩酸（４ｍｏｌ／ｌの１，４－ジオキサン溶液）（１０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣にアセトニトリルを加えて懸濁洗浄し、減圧ろ過した。得られた固体を加熱乾燥することにより、標題化合物（４１０ｍｇ；収率８０％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１３４：
Ｎ－エチル－４－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ]アセチル]ピペラジン－１－カルボキサミド（化合物（Ｉ－１３４））の製造

実施例１３３で得た（Ｅ）－Ｎ－（２－オキソ－２－ピペラジン－１－イルエチル）－３－［４－(トリフルオロメチル)フェニル]プロプ－２－エンアミド 塩酸塩（化合物（Ｉ－１３３））（１５０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍｌ）、イソシアン酸エチル（０．０４ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて懸濁洗浄し、減圧ろ過した。得られた固体を加熱乾燥することにより、標題化合物（１３７ｍｇ；収率８４％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１３５：
２－［２－メトキシエチル－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル]アミノ]アセチル]アミノ]酢酸（化合物（Ｉ－１３５））の製造

後述する実施例１６１で得た２－［２－メトキシエチル－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ]アセチル]アミノ]酢酸エチルエステル（化合物（Ｉ－１６１））（３５０ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／ｌ塩酸（２．５ｍｌ）と水（１０ｍｌ）を加えて終夜攪拌した。析出した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄後、減圧乾燥することにより標題化合物（２５３ｍｇ；収率７８％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１３６、１３７：
（Ｅ）－Ｎ－［２－オキソ－２－［３－オキソ－５－フェニルピペラジン－１－イル］エチル］－３－［４－（トリフルオロメチル)フェニル]プロプ－２－エンアミドの両エナンチオマー（化合物（Ｉ－１３６）、化合物（Ｉ－１３７））の製造

実施例１２で製造したラセミ体の（Ｅ）－Ｎ－［２－オキソ－２－（３－オキソ－５－フェニルピペラジン－１－イル）エチル］－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エンアミド（化合物（Ｉ－１２））（１６６ｍｇ）をキラルＨＰＬＣにて光学分割することにより、下表７に示す通り、標題化合物の２つのエナンチオマーを得た。

実施例１３８：
（２Ｒ）－Ｎ，Ｎ，４－トリメチル－１－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ］アセチル］ピペラジン－２－カルボキサミド（化合物（Ｉ－１３８））の製造

後述する実施例１６９で得た（２Ｒ）－４－メチル－１－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル]アミノ]アセチル]ピペラジン－２－カルボン酸（化合物（Ｉ－１６９））（３０ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液に、９．５ｍｏｌ／ｌジメチルアミン水溶液（１２μｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０μｌ）、ＨＡＴＵ（４３ｍｇ）を加え、室温下１時間撹拌した。反応混合物に水とＤＭＳＯを加え、逆相ＨＰＬＣ（１０ｍｍｏｌ／ｌ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝７０／３０～４０／６０）で精製することにより、標題化合物（１７ｍｇ；収率５４％）を白色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１３９：
（２Ｒ）－Ｎ，４－ジメチル－１－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ］アセチル］ピペラジン－２－カルボキサミド（化合物（Ｉ－１３９））の製造

後述する実施例１６９で得た（２Ｒ）－４－メチル－１－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル]アミノ]アセチル]ピペラジン－２－カルボン酸（化合物（Ｉ－１６９））（３０ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液に、９．５ｍｏｌ／ｌジメチルアミン水溶液（１０μｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８μｌ）、ＨＡＴＵ（４０ｍｇ）を加え、室温下１時間撹拌した。反応混合物に水とＤＭＳＯを加え、逆相ＨＰＬＣ（１０ｍｍｏｌ／ｌ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝８０／２０～５０／５０）で精製することにより、標題化合物（１８ｍｇ；収率５８％）を白色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１４０：
７－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ］アセチル］－６,８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボン酸（化合物（Ｉ－１４０））の製造

後述する実施例１６２で得た７－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ]アセチル］－６,８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボン酸エチルエステル（化合物（Ｉ－１６２））（５００ｍｇ）のメタノール（４ｍｌ）溶液に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／ｌ塩酸（１．２ｍｌ）を加え、析出した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄した。得られた固体を逆相ＨＰＬＣ（溶媒：１０ｍｍｏｌ／ｌ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝９０／１０～６０／４０）により精製することにより得られた固体を１ｍｏｌ／ｌ塩酸に懸濁させた後にろ取し、ジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄、減圧乾燥することにより標題化合物（１２０ｍｇ；収率２６％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１４１：
（Ｅ）－Ｎ－［２－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－フェニルピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル］－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エンアミド（化合物（Ｉ－１４１））の製造

後述する実施例１６３で得た（Ｅ）－Ｎ－［２－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－フェニルピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル］－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エンアミド（化合物（Ｉ－１６３））の粗生成物のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、１ｍｏｌ／ｌフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム－ＴＨＦ溶液（０．６ｍｌ）を加え、室温下１７時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物を濾別した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００）で精製して、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄、ろ過することにより標題化合物（７５ｍｇ；収率３０％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１４２：
（Ｅ）－Ｎ－［２－［（３Ｓ）－３－［アセチル(メチル)アミノ］ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル］－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エンアミド（化合物（Ｉ－１４２））の製造

（１）後述する実施例１６４で得たＮ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－１－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ］アセチル］ピロリジン－３－イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ－ブチル（化合物（Ｉ－１６４））（７９ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．０５ｍｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣にトルエンを加えて共沸することにより、（Ｅ）－Ｎ－［２－［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル］－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩の粗生成物を薄黄色固体として得た。

（２）前記（１）で得た（Ｅ）－Ｎ－［２－［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩の粗生成物をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０７ｍｌ）と塩化アセチル（１７ｍｇ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液にメタノールを加えて反応を停止させたのち、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（溶媒：１０ｍｍｏｌ／ｌ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝８０／２０～５０／５０）で精製することにより、標題化合物（６２．５ｍｇ；収率９４％）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１４３：
（Ｅ）－Ｎ－［２－［（３Ｓ）－３－アセトアミドピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル］－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エンアミド（化合物（Ｉ－１４３））の製造

（１）後述する実施例１６５で得たＮ－［（３Ｓ）－１－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ］アセチル］ピロリジン－３－イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ－ブチル（化合物（Ｉ－１６５））（６８ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣にトルエンを加えて共沸することにより、（Ｅ）－Ｎ－［２－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル］－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エンアミド ２，２，２－トリフルオロ酢酸塩の粗生成物を薄黄色固体として得た。

（２）前記（１）で得た（Ｅ）－Ｎ－［２－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル］－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エンアミド ２，２，２－トリフルオロ酢酸塩の粗生成物をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０７ｍｌ）と塩化アセチル（１５ｍｇ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液にメタノールを加えて反応を停止させたのち、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（溶媒：１０ｍｍｏｌ／ｌ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝８０／２０～５０／５０）で精製することにより、標題化合物（４２ｍｇ；収率７１％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１４４：
（３Ｓ）－Ｎ－メチル－１－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ］アセチル］ピロリジン－３－カルボキサミド（化合物（Ｉ－１４４））の製造

後述する実施例１５８で得た（３Ｓ）－１－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ］アセチル］ピロリジン－３－カルボン酸メチルエステル（化合物（Ｉ－１５８））（４２ｍｇ）をメチルアミン（２ｍｏｌ／ｌのＴＨＦ溶液）（３ｍｌ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（溶媒：１０ｍｍｏｌ／ｌ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝７０/３０～４０/６０）で精製することにより、標題化合物（３８ｍｇ；収率９１％）を無色粉末として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ： ３８４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１４５：
（３Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ］アセチル］ピロリジン－３－カルボキサミド（化合物（Ｉ－１４５））の製造

実施例１２５で得た（３Ｓ）－１－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ]アセチル]ピロリジン－３－カルボン酸（化合物（Ｉ－１２５））（４０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、メチルアミン塩酸塩（９ｍｇ）、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ）を加え、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５６ｍｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（溶媒：１０ｍｍｏｌ／ｌ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝７０／３０～４０／６０）で精製することにより、標題化合物（４２ｍｇ；収率９８％）を無色粉末として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ/ｚ： ３９８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１４６：
（３Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ］アセチル］ピロリジン－３－カルボキサミド（化合物（Ｉ－１４６））の製造

実施例１４０で製造した７－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ］アセチル］－６,８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボン酸（化合物（Ｉ－１４０））（５０ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液に、９．５ｍｏｌ／ｌジメチルアミン水溶液（１５μｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５μｌ）、ＨＡＴＵ（６８ｍｇ）を加え、室温下１時間撹拌した。反応混合物に１０％炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルム：メタノール（９０：１０）混合溶媒で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ去した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０ｍｍｏｌ／ｌ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝７０／３０～４０／６０）で精製することにより、標題化合物（３６ｍｇ；収率６８％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋

実施例１４７：
（Ｅ）－Ｎ－［２－［２－メトキシエチル－［２－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル］アミノ］－２－オキソエチル］－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エンアミド（化合物（Ｉ－１４７））の製造

実施例１３５で製造した２－［２－メトキシエチル－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル]アミノ]アセチル]アミノ]酢酸（５０ｍｇ）（化合物（Ｉ－１３５））のＤＭＦ（０．６ｍｌ）溶液に、２－メトキシ－Ｎ－メチルエタンアミン（１８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３３μｌ）、ＨＡＴＵ（７３ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応溶液を水で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（１０ｍｍｏｌ／ｌ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝７０／３０～４０／６０）で精製することにより、標題化合物（４９ｍｇ；収率８３％）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋

実施例１４８：
（Ｅ）－Ｎ－［２－［［２－［２－ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］－２－オキソエチル］－（２－メトキシエチル)アミノ] －２－オキソエチル］－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エンアミド（化合物（Ｉ－１４８））の製造

実施例１３５で製造した２－［２－メトキシエチル－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル]アミノ]アセチル]アミノ]酢酸（化合物（Ｉ－１３５））（５０ｍｇ）のＤＭＦ（０．６ｍｌ）溶液に、２－（メチルアミノ）エタノール（１５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３３μｌ）、ＨＡＴＵ（７３ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応溶液を水で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（１０ｍｍｏｌ／ｌ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝８０／２０～５０／５０）で精製することにより、標題化合物（４３ｍｇ；収率７５％）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋

実施例１４９：
（Ｅ）－Ｎ－［２－［［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル］－（２－メトキシエチル）アミノ］－２－オキソエチル］－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エンアミド（化合物（Ｉ－１４９））の製造

実施例１３５で製造した２－［２－メトキシエチル－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル]アミノ]アセチル]アミノ]酢酸（化合物（Ｉ－１３５））（５０ｍｇ）のＤＭＦ（０．６ｍｌ）溶液に、９．５ｍｏｌ／ｌジメチルアミン水溶液（２２μｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３３μｌ）、ＨＡＴＵ（７３ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応溶液を水で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（１０ｍｍｏｌ／ｌ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝７０／３０～４０／６０）で精製することにより、標題化合物（４７ｍｇ；収率８８％）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋

実施例１５０：
（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ］アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物（Ｉ－１５０））の製造

後述する実施例１７０で得た（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ]アセチル]ピロリジン－２－カルボン酸（化合物（Ｉ－１７０））（７０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、９．５ｍｏｌ／ｌジメチルアミン水溶液（２１μｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４０μｌ）、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応溶液を水で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（１０ｍｍｏｌ／ｌ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝８０／２０～５０／５０）で精製することにより、標題化合物（５０ｍｇ；収率６７％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋

実施例１５１：
（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチル－１－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ］アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物（Ｉ－１５１））の製造

後述する実施例１７０で得た（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ]アセチル]ピロリジン－２－カルボン酸（化合物（Ｉ－１７０））（７０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、２－（メチルアミノ）エタノール（１６μｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４０μｌ）、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応溶液を水で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（１０ｍｍｏｌ／ｌ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝８０／２０～５０／５０）で精製することにより、標題化合物（５７ｍｇ；収率７１％）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋

実施例１５２～１６６の製造：
対応する原料化合物を実施例１と同様に処理することにより、下表８－１～表８－３に記載の化合物を得た。

実施例１６７：
（Ｅ）－Ｎ－［２－［（３Ｒ）－３－（５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)ピペラジン－１－イル］－２－オキソエチル］－３－［４－(トリフルオロメチル)フェニル]プロプ－２－エンアミド（化合物（Ｉ－１６７））の製造

（１）参考例１で得たｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ）－３－（５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。さらにトリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した後、５０℃で３時間攪拌した。反応液を放冷後、トルエンを加えて濃縮することにより、２－メチル－５－［（２Ｒ）－ピペラジン－２－イル］－１,３,４－オキサジアゾール トリフルオロ酢酸塩の粗生成物を淡黄色結晶として得た。

（２）前記（１）で得た２－メチル－５－［（２Ｒ）－ピペラジン－２－イル］－１,３,４－オキサジアゾール トリフルオロ酢酸塩の粗生成物と２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ］酢酸（１００ｍｇ）を、実施例１と同様に処理することにより、標題化合物（１０３ｍｇ；収率４３％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１６８：
（２Ｒ）－４－メチル－１－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル]アミノ]アセチル]ピペラジン－２－カルボン酸メチルエステル（化合物（Ｉ－１６８））の製造

（１）Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチル Ｏ２－メチル （２Ｒ）－４－メチルピペラジン－１,２－ジカルボキシレート（１．３４ｇ）のジクロロメタン（７ｍｌ）溶液に２，２，２－トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液を濃縮乾固し、得られた固体をろ取して６０℃で減圧乾燥することにより（２Ｒ）－４－メチルピペラジン－２－カルボン酸メチルエステル ２，２，２－トリフルオロ酢酸塩の粗生成物（１．５０ｇ）を得た。

（２）前記（１）で得た（２Ｒ）－４－メチルピペラジン－２－カルボン酸メチルエステル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩の粗生成物（１．０７ｇ）と２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル]アミノ]酢酸（１．０ｇ）を、実施例１と同様に処理することにより、標題化合物（３５０ｍｇ；収率２３％）を無色オイルとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４．６［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１６９：
（２Ｒ）－４－メチル－１－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル]アミノ]アセチル]ピペラジン－２－カルボン酸（化合物（Ｉ－１６９））の製造

実施例１６８で得た（２Ｒ）－４－メチル－１－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル]アミノ]アセチル]ピペラジン－２－カルボン酸メチルエステル（化合物（Ｉ－１６８））（３５０ｍｇ）を、実施例１２３と同様に処理することにより、標題化合物（７５ｍｇ；収率２２％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１７０：
（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ]アセチル]ピロリジン－２－カルボン酸（化合物（Ｉ－１７０））の製造

実施例１６６で得た（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ]アセチル]ピロリジン－２－カルボン酸メチルエステル（化合物（Ｉ－１６６））（４８８ｍｇ）を、実施例１２３と同様に処理することにより、標題化合物（４２２ｍｇ；収率９０％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋

実施例１７１：
（２Ｒ）－１－メチル－４－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ］アセチル］ピペラジン－２－カルボン酸メチルエステル（化合物（Ｉ－１７１））の製造

実施例１５９で得た１Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル ２Ｏ－メチル （２Ｒ）－４－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ］アセチル］ピペラジン－１,２－ジカルボキシラート（化合物（Ｉ－１５９））（４１６ｍｇ）を、実施例１１９と同様に処理することにより、標題化合物（４１６ｍｇ；収率９８％）を淡黄色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１７２～２６０：
対応する原料化合物を実施例１と同様に処理することにより、下表９－１～表９－１８に記載の化合物を得た。

実施例２６１：
５－フルオロ－２－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ］アセチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－カルボン酸（化合物（Ｉ－２６１））の製造

５－フルオロ－２－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ］アセチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１３９．４ｍｇ）を塩化水素－酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／ｌ，０．６ｍｌ）に溶解し、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンを加え、再度減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出物をろ取し、減圧乾燥することにより、標題化合物（８８．５ｍｇ；収率７１．４％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例２６２～２７５：
対応する原料化合物を実施例２６１と同様に処理することにより、下表１０－１～表１０－３に記載の化合物を得た。

実施例２７６：
２－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ］アセチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－カルボン酸（化合物（Ｉ－２７６））の製造

２－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ］アセチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－カルボン酸メチルエステル（１４７ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に溶解し、水酸化リチウム水溶液（４ｍｏｌ／ｌ；０．２３ｍｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を中和後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～０／１００）で精製することにより、標題化合物（２８．６ｍｇ；収率２２．１％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例２７７：
対応する原料化合物を実施例２７６と同様に処理することにより、下表１１－１に記載の化合物を得た。

実施例２７８：
Ｎ－（２－メチルプロピル）－２－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ］アセチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－４－カルボキサミド（化合物（Ｉ－２７８））の製造

Ｎ－（２－メチルプロピル）－２－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ］アセチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－４－カルボン酸（５０ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍｌ）、ＨＡＴＵ（６２ｍｇ）、及び２－メチルプロパン－１－アミン（１７ｍｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～０／１００）で精製することにより、標題化合物（４８．３ｍｇ；収率８５．７％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例２７９～２８１：
対応する原料化合物を実施例２７８と同様に処理することにより、下表１２－１に記載の化合物を得た。

実施例２８２：
（Ｅ）－Ｎ－［２－［２－（ジフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］－２－オキソエチル］－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エンアミド（化合物（Ｉ－２８２））の製造

実施例１７３で製造した（Ｅ）－Ｎ－［２－［２－（ヒドロキシメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル］－２－オキソ－エチル］－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エンアミド（２００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（３１２ｍｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えて分液後、有機層を１０％炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物のクロロホルム（５ｍｌ）溶液に、氷冷下、ビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（０．３ｍｌ）を加え、室温にて一昼夜攪拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００）で精製して、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標題化合物（１０２ｍｇ；収率４９％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例２８３：
（６Ｒ）－５－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ］アセチル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－カルボン酸（化合物（Ｉ－２８３））の製造

（１）１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド（１９２ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に（２Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（８４７ｍｇ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍｌ）を加えた後、酢酸（０．０１１ｍｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２５ｍｇ）を順次加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物にメタノール及び飽和重曹水溶液を加え、溶媒を減圧留去後、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０ｍｍｏｌ／ｌ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝９０／１０～６０／４０）で精製することにより、（２Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イルメチルアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３５０ｍｇ；収率７３％）を薄黄色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

（２）（１）で得られた（２Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イルメチルアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３４５ｍｇ）のアセトニトリル（７．５ｍｌ）溶液にベンズアルデヒド（１５２ｍｇ）、酢酸（０．０１ｍｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（６０６ｍｇ）を順次加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物にメタノール及び飽和重曹水溶液を加え、溶媒を減圧留去後、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０ｍｍｏｌ／ｌ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝６０／４０～３０／７０）で精製することにより、（２Ｒ）－２－［ベンジル（１Ｈ－ピラゾール－３－イルメチル）アミノ］－３－ヒドロキシプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３６４ｍｇ；収率７７％）を無色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

（３）（２）で得られた（２Ｒ）－２－［ベンジル（１Ｈ－ピラゾール－３－イルメチル）アミノ］－３－ヒドロキシプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３６０ｍｇ）のジオキサン（６ｍｌ）溶液にシアノメチレントリブチルホスホラン（３９３ｍｇ）を加え、外温１１０℃にて７時間攪拌した。反応混合物にトルエンを加え、溶媒を減圧留去後、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０ｍｍｏｌ／ｌ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝５０／５０～２０／８０）で精製することにより、（６Ｒ）－５－ベンジル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１３３ｍｇ；収率３９％）を黄色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

（４）（３）で得られた（６Ｒ）－５－ベンジル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１３０ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に１０％パラジウム／炭素（３９３ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、外温６０℃にて３時間攪拌した。反応混合物を窒素置換後、クロロホルムを加え、セライトろ過後、ろ液を減圧留去することにより、（６Ｒ）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（８５ｍｇ；収率９３％）を無色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

（５）（４）で得られた（６Ｒ）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（５５ｍｇ）のジクロロメタン（１．２ｍｌ）溶液に１Ｎ 塩化２－アジドアセチルの２－メトキシ－２－メチルプロパン溶液（０．２５ｍｌ）、及びトリエチルアミン（０．０５ｍｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０ｍｍｏｌ／ｌ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝７０／３０～４０／６０）により精製することにより、（６Ｒ）－５－（２－アジドアセチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（７２ｍｇ；収率９５％）を黄色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

（６）（５）で得られた（６Ｒ）－５－（２－アジドアセチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（７２ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）及び水（０．０５ｍｌ）混合溶液に、トリフェニルホスフィン（９３ｍｇ）を加え、外温５０℃にて２時間攪拌した。反応混合物にトルエンを加え、溶媒を減圧留去することにより、粗生成物を得る。得られた粗生成物にＤＭＦ（１．２ｍｌ）を加え、（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エン酸（５１ｍｇ）、ＨＡＴＵ（９８ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍｌ）を加えて、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧留去後、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０ｍｍｏｌ／ｌ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝６０／４０～３０／７０）で精製することにより、（６Ｒ）－５－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ］アセチル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（４６．３ｍｇ；収率４１％）を無色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

（７）（６）で得られた（６Ｒ）－５－［２－［［（Ｅ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ－２－エノイル］アミノ］アセチル］－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（４０ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ）を加え、室温にて２時間攪拌後、外温５０℃にて４時間攪拌した。トリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ）を追加し、外温５０℃にて２時間攪拌した。更にトリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ）を追加し、外温５０℃にて２時間攪拌した。更に再度トリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ）を追加し、外温５０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を減圧留去し、トルエンを加え、減圧留去して得られた粗生成物にジエチルエーテルを加えて結晶化し、結晶様化合物をろ取することにより、標題化合物（２０ｍｇ；収率５７％）を無色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

試験例１：
ｈＢ０ＡＴ１阻害試験

＜実験方法＞
ウェル底面にシンチレーターを含む固相放射能測定用９６穴プレートに、ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した試験化合物を、１穴あたり０．５μｌずつ加えた（ＤＭＳＯの終濃度０．５％）。対照用としてＤＭＳＯのみを、Ｂ０ＡＴ１非特異的な取り込み量測定用としてＮ－（４－ブロモフェニル）－３,５－ジクロロ－２－ヒドロキシベンズアミド（終濃度１０μＭ）を含むＤＭＳＯを、同じく1穴あたり０．５μｌずつ添加した。緩衝液（９６ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ塩化カリウム、1．８ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、０．０１％ウシ血清アルブミン、１０ｍＭ ２－［４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジニル］エタンスルホン酸を含む緩衝液、ｐＨ７．０）で懸濁したヒトＢ０ＡＴ１安定発現ＣＨＯ細胞を７５０００個／穴となるように９０μｌ加えた。常温で３０分以上静置した後、フェニルアラニン取り込み実験に供した。Ｌ－フェニルアラニンと［３，４，５－３Ｈ］－Ｌ－フェニルアラニンを含む緩衝液を1穴あたり１０μｌずつ加え（フェニルアラニンの終濃度０．２５ｍＭ）、常温におけるプレート底面の放射活性をシンチレーションカウンターで経時的に測定し、１００－２００分後の放射活性値を解析した。結果は、対照の取り込みからＢ０ＡＴ1非特異的な取り込みを差し引いた値を１００％とし、各試験化合物がそれを５０％阻害する濃度（ＩＣ_５０値）を、ロジスティックモデルによる非線形回帰によって求めた。

結果を、下表１３－１～表１３－８に示す。

本発明で見出されたＢ０ＡＴ１阻害剤の生体における薬効は、例えば以下のようにして測定することができる。

試験例２：
マウス尿中フェニルアラニン排泄評価試験

（１）化合物ならびにフェニルアラニン投与液の調製
被験化合物を秤量し、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム塩（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ)、 生理食塩水溶液（腹腔内投与時）または水（経口投与時）２００μｌを添加した後、ミキサーミル（Ｒｅｔｓｃｈ）を用いて粉砕して懸濁させ、至適濃度に調整した。その後、超音波破砕機（Ｎｉｈｏｎｓｅｉｋｉ）にて10分間超音波処理を行った。投与液は被検化合物投与当日に調製した。Ｌ－フェニルアラニン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を生理食塩水（大塚生食注，大塚製薬工場）に超音波処理を行い溶解させ、２５ｍｇ/ｍｌに調製した。投与液はフェニルアラニン投与当日に調製した。

（２）化合物の投与と尿サンプルの回収
体重２０～３０ｇ（８～１１週齢）の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ（日本チャールス・リバー株式会社）を被検動物として用いた。試験２日前までＰＣケージで群飼育とし、試験２日前に動物の一般状態に異常がないことを確認し、体重を測定した被検動物をマウス用ステンレス代謝ケージ（株式会社シナノ製作所）で単飼育し、水道水および飼料を自由摂取とした。被験化合物投与当日の朝に動物の体重を測定し、群分けプログラムＧＰＲ３ ｖｅｒ.３．０.２を用いて、シミュレーション法により試験日の体重および試験２日前からの体重変化量が群間で均質となるように割り付けを行った。被験化合物を腹腔内あるいは経口投与し、清浄な代謝ケージに収容した。被験化合物の投与３０分後に、フェニルアラニンを５００ｍｇ／２０ｍｌ／ｋｇにて腹腔内投与した。被験化合物投与４時間あるいは６時間あるいは２４時間後の尿を回収し、尿重量を測定した。なお、投与４時間ならびに６時間後の尿を回収する際には、マウスを保定し、膀胱内の尿を排尿させた。遠心処理にて混入物と尿を分離し、上清を採取した。尿検査紙ライフスティックス（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を用いて、ブドウ糖、潜血、白血球の測定を行った。採取した尿は－２０℃以下で保存し、フェニルアラニン濃度測定に供した。

（３）ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる尿中フェニルアラニンの測定
尿サンプル１０μｌに、１９０μｌのＩＳ溶液（ｄ５－フェニルアラニンを１μｇ／ｍｌの濃度でアセトニトリル／メタノール＝７／３に溶解したもの）を添加し混和後、遠心した上清３μｌをＬＣ－ＭＳ／ＭＳで解析した。Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ ｓｔａｎｄａｒｄとして、生理食塩水１０μｌにＩＳ溶液を含む標準溶液１０μｌおよびＩＳ溶液１８０μｌを添加し混和後、遠心した上清３μｌをＬＣ－ＭＳ／ＭＳで以下の条件にて解析した。
＜測定条件＞
ＭＳ：Ｑｕａｔｔｒｏ Ｐｒｅｍｉｅｒ ＸＥ
ＬＣ：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ, １００Å, １．８μｍ, ２．１ｍｍ × １００ｍｍ
移動相Ａ：０．０２５％ヘプタフルオロ酪酸水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
グラジエント（Ｂ％）：２－２－９８－９８－２ (０．００－０．５０－３．５０－４．２５－５．００ ｍｉｎ)
カラム温度：５０℃
流速：０．４０ｍｌ/ｍｉｎ

表１３－１～表１３－８に示されるように、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、Ｂ０ＡＴ１に対して優れた阻害活性を有することが確認された。
以上の結果から、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、フェニルケトン尿症、高チロシン血症（１－３型）、高メチオニン血症、メープルシロップ尿症、ホモシスチン尿症、非ケトーシス型高グリシン血症、プロピオン酸血症、メチルマロン酸血症、イソ吉草酸血症等のアミノ酸代謝異常症に対する予防および／または治療効果を発揮することが示唆された。

本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容し得る塩は、Ｂ０ＡＴ１に対して、優れた阻害活性を有することから、それを含有する医薬組成物は、Ｂ０ＡＴ１阻害作用により症状を緩和させることができる疾患、具体的には、例えば、フェニルケトン尿症、高チロシン血症（１－３型）、高メチオニン血症、メープルシロップ尿症、ホモシスチン尿症、非ケトーシス型高グリシン血症、プロピオン酸血症、メチルマロン酸血症、イソ吉草酸血症等のアミノ酸代謝異常症の治療、および／または予防のために使用することができる。これらアミノ酸代謝異常症は、非常に厳格な食事療法（アミノ酸制限食）が生涯続く等の長期の療養を必要とする指定難病であることから、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容し得る塩は、新規且つ効果的な予防および／または治療剤を提供することができる。

Claims (20)

1. 式（Ｉ）：
   
   
   ［式中、
   Ｒ^１は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルファニル基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキルスルファニル基、ペンタフルオロスルファニル基、置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基、または置換されていてもよい５乃至６員の芳香族複素環基を表し；
   ｎ個のＸは、それぞれ独立して、フッ素原子または塩素原子を表し；
   ｎは、０乃至２の整数を表し；ならびに
   Ｒ^２は、置換基群ａから選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基を表し、およびＲ^３は、置換基群ａから選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基または置換基群ｂから選択される置換基で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル基を表すか、あるいは
   Ｒ^２およびＲ^３は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、置換基群ｂから選択される置換基で置換されていてもよい、含窒素非芳香族複素環基を形成する。
   （置換基群ａ）：
   ハロゲン原子；
   ヒドロキシ基；
   シアノ基；
   カルボキシ基；
   ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基；
   ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルホニル基；
   Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基；
   Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基；
   ヒドロキシ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい１乃至２個のＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
   ジＣ_１－６アルキルアミノ基；
   置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基；
   置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基；
   置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環基；ならびに
   置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基。
   （置換基群ｂ）：
   ハロゲン原子；
   ヒドロキシ基；
   シアノ基；
   カルボキシ基；
   オキソ基；
   チオキソ基；
   Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基およびＣ_１－６アルコキシ－カルボニル基からなる群より選択される１乃至２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
   ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基；
   ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基；
   ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルホニル基；
   ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル－カルボニル基；
   Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基；
   ヒドロキシ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい１乃至２個のＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
   置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基および非芳香族複素環基からなる群より選択される１個の置換基で置換されたアミノスルホニル基；
   トリ置換シリル基；
   トリ置換シリルオキシ基；
   置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基；
   置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基；ならびに
   置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環基。
   （置換基群ｃ）：
   ハロゲン原子；
   ヒドロキシ基；
   シアノ基；
   カルボキシ基；
   Ｃ_１－６アルキル基およびＣ_１－６アルコキシ－カルボニル基からなる群より選択される１乃至２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
   ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基；
   ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基；
   ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルホニル基；
   Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基；
   Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基；
   ヒドロキシ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい１乃至２個のＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
   ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基；ならびに
   ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環基。]
   で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩からなるＢ０ＡＴ１阻害剤。
2. 式（Ｉ）における、
   Ｒ^１が、Ｃ_２－６アルキル基、ハロＣ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_２－６アルコキシ基、ハロＣ_２－６アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル－Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_２－６アルキルスルファニル基、ハロＣ_１－６アルキルスルファニル基、Ｃ_３－６シクロアルキルスルファニル基、ペンタフルオロスルファニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基、または、ハロゲン原子若しくはＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよい５乃至６員の含窒素芳香族複素環基であり、かつ
   ｎが、０である、請求項１に記載のＢ０ＡＴ１阻害剤。
3. 式（Ｉ）における、
   Ｒ^１が、ハロＣ_１－４アルキル基である、請求項１に記載のＢ０ＡＴ１阻害剤。
4. 式（Ｉ）における、
   Ｒ^２およびＲ^３が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、３乃至１０員の単環式含窒素非芳香族複素環基、６乃至１０員の架橋環式含窒素非芳香族複素環基、６乃至１２員のスピロ環式含窒素非芳香族複素環基、または９乃至１４員の縮合含窒素非芳香族複素環基を形成する、請求項１～３のいずれか一項に記載のＢ０ＡＴ１阻害剤。
5. 式（Ｉ）における、
   Ｒ^２およびＲ^３が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル基、ジアゼパニル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル基、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル基または２，６－ジアザスピロ［３．３］へプチル基を形成する、請求項１～３のいずれか一項に記載のＢ０ＡＴ１阻害剤。
6. 式（Ｉ）における、
   Ｒ^２が、前記置換基群ａから選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ_１－４アルキル基であり、かつ
   Ｒ^３が、置換基群ａから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル基である、請求項１～３のいずれか一項に記載のＢ０ＡＴ１阻害剤。
7. 式（Ｉ）における、
   Ｒ^２およびＲ^３が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、下記式：
   
   
   （式中、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表し；
   
   は、単結合または二重結合を表し；環Ａは、５乃至８員の非芳香族複素環を表し；環Ｂは、５乃至６員の、非芳香族複素環若しくは芳香族複素環、またはベンゼン環を表し；ｍは、０乃至３の整数を表し；ならびに、^＊は、カルボニル基との結合部位を表す。）
   で表される縮合含窒素非芳香族複素環基を形成する、請求項１～３のいずれか一項に記載のＢ０ＡＴ１阻害剤。
8. 請求項１に記載のＢ０ＡＴ１阻害剤、および医薬上許容される担体を含有する、Ｂ０ＡＴ１阻害作用により症状を緩和させることができる疾患の予防および／または治療のための医薬組成物。
9. Ｂ０ＡＴ１阻害作用により症状を緩和させることができる疾患が、アミノ酸代謝異常症である、請求項８に記載の医薬組成物。
10. アミノ酸代謝異常症が、フェニルケトン尿症、高チロシン血症（１－３型）、高メチオニン血症、メープルシロップ尿症、ホモシスチン尿症、非ケトーシス型高グリシン血症、プロピオン酸血症、メチルマロン酸血症またはイソ吉草酸血症である、請求項９に記載の医薬組成物。
11. アミノ酸代謝異常症が、フェニルケトン尿症である、請求項９に記載の医薬組成物。
12. 式（Ｉ’）：
    
    
    ［式中、
    Ｒ^１’は、Ｃ_２－６アルキル基、ハロＣ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_２－６アルコキシ基、ハロＣ_２－６アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル－Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_２－６アルキルスルファニル基、ハロＣ_１－６アルキルスルファニル基、Ｃ_３－６シクロアルキルスルファニル基、ペンタフルオロスルファニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基、または、ハロゲン原子若しくはＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよい５乃至６員の含窒素芳香族複素環基を表し；
    ｎ’個のＸ’は、それぞれ独立して、フッ素原子または塩素原子を表し；
    ｎ’は、０乃至２の整数を表し；ならびに
    Ｒ^２’は、置換基群ａから選択される置換基で置換されたＣ_１－４アルキル基を表し、およびＲ^３’は、置換基群ａから選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル基または置換基群ｂから選択される置換基で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル基を表すか、あるいは
    Ｒ^２’およびＲ^３’は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、置換基群ｂから選択される置換基で置換されていてもよい、含窒素非芳香族複素環基を形成する。
    （置換基群ａ）：
    ハロゲン原子；
    ヒドロキシ基；
    シアノ基；
    カルボキシ基；
    ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基；
    ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルホニル基；
    Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基；
    Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基；
    ヒドロキシ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい１乃至２個のＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
    ジＣ_１－６アルキルアミノ基；
    置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基；
    置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基；
    置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環基；ならびに
    置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基。
    （置換基群ｂ）：
    ハロゲン原子；
    ヒドロキシ基；
    シアノ基；
    カルボキシ基；
    オキソ基；
    チオキソ基；
    Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基およびＣ_１－６アルコキシ－カルボニル基からなる群より選択される１乃至２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
    ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基；
    ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基；
    ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルホニル基；
    ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル－カルボニル基；
    Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基；
    ヒドロキシ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい１乃至２個のＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
    置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基および非芳香族複素環基からなる群より選択される１個の置換基で置換されたアミノスルホニル基；
    トリ置換シリル基；
    トリ置換シリルオキシ基；
    置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基；
    置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基；ならびに
    置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環基。
    （置換基群ｃ）：
    ハロゲン原子；
    ヒドロキシ基；
    シアノ基；
    カルボキシ基；
    Ｃ_１－６アルキル基およびＣ_１－６アルコキシ－カルボニル基からなる群より選択される１乃至２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
    ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基；
    ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基；
    ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルホニル基；
    Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基；
    Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基；
    ヒドロキシ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい１乃至２個のＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
    ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基；ならびに
    ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環基。]
    で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩（ただし、下式：
    
    
    で表される化合物またはその塩を除く。）、および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
13. 式（Ｉ’）における、
    Ｒ^１’が、ハロＣ_１－４アルキル基であり、かつ
    ｎ’が、０である、請求項１２に記載の医薬組成物。
14. 式（Ｉ’）における、
    Ｒ^２’およびＲ^３’が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、３乃至１０員の単環式含窒素非芳香族複素環基、６乃至１０員の架橋環式含窒素非芳香族複素環基、６乃至１２員のスピロ環式含窒素非芳香族複素環基、または９乃至１４員の縮合含窒素非芳香族複素環基を形成する、請求項１２に記載の医薬組成物。
15. 式（Ｉ’）における、
    Ｒ^２’およびＲ^３’が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル基、ジアゼパニル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル基、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル基または２，６－ジアザスピロ［３．３］へプチル基を形成する、請求項１２に記載の医薬組成物。
16. 式（Ｉ’’）：
    
    
    ［式中、
    Ｒ^１’’は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルファニル基、置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキルスルファニル基、ペンタフルオロスルファニル基、置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基、または置換されていてもよい５乃至６員の芳香族複素環基を表し；
    ｎ’’個のＸ’’は、それぞれ独立して、フッ素原子または塩素原子を表し；
    ｎ’’は、０乃至２の整数を表し；ならびに
    Ｒ^２’’は、
    （ｉ）置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい５乃至６員の単環式含窒素芳香族複素環基、および
    （ｉｉ）置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい５乃至６員の単環式含窒素非芳香族複素環基
    からなる群より選択される基で置換され、かつ、さらに置換基群ａから選択される置換基で置換されていてもよい、Ｃ_１－４アルキル基を表し、およびＲ^３’’は、置換基群ａから選択される置換基で置換されたＣ_１－４アルキル基を表すか、あるいは
    Ｒ^２’’およびＲ^３’’は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、置換基群ｂから選択される置換基で置換されていてもよい、縮合含窒素非芳香族複素環基（ただし、テトラヒドロキノリル基およびテトラヒドロイソキノリル基を除く。）を形成する。
    （置換基群ａ）：
    ハロゲン原子；
    ヒドロキシ基；
    シアノ基；
    カルボキシ基；
    ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基；
    ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルホニル基；
    Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基；
    Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基；
    ヒドロキシ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい１乃至２個のＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
    ジＣ_１－６アルキルアミノ基；
    置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基；
    置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基；
    置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環基；ならびに
    置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基。
    （置換基群ｂ）：
    ハロゲン原子；
    ヒドロキシ基；
    シアノ基；
    カルボキシ基；
    オキソ基；
    チオキソ基；
    Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基およびＣ_１－６アルコキシ－カルボニル基からなる群より選択される１乃至２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
    ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基；
    ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基；
    ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルホニル基；
    ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル－カルボニル基；
    Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基；
    ヒドロキシ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい１乃至２個のＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
    置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基および非芳香族複素環基からなる群より選択される１個の置換基で置換されたアミノスルホニル基；
    トリ置換シリル基；
    トリ置換シリルオキシ基；
    置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－８シクロアルキル基；
    置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基；ならびに
    置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環基。
    （置換基群ｃ）：
    ハロゲン原子；
    ヒドロキシ基；
    シアノ基；
    カルボキシ基；
    Ｃ_１－６アルキル基およびＣ_１－６アルコキシ－カルボニル基からなる群より選択される１乃至２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
    ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基；
    ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基；
    ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルスルホニル基；
    Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基；
    Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基；
    ヒドロキシ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい１乃至２個のＣ_１－６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
    ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基；ならびに
    ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環基。]
    で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
17. 式（Ｉ’’）における、
    Ｒ^２’’およびＲ^３’’が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、下記式：
    
    
    （式中、Ｙ’およびＺ’は、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表し；
    
    
    は、単結合または二重結合を表し；環Ａ’は、５乃至８員の非芳香族複素環を表し；環Ｂ’は、５乃至６員の、非芳香族複素環または芳香族複素環を表し；ｍ’は、０乃至３の整数を表し；ならびに、^＊’は、カルボニル基との結合部位を表す。）
    で表される縮合含窒素非芳香族複素環基を形成する、請求項１６に記載の医薬組成物。
18. アミノ酸代謝異常症の治療、および／または予防に使用するための、請求項１２～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
19. フェニルケトン尿症、高チロシン血症（１－３型）、高メチオニン血症、メープルシロップ尿症、ホモシスチン尿症、非ケトーシス型高グリシン血症、プロピオン酸血症、メチルマロン酸血症およびイソ吉草酸血症からなる群より選択される疾患の治療、および／または予防に使用するための、請求項１２～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
20. フェニルケトン尿症の治療、および／または予防に使用するための、請求項１２～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。