JP2025501331A - スキンケアのための製剤及び方法 - Google Patents

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Abstract

本明細書では、特定のアミノ酸配合物を含む美容製剤及び医薬製剤について記載する。かかる製剤は、皮膚上皮細胞のバリア機能を強化及び増強させ、それにより、皮膚からの水分喪失を低減させ、皮膚の構造的な完全性、上皮の分化、細胞間接着、及び細胞内シグナル伝達を回復させ、及び／またはこれらの特徴の維持を促進する。本明細書に記載の追加の製剤は、治療的有効量の遊離アミノ酸、及び皮膚バリアの修復のため治療的有効量の植物エキスを含む。美容及び／または治療を目的とした、これらの製剤を投与するための方法、及び同目的のためのそれらの使用、例えば、医薬品の調製におけるそれらの使用もまた、本明細書に記載される。【選択図】図１

Description

本開示は、皮膚バリア修復の改善における製剤及びそれらの使用方法を対象とする。
皮膚の疾患及び状態は、そのような疾患及び状態に罹患している患者に相当な身体的不快感及び精神的苦痛を引き起こし得る。一般的な皮膚の疾患及び状態には、アトピー性皮膚炎、乾癬、及び魚鱗癬が含まれる。皮膚乾燥症（乾燥皮膚）は、集団のかなりの部分集団を苦しめる非常によく見られる皮膚疾患である。患者を苦しめる皮膚の疾患、状態、及び障害は、年齢によって異なることが多く、生活習慣及び地理的領域の影響を受ける。集団における皮膚の疾患、状態、及び障害の有病率の高さ、ならびにそれらが人々の生活の質に与える悪影響及びそれに関連する経済的負担にもかかわらず、利用可能な有効な治療はほとんどない。美容上のスキンケアの目的への対処するため、ならびに皮膚の疾患、状態、及び障害に対する治療のための有効な製剤が未充足のニーズとなっている。
本明細書では美容製剤及び医薬製剤について記載する。かかる製剤は、皮膚上皮細胞のバリア機能を強化及び増強させ、それにより、皮膚からの水分喪失を低減させ、皮膚の構造的完全性、細胞間接着、及び生化学を回復させ、及び／またはこれらの特徴の維持を促進する。本明細書には、治療的有効量の遊離アミノ酸のアラニン、グルタミン、グリシン、及びセリン、ならびに任意に、治療的有効量の少なくとも１つの追加の遊離アミノ酸のバリン、イソロイシン、アルギニン、トレオニン、もしくはトリプトファン、またはそれらの任意の組み合わせ、を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる製剤が記載される。また、皮膚細胞のバリア完全性の維持及び／または改善を必要とする対象においてそれを行うための方法あるいはヒトの美容的な皮膚状態を改善するための方法も本明細書に包含され、本明細書に記載の製剤を対象に投与することを含む。また、皮膚細胞のバリア完全性の維持及び／または改善を必要とする対象においてそれを行うため、またはヒトの美容的な皮膚状態を改善するための、本明細書に記載の製剤の使用も包含され、本明細書に記載の製剤を対象もしくはヒトに投与することを含む。本明細書に記載の製剤を、美容的な皮膚状態の治療を必要とする対象においてそれを行うための皮膚科用薬品の調製に使用してもよい。そのような方法、使用、及び皮膚科用薬品は、美容的な皮膚状態を改善するために投与または使用される。いくつかの実施形態では、美容的な皮膚状態は、皮膚の老化と関連する。美容的な皮膚状態は、皮膚の少なくとも１つの視覚的特性、または少なくとも１つの触覚的特性、または視覚的特性と触覚的特性の組み合わせに関連し得る。したがって、皮膚の少なくとも１つの視覚的特性、または少なくとも１つの触覚的特性、または視覚的特性と触覚的特性の組み合わせを改善することにより、皮膚の線及び／またはしわの長さ、深さ、及び／または他のサイズが縮小する。また、皮膚の疾患、状態、または障害の治療及び／または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法も本明細書に包含され、本明細書に記載の製剤を対象に投与することを含む。また、皮膚の疾患、状態、または障害の治療及び／または予防を必要とする対象においてそれを行うための、本明細書に記載の製剤の使用も包含され、本明細書に記載の製剤を対象に投与することを含む。本明細書に記載の製剤を、皮膚の疾患、状態、または障害の治療及び／または予防を必要とする対象においてそれを行うための医薬品の調製に使用してもよい。
実施形態１．遊離アミノ酸として、治療的有効量のアラニン、グルタミン、グリシン、及びセリン、またはそれらの塩の配合物、ならびに任意に、治療的有効量の少なくとも１つの追加の遊離アミノ酸のバリン、イソロイシン、アルギニン、トレオニン、またはトリプトファン、もしくはそれらの塩、またはそれらの任意の組み合わせを含む、皮膚への投与のための製剤であって、前記治療的有効量のグルタミン、グリシン、アラニン、及びセリン、またはそれらの塩の配合物、及び前記治療的有効量の前記少なくとも１つの追加の遊離アミノ酸またはそれらの塩が、皮膚細胞のバリア完全性を改善する、前記製剤であり、任意に、皮膚科学的に許容される担体を含み、バリアマーカー遺伝子（例えば、ＣＰＴ２、ＥＧＦ、ＦＧＦ２、ＦＬＧ、ＭＫＩ６７、ＰＤＧＦ、ＰＰＡＲＤ、ＴＧＭ４）の発現を検出して前記バリアマーカー遺伝子が、アミノ酸未処置の皮膚と比較してアミノ酸処置した皮膚について１．５～７の平均倍率変化で調節されていることを決定する方法によって試験した場合に、皮膚細胞のバリア完全性が改善している、前記製剤。
実施形態２．前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びバリン、またはそれらの塩、ならびに少なくとも１つの追加のアミノ酸のイソロイシン、アルギニン、トレオニン、もしくはトリプトファン、またはそれらの塩、あるいはそれらの任意の組み合わせを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、実施形態１に記載の製剤。
実施形態３．前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、バリン、及びイソロイシン、またはそれらの塩、ならびに少なくとも１つの追加のアミノ酸のアルギニン、もしくはトレオニン、またはそれらの塩、あるいはそれらの任意の組み合わせを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、実施形態１または実施形態２に記載の製剤。
実施形態４．前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びバリン、またはそれらの塩を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、実施形態１または実施形態２に記載の製剤。
実施形態５．前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、バリン、及びイソロイシン、またはそれらの塩を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、実施形態１または実施形態２に記載の製剤。
実施形態６．前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、バリン、イソロイシン、及びアルギニン、またはそれらの塩を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、実施形態１～３のいずれか１項に記載の製剤。
実施形態７．前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、バリン、イソロイシン、及びトレオニン、またはそれらの塩を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、実施形態１～３のいずれか１項に記載の製剤。
実施形態８．前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、及びセリン、またはそれらの塩、ならびに少なくとも１つの追加のアミノ酸のイソロイシン、アルギニン、トレオニン、もしくはトリプトファン、またはそれらの塩、あるいはそれらの任意の組み合わせを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、実施形態１に記載の製剤。
実施形態９．前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びイソロイシン、またはそれらの塩を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、実施形態８に記載の製剤。
実施形態１０．前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びアルギニン、またはそれらの塩を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、実施形態８に記載の製剤。
実施形態１１．前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びトレオニン、またはそれらの塩を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、実施形態８に記載の製剤。
実施形態１５．前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びトリプトファン、またはそれらの塩を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、実施形態８に記載の製剤。
実施形態１６．前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びイソロイシン、またはそれらの塩、ならびに少なくとも１つの追加のアミノ酸のアルギニン、もしくはトレオニン、もしくはトリプトファン、またはそれらの塩、あるいはそれらの任意の組み合わせを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、実施形態８に記載の製剤。
実施形態１７．前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、イソロイシン、及びアルギニン、またはそれらの塩を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、実施形態１６に記載の製剤。
実施形態１８．前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、イソロイシン、及びトレオニン、またはそれらの塩を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、実施形態１６に記載の製剤。
実施形態１９．前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、イソロイシン、及びトリプトファン、またはそれらの塩を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、実施形態１６に記載の製剤。
実施形態２０．前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、イソロイシン、アルギニン、及びトレオニン、またはそれらの塩を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、実施形態１６に記載の製剤。
実施形態２１．前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、イソロイシン、アルギニン、及びトリプトファン、またはそれらの塩を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、実施形態１６に記載の製剤。
実施形態２２．前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、イソロイシン、トレオニン、及びトリプトファン、またはそれらの塩を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、実施形態１６に記載の製剤。
実施形態２３．前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、イソロイシン、アルギニン、トレオニン、及びトリプトファン、またはそれらの塩を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、実施形態１６に記載の製剤。
実施形態２４．前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びアルギニン、またはそれらの塩、ならびに少なくとも１つの追加のアミノ酸のイソロイシン、トレオニン、もしくはトリプトファン、またはそれらの塩、あるいはそれらの任意の組み合わせを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、実施形態８に記載の製剤。
実施形態２５．前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びトレオニン、またはそれらの塩、ならびに少なくとも１つの追加のアミノ酸のイソロイシン、アルギニン、もしくはトリプトファン、またはそれらの塩、あるいはそれらの任意の組み合わせを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、実施形態８に記載の製剤。
実施形態２６．前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びトリプトファン、またはそれらの塩、ならびに少なくとも１つの追加のアミノ酸のイソロイシン、アルギニン、もしくはトレオニン、またはそれらの塩、あるいはそれらの任意の組み合わせを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、実施形態８に記載の製剤。
実施形態２７．前記遊離アミノ酸の各々またはその塩が、０．０５ｍＭ～２０ｍＭの範囲の濃度で存在する、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の製剤。
実施形態２８．前記遊離アミノ酸の各々またはその塩が、０．０５ｍＭ～１０ｍＭの範囲の濃度で存在する、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の製剤。
実施形態２９．前記遊離アミノ酸の各々またはその塩が、０．０５ｍＭ～５ｍＭの範囲の濃度で存在する、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の製剤。
実施形態３０．前記遊離アミノ酸の各々またはその塩が、０．１ｍＭ～１０ｍＭの範囲の濃度で存在する、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の製剤。
実施形態３１．前記遊離アミノ酸の各々またはその塩が、０．１ｍＭ～５ｍＭの範囲の濃度で存在する、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の製剤。
実施形態３２．前記遊離アミノ酸の各々またはその塩が、０．１ｍＭから４ｍＭ以下の範囲の濃度で存在する、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の製剤。
実施形態３３．前記遊離アミノ酸の各々またはその塩が、０．５ｍＭ以上４ｍＭ以下の範囲の濃度で存在する、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の製剤。
実施形態３４．存在する場合、遊離アミノ酸のシステイン、もしくはそれらの塩は１ｍＭ以下の濃度で存在する；存在する場合、遊離アミノ酸のヒスチジン、もしくはそれらの塩は０．５ｍＭ以下の濃度で存在する；存在する場合、遊離アミノ酸のチロシン、もしくはそれらの塩は１ｍＭ以下の濃度で存在する；存在する場合、遊離アミノ酸のロイシン、もしくはそれらの塩は４ｍＭ以下の濃度で存在する；または存在する場合、遊離アミノ酸のアスパラギン酸、もしくはそれらの塩は２ｍＭ以下の濃度で存在する；あるいはそれらの任意の組み合わせである、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の製剤。
実施形態３５．前記製剤が、遊離アミノ酸のシステイン、ヒスチジン、チロシン、ロイシン、アスパラギン酸、タウリン、タウラート、もしくはグルタミン酸、またはそれらの塩、またはそれらの任意の組み合わせを含まない、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の製剤。
実施形態３６．前記製剤が、皮膚に投与されるか、または経皮投与、皮下投与、もしくは局所投与により投与可能である、実施形態１～３５のいずれか１つに記載の製剤。
実施形態３７．皮膚細胞のバリア完全性の維持及び／または改善を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、前記対象の皮膚に、実施形態１～３６のいずれか１つに記載の製剤を投与することを含む、前記方法。
実施形態３８．前記製剤が、美容的な皮膚状態を改善するために投与される、実施形態３７に記載の方法。
実施形態３９．前記美容的な皮膚状態が、皮膚の老化と関連する、実施形態３８に記載の方法。
実施形態４０．前記製剤が、皮膚の少なくとも１つの視覚的特性、または少なくとも１つの触覚的特性、または視覚的特性と触覚的特性の組み合わせを改善するために投与される、実施形態３７～３９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４１．前記皮膚の少なくとも１つの視覚的特性、または少なくとも１つの触覚的特性、または視覚的特性と触覚的特性の組み合わせを改善することにより、皮膚の線及び／またはしわの長さ、深さ、及び／または他のサイズが縮小する、実施形態４０に記載の方法。
実施形態４２．実施形態３７に記載の方法であって、それを必要とする前記対象が皮膚の状態に苦しんでいる、前記方法。
実施形態４３．前記皮膚状態が、アトピー性皮膚炎、皮膚炎、乾癬、そう痒症、湿疹、創傷、または熱傷を含む、実施形態４２に記載の方法。
実施形態４４．前記対象がヒトである、実施形態３７～４３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４５．ヒトの美容的な皮膚状態を改善するための方法であって、実施形態１～３６のいずれか１つに記載の製剤を、皮膚の少なくとも１つの視覚的特性、または少なくとも１つの触覚的特性、または視覚的特性と触覚的特性の組み合わせを改善するのに有効な量で前記ヒトの皮膚に投与することを含む、前記方法。
実施形態４６．前記美容的な皮膚状態が、皮膚の老化と関連する、実施形態４５に記載の方法。
実施形態４７．前記皮膚の少なくとも１つの視覚的特性、または少なくとも１つの触覚的特性、または視覚的特性と触覚的特性の組み合わせを改善することにより、皮膚の線及び／またはしわの長さ、深さ、及び／または他のサイズが縮小する、実施形態４５または実施形態４６に記載の方法。
実施形態４８．美容的な皮膚状態の治療のための、実施形態１～３６のいずれか１つに記載の製剤の使用。
実施形態４９．前記美容的な皮膚状態が、皮膚の老化と関連する、実施形態４８に記載の使用。
実施形態５０．前記製剤が、皮膚の少なくとも１つの視覚的特性、または少なくとも１つの触覚的特性、または視覚的特性と触覚的特性の組み合わせを改善するために投与される、実施形態４８または実施形態４９に記載の使用。
実施形態５１．前記皮膚の少なくとも１つの視覚的特性、または少なくとも１つの触覚的特性、または視覚的特性と触覚的特性の組み合わせを改善することにより、皮膚の線及び／またはしわの長さ、深さ、及び／または他のサイズが縮小する、実施形態５０に記載の。
実施形態５２．皮膚状態の治療のための、実施形態１～３６のいずれか１つに記載の製剤の使用。
実施形態５３．前記皮膚状態が、アトピー性皮膚炎、皮膚炎、乾癬、そう痒症、湿疹、創傷、または熱傷を含む、実施形態５２に記載の使用。
実施形態５８．美容的な皮膚状態の治療を必要とする対象においてそれを行うための皮膚科用薬品の調製における、実施形態１～３６のいずれか１つに記載の製剤の使用。
実施形態５９．前記美容的な皮膚状態が、皮膚の老化と関連する、実施形態５８に記載の皮膚科用薬品。
実施形態６０．前記皮膚科用薬品が、皮膚の少なくとも１つの視覚的特性、または少なくとも１つの触覚的特性、または視覚的特性と触覚的特性の組み合わせを改善するために投与可能である、実施形態５８または実施形態５９に記載の皮膚科用薬品。
実施形態６１．前記皮膚の少なくとも１つの視覚的特性、または少なくとも１つの触覚的特性、または視覚的特性と触覚的特性の組み合わせを改善することにより、皮膚の線及び／またはしわの長さ、深さ、及び／または他のサイズが縮小する、実施形態６０に記載の皮膚科用薬品。
実施形態６２．皮膚状態の治療を必要とする対象においてそれを行うための医薬品の調製における、実施形態１～３６のいずれか１つに記載の製剤の使用。
実施形態６３．前記皮膚状態が、アトピー性皮膚炎、皮膚炎、乾癬、そう痒症、湿疹、創傷、または熱傷を含む、実施形態６２に記載の医薬品。
いくつかの実施形態では、局所製剤は、遊離アミノ酸またはそれらの塩として、治療的有効量の配合物であって、アラニン、グルタミン、グリシン、及びセリンのうちの少なくとも１つを含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）、配合物；治療的有効量の植物エキスであって、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａエキス（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ；Ｂｕｒｓｅｒａｃｅａｅ科；オリバナム；フランキンセンス）を含む（またはそれから本質的になるか、またはそれからなる）、植物エキス；ならびに任意に、皮膚科学的に許容される担体及び／または添加物を含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）。
追加の実施形態では、局所製剤であって、遊離アミノ酸として、治療的有効量の配合物であって、アラニン、グルタミン、グリシン、及びセリン、またはそれらの塩を含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）、配合物；治療的有効量の植物エキス配合物（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ樹脂エキス、セルロース（微結晶性）、レシチン、シリカ）であって、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａエキス（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ；Ｂｕｒｓｅｒａｃｅａｅ科；オリバナム；フランキンセンス）；質感付与（ｔｅｘｔｕｒｉｎｇ）剤及び／または充填剤（例えば、セルロース（微結晶性））；リン脂質（例えば、レシチンまたはホスファチジルコリン、セラミド）；ならびに固結防止剤（例えば、シリカ、吸湿性用途において水を吸着する）；ならびに任意に、皮膚科学的に許容される担体及び／または添加物を含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）、植物エキス配合物、を含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）局所製剤を提供する。
さらなる実施形態では、皮膚への投与のための製剤は、治療的有効量の、アラニン、グルタミン、グリシン、及びセリン、またはそれらの塩を含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）、遊離アミノ酸の配合物；治療的有効量の植物エキス配合物（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ樹脂エキス、セルロース（微結晶性）、レシチン、シリカ）であって、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａエキス（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ；Ｂｕｒｓｅｒａｃｅａｅ科；オリバナム；フランキンセンス）；質感付与（ｔｅｘｔｕｒｉｎｇ）剤及び／または充填剤（例えば、セルロース（微結晶性）；リン脂質（例えば、レシチン）；ならびに固結防止剤（例えば、シリカ、吸湿性用途において水を吸着する）；ならびに任意に、皮膚科学的に許容される担体を含む（それらから本質的になるか、またはそれらからなる）、植物エキス配合物、を含み（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなり）、治療的有効量の、遊離アミノ酸の配合物及び治療的有効量の植物エキス配合物が、バリアマーカー遺伝子（例えば、ＥＧＦ）の発現を検出してバリアマーカー遺伝子が、アミノ酸未処置の皮膚と比較してアミノ酸処置した皮膚について１．５～４０の平均倍率変化で増加していることを決定する方法によって試験した場合に、皮膚バリアの修復（例えば、皮膚バリアの修正、皮膚バリアの強化、皮膚バリアの保存、創傷治癒；表皮細胞、ケラチノサイト、内皮細胞、及び線維芽細胞の、成長、刺激、増殖、分化、及び遊走；真皮再生の促進）を改善しており（例えば、図８～図１４を参照のこと）、ここで、かかる製剤は、皮膚バリアの修復（例えば、皮膚バリアの修正、皮膚バリアの強化、皮膚バリアの保存、創傷治癒；表皮細胞、ケラチノサイト、内皮細胞、及び線維芽細胞の、成長、刺激、増殖、分化、及び遊走；真皮再生の促進）を改善し、皮膚バリアの修復の改善が、１．５以上（例えば、１．７、１．９、２．１、２．３、２．５、２．７、２．９、３．１、３．３、３．５、３．７、３．９、４．１、４．３、４．５、４．７、４．９、５．１、５．３、５．５、５．７、５．９、６．１、６．３、６．５、６．７、６．９、７．１、７．３、７．５、７．７、７．９、８．１、８．３、８．５、８．７、８．９、９．１、９．３、９．５、９．７、９．９、１０．１、１０．３、１０．５、１０．７、１０．９、１１．１、１１．３、１１．５、１１．７、１１．９、１２．１、１２．３、１２．５、１２．７、１２．９、１３．１、１３．３、１３．５、１３．７、１３．９、１４．１、１４．３、１４．５、１４．７、１４．９、１５．１、１５．３、１５．５、１５．７、１５．９、１６．１、１６．３、１６．５、１６．７、１６．９、１７．１、１７．３、１７．５、１７．７、１７．９、１８．１、１８．３、１８．５、１８．７、１８．９、１９．１、１９．３、１９．５、１９．７、１９．９、２０．１、２０．３、２０．５、２０．７、２０．９、２１．１、２１．３、２１．５、２１．７、２１．９、２２．１、２２．３、２２．５、２２．７、２２．９、２３．１、２３．３、２３．５、２３．７、２３．９、２３．１、２３．３、２３．５、２３．７、２３．９、２４．１、２４．３、２４．５、２４．７、２４．９、２５．１、２５．３、２５．５、２５．７、２５．９、２６．１、２６．３、２６．５、２６．７、２６．９、２７．１、２７．３、２７．５、２７．７、２７．９、２８．１、２８．３、２８．５、２８．７、２８．９、２９．１、２９．３、２９．５、２９．７、２９．９、３０．１、３０．３、３０．５、３０．７、３０．９、３１．１、３１．３、３１．５、３１．７、３１．９、３２．１、３２．３、３２．５、３２．７、３２．９、３３．１、３３．３、３３．５、３３．７、３３．９、３４．１、３４．３、３４．５、３４．７、３４．９、３５．１、３５．３、３５．５、３５．７、３５．９、３６．１、３６．３、３６．５、３６．７、３６．９、３７．１、３７．３、３７．５、３７．７、３７．９、３８．１、３８．３、３８．５、３８．７、３８．９、３９．１、３９．３、３９．５、３９．７、３９．９、４０．１、４０．３、４０．５、４０．７、４０．９、４１．１、４１．３、４１．５）；４０以下（例えば、３９．８、３９．６、３９．４、３９．２、３９、３８．８、３８．６、３８．４、３８．２、３８、３７．８、３７．６、３７．４、３７．２、３７、３６．８、３６．６、３６．４、３６．２、３６、３５．８、３５．６、３５．４、３５．２、３５、３４．８、３４．６、３４．４、３４．２、３４、３３．８、３３．６、３３．４、３３．２、３３、３２．８、３２．６、３２．４、３２．２、３２、３１．８、３１．６、３１．４、３１．２、３１、３０．８、３０．６、３０．４、３０．２、３０、２９．８、２９．６、２９．４、２９．２、２９、２８．８、２８．６、２８．４、２８．２、２８、２７．８、２７．６、２７．４、２７．２、２７、２６．８、２６．６、２６．４、２６．２、２６、２５．８、２５．６、２５．４、２５．２、２５、２４．８、２４．６、２４．４、２４．２、２４、２３．８、２３．６、２３．４、２３．２、２３、２２．８、２２．６、２２．４、２２．２、２２、２１．８、２１．６、２１．４、２１．２、２１、２０．８、２０．６、２０．４、２０．２、２０、１９．８、１９．６、１９．４、１９．２、１９、１８．８、１８．６、１８．４、１８．２、１８、１７．８、１７．６、１７．４、１７．２、１７．２、１７、１６．８、１６．６、１６．４、１６．２、１６、１５．８、１５．６、１５．４、１５．２、１５、１４．８、１４．６、１４．４、１４．２、１４、１３．８、１３．６、１３．４、１３．２、１３、１２．８、１２．６、１２．４、１２．２、１２、１１．８、１１．６、１１．４、１１．２、１１、１０．８、１０．６、１０．４、１０．２、１０、９．８、９．６、９．４、９．２、９、８．８、８．６、８．４、８．２、８、７．８、７．６、７．４、７．２、７、６．８、６．６、６．４、６．２、６、５．８、５．６、５．４、５．２、５、４．８、４．６、４．４、４．２、４、３．８、３．６、３．４、３．２、３、２．８、２．６、２．４、２．２、２、１．８、１．６、１．４、１．２、１、０．８、０．６）；または１．５～４０（例えば、１．６～３９．９、１．７～３９．８、１．８～３９．７、１．９～３９．６、２～３９．５、２．１～３９．４、２．２～３９．３、２．３～３９．２、２．４～３９．１、２．５～３９、２．６～３８．９、２．７～３８．８、２．８～３８．７、２．９～３８．６、３～３８．５、３．１～３８．４、３．２～３８．３、３．３～３８．２、３．４～３８．１、３．５～３８、３．６～３７．９、３．７～３７．８、３．８～３７．７、３．９～３７．６、４～３７．５、４．１～３７．４、４．２～３７．３、４．３～３７．２、４．４～３７．１、４．５～３７、４．６～３６．９、４．７～３６．８、４．８～３６．７、４．９～３６．６、５～３６．５、５．１～３６．４、５．２～３６．３、５．３～３６．２、５．４～３６．１、５．５～３６、５．６～３５．９、５．７～３５．８、５．８～３５．７、５．９～３５．６、６～３５．５、６．１～３５．４、６．２～３５．３、６．３～３５．２、６．４～３５．１、６．５～３５、６．６～３４．９、６．７～３４．８、６．８～３４．７、６．９～３４．６、７～３４．５、７．１～３４．４、７．２～３４．３、７．３～３４．２、７．４～３４．１、７．５～３４、７．６～３３．９、７．７～３３．８、７．８～３３．７、７．９～３３．６、８～３３．５、８．１～３３．４、８．２～３３．３、８．３～３３．２、８．４～３３．１、８．５～３３、８．６～３２．９、８．７～３２．８、８．８～３２．７、８．９～３２．６、９～３２．５、９．１～３２．４、９．２～３２．３、９．３～３２．２、９．４～３２．１、９．５～３２、９．６～３１．９、９．７～３１．８、９．８～３１．７、９．９～３１．６、１０～３１．５、１０．１～３１．４、１０．２～３１．３、１０．３～３１．２、１０．４～３１．１、１０．５～３１、１０．６～３０．９、１０．７～３０．８、１０．８～３０．７、１０．９～３０．６、１１～３０．５、１１．１～３０．４、１１．２～３０．３、１１．３～３０．２、１１．４～３０．１、１１．５～３０、１１．６～２９．９、１１．７～２９．８、１１．８～２９．７、１１．９～２９．６、１２～２９．５、１２．１～２９．４、１２．２～２９．３、１２．３～２９．２、１２．４～２９．１、１２．５～２９、１２．６～２８．９、１２．７～２８．８、１２．８～２８．７、１２．９～２８．６、１３～２８．５、１３．１～２８．４、１３．２～２８．３、１３．３～２８．２、１３．４～２８．１、１３．５～２８、１３．６～２７．９、１３．７～２７．８、１３．８～２７．７、１３．９～２７．６、１４～２７．５、１４．１～２７．４、１４．２～２７．３、１４．３～２７．２、１４．４～２７．１、１４．５～２７、１４．６～２６．９、１４．７～２６．８、１４．８～２６．７、１４．９～２６．６、１５～２６．５、１５．１～２６．４、１５．２～２６．３、１５．３～２６．２、１５．４～２６．１、１５．５～２６、１５．６～２５．９、１５．７～２５．８、１５．８～２５．７、１５．９～２５．６、１６～２５．５、１６．１～２５．４、１６．２～２５．３、１６．３～２５．２、１６．４～２５．１、１６．５～２５、１６．６～２４．９、１６．７～２４．８、１６．８～２４．７、１６．９～２４．６、１７～２４．５、１７．１～２４．４、１７．２～２４．３、１７．３～２４．２、１７．４～２４．１、１７．５～２４、１７．６～２３．９、１７．７～２３．８、１７．８～２３．７、１７．９～２３．６、１８～２３．５、１８．１～２３．４、１８．２～２３．３、１８．３～２３．２、１８．４～２３．１、１８．５～２３、１８．６～２２．９、１８．７～２２．８、１８．８～２２．７、１８．９～２２．６、１９～２２．５、１９．１～２２．４、１９．２～２２．３、１９．３～２２．２、１９．４～２２．１、１９．５～２２、１９．６～２１．９、１９．７～２１．８、１９．８～２１．７、１９．９～２１．６、２０～２１．５、２０．１～２１．４、２０．２～２１．３、２０．３～２１．２、２０．４～２１．１、２０．５～２１、２０．６～２０．９；２０．７～２０．８）である、皮膚バリアマーカー遺伝子（例えば、ＥＧＲ）の発現の平均倍率増加によって示される。
いくつかの実施形態では、対象の皮膚の皮膚バリアの修復を改善する方法を提供し、局所製剤（先行する製剤または実施形態６４～６６のいずれか１つに記載の）であって、治療的有効量の、アラニン、グルタミン、グリシン、及びセリン、またはそれらの塩のうちの少なくとも１つを含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）、遊離アミノ酸の配合物；ならびに治療的有効量の植物エキス配合物（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ樹脂エキス、セルロース（微結晶性）、レシチン、シリカ）であって、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａエキス（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ；Ｂｕｒｓｅｒａｃｅａｅ科；オリバナム；フランキンセンス）を、単独で、あるいは任意に、質感付与（ｔｅｘｔｕｒｉｎｇ）剤及び／または充填剤（例えば、セルロース（微結晶性））；リン脂質（例えば、レシチンまたはホスファチジルコリン）；ならびに固結防止剤（例えば、シリカ、吸湿性用途において水を吸着する）のうちの少なくとも１つとの組み合わせで含む（それらから本質的になるか、またはそれらからなる）、植物エキス配合物；ならびに任意に、皮膚科学的に許容される担体及び／または添加物、を含み（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなり）、バリアマーカー遺伝子（例えば、ＥＧＦ）の発現を検出してバリアマーカー遺伝子が、アミノ酸未処置の皮膚と比較してアミノ酸処置した皮膚において１．５～４０の平均倍率変化で増加していることを決定する方法によって試験した場合に、それにより、皮膚バリアの修復が改善している、局所製剤、を投与することを含む（またはそれから本質的になるか、またはそれからなる）。
方法または使用のさらに別の態様では、製剤は無菌である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の製剤は、単一単位用量の形態にある。一態様では、本明細書に記載の製剤は、ｐＨが約２．０～約８．５である。一実施形態によれば、本明細書に記載の製剤は、経皮、皮下または局所の投与用に製剤化される。
方法または使用のさらなる別の態様では、本明細書で様々な実施形態に記載の製剤は、連日投与スケジュールで投与される。
本明細書にはまた、キットが記載され、キットは、本明細書に記載の製剤、及び製剤を対象に投与するかまたは生体試料と接触させるための指示書を含む。
定義
本明細書で使用される用語のいずれも、別段の定めがない限り、当該技術分野におけるそれらの通常の意味を有することが意図される。すべての濃度は、別段の定義がない限り、局所組成物の全重量に対する特定成分の重量パーセントを単位とする。
本明細書で使用される場合、「ａ」または「ａｎ」は１以上を意味するものとする。「含むこと」という語と併せて本明細書で使用される場合、「ａ」または「ａｎ」という語は１以上を意味する。本明細書で使用される場合、「別の」とは、少なくとも第２またはそれ以上の場合を意味する。
本明細書で使用される場合、いずれの数値の範囲にも、端点及び開示されている値の間にある開示されるすべての可能値が含まれる。すべての半整数値の正確な値もまた、具体的な開示として、及び開示の範囲のサブセットすべてに対する限度値として企図される。例えば、０．１％～３％の範囲には、０．１％、１％、１．５％、２．０％、２．５％、及び３％というパーセンテージが具体的に開示される。さらに、０．１～３％の範囲には、０．５％～２．５％、１％～３％、０．１％～２．５％等の、元の範囲のサブセットが含まれる。個々の成分のすべての重量％の和は１００％を超えないことが理解される。
「美容的な皮膚状態を改善すること」、「皮膚状態を改善すること」、または「皮膚状態を治療すること」という用語には、美容的な皮膚状態を治療することまたは皮膚状態を治療的に処置することが含まれ、これには、水分保持の改善、皮膚上皮細胞バリアの透過性の低減、皮膚の肥厚（皮膚上皮層の深さの増加）、皮膚の弾力性の回復、皮膚の弾力性喪失の予防、皮膚細胞の落屑の低減、より滑らかな皮膚のきめへの改善、線またはしわの物理的発現の低減（例えば、外観または触知覚により決定）及びそれらの任意の組み合わせである利点のうちの少なくとも１つが伴い得る。
皮膚は、異なる３つの層、すなわち、角質層（最外層）、表皮、及び真皮を含む。
「皮膚細胞のバリア完全性」という用語は、本明細書で使用される場合、表皮、特に角質層（ＳＣ）が、経皮的蒸発による水分喪失を制限し、乾燥する外部環境での生存を可能にする選択的透過性バリアとして機能する能力を指す。ＳＣは、マトリックス全体を一緒に保持するセラミド、コレステロール、及び遊離脂肪酸（ＦＦＡ）が豊富であり、複数の平面層状シートに囲まれた、平坦な無核の角質細胞で構成される多層組織である。これらの成分が、タイトジャンクションタンパク質及び抗菌ペプチドと一緒になって、皮膚が透過性バリアとして作用する能力に寄与する。タイトジャンクションタンパク質は細胞間接着界面に寄与し、本質的に細胞同士のシールとして働く。皮膚の最外層からの無秩序な細胞間漏出は、例えば、皮膚の内層からの水分喪失をもたらし得る。バリア完全性は、多種多様なアッセイ、例えば、皮膚の表面での（原位置での）経表皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）；経上皮／経内皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）（これも、内皮単層及び上皮単層の細胞培養モデルにおけるタイトジャンクション動態完全性を測定するための定量的手法として広く受け入れられている）；表皮上層を通った色素（Ｘ－Ｇａｌまたはルシファーイエロー、トルイジンブルー）の拡散をモニターする手法（これもまた、皮膚外植片及び／または原位置の皮膚に使用される）；２次元または３次元のケラチノサイト細胞培養（これは、皮膚バリア透過性に直接関連する表皮分化過程を評価するために使用される）；皮膚バリア機能を促進するタンパク質の上方制御及び／または皮膚バリア機能を低下させる遺伝子の下方制御；ならびに免疫組織染色、顕微鏡検査及び／または他のイメージング手法を使用して測定され得る。
「改善すること」という用語は、「皮膚細胞のバリア完全性」を改善することに関して使用される場合、例えば、細胞間接着界面が細胞間の無秩序な漏出を防ぐ能力で示される皮膚細胞同士の接着の強度の増加による、皮膚の透過性バリアの増加を指す。バリア完全性に関して記載されているアッセイ等を使用してバリア完全性を検出してよい。「改善すること」という用語は、本明細書に記載のアミノ酸製剤との接触前の出発点測定値に比べて、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％以上の増加を説明するために使用され得る。
「維持すること」という用語は、「皮膚細胞のバリア完全性」の維持に関して使用される場合、例えば、細胞間接着界面が細胞間の無秩序な漏出を防ぐ能力で示される皮膚細胞同士の接着の強度の保存による、皮膚の透過性バリアの強度の保存を指す。「皮膚細胞のバリア完全性」の維持に関して、ベースラインの細胞間接着の強度を決定するために、例えば、健康な皮膚において測定を行って、維持するべき所望の目的である細胞間接着のレベルを確立することができる。その後、健康な皮膚の試料を、ストレッサー、例えば、空中浮遊汚染（例えば、タバコの煙、有害な煙、空中浮遊刺激物質）または物理的ストレッサー（例えば、擦過傷、刺激の強い洗浄剤、または化学物質）等に、本明細書に記載の製剤の存在下または非存在下で曝露することができる。ストレッサーによる刺激を受けた場合であっても細胞間接着の低下を少なくとも部分的に予防する本明細書に記載のアミノ酸製剤は、バリア完全性を、決定された程度維持する能力があると特徴付けられる。そのような文脈では、「維持すること」という用語は、そのようなストレッサーの悪影響を弱める本明細書に記載のアミノ酸製剤の存在により、１００％のストレッサー前レベル、または９９％以上、９８％以上、９７％以上、９５％以上、９０％以上、８５％以上、８０％以上、７５％以上、７０％以上、６５％以上、６０％以上、５５％以上、５０％以上、４５％以上、４０％以上、３５％以上、３０％以上、２５％以上、２０％以上、１５％以上、１０％以上、５％以上、２％以上、もしくは１％以上のストレッサー前レベルでのベースライン細胞間強度の保存を説明するために使用され得る。
「局所適用」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載の製剤を表皮組織の表面に塗布または塗ることを意味する。
「皮膚科学的に許容される」という用語は、本明細書で使用される場合、そのように記載されている製剤またはその成分が、過度の毒性、配合禁忌、不安定性、アレルギー反応等を伴わずに哺乳類の表皮組織と接触させる使用に好適であることを意味する。
「治療的有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、有益な利益、皮膚の外観及び／またはきめの改善を誘導するのに十分な化合物もしくは製剤の量を指し、いくつかの実施形態では、アミノ酸処置した皮膚の有益な利益は、本明細書に記載のアミノ酸製剤との接触前の出発点測定値に比べて、１％以上、２％以上、５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、もしくは１００％以上の増加；アミノ酸未処置の皮膚よりも１倍以上（例えば、３倍、５倍、７倍、９倍、１１倍、１３倍、１５倍、１７倍、１９倍、２１倍、２３倍、２５倍、２７倍、２９倍、３１倍、３３倍、３５倍、３７倍、３９倍、４１倍）；４０倍以下（例えば、３８倍、３６倍、３４倍、３２倍、３０倍、２８倍、２６倍、２４倍、２２倍、２０倍、１８倍、１６倍、１４倍、１２倍、１０倍、８倍、６倍、４倍、２倍、０．８倍、０．６倍）；または１～４０倍（例えば、２～３９倍、３～３８倍、４～３７倍、５～３６倍、６～３５倍、７～３４倍、８～３３倍、９～３２倍、１０～３１倍、１１～３０倍、１２～２９倍、１３～２８倍、１４～２７倍、１５～２６倍、１６～２５倍、１７～２４倍、１８～２３倍、１９～２２倍、２０～２１倍）良好であることにより表される。本開示によれば、治療的有効量は、皮膚を物理的及び／または視覚的に調節及び／または改善する、単独かまたは他の薬剤と組み合わせた遊離アミノ酸の配合物の量である。
「改善」という用語またはその任意の文法的変形（例えば、改善する、改善すること、及び改善等）には、本明細書で使用される場合、発症を遅延させること、または疾患もしくは状態の重症度を低減させることが含まれるが、これらに限定されない。改善は、本明細書で使用される場合、症状がまったく存在しないこと必要とするわけではない。
「有効量」または「相当な量」という用語は、本明細書で使用される場合、疾患、状態、または障害を治療または改善することができることができる量か、そうでなければ意図された治療効果を生み出すことができる量を指す。
「健康機能性食品」という用語は、人体にとって有用な機能を有する原料または成分を使用して、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、液体、丸剤、または任意の他の形態に調製または加工された食品を指す。
「機能性」という用語は、ヒトの健康にとって有用な効果、例えば、栄養素、免疫系、炎症、体液バランス、生理学的作用等の構造または機能の調節を意味する。
「担体」という用語は、化合物の投与に用いられる希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルを指す。好適な医薬担体の例は、“Ｅ．Ｗ．ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”（２３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）に記載されており、これは、参照により本明細書に組み込まれる。
「治療」という用語またはその任意の文法的変形（例えば、治療する、治療すること、及び治療等）には、本明細書で使用される場合、疾患、状態、もしくは障害の症状を軽減すること；及び／または疾患、状態、もしくは障害の、進行、重症度、及び／または範囲を低減すること、抑制すること、阻害すること、低減すること、もしくはそれらに影響を与えることが含まれるが、これらに限定されない。
「から本質的になる」という用語は、本明細書で使用される場合、成分及びステップの範囲を、特定の材料またはステップ、ならびに本発明の基本的かつ新規の特徴（複数可）、すなわち、皮膚の完全性、機能、きめ、もしくは外観のうちの少なくとも１つ、またはそれらの任意の組み合わせを促進するための製剤及び方法に実質的に影響を与えないものに限定する。
「アミノ酸」という用語は、アミン（－ＮＨ２）官能基、カルボキシル（－ＣＯＯＨ）官能基、及び／または各アミノ酸に特異的な側鎖（「Ｒ」）基を含むすべての既知のアミノ酸を包含する。「アミノ酸」は、ヒトゲノムによってコードされる２１のアミノ酸、（すなわち、タンパク質を構成するアミノ酸）、細菌または単細胞生物によってコードまたは産生されるアミノ酸、及び天然由来アミノ酸を包含する。本開示の目的の場合、塩基性側鎖（アルギニン、リジン、及びヒスチジン）を持つアミノ酸の共役酸形態または酸性側鎖（アスパラギン酸及びグルタミン酸）を持つアミノ酸の共役塩基形態は、特に明記しない限り、本質的に同じである。「アミノ酸」はまた、その誘導体及び類似体であって、例えば、上記のようなＴＥＥＲアッセイまたはＴＥＷＬアッセイにおいて、皮膚細胞のバリア完全性を改善するという点で実質的に同じ活性を保持する誘導体及び類似体を包含する。誘導体及び類似体は、例えば、鏡像体であり得、Ｄ型及びＬ型の両方が含まれる。誘導体及び類似体は、「天然」または「非天然」のアミノ酸の誘導体（例えば、β－アミノ酸、ホモアミノ酸、プロリン誘導体、ピルビン酸誘導体、３－置換アラニン誘導体、グリシン誘導体、環置換システイン誘導体、環置換フェニルアラニン誘導体、直鎖コアアミノ酸、及びＮ－メチルアミノ酸）、例えば、セレノシステイン、ピロリシン、ヨードシステイン、ノルロイシン、またはノルバリンであり得る。誘導体及び類似体は、保護基（α－アミノ基、α－カルボン酸基、または好適なＲ基、ここで、Ｒは、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨまたは他の反応性官能価を含有する）を含み得る。他のアミノ酸誘導体としては、例えば、アミノ酸のアシル化、メチル化、グリコシル化、及び／またはハロゲン化によって合成されたものが挙げられるが、これらに限定されない。これらには、例えば、β－メチルアミノ酸、Ｃ－メチルアミノ酸、及びＮ－メチルアミノ酸が含まれる。本明細書に記載されるアミノ酸は、遊離アミノ酸として存在し得る。「遊離アミノ酸」という用語は、ペプチドまたはポリペプチドの一部ではない（例えば、別のアミノ酸にペプチド結合を介して接続されてはいない）アミノ酸を指す。遊離アミノ酸は、（少なくとも１つの他のアミノ酸に、例えば、ジペプチド結合を介して連結していることとは対照的に）溶液中では遊離しているが、溶液中の塩または他の成分と会合している場合がある。
本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、あらゆる塩を指し、薬学的に許容される塩を包含する。例えば、本開示の実施形態は、アミノ酸またはそれらの塩を対象とする。
本明細書に記載の製剤に含めるための例示的塩としては、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウムもしくはリン酸三ナトリウムまたはそれらの任意の組み合わせを使用した、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、またはクエン酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、グルコン酸ナトリウムのリン酸緩衝液が挙げられる。
例示的希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、及びそれらの混合物が挙げられる。
本明細書に記載の医薬製剤の製造に使用される薬学的に許容される賦形剤としては、不活性な希釈剤、分散剤及び／または造粒剤、界面活性剤及び／または乳化剤もしくはリン脂質が挙げられ、いくつかの実施形態では、リン脂質は、乳化剤（例えば、レシチンまたはホスファチジルコリン）、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、滑沢剤、及び／または油として使用される。カカオ脂及び坐剤ワックス等の賦形剤、着色剤、コーティング剤、及び香料が組成物中に存在する場合もある。
使用略語：アミノ酸：Ａｌａ－ａｌａｎｉｎｅ（アラニン）、Ａｒｇ－ａｒｇｉｎｉｎｅ（アルギニン）、Ｃｙｓ－ｃｙｓｔｅｉｎｅ（システイン）、Ｇｌｎ－ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（グルタミン）、Ｇｌｙ－ｇｌｙｃｉｎｅ（グリシン）、Ｈｉｓ－ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ（ヒスチジン）、Ｉｌｅ－ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ（イソロイシン）、Ｓｅｒ－ｓｅｒｉｎｅ（セリン）、Ｔｈｒ－ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ（トレオニン）、Ｔｙｒ－ｔｙｒｏｓｉｎｅ（チロシン）、Ｖａｌ－ｖａｌｉｎｅ（バリン）。遺伝子／産物：ＣＰＴ２－ｃａｒｎｉｔｉｎｅ ｐａｌｍｉｔｏｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ２（カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ２）；ＣＡＳＰ８－ｃａｓｐａｓｅ ８（カスパーゼ８）；ＥＧＦ－ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（上皮成長因子）；ＦＧＦ－ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（線維芽細胞増殖因子）；ＭＫＩ６７－ｍａｒｋｅｒ ｏｆ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ｋｉ－６７（増殖マーカーＫｉ－６７）；ＰＤＧＦ－ｐｌａｔｅｌｅｔ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（血小板由来増殖因子）；ＰＰＡＲ－ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）；ＳＭＡＤ－Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ Ｓｍａ遺伝子とＤｒｏｓｏｐｈｉｌａ Ｍａｄ，Ｍｏｔｈｅｒｓ ａｇａｉｎｓｔ ｄｅｃａｐｅｎｔａｐｌｅｇｉｃとの融合による頭字語；ＴＧＦＢ１－ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｎ ｆａｃｔｏｒ ｂｅｔａ １（トランスフォーミング増殖因子ベータ１）；ＴＧＭ－ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ（トランスグルタミナーゼ）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｄ－ＴＮＦ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ Ｍｅｍｂｅｒ １０ｄ（ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー１０ｄ）；その他：ＦＡＡ－ｆｒｅｅ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ（遊離アミノ酸）、ＮＭＦ－ｎａｔｕｒａｌ ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ（天然保湿因子）、ＮＨＥＫ－ｎｏｒｍａｌ ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ（正常ヒト表皮ケラチノサイト）、ｐＰＣＲ－ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ（定量的ポリメラーゼ連鎖反応）；ＴＪ－ｔｉｇｈｔ ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ（タイトジャンクション）、ＳＣ－ｓｔｒａｔｕｍ ｃｏｒｎｅｕｍ（角質層）。
５人のドナーの分化正常ヒト表皮ケラチノサイト（ＮＨＥＫ）細胞における、バリアマーカー遺伝子のｍＲＮＡ発現に対するアミノ酸配合物の治療の効果を示す。処理時間－４時間。グラフデータはいずれも、平均±ＳＥを示す。＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１（両側ｔ検定において未処理細胞（ＣＴＲ）との比較）。２つの独立した実験からのデータ。調べた例示的バリアマーカー遺伝子は以下のとおり：上皮成長因子（ＥＧＦ）；線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）；血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）；カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ２（ＣＰＴ２）；トランスグルタミナーゼ４（ＴＧＭ４）；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ（ＰＰＡＲＤ）；ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー１０ｄ（ＴＮＦＲＳＦ１０Ｄ）。 アミノ酸の組み合わせを列記した表を示す。コンボの＃１、＃２、＃４、＃６及び＃７のアミノ酸を、各アミノ酸について４ｍＭの濃度で使用した。コンボの＃３及び＃４のアミノ酸は、４ｍＭの濃度で毒性作用が検出されたため、より低い示されている濃度（ｍＭ）で使用した。 初代ケラチノサイトにおける皮膚バリア完全性マーカー遺伝子の転写物解析を示す表を示す。分化遺伝子は＊で指定され、増殖遺伝子は＋で指定されている。ＥＧＦは、分化と増殖の両方に寄与する。開発されたスコアリングシステム：相対発現に対して与えられるポイント数。（平均相対発現＞１．５（５０％増加）；未処置＝１）。 初代ケラチノサイトにおける皮膚バリア完全性マーカー遺伝子の転写物解析を示す表を示す。分化遺伝子は＊で指定され、増殖遺伝子は＋で指定されている。ＥＧＦは、分化と増殖の両方に寄与する。開発されたスコアリングシステム：相対発現に対して与えられるポイント数。（平均相対発現＞１．５（５０％増加）；未処置＝１）（ｎ＝５）。 処置２４時間におけるインボルクリン（ＩＮＶ）発現のウエスタンブロット分析の定量化を示す。コンボ＃１：Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ；コンボ＃２：Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ；コンボ＃５：Ｃｙｓ、Ｈｉｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｐ。２つのドナー試料からの結果に基づいて決定されたインボルクリン発現の定量分析。 処置４時間及び２４時間におけるフィラグリン（ＦＬＧ）発現のウエスタンブロット分析の定量化を示す。コンボ＃１：Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ；コンボ＃２：Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ；コンボ＃３：Ｃｙｓ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ；コンボ＃５：Ｃｙｓ、Ｈｉｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｐ。 Ａ～Ｄは、４アミノ酸配合物（Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ；４ＧＡＡ）及びＢｏｓｗｅｌｌｉａ植物エキス配合物（ＢＳＷ＝ＢＳＸＬ）を単独かまたは組み合わせて比較したＥＧＦ発現のグラフを示す。Ａは、ドナーＯ細胞の場合の、４ＧＡＡ単独（４ｍＭ）；ＢＳＷ（１％）単独；４ＧＡＡ（４ｍＭ）とＢＳＷ（１％）の組み合わせのＥＧＦ発現を示す。Ｂは、ドナーＯ細胞の場合の、４ＧＡＡ単独（１ｍＭ）；ＢＳＷ（０．２５％）単独；４ＧＡＡ（１ｍＭ）とＢＳＷ（０．２５％）の組み合わせのＥＧＦ発現を示す。Ｃは、ドナーＧ細胞の場合の、４ＧＡＡ単独（４ｍＭ）；ＢＳＷ（０．５％）単独；４ＧＡＡ（４ｍＭ）とＢＳＷ（０．５％）の組み合わせのＥＧＦ発現を示す。Ｄは、ドナーＧケラチノサイト細胞の場合の、４ＧＡＡ単独（１ｍＭ）；ＢＳＷ（０．２５％）単独；４ＧＡＡ（１ｍＭ）とＢＳＷ（０．２５％）の組み合わせのＥＧＦ発現を示す。＊ｐ値＝０．０５；＊＊ｐ値＝０．０１。「ＣＴＲ」または「ＣＴＲ ｕｎｔｒ」は、未処理対照。ｎ＝３ Ａ及びＢは、１ｍＭもしくは４ｍＭの４アミノ酸配合物（Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ；４ＧＡＡ）及び／または、例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａを含有する植物エキス配合物（ＢＳＸＬ）を、単独（０．１％、０．２５％、０．５％）または異なる濃度で組み合わせて比較した、ドナーＧケラチノサイト細胞におけるＥＧＦ ｍＲＮＡの倍率変化を示す。データを、グラフ形式（Ａ）及び表形式（Ｂ）で示す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１（未処理対照（ｃｔｒ）との対比）。ｎ＝３ Ａ及びＢは、ドナーＯケラチノサイト細胞を用いて、４アミノ酸配合物（Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ；４ＧＡＡ）及びＢｏｓｗｅｌｌｉａ植物エキス配合物（ＢＳＸＬ；Ｂｏｓｅｘｉｌ（登録商標））を単独かまたは異なる濃度で組み合わせて比較した、ＥＧＦ ｍＲＮＡの倍率変化を示す。データを、グラフ形式（Ａ）及び表形式（Ｂ）で示す。＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ≦０．００１（未処理ＣＴＲ対照との対比）。ｎ＝２またはｎ＝３ Ａ及びＢは、ドナーＧケラチノサイト細胞を用いて、４アミノ酸配合物（Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ；４ＧＡＡ；４ｍＭ）、３アミノ酸配合物（Ｃｙｓ １ｍＭ、Ｈｉｓ ０．５ｍＭ、Ｔｙｒ １ｍＭ；３ＢＡＡ）、０．５％のＢｏｓｗｅｌｌｉａ植物エキス配合物（ＢＳＸＬ）、及びピペロニル酸（１００μｍ；ＰＡ）を単独かまたは組み合わせて比較した、ＥＧＦ ｍＲＮＡの倍率変化を示す。データを、グラフ形式（Ａ）及び表形式（Ｂ）で示す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ≦０．０１、＊＊＊ｐ≦０．００１（未処理ＣＴＲ対照との対比）。ｎ＝３ Ａ及びＢは、ドナーＴケラチノサイト細胞を用いて、４アミノ酸配合物（Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ；４ＧＡＡ；４ｍＭ）、３アミノ酸配合物（Ｃｙｓ １ｍＭ、Ｈｉｓ ０．５ｍＭ、Ｔｙｒ １ｍＭ；３ＢＡＡ）、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ植物エキス配合物（ＢＳＸＬ）、及びピペロニル酸（１００μｍ；ＰＡ）を単独かまたは組み合わせて比較した、ＥＧＦ ｍＲＮＡの倍率変化を示す。データを、グラフ形式（Ａ）及び表形式（Ｂ）で示す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊＊ｐ＜０．００１（未処理ＣＴＲ対照との対比）。ｎ＝３ Ａ及びＢは、ドナーＯケラチノサイトを用いて、４アミノ酸配合物（Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ；４ＧＡＡ；４ｍＭ）、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ植物エキス配合物（ＢＳＸＬ）、及びボスウェル酸抽出物（ＢＡ）を単独かまたは組み合わせて様々な濃度または重量パーセント（ｗｔ／ｗｔ％）で比較した、ＥＧＦ ｍＲＮＡの平均倍率変化を示す。データを、グラフ形式（Ａ）及び表形式（Ｂ）で示す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ≦０．０１、＊＊＊ｐ≦０．００１（未処理ＣＴＲ対照との対比）。ｎ＝２またはｎ＝３ Ａ及びＢは、ドナーＡケラチノサイトを用いて、４アミノ酸配合物（Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ；４ＧＡＡ；４ｍＭ）、代替的４アミノ酸配合物（Ａｓｐ、Ｉｌｅ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ；４ＯＡＡ；４ｍＭ）、及びＢｏｓｗｅｌｌｉａ植物エキス配合物（ＢＳＸＬ；０．５％または０．５ｗ／ｗ％で組み合わせ）を単独かまたは組み合わせて様々な濃度または重量パーセント（ｗｔ／ｗｔ％）で比較した、ＥＧＦ ｍＲＮＡの平均倍率変化を示す。データを、グラフ形式（Ａ）及び表形式（Ｂ）で示す。＊＊＊ｐ≦０．００１（未処理ＣＴＲ対照との対比）。ｎ＝３ ドナーＡ、ドナーＧ、及びドナーＴのケラチノサイトを用いて、４アミノ酸配合物（Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ；４ＧＡＡ；４ｍＭ）、及びＢｏｓｗｅｌｌｉａ植物エキス配合物（ＢＳＸＬ；０．５ｗ／ｗ％）を単独かまたは組み合わせて比較した、ＥＧＦ ｍＲＮＡの平均倍率変化を示す。データを表形式で示す（ドナーＡ（ｎ＝１）、ドナーＧ（ｎ＝３）、及びドナーＴ（ｎ＝２））。 ドナーＡ、ドナーＧ、及びドナーＴのケラチノサイトを用いて、４アミノ酸配合物（Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ；４ＧＡＡ；４ｍＭ）、及びＢｏｓｗｅｌｌｉａ植物エキス配合物（ＢＳＸＬ；０．５ｗ／ｗ％）を単独かまたは組み合わせて比較した、ＥＧＦ ｍＲＮＡの平均倍率変化を示す。データを表形式で示す（ドナーＡ（ｎ＝３）、ドナーＧ（ｎ＝９）、及びドナーＴ（ｎ＝６））。 ドナーＡ、ドナーＧ、及びドナーＴのケラチノサイトを用いて、４アミノ酸配合物（Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ；４ＧＡＡ；４ｍＭ）、及びＢｏｓｗｅｌｌｉａ植物エキス配合物（ＢＳＸＬ；０．５ｗ／ｗ％）を単独かまたは組み合わせて比較した、ＥＧＦ ｍＲＮＡの平均倍率変化を示す。図１４Ｂのデータをグラフ形式で表している。ＣＴＲ；４ＧＡＡ；ＢＳＸＬ；４ＧＡＡ＋ＢＳＸＬ配合物：ドナーＧ（上部の３つ）、ドナーＴ（中央）、ドナーＡ（下部の３つ）を示す。＊ｐ＜０．０５（未処理ＣＴＲ対照との対比）；＃ｐ＜０．０５（４ＧＡＡ及びＢＳＸＬとの対比）。テューキー事後法を用いた反復測定分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）を使用して分析した。 Ａ及びＢは、１２人の対象に油／水型（Ｏ／Ｗ）ビヒクルに溶解させた被験物質（実薬（４ＧＡＡ）、左棒；プラセボ、右棒）を１０日間適用し、その後、反復テープストリップ（テープストリップを１５回）を行った後の経表皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）の変化を示す。Ａは、ベースラインである１日目のテープストリッピング直後からのＴＥＷＬ変化を示し、２日目、３日目、及び５日目（Ｘ軸）は、被験物質を１日２回処置した後のものである。Ｂは、テープストリッピング後の相対的なＴＥＷＬ増加を示し、すべての値は、テープストリッピング直後のＴＥＷＬを表すベースラインである１日目を基準として正規化されている。実薬（左棒）；プラセボ（右棒）。平均＋／－９５％信頼区間（ＣＩ）。 ２５人の対象に被験物質を１０日間適用し、その後、反復テープストリップ（２５回）を行った後の皮膚水分量（Ｙ軸）を測定する皮膚バリア改善を示す。対照は、未処置を表し（３日目の上のグラフ線；挿入図では左棒）、プラセボは、実薬を含まない水／油／水型（Ｗ／Ｏ／Ｗ）ビヒクルを表し（３日目の中央のグラフ線；挿入図では中央の棒）、アミノ酸は、Ｗ／Ｏ／Ｗビヒクルに溶解させた４アミノ酸配合物（Ａｌａ（４％）、Ｇｌｎ（４％）、Ｇｌｙ（４％）、Ｓｅｒ（４％）を表す（３日目の下のグラフ線；挿入図では右棒）。＊、ｐ値＝０．０５。挿入図：対照（左）、プラセボ（中央）、アミノ酸（右）。
本開示の詳細な実施形態が本明細書に開示されるが、開示されている実施形態は、様々な形態で具体化され得る本開示の単なる例示にすぎないことを理解されるべきである。さらに、本開示の様々な実施形態との関連で与えられる例の各々は、例示的なものであって、限定するものではないことが意図される。
皮膚は、その周囲環境から生物を隔離する物理的バリアとして機能するが、その環境との相互作用的なインターフェースとしても働く。皮膚は、異なる３つの層、すなわち、角質層、表皮、及び真皮を含む。角質層（最外層）は角化細胞を含み、外部環境との物理的バリアを提供する。環境的ストレッサーは、例えば、気候及び／または生活習慣によって異なり、それには、生体異物、ＵＶ放射、汚染（例えば、タバコの煙またはエンジン排気）、及び病原体が含まれ得る。そのような外界からの刺激から皮膚の下層を保護するシールドとして作用に加え、角質層は、皮膚からの水分喪失も低減させる。皮膚ケラチノサイトは、ゾーナ・オクルディン（ｚｏｎａ ｏｃｃｌｕｄｉｎ）（ＺＯ）等のタイトジャンクション（ＴＪ）タンパク質を介して接続されている。ＴＪタンパク質は、バリア機能において重大な役割を果たし、またケラチノサイトの増殖及び分化にも寄与する。バリア機能の完全性は、皮膚の主要な特徴である、皮膚からの過度の水分喪失を防ぎ、それにより、健康な皮膚を維持する役割を果たす。
皮膚バリアの調節異常は、アトピー性皮膚炎、乾癬、及び魚鱗癬のような多種多様な一般的な皮膚疾患に関与している。皮膚バリアの調節異常はまた、低湿度、洗浄の繰り返し、及び刺激の強い化学物質への曝露によって悪化する一般的な皮膚疾患である皮膚乾燥症（乾燥皮膚）にも寄与する。そのような外的ストレッサーは、皮膚からの水分喪失を促進する。乾燥皮膚は、かゆみ及び／または皮膚刺激をもたらすかまたはそれらを伴い得る。乾燥皮膚は、皮膚のバリア機能が低下している症状と見なされ得る。乾燥皮膚はまた、老化皮膚の共通の特徴である。
多くの皮膚の疾患、状態、または障害の最適な管理には、適切なスキンケアが含まれる。適切に設計された保湿剤／バリア修復製剤の組み込みは、疾患関連の徴候及び症状を減少させ、それにより、疾患を改善するのに役立つ可能性がある。皮膚の再生を増強し、皮膚バリア機能を強化する、乾燥皮膚を治療するための効果的な保湿剤／バリア修復製剤が本明細書に記載される。製剤は、多種多様な美容的な皮膚状態ならびに皮膚の疾患、状態、及び障害（例えば、乾燥性皮膚）の治療との関連において美容的及び／または治療的利益を付与する特定のアミノ酸配合物を含む。
本明細書には、健康な皮膚を維持するため、美容的な皮膚状態を治療するため、ならびに皮膚の状態、障害、及び疾患を治療するためのアミノ酸の特定の組み合わせの製剤が記載される。一態様では、皮膚のバリア完全性を改善するため、細胞の増殖、及び／または発達を促進するための、製剤及び方法が本明細書に記載される。本明細書で使用される場合、「発達」への言及には、例えば、皮膚細胞の遊走、成熟、及び／または分化が含まれ得る。本開示ではまた、美容的な皮膚状態または皮膚の疾患もしくは障害と関連する皮膚状態を治療及び／または予防するための製剤及び方法も提供する。そのような皮膚状態には、限定することなく、アトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚の老化に関連する状態、そう痒症、湿疹、及び／または美容的状態が含まれる。本開示ではまた、創傷または熱傷を治療するための製剤及び方法も提供する。
例えば、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、人々に最も良く見られる慢性炎症性皮膚疾患であり、最大１５００万人の米国人（小児の１７％、及び成人の６％）が罹患している。その高い有病率、生活の質に与える影響、及び経済的負担にもかかわらず、ＡＤに対する有効な治療が未だになく、ほとんどが概して炎症を抑制することに焦点を当てている。ＡＤは、皮膚のバリアの後天的または遺伝的異常の結果として部分的に発症すると考えられている。ＡＤ対象の表皮はタイトジャンクション（ＴＪ）の変化を示し、これは、選択ＴＪ成分（例えば、クローディン）の発現減少と関連していた。ＴＪは、上皮細胞間の細胞間隙をシールし、この構造の「密着度（ｔｉｇｈｔｎｅｓｓ）」は、内因性または環境的要因によって動的に調節される。ＴＪシールの調節は、イオン、タンパク質、水分量の適切な輸送パターン、さらには免疫細胞の透過を含め、様々な理由で重要である。
拡散を調節し、生理学的バリアにより保護された器官の恒常性を維持する、内皮細胞と上皮細胞の間のタイトジャンクション動態の完全性は、経上皮／経内皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を使用してインビトロで測定され得る。ＴＥＥＲを使用することにより、生理学的バリアを改善し、したがって、正常で健康な状態と比べた生理学的バリアの透過性レベルの上昇と関連する状態に対して有益な影響を有し得る薬剤を特定することができる。生理学的バリアの透過性レベルの上昇と関連する状態としては、例えば、アトピー性皮膚炎及び皮膚乾燥症が挙げられる。本明細書で提示される結果は、特定のアミノ酸配合物が皮膚細胞のバリア完全性を改善する／増強させることを明らかにしている。皮膚細胞バリア完全性の改善は、少なくとも部分的に、タイトジャンクション動態によって媒介されると考えられており、タイトジャンクションの透過性低下を反映する。例えば、図１～図６を参照のこと。
対象は、皮膚のバリア完全性を改善することが必要とされる患者であり得る。患者は、こうした必要性を、例えば、化学的もしくは物理的な刺激物質への曝露、年齢関連素因、遺伝的素因、または皮膚の炎症が原因で有している可能性がある。一実施形態では、患者は無症状である。対象は、例えば、ヒトを含め、任意の動物であり得る。ヒトに加え、動物は、例えば、哺乳類、例えば、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、イヌ、及びネコ等であり得る。
上記で示されるように、皮膚バリア機能不全は、アトピー性皮膚炎、乾癬、及び魚鱗癬のような一般的な皮膚疾患、ならびに非常に一般的な皮膚疾患である皮膚乾燥症（乾燥皮膚）に関与している。乾燥皮膚は、ほとんどの人がその生涯のある時点で経験する状態である。季節性乾燥症は、寒く乾燥した冬場によく見られ、乾燥症の頻度は年齢とともに増加する。多くの皮膚疾患の最適な管理には、適切なスキンケアが含まれる。適切に設計された保湿剤／バリア修復製剤をスキンケアレジメンに組み込むと、状態もしくは疾患に関連した症状の改善または軽減に寄与する可能性がある。
皮膚自体が持つ、それ自体のバリア機能を再生、回復及び強化する能力を増強させる、乾燥した乾燥性皮膚に有効な保湿剤／バリア修復製剤が望ましく、かかる製剤では、アミノ酸ベースの技術が用いられる。これらの製剤は、乾燥した鱗状皮膚に対する新たな治療選択肢を提供し、乾燥した鱗状皮膚に苦しんでおり、乾燥皮膚の放置から生じるより重篤な状態を発症するリスクのある多数の人々に利益をもたらす。
生理学的に、アミノ酸及びそれらの誘導体は、それらが、皮膚の最外層である角質層（ＳＣ）の天然保湿因子（Ｎａｔｕｒａｌ Ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ）（ＮＭＦ）の成分であることから、皮膚の重要な要素である。遊離アミノ酸（ＦＡＡ）は、表皮の成熟及び最終分化の正常な生理学的過程の間に、ケラチノサイトタンパク質フィラグリン、コルネオデスモソーム、及びＳＣのケラチンの加水分解によって生成される。ＮＭＦは、適切な皮膚水分量の維持に寄与する。いくつかのアミノ酸は水と効果的に結合することができ、したがって、皮膚水分量の調節において役割を果たす可能性がある。したがって、正常な皮膚及び乾燥性皮膚、ならびに表皮バリアが損なわれている他の皮膚状態において、調整、栄養補給、及び／またはタンパク質補充をする、適切なレベルのＮＭＦ及びタンパクの合成またはある特定の重要なアミノ酸代謝物［ピロリドンカルボン酸（ＰＣＡ）及びｔｒａｎｓ－ウロカニン酸（ｔ－ＵＣＡ）］の生成を確保するために、本明細書では皮膚への特定のアミノ酸の補給を提案する。
理論に拘束されることなく、皮膚に特定のアミノ酸配合物を送達することによって、適切なバリアを形成する皮膚本来の能力が「豊かになる（ｆｅｒｔｉｌｉｚｅｄ）」可能性がある。皮膚バリア機能をいかに維持／回復させるかという問題は、アミノ酸製剤であって、皮膚バリアの機能及び修復に関与する特定の細胞内経路を標的とし、それによってアミノ酸を単なる構成要素から、皮膚バリア機能を促進するシグナル伝達経路を誘発することができる小分子へと変換する、アミノ酸製剤を開発することによって解決する。
本明細書で提示される結果は、特定のアミノ酸配合物の補充により、正常な初代ヒトケラチノサイトにおいて、例えば、ＥＧＦ遺伝子及びＰＤＧＦ遺伝子等の分化及び増殖の主要調節因子の転写を調節することができることを示している。この機能的能力を示す、アミノ酸の特定の組み合わせを、皮膚バリアマーカーでのそれらの作用を分析することによって決定した。注目すべきことに、ある特定のアミノ酸の特定の組み合わせは、皮膚バリア機能に対して有益な効果を示すが（Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｇｌｙ及びＧｌｎ等）、他のアミノ酸の組み合わせ（Ｃｙｓ、Ｈｉｓ及びＴｙｒ等）では、皮膚バリア機能に対して効果がない、または負の影響さえある。皮膚／皮膚バリア機能のバリア完全性を改善するためのアミノ酸の最も効果的な組み合わせ（複数可）を特定するための追加のスクリーニングアッセイを、異なる皮膚モデル及び異なる投与方法（例えば、全身及び／または局所）を用いる前臨床試験において実施し、試験し、検証する。
具体的な目標としては、皮膚バリア機能を促進する有効なアミノ酸製剤を定義すること（図１～図６を参照のこと）ならびにそのようなアミノ酸製剤を、２次元単層培養（ヒト分化ケラチノサイト）及び３次元モデル（ヒト表皮の皮膚等価物）を使用してさらに評価し、開発することが含まれる。反復分析に基づいて特定された皮膚バリアマーカーパネルのｍＲＮＡレベル及びタンパク質レベルに対する、いくつかのアミノ酸配合物（例えば、Ｉｌｅ、Ｔｒｐ及び／またはＡｒｇを含む場合及び含まない場合の、上記のＳｅｒ、Ａｌａ、Ｇｌｙ及びＧｌｎの４つの主要アミノ酸配合物）の培地への添加効果を決定する。例えば、実施例１を参照のこと。
簡単に言えば、皮膚において表皮の分化、増殖及び脂質調節に関連する遺伝子及びタンパク質を、それらが皮膚バリア完全性に与える構造的／機能的影響について反復して評価し、加重した。皮膚のバリア完全性を反映する、本明細書で使用したマーカーのパネルの決定は、一連の多変量の反復分析によって行われた。この課題の複雑さは、例えば、バリア機能、増殖、分化、及び炎症等に関与することが示唆されており、その生物学的過程の各々が皮膚のバリア完全性にある程度寄与する、潜在的遺伝子の膨大なアレイによって強調される。事実、何百という遺伝子がこれらの過程に関与することが示唆されている。したがって、皮膚のバリア完全性を反映するマーカーの好適なパネルを決定するための出発点では、予測できない数の様々な潜在的皮膚バリアマーカーパネルが与えられる。この無数の選択肢からのパネルの選択には、試料バイアスを回避するための複数の試料源を使用した実験、異なるエンドポイントを研究する反復分析、皮膚バリアマーカーパネルの異なる遺伝子の加重重要性、及びこれらの分析手法におけるすべての可変要素の慎重な分析を必要とした。皮膚のバリア完全性を反映するよう選択された皮膚バリアマーカーのパネルは、上記の分析手法の結果であり、したがって、実験結果、その統計解析、及び収集したすべてのインプットのアルゴリズム的解析を伴う数学的、生物学的手法に従って決定された。
皮膚バリアマーカーパネルを特定した後、検討中の異なるアミノ酸配合物を評価するためのスコアリングシステムを開発した。スコアリングシステムは、実験結果から生じる多数の可変要素に対処するよう開発された。そのような可変要素には、例えば、転写上方制御の程度、調査されるアミノ酸配合物に応答して上方制御または下方制御された異なる遺伝子の数、及び異なる試料源間で観察されたリードアウトのばらつきが含まれる。例えば、図３及び４を参照のこと。
具体的な目標には、正常皮膚及び機能低下皮膚のインビトロモデル及びエクスビボモデルにおける上皮バリアマーカーに対する、最も有望なアミノ酸製剤の局所投与の効果を評価することも含まれる。簡単に言えば、バリア機能を改善する優れた能力に基づいて特定されたアミノ酸製剤を、正常表皮の皮膚等価物及び機能低下表皮の皮膚等価物ならびに正常皮膚組織培養物（皮膚外植片）の局所治療に使用する。炎症性皮膚表現型を生成するために、未熟表皮の皮膚等価物を、ＴＮＦαと組み合わせたヘルパーＴ細胞（Ｔｈ－２）由来サイトカインで前処理し、皮膚外植片をテープストリップ法で脱脂する。バリア機能及びタイトジャンクション（ＴＪ）動態の完全性に対する治療の効果を、遺伝子発現、生化学的、形態学的、及び機能的分析（例えば、経上皮／経内皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）法）の組み合わせにより検討する。例えば、実施例４及び実施例５を参照のこと。
したがって、有効なアミノ酸製剤の特定すること、及びそれらをバリア修復製剤／保湿剤において使用することにより、人々の加齢に伴い、また強迫及び／または疾患の状態下で、いかにして健康な皮膚を維持し、回復させるかという問題に対する解決策が提供される。したがって、本明細書で特定された製剤は、皮膚状態（例えば、皮膚乾燥症）の単に症状ではなく、その基礎にある生物学的原因に対処する科学的に検証されたバリア修復製剤／保湿剤に対する長年のニーズを満たす。概念実証試験は、最も有望なアミノ酸ベースの美容製剤を使用してヒト対象で行われる。
美容的な皮膚状態または他の皮膚状態を治療するための製剤及び方法
乾燥した敏感性の乾燥性皮膚［皮膚乾燥症（乾皮症、乾燥皮膚、皮脂欠乏症とも呼ばれる）］は、世界の人口のおよそ５０％に影響を与える最も一般的な皮膚疾患である。この障害の重症度は年齢とともに高くなる。これは、患者の生活の質に影響を与え、皮膚バリアの障害により、アトピー性またはアレルギー性の皮膚炎及び他の皮膚疾患の発症の危険因子である。
乾燥皮膚は、適切なスキンケアにより回避可能な皮膚亀裂及び圧迫関連潰瘍の発症と関連する。乾燥皮膚の管理に使用される多くのスキンケア製品は、皮膚バリアの様々な成分を模倣する。それらは、親油性（脂質補充、フィルム形成）成分及び親水性（再保湿）成分を皮膚に組み込むよう設計されている。そのような製品は、ＳＣの水分量を改善し、それによって炎症を弱めることはできるが、それらは、乾燥皮膚における基礎にある生化学的異常に対処するものではない。さらに、市販されている多くのスキンケア製品は、科学的に証明された利益を提供するものではない。
したがって、皮膚バリア成分を模倣するだけではなく、皮膚が、そのバリアの強度を維持及び／または修復する皮膚自体の能力を増強させる、皮膚乾燥症に有効な局所スキンケアに対するニーズが存在する。そのようにして形成された保護バリアは、健康な皮膚の構造特性及び機能特性を少なくとも部分的に回復させる。したがって、バリア完全性を維持及び／または修復する皮膚の能力を増強させる局所スキンケア製品は、単に皮膚乾燥症の症状に対処するのではなく、その基礎にある原因に対処する。この目的に対処することを目的とした製剤を開発した。
例えば、乾燥性の老化した皮膚は、ＳＣにおける遊離アミノ酸（ＦＡＡ）の主な供給源であるプロフィラグリン及びフィラグリンのレベルが低下しており、そのため、これらのタンパク質レベルの低下が、利用可能なＦＡＡプールの減少を引き起こす。本明細書で提示される結果は、本明細書に記載される特定のアミノ酸配合物が、加齢により減少したＦＡＡプールを標的特異的に補うことを示す。本明細書で提示される結果はさらに、アミノ酸の特定の組み合わせが相乗作用して、皮膚バリア完全性の構造的／機能的特性に利益を付与すること、及び驚くべきことに、ある特定のアミノ酸が皮膚バリア完全性に有害にもなり得ることを示している。
本明細書に提示のデータはまた、特定のアミノ酸配合物による治療が、皮膚の発生及び恒常性に重要な役割を果たす正常ヒトケラチノサイトの皮膚バリアマーカー遺伝子のパネル（例えば、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＰＴ２、ＴＧＭ４）を上方制御することを示す。
アミノ酸が皮膚のバリア完全性を強化する、ＴＪに対するその効果に注目した機構（複数可）、及び／または皮膚バリアの修復を改善する機構（複数可）が本明細書に記載されている。それらについて知られている限り、これらの機構が科学的に厳密に皮膚において検討されたことはこれまでにない。
上記で強調したように、皮膚バリア完全性に対して等しく有益な効果がアミノ酸にあるわけではない。事実、いくつかのアミノ酸は、単独かまたは組み合わせで、皮膚バリア完全性に関して禁忌である。したがって、皮膚バリアの健康促進に最も効果的なアミノ酸を特定するために的を絞った手法が必要とされている。乾燥した敏感な皮膚に苦しむ人々により良い解決策を提供するための、機能低下上皮皮膚を標的とする科学的に証明された新しいアミノ酸ベースの技術を本明細書で提案する。
したがって、ある特定の実施形態では、本開示は、皮膚状態の治療及び／または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供し、かかる方法は、本明細書に記載の製剤を対象に投与することを含む。ある特定の態様では、皮膚状態は、乾燥皮膚、アトピー性皮膚炎、皮膚炎、乾癬、皮膚の老化、皮膚の老化に関連する状態（例えば、しわ、柔軟性の喪失、増加するのが粗さである）、そう痒症、または湿疹である。さらなる態様では、皮膚状態は、美容的な皮膚状態である。
ある特定の態様では、美容的な皮膚状態を治療及び／または予防するため、あるいは皮膚状態を治療及び／または予防するための製剤は、遊離アミノ酸として、治療的有効量のグルタミン、グリシン、アラニン、及びセリンの配合物、ならびに任意に、治療的有効量の少なくとも１つの追加の遊離アミノ酸のバリン、イソロイシン、アルギニン、トレオニン、もしくはトリプトファン、またはそれらの任意の組み合わせを含み、かかる治療的有効量のグルタミン、グリシン、アラニン、及びセリンの配合物ならびに治療的有効量の少なくとも１つの追加の遊離アミノ酸は、皮膚細胞のバリア完全性を改善し、かかる製剤は、任意に、皮膚科学的に許容される担体を含み、皮膚のバリア完全性を改善する。特定の実施形態では、遊離アミノ酸は、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びバリン、ならびに少なくとも１つの追加のアミノ酸のイソロイシン、アルギニン、トレオニン、もしくはトリプトファン、またはそれらの任意の組み合わせを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる。より特定の実施形態では、遊離アミノ酸は、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、バリン、及びイソロイシン、ならびに少なくとも１つの追加のアミノ酸のアルギニン、もしくはトレオニン、またはそれらの任意の組み合わせを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる。より特定の実施形態では、遊離アミノ酸は、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びバリンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；遊離アミノ酸またはアミノ酸のペプチド組み合わせは、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、バリン、及びイソロイシンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；遊離アミノ酸は、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、バリン、イソロイシン、及びアルギニンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；遊離アミノ酸は、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、バリン、イソロイシン、及びトレオニンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；遊離アミノ酸またはアミノ酸のペプチド組み合わせは、グルタミン、グリシン、アラニン、及びセリン、ならびに少なくとも１つの追加のアミノ酸のイソロイシン、アルギニン、トレオニン、もしくはトリプトファン、もしくはそれらの任意の組み合わせを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；遊離アミノ酸は、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びイソロイシンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；遊離アミノ酸は、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びアルギニンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；遊離アミノ酸は、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びトレオニンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；遊離アミノ酸は、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びトリプトファンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；遊離アミノ酸は、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びイソロイシン、ならびに少なくとも１つの追加のアミノ酸のアルギニン、もしくはトレオニン、もしくはトリプトファン、もしくはそれらの任意の組み合わせを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；遊離アミノ酸は、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、イソロイシン、及びアルギニンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；遊離アミノ酸は、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、イソロイシン、及びトレオニンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；遊離アミノ酸またはアミノ酸のペプチド組み合わせは、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、イソロイシン、及びトリプトファンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；遊離アミノ酸またはアミノ酸のペプチド組み合わせは、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、イソロイシン、アルギニン、及びトレオニンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；遊離アミノ酸またはアミノ酸のペプチド組み合わせは、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、イソロイシン、アルギニン、及びトリプトファンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；遊離アミノ酸またはアミノ酸のペプチド組み合わせは、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、イソロイシン、トレオニン、及びトリプトファンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；遊離アミノ酸またはアミノ酸のペプチド組み合わせは、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、イソロイシン、アルギニン、トレオニン、及びトリプトファンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；遊離アミノ酸またはアミノ酸のペプチド組み合わせは、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びアルギニン、ならびに少なくとも１つの追加のアミノ酸のイソロイシン、トレオニン、もしくはトリプトファン、もしくはそれらの任意の組み合わせを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；遊離アミノ酸またはアミノ酸のペプチド組み合わせは、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びトレオニン、ならびに少なくとも１つの追加のアミノ酸のイソロイシン、アルギニン、もしくはトリプトファン、もしくはそれらの任意の組み合わせを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；または遊離アミノ酸またはアミノ酸のペプチド組み合わせは、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びトリプトファン、ならびに少なくとも１つの追加のアミノ酸のイソロイシン、アルギニン、もしくはトレオニン、もしくはそれらの任意の組み合わせを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる。
一実施形態では、製剤は、任意に、例えば、薬学的に許容される担体、アジュバント、他の活性物質、及び添加物（例えば、糖、電解質、ビタミン、ミネラル等）を含む。
本明細書に記載の製剤のいくつかの実施形態では、存在する場合、アミノ酸のシステインは１ｍＭ以下の濃度で存在する；存在する場合、遊離アミノ酸のヒスチジンは０．５ｍＭ以下の濃度で存在する；存在する場合、遊離アミノ酸のチロシンは１ｍＭ以下の濃度で存在する；存在する場合、遊離アミノ酸のロイシンは４ｍＭ以下の濃度で存在する；もしくは存在する場合、遊離アミノ酸のアスパラギン酸は２ｍＭ以下の濃度で存在する；またはそれらの任意の組み合わせである。製剤のいくつかの実施形態では、製剤は、遊離アミノ酸のシステイン、ヒスチジン、チロシン、ロイシン、アスパラギン酸、タウラート、タウリン、もしくはグルタミン酸、またはそれらの任意の組み合わせを含まない。
本明細書に記載の製剤のいくつかの実施形態では、存在する場合、遊離アミノ酸のアラニンは、４％以下（例えば、３．８、３．６、３．４、３．２、２．８、２．６、２．４、２．２、２、１．８、１．６、１．４、１．２、０．８、０．６、０．４、０．２、０．１８、０．１６、０．１４、０．１２、０．０８、０．０６、０．０５８、０．０５６、０．０５４、０．０５２、０．０５、０．０４８、０．０４６、０．０４４、０．０４２、０．０４、０．０３８、０．０３６、０．０３４、０．０３２、０．０３、０．０２、０．０１８、０．０１６、０．０１４、０．０１２））；０．０１％以上（例えば、０．０１１、０．０１３、０．０１５、０．０１７、０．０１９、０．０２１、０．０２３、０．０２５、０．０２７、０．０２９、０．０３、０．０３１、０．０３３、０．０３５、０．０３７、０．０３９、０．０４１、０．０４３、０．０４５、０．０４７、０．０４９、０．０５、０．０５１、０．０５３、０．０５５、０．０５７、０．０５９、０．０７、０．０９、０．１、０．１１、０．１３、０．１５、０．１７、０．１９、０．３、０．５、０．７、０．９、１、１．１、１．３、１．５、１．７、１．９、２．１、２．３、２．５、２．７、２．９、３、３．１、３．３、３．５、３．７、３．９、４．１、４．３、４．５、４．７、４．９、５）の濃度で存在する；存在する場合、遊離アミノ酸のグルタミンは、４％以下（例えば、３．８、３．６、３．４、３．２、２．８、２．６、２．４、２．２、２、１．８、１．６、１．４、１．２、０．８、０．６、０．４、０．２、０．１８、０．１６、０．１４、０．１２、０．０８、０．０６、０．０５８、０．０５６、０．０５４、０．０５２、０．０５、０．０４８、０．０４６、０．０４４、０．０４２、０．０４、０．０３８、０．０３６、０．０３４、０．０３２、０．０３、０．０２、０．０１８、０．０１６、０．０１４、０．０１２））；０．０１％以上（例えば、０．０１１、０．０１３、０．０１５、０．０１７、０．０１９、０．０２１、０．０２３、０．０２５、０．０２７、０．０２９、０．０３、０．０３１、０．０３３、０．０３５、０．０３７、０．０３９、０．０４１、０．０４３、０．０４５、０．０４７、０．０４９、０．０５、０．０５１、０．０５３、０．０５５、０．０５７、０．０５９、０．０７、０．０９、０．１、０．１１、０．１３、０．１５、０．１７、０．１９、０．３、０．５、０．７、０．９、１、１．１、１．３、１．５、１．７、１．９、２．１、２．３、２．５、２．７、２．９、３、３．１、３．３、３．５、３．７、３．９、４．１、４．３、４．５、４．７、４．９、５）の濃度で存在する；存在する場合、遊離アミノ酸のグリシンは、４％以下（例えば、３．８、３．６、３．４、３．２、２．８、２．６、２．４、２．２、２、１．８、１．６、１．４、１．２、０．８、０．６、０．４、０．２、０．１８、０．１６、０．１４、０．１２、０．０８、０．０６、０．０５８、０．０５６、０．０５４、０．０５２、０．０５、０．０４８、０．０４６、０．０４４、０．０４２、０．０４、０．０３８、０．０３６、０．０３４、０．０３２、０．０３、０．０２、０．０１８、０．０１６、０．０１４、０．０１２））；０．０１％以上（例えば、０．０１１、０．０１３、０．０１５、０．０１７、０．０１９、０．０２１、０．０２３、０．０２５、０．０２７、０．０２９、０．０３、０．０３１、０．０３３、０．０３５、０．０３７、０．０３９、０．０４１、０．０４３、０．０４５、０．０４７、０．０４９、０．０５、０．０５１、０．０５３、０．０５５、０．０５７、０．０５９、０．０７、０．０９、０．１、０．１１、０．１３、０．１５、０．１７、０．１９、０．３、０．５、０．７、０．９、１、１．１、１．３、１．５、１．７、１．９、２．１、２．３、２．５、２．７、２．９、３、３．１、３．３、３．５、３．７、３．９、４．１、４．３、４．５、４．７、４．９、５）の濃度で存在する；存在する場合、遊離アミノ酸のセリンは、４％以下（例えば、３．８、３．６、３．４、３．２、２．８、２．６、２．４、２．２、２、１．８、１．６、１．４、１．２、０．８、０．６、０．４、０．２、０．１８、０．１６、０．１４、０．１２、０．０８、０．０６、０．０５８、０．０５６、０．０５４、０．０５２、０．０５、０．０４８、０．０４６、０．０４４、０．０４２、０．０４、０．０３８、０．０３６、０．０３４、０．０３２、０．０３、０．０２、０．０１８、０．０１６、０．０１４、０．０１２））；０．０１％以上（例えば、０．０１１、０．０１３、０．０１５、０．０１７、０．０１９、０．０２１、０．０２３、０．０２５、０．０２７、０．０２９、０．０３、０．０３１、０．０３３、０．０３５、０．０３７、０．０３９、０．０４１、０．０４３、０．０４５、０．０４７、０．０４９、０．０５、０．０５１、０．０５３、０．０５５、０．０５７、０．０５９、０．０７、０．０９、０．１、０．１１、０．１３、０．１５、０．１７、０．１９、０．３、０．５、０．７、０．９、１、１．１、１．３、１．５、１．７、１．９、２．１、２．３、２．５、２．７、２．９、３、３．１、３．３、３．５、３．７、３．９、４．１、４．３、４．５、４．７、４．９、５）の濃度で存在する；またはそれらの任意の組み合わせである。
または、ある特定の実施形態では、これらのアミノ酸が製剤中に存在する場合であっても、皮膚のバリア完全性に影響を与えるような量では存在していない。「無視できる」とは、存在する特定のアミノ酸が、皮膚のバリア完全性に対して何の影響も及ぼさないことを意味する。「無視できる」とは、存在する特定のアミノ酸が、皮膚のバリア完全性に関連する疾患または状態に対する影響を及ぼさない、例えば、創傷治癒、皮膚状態（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、または皮膚の老化に関連する状態）の治療に対する影響を、それを必要とする対象に及ぼさないことを意味する。
アミノ酸は、本明細書に記載の製剤中に存在する場合、例えば、０．５ｍＭ、約１ｍＭ、約２ｍＭ、約３ｍＭ、約４ｍＭ、約５ｍＭ、約６ｍＭ、約７ｍＭ、約８ｍＭ、約９ｍＭまたは約１０ｍＭの濃度で存在し得る。例えば、４ｍＭの各アミノ酸は、０．０３５６％のアラニン、０．０５８４％のグルタミン、０．０３％のグリシン、及び０．０４２％のセリンを含む。いくつかの態様では、本明細書に記載の製剤中のアミノ酸の各々（４％または４ｍＭ）は、組織培養（ＴＣ）実験に使用されている濃度より約１００倍高い。
一実施形態では、製剤の総浸透圧は、約１０ｍｏｓｍ～約２８０ｍｏｓｍ、５０ｍｏｓｍ～約２８０ｍｏｓｍ、１００ｍｏｓｍ～約２８０ｍｏｓｍ、または約１５０～約２６０ｍｏｓｍである。
いくつかの実施形態では、製剤は、ｐＨが、例えば、約２．５～約８．５である。いくつかの実施形態では、製剤は、ｐＨが、約２．５～約６．５、約２．５～約６．０、約３．０～約６．０、約３．５～約６．０、約３．９～約６．０、約４．２～約６．０、約３．５～約５．５、約３．９～約５．０、または約４．２～約４．６である。いくつかの実施形態では、ｐＨは、約４．０～約６．０または約４．５～約５．７である。
いくつかの実施形態では、製剤は、全身投与または局所投与される。いくつかの実施形態では、製剤を、皮膚のバリア完全性に関連する疾患または状態、例えば、乾燥性皮膚の治療、創傷治癒、皮膚状態（例えば、アトピー性皮膚炎、皮膚炎、乾癬、皮膚の老化、皮膚の老化に関連する状態、そう痒症、または湿疹）の治療、及び／または皮膚のバリア完全性の改善に使用する。治療用製剤は、経腸経路によって、または非経口もしくは局所的に、または吸入によって投与可能である。ある特定の実施形態では、製剤は、治療用、美容用、または栄養用である。
いくつかの実施形態では、製剤は溶液である。製剤は、他の治療剤と共に投与可能である。
皮膚乾燥症、アトピー性皮膚炎、皮膚炎、乾癬、そう痒症、湿疹、創傷、熱傷、または皮膚の老化に関連する状態を治療及び／または予防するための製剤及びその使用
ある特定の実施形態では、本開示は、皮膚乾燥症、アトピー性皮膚炎、皮膚炎、乾癬、そう痒症、湿疹、創傷、熱傷、または皮膚の老化に関連する状態を治療及び／または予防するための方法を提供し、かかる方法は、本明細書に記載の製剤を対象に投与することを含む。
ある特定の態様では、皮膚乾燥症、アトピー性皮膚炎、皮膚炎、乾癬、そう痒症、湿疹、創傷、熱傷、または皮膚の老化に関連する状態の治療及び／または予防に使用するための製剤は、遊離アミノ酸として、治療的有効量のグルタミン、グリシン、アラニン、及びセリンの配合物、ならびに任意に、治療的有効量の少なくとも１つの追加の遊離アミノ酸のバリン、イソロイシン、アルギニン、トレオニン、もしくはトリプトファン、またはそれらの任意の組み合わせを含み、かかる治療的有効量のグルタミン、グリシン、アラニン、及びセリンの配合物ならびに治療的有効量の少なくとも１つの追加の遊離アミノ酸は、皮膚細胞のバリア完全性を改善し、かかる製剤は、任意に、皮膚科学的に許容される担体を含み、皮膚のバリア完全性を改善する。特定の実施形態では、遊離アミノ酸は、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びバリン、ならびに少なくとも１つの追加のアミノ酸のイソロイシン、アルギニン、トレオニン、もしくはトリプトファン、またはそれらの任意の組み合わせを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる。より特定の実施形態では、遊離アミノ酸は、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、バリン、及びイソロイシン、ならびに少なくとも１つの追加のアミノ酸のアルギニン、もしくはトレオニン、またはそれらの任意の組み合わせを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる。より特定の実施形態では、遊離アミノ酸は、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びバリンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；遊離アミノ酸は、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、バリン、及びイソロイシンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；遊離アミノ酸は、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、バリン、イソロイシン、及びアルギニンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；遊離アミノ酸は、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、バリン、イソロイシン、及びトレオニンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；遊離アミノ酸は、グルタミン、グリシン、アラニン、及びセリン、ならびに少なくとも１つの追加のアミノ酸のイソロイシン、アルギニン、トレオニン、もしくはトリプトファン、もしくはそれらの任意の組み合わせを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；遊離アミノ酸は、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びイソロイシンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；遊離アミノ酸は、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びアルギニンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；遊離アミノ酸は、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びトレオニンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；遊離アミノ酸は、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びトリプトファンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；遊離アミノ酸は、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びイソロイシン、ならびに少なくとも１つの追加のアミノ酸のアルギニン、もしくはトレオニン、もしくはトリプトファン、もしくはそれらの任意の組み合わせを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；遊離アミノ酸は、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、イソロイシン、及びアルギニンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；遊離アミノ酸は、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、イソロイシン、及びトレオニンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；遊離アミノ酸は、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、イソロイシン、及びトリプトファンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；遊離アミノ酸は、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、イソロイシン、アルギニン、及びトレオニンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；遊離アミノ酸は、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、イソロイシン、アルギニン、及びトリプトファンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；遊離アミノ酸は、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、イソロイシン、トレオニン、及びトリプトファンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；遊離アミノ酸は、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、イソロイシン、アルギニン、トレオニン、及びトリプトファンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；遊離アミノ酸は、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びアルギニン、ならびに少なくとも１つの追加のアミノ酸のイソロイシン、トレオニン、もしくはトリプトファン、もしくはそれらの任意の組み合わせを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；遊離アミノ酸は、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びトレオニン、ならびに少なくとも１つの追加のアミノ酸のイソロイシン、アルギニン、もしくはトリプトファン、もしくはそれらの任意の組み合わせを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる；または遊離アミノ酸は、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びトリプトファン、ならびに少なくとも１つの追加のアミノ酸のイソロイシン、アルギニン、もしくはトレオニン、もしくはそれらの任意の組み合わせを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる。
一実施形態では、製剤は、任意に、例えば、薬学的に許容される担体、アジュバント、他の活性物質、及び添加物（例えば、糖、電解質、ビタミン、ミネラル等）を含む。製剤にはさらに、例えば、プレバイオティクス物質またはプロバイオティクス物質が含まれ得る。
本明細書に記載の製剤のいくつかの実施形態では、存在する場合、遊離アミノ酸のシステインは１ｍＭ以下の濃度で存在する；存在する場合、遊離アミノ酸のヒスチジンは０．５ｍＭ以下の濃度で存在する；存在する場合、遊離アミノ酸のチロシンは１ｍＭ以下の濃度で存在する；存在する場合、遊離アミノ酸のロイシンは４ｍＭ以下の濃度で存在する；もしくは存在する場合、遊離アミノ酸のアスパラギン酸は２ｍＭ以下の濃度で存在する；またはそれらの任意の組み合わせである。製剤のいくつかの実施形態では、製剤は、遊離アミノ酸のシステイン、ヒスチジン、チロシン、ロイシン、アスパラギン酸、タウラート、タウリン、もしくはグルタミン酸、またはそれらの任意の組み合わせを含まない。
または、ある特定の実施形態では、これらのアミノ酸が製剤中に存在する場合であっても、皮膚のバリア完全性に影響を与えるような量では存在していない。「無視できる」とは、存在する特定のアミノ酸が、皮膚のバリア完全性に対して何の影響も及ぼさないことを意味する。「無視できる」とは、存在する特定のアミノ酸が、皮膚のバリア完全性に関連する疾患または状態に対する影響を及ぼさない、例えば、創傷治癒、皮膚状態（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、または皮膚の老化に関連する状態）の治療に対する影響を、それを必要とする対象に及ぼさないことを意味する。
アミノ酸は、本明細書に記載の製剤中に存在する場合、例えば、約０．５ｍＭ、約１ｍＭ、約２ｍＭ、約３ｍＭ、約４ｍＭ、約５ｍＭ、約６ｍＭ、約７ｍＭ、約８ｍＭ、約９ｍＭまたは約１０ｍＭの濃度で存在し得る。
一実施形態では、製剤の総浸透圧は、約１０ｍｏｓｍ～約２８０ｍｏｓｍ、５０ｍｏｓｍ～約２８０ｍｏｓｍ、１００ｍｏｓｍ～約２８０ｍｏｓｍ、または約１５０～約２６０ｍｏｓｍである。
いくつかの実施形態では、製剤は、ｐＨが、例えば、約２．５～約８．５である。いくつかの実施形態では、製剤は、ｐＨが、約２．５～約６．５、約２．５～約６．０、約３．０～約６．０、約３．５～約６．０、約３．９～約６．０、約４．２～約６．０、約３．５～約５．５、約３．９～約５．０、または約４．２～約４．６である。いくつかの実施形態では、ｐＨは、約４．０～約６．０または約４．５～約５．７である。
いくつかの実施形態では、製剤は、全身投与または局所投与される。いくつかの実施形態では、製剤を、皮膚のバリア完全性に関連する疾患または状態、例えば、乾燥性皮膚の治療、創傷治癒、皮膚状態（例えば、アトピー性皮膚炎、皮膚炎、乾癬、皮膚の老化、皮膚の老化に関連する状態、そう痒症、または湿疹）の治療、及び／または皮膚のバリア完全性の改善に使用する。治療用製剤は、経腸経路によって、または非経口もしくは局所的に、または吸入によって、あるいはそれらの任意の組み合わせで投与可能である。ある特定の実施形態では、製剤は、治療用、美容用、または栄養用である。
いくつかの実施形態では、製剤は溶液である。製剤は、他の治療剤と共に投与可能である。
いくつかの実施形態では、製剤は、全身投与または局所投与される。治療用製剤は、経腸経路によって、または非経口もしくは局所的に、または吸入によって投与可能である。ある特定の実施形態では、製剤は、治療用、美容用、または栄養用である。
ある特定の実施形態では、製剤は、皮膚のバリア完全性を改善するという点で実質的に同じかまたはより良好な活性を保持する天然アミノ酸またはそれらの誘導体を含み得る。ある特定の実施形態では、製剤は、皮膚乾燥症の治療、創傷治癒、及び／または皮膚状態（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、または皮膚の老化に関連した状態）の治療を必要とする対象においてそれを行うという点で実質的に同じかまたはより良好な活性を保持する天然アミノ酸またはそれらの誘導体を含み得る。誘導体は、例えば、鏡像体であり得、アミノ酸のＤ型及びＬ型の両方が含まれる。誘導体は、例えば、ヨードチロシン、またはノルバリンであり得る。他のアミノ酸誘導体としては、例えば、ノルロイシン、オルニチン、ペニシラミン、ピログルタミン誘導体、もしくは他のアラニンの誘導体、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グリシン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、またはバリンが挙げられる。ある特定の実施形態では、アミノ酸誘導体は、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、バリン、イソロイシン、アルギニン、トレオニン、もしくはトリプトファンのうちの少なくとも１つの誘導体、またはそれらの任意の組み合わせである。他のアミノ酸誘導体としては、例えば、アミノ酸のアシル化、メチル化、及び／またはハロゲン化により合成されたものが挙げられるが、これらに限定されない。これらには、例えば、β－メチルアミノ酸、Ｃ－メチルアミノ酸、及びＮ－メチルアミノ酸が含まれる。
ある特定の実施形態では、製剤は、添加物（例えば、栄養素、電解質、ビタミン、ミネラル等）も含む。ある特定の実施形態では、製剤は、鉄または亜鉛を含む。ある特定の実施形態では、治療用製剤は、例えば、Ｎａ＋；Ｋ＋；ＨＣＯ３－；ＣＯ３ ２－；Ｃａ２＋；Ｍｇ２＋；Ｆｅ２；Ｃｌ－；Ｈ２ＰＯ４ －、ＨＰＯ４ ２－、及びＰＯ４ ３－等のリン酸イオン；亜鉛；ヨウ素；銅；鉄；セレン；クロム；ならびにモリブデンから選択される１つ以上の電解質を含む。代替実施形態では、製剤は、ＨＣＯ３ －もＣＯ３ ２－も含有しない。別の代替実施形態では、製剤は、ＨＣＯ３ －及びＣＯ３ ２－を、５ｍｇ／ｌ未満の総濃度か、または５ｍｇ／ｌより低い濃度で含む。ある特定の実施形態では、製剤は、電解質を含有しない。例えば、ある特定の実施形態では、製剤は、Ｎａ＋；Ｋ＋；ＨＣＯ３ －；ＣＯ３ ２－；Ｃａ２＋；Ｍｇ２＋；Ｆｅ２；Ｃｌ－；Ｈ２ＰＯ４ －、ＨＰＯ４ ２－、及びＰＯ４ ３－等のリン酸イオン；亜鉛；ヨウ素；銅；鉄；セレン；クロム；ならびにモリブデンのうちの１つ以上、またはそれらのうちのいずれも含まない。
一実施形態では、Ｈ２ＰＯ４－，ＨＰＯ４ ２－、及びＰＯ４ ３－等のリン酸イオンを、本明細書に記載の製剤を緩衝するために使用する。一実施形態では、治療用製剤にＨＣＯ３ －またはＣＯ３ ２－を緩衝剤として使用する。別の実施形態では、治療用製剤にＨＣＯ３ －またはＣＯ３ ２－を緩衝剤として使用しない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤及び方法は、例えば、皮膚の様々な層及び／または下層組織の若返りが所望される美容上の用途に有用である。この若返りは、例えば、皮膚のバリア完全性を改善することによって促進され得る。
この実施形態では、本開示の方法には一般に、製剤の局所適用を、そのような治療を必要としている患者の皮膚（例えば、表皮）に行うステップが含まれ、そのような製剤を治療的有効量にて適用する。一実施形態では、製剤を顔に適用する。
有利なことに、本発明は、皮膚の老化に対抗する製剤及び方法を提供し、皮膚の老化への対抗には、例えば、しわ、小じわ、及び他の形態の望ましくない皮膚のきめの外観を治療することが含まれ得る。皮膚の真皮層及び／または表皮層（複数可）に製剤を提供することにより、皮膚の形態、強度、及び機能が増強される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤及び方法は、例えば、皮膚の様々な層及び／または下層組織の若返りが所望される美の用途に有用である。
いくつかの実施形態では、本開示の製剤は、アミノ酸に加え、皮膚の老化、しわ、及び／または典型的には内因性条件（例えば、加齢、閉経等）及び外因性条件（例えば、環境汚染（例えば、タバコの煙）、風、熱、太陽光、放射、低湿度、刺激の強い界面活性剤等）と関連する他の組織学的変化を、遅延させる、最小限に抑える、または消失させるのに有用な物質を含む。
本発明は、皮膚の目視できる特徴及び／または触覚特徴を治療的及び／または予防的に改善するのに有用である。例えば、一実施形態では、線及び／またはしわの長さ、深さ、及び／または他のサイズが減少する。
一実施形態では、皮膚または他の組織に適用される製剤はさらに、コラーゲン、ヒアルロン酸（ＨＡ）、及び／またはセラミドを含むことができる。一実施形態では、ＨＡは、架橋ＨＡである。製剤はさらに、皮膚科学的に許容される担体、剥離剤、抗座瘡剤、抗しわ剤／抗萎縮剤、ビタミンＢ３化合物、レチノイド、ヒドロキシル酸、抗酸化剤／ラジカルスカベンジャー、キレート剤、フラボノイド、抗炎症剤、抗セルライト剤、局所麻酔薬、タンニング剤、皮膚美白剤、皮膚鎮静剤及び皮膚治癒剤、抗菌剤及び抗真菌剤、日焼け防止剤、コンディショニング剤、構造化剤、濃稠化剤（増粘剤及びゲル化剤を含む）、製剤調製物ならびに保存剤等の、これらに限定されない成分及び／または添加物を含むことができる。これに関し、国際ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２００８／０８９４０８号が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
別の態様では、本開示は、皮膚状態（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、または皮膚の老化に関連した状態）の治療及び／または予防を必要とする対象においてそれを行う方法を提供し、かかる方法は、本明細書に記載の製剤を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、皮膚状態は、アトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚の老化、または皮膚の老化に関連した状態である。いくつかの実施形態では、皮膚状態は、そう痒症（かゆみ）、乾癬、湿疹、熱傷、または皮膚炎である。ある特定の実施形態では、皮膚状態は、乾癬である。ある特定の実施形態では、皮膚状態は、そう痒症である。
本開示の製剤は、治癒及び手術成績を改善するために、低侵襲手術の部位等の手術部位での投与も可能である。
皮膚バリアの修復及び強化のための製剤及びその使用
いくつかの実施形態では、本開示の製剤または局所製剤は、遊離アミノ酸として、治療的有効量の配合物であって、アラニン、グルタミン、グリシン、及びセリンのうちの少なくとも１つ、またはそれらの塩を含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）、配合物；治療的有効量の植物エキスであって、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａエキス（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ；Ｂｕｒｓｅｒａｃｅａｅ科；オリバナム；フランキンセンス）を含む（またはそれから本質的になるか、またはそれからなる）、植物エキス；ならびに任意に、皮膚科学的に許容される担体及び／または添加物、を含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）植物エキス配合物、を含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）。治療的有効量のアミノ酸配合物を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる製剤もしくは局所製剤の追加の態様では、治療的有効量のアミノ酸配合物は、アラニン；グルタミン；グリシン；セリン；アラニン及びグルタミン；グリシン及びセリン；アラニン及びグルタミン；アラニン及びグリシン；アラニン及びセリン；グルタミン及びグリシン；グルタミン及びセリン；グリシン及びセリン；アラニン、グルタミン、及びグリシン；グルタミン、グリシン、及びセリン；アラニン、グルタミン、及びセリン；またはアラニン、グルタミン、グリシン、及びセリン、またはそれらの塩を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる。本明細書に記載の製剤のさらなる態様では、バリアマーカー遺伝子であるＥＧＲの発現の平均倍率増加が１．５以上（例えば、１．７、１．９、２．１、２．３、２．５、２．７、２．９、３．１、３．３、３．５、３．７、３．９、４．１、４．３、４．５、４．７、４．９、５．１、５．３、５．５、５．７、５．９、６．１、６．３、６．５、６．７、６．９、７．１、７．３、７．５、７．７、７．９、８．１、８．３、８．５、８．７、８．９、９．１、９．３、９．５、９．７、９．９、１０．１、１０．３、１０．５、１０．７、１０．９、１１．１、１１．３、１１．５、１１．７、１１．９、１２．１、１２．３、１２．５、１２．７、１２．９、１３．１、１３．３、１３．５、１３．７、１３．９、１４．１、１４．３、１４．５、１４．７、１４．９、１５．１、１５．３、１５．５、１５．７、１５．９、１６．１、１６．３、１６．５、１６．７、１６．９、１７．１、１７．３、１７．５、１７．７、１７．９、１８．１、１８．３、１８．５、１８．７、１８．９、１９．１、１９．３、１９．５、１９．７、１９．９、２０．１、２０．３、２０．５、２０．７、２０．９、２１．１、２１．３、２１．５、２１．７、２１．９、２２．１、２２．３、２２．５、２２．７、２２．９、２３．１、２３．３、２３．５、２３．７、２３．９、２３．１、２３．３、２３．５、２３．７、２３．９、２４．１、２４．３、２４．５、２４．７、２４．９、２５．１、２５．３、２５．５、２５．７、２５．９、２６．１、２６．３、２６．５、２６．７、２６．９、２７．１、２７．３、２７．５、２７．７、２７．９、２８．１、２８．３、２８．５、２８．７、２８．９、２９．１、２９．３、２９．５、２９．７、２９．９、３０．１、３０．３、３０．５、３０．７、３０．９、３１．１、３１．３、３１．５、３１．７、３１．９、３２．１、３２．３、３２．５、３２．７、３２．９、３３．１、３３．３、３３．５、３３．７、３３．９、３４．１、３４．３、３４．５、３４．７、３４．９、３５．１、３５．３、３５．５、３５．７、３５．９、３６．１、３６．３、３６．５、３６．７、３６．９、３７．１、３７．３、３７．５、３７．７、３７．９、３８．１、３８．３、３８．５、３８．７、３８．９、３９．１、３９．３、３９．５、３９．７、３９．９、４０．１、４０．３、４０．５、４０．７、４０．９、４１．１、４１．３、４１．５）；４０以下（例えば、３９．８、３９．６、３９．４、３９．２、３９、３８．８、３８．６、３８．４、３８．２、３８、３７．８、３７．６、３７．４、３７．２、３７、３６．８、３６．６、３６．４、３６．２、３６、３５．８、３５．６、３５．４、３５．２、３５、３４．８、３４．６、３４．４、３４．２、３４、３３．８、３３．６、３３．４、３３．２、３３、３２．８、３２．６、３２．４、３２．２、３２、３１．８、３１．６、３１．４、３１．２、３１、３０．８、３０．６、３０．４、３０．２、３０、２９．８、２９．６、２９．４、２９．２、２９、２８．８、２８．６、２８．４、２８．２、２８、２７．８、２７．６、２７．４、２７．２、２７、２６．８、２６．６、２６．４、２６．２、２６、２５．８、２５．６、２５．４、２５．２、２５、２４．８、２４．６、２４．４、２４．２、２４、２３．８、２３．６、２３．４、２３．２、２３、２２．８、２２．６、２２．４、２２．２、２２、２１．８、２１．６、２１．４、２１．２、２１、２０．８、２０．６、２０．４、２０．２、２０、１９．８、１９．６、１９．４、１９．２、１９、１８．８、１８．６、１８．４、１８．２、１８、１７．８、１７．６、１７．４、１７．２、１７．２、１７、１６．８、１６．６、１６．４、１６．２、１６、１５．８、１５．６、１５．４、１５．２、１５、１４．８、１４．６、１４．４、１４．２、１４、１３．８、１３．６、１３．４、１３．２、１３、１２．８、１２．６、１２．４、１２．２、１２、１１．８、１１．６、１１．４、１１．２、１１、１０．８、１０．６、１０．４、１０．２、１０、９．８、９．６、９．４、９．２、９、８．８、８．６、８．４、８．２、８、７．８、７．６、７．４、７．２、７、６．８、６．６、６．４、６．２、６、５．８、５．６、５．４、５．２、５、４．８、４．６、４．４、４．２、４、３．８、３．６、３．４、３．２、３、２．８、２．６、２．４、２．２、２、１．８、１．６、１．４、１．２、１、０．８、０．６）；または１．５～４０（例えば、１．６～３９．９、１．７～３９．８、１．８～３９．７、１．９～３９．６、２～３９．５、２．１～３９．４、２．２～３９．３、２．３～３９．２、２．４～３９．１、２．５～３９、２．６～３８．９、２．７～３８．８、２．８～３８．７、２．９～３８．６、３～３８．５、３．１～３８．４、３．２～３８．３、３．３～３８．２、３．４～３８．１、３．５～３８、３．６～３７．９、３．７～３７．８、３．８～３７．７、３．９～３７．６、４～３７．５、４．１～３７．４、４．２～３７．３、４．３～３７．２、４．４～３７．１、４．５～３７、４．６～３６．９、４．７～３６．８、４．８～３６．７、４．９～３６．６、５～３６．５、５．１～３６．４、５．２～３６．３、５．３～３６．２、５．４～３６．１、５．５～３６、５．６～３５．９、５．７～３５．８、５．８～３５．７、５．９～３５．６、６～３５．５、６．１～３５．４、６．２～３５．３、６．３～３５．２、６．４～３５．１、６．５～３５、６．６～３４．９、６．７～３４．８、６．８～３４．７、６．９～３４．６、７～３４．５、７．１～３４．４、７．２～３４．３、７．３～３４．２、７．４～３４．１、７．５～３４、７．６～３３．９、７．７～３３．８、７．８～３３．７、７．９～３３．６、８～３３．５、８．１～３３．４、８．２～３３．３、８．３～３３．２、８．４～３３．１、８．５～３３、８．６～３２．９、８．７～３２．８、８．８～３２．７、８．９～３２．６、９～３２．５、９．１～３２．４、９．２～３２．３、９．３～３２．２、９．４～３２．１、９．５～３２、９．６～３１．９、９．７～３１．８、９．８～３１．７、９．９～３１．６、１０～３１．５、１０．１～３１．４、１０．２～３１．３、１０．３～３１．２、１０．４～３１．１、１０．５～３１、１０．６～３０．９、１０．７～３０．８、１０．８～３０．７、１０．９～３０．６、１１～３０．５、１１．１～３０．４、１１．２～３０．３、１１．３～３０．２、１１．４～３０．１、１１．５～３０、１１．６～２９．９、１１．７～２９．８、１１．８～２９．７、１１．９～２９．６、１２～２９．５、１２．１～２９．４、１２．２～２９．３、１２．３～２９．２、１２．４～２９．１、１２．５～２９、１２．６～２８．９、１２．７～２８．８、１２．８～２８．７、１２．９～２８．６、１３～２８．５、１３．１～２８．４、１３．２～２８．３、１３．３～２８．２、１３．４～２８．１、１３．５～２８、１３．６～２７．９、１３．７～２７．８、１３．８～２７．７、１３．９～２７．６、１４～２７．５、１４．１～２７．４、１４．２～２７．３、１４．３～２７．２、１４．４～２７．１、１４．５～２７、１４．６～２６．９、１４．７～２６．８、１４．８～２６．７、１４．９～２６．６、１５～２６．５、１５．１～２６．４、１５．２～２６．３、１５．３～２６．２、１５．４～２６．１、１５．５～２６、１５．６～２５．９、１５．７～２５．８、１５．８～２５．７、１５．９～２５．６、１６～２５．５、１６．１～２５．４、１６．２～２５．３、１６．３～２５．２、１６．４～２５．１、１６．５～２５、１６．６～２４．９、１６．７～２４．８、１６．８～２４．７、１６．９～２４．６、１７～２４．５、１７．１～２４．４、１７．２～２４．３、１７．３～２４．２、１７．４～２４．１、１７．５～２４、１７．６～２３．９、１７．７～２３．８、１７．８～２３．７、１７．９～２３．６、１８～２３．５、１８．１～２３．４、１８．２～２３．３、１８．３～２３．２、１８．４～２３．１、１８．５～２３、１８．６～２２．９、１８．７～２２．８、１８．８～２２．７、１８．９～２２．６、１９～２２．５、１９．１～２２．４、１９．２～２２．３、１９．３～２２．２、１９．４～２２．１、１９．５～２２、１９．６～２１．９、１９．７～２１．８、１９．８～２１．７、１９．９～２１．６、２０～２１．５、２０．１～２１．４、２０．２～２１．３、２０．３～２１．２、２０．４～２１．１、２０．５～２１、２０．６～２０．９、２０．７～２０．８）であることによって示されるように、皮膚バリアの修復（例えば、皮膚バリアの修正、皮膚バリアの強化、皮膚バリアの保存、創傷治癒；表皮細胞、ケラチノサイト、内皮細胞、及び線維芽細胞の、成長、刺激、増殖、分化、及び遊走；真皮再生の促進）を改善するのに十分である、治療的有効量のアミノ酸配合物及び／または治療的有効量の植物エキス（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａエキス）を提供する。例えば、図８～図１４を参照のこと。
他の実施形態では、製剤または局所製剤を提供し、遊離アミノ酸として、治療的有効量の配合物であって、アラニン、グルタミン、グリシン、及びセリン、またはそれらの塩を含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）、配合物；治療的有効量の植物エキス（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａエキス（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ；Ｂｕｒｓｅｒａｃｅａｅ科；オリバナム；フランキンセンス）または植物エキス配合物（例えば、ＢＯＳＥＸＩＬ（登録商標）（ＩＮＤＥＮＡ ＳｐＡ）またはＢｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ樹脂エキス、セルロース（微結晶性）、レシチン、シリカ）であって、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａエキス（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ；Ｂｕｒｓｅｒａｃｅａｅ科；オリバナム；フランキンセンス）；質感付与（ｔｅｘｔｕｒｉｎｇ）剤及び／または充填剤（例えば、セルロース（微結晶性））；乳化剤またはリン脂質（実施形態によっては、リン脂質が乳化剤として使用される）（例えば、レシチンまたはホスファチジルコリン）；ならびに固結防止剤（例えば、シリカ、吸湿性用途において水を吸着する）；ならびに任意に、皮膚科学的に許容される担体及び／または添加物を含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）、植物エキスまたは植物エキス配合物、を含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）。
追加の実施形態では、対象の皮膚への投与のための製剤または局所製剤は、治療的有効量の、アラニン、グルタミン、グリシン、及びセリン、またはそれらの塩を含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）、遊離アミノ酸の配合物；治療的有効量の植物エキス（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａエキス（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ；Ｂｕｒｓｅｒａｃｅａｅ科；オリバナム；フランキンセンス）または植物エキス配合物（例えば、ＢＯＳＥＸＩＬ（商標）またはＢｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ樹脂エキス、セルロース（微結晶性）、レシチン、シリカ）であって、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａエキス（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ；Ｂｕｒｓｅｒａｃｅａｅ科；オリバナム；フランキンセンス）；質感付与（ｔｅｘｔｕｒｉｎｇ）剤及び／または充填剤（例えば、セルロース（微結晶性）；乳化剤またはリン脂質（実施形態によっては、リン脂質が乳化剤として使用される）（例えば、レシチンまたはホスファチジルコリン、大豆レシチン）；ならびに固結防止剤（例えば、シリカ、吸湿性用途において水を吸着する）；ならびに任意に、皮膚科学的に許容される担体及び／または添加物を含む（それらから本質的になるか、またはそれらからなる）、植物エキスまたは植物エキス配合物、を含み（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなり）、ここで、治療的有効量の、遊離アミノ酸の配合物及び治療的有効量の植物エキスまたは植物エキス配合物は、皮膚バリアの修復（例えば、皮膚バリアの修正、皮膚バリアの強化、皮膚バリアの保存、創傷治癒；表皮細胞、ケラチノサイト、内皮細胞、及び線維芽細胞の、成長、刺激、増殖、分化、及び遊走；真皮再生の促進）を改善し、製剤または局所製剤は、バリアマーカー遺伝子であるＥＧＦの発現を検出してバリアマーカー遺伝子が、アミノ酸未処置の皮膚と比較してアミノ酸処置した皮膚について１．５～４０の平均倍率変化で増加していることを決定する方法によって試験した場合に、皮膚バリアの修復（例えば、皮膚バリアの修正、皮膚バリアの強化、皮膚バリアの保存、創傷治癒；表皮細胞、ケラチノサイト、内皮細胞、及び線維芽細胞の、成長、刺激、増殖、分化、及び遊走；真皮再生の促進）を改善する（例えば、図８～図１４を参照のこと）。
本明細書に記載のさらなる実施形態では、本開示の製剤または局所製剤を提供し、遊離アミノ酸の各々（アラニン、グルタミン、グリシン、及びセリン、またはそれらの塩のうちの少なくとも１つ）は、０．１ｍＭ以上（例えば、０．３、０．５、０．７、０．９、１．１、１．３、１．５、１．７、１．９、２．１、２．３、２．５、２．７、２．９、３．１、３．３、３．５、３．７、３．９、４．１、４．３、４．５、４．７、４．９、５．１、５．３、５．５、５．７、５．９、６．１、６．３、６．５、６．７、６．９、７．１、７．３、７．５、７．７、７．９、８．１、８．３、８．５、８．７、８．９、９．１、９．３、９．５、９．７、９．９、１０．１、１０．３、１０．５）の濃度；１０ｍＭ以下（例えば、９．８、９．６、９．４、９．２、９、８．８、８．６、８．４、８．２、８、７．８、７．６、７．４、７．２、７、６．８、６．６、６．４、６．２、６、５．８、５．６、５．４、５．２、５、４．８、４．６、４．４、４．２、４、３．８、３．６、３．４、３．２、３、２．８、２．６、２．４、２．２、２、１．８、１．６、１．４、１．２、１、０．８、０．６、０．４、０．２、０．０８、０．０６、０．０４、０．０２）の濃度；または０．１ｍＭ～１０ｍＭ（例えば、０．２ｍＭ～９．９ｍＭ、０．３ｍＭ～９．８ｍＭ、０．４ｍＭ～９．７ｍＭ、０．５ｍＭ～９．６ｍＭ、０．６ｍＭ～９．５ｍＭ、０．７ｍＭ～９．４ｍＭ、０．８ｍＭ～９．３ｍＭ、０．９ｍＭ～９．２ｍＭ、１ｍＭ～９．１ｍＭ、１．１ｍＭ～９ｍＭ、１．２ｍＭ～８．９ｍＭ、１．３ｍＭ～８．８ｍＭ、１．４ｍＭ～８．７ｍＭ、１．５ｍＭ～８．６ｍＭ、１．６ｍＭ～８．５ｍＭ、１．７ｍＭ～８．４ｍＭ、１．８ｍＭ～８．３ｍＭ、１．９ｍＭ～８．２ｍＭ、２ｍＭ～８．１ｍＭ、２．１ｍＭ～８ｍＭ、２．２ｍＭ～７．９ｍＭ、２．３ｍＭ～７．８ｍＭ、２．４ｍＭ～７．７ｍＭ、２．５ｍＭ～７．６ｍＭ、２．６ｍＭ～７．５ｍＭ、２．７ｍＭ～７．４ｍＭ、２．８ｍＭ～７．３ｍＭ、２．９ｍＭ～７．２ｍＭ、３ｍＭ～７．１ｍＭ、３．１ｍＭ～７ｍＭ、３．２ｍＭ～６．９ｍＭ、３．３ｍＭ～６．８ｍＭ、３．４ｍＭ～６．７ｍＭ、３．５ｍＭ～６．６ｍＭ、３．６ｍＭ～６．５ｍＭ、３．７ｍＭ～６．４ｍＭ、３．８ｍＭ～６．３ｍＭ、３．９ｍＭ～６．２ｍＭ、４ｍＭ～６．１ｍＭ、４．１ｍＭ～６ｍＭ、４．２ｍＭ～５．９ｍＭ、４．３ｍＭ～５．８ｍＭ、４．４ｍＭ～５．７ｍＭ、４．５ｍＭ～５．６ｍＭ、４．６ｍＭ～５．５ｍＭ、４．７ｍＭ～５．４ｍＭ、４．８ｍＭ～５．３ｍＭ、４．９ｍＭ～５．２ｍＭ、５ｍＭ～５．１ｍＭ）の範囲の濃度で存在する。
いくつかの本明細書に記載の実施形態では、本開示の製剤または局所製剤を提供し、遊離アミノ酸の各々（アラニン、グルタミン、グリシン、及びセリン、またはそれらの塩のうちの少なくとも１つ）は、製剤に対し、０．００１重量％以上（例えば、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１）；１重量％以下（例えば、０．９５、０．８５、０．７５、０．６５、０．５５、０．４５、０．３５、０．２５、０．１５、０．０９５、０．０８５、０．０７５、０．０６５、０．０５５、０．０４５、０．０３５、０．０２５、０．０１５、０．００９５、０．００８５、０．００７５、０．００６５、０．００５５、０．００４５、０．００３５、０．００２５、０．００１５）；または０．００１重量％～１重量％（例えば、０．００１２重量％～０．９９重量％、０．００１４重量％～０．９７重量％、０．００１６重量％～０．９５重量％、０．００１８重量％～０．９３重量％、０．００２重量％～０．９１重量％、０．００２２重量％～０．８９重量％、０．００２４重量％～０．８７重量％、０．００２６重量％～０．８５重量％、０．００２８重量％～０．８３重量％、０．００３重量％～０．８１重量％、０．００３２重量％～０．７９重量％、０．００３４重量％～０．７７重量％、０．００３６重量％～０．７５重量％、０．００３８重量％～０．７３重量％、０．００４重量％～０．７１重量％、０．００４２重量％～０．６９重量％、０．００４４重量％～０．６７重量％、０．００４６重量％～０．６５重量％、０．００４８重量％～０．６３重量％、０．００５重量％～０．６１重量％、０．００５２重量％～０．５９重量％、０．００５４重量％～０．５７重量％、０．００５６重量％～０．５５重量％、０．００５８重量％～０．５３重量％、０．００６重量％～０．５１重量％、０．００６２重量％～０．４９重量％、０．００６４重量％～０．４７重量％、０．００６６重量％～０．４５重量％、０．００６８重量％～０．４３重量％、０．００７重量％～０．４１重量％、０．００７２重量％～０．３９重量％、０．００７４重量％～０．３７重量％、０．００７６重量％～０．３５重量％、０．００７８重量％～０．３３重量％、０．００８重量％～０．３１重量％、０．００８２重量％～０．２９重量％、０．００８４重量％～０．２７重量％、０．００８６重量％～０．２５重量％、０．００８８重量％～０．２３重量％、０．００９重量％～０．２１重量％、０．００９２重量％～０．１９重量％、０．００９４重量％～０．１７重量％、０．００９６重量％～０．１５重量％、０．００９８重量％～０．１３重量％、０．０１重量％～０．１１重量％、０．０１２重量％～０．０９９重量％、０．０１４重量％～０．０９７重量％、０．０１６重量％～０．０９５重量％、０．０１８重量％～０．０９３重量％、０．０２重量％～０．０９１重量％、０．０２２重量％～０．０８９重量％、０．０２４重量％～０．０８７重量％、０．０２６重量％～０．０８５重量％、０．０２８重量％～０．０８３重量％、０．０３重量％～０．０８１重量％、０．０３２重量％～０．０７９重量％、０．０３４重量％～０．０７７重量％、０．０３６重量％～０．０７５重量％、０．０３８重量％～０．０７３重量％、０．０４重量％～０．０７１重量％、０．０４２重量％～０．０６９重量％、０．０４４重量％～０．０６７重量％、０．０４６重量％～０．０６５重量％、０．０４８重量％～０．０６３重量％、０．０５重量％～０．０６１重量％、０．０５２重量％～０．０５９重量％、０．０５４重量％～０．０５７重量％）の重量パーセント（ｗｔ／ｗｔ％）で存在する。
他の実施形態では、本明細書に記載の製剤または局所製剤を提供し、アラニンは、製剤に対し、０．００３５重量％以上（例えば、０．００３５２、０．００３５４、０．００３５６、０．００３５８、０．００３６、０．００３６２、０．００３６４、０．００３６６、０．００３６８、０．００３７、０．００３７２、０．００３７４、０．００３７６、０．００３７８、０．００３８、０．００３８２、０．００３８４、０．００３８６、０．００３８８、０．００４、０．００４２、０．００４４、０．００４６、０．００４８、０．００５、０．００５２、０．００５４、０．００５６、０．００５８、０．００６、０．００６２、０．００６４、０．００６６、０．００６８、０．００７、０．００７２、０．００７４、０．００７６、０．００７８、０．００８、０．００８２、０．００８４、０．００８６、０．００８８、０．００９、０．００９２、０．００９４、０．００９６、０．００９８、０．０１、０．０１２、０．０１４、０．０１６、０．０１８、０．０２、０．０２２、０．０２４、０．０２６、０．０２８、０．０３、０．０３２、０．０３４、０．０３６、０．０３８、０．０４、０．０４２、０．０４４、０．０４６、０．０４８、０．０５、０．０５２、０．０５４、０．０５６、０．０５８、０．０６、０．０６２、０．０６４、０．０６６、０．０６８、０．０７、０．０７２、０．０７４、０．０７６、０．０７８、０．０８、０．０８２、０．０８４、０．０８６、０．０８８、０．０９、０．０９２、０．０９４、０．０９６、０．０９８、０．１、０．１０２、０．１０４、０．１０６、０．１０８、０．１１、０．１１２、０．１１４、０．１１６、０．１１８、０．１２、０．１２２、０．１２４、０．１２６、０．１２８、０．１３、０．１３２、０．１３４、０．１３６、０．１３８、０．１４、０．１４２、０．１４４、０．１４６、０．１４８、０．１５、０．１５２、０．１５４、０．１５６、０．１５８、０．１６、０．１６２、０．１６４、０．１６６、０．１６８、０．１７、０．１７２、０．１７４、０．１７６、０．１７８、０．１８、０．１８２、０．１８４、０．１８６、０．１８８、０．１９、０．１９２、０．１９４、０．１９６、０．１９８、０．２、０．２０２、０．２０４、０．２０６、０．２０８、０．２１、０．２１２、０．２１４、０．２１６、０．２１８、０．２２、０．２２２、０．２２４、０．２２６、０．２２８、０．２３、０．２３２、０．２３４、０．２３６、０．２３８、０．２４、０．２４２、０．２４４、０．２４６、０．２４８、０．２５、０．２５２、０．２５４、０．２５６、０．２５８、０．２６、０．２６２、０．２６４、０．２６６、０．２６８、０．２７、０．２７２、０．２７４、０．２７６、０．２７８、０．２８、０．２８２、０．２８４、０．２８６、０．２８８、０．１９、０．１９２、０．１９４、０．１９６、０．１９８、０．２、０．２０２、０．２０４、０．２０６、０．２０８、０．２１、０．２１２、０．２１４、０．２１６、０．２１８、０．２２、０．２２２、０．２２４、０．２２６、０．２２８、０．２３、０．２３２、０．２３４、０．２３６、０．２３８、０．２４、０．２４２、０．２４４、０．２４６、０．２４８、０．２５、０．２５２、０．２５４、０．２５６、０．２５８、０．２６、０．２６２、０．２６４、０．２６６、０．２６８、０．２７、０．２７２、０．２７４、０．２７６、０．２７８、０．２８、０．２８２、０．２８４、０．２８６、０．２８８、０．３、０．３０２、０．３０４、０．３０６、０．３０８、０．３１、０．３１２、０．３１４、０．３１６、０．３１８、０．３２、０．３２２、０．３２４、０．３２６、０．３２８、０．３３、０．３３２、０．３３４、０．３３６、０．３３８、０．３４、０．３４２、０．３４４、０．３４６、０．３４８、０．３５、０．３５２、０．３５４、０．３５６、０．３５８、０．３６、０．３６２、０．３６４、０．３６６、０．３６８、０．３７、０．３７２、０．３７４、０．３７６、０．３７８、０．３８、０．３８２、０．３８４、０．３８６、０．３８８、０．３９、０．３９２、０．３９４、０．３９６、０．３９８、０．４、０．４０２、０．４０４、０．４０６、０．４０８、０．４１、０．４１２、０．４１４、０．４１６、０．４１８、０．４２、０．４２２、０．４２４、０．４２６、０．４２８、０．４３、０．４３２、０．４３４、０．４３６、０．４３８、０．４４、０．４４２、０．４４４、０．４４６、０．４４８、０．４５、０．４５２、０．４５４、０．４５６、０．４５８、０．４６、０．４６２、０．４６４、０．４６６、０．４６８、０．４７、０．４７２、０．４７４、０．４７６、０．４７８、０．４８、０．４８２、０．４８４、０．４８６、０．４８８、０．５）；０．４重量％以下（例えば、０．３９９、０．３９７、０．３９５、０．３９３、０．３９１、０．３８９、０．３８７、０．３８５、０．３８３、０．３８１、０．３７９、０．３７７、０．３７５、０．３７３、０．３７１、０．３６９、０．３６７、０．３６５、０．３６３、０．３６１、０．３５９、０．３５７、０．３５５、０．３５３、０．３５１、０．３４９、０．３４７、０．３４５、０．３４３、０．３４１、０．３３９、０．３３７、０．３３５、０．３３３、０．３３１、０．３２９、０．３２７、０．３２５、０．３２３、０．３２１、０．３１９、０．３１７、０．３１５、０．３１３、０．３１１、０．３０９、０．３０７、０．３０５、０．３０３、０．３０１、０．２９９、０．２９７、０．２９５、０．２９３、０．２９１、０．２８９、０．２８７、０．２８５、０．２８３、０．２８１、０．２７９、０．２７７、０．２７５、０．２７３、０．２７１、０．２６９、０．２６７、０．２６５、０．２６３、０．２６１、０．２５９、０．２５７、０．２５５、０．２５３、０．２５１、０．２４９、０．２４７、０．２４５、０．２４３、０．２４１、０．２３９、０．２３７、０．２３５、０．２３３、０．２３１、０．２２９、０．２２７、０．２２５、０．２２３、０．２２１、０．２１９、０．２１７、０．２１５、０．２１３、０．２１１、０．２０９、０．２０７、０．２０５、０．２０３、０．２０１、０．１９９、０．１９７、０．１９５、０．１９３、０．１９１、０．１８９、０．１８７、０．１８５、０．１８３、０．１８１、０．１７９、０．１７７、０．１７５、０．１７３、０．１７１、０．１６９、０．１６７、０．１６５、０．１６３、０．１６１、０．１５９、０．１５７、０．１５５、０．１５３、０．１５１、０．１４９、０．１４７、０．１４５、０．１４３、０．１４１、０．１３９、０．１３７、０．１３５、０．１３３、０．１３１、０．１２９、０．１２７、０．１２５、０．１２３、０．１２１、０．１１９、０．１１７、０．１１５、０．１１３、０．１１１、０．１０９、０．１０７、０．１０５、０．１０３、０．１０１、０．０９９、０．０９７、０．０９５、０．０９３、０．０９１、０．０８９、０．０８７、０．０８５、０．０８３、０．０８１、０．０７９、０．０７７、０．０７５、０．０７３、０．０７１、０．０６９、０．０６７、０．０６５、０．０６３、０．０６１、０．０５９、０．０５７、０．０５５、０．０５３、０．０５１、０．０４９、０．０４７、０．０４５、０．０４３、０．０４１、０．０３９、０．０３７、０．０３５、０．０３３、０．０３１、０．０２９、０．０２７、０．０２５、０．０２３、０．０２１、０．０１９、０．０１７、０．０１５、０．０１３、０．０１１、０．００９、０．００７、０．００５、０．００３、０．００２）；または０．００３５重量％～０．３６重量％（例えば、０．００３５１重量％～０．３５９重量％、０．００３５２重量％～０．３５８重量％、０．００３５３重量％～０．３５７重量％、０．００３５４重量％～０．３５６重量％、０．００３５５重量％～０．３５５重量％、０．００３５６重量％～０．３５４重量％、０．００３５７重量％～０．３５３重量％、０．００３５８重量％～０．３５２重量％、０．００３５９重量％～０．３５１重量％、０．００３６重量％～０．３５重量％、０．００３６１重量％～０．３４９重量％、０．００３６２重量％～０．３４８重量％、０．００３６３重量％～０．３４７重量％、０．００３６４重量％～０．３４６重量％、０．００３６５重量％～０．３４５重量％、０．００３６６重量％～０．３４４重量％、０．００３６７重量％～０．３４３重量％、０．００３６８重量％～０．３４２重量％、０．００３６９重量％～０．３４１重量％、０．００３７重量％～０．３４重量％、０．００３７１重量％～０．３３９重量％、０．００３７２重量％～０．３３８重量％、０．００３７３重量％～０．３３７重量％、０．００３７４重量％～０．３３６重量％、０．００３７５重量％～０．３３５重量％、０．００３７６重量％～０．３３４重量％、０．００３７７重量％～０．３３３重量％、０．００３７８重量％～０．３３２重量％、０．００３７９重量％～０．３３１重量％、０．００３８重量％～０．３３重量％、０．００３８１重量％～０．３２９重量％、０．００３８２重量％～０．３２８重量％、０．００３８３重量％～０．３２７重量％、０．００３８４重量％～０．３２６重量％、０．００３８５重量％～０．３２５重量％、０．００３８６重量％～０．３２４重量％、０．００３８７重量％～０．３２３重量％、０．００３８８重量％～０．３２２重量％、０．００３８９重量％～０．３２１重量％、０．００３９重量％～０．３２重量％、０．００３９１重量％～０．３１９重量％、０．００３９２重量％～０．３１８重量％、０．００３９３重量％～０．３１７重量％、０．００３９４重量％～０．３１６重量％、０．００３９５重量％～０．３１５重量％、０．００３９６重量％～０．３１４重量％、０．００３９７重量％～０．３１３重量％、０．００３９８重量％～０．３１２重量％、０．００３９９重量％～０．３１１重量％、０．００４重量％～０．３１重量％、０．００４０１重量％～０．３０９重量％、０．００４０２重量％～０．３０８重量％、０．００４０３重量％～０．３０７重量％、０．００４０４重量％～０．３０６重量％、０．００４０５重量％～０．３０５重量％、０．００４０６重量％～０．３０４重量％、０．００４０７重量％～０．３０３重量％、０．００４０８重量％～０．３０２重量％、０．００４０９重量％～０．３０１重量％、０．００４１重量％～０．３重量％、０．００４１１重量％～０．２９９重量％、０．００４１２重量％～０．２９８重量％、０．００４１３重量％～０．２９７重量％、０．００４１４重量％～０．２９６重量％、０．００４１５重量％～０．２９５重量％、０．００４１６重量％～０．２９４重量％、０．００４１７重量％～０．２９３重量％、０．００４１８重量％～０．２９２重量％、０．００４１９重量％～０．２９１重量％、０．００４２重量％～０．２９重量％、０．００４２１重量％～０．２８９重量％、０．００４２２重量％～０．２８８重量％、０．００４２３重量％～０．２８７重量％、０．００４２４重量％～０．２８６重量％、０．００４２５重量％～０．２８５重量％、０．００４２６重量％～０．２８４重量％、０．００４２７重量％～０．２８３重量％、０．００４２８重量％～０．２８２重量％、０．００４２９重量％～０．２８１重量％、０．００４３重量％～０．２８重量％、０．００４３１重量％～０．２７９重量％、０．００４３２重量％～０．２７８重量％、０．００４３３重量％～０．２７７重量％、０．００４３４重量％～０．２７６重量％、０．００４３５重量％～０．２７５重量％、０．００４３６重量％～０．２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追加の実施形態では、本明細書に記載の製剤または局所製剤は、製剤に対し、０．００５８４重量％以上（例えば、０．００５９、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０１１、０．０１２、０．０１３、０．０１４、０．０１５、０．０１６、０．０１７、０．０１８、０．０１９、０．０２、０．０２１、０．０２２、０．０２３、０．０２４、０．０２５、０．０２６、０．０２７、０．０２８、０．０２９、０．０３、０．０３１、０．０３２、０．０３３、０．０３４、０．０３５、０．０３６、０．０３７、０．０３８、０．０３９、０．０４、０．０４１、０．０４２、０．０４３、０．０４４、０．０４５、０．０４６、０．０４７、０．０４８、０．０４９、０．０５、０．０５１、０．０５２、０．０５３、０．０５４、０．０５５、０．０５６、０．０５７、０．０５８、０．０５９、０．０６、０．０６１、０．０６２、０．０６３、０．０６４、０．０６５、０．０６６、０．０６７、０．０６８、０．０６９、０．０７、０．０７１、０．０７２、０．０７３、０．０７４、０．０７５、０．０７６、０．０７７、０．０７８、０．０７９、０．０８、０．０８１、０．０８２、０．０８３、０．０８４、０．０８５、０．０８６、０．０８７、０．０８８、０．０８９、０．０９、０．０９１、０．０９２、０．０９３、０．０９４、０．０９５、０．０９６、０．０９７、０．０９８、０．０９９、０．１、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、０．４、０．４１、０．４２、０．４３、０．４４、０．４５、０．４６、０．４７、０．４８、０．４９、０．５、０．５１、０．５２、０．５３、０．５４、０．５５、０．５６、０．５７、０．５８、０．５９、０．６）；０．５８４重量％以下（例えば、０．５８３、０．５８２、０．５８１、０．５８、０．５７９、０．５７８、０．５７７、０．５７６、０．５７５、０．５７４、０．５７３、０．５７２、０．５７１、０．５７、０．５６９、０．５６８、０．５６７、０．５６６、０．５６５、０．５６４、０．５６３、０．５６２、０．５６１、０．５６、０．５５９、０．５５８、０．５５７、０．５５６、０．５５４、０．５５３、０．５５２、０．５５１、０．５５、０．５４９、０．５４８、０．５４７、０．５４６、０．５４５、０．５４４、０．５４３、０．５４２、０．５４１、０．５４、０．５３９、０．５３８、０．５３７、０．５３６、０．５３５、０．５３４、０．５３３、０．５３２、０．５３１、０．５３、０．５２９、０．５２８、０．５２７、０．５２６、０．５２５、０．５２４、０．５２３、０．５２２、０．５２１、０．５２、０．５１９、０．５１８、０．５１７、０．５１６、０．５１５、０．５１４、０．５１３、０．５１２、０．５１１、０．５１、０．５０９、０．５０８、０．５０７、０．５０６、０．５０５、０．５０４、０．５０３、０．５０２、０．５０１、０．５、０．４９９、０．４９８、０．４９７、０．４９６、０．４９５、０．４９４、０．４９３、０．４９２、０．４９１、０．４９、０．４８９、０．４８８、０．４８７、０．４８６、０．４８５、０．４８４、０．４８３、０．４８２、０．４８１、０．４８、０．４７９、０．４７８、０．４７７、０．４７６、０．４７５、０．４７４、０．４７３、０．４７２、０．４７１、０．４７、０．４６９、０．４６８、０．４６７、０．４６６、０．４６５、０．４６４、０．４６３、０．４６２、０．４６１、０．４６、０．４５９、０．４５８、０．４５７、０．４５６、０．４５５、０．４５４、０．４５３、０．４５２、０．４５１、０．４５、０．４４９、０．４４８、０．４４７、０．４４６、０．４４５、０．４４４、０．４４３、０．４４２、０．４４１、０．４４、０．４３９、０．４３８、０．４３７、０．４３６、０．４３５、０．４３４、０．４３３、０．４３２、０．４３１、０．４３、０．４２９、０．４２８、０．４２７、０．４２６、０．４２５、０．４２４、０．４２３、０．４２２、０．４２１、０．４２、０．４１９、０．４１８、０．４１７、０．４１６、０．４１５、０．４１４、０．４１３、０．４１２、０．４１１、０．４１、０．４０９、０．４０８、０．４０７、０．４０６、０．４０５、０．４０４、０．４０３、０．４０２、０．４０１、０．４、０．３、０．２、０．１、０．０９、０．０８、０．０７、０．０６、０．０５、０．０４、０．０３、０．０２、０．０１、０．００９、０．００８、０．００７、０．００６、０．００５、０．００４、０．００３、０．００２、０．００１）；または０．００５８４重量％～０．５８４重量％（例えば、０．００５８５重量％～０．５８２重量％、０．００５９重量％～０．５８重量％、０．００６５重量％～０．５７８重量％、０．００７重量％～０．５７６重量％、０．００７５重量％～０．５７４重量％、０．００８重量％～０．５７２重量％、０．００８５重量％～０．５７重量％、０．００９重量％～０．５６８重量％、０．００９５重量％～０．５６６重量％、０．０１重量％～０．５６４重量％、０．０１５重量％～０．５６２重量％、０．０２重量％～０．５６重量％、０．０２５重量％～０．５５８重量％、０．０３重量％～０．５５６重量％、０．０３５重量％～０．５５４重量％、０．０４重量％～０．５５２重量％、０．０４５重量％～０．５５重量％、０．０５重量％～０．５４８重量％、０．０５５重量％～０．５４６重量％、０．０６重量％～０．５４４重量％、０．０６５重量％～０．５４２重量％、０．０７重量％～０．５４重量％、０．０７５重量％～０．５３８重量％、０．０８重量％～０．５３６重量％、０．０８５重量％～０．５３４重量％、０．０９重量％～０．５３２重量％、０．０９５重量％～０．５３重量％、０．１重量％～０．５２８重量％、０．１５重量％～０．５２６重量％、０．２重量％～０．５２４重量％、０．２５重量％～０．５２２重量％、０．３重量％～０．５２重量％、０．３５重量％～０．５１８重量％、０．４重量％～０．５１６重量％、０．４５重量％～０．５１４重量％、０．５重量％～０．５１２重量％）の重量パーセント（重量％）で存在するグルタミンを含む。
本明細書に記載のさらなる実施形態では、本明細書に記載の製剤または局所製剤を提供し、グリシンは、製剤に対し、０．００３重量％以上（例えば、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、０．４）；０．３重量％以下（例えば、０．２９８、０．２９６、０．２９４、０．２９２、０．２９、０．２８８、０．２８６、０．２８４、０．２８２、０．２８、０．２７８、０．２７６、０．２７４、０．２７２、０．２７、０．２６８、０．２６６、０．２６４、０．２６２、０．２６、０．２５８、０．２５６、０．２５４、０．２５２、０．２５、０．２４８、０．２４６、０．２４４、０．２４２、０．２４、０．２３８、０．２３６、０．２３４、０．２３２、０．２３、０．２２８、０．２２６、０．２２４、０．２２２、０．２２、０．２１８、０．２１６、０．２１４、０．２１２、０．２１、０．２０８、０．２０６、０．２０４、０．２０２、０．２、０．１９８、０．１９６、０．１９４、０．１９２、０．１９、０．１８８、０．１８６、０．１８４、０．１８２、０．１８、０．１７８、０．１７６、０．１７４、０．１７２、０．１７、０．１６８、０．１６６、０．１６４、０．１６２、０．１６、０．１５８、０．１５６、０．１５４、０．１５２、０．１５、０．１４８、０．１４６、０．１４４、０．１４２、０．１４、０．１３８、０．１３６、０．１３４、０．１３２、０．１３、０．１２８、０．１２６、０．１２４、０．１２２、０．１２、０．１１８、０．１１６、０．１１４、０．１１２、０．１１、０．１０８、０．１０６、０．１０４、０．１０２、０．１、０．０９８、０．０９６、０．０９４、０．０９２、０．０９、０．０８８、０．０８６、０．０８４、０．０８２、０．０８、０．０７８、０．０７６、０．０７４、０．０７２、０．０７、０．０６８、０．０６６、０．０６４、０．０６２、０．０６、０．０５８、０．０５６、０．０５４、０．０５２、０．０５、０．０４８、０．０４６、０．０４４、０．０４２、０．０４、０．０３８、０．０３６、０．０３４、０．０３２、０．０３、０．０２８、０．０２６、０．０２４、０．０２２、０．０２、０．０１８、０．０１６、０．０１４、０．０１２、０．０１、０．００８、０．００６、０．００４、０．００２）；または０．００３重量％～０．３重量％（例えば、０．００３５重量％～０．２９重量％、０．００４重量％～０．２７重量％、０．００４５重量％～０．２５重量％、０．００５重量％～０．２３重量％、０．００５５重量％～０．２１重量％、０．００６重量％～０．１９重量％、０．００６５重量％～０．１７重量％、０．００７重量％～０．１５重量％、０．００７５重量％～０．１３重量％、０．００８重量％～０．１１重量％、０．００８５重量％～０．０９９重量％、０．００９重量％～０．０９７重量％、０．００９５重量％～０．０９５重量％、０．０１重量％～０．０９３重量％、０．０１５重量％～０．０９１重量％、０．０２重量％～０．０８９重量％、０．０２５重量％～０．０８７重量％、０．０３重量％～０．０８５重量％、０．０３５重量％～０．０８３重量％、０．０４重量％～０．０８１重量％、０．０４５重量％～０．０７９重量％、０．０５重量％～０．０７７重量％、０．０５５重量％～０．０７５重量％、０．０６重量％～０．０７３重量％、０．０６５重量％～０．０７１重量％）の重量パーセント（重量％）で存在する。
いくつかの実施形態では、本開示の製剤または局所製剤は、製剤に対し、０．００４２重量％以上（例えば、０．００４４、０．００４６、０．００４８、０．００５、０．００５２、０．００５４、０．００５６、０．００５８、０．００６、０．００６２、０．００６４、０．００６６、０．００６８、０．００７、０．００７２、０．００７４、０．００７６、０．００７８、０．００８、０．００８２、０．００８４、０．００８６、０．００８８、０．００９、０．００９２、０．００９４、０．００９６、０．００９８、０．０１、０．０１０２、０．０１０４、０．０１０６、０．０１０８、０．０１１、０．０１１２、０．０１１４、０．０１１６、０．０１１８、０．０１２、０．０１２２、０．０１２４、０．０１２６、０．０１２８、０．０１３、０．０１３２、０．０１３４、０．０１３６、０．０１３８、０．０１４、０．０１４２、０．０１４４、０．０１４６、０．０１４８、０．０１５、０．０１５２、０．０１５４、０．０１５６、０．０１５８、０．０１６、０．０１６２、０．０１６４、０．０１６６、０．０１６８、０．０１７、０．０１７２、０．０１７４、０．０１７６、０．０１７８、０．０１８、０．０１８２、０．０１８４、０．０１８６、０．０１８８、０．０１９、０．０１９２、０．０１９４、０．０１９６、０．０１９８、０．０２、０．０２０２、０．０２０４、０．０２０６、０．２０８、０．０２１、０．０２１２、０．０２１４、０．０２１６、０．０２１８、０．０２２、０．０２２２、０．０２２４、０．０２２６、０．０２２８、０．０２３、０．０２３２、０．０２３４、０．０２３６、０．０２３８、０．０２４、０．０２４２、０．０２４４、０．０２４６、０．０２４８、０．０２５、０．０２５２、０．０２５４、０．０２５６、０．０２５８、０．０２６、０．０２６２、０．０２６４、０．０２６６、０．０２６８、０．０２７、０．０２７２、０．０２７４、０．０２７６、０．０２７８、０．０２８、０．０２８２、０．０２８４、０．０２８６、０．０２８８、０．０２９、０．０２９２、０．０２９４、０．０２９６、０．０２９８、０．０３、０．０３０２、０．０３０４、０．０３０６、０．０３０８、０．０３１、０．０３１２、０．０３１４、０．０３１６、０．０３１８、０．０３２、０．０３２２、０．０３２４、０．０３２６、０．０３２８、０．０３３、０．０３３２、０．０３３４、０．０３３６、０．０３３８、０．０３４、０．０３４２、０．０３４４、０．０３４６、０．０３４８、０．０３５、０．０３５２、０．０３５４、０．０３５６、０．０３５８、０．０３６、０．０３６２、０．０３６４、０．０３６６、０．０３６８、０．０３７、０．０３７２、０．０３７４、０．０３７６、０．０３７８、０．０３８、０．０３８２、０．０３８４、０．０３８６、０．０３８８、０．０３９、０．０３９２、０．０３９４、０．０３９６、０．０３９８、０．０４、０．０４０２、０．０４０４、０．０４０６、０．０４０８、０．０４１、０．０４１２、０．０４１４、０．０４１６、０．０４１８、０．０４２、０．０４２２、０．０４２４、０．０４２６、０．０４２８、０．０４３、０．０４３２、０．０４３４、０．０４３６、０．０４３８、０．０４４、０．０４４２、０．０４４４、０．０４４６、０．０４４８、０．０４５、０．０４５２、０．０４５４、０．０４５６、０．０４５８、０．０４６、０．０４６２、０．０４６４、０．０４６６、０．０４６８、０．０４７、０．０４７２、０．０４７４、０．０４７６、０．０４７８、０．０４８、０．０４８２、０．０４８４、０．０４８６、０．０４８８、０．０４９、０．０４９２、０．０４９４、０．０４９６、０．０４９８、０．０５、０．０５０２、０．０５０４、０．０５０６、０．０５０８、０．０５１、０．０５１２、０．０５１４、０．０５１６、０．０５１８、０．０５２、０．０５２２、０．０５２４、０．０５２６、０．０５２８、０．０５３、０．０５３２、０．０５３４、０．０５３６、０．０５３８、０．０５４、０．０５４２、０．０５４４、０．０５４６、０．０５４８、０．０５５、０．０５５２、０．０５５４、０．０５５６、０．０５５８、０．０５６、０．０５６２、０．０５６４、０．０５６６、０．０５６８、０．０５７、０．０５７２、０．０５７４、０．０５７６、０．０５７８、０．０５８、０．０５８２、０．０５８４、０．０５８６、０．０５８８、０．０５９、０．０５９２、０．０５９４、０．０５９６、０．０５９８、０．０６、０．０６０２、０．０６０４、０．０６０６、０．０６０８、０．０６１、０．０６１２、０．０６１４、０．０６１６、０．０６１８、０．０６２、０．０６２２、０．０６２４、０．０６２６、０．０６２８、０．０６３、０．０６３２、０．０６３４、０．０６３６、０．０６３８、０．０６４、０．０６４２、０．０６４４、０．０６４６、０．０６４８、０．０６５、０．０６５２、０．０６５４、０．０６５６、０．０６５８、０．０６６、０．０６６２、０．０６６４、０．０６６６、０．０６６８、０．０６７、０．０６７２、０．０６７４、０．０６７６、０．０６７８、０．０６８、０．０６８２、０．０６８４、０．０６８６、０．０６８８、０．０６９、０．０６９２、０．０６９４、０．０６９６、０．０６９８、０．０７、０．０７０２、０．０７０４、０．０７０６、０．０７０８、０．０７１、０．０７１２、０．０７１４、０．０７１６、０．０７１８、０．０７２、０．０７２２、０．０７２４、０．０７２６、０．０７２８、０．０７３、０．０７３２、０．０７３４、０．０７３６、０．０７３８、０．０７４、０．０７４２、０．０７４４、０．０７４６、０．０７４８、０．０７５、０．０７５２、０．０７５４、０．０７５６、０．０７５８、０．０７６、０．０７６２、０．０７６４、０．０７６６、０．０７６８、０．０７７、０．０７７２、０．０７７４、０．０７７６、０．０７７８、０．０７８、０．０７８２、０．０７８４、０．０７８６、０．０７８８、０．０７９、０．０７９２、０．０７９４、０．０７９６、０．０７９８、０．０８、０．０８０２、０．０８０４、０．０８０６、０．０８０８、０．０８１、０．０８１２、０．０８１４、０．０８１６、０．０８１８、０．０８２、０．０８２２、０．０８２４、０．０８２６、０．０８２８、０．０８３、０．０８３２、０．０８３４、０．０８３６、０．０８３８、０．０８４、０．０８４２、０．０８４４、０．０８４６、０．０８４８、０．０８５、０．０８５２、０．０８５４、０．０８５６、０．０８５８、０．０８６、０．０８６２、０．０８６４、０．０８６６、０．０８６８、０．０８７、０．０８７２、０．０８７４、０．０８７６、０．０８７８、０．０８８、０．０８８２、０．０８８４、０．０８８６、０．０８８８、０．０８９、０．０８９２、０．０８９４、０．０８９６、０．０８９８、０．０９、０．０９０２、０．０９０４、０．０９０６、０．０９０８、０．０９１、０．０９１２、０．０９１４、０．０９１６、０．０９１８、０．０９２、０．０９２２、０．０９２４、０．０９２６、０．０９２８、０．０９３、０．０９３２、０．０９３４、０．０９３６、０．０９３８、０．０９４、０．０９４２、０．０９４４、０．０９４６、０．０９４８、０．０９５、０．０９５２、０．０９５４、０．０９５６、０．０９５８、０．０９６、０．０９６２、０．０９６４、０．０９６６、０．０９６８、０．０９７、０．０９７２、０．０９７４、０．０９７６、０．０９７８、０．０９８、０．０９８２、０．０９８４、０．０９８６、０．０９８８、０．０９９、０．０９９２、０．０９９４、０．０９９６、０．０９９８、０．１、０．１０２、０．１０４、０．１０６、０．１０８、０．１１、０．１１２、０．１１４、０．１１６、０．１１８、０．１２、０．１２２、０．１２４、０．１２６、０．１２８、０．１３、０．１３２、０．１３４、０．１３６、０．１３８、０．１４、０．１４２、０．１４４、０．１４６、０．１４８、０．１５、０．１５２、０．１５４、０．１５６、０．１５８、０．１６、０．１６２、０．１６４、０．１６６、０．１６８、０．１７、０．１７２、０．１７４、０．１７６、０．１７８、０．１８、０．１８２、０．１８４、０．１８６、０．１８８、０．１９、０．１９２、０．１９４、０．１９６、０．１９８、０．２、０．２２、０．２４、０．２６、０．２８、０．３、０．３２、０．３４、０．３６、０．３８、０．４、０．４２、０．４４、０．４６、０．４８、０．５）；０．４２重量％以下（例えば、０．４１８、０．４１６、０．４１４、０．４１２、０．４１、０．４０８、０．４０６、０．４０４、０．４０２、０．４、０．３９８、０．３９６、０．３９４、０．３９２、０．３９、０．３８８、０．３８６、０．３８４、０．３８２、０．３８、０．３７８、０．３７６、０．３７４、０．３７２、０．３７、０．３６８、０．３６６、０．３６４、０．３６２、０．３６、０．３５８、０．３５６、０．３５４、０．３５２、０．３５、０．３４８、０．３４６、０．３４４、．３４２、０．３４、０．３３８、０．３３６、０．３３４、０．３３２、０．３３、０．３２８、０．３２６、０．３２４、０．３２２、０．３２、０．３１８、０．３１６、０．３１４、０．３１２、０．３１、０．３０８、０．３０６、０．３０４、０．３０２、０．３、０．２９８、０．２９６、０．２９４、０．２９２、０．２９４、０．２９２、０．２９、０．２８８、０．２８６、０．２８４、０．２８２、０．２８、０．２７８、０．２７６、０．２７４、０．２７２、０．２７、０．２６８、０．２６６、０．２６４、０．２６２、０．２６、０．２５８、０．２５６、０．２５４、０．２５２、０．２５、０．２４８、０．２４６、０．２４４、０．２４２、０．２４、０．２３８、０．２３６、０．２３４、０．２３２、０．２３、０．２２８、０．２２６、０．２２４、０．２２２、０．２２、０．２１８、０．２１６、０．２１４、０．２１２、０．２１、０．２０８、０．２０６、０．２０４、０．２０２、０．２、０．１９８、０．１９６、０．１９４、０．１９２、０．１９、０．１８８、０．１８６、０．１８４、０．１８２、０．１８、０．１７８、０．１７６、０．１７４、０．１７２、０．１７、０．１６８、０．１６６、０．１６４、０．１６２、０．１６、０．１５８、０．１５６、０．１５４、０．１５２、０．１５、０．１４８、０．１４６、０．１４４、０．１４２、０．１４、０．１３８、０．１３６、０．１３４、０．１３２、０．１３、０．１２８、０．１２６、０．１２４、０．１２２、０．１２、０．１１８、０．１１６、０．１１４、０．１１２、０．１１、０．１０８、０．１０６、０．１０４、０．１０２、０．１、０．０９８、０．０９６、０．０９４、０．０９２、０．０９、０．０８８、０．０８６、０．０８４、０．０８２、０．０８、０．０７８、０．０７６、０．０７４、０．０７２、０．０７、０．０６８、０．０６６、０．０６４、０．０６２、０．０６、０．０５８、０．０５６、０．０５４、０．０５２、０．０５、０．０４８、０．０４６、０．０４４、０．０４２、０．０４、０．０３８、０．０３６、０．０３４、０．０３２、０．０３、０．０２８、０．０２６、０．０２４、０．０２２、０．０２、０．０１８、０．０１６、０．０１４、０．０１２、０．０１、０．００８８、０．００８６、０．００８４、０．００８２、０．００８、０．００７８、０．００７６、０．００７４、０．００７２、０．００７、０．００６８、０．００６６、０．００６４、０．００６２、０．００６、０．００５８、０．００５６、０．００５４、０．００５２、０．００５、０．００４８、０．００４６、０．００４４、０．００４２、０．００４）；または０．００４２重量％～０．４２重量％（例えば、０．００４３重量％～０．４１５重量％、０．００４５重量％～０．４１重量％、０．００４７重量％～０．４０５重量％、０．
００４９重量％～０．４重量％、０．００５１重量％～０．３９５重量％、０．００５３重量％～０．３９重量％、０．００５５重量％～０．３８５重量％、０．００５７重量％～０．３８重量％、０．００５９重量％～０．３７５重量％、０．００６１重量％～０．３７重量％、０．００６３重量％～０．３６５重量％、０．００６５重量％～０．３６重量％、０．００６７重量％～０．３５５重量％、０．００６９重量％～０．３５重量％、０．００６１重量％～０．３４５重量％、０．００６３重量％～０．３４重量％、０．００６５重量％～０．３３５重量％、０．００６７重量％～０．３３重量％、０．００６９重量％～０．３２５重量％、０．００７１重量％～０．３２重量％、０．００７３重量％～０．３１５重量％、０．００７５重量％～０．３１重量％、０．００７７重量％～０．３０５重量％、０．００７９重量％～０．３重量％、０．００８１重量％～０．２９５重量％、０．００８３重量％～０．２９重量％、０．００８５重量％～０．２８５重量％、０．００８７重量％～０．２８重量％、０．００８９重量％～０．２７５重量％、０．００９１重量％～０．２７重量％、０．００９３重量％～０．２６５重量％、０．００９５重量％～０．２６重量％、０．００９７重量％～０．２５５重量％、０．００９９重量％～０．３５重量％、０．０１０１重量％～０．３４５重量％、０．０１０３重量％～０．３４重量％、０．０１０５重量％～０．３３５重量％、０．０１０７重量％～０．３３重量％、０．０１０９重量％～０．３２５重量％、０．０１１１重量％～０．３２重量％、０．０１１３重量％～０．３１５重量％、０．０１１５重量％～０．３１重量％、０．０１１７重量％～０．３０５重量％、０．０１１９重量％～０．３重量％、０．０１２１重量％～０．２９５重量％、０．０１２３重量％～０．２９重量％、０．０１２５重量％～０．２８５重量％、０．０１２７重量％～０．２８重量％、０．０１２９重量％～０．２７５重量％、０．０１３１重量％～０．２７重量％、０．０１３３重量％～０．２６５重量％、０．０１３５重量％～０．２６重量％、０．０１３７重量％～０．２５５重量％、０．０１３９重量％～０．２５重量％、０．０１４１重量％～０．２４５重量％、０．０１４３重量％～０．２４重量％、０．０１４５重量％～０．２３５重量％、０．０１４７重量％～０．２３重量％、０．０１４９重量％～０．２２５重量％、０．０１５１重量％～０．２２重量％、０．０１５３重量％～０．２１５重量％、０．０１５５重量％～０．２１重量％、０．０１５７重量％～０．２０５重量％、０．０１５９重量％～０．２重量％、０．０１６１重量％～０．１９５重量％、０．０１６３重量％～０．１９重量％、０．０１６５重量％～０．１８５重量％、０．０１６７重量％～０．１８重量％、０．０１６９重量％～０．１７５重量％、０．０１７１重量％～０．１７重量％、０．０１７３重量％～０．１６５重量％、０．０１７５重量％～０．１６重量％、０．０１７７重量％～０．１５５重量％、０．０１７９重量％～０．１５重量％、０．０１８１重量％～０．１４５重量％、０．０１８３重量％～０．１４重量％、０．０１８５重量％～０．１３５重量％、０．０１８７重量％～０．１３重量％、０．０１８９重量％～０．１２５重量％、０．０１９１重量％～０．１２重量％、０．０１９３重量％～０．１１５重量％、０．０１９５重量％～０．１１重量％、０．０１９７重量％～０．１０５重量％、０．０１９９重量％～０．１重量％、０．０２０１重量％～０．０９５重量％、０．０２０３重量％～０．０９重量％、０．０２０５重量％～０．０８５重量％、０．０２０７重量％～０．０８重量％、０．０２０９重量％～０．０７５重量％、０．０２１１重量％～０．０７重量％、０．０２１３重量％～０．０６５重量％、０．０２１５重量％～０．０６重量％、０．０２１７重量％～０．０５５重量％、０．０２１９重量％～０．０５重量％、０．０２２１重量％～０．０４５重量％、０．０２２３重量％～０．０４重量％、０．０２２５重量％～０．０３５重量％、０．０２２７重量％～０．０３重量％、０．０２２９重量％～０．０２５重量％）の重量パーセント（重量％）で存在するセリンを含む。
本明細書に記載の追加の実施形態では、本明細書で開示される製剤または局所製剤を提供し、アミノ酸配合物は０．０３５６％の、アラニン（４ｍＭ）、０．０５８４％のグルタミン（４ｍＭ）、０．０３％のグリシン（４ｍＭ）、及び０．０４２％のセリン（４ｍＭ）を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる。
本明細書に記載の他の実施形態では、本明細書で開示される製剤または局所製剤を提供し、治療的有効量の、遊離アミノ酸の配合物は、アラニン（Ａｌａ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グリシン（Ｇｌｙ）、及びセリン（Ｓｅｒ）を含み（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなり）、各遊離アミノ酸は、他の遊離アミノ酸の各々に対して以下の比で構成される：１：１００［０．１対１０］以上（例えば、１（Ａｌａ）：１００（Ｇｌｎ）：１００（Ｇｌｙ）：１００（Ｓｅｒ）［０．１対１０］、１００（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１００（Ｇｌｙ）：１００（Ｓｅｒ）［０．１対１０］、１００（Ａｌａ）：１００（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１００（Ｓｅｒ）［０．１対１０］、１００（Ａｌａ）：１００（Ｇｌｎ）：１００（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．１対１０］、１（Ａｌａ）：９０（Ｇｌｎ）：９０（Ｇｌｙ）：９０（Ｓｅｒ）［０．１対９］、９０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：９０（Ｇｌｙ）：９０（Ｓｅｒ）［０．１対９］、９０（Ａｌａ）：９０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：９０（Ｓｅｒ）［０．１対９］、９０（Ａｌａ）：９０（Ｇｌｎ）：９０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．１対９］、１（Ａｌａ）：８０（Ｇｌｎ）：８０（Ｇｌｙ）：８０（Ｓｅｒ）［０．１対８］、８０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：８０（Ｇｌｙ）：８０（Ｓｅｒ）［０．１対８］、８０（Ａｌａ）：８０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：８０（Ｓｅｒ）［０．１対８］、８０（Ａｌａ）：８０（Ｇｌｎ）：８０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．１対８］、１（Ａｌａ）：７０（Ｇｌｎ）：７０（Ｇｌｙ）：７０（Ｓｅｒ）［０．１対７］、７０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：７０（Ｇｌｙ）：７０（Ｓｅｒ）［０．１対７］、７０（Ａｌａ）：７０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：７０（Ｓｅｒ）［０．１対７］、７０（Ａｌａ）：７０（Ｇｌｎ）：７０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．１対７］、１（Ａｌａ）：６０（Ｇｌｎ）：６０（Ｇｌｙ）：６０（Ｓｅｒ）［０．１対６］、６０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：６０（Ｇｌｙ）：６０（Ｓｅｒ）［０．１対６］、６０（Ａｌａ）：６０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：６０（Ｓｅｒ）［０．１対６］、６０（Ａｌａ）：６０（Ｇｌｎ）：６０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．１対６］、１（Ａｌａ）：５０（Ｇｌｎ）：５０（Ｇｌｙ）：５０（Ｓｅｒ）［０．１対５］、５０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：５０（Ｇｌｙ）：５０（Ｓｅｒ）［０．１対５］、５０（Ａｌａ）：５０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：５０（Ｓｅｒ）［０．１対５］、５０（Ａｌａ）：５０（Ｇｌｎ）：５０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．１対５］、１（Ａｌａ）：４０（Ｇｌｎ）：４０（Ｇｌｙ）：４０（Ｓｅｒ）［０．１対４］、４０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：４０（Ｇｌｙ）：４０（Ｓｅｒ）［０．１対４］、４０（Ａｌａ）：４０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：４０（Ｓｅｒ）［０．１対４］、４０（Ａｌａ）：４０（Ｇｌｎ）：４０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．１対４］、１（Ａｌａ）：３０（Ｇｌｎ）：３０（Ｇｌｙ）：３０（Ｓｅｒ）［０．１対３］、３０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：３０（Ｇｌｙ）：３０（Ｓｅｒ）［０．１対３］、３０（Ａｌａ）：３０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：３０（Ｓｅｒ）［０．１対３］、３０（Ａｌａ）：３０（Ｇｌｎ）：３０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．１対３］、１（Ａｌａ）：２０（Ｇｌｎ）：２０（Ｇｌｙ）：２０（Ｓｅｒ）［０．１対２］、２０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：２０（Ｇｌｙ）：２０（Ｓｅｒ）［０．１対２］、２０（Ａｌａ）：２０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：２０（Ｓｅｒ）［０．１対２］、２０（Ａｌａ）：２０（Ｇｌｎ）：２０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．１対２］、１（Ａｌａ）：１０（Ｇｌｎ）：１０（Ｇｌｙ）：１０（Ｓｅｒ）［０．１対１］、１０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１０（Ｇｌｙ）：１０（Ｓｅｒ）［０．１対１］、１０（Ａｌａ）：１０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１０（Ｓｅｒ）［０．１対１］、１０（Ａｌａ）：１０（Ｇｌｎ）：１０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．１対１］、１（Ａｌａ）：５（Ｇｌｎ）：５（Ｇｌｙ）：５（Ｓｅｒ）［０．１対０．５］、５（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：５（Ｇｌｙ）：５（Ｓｅｒ）［０．１対０．５］、５（Ａｌａ）：５（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：５（Ｓｅｒ）［０．１対０．５］、５（Ａｌａ）：５（Ｇｌｎ）：５（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．１対０．５］、２（Ａｌａ）：５（Ｇｌｎ）：５（Ｇｌｙ）：５（Ｓｅｒ）［０．１対０．２５］、５（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：５（Ｇｌｙ）：５（Ｓｅｒ）［０．１対０．２５］、５（Ａｌａ）：５（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：５（Ｓｅｒ）［０．１対０．２５］、５（Ａｌａ）：５（Ｇｌｎ）：５（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．１対０．２５］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．１対０．１］、２（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．２対０．１］、１（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．２対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．２対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．２対０．１］、３（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．３対０．１］、１（Ａｌａ）：３（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．３対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：３（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．３対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：３（Ｓｅｒ）［０．３対０．１］、４（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．４対０．１］、１（Ａｌａ）：４（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．４対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：４（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．４対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：４（Ｓｅｒ）［０．４対０．１］、１（Ａｌａ）：５（Ｇｌｎ）：５（Ｇｌｙ）：５（Ｓｅｒ）［０．５対０．１］、１（Ａｌａ）：５（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．５対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：５（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．５対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：５（Ｓｅｒ）［０．５対０．１］、６（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．６対０．１］、１（Ａｌａ）：６（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．６対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：６（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．６対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：６（Ｓｅｒ）［０．６対０．１］、７（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．７対０．１］、１（Ａｌａ）：７（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．７対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：７（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．７対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：７（Ｓｅｒ）［０．７対０．１］、８（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．８対０．１］、１（Ａｌａ）：８（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．８対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：８（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．８対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：８（Ｓｅｒ）［０．８対０．１］、９（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．９対０．１］、１（Ａｌａ）：９（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．９対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：９（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．９対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：９（Ｓｅｒ）［０．９対０．１］、１０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［１対０．１］、１（Ａｌａ）：１０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［１対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［１対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１０（Ｓｅｒ）［１対０．１］、２０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［２対０．１］、１（Ａｌａ）：２０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［２対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：２０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［２対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：２０（Ｓｅｒ）［２対０．１］、３０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［３対０．１］、１（Ａｌａ）：３０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［３対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：３０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［３対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：３０（Ｓｅｒ）［３対０．１］、４０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［４対０．１］、１（Ａｌａ）：４０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［４対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：４０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［４対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：４０（Ｓｅｒ）［４対０．１］、５０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［５対０．１］、１（Ａｌａ）：５０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［５対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：５０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［５対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：５０（Ｓｅｒ）［５対０．１］、６０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［６対０．１］、１（Ａｌａ）：６０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［６対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：６０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［６対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：６０（Ｓｅｒ）［６対０．１］、７０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［７対０．１］、１（Ａｌａ）：７０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［７対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：７０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［７対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：７０（Ｓｅｒ）［７対０．１］、８０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［８対０．１］、１（Ａｌａ）：８０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［８対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：８０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［８対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：８０（Ｓｅｒ）［８対０．１］、９０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［９対０．１］、１（Ａｌａ）：９０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［９対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：９０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［９対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：９０（Ｓｅｒ）［９対０．１］、１００（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［１０対０．１］、１（Ａｌａ）：１００（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［１０対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１００（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［１０対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１００（Ｓｅｒ）［１０対０．１］）；１００：１［１０対０．１］以下（例えば、９５（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［９．５対０．１］、１（Ａｌａ）：９５（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［９．５対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：９５（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［９．５対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：９５（Ｓｅｒ）［９．５対０．１］、８５（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［８．５対０．１］、１（Ａｌａ）：８５（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［８．５対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：８５（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［８．５対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：８５（Ｓｅｒ）［８．５対０．１］、７５（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［７．５対０．１］、１（Ａｌａ）：７５（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［７．５対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：７５（Ｇｌｙ）：１（Ｓ
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追加の実施形態では、〆本明細書に記載の製剤または局所製剤は、〆治療的有効量の植物エキス（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａエキス（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ；Ｂｕｒｓｅｒａｃｅａｅ科；オリバナム；フランキンセンス）または植物エキス配合物（例えば、ＢＯＳＥＸＩＬ（登録商標）（ＩＮＤＥＮＡ ＳｐＡ）またはＢｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ樹脂エキス、セルロース（微結晶性）、レシチン、シリカ）であって、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａエキス（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ；Ｂｕｒｓｅｒａｃｅａｅ科；オリバナム；フランキンセンス）；質感付与（ｔｅｘｔｕｒｉｎｇ）剤及び／または充填剤（例えば、セルロース（微結晶性））；乳化剤またはリン脂質（実施形態によっては、リン脂質が乳化剤として使用される）（例えば、レシチンまたはホスファチジルコリン）；ならびに固結防止剤（例えば、シリカ、吸湿性用途において水を吸着する）；ならびに任意に、皮膚科学的に許容される担体及び／または添加物を含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）、植物エキスまたは植物エキス配合物、を含んでおり、〆植物エキスまたは〆植物エキス配合物が、製剤の、０．０２５ｗ／ｗ％以上（例えば、０．０２７、０．０２９、０．０３１、０．０３３、０．０３５、０．０３７、０．０３９、０．０４１、０．０４３、０．０４５、０．０４７、０．０４９、０．０５１、０．０５３、０．０５５、０．０５７、０．０５９、０．０６１、０．０６３、０．０６５、０．０６７、０．０６９、０．０７１、０．０７３、０．０７５、０．０７７、０．０７９、０．０８１、０．０８３、０．０８５、０．０８７、０．０８９、０．０９１、０．０９３、０．０９５、０．０９７、０．０９９、０．１、０．１５、０．３、０．３５、０．５、０．５５、０．７、０．７５、０．９、０．９５、１．１、１．３、１．５、１．７、１．９、２．１、２．３、２．５、２．７、２．９、３．１、３．３、３．５、３．７、３．９、４．１、４．３、４．５、４．７、４．９、５．１、５．３）；５ｗ／ｗ％以下（例えば、４．８、４．６、４．４、４．２、４、３．８、３．６、３．４、３．２、３、２．８、２．６、２．４、２．２、２、１．８、１．６、１．４、１．２、１、０．８５、０．８、０．６５、０．６、０．４５、０．４、０．２５、０．２、０．０９８、０．０９６、０．０９４、０．０９２、０．０９、０．０８８、０．０８６、０．０８４、０．０８２、０．０８、０．０７８、０．０７６、０．０７４、０．０７２、０．０７、０．０６８、０．０６６、０．０６４、０．０６２、０．０６、０．０５８、０．０５６、０．０５４、０．０５２、０．０５、０．０４８、０．０４６、０．０４４、０．０４２、０．０４、０．０３８、０．０３６、０．０３４、０．０３２、０．０３、０．０２８、０．０２６、０．０２４、０．０２２、０．０２、０．０１８）；または０．０２５ｗ／ｗ％～５ｗ／ｗ％（例えば、０．０２６ｗ／ｗ％～４．９ｗ／ｗ％、０．０２７ｗ／ｗ％～４．８ｗ／ｗ％、０．０２８ｗ／ｗ％～４．７ｗ／ｗ％、０．０２９ｗ／ｗ％～４．６ｗ／ｗ％、０．０３ｗ／ｗ％～４．５ｗ／ｗ％、０．０３１ｗ／ｗ％～４．４ｗ／ｗ％、０．０３２ｗ／ｗ％～４．３ｗ／ｗ％、０．０３３ｗ／ｗ％～４．２ｗ／ｗ％、０．０３４ｗ／ｗ％～４．１ｗ／ｗ％、０．０３５ｗ／ｗ％～４ｗ／ｗ％、０．０３６ｗ／ｗ％～３．９ｗ／ｗ％、０．０３７ｗ／ｗ％～３．８ｗ／ｗ％、０．０３８ｗ／ｗ％～３．７ｗ／ｗ％、０．０３９ｗ／ｗ％～３．６ｗ／ｗ％、０．０４ｗ／ｗ％～３．５ｗ／ｗ％、０．０４１ｗ／ｗ％～３．４ｗ／ｗ％、０．０４２ｗ／ｗ％～３．３ｗ／ｗ％、０．０４３ｗ／ｗ％～３．２ｗ／ｗ％、０．０４４ｗ／ｗ％～３．１ｗ／ｗ％、０．０４５ｗ／ｗ％～３ｗ／ｗ％、０．０４６ｗ／ｗ％～２．９ｗ／ｗ％、０．０４７ｗ／ｗ％～２．８ｗ／ｗ％、０．０４８ｗ／ｗ％～２．７ｗ／ｗ％、０．０４９ｗ／ｗ％～２．６ｗ／ｗ％、０．０５ｗ／ｗ％～２．５ｗ／ｗ％、０．０５１ｗ／ｗ％～２．４ｗ／ｗ％、０．０５２ｗ／ｗ％～２．３ｗ／ｗ％、０．０５３ｗ／ｗ％～２．２ｗ／ｗ％、０．０５４ｗ／ｗ％～２．１ｗ／ｗ％、０．０５５ｗ／ｗ％～２ｗ／ｗ％、０．０５６ｗ／ｗ％～１．９ｗ／ｗ％、０．０５７ｗ／ｗ％～１．８ｗ／ｗ％、０．０５８ｗ／ｗ％～１．７ｗ／ｗ％、０．０５９ｗ／ｗ％～１．６ｗ／ｗ％、０．０６ｗ／ｗ％～１．５ｗ／ｗ％、０．０６１ｗ／ｗ％～１．４ｗ／ｗ％、０．０６２ｗ／ｗ％～１．３ｗ／ｗ％、０．０６３ｗ／ｗ％～１．２ｗ／ｗ％、０．０６４ｗ／ｗ％～１．１ｗ／ｗ％、０．０６５ｗ／ｗ％～１ｗ／ｗ％、０．０６６ｗ／ｗ％～０．９９ｗ／ｗ％、０．０６７ｗ／ｗ％～０．９８ｗ／ｗ％、０．０６８ｗ／ｗ％～０．９７ｗ／ｗ％、０．０６９ｗ／ｗ％～０．９６ｗ／ｗ％、０．０７ｗ／ｗ％～０．９５ｗ／ｗ％、０．０７１ｗ／ｗ％～０．９４ｗ／ｗ％、０．０７２ｗ／ｗ％～０．９３ｗ／ｗ％、０．０７３ｗ／ｗ％～０．９２ｗ／ｗ％、０．０７４ｗ／ｗ％～０．９１ｗ／ｗ％、０．０７５ｗ／ｗ％～０．９ｗ／ｗ％、０．０７６ｗ／ｗ％～０．８９ｗ／ｗ％、０．０７７ｗ／ｗ％～０．８８ｗ／ｗ％、０．０７８ｗ／ｗ％～０．８７ｗ／ｗ％、０．０７９ｗ／ｗ％～０．８６ｗ／ｗ％、０．０８ｗ／ｗ％～０．８５ｗ／ｗ％、０．０８１ｗ／ｗ％～０．８４ｗ／ｗ％、０．０８２ｗ／ｗ％～０．８３ｗ／ｗ％、０．０８３ｗ／ｗ％～０．８２ｗ／ｗ％、０．０８４ｗ／ｗ％～０．８１ｗ／ｗ％、０．０８５ｗ／ｗ％～０．８ｗ／ｗ％、０．０８６ｗ／ｗ％～０．７９ｗ／ｗ％、０．０８７ｗ／ｗ％～０．７８ｗ／ｗ％、０．０８８ｗ／ｗ％～０．７７ｗ／ｗ％、０．０８９ｗ／ｗ％～０．７６ｗ／ｗ％、０．０９ｗ／ｗ％～０．７５ｗ／ｗ％、０．０９１ｗ／ｗ％～０．７４ｗ／ｗ％、０．０９２ｗ／ｗ％～０．７３ｗ／ｗ％、０．０９３ｗ／ｗ％～０．７２ｗ／ｗ％、０．０９４ｗ／ｗ％～０．７１ｗ／ｗ％、０．０９５ｗ／ｗ％～０．７ｗ／ｗ％、０．０９６ｗ／ｗ％～０．６９ｗ／ｗ％、０．０９７ｗ／ｗ％～０．６８ｗ／ｗ％、０．０９８ｗ／ｗ％～０．６７ｗ／ｗ％、０．０９９ｗ／ｗ％～０．６６ｗ／ｗ％、０．１ｗ／ｗ％～０．６５ｗ／ｗ％、０．１０１ｗ／ｗ％～０．６４ｗ／ｗ％、０．１０２ｗ／ｗ％～０．６３ｗ／ｗ％、０．１０３ｗ／ｗ％～０．６２ｗ／ｗ％、０．１０４ｗ／ｗ％～０．６１ｗ／ｗ％、０．１０５ｗ／ｗ％～０．６ｗ／ｗ％、０．１０６ｗ／ｗ％～０．５９ｗ／ｗ％、０．１０７ｗ／ｗ％～０．５８ｗ／ｗ％、０．１０８ｗ／ｗ％～０．５７ｗ／ｗ％、０．１０９ｗ／ｗ％～０．５６ｗ／ｗ％、０．１１ｗ／ｗ％～０．５５ｗ／ｗ％、０．１１１ｗ／ｗ％～０．５４ｗ／ｗ％、０．１１２ｗ／ｗ％～０．５３ｗ／ｗ％、０．１１３ｗ／ｗ％～０．５２ｗ／ｗ％、０．１１４ｗ／ｗ％～０．５１ｗ／ｗ％、０．１１５ｗ／ｗ％～０．５ｗ／ｗ％、０．１１６ｗ／ｗ％～０．４９ｗ／ｗ％、０．１１７ｗ／ｗ％～０．４８ｗ／ｗ％、０．１１８ｗ／ｗ％～０．４７ｗ／ｗ％、０．１１９ｗ／ｗ％～０．４６ｗ／ｗ％、０．１２ｗ／ｗ％～０．４５ｗ／ｗ％、０．１２１ｗ／ｗ％～０．４４ｗ／ｗ％、０．１２２ｗ／ｗ％～０．４３ｗ／ｗ％、０．１２３ｗ／ｗ％～０．４２ｗ／ｗ％、０．１２４ｗ／ｗ％～０．４１ｗ／ｗ％、０．１２５ｗ／ｗ％～０．４ｗ／ｗ％、０．１２６ｗ／ｗ％～０．３９ｗ／ｗ％、０．１２７ｗ／ｗ％～０．３８ｗ／ｗ％、０．１２８ｗ／ｗ％～０．３７ｗ／ｗ％、０．１２９ｗ／ｗ％～０．３６ｗ／ｗ％、０．１３ｗ／ｗ％～０．３５ｗ／ｗ％、０．１３１ｗ／ｗ％～０．３４ｗ／ｗ％、０．１３２ｗ／ｗ％～０．３３ｗ／ｗ％、０．１３３ｗ／ｗ％～０．３２ｗ／ｗ％、０．１３４ｗ／ｗ％～０．３１ｗ／ｗ％、０．１３５ｗ／ｗ％～０．３ｗ／ｗ％、０．１３６ｗ／ｗ％～０．２９ｗ／ｗ％、０．１３７ｗ／ｗ％～０．２８ｗ／ｗ％、０．１３８ｗ／ｗ％～０．２７ｗ／ｗ％、０．１３９ｗ／ｗ％～０．２６ｗ／ｗ％、０．１４ｗ／ｗ％～０．２５ｗ／ｗ％、０．１４１ｗ／ｗ％～０．２４ｗ／ｗ％、０．１４２ｗ／ｗ％～０．２３ｗ／ｗ％、０．１４３ｗ／ｗ％～０．２２ｗ／ｗ％、０．１４４ｗ／ｗ％～０．２１ｗ／ｗ％、０．１４５ｗ／ｗ％～０．２ｗ／ｗ％、０．１４６ｗ／ｗ％～０．１９ｗ／ｗ％、０．１４７ｗ／ｗ％～０．１８ｗ／ｗ％、０．１４８ｗ／ｗ％～０．１７ｗ／ｗ％、０．１４９ｗ／ｗ％～０．１６ｗ／ｗ％）の重量パーセント（ｗ／ｗ％）で存在する。いくつかの態様では、植物エキスは、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａエキスを含むか、それから本質的になるか、またはそれからなり、これには、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ、Ｂｕｒｓｅｒａｃｅａｅ科、オリバナム、またはフランキンセンスが含まれる。他の態様は、植物エキス配合物であって、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａエキス（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ；Ｂｕｒｓｅｒａｃｅａｅ科；オリバナム；フランキンセンス）；質感付与（ｔｅｘｔｕｒｉｎｇ）剤及び／または充填剤（例えば、セルロース（微結晶性）；リン脂質（例えば、レシチンまたはホスファチジルコリン）；ならびに固結防止剤（例えば、シリカ、吸湿性用途において水を吸着する）を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、植物エキス配合物を対象とする。追加の態様では、植物エキス配合物は、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ樹脂エキス、セルロース（微結晶性）、レシチン、及びシリカを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる。
さらなる実施形態では、本明細書に記載の製剤または局所製剤を提供し、治療的有効量の遊離アミノ酸の配合物及び治療的有効量の植物エキスまたは植物エキス配合物は、５－リポキシゲナーゼ（炎症誘導性酵素）を阻害する；カルシウムイオンの動員を減少させる；ＭＡＰキナーゼの活性化を低下させる。理論に拘束されることは望まないが、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａエキスを含む〆植物エキスまたは植物エキス配合物は、抗炎症特性を含み、これが、例えば、５－リポキシゲナーゼにより誘導された炎症を漸減させる。例えば、Ｄ．Ｐｏｅｃｋｅｌ ａｎｄ Ｏ．Ｗｅｒｚ（例えば、Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１３（２８）：３３５９～３３６９，２００６、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．Ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅ．１５（６－７）：４００－４０７，２００８を参照のこと。
実施形態のうちのいくつかでは、〆製剤または〆局所製剤は、遊離アミノ酸として、治療的有効量の配合物であって、アラニン、グルタミン、グリシン、及びセリンを含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）、配合物；治療的有効量の植物エキスであって、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａエキス（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ；Ｂｕｒｓｅｒａｃｅａｅ科；オリバナム；フランキンセンス）を含む（またはそれから本質的になるか、またはそれからなる）、植物エキス；ならびに任意に、皮膚科学的に許容される担体及び／または添加物、例えば、限定するものではないが、レシチン、微結晶性セルロース、及びシリカ、を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる。
他の実施形態では、〆製剤または〆局所製剤が提供され、これは、遊離アミノ酸として、治療的有効量の配合物であって、アラニン、グルタミン、グリシン、及びセリンのうちの少なくとも１つのアミノ酸の配合物を含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）、配合物；ならびに治療的有効量の植物エキスまたは植物エキス配合物であって、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａエキス（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ；Ｂｕｒｓｅｒａｃｅａｅ科；オリバナム；フランキンセンス）を、単独で、あるいは質感付与（ｔｅｘｔｕｒｉｎｇ）剤及び／または充填剤（例えば、セルロース（微結晶性）；リン脂質（例えば、レシチン）；ならびに固結防止剤（例えば、シリカ、吸湿性用途において水を吸着する）のうちの少なくとも１つとの組み合わせで含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）、植物エキスまたは植物エキス配合物、を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなり、アミノ酸配合物と植物エキス配合物が、１：１００以上（例えば、２：１００、４：１００、６：１００、８：１００、１０：１００、１２：１００、１４：１００、１６：１００、１８：１００、２０：１００、２２：１００、２４：１００、２６：１００、２８：１００、３０：１００、３２：１００、３４：１００、３６：１００、３８：１００、４０：１００、４２：１００、４４：１００、４６：１００、４８：１００、５０：１００、５２：１００、５４：１００、５６：１００、５８：１００、６０：１００、６２：１００、６４：１００、６６：１００、６８：１００、７０：１００、７２：１００、７４：１００、７６：１００、７８：１００、８０：１００、８２：１００、８４：１００、８６：１００、８８：１００、９０：１００、９２：１００、９４：１００、９６：１００、９８：１００、１００：１００）；１００：１以下（例えば、９９：１００、９７：１００、９５：１００、９３：１００、９１：１００、８９：１００、８７：１００、８５：１００、８３：１００、８１：１００、７９：１００、７７：１００、７５：１００、７３：１００、７１：１００、６９：１００、６７：１００、６５：１００、６３：１００、６１：１００、５９：１００、５７：１００、５５：１００、５３：１００、５１：１００、４９：１００、４７：１００、４５：１００、４３：１００、４１：１００、３９：１００、３７：１００、３５：１００、３３：１００、３１：１００、２９：１００、２７：１００、２５：１００、２３：１００、２１：１００、１９：１００、１７：１００、１５：１００、１３：１００、１１：１００、９：１００、７：１００、５：１００、３：１００、１：１００）；１：１００～１００：１（例えば、１：９９～９９：１、１：９８～９８：１、１：９７～９７：１、１：９６～９６：１、１：９５～９５：１、１：９４～９４：１、１：９３～９３：１、１：９２～９２：１、１：９１～９１：１、１：９０～９０：１、１：８９～８９：１、１：８８～８８：１、１：８７～８７：１、１：８６～８６：１、１：８５～８５：１、１：８４～８４：１、１：８３～８３：１、１：８２～８２：１、１：８１～８１：１、１：８０～８０：１、１：７９～７９：１、１：７８～７８：１、１：７７～７７：１、１：７６～７６：１、１：７５～７５：１、１：７４～７４：１、１：７３～７３：１、１：７２～７２：１、１：７１～７１：１、１：７０～７０：１、１：６９～６９：１、１：６８～６８：１、１：６７～６７：１、１：６６～６６：１、１：６５～６５：１、１：６４～６４：１、１：６３～６３：１、１：６２～６２：１、１：６１～６１：１、１：６０～６０：１、１：５９～５９：１、１：５８～５８：１、１：５７～５７：１、１：５６～５６：１、１：５５～５５：１、１：５４～５４：１、１：５３～５３：１、１：５２～５２：１、１：５１～５１：１、１：５０～５０：１、１：４９～４９：１、１：４８～４８：１、１：４７～４７：１、１：４６～４６：１、１：４５～４５：１、１：４４～４４：１、１：４３～４３：１、１：４２～４２：１、１：４１～４１：１、１：４０～４０：１、１：３９～３９：１、１：３８～３８：１、１：３７～３７：１、１：３６～３６：１、１：３５～３５：１、１：３４～３４：１、１：３３～３３：１、１：３２～３２：１、１：３１～３１：１、１：３０～３０：１、１：２９～２９：１、１：２８～２８：１、１：２７～２７：１、１：２６～２６：１、１：２５～２５：１、１：２４～２４：１、１：２３～２３：１、１：２２～２２：１、１：２１～２１：１、１：２０～２０：１、１：１９～１９：１、１：１８～１８：１、１：１７～１７：１、１：１６～１６：１、１：１５～１５：１、１：１４～１４：１、１：１３～１３：１、１：１２～１２：１、１：１１～１１：１、１：１０～１０：１、１：９～９：１、１：８～８：１、１：７～７：１、１：６～６：１、１：５～５：１、１：４～４：１、１：３～３：１、１：２～２：１）の比にある。
他の実施形態では、任意に、皮膚科学的に許容される担体及び／または添加物を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、本明細書に記載の製剤または局所製剤のうちのいずれかを提供する。本明細書に記載の製剤または局所製剤のうちのいずれかに有用な担体及び添加物の非限定的な例は、以下からなる群から選択され得る：水、フィチン酸ナトリウム、キサンタンガム、カオリン、グリセリン、ポリグリセリド（例えば、オレイン酸ポリグリセリド、リノール酸ポリグリセリド、リノレイン酸ポリグリセリド）、トリグリセリド（例えば、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド）、スクロース（例えば、スクロースステアラート、ジステアリン酸スクロース）、アルコール（例えば、ベヘニルアルコール、安息香酸アルコール、ベンジルアルコール、セテアリルアルコール、オレイルアルコール）、セテアリルグルコシド、ステアロイル乳酸ナトリウム、Ｃｅｒａ Ａｌｂａ（ミツロウ）、Ｂｕｔｙｒｏｓｐｅｒｍｕｍ ｐａｒｋｉｉ（シアバター）、Ｐｒｕｎｕｓ ａｍｉｇｄａｌｕｓ ｓｕｌｃｉｓ（スイートアーモンドオイル）、Ｓｉｍｍｏｎｄｓｉａ ｃｈｉｎｅｎｅｓｉｓ（ホホバ油）フェノキシエタノール、レシチン、トコフェロール、酢酸トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、クエン酸、ソルビン酸カリウム、乳酸、ＵＶ防御剤、水添オリーブ油デシルエステル、ヤシ脂肪酸デシル、ａｓｔｒｏｃａｒｙｕｍ，ｍｕｒｕｍｕｒｕ種子脂、ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ ｂｕｎｇｅａｎｕｍ果実エキス、スクアレン、ペンチレングリコール、デヒドロ酢酸、ｔａｍａｒｉｎｄｓ ｉｎｄｉｃａ種子多糖体、安息香酸ナトリウム、クルクミン、Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ ｂｕｎｇｅａｎｕｍｅ果実エキス、Ｐａｓｓｉｆｌｏｒａ ｅｄｕｌｉｓ種子油、エチルヘキサン酸セテアリル、ジメチコン、ミリスチン酸イソプロピル、アクリレーツ／アクリル酸アルキル（Ｃ１０－Ｃ３０）クロスポリマー、アラントイン、フィチン酸ナトリウム、ステアリン酸ＰＥＧ－９０／ステアリン酸グリセリル；メントール、水酸化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、安息香酸アルコール、ヘキシルデカノール、エチルヘキサン酸セタリル（ｃｅｔａｒｙｌ ｅｔｈｙｌｈｅｘａｎｏａｔｅ）、ジメチコン、エチルヘキサン酸セテアリル、ステアリン酸ＰＥＧ－９０／ステアリン酸グリセリル、パルミチン酸アスコルビル、クエン酸、Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ ｂｕｎｇｅａｎｕｍ果実エキス、アラントイン、ＥＤＴＡ二ナトリウム、フェノキシエタノール、デヒドロ酢酸、アラントイン、ＸＩＬＯＧＥＬ（登録商標）、ｖａｃｃｉｎｉｕｍ ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ果実エキス、ｏｒｙｚａ ｓａｔｉｖａ（例えば、米ぬか油）、ラウリン酸イソアミル、ポリメタクリル酸メチル、香料、栄養素、抗酸化剤、水、またはそれらの組み合わせ。いくつかの実施形態では、本開示の製剤または局所製剤であって、遊離アミノ酸としての治療的有効量の配合物であって、アラニン、グルタミン、グリシン、及びセリンを含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）、配合物；治療的有効量の植物エキスまたは植物エキス配合物；質感付与（ｔｅｘｔｕｒｉｎｇ）剤及び／または充填剤（例えば、セルロース（微結晶性））；リン脂質（実施形態によっては、リン脂質が乳化剤として使用される）（例えば、レシチンまたはホスファチジルコリン）；ならびに固結防止剤（例えば、シリカ、吸湿性用途において水を吸着する）；ならびに任意に、皮膚科学的に許容される担体及び／または添加物を含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）、製剤または局所製剤。本開示の製剤に有用な少なくとも１つのリン脂質の非限定的な例には、リン酸骨格ごとに２つの脂肪酸を含む任意のリン脂質が含まれ、かかるリン脂質には、ホスファチジン酸（ホスファチダート（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄａｔｅ））（ＰＡ）；ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）（ＰＥ）；ホスファチジルコリン（レシチン）（ＰＣ）；ホスファチジルセリン（ＰＳ）；ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）；ホスファチジルイノシトールリン酸（ＰＩＰ）；ホスファチジルイノシトール二リン酸（ＰＩＰ２）；及びホスファチジルイノシトール三リン酸（ＰＩＰ３）；リン酸基を含むセラミド；セラミドホスホリルコリン（スフィンゴミエリン）（ＳＰＨ）；セラミドホスホリルエタノールアミン（スフィンゴメリン（Ｓｐｈｉｎｇｏｍｅｌｉｎ））（Ｃｅｒ－ＰＥ）；リン脂質であって、飽和脂肪酸（例えば、酪酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸）；不飽和脂肪酸（例えば、ミリストレイン酸（ｃｉｓ－９－テトラデセン酸）；サピエン酸（ｃｉｓ－６－ヘキサデセン酸）；パルミトレイン酸（ｃｉｓ－９－ヘキサデセン酸）；オレイン酸（ｃｉｓ－９－オクタデセン酸）；ペトロセリン酸（ｃｉｓ－オクタデカ－６－エン酸）；ｃｉｓ－バクセン酸（ｃｉｓ－１１－オクタデセン酸）；バクセン酸（ｔｒａｎｓ－１１－オクタデセン酸）；エライジン酸（ｔｒａｎｓ－９－オクタデセン酸（ｔｒａｎｓ－オレイン酸））；リノール酸；リノレン酸；パウリン酸（ｃｉｓ－１３－エイコセン酸）；ガドレイン酸（ｃｉｓ－９－イコセン酸）；ゴンド酸（ｃｉｓ－１１－エイコセン酸）；エルカ酸（ｃｉｓ－１５－ドコセン酸）；ブラシジン酸（ｔｒａｎｓ－１５－ドコセン酸）；ネルボン酸（ｃｉｓ－１５－テトラコセン酸）；アラキドン酸からなる群から選択される脂肪酸を含む、リン脂質；及びそれらの組み合わせが含まれ得る。
追加の実施形態では、本明細書に記載の製剤または〆局所製剤は、（ａ）治療的有効量の遊離アミノ酸の配合物であって、アラニン、グルタミン、グリシン、及びセリンのうちの少なくとも１つを含む、それらから本質的になる、配合物；（ｂ）治療的有効量の植物エキスまたは植物エキス配合物であって、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａエキス（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ；Ｂｕｒｓｅｒａｃｅａｅ科；オリバナム；フランキンセンス）を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、植物エキスまたは植物エキス配合物；ならびに任意に、（ｃ）皮膚科学的に許容される担体及び／または添加物を、（同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、順次に）混合及び／または撹拌することによって調製され得る。（ａ）、（ｂ）、及び任意に（ｃ）の混合物を、（ａ）、（ｂ）、及び任意に（ｃ）が、完全に混合、ホモジナイズ、または乳化するのに十分な温度であって、２０℃以上（例えば、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０）；１００℃以下（例えば、９９、９７、９５、９３、９１、８９、８７、８５、８３、８１、７９、７７、７５、７３、７１、６９、６７、６５、６３、６１、５９、５７、５５、５３、５１、４９、４７、４５、４３、４１、３９、３７、３５、３３、３１、２９、２７、２５、２３、２１、１９、１７）；または２０℃～１００℃（例えば、２１℃～９９℃、２２℃～９８℃、２３℃～９７℃、２４℃～９６℃、２５℃～９５℃、２６℃～９４℃、２７℃～９３℃、２８℃～９２℃、２９℃～９１℃、３０℃～９０℃、３１℃～８９℃、３２℃～８８℃、３３℃～８７℃、３４℃～８６℃、３５℃～８５℃、３６℃～８４℃、３７℃～８３℃、３８℃～８２℃、３９℃～８１℃、４０℃～８０℃、４１℃～７９℃、４２℃～７８℃、４３℃～７７℃、４４℃～７６℃、４５℃～７５℃、４６℃～７４℃、４７℃～７３℃、４８℃～７２℃、４９℃～７１℃、５０℃～７０℃、５１℃～６９℃、５２℃～６８℃、５３℃～６７℃、５４℃～６６℃、５５℃～６５℃、５６℃～６４℃、５７℃～６３℃、５８℃～６２℃、５９℃～６１℃である前記温度まで、完全に混合、ホモジナイズ、または乳化するのに十分な時間（例えば、数秒から数分）（一緒に、または別々に）加熱することができる。いくつかの態様では、本明細書に記載の製剤または〆局所製剤の植物エキス配合物はさらに、質感付与（ｔｅｘｔｕｒｉｎｇ）剤及び／または充填剤（例えば、セルロース（微結晶性））；リン脂質（例えば、レシチンまたはホスファチジルコリン）；ならびに固結防止剤（例えば、シリカ、吸湿性用途において水を吸着する）を含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）。例えば、実施例７を参照のこと。
皮膚バリアの修復及び強化のための製剤の使用
せいざい いくつかの本開示の実施形態では、本明細書に記載の製剤または局所製剤を提供し、治療的有効量の、遊離アミノ酸の配合物であって、アラニン、グルタミン、グリシン、及びセリン、またはそれらの塩のうちの少なくとも１つを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、配合物；ならびに治療的有効量の植物エキス（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ；Ｂｕｒｓｅｒａｃｅａｅ科；オリバナム；フランキンセンス；またはそれらの組み合わせ）または植物エキス配合物（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａエキス（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ；Ｂｕｒｓｅｒａｃｅａｅ科；オリバナム；フランキンセンス）；質感付与（ｔｅｘｔｕｒｉｎｇ）剤及び／または充填剤（例えば、セルロース（微結晶性）；リン脂質（例えば、レシチンまたはホスファチジルコリン）；ならびに固結防止剤（例えば、シリカ、吸湿性用途において水を吸着する））を含む。追加の態様では、治療的有効量の、遊離アミノ酸の配合物及び治療的有効量の植物エキスまたは植物エキス配合物は、皮膚バリアの修復を改善する。皮膚バリアの修復の改善には、皮膚バリアの修正、皮膚バリアの強化、皮膚バリアの保存、皮膚バリア完全性、創傷治癒；表皮細胞、ケラチノサイト、内皮細胞、及び線維芽細胞の、成長、刺激、増殖、分化、及び遊走；真皮再生の促進、及びそれらの組み合わせが含まれ、かつこれらに限定されない。さらなる態様は、本明細書に記載のアミノ酸配合物を含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）治療的有効量のアミノ酸配合物または製剤を使用した上皮成長因子（ＥＧＦ）の調節を対象とし、かかるアミノ酸配合物は、アラニン、グルタミン、グリシン、及びセリン、またはそれらの塩のうちの少なくとも１つを、例えば、１：１：１：１の比で含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる。
追加の実施形態では、対象の皮膚の皮膚バリアの修復を改善する方法は、局所製剤であって、治療的有効量の、遊離アミノ酸の配合物であって、アラニン、グルタミン、グリシン、及びセリン、またはそれらの塩のうちの少なくとも１つを含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）、配合物；ならびに治療的有効量の植物エキス配合物（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ樹脂エキス、セルロース（微結晶性）、レシチン、シリカ）であって、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａエキス（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ；Ｂｕｒｓｅｒａｃｅａｅ科；オリバナム；フランキンセンス）を、単独で、あるいは任意に、質感付与（ｔｅｘｔｕｒｉｎｇ）剤及び／または充填剤（例えば、セルロース（微結晶性））；リン脂質（例えば、レシチンまたはホスファチジルコリン）；ならびに固結防止剤（例えば、シリカ、吸湿性用途において水を吸着する）のうちの少なくとも１つとの組み合わせで含む（それらから本質的になるか、またはそれらからなる）、植物エキス配合物、；ならびに任意に、皮膚科学的に許容される担体及び／または添加物、を含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）、局所製剤、を投与することを含み（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなり）、バリアマーカー遺伝子（限定するものではないが、ＥＧＦ等）の発現を検出する方法によって試験した際に、バリアマーカー遺伝子が、アミノ酸未処置の皮膚と比較してアミノ酸処置した皮膚について１．５～４０の平均倍率変化で増加していることを決定する（例えば、図８～図１４を参照のこと）。皮膚バリアの修復の改善は、本明細書に記載の製剤のうちのいずれかにより治療された皮膚を未治療皮膚と比較する際に、バリアマーカー遺伝子発現を発現検出方法によって試験した場合に、ＥＧＦ等の皮膚バリアマーカー遺伝子発現の平均倍率増加が１．５～４０と測定されるかまたはそれにより示される。皮膚バリアの修復を改善する方法としては、皮膚バリアの修正、皮膚バリアの強化、皮膚バリアの保存、皮膚バリア完全性の向上、創傷治癒；表皮細胞、ケラチノサイト、内皮細胞、及び線維芽細胞の、成長、刺激、増殖、分化、及び遊走；真皮再生の促進、ならびにそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
皮膚細胞のバリア完全性を改善するための製剤の使用
製剤及びキット
本開示は、治療的有効量の当該製剤、及び任意に、１つ以上の薬学的に許容される担体を含む、治療用製剤または医薬製剤を提供する。本開示は、治療的有効量の当該製剤、及び任意に、１つ以上の薬学的に許容される担体を含む、治療用製剤、医薬製剤、美容製剤、または栄養用製剤を提供する。そのような医薬担体は、水等の液体であり得る。治療用製剤はまた、薬学的に使用することができる調製物への活性化合物の加工を促進する、賦形剤、アジュバント、香味剤等も含むことができる。適切な製剤は、選択される投与経路によって異なる。一実施形態では、治療用製剤及びそこに含有されるすべての成分は無菌である。好適な医薬担体の例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”に記載されている。そのような製剤は、患者への適切な投与のための形態が提供されるよう、治療的有効量の治療用製剤を好適な量の担体と共に含有する。製剤は、経腸投与方法に適しているべきである。
一実施形態では、製剤の投与は、全身投与であり得る。経口、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、脳室内、鼻腔内、経粘膜的、皮下、局所、直腸、及び他の様式の投与がすべて企図され、それらのあらゆる組み合わせも同様である。特定の実施形態では、本明細書に記載の製剤は、皮膚への投与により行われる（例えば、局所、経皮、及び／または皮下の投与、またはそれらの任意の組み合わせにより投与される）。本明細書に記載の製剤は、皮膚への長期適用のために、ガーゼ、パッド（粘着性または非粘着性）、包帯、及び／またはドレッシングに組み込まれ得る。特定の実施形態では、本明細書に記載の製剤は、本明細書に記載の製剤の経口投与と組み合わせて皮膚に投与される。その特定の実施形態では、本明細書に記載の製剤の経口投与は、皮膚への製剤の投与の前、最中、または後に実施される。本明細書に記載されるように、皮膚への投与は、局所、経皮、及び／または皮下の投与により達成され得る。
一実施形態では、注射の場合、活性成分を水溶液中に、一例では、生理学的に適合性のある緩衝液中に製剤化することができる。経粘膜投与の場合、浸透対象のバリアに適切な浸透剤が製剤に使用される。経口投与の場合、活性成分は、錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等に含めるのに好適な担体と組み合わせ可能である。製剤を、吸入療法に使用するために調製することもできる。吸入による投与の場合、製剤は、好適な噴霧剤を使用して、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー剤型の形態で送達され得る。製剤はまた、粉末として、吸入または他の経路により投与可能である。
本願で記載の製剤の治療的有効用量は、皮膚の健康なバリア完全性を反映する細胞間接着の所望強度の達成を目的として、当業者が決定することができる。皮膚細胞の増殖、皮膚細胞の分化、及び／または細胞間接着を示すマーカー遺伝子の発現の増加は、本明細書に記載のアッセイを使用して評価することができる。免疫組織染色、行動評価、及び／または電気生理学的手法も、皮膚のバリア完全性の評価に用いることができる。
いくつかの実施形態では、本開示による方法には、徐放性システムによる治療用製剤の投与が含まれる。好適な徐放性システムの例としては、好適な高分子材料（造形品の形態にある半透過性ポリマーマトリックス、例えば、フィルム、またはマイクロカプセル等）、好適な疎水性材料（例えば、許容される油中エマルジョンとして）またはイオン交換樹脂、及び微溶性誘導体（例えば、微溶性塩等）が挙げられる。徐放性製剤は、経口で、非経口で、大槽内に、腹腔内に、局所に（粉末、軟膏、ゲル、液滴または経皮吸収パッチによるものとして）、または口腔スプレーもしくは点鼻スプレーとして投与可能である。徐放性マトリックスとしては、ポリ乳酸、Ｌ－グルタミン酸とガンマ－エチル－Ｌ－グルタミン酸塩のコポリマー、ポリ（２－ヒドロキシメタクリル酸エチル）、エチレン酢酸ビニル、またはポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
一実施形態では、治療用製剤の一定かつ長期の投与量または注入を患者に提供するために、植え込み型薬物注入デバイスが使用され得る。そのようなデバイスは、能動型にも受動型にも分類され得る。
一実施形態では、イオン制御放出にポリマーを使用することができる。制御された薬物送達に使用するための様々な分解性及び非分解性のポリマーマトリックスが使用され得る。例えば、ブロックコポリマー、ポラキサマー４０７、ヒドロキシアパタイト、及びリポソームである。
本発明の医薬製剤を単独で使用しても、または疾患の治療において有効であるよう１つ以上の薬物との組み合わせて使用してもよい。製剤を、少なくとも１つの他の薬剤、例えば、安定化化合物または緩衝化合物と組み合わせて製剤化することもでき、それを、生理食塩水、緩衝生理食塩水、デキストロース、及び水が含まれるがこれらに限定されない、任意の無菌の生体適合性医薬担体に溶解させて投与することができる。本明細書で論じられている製剤の重要成分、細胞または影響因子に加え、製剤は、薬学的に使用することができる調製物への活性化合物の加工を促進する、賦形剤及び助剤を含む好適な薬学的に許容される担体を含有することができる。製剤は、薬学的に許容される担体または賦形剤を使用して単一剤形として調製される場合もあれば、複数用量の容器に含有される場合もある。
一実施形態では、製剤はさらに、他の増殖及び／または分化誘導物質を含有し得る。例としては、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、及びレチノイン酸が挙げられる。
製剤はさらに、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤等のような他の一般的に使用される添加物を含有し得、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤、滑沢剤等をさらに加えることによって、水溶液、懸濁液、エマルジョン等のような注射用製剤、丸剤、カプセル、顆粒、錠剤等に製剤化され得る。
本発明の食品製剤は、健康機能性食品中に含有され得る。健康機能性食品は、当該技術分野で一般的に用いられる方法に従って調製され得、一般的に使用される原料及び成分は、健康機能性食品の調製時に添加され得る。健康機能性食品に本明細書に記載の製剤を含める場合、製剤は、一般的に用いられる方法に従って、単独で、または別の健康機能性食品もしくは他の食品成分（複数可）と共に加えられ得る。活性成分の量は、使用目的（例えば、予防、健康改善、または治療介入）に応じて適切に決定され得る。食品製剤にはさらに、例えば、プレバイオティクス物質またはプロバイオティクス物質が含まれ得る。
食品の種類は限定されない。製剤を加えることのできる食品の例としては、肉、ソーセージ、パン、チョコレート、キャンディ、軽食、菓子、ピザ、ラーメン、他の麺類、ガム、アイスクリーム等の乳製品、スープ、飲料（ｂｅｖｅｒａｇｅ）、茶、飲料（ｄｒｉｎｋ）、アルコール飲料、複合ビタミン剤等が挙げられる。
キット（例えば、医薬用、治療用、美容用、または栄養用のパック）もまた本開示により包含される。提供されるキットは、本明細書に記載の医薬製剤または化合物及び容器（例えば、バイアル、アンプル、瓶、シリンジ、及び／またはディスペンサーのパッケージ、または他の好適な容器）を含み得る。いくつかの実施形態では、提供されるキットには、任意でさらに、本明細書に記載の医薬製剤または化合物の希釈または懸濁のための医薬品賦形剤を含む第２の容器が含まれる。いくつかの実施形態では、第１の容器及び第２の容器で提供される本明細書に記載の医薬製剤または化合物を合わせて１つの単位剤形を形成する。
したがって、一態様では、本明細書に記載の製剤を含む第１の容器が含まれるキットを提供する。ある特定の実施形態では、キットは、障害（例えば、皮膚障害）の治療を必要とする対象においてそれを行うのに有用である。ある特定の実施形態では、キットは、障害（例えば、皮膚障害の予防を必要とする対象においてそれを行うのに有用である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のキットにはさらに、キットに含まれる製剤を使用するための指示書が含まれる。本明細書に記載のキットには、Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）等の規制当局の要求に従った情報も含まれ得る。ある特定の実施形態では、キットに含まれる情報は、処方情報である。ある特定の実施形態では、キット及び指示書により、障害（例えば、皮膚障害）の治療及び／または予防を必要とする対象におけるそれらの実施が提供される。本明細書に記載のキットには、１つ以上の追加の本明細書に記載の医薬剤または他の薬剤が別々の製剤として含まれ得る。
投与方法
製剤は、多数の経路のうちのいずれかによって投与可能であり、それらには、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、脳室内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、非経口、局所、舌下、または直腸の手段が含まれるが、これらに限定されない。
例えば、「から本質的になる」を使用することにより、治療用製剤は、皮膚細胞のバリア完全性の改善に対する直接の有益もしくは有害な治療効果を有する、遊離アミノ酸、ジペプチド、オリゴペプチド、もしくはポリペプチドまたはタンパク質；ならびに単糖、二糖、オリゴ糖、多糖、及び炭水化物が含まれるがこれらに限定されない、特定されていないいかなる成分も含有しない。また、「から本質的になる」という用語を使用することにより、製剤は、皮膚細胞のバリア完全性の改善に対する治療効果を有していない物質を含み得、そのような成分としては、皮膚細胞のバリア完全性に影響を与えない、担体、賦形剤、アジュバント、香味剤等が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の製剤（例えば、局所製剤）は、皮膚バリアの修復を必要とする対象の皮膚への局所適用が可能であり、かかる製剤は、治療的有効量のアミノ酸配合物であって、アラニン、グルタミン、グリシン、及びセリンのうちの少なくとも１つ、またはそれらの塩を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、アミノ酸配合物；治療的有効量の植物エキス（例えば、植物エキス配合物）であって、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａエキス（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ；Ｂｕｒｓｅｒａｃｅａｅ科；オリバナム；フランキンセンス）を、単独で、あるいは質感付与（ｔｅｘｔｕｒｉｎｇ）剤及び／または充填剤（例えば、セルロース（微結晶性））；リン脂質（例えば、レシチンまたはホスファチジルコリン）；ならびに固結防止剤（例えば、シリカ、吸湿性用途において水を吸着する）のうちの少なくとも１つとの組み合わせで含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、植物エキス、ならびに任意に、皮膚科学的に許容される担体及び／または添加物を含み、治療的有効量のアミノ酸の濃度は０．１ｍＭ以上（例えば、０．３、０．５、０．７、０．９、１．１、１．３、１．５、１．７、１．９、２．１、２．３、２．５、２．７、２．９、３．１、３．３、３．５、３．７、３．９、４．１、４．３、４．５、４．７、４．９、５．１、５．３、５．５、５．７、５．９、６．１、６．３、６．５、６．７、６．９、７．１、７．３、７．５、７．７、７．９、８．１、８．３、８．５、８．７、８．９、９．１、９．３、９．５、９．７、９．９、１０．１、１０．３、１０．５）；１０ｍＭ以下（例えば、９．８、９．６、９．４、９．２、９、８．８、８．６、８．４、８．２、８、７．８、７．６、７．４、７．２、７、６．８、６．６、６．４、６．２、６、５．８、５．６、５．４、５．２、５、４．８、４．６、４．４、４．２、４、３．８、３．６、３．４、３．２、３、２．８、２．６、２．４、２．２、２、１．８、１．６、１．４、１．２、１、０．８、０．６、０．４、０．２、０．０８、０．０６、０．０４、０．０２）；または０．１ｍＭ～１０ｍＭ（例えば、０．２ｍＭ～９．９ｍＭ、０．３ｍＭ～９．８ｍＭ、０．４ｍＭ～９．７ｍＭ、０．５ｍＭ～９．６ｍＭ、０．６ｍＭ～９．５ｍＭ、０．７ｍＭ～９．４ｍＭ、０．８ｍＭ～９．３ｍＭ、０．９ｍＭ～９．２ｍＭ、１ｍＭ～９．１ｍＭ）、１．１ｍＭ～９ｍＭ、１．２ｍＭ～８．９ｍＭ、１．３ｍＭ～８．８ｍＭ、１．４ｍＭ～８．７ｍＭ、１．５ｍＭ～８．６ｍＭ、１．６ｍＭ～８．５ｍＭ、１．７ｍＭ～８．４ｍＭ、１．８ｍＭ～８．３ｍＭ、１．９ｍＭ～８．２ｍＭ、２ｍＭ～８．１ｍＭ、２．１ｍＭ～８ｍＭ、２．２ｍＭ～７．９ｍＭ、２．３ｍＭ～７．８ｍＭ、２．４ｍＭ～７．７ｍＭ、２．５ｍＭ～７．６ｍＭ、２．６ｍＭ～７．５ｍＭ、２．７ｍＭ～７．４ｍＭ、２．８ｍＭ～７．３ｍＭ、２．９ｍＭ～７．２ｍＭ、３ｍＭ～７．１ｍＭ、３．１ｍＭ～７ｍＭ、３．２ｍＭ～６．９ｍＭ、３．３ｍＭ～６．８ｍＭ、３．４ｍＭ～６．７ｍＭ、３．５ｍＭ～６．６ｍＭ、３．６ｍＭ～６．５ｍＭ、３．７ｍＭ～６．４ｍＭ、３．８ｍＭ～６．３ｍＭ、３．９ｍＭ～６．２ｍＭ、４ｍＭ～６．１ｍＭ、４．１ｍＭ～６ｍＭ、４．２ｍＭ～５．９ｍＭ、４．３ｍＭ～５．８ｍＭ、４．４ｍＭ～５．７ｍＭ、４．５ｍＭ～５．６ｍＭ、４．６ｍＭ～５．５ｍＭ、４．７ｍＭ～５．４ｍＭ、４．８ｍＭ～５．３ｍＭ、４．９ｍＭ～５．２ｍＭ、５ｍＭ～５．１ｍＭ）含まれ（またはそれを本質的に構成するか、またはそれを構成し）、治療的有効量の植物エキス（または植物エキス濃度）は、０．０１重量％以上（例えば、０．０３、０．０５、０．０７、０．０９、０．１１、０．１３、０．１５、０．１７、０．１９、０．２１、０．２３、０．２５、０．２７、０．２９、０．３１、０．３３、０．３５、０．３７、０．３９、０．４１、０．４３、０．４５、０．４７、０．４９、０．５１、０．５３、０．５５、０．５７、０．５９、０．６１、０．６３、０．６５、０．６７、０．６９、０．７１、０．７３、０．７５、０．７７、０．７９、０．８１、０．８３、０．８５、０．８７、０．８９、０．９１、０．９３、０．９５、０．９７、０．９９、１．１、１．３、１．５、１．７、１．９、２．１、２．３、２．５、２．７、２．９、３．１、３．３、３．５、３．７、３．９、４．１、４．３、４．５、４．７、４．９、５．１、５．３、５．５、５．７、５．９、６．１、６．３、６．５、６．７、６．９、７．１、７．３、７．５、７．７、７．９、８．１、８．３、８．５、８．７、８．９、９．１、９．３、９．５、９．７、９．９、１０．１、１０．３、１０．５、１０．７、１０．９、１１．１）；１０％以下（例えば、９．８、９．６、９．４、９．２、９、８．８、８．６、８．４、８．２、８、７．８、７．６、７．４、７．２、７、６．８、６．６、６．４、６．２、６、５．８、５．６、５．４、５．２、５、４．８、４．６、４．４、４．２、４、３．８、３．６、３．４、３．２、３、２．８、２．６、２．４、２．２、２、１．８、１．６、１．４、１．２、１、０．８、０．６、０．４、０．２、０．０８、０．０６、０．０４、０．０２、０．００８、０．００６、０．００４、０．００２）；または０．０１％～１０％（例えば、０．０２％～９．９％、０．０３％～９．８％、０．０４％～９．７％、０．０５％～９．６％、０．０６％～９．５％、０．０７％～９．４％、０．０８％～９．３％、０．０９％～９．２％、０．１％～９．１％、０．２％～９％、０．３％～８．９％、０．４％～８．８％、０．５％～８．７％、０．６％～８．６％、０．７％～８．５％、０．８％～８．４％、０．９％～８．３％、１％～８．２％、１．１％～８．１％、１．２％～８％、１．３％～７．９％、１．４％～７．８％、１．５％～７．７％、１．６％～７．６％、１．７％～７．５％、１．８％～７．４％、１．９％～７．３％、２％～７．２％、２．１％～７．１％、２．２％～７％、２．３％～６．９％、２．４％～６．８％、２．５％～６．７％、２．６％～６．６％、２．７％～６．５％、２．８％～６．４％、２．９％～６．３％、３％～６．２％、３．１％～６．１％、３．２％～６％、３．３％～５．９％、３．４％～５．８％、３．５％～５．７％、３．６％～５．６％、３．７％～５．５％、３．８％～５．４％、３．９％～５．３％、４％～５．２％、４．１％～５．１％、４．２％～５％、４．３％～４．９％、４．４％～４．８％、４．５％～４．７％）含まれる（またはそれを本質的に構成するか、またはそれを構成する）。
以下の実施例は、本記載の特定の態様を例示するものである。本明細書に記載の実施例及び実施形態は説明のみを目的としており、それに照らした様々な修正または変更が当業者に示唆され、本出願の趣旨及び範囲内に含まれる。さらに、本明細書に開示される任意のその実施形態の任意の要素または制限は、本明細書に開示される、任意の及び／またはすべての他の要素もしくは制限またはその任意の他の実施形態と（個々にまたは任意の組み合わせで）組み合わせが可能であり、そのような組み合わせはいずれも、それらに限定させることなく本明細書に記載の実施形態の範囲と共に企図される。実施例は単に実施形態及びその様々な態様の具体的な理解及び実施を提供するにすぎないため、限定するものとして実施例を解釈するべきではない。
実施例１：アミノ酸の試験
上皮皮膚バリアに対するアミノ酸処置の効果を試験するため、分化正常ヒト表皮ケラチノサイト（ＮＨＥＫ）の細胞モデルを用いた。３例の異なる健常ドナーに由来する市販のＮＨＥＫ（ＡＴＣＣ）を使用した。多変量解析に基づき、処置用の３種のアミノ酸、すなわち、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ及びＧｌｙを選択した。
マイクロアレイ遺伝子発現及びＲＮＡシークエンシング（ＲＮＡ－ｓｅｑ）解析を利用して、上方制御または下方制御（マーカー遺伝子により異なる）が皮膚のバリア機能改善への傾向を反映する特定のセットのマーカー遺伝子に焦点を当てて、分化ＮＨＥＫのパネルのトランスクリプトームを評価した。例えば、ケラチノサイトの分化及び／または増殖を促進するマーカー遺伝子の上方制御、ならびに、例えば、アポトーシス／細胞死及び／または炎症を促進するマーカー遺伝子の下方制御は、皮膚のバリア機能改善への傾向を反映する。対照的に、例えば、ケラチノサイトの分化及び／または増殖を促進するマーカー遺伝子の下方制御、ならびに、例えば、アポトーシス／細胞死及び／または炎症を促進するマーカー遺伝子の上方制御は、皮膚のバリア機能障害への傾向を反映する。
遺伝子アレイを使用して、２つのデータセットの比較解析を、様々なアミノ酸及びそれらの組み合わせでの処理後に一貫して差次的に［フィルター基準は、倍率変化が１．５（正または負）及びｐ値＜０．０５）］発現された遺伝子に焦点を当てて、３例の異なるドナーにおいて実施した。ｑＰＣＲを使用して、ｍＲＮＡ発現結果を評価した。ｑＰＣＲの結果により、差次的発現に関連するアレイ結果が確認され、それにより、遺伝子のパネルを検証した。
マーカー遺伝子：ＥＧＦ、ＦＧＦ、ＣＰＴ２、ＴＧＦＢ１、ＳＭＡＤ１、ＭＫＩ６７、ＰＰＡＲＧＣ１Ｂ、ＣＡＳＰ８及びＴＮＦＲＳＦ１０Ｄ、また、ＰＰＡＲＡ及びＰＰＡＲＤも調査されるマーカー遺伝子パネルに含めたが、これは、１つには、転写因子であるＰＰＡＲＧＣ１ＢがコアクチベーターのＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ、及びＰＰＡＲγをコードするためである。ＣＰＴ２（これは、ＰＰＡＲαの主要標的である）の顕著な上方制御により、パネルにＰＰＡＲＡ及びＰＰＡＲＤを含めることが強固になった。
アミノ酸の各々はまた、アミノ酸配合物に使用するための好適な濃度に達するよう調節された。したがって、それぞれの単一アミノ酸について好適な（例えば、無毒である、形態変化がない、治療的に有効な）濃度は、好適なアミノ酸配合物を開発する過程で決定された。
スコアリングシステム（上記のとおり）を含めた２例のドナーからのｑＰＣＲデータの比較解析により、一貫して効果が最も高い（Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｌａ）及び効果が最も低い（Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｐｒｏ、Ｔｙｒ）アミノ酸の組み合わせの２つのセットが特定された。例えば、図２を参照のこと。
最も効果的なアミノ酸の２つの組み合わせを、皮膚用製剤のための成分の初回セットとして５例の異なるドナーで試験し［コンボ＃１（Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ）及びコンボ＃２（Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ）］、１０の遺伝子、すなわち、ＥＧＦ、ＦＧＦ２、ＰＤＧＦ、ＣＰＴ２、ＴＧＭ４、ＰＰＡＲＤ、ＴＧＦＢ１、ＦＬＧ、ＭＫＩ６７、及びＴＮＦＲＳＦ１０Ｄに対するその効果を評価した。比較のために、最も効果が低いアミノ酸のセット（コンボ＃３）をｑＰＣＲ分析で使用した。例えば、図１を参照のこと。
実験からの結論は、最も効果的なアミノ酸の組み合わせ（コンボ＃１及びコンボ＃２）は、１０中６の試験した遺伝子の遺伝子発現が顕著に増加したのに対し（図１）、コンボ＃３は、大部分の遺伝子の転写産物に対して影響を与えない、またはＥＧＦの場合のように、下方制御さえしたということであった。対照的に、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーをコードするＴＮＦＲＳＦ１０ＤのｍＲＮＡ発現はコンボ＃１によって大幅に下方制御され、コンボ＃１の抗炎症／抗アポトーシスの機能性を示唆している。コンボ＃１及び＃２の最も顕著な効果は、ＥＧＦの転写の上方制御に対して検出された。まとめると、これらの結果は、全部またはランダムなアミノ酸配合物ではなく、特定のアミノ酸配合物の特定の組み合わせが、正常なバリア機能に重要なケラチノサイト遺伝子を上方制御することを示す。
これらの結果はさらに、多変量の相互依存データポイントを考慮したアミノ酸配合物の慎重な試験が、最良の有益な効果を得るために必要であることを示している。３例の異なる健常ドナーに由来するケラチノサイトにより提供されるような健康な皮膚との関連において、コンボ＃１及びコンボ＃２の各々が、対照に比べて特定されたマーカー遺伝子の多くの発現の統計学的に有意な増加を付与したことは注目に値する。損傷／機能低下した皮膚との関連において決定された結果は、本明細書に記載のコンボ＃１及びコンボ＃２ならびに他のアミノ酸配合物の有効性を実証する、さらに意義のある結果さえもたらす可能性がある。本明細書で提示される結果は、コンボ＃１及びコンボ＃２の効力を明確に示しており、特に、損傷／機能低下した皮膚との関連において、皮膚バリア増強についてのそれらの可能性を合理的に予測するものである。
本明細書で提示される結果はまた、皮膚のバリア完全性に対する有益な寄与をもたらすようにタンパク質が上方制御されることを示す。例えば、インボルクリンは、対照に比べてコンボ＃１またはコンボ＃２のいずれかによる処理後２４時間で統計学的に有意な程度上方制御された。例えば、図５を参照のこと。フィラグリンもまた、対照に比べてコンボ＃１またはコンボ＃２のいずれかによる処理後２４時間で統計学的に有意な程度上方制御された。例えば、図６を参照のこと。
好適な比のアミノ酸の特定の組み合わせは、相乗効果ならびに皮膚バリア完全性を改善及び／または回復させる調整能力を有した。特定のアミノ酸配合物は、全体として所望の相乗効果を提供するいくつかの細胞内経路を誘発する。
実施例２：実験方法
アミノ酸をそれまでに確立された濃度にて水中で混合し、アミノ酸欠乏培地に加える。
遺伝子発現：
ｍＲＮＡを抽出し、ｃＤＮＡに変換し、上記遺伝子のうち３４を含有するカスタムＴａｑＭａｎアレイ３８４ウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してｑＰＣＲ法により分析する。ｍＲＮＡ発現を正規化するために、ＧＡＰＤＨ、ＰＯＬＲ２Ａ、ＹＷＨＡＺ及びＰＧＫ１の４つの対照ハウスキーピング遺伝子を含める。アレイプレートには、合計３８の遺伝子が含有され、ｑＰＣＲの１回のランで１０の試料を分析することができる。
タンパク質分析：
ウエスタンブロット．ケラチノサイトまたは表皮の皮膚等価物を溶解バッファー中でホモジナイズし、タンパク質そ抽出して、ウエスタンブロットを標準プロトコルに従って実施する。以下の市販抗体を使用する：フィラグリン（＃ｓｃ－６６１９２、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏ）、ロリクリン（＃ａｂ１８３６４６）、インボルクリン（＃ａｂ６８）、ＴＧＭ２（＃ａｂ２３８６）（いずれもＡｂｃａｍ製）、β－アクチン（＃ＳＡＢ３５００３５０、Ｓｉｇｍａ）。
ウエスタンブロット分析は、労力が大きく、ハイスループットアッセイではないため、いくつかのタンパク質では代わりにＥＬＩＳＡを使用し、タンパク質のＥＬＩＳＡについて以前に公表されているすでに検証済みのアッセイを用いる。Ｌｕｍｉｎｅｘ ｘＭＡＰプラットフォームで、Ｍｉｌｌｉｐｌｅｘ ＭａｐＨｕｍａｎ Ｌｉｖｅｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｂｅａｄ Ｐａｎｅｌ ｈＡＮＧＰＴＬ４－ＭＡＧ及びＭｉｌｌｉｐｌｅｘ ＭａｐＨｕｍａｎ Ｓｋｉｎ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｂｅａｄ ＩＮＶＯＬ－ＭＡＧ（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）を使用してＡＮＧＰＴＬ４及びインボルクリンのイムノアッセイを行う。
統計：
対照と処理群の相違を片側ＡＮＯＶＡにより評価する。統計的には、意義のある変動は、タンパク質分析の場合は対照からの２０％以上の変動、及びｐ値がｐ＜０．０５での遺伝子発現の場合は正または負の倍率変化閾値が１．５と定義される。
実施例３：皮膚バリア機能を促進するアミノ酸の追加の有効な組み合わせを定義する実験計画及び方法
上記のアミノ酸配合物に加え、いくつかの他の配合物、例えば、Ｔｒｐ及び／またはＡｒｇを含めて試験し、これらのアミノ酸を含めることでさらなる皮膚科学的利益が付与されるかどうかを決定する。これらの２つのアミノ酸は予備スクリーニングで正の効果を示したため、それらは本明細書に記載のアミノ酸製剤に含めるための魅力的な候補となっている。最初に、以下のアミノ酸の組み合わせを試験する：Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ（コンボ＃１）；Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ（コンボ＃２）；Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ；Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ；Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ；Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ；及びＡｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ。
上記の５例の異なるドナーの分化した正常初代ケラチノサイト、及び市販の表皮の皮膚等価物（３次元モデル）（ＥＰＩ－２００，ＭａｔＴｅｃｈ，Ａｓｈｌａｎｄ，ＭＡ）を使用して実験を行う。そのような三次元培養はヒト表皮に近く、皮膚研究において一般的に使用されている。適切な実験条件を保証するために、特定のアミノ酸配合物による処理の時間中は実験をアミノ酸欠乏培地中で行う。アミノ酸は、本明細書に記載の製剤の重要な成分を構成するため、培地中に通常存在するアミノ酸の存在が結果を不明瞭にする可能性があり、したがって、対照としてアミノ酸欠乏培地の選択に至る。細胞または等価物を、アミノ酸の組み合わせにより４時間または２４時間処理する。ケラチノサイトの分化は、ＦＢＳ不含培地（アミノ酸欠乏培地）中での処理前に、それらを１．２ｍＭ ＣａＣｌ２の存在下で４８時間培養することによって誘導される。
最初に、以前に試験したパネルが含まれる一連の古典的皮膚バリア関連遺伝子を調査する。バリアまたはバリア形成過程の主要成分をコードする以下の遺伝子をアレイに含める：成長因子ＥＧＦ、ＴＧＦＢ１、ＦＧＦ２、ＰＤＧＦ、最終分化マーカー、例えば、フィラグリン（ＦＬＧ）、ロリクリン（ＬＯＲ）、ＴＧＭ４、ＣＯＲＩＮ、ＫＲＴ６、ＫＲＴ１６、ＳＦＮ、ＳＰＲＲ２Ｈ及びｌａｔｅ ｃｏｒｎｉｆｉｅｄ ｅｎｖｅｌｏｐｅ遺伝子（ＬＣＥ１、ＬＣＥ３、Ｓ１００Ａ８／Ａ９）；脂質代謝制御因子、例えば、ＰＰＡＲＡ、ＰＰＡＲＤ、ＣＰＴ２、ＰＮＰＬＡ１、ＦＡＳＮ、ＵＧＣＧ、ＨＭＧＣＲ、ＰＬＡ２Ｇ５、ＥＬＯＶＬ；接着構造（ＣＬＤＮ４、ＣＬＮＤ７、ＤＳＣ１、ＤＳＣ２、ＯＣＬＮ、ＴＪＰ１及びＴＪＰ２）；水チャネルＡＱＰ３ならびに皮膚バリア完全性遺伝子：ＳＰＩＮＫ５、ＫＬＫ５、ＫＬＫ７。カスタムＴａｑＭａｎアレイプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して上記遺伝子のｍＲＮＡ発現のハイスループット分析を実施する。異なるアミノ酸配合物で処理した後に共発現した遺伝子の割合（％）を決定する。インボルクリン、ロリクリン、ＴＧＭ２及びＡＮＧＰＴＬ等の架橋タンパク質の発現レベルを、標準プロトコルを使用してウエスタンブロット分析またはＥＬＩＳＡによって評価する。
実施例２に記載のように方法を実施する。
実施例４：有効なアミノ酸配合物を評価及び特定するための他のモデル系
本明細書に記載のアミノ酸製剤の効果を評価するために、バリアが未熟であるかまたは影響を受けているケラチノサイトの代替モデルを試験する。そのようなモデル系としては、例えば、未分化ケラチノサイト（低いカルシウム濃度（０．０３ｍＭ）で培養）が挙げられる。これらの細胞は、未熟上皮バリアを有し、分化ケラチノサイトが、処理前の２４時間、低Ｃａ２＋含有培地（０．０３ｍＭ）に切り替えられている。上皮細胞にＣａ２＋が欠乏すると、ＴＪが開き、それにより透過性バリアが破壊されることが示されている。この過程は、Ｃａ２＋補充により回復し、Ｔｈ２サイトカイン、すなわち、ＩＬ－４（５０ｎｇ／ｍＬ）及びＩＬ－１３（５０ｎｇ／ｍＬ）で２４時間処理された分化ケラチノサイトではフィラグリンの発現が下方制御された。
実施例５：正常皮膚及び機能低下皮膚のインビトロモデル及びエクスビボモデルにおける、皮膚バリア修復に対するアミノ酸配合物の局所投与の有効性を評価する実験計画及び方法
本明細書に記載のアミノ酸製剤の有効性評価の次のステップは局所投与により試験され、角質層表面に直接適用することによって達成される。正常表皮皮膚等価物及び未熟な表皮皮膚等価物（ＥＰＩ－２００及びＥＰＩ－２０，ＭａｔＴｅｋ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ａｓｈｌａｎｄ，ＭＡ）ならびに正常皮膚外植片及び脱脂（テープストリップしたもの）皮膚外植片を、正常皮膚モデル及び機能低下皮膚モデルとして使用する。腹部形成術を受けている正常ヒト成人から取得した全層ヒト皮膚が研究用に商業的に利用可能であり、Ｚｅｎ Ｂｉｏ（Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ）から入手する。例えば、実施例１に記載の、主要バリアマーカーの発現評価に加え、ＴＪタンパク質も調査する。ＴＪタンパク質は、健康な皮膚において経表皮水分蒸散（ＴＥＷＬ）を防ぐ正常なバリア機能に関与している。したがって、ＴＪタンパク質の発現を、ウエスタンブロット分析及び免疫組織染色により評価する。経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）測定値も、バリア完全性及びＴＪ動態の指標として含める。フィラグリン、インボルクリン、及びロリクリンの発現もまた、実施例１にあるように実施する。
方法：
エクスビボモデル：
ヒト皮膚外植片を使用してエクスビボ研究を実施する。腹部皮膚（Ｚｅｎ Ｂｉｏ）から皮下脂肪を除去し、０．９３ｃｍ２の皮膚生検を無菌条件下で準備し、５％ＣＯ２加湿雰囲気下、ケラチノサイト増殖培地に入れる。鱗状脱脂皮膚を人工的に誘導するために、腹部皮膚を最初に標準プロトコルに従ってテープストリップし、その後、生検を準備する。２４時間の順化の後、アミノ酸配合物を２４時間ごとに合計７日間、局所に適用する。皮膚外植片を、２４時間目、４８時間目、７２時間目及び実験終了時の遺伝子及びタンパク質の発現レベルについて分析する。
３次元モデルにおける経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）の測定。
ＴＥＥＲの場合、未熟表皮皮膚等価物（ＥＰＩ－２０，ＭａｔＴｅｋ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ａｓｈｌａｎｄ，ＭＡ）を、１００ｎｇ／ｍｌ ＩＬ－４、１００ｎｇ／ｍｌ ＩＬ－１３、５０ｎｇ／ｍｌ ＩＬ－３１及び３０ｎｇ／ｍｌ ＴＮＦα（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）を含有する培地に先に記載のとおり移す。アミノ酸配合物を、サイトカインでの前処理の４時間後、２４時間ごとに局所に適用する。Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ ＥＲＳ－２ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｖｏｌｔ－Ｏｈｍ Ｍｅｔｅｒ（Ｍｉｌｉｐｏｒｅ）を使用して０時間目、２４時間目、及び４８時間目にＴＥＥＲを測定する。時間０（１００％）から時間２４時間の間のＴＥＥＲ変化率は、以下のように表される：（ＴＥＥＲ２４時間／ＴＥＥＲ０時間）×１００。実験終了時、皮膚等価物を、ｍＲＮＡ及びタンパク質の発現分析に使用する。
ｑＰＣＲ分析。
３８の遺伝子のアレイの発現を、カスタムＴａｑＭａｎアレイプレートを使用して実施例１及び実施例２に記載のとおり実施する。
タンパク質分析：
ウエスタンブロット：
フィラグリン、インボルクリン、ロリクリン、ＡＮＧＰＴＬ４及びＴＧＭ－２の発現を実施例１及び実施例２に記載のとおり実施する。
免疫組織化学染色。
アミノ酸配合物で局所処理された皮膚外植片を２４時間ごとに再び処理しながら７日間インキュベートし、実験終了時の染色用に回収する。組織を１０％緩衝中性ホルマリン溶液中で固定する。固定した組織を包埋し、５μｍ厚の切片を調製する。免疫組織染色分析を標準プロトコルを使用して実施する。切片をキシレンで脱パラフィンし、エタノール中で水和し、水中で洗浄する。非特異的結合を、マウスＩＧブロッキング試薬でブロッキングする。以下の一次抗体を使用する：クローディン－１（ＪＡＹ．８）、オクルディン（ＯＣ－３Ｆ１０）、ＺＯ－１（ＺＯ１－１Ａ１２）（いずれもＺｙｍｅｄ製）、または記載のアイソタイプ対照。その後、組織切片を適切なビオチン化二次抗体と共にインキュベートし、ＤＡＢ Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｋｉｔ（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用して抗体結合を視覚化する。染色を顕微鏡観察により評価する。
実施例６：材料および方法
細胞培養及び治療剤
ＲＮＡ分析用の実験試料を調製するために、ヒト初代ケラチノサイトを、単一アミノ酸及び／またはアミノ酸配合物のいずれかであるアミノ酸（複数可）のパネルで処理した。
初代正常ヒト成人ケラチノサイト（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＰＣＳ－２００－０１１）を、増殖添加物（Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｋｉｔ、ＡＴＣＣカタログ番号ＰＣＳ－２００－０４０）を含む真皮細胞基礎培地（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＰＣＳ－２００－０３０）中で培養した。細胞増殖のため、培地を週３回交換した。実験では、６ウェルプレートに細胞を２０，０００細胞／ウェルの密度で播種した。細胞が１００％コンフルエントな状態に達したら、ＣａＣｌ２を加えて最終濃度を１．８ｍＭとし、２４時間置いて、分化を誘導した。処理はいずれも、１．８ｍＭ ＣａＣｌ２の存在下、アミノ酸欠乏培地（塩化コリン ０．０２８５ｍＭ、Ｄ－パントテン酸カルシウム ０．００８３８ｍＭ、葉酸 ０．００９ｍＭ、ニコチン酸アミド ０．０３ｍＭ、ピリドキシン塩酸塩 ０．０２ｍＭ、リボフラビン ０．００１ｍＭ、チアミン塩酸塩 ０．０１ｍＭ、Ｍｙｏ－イノシトール ０．０４ｍＭ、塩化カルシウム１．８ｍＭ、硝酸第二鉄 ２．４７Ｅ－４ｍＭ、硫酸マグネシウム ０．８ｍＭ、塩化カリウム ５．３ｍＭ、炭酸水素ナトリウム ４４ｍＭ、塩化ナトリウム １１０．３ｍＭ、リン酸一ナトリウム ０．９ｍＭ、Ｄ－グルコース ２５ｍＭ、ピルビン酸ナトリウム １ｍＭ）中で４時間実施された。４ＧＡＡ配合物はグリシン、グルタミン、セリン、及びアラニンを含有し、４ｍＭ（１：１：１：１）の総濃度で使用した。３ＢＡＡ配合物は、システイン（１ｍＭ）、ヒスチジン（０．５ｍＭ）、チロシン（１ｍＭ）を含有した。Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ樹脂エキス、レシチン、微結晶性セルロース、及びシリカを含有する植物エキス配合物を、アミノ酸欠乏培地に溶解させ、濾過し、製剤の０．１ｗ／ｗ％～１ｗ／ｗ％の濃度で使用した。
リアルタイムＲＴ－ＰＣＲ分析：
ＮｕｃｌｅｏＳｐｉｎ ＲＮＡ Ｐｌｕｓキット（Ｍａｃｈｅｒｅｙ Ｎａｇｅｌ）を使用して細胞ＲＮＡを単離した。１μｇの全ＲＮＡを用いてＨｉｇｈ－Ｃａｐａｃｉｔｙ ｃＤＮＡ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してｃＤＮＡ合成を実施した。ＥＧＦ、ＭＹＣ、ＧＡＰＤＨ、ＹＷＨＡＺのＴａｑＭａｎＧｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ａｓｓａｙｓ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してＲＴ産物を増幅させた。ＳｔｅｐＯｎｅ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して検出を実施した。遺伝子発現のレベルの差を、デルタＣｔ法を使用して相対定量により決定した。
装置、材料、試薬、及び消耗品
コンフルエントな分化初代ヒトケラチノサイトを６ウェルプレートで使用した。本明細書に記載の実験では以下を使用した：
滅菌ＲＮａｓｅ不含微量遠心チューブ（１．７ｍＬ）及びコニカル（５０ｍＬ及び１５ｍＬ）チューブ。
ピペット、マルチチャンネルピペット、ピペットコントローラー（Ａｉｄ）、セロロジカルピペット及びピペットチップ、アスピレーティングピペット。
滅菌イソプロピルアルコール（ＳＩＰＡ、７０％）。
ダルベッコ培地。
アミノ酸：セリン、グリシン、グルタミン、ヒスチジン、バリン、チロシン、トレオニン、アスパラギン酸、または実験上の必要性に基づく他のアミノ酸。
真空ライン／真空ポンプ、及びポンプ廃棄物回収容器。
シリンジ（３０ｍＬ）、シリンジフィルター（２５ｍｍ ＰＥＳ；０．２２ミクロン）、シリンジニードル（１８Ｇ）。
秤量用消耗品：紙、スパチュラ等。
実験装置：バイオセイフティキャビネット（ＢＳＣ）、ウォーターバス（３７℃）、５％ＣＯ２インキュベーター（３７℃）冷蔵庫（４℃）、分析用天秤、加熱／撹拌プレート。
Figure 2025501331000002
アミノ酸治療剤の調製
実験開始の１週間以内に治療剤を調製した。ウォーターバスを３７℃に予熱した。ＤＭＥＭを取り出し、ＢＳＣに無菌的に移した。必要体積のＤＭＥＭ（２ｍｌ／ウェル）をピペットでコニカルチューブ（５０ｍＬ）に採取し、それを加熱したウォーターバス中で３０分間、予備加温した。他の必要材料であるコニカルチューブ（５０ｍＬ）、シリンジ（３０ｍＬ）、ニードル（１８Ｇ）、及びミクロンシリンジフィルター（２５ｍｍ；０．２２ミクロン）をＢＳＣに無菌的に移した。コニカルチューブ（５０ｍＬ）に単一アミノ酸（４ｍＭ、２０ｍＭ）、４アミノ酸配合物（４ｍＭ、２０ｍＭ）、またはＥＮＴＥＲＡＤＥ（商標）のいずれかのラベルを付け、治療に必要なアミノ酸を準備した（表２を参照のこと）。
各アミノ酸の適切な量（表２を参照のこと）を量り分けてから、それらをそれぞれのコニカルチューブに移した。４ＡＡ処方と「ＥＮＴＥＲＡＤＥ（登録商標）」用のアミノ酸は、個々に量り分けて、その後で指定されたチューブ内に移し、一緒にラベル付けするべきである。乾燥アミノ酸及び予備加温したＤＭＥＭを含有するコニカルチューブ（５０ｍＬ）のすべてをＢＳＣに無菌的に移した。セロロジカルピペットを使用して表２に従ったチューブ内にＤＭＥＭを移した。
すべてのチューブを、混合物に細片が含まれず、均一になるまでボルテックスし、その後、均一混合物を無菌的にＢＳＣに戻した。
混合物が、ボルテックスするだけでは完全に溶液にならない場合、小型撹拌子をコニカルチューブ（５０ｍＬ）内に入れ、その後、水が半分まで入ったビーカーにコニカルチューブを入れ、溶液が均一になるまで加熱／撹拌プレート（５０℃／８００ｒｐｍ）を約１０分間使用する。
別のラックで、新しいコニカルチューブ（５０ｍＬ）セットに、各アミノ酸またはアミノ酸配合物についてＡＡ名、濃度、及び日付を記載したラベルを付けた。
ニードル（１８Ｇ）をシリンジ（１０ｍＬ）に取り付け、ＡＡ「培地」チューブのうちの１つの全内容物を吸引した。ニードルを取り外し、シリンジフィルター（１３ｍｍ、０．２２ミクロン）をシリンジ（１０ｍＬ）に取り付けた。シリンジフィルター（２５ｍｍ、０．２２ミクロン）を、対応するアミノ酸（ＡＡ）「治療」ラベルの付いたチューブにかぶせて配し、混合物を、シリンジ内で押してフィルターを通してチューブ内へ出し、直ちにキャップをした。これを必要に応じて繰り返し、その際、１００ｍＬの濾過ごとに、または各アミノ酸の試料と試料の間にフィルターを交換した。
各ＡＡまたはＡＡ配合物ごとにシリンジ濾過ステップを繰り返し、交差汚染を回避するために、各ＡＡまたはＡＡ配合物の間でシリンジ、ニードル、及びフィルターを交換した。
Figure 2025501331000003
アミノ酸治療
ＰＢＳ及びＡＡ治療剤を、水浴中（３７℃）で３０分間予備加温した。「分化ケラチノサイト」を含有する６ウェルプレートを、５％ＣＯ２インキュベーター（３７℃）からＢＳＣに無菌的に移した。６ウェルプレートの蓋に、日付、イニシャル、継代数、細胞ファミリー、及び標的治療を記載したラベルを付けた。プレートの蓋のウェル印字部に、Ｔ＃（治療ウェル）またはＣ＃（ＰＢＳのみのウェル）のラベル付けをした。
各ウェルからの培地を吸引し、２．０ｍＬのＰＢＳで洗浄した。
各ウェルからのＰＢＳを吸引し、加える治療剤がプレートのラベルに対応していることを確認しながら２．０ｍＬのＡＡ治療剤をウェルに加えた。（セリン治療剤は、セリンのラベルの付いたプレートのウェルにのみ入れた）。
残りの対照ウェルには、各プレートにおいて２ｍＬのＤＭＥＭを充填し、２次容器の６ウェルプレートを５％ＣＯ２インキュベーター（３７℃）に移し、実験に基づいてインキュベートした。
インキュベーション時間が完了したら、「処理済み」細胞を取り出し、ＲＮＡ／タンパク質の抽出用にＢＳＣに移した。
実施例７：製剤の調製
本明細書に開示の製剤または局所製剤を調製する例示的方法には、以下のステップが含まれた：
グリセリンにキサンタンガムを分散させた。
均一になるまで混合し、その後、水を加えた。
均一になるまで混合した。
表３の段階Ａの成分を８０℃の温度に加熱した。
表３の段階Ｂの成分を８０℃の温度に別個に加熱した。
両段階が８０℃の状態で、段階Ａに段階Ｂを激しく混合しながら加え、その後、熱から外し、段階Ａと段階Ｂとのバッチを形成した。
バッチ温度が４０℃を下回ったら、バッチに表３の段階Ｃの成分を加えた。
その後、脱イオン水を適量用いてバッチを１００％にする。ここで試験した様々なアミノ酸を、アラニン、グルタミン、グリシン、及びセリンが含まれる、ここで調製した製剤と組み合わせる。
Figure 2025501331000004
実施例８：単独または一緒にしたアミノ酸配合物及び植物エキス配合物のＥＧＦ発現比較
異なるドナーからのケラチノサイトを、完全分化後にアミノ酸不含培地中で４時間培養し、並行して、１ｍＭもしくは４ｍＭのアミノ酸配合物（４ＧＡＡ；アラニン、グルタミン、グリシン、セリン）及び／または０．２５％、０．５％、もしくは１％（ｗ／ｗ％）の濃度のＢｏｓｗｅｌｌｉａ植物エキス配合物（ＢＳＷまたはＢＳＸＬ）で処理した（その場合、組み合わせは、４ＧＡＡ ４ｍＭ／１％ＢＳＷ（図７Ａ）；４ＧＡＡ １ｍＭ／０．２５％ＢＳＷ（図７Ｂ）；４ＧＡＡ ４ｍＭ／０．５％ＢＳＷ（図７Ｃ）；４ＧＡＡ １ｍＭ／０．５％ＢＳＷ（図７Ｄ）である）。
細胞を回収し、ＲＮＡ（ＥＧＦ ｍＲＮＡ）を抽出して、ハウスキーピング遺伝子としてＧＡＰＤＨを用いてｑＰＣＲ分析を実施した。図７Ａ～７Ｄを参照のこと。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１（未処理対照（ＣＴＲまたはＣＴＲ ｕｎｔｒ）との対比）。
実施例９：ドナーＧの、単独または一緒にしたアミノ酸配合物及び植物エキス配合物のＥＧＦ ｍＲＮＡの倍率変化の比較
ドナーＧからのケラチノサイトを、完全分化後にアミノ酸不含培地中で４時間培養し、並行して、１ｍＭもしくは４ｍＭのアミノ酸配合物（４ＧＡＡ；アラニン、グルタミン、グリシン、セリン）及び／または０．１％、０．２５％もしくは０．５％（ｗ／ｗ％）の濃度の植物エキス配合物（ＢＳＸＬ）で処理した（その場合、組み合わせは、４ＧＡＡ １ｍＭ／０．２５％ＢＳＸＬ及び４ＧＡＡ ４ｍＭ／０．５％ＢＳＸＬである）。
細胞を回収し、ＲＮＡ（ＥＧＦ ｍＲＮＡ）を抽出して、ハウスキーピング遺伝子としてＧＡＰＤＨを用いてｑＰＣＲ分析を実施した。図８Ａ及び８Ｂを参照のこと。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１（未処理対照（ｃｔｒ）との対比）。
実施例１０：ドナーＯの、単独または一緒にしたアミノ酸配合物及び植物エキス配合物のＥＧＦ ｍＲＮＡの倍率変化の比較
ドナーＯからのケラチノサイトを、完全分化後にアミノ酸不含培地中で４時間培養し、並行して、１ｍＭもしくは４ｍＭのアミノ酸配合物（４ＧＡＡ；アラニン、グルタミン、グリシン、セリン）及び／または０．２５％もしくは１％（ｗ／ｗ％）の濃度の植物エキス配合物（ＢＳＸＬ）で処理した（その場合、組み合わせは、ＢＳＸＬ ０．２５％／１ｍＭ ４ＧＡＡ及びＢＳＸＬ １％／４ｍＭ ４ＧＡＡである）。
細胞を回収し、ＲＮＡ（ＥＧＦ ｍＲＮＡ）を抽出して、ハウスキーピング遺伝子としてＧＡＰＤＨを用いてｑＰＣＲ分析を実施した。図９Ａ及び９Ｂを参照のこと。＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ≦０．００１（未処理対照（ＣＴＲ ｕｎｔｒ）との対比）。
実施例１１：単独または一緒にしたアミノ酸配合物及び植物エキス配合物のＥＧＦ ｍＲＮＡの倍率変化の比較
ドナーＧからのケラチノサイトを、完全分化後にアミノ酸不含培地中で４時間培養し、並行して、アミノ配合物（４ｍＭの４ＧＡＡ：アラニン、グルタミン、グリシン、セリン；３ＢＡＡ：システイン（Ｃｙｓ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、チロシン（Ｔｙｒ）：Ｃｙｓ １ｍＭ、Ｈｉｓ ０．５ｍＭ、Ｔｙｒ １ｍＭ）及び／または０．５％の植物エキス配合物（ＢＳＸＬ）及び／またはピペロニル酸（１００μｍ；ＰＡ）で処理した（その場合、組み合わせは、４ＧＡＡ ４ｍＭ／０．５％ＢＳＸＬ；３ＢＡＡ ２．５ｍＭ／０．５％ＢＳＸＬ；４ＧＡＡ ４ｍＭ／１００μＭ ＰＡ；３ＢＡＡ ２．５ｍＭ／１００μＭ ＰＡである）。
同じ実験を、同様の細胞及び異なるアミノ酸の組み合わせ、ならびにＥＧＦＲ（ＥＧＦ受容体）を上方制御する化合物（ＰＡ）を用いて実施した。
細胞を回収し、ＲＮＡ（ＥＧＦ ｍＲＮＡ）を抽出して、ハウスキーピング遺伝子としてＧＡＰＤＨを用いてｑＰＣＲ分析を実施した。図１０Ａ及び１０Ｂを参照のこと。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ≦０．０１、＊＊＊ｐ≦０．００１（未処理対照（ＣＴＲ）との対比）。
実施例１２：ドナーＧの、単独または一緒にしたアミノ酸配合物及び植物エキス配合物のＥＧＦ ｍＲＮＡの倍率変化の比較
ドナーＧからのケラチノサイトを、完全分化後にアミノ酸不含培地中で４時間培養し、並行して、アミノ配合物（４ｍＭの４ＧＡＡ：アラニン、グルタミン、グリシン、セリン；３ＢＡＡ：システイン（Ｃｙｓ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、チロシン（Ｔｙｒ）：Ｃｙｓ １ｍＭ、Ｈｉｓ ０．５ｍＭ、Ｔｙｒ １ｍＭ）及び／または０．５％の植物エキス配合物（ＢＳＸＬ）及び／またはピペロニル酸（２００μｍ；ＰＡ）で処理した（その場合、組み合わせは、４ＧＡＡ ４ｍＭ／０．５％ＢＳＸＬ；３ＢＡＡ ２．５ｍＭ／０．５％ＢＳＸＬ；４ＧＡＡ ４ｍＭ／２００μＭ ＰＡ；３ＢＡＡ ２．５ｍＭ／２００μＭ ＰＡである）。
同じ実験を、同様の細胞及び異なるアミノ酸の組み合わせ、ならびにＥＧＦＲ（ＥＧＦ受容体）を上方制御する化合物（ＰＡ）を用いて実施した。
細胞を回収し、ＲＮＡ（ＥＧＦ ｍＲＮＡ）を抽出して、ハウスキーピング遺伝子としてＧＡＰＤＨを用いてｑＰＣＲ分析を実施した。図１１Ａ及び１１Ｂを参照のこと。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ≦０．０１、＊＊＊ｐ≦０．００１（未処理対照（ＣＴＲ）との対比）。
実施例１３：ドナーＯの、単独または一緒にしたアミノ酸配合物、植物エキス、及び植物エキス配合物のＥＧＦ ｍＲＮＡの倍率変化の比較
ドナーＯからのケラチノサイトを、完全分化後にアミノ酸不含培地中で４時間培養し、並行して、１ｍＭもしくは４ｍＭのアミノ配合物（４ＧＡＡ；アラニン、グルタミン、グリシン、セリン）及び／または０．２５％の植物エキス配合物（ＢＳＸＬ）及び／または２μＭ、１０μＭ、及び５０μＭの濃度のボスウェル酸（ＢＡ）で処理した（その場合、組み合わせは、４ＧＡＡ １ｍＭ／０．２５％ＢＳＸＬ；４ＧＡＡ ４ｍＭ／０．２５％ＢＳＸＬ；４ＧＡＡ １ｍＭ／１０μＭ ＢＡ；４ＧＡＡ １ｍＭ／２μＭ ＢＡ；４ＧＡＡ １ｍＭ／５０μＭ ＢＡである）。
細胞を回収し、ＲＮＡ（ＥＧＦ ｍＲＮＡ）を抽出して、ハウスキーピング遺伝子としてＧＡＰＤＨを用いてｑＰＣＲ分析を実施した。図１２Ａ及び１２Ｂを参照のこと。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ≦０．０１、＊＊＊ｐ≦０．００１（未処理対照（ＣＴＲ）との対比）。
実施例１４：ドナーＡの、単独または一緒にしたアミノ酸配合物及び植物エキス配合物のＥＧＦ ｍＲＮＡの倍率変化の比較
ドナーＡからのケラチノサイトを、完全分化後にアミノ酸不含培地中で４時間培養し、並行して、４ｍＭのアミノ配合物（４ＧＡＡ：アラニン、グルタミン、グリシン、セリン；４ＯＡＡ：アスパラギン酸、イソロイシン、チロシン、バリン）及び／または０．５％の植物エキス配合物（ＢＳＸＬ）で処理した（その場合、組み合わせは、４ＧＡＡ ４ｍＭ／０．５％ＢＳＸＬ；４ＯＡＡ ４ｍＭ／０．５％ＢＳＸＬである）。
細胞を回収し、ＲＮＡ（ＥＧＦ ｍＲＮＡ）を抽出して、ハウスキーピング遺伝子としてＧＡＰＤＨを用いてｑＰＣＲ分析を実施した。図１３Ａ及び１３Ｂを参照のこと。＊＊＊ｐ≦０．００１（未処理対照（ＣＴＲ）との対比）。
実施例１５：単独または一緒にしたアミノ酸配合物及び植物エキス配合物のＥＧＦ ｍＲＮＡの倍率変化の比較
ドナーＡ（ｎ＝１）、ドナーＧ（ｎ＝３）、及びドナーＴ（ｎ＝２）からのケラチノサイトを、完全分化後にアミノ酸不含培地中で４時間培養し、並行して、４ｍＭのアミノ配合物（４ＧＡＡ：アラニン、グルタミン、グリシン、セリン）及び／または０．５％の植物エキス配合物（ＢＳＸＬ）で処理した（その場合、組み合わせは、４ＧＡＡ ４ｍＭ／０．５％ＢＳＸＬである）。
細胞を回収し、ＲＮＡ（ＥＧＦ ｍＲＮＡ）を抽出して、ハウスキーピング遺伝子としてＧＡＰＤＨを用いてｑＰＣＲ分析を実施した。平均（図１４Ａ～１４Ｃ）を参照のこと。＊ｐ≦０．０５（未処理対照（ＣＴＲ）との対比）。
実施例１６：経表皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）変化の試験
経表皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）の変化を決定するために、被験物質（実薬（４ＧＡＡ）、左棒；プラセボ、右棒）を１２名の対象の皮膚に５日間適用し、その後、対象は、１５回の反復テープストリップを受けた。図１５Ａ及び１５Ｂを参照のこと。実薬４ＧＡＡアミノ酸配合物は、油／水型（Ｏ／Ｗ）ビヒクル中にアラニン（４％）、グルタミン（４％）、グリシン（４％）、セリン（４％）を１２％の総濃度で含有し、及びプラセボであった。ベースラインである１日目は、テープストリッピング直後のものであった。２日目、３日目、及び５日目は、それぞれ、被験物質の１日２回の処置後のものである。
実施例１７：皮膚水分量の測定
皮膚バリア改善を決定するために、被験物質（未処置対照；プラセボ；実薬アミノ酸（４ＧＡＡ））を２５名の対象の皮膚に５日間適用し、その後、対象は、１５回の反復テープストリップを受けた。図１６を参照のこと。対照は、未処置を表し（３日目の上のグラフ線；挿入図では左棒）、プラセボは、実薬を含まない水／油／水型（Ｗ／Ｏ／Ｗ）ビヒクルを表し（３日目の中央のグラフ線；挿入図では中央の棒）、アミノ酸は、Ｗ／Ｏ／Ｗビヒクルに溶解させた４アミノ酸配合物（Ａｌａ（４％）、Ｇｌｎ（４％）、Ｇｌｙ（４％）、Ｓｅｒ（４％）を表す（３日目の下のグラフ線；挿入図では右棒）。＊、ｐ値≦０．０５。挿入図：対照（左）、プラセボ（中央）、アミノ酸（右）。
角質水分測定法（Ｃｏｒｎｅｏｍｅｔｒｙ）を使用して、対象の皮膚の表層（角質層）の皮膚水分量を評価した。
本開示の範囲及び趣旨から逸脱することなく上記の主題に様々な変更行うことができるため、上記の説明に含まれるか、または添付の特許請求の範囲で定義されるすべての主題は、本開示を説明及び例示すると解釈されることが意図される。上記の教示に鑑みて本開示の多くの修正及び変形が可能である。したがって、本記載は、そのような、添付の特許請求の範囲内に入るすべての代替案、修正及び変更を包含することが意図される。
本明細書で引用または参照されるすべての文書、及び本明細書で引用した文書中で引用または参照されているすべての文書は、本明細書中または参照により本明細書に組み込まれる任意の文書中で言及されている任意の製品に関する、任意の製造者の指示書、説明、製品仕様、及び製品シートと併せて、参照により本明細書に組み込まれ、それらを本開示の実施において用いてよい。

Claims (75)

  1. 皮膚への投与のための製剤であって、
    遊離アミノ酸として、治療的有効量の、グルタミン、グリシン、アラニン、及びセリン、またはそれらの塩の、配合物、ならびに
    任意に、治療的有効量の少なくとも１つの追加の、バリン、イソロイシン、アルギニン、トレオニン、またはトリプトファンの遊離アミノ酸、またはそれらの塩、またはそれらの任意の組み合わせを含み、
    ここで、前記治療的有効量の、グルタミン、グリシン、アラニン、及びセリン、またはそれらの塩の、前記配合物、ならびに前記治療的有効量の前記少なくとも１つの追加の遊離アミノ酸は、バリアマーカー遺伝子（例えば、ＣＰＴ２、ＥＧＦ、ＦＧＦ２、ＦＬＧ、ＭＫＩ６７、ＰＤＧＦ、ＰＰＡＲＤ、ＴＧＭ４）の発現を検出して前記バリアマーカー遺伝子が、アミノ酸未処置の皮膚と比較してアミノ酸処置した皮膚について１～７の平均倍率変化で調節されていることを決定する方法によって試験した場合に、皮膚細胞のバリア完全性を改善しており、ならびに
    任意に、皮膚科学的に許容される担体を含み、
    前記製剤が前記皮膚のバリア完全性を改善することを含む、前記製剤。
  2. 前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びバリン、またはそれらの塩、ならびに少なくとも１つの追加のアミノ酸のイソロイシン、アルギニン、トレオニン、もしくはトリプトファン、またはそれらの塩、あるいはそれらの任意の組み合わせを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、請求項１に記載の製剤。
  3. 前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、バリン、及びイソロイシン、またはそれらの塩、ならびに少なくとも１つの追加のアミノ酸のアルギニン、もしくはトレオニン、またはそれらの塩、あるいはそれらの任意の組み合わせを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、請求項１または請求項２に記載の製剤。
  4. 前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びバリン、またはそれらの塩を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、請求項１または請求項２に記載の製剤。
  5. 前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、バリン、及びイソロイシン、またはそれらの塩を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、請求項１または請求項２に記載の製剤。
  6. 前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、バリン、イソロイシン、及びアルギニン、またはそれらの塩を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、請求項１～３のいずれか１項に記載の製剤。
  7. 前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、バリン、イソロイシン、及びトレオニン、またはそれらの塩を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、請求項１～３のいずれか１項に記載の製剤。
  8. 前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、及びセリン、またはそれらの塩、ならびに少なくとも１つの追加のアミノ酸のイソロイシン、アルギニン、トレオニン、もしくはトリプトファン、またはそれらの塩、あるいはそれらの任意の組み合わせを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、請求項１に記載の製剤。
  9. 前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びイソロイシン、またはそれらの塩を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、請求項８に記載の製剤。
  10. 前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びアルギニン、またはそれらの塩を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、請求項８に記載の製剤。
  11. 前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びトレオニン、またはそれらの塩を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、請求項８に記載の製剤。
  12. 前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びトリプトファン、またはそれらの塩を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、請求項８に記載の製剤。
  13. 前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びイソロイシン、またはそれらの塩、ならびに少なくとも１つの追加のアミノ酸のアルギニン、もしくはトレオニン、もしくはトリプトファン、またはそれらの塩、あるいはそれらの任意の組み合わせを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、請求項８に記載の製剤。
  14. 前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、イソロイシン、及びアルギニン、またはそれらの塩を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、請求項１６に記載の製剤。
  15. 前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、イソロイシン、及びトレオニン、またはそれらの塩を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、請求項１６に記載の製剤。
  16. 前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、イソロイシン、及びトリプトファン、またはそれらの塩を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、請求項１６に記載の製剤。
  17. 前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、イソロイシン、アルギニン、及びトレオニン、またはそれらの塩を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、請求項１６に記載の製剤。
  18. 前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、イソロイシン、アルギニン、及びトリプトファン、またはそれらの塩を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、請求項１６に記載の製剤。
  19. 前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、イソロイシン、トレオニン、及びトリプトファン、またはそれらの塩を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、請求項１６に記載の製剤。
  20. 前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、イソロイシン、アルギニン、トレオニン、及びトリプトファン、またはそれらの塩を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、請求項１６に記載の製剤。
  21. 前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びアルギニン、またはそれらの塩、ならびに少なくとも１つの追加のアミノ酸のイソロイシン、トレオニン、もしくはトリプトファン、またはそれらの任意の組み合わせを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、請求項８に記載の製剤。
  22. 前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びトレオニン、またはそれらの塩、ならびに少なくとも１つの追加のアミノ酸のイソロイシン、アルギニン、もしくはトリプトファン、またはそれらの塩、あるいはそれらの任意の組み合わせを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、請求項８に記載の製剤。
  23. 前記遊離アミノ酸が、グルタミン、グリシン、アラニン、セリン、及びトリプトファン、またはそれらの塩、ならびに少なくとも１つの追加のアミノ酸のイソロイシン、アルギニン、もしくはトレオニン、またはそれらの塩、あるいはそれらの任意の組み合わせを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、請求項８に記載の製剤。
  24. 前記遊離アミノ酸の各々、またはその塩が、０．０５ｍＭ～２０ｍＭの範囲の濃度で存在する、請求項１～２６のいずれか１項に記載の製剤。
  25. 前記遊離アミノ酸の各々、またはその塩が、０．０５ｍＭ～１０ｍＭの範囲の濃度で存在する、請求項１～２７のいずれか１項に記載の製剤。
  26. 前記遊離アミノ酸の各々、またはその塩が、０．０５ｍＭ～５ｍＭの範囲の濃度で存在する、請求項１～２８のいずれか１項に記載の製剤。
  27. 前記遊離アミノ酸の各々、またはその塩が、０．１ｍＭ～１０ｍＭの範囲の濃度で存在する、請求項１～２６のいずれか１項に記載の製剤。
  28. 前記遊離アミノ酸の各々、またはその塩が、０．１ｍＭ～５ｍＭの範囲の濃度で存在する、請求項１～２６のいずれか１項に記載の製剤。
  29. 前記遊離アミノ酸の各々、またはその塩が、０．１ｍＭから４ｍＭ以下の範囲の濃度で存在する、請求項１～１１のいずれか１項に記載の製剤。
  30. 前記遊離アミノ酸の各々、またはその塩が、０．５ｍＭ以上４ｍＭ以下の範囲の濃度で存在する、請求項１～２６のいずれか１項に記載の製剤。
  31. 存在する場合、遊離アミノ酸のシステインが１ｍＭ以下の濃度で存在するか、
    存在する場合、遊離アミノ酸のヒスチジンが０．５ｍＭ以下の濃度で存在するか、
    存在する場合、遊離アミノ酸のチロシンが１ｍＭ以下の濃度で存在するか、
    存在する場合、遊離アミノ酸のロイシンが４ｍＭ以下の濃度で存在するか、もしくは
    存在する場合、遊離アミノ酸のアスパラギン酸が２ｍＭ以下の濃度で存在するか、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１～３３のいずれか１項に記載の製剤。
  32. 前記製剤が、遊離アミノ酸のシステイン、ヒスチジン、チロシン、ロイシン、アスパラギン酸、タウリン、タウラート、またはグルタミン酸、またはそれらの任意の組み合わせを含まない、請求項１～３４のいずれか１項に記載の製剤。
  33. 前記製剤が、皮膚に投与されるか、または経皮投与、皮下投与、もしくは局所投与により投与可能である、請求項１～３５のいずれか１項に記載の製剤。
  34. 皮膚細胞のバリア完全性の維持及び／または改善を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、前記対象の皮膚に、請求項１～３６のいずれか１項に記載の製剤を投与することを含む、前記方法。
  35. 前記製剤が、美容的な皮膚状態を改善するために投与される、請求項３７に記載の方法。
  36. 前記美容的な皮膚状態が、皮膚の老化と関連する、請求項３８に記載の方法。
  37. 前記製剤が、皮膚の少なくとも１つの視覚的特性、または少なくとも１つの触覚的特性、または視覚的特性と触覚的特性の組み合わせを改善するために投与される、請求項３７～３９のいずれか１項に記載の方法。
  38. 前記皮膚の少なくとも１つの視覚的特性、または少なくとも１つの触覚的特性、または視覚的特性と触覚的特性の組み合わせを改善することにより、皮膚の線及び／またはしわの長さ、深さ、及び／または他のサイズが縮小する、請求項４０に記載の方法。
  39. 請求項３７に記載の方法であって、それを必要とする前記対象が皮膚の状態に苦しんでいる、前記方法。
  40. 前記皮膚状態が、アトピー性皮膚炎、皮膚炎、乾癬、そう痒症、湿疹、創傷、または熱傷を含む、請求項４２に記載の方法。
  41. 前記対象がヒトである、請求項３７～４３のいずれか１項に記載の方法。
  42. ヒトの美容的な皮膚状態を改善するための方法であって、請求項１～３６のいずれか１項に記載の製剤を、皮膚の少なくとも１つの視覚的特性、または少なくとも１つの触覚的特性、または視覚的特性と触覚的特性の組み合わせを改善するのに有効な量で前記ヒトの皮膚に投与することを含む、前記方法。
  43. 前記美容的な皮膚状態が、皮膚の老化と関連する、請求項４５に記載の方法。
  44. 前記皮膚の少なくとも１つの視覚的特性、または少なくとも１つの触覚的特性、または視覚的特性と触覚的特性の組み合わせを改善することにより、皮膚の線及び／またはしわの長さ、深さ、及び／または他のサイズが縮小する、請求項４５または請求項４６に記載の方法。
  45. 美容的な皮膚状態の治療のための、請求項１～３６のいずれか１項に記載の製剤の使用。
  46. 前記美容的な皮膚状態が、皮膚の老化と関連する、請求項４８に記載の使用。
  47. 前記製剤が、皮膚の少なくとも１つの視覚的特性、または少なくとも１つの触覚的特性、または視覚的特性と触覚的特性の組み合わせを改善するために投与される、請求項４８または請求項４９に記載の使用。
  48. 前記皮膚の少なくとも１つの視覚的特性、または少なくとも１つの触覚的特性、または視覚的特性と触覚的特性の組み合わせを改善することにより、皮膚の線及び／またはしわの長さ、深さ、及び／または他のサイズが縮小する、請求項５０の記載。
  49. 皮膚状態の治療のための、請求項１～３６のいずれか１項に記載の製剤の使用。
  50. 前記皮膚状態が、アトピー性皮膚炎、皮膚炎、乾癬、そう痒症、湿疹、創傷、または熱傷を含む、請求項５２に記載の使用。
  51. 美容的な皮膚状態の治療を必要とする対象においてそれを行うための皮膚科用薬品の調製における、請求項１～３６のいずれか１項に記載の製剤の使用。
  52. 前記美容的な皮膚状態が、皮膚の老化と関連する、請求項５８に記載の皮膚科用薬品。
  53. 前記皮膚科用薬品が、皮膚の少なくとも１つの視覚的特性、または少なくとも１つの触覚的特性、または視覚的特性と触覚的特性の組み合わせを改善するために投与可能である、請求項５８または請求項５９に記載の皮膚科用薬品。
  54. 前記皮膚の少なくとも１つの視覚的特性、または少なくとも１つの触覚的特性、または視覚的特性と触覚的特性の組み合わせを改善することにより、皮膚の線及び／またはしわの長さ、深さ、及び／または他のサイズが縮小する、請求項６０に記載の皮膚科用薬品。
  55. 皮膚状態の治療を必要とする対象においてそれを行うための医薬品の調製における、請求項１～３６のいずれか１項に記載の製剤の使用。
  56. 前記皮膚状態が、アトピー性皮膚炎、皮膚炎、乾癬、そう痒症、湿疹、創傷、または熱傷を含む、請求項６２に記載の医薬品。
  57. 局所製剤であって、
    遊離アミノ酸として、治療的有効量の配合物であって、
    アラニン、グルタミン、グリシン、及びセリン、またはそれらの塩のうちの少なくとも１つを含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）、前記配合物、
    治療的有効量の植物エキスであって、
    Ｂｏｓｗｅｌｌｉａエキス（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ；Ｂｕｒｓｅｒａｃｅａｅ科；オリバナム；フランキンセンス）を含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）、前記植物エキス、ならびに
    任意に、皮膚科学的に許容される担体及び／または添加物、を含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）、前記局所製剤。
  58. 局所製剤であって、
    遊離アミノ酸として、治療的有効量の配合物であって、
    アラニン、グルタミン、グリシン、及びセリン、またはそれらの塩を含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）、前記配合物、
    治療的有効量の植物エキス配合物（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ樹脂エキス、セルロース（微結晶性）、レシチン、シリカ）であって、
    Ｂｏｓｗｅｌｌｉａエキス（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ；Ｂｕｒｓｅｒａｃｅａｅ科；オリバナム；フランキンセンス）；
    質感付与（ｔｅｘｔｕｒｉｎｇ）剤及び／または充填剤（例えば、セルロース（微結晶性））；
    リン脂質（例えば、レシチンまたはホスファチジルコリン）、及び
    固結防止剤（例えば、シリカ、吸湿性用途において水を吸着する）、を含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）、前記植物エキス配合物、ならびに
    任意に、皮膚科学的に許容される担体及び／または添加物、を含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）、前記局所製剤。
  59. 治療的有効量の、遊離アミノ酸の配合物であって、
    アラニン、グルタミン、グリシン、及びセリン、またはそれらの塩を含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）、前記配合物、
    治療的有効量の植物エキス配合物（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ樹脂エキス、セルロース（微結晶性）、レシチン、シリカ）であって、
    Ｂｏｓｗｅｌｌｉａエキス（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ；Ｂｕｒｓｅｒａｃｅａｅ科；オリバナム；フランキンセンス）；
    質感付与（ｔｅｘｔｕｒｉｎｇ）剤及び／または充填剤（例えば、セルロース（微結晶性）；
    リン脂質（例えば、レシチンまたはホスファチジルコリン）、及び
    固結防止剤（例えば、シリカ、吸湿性用途において水を吸着する）、を含む（それらから本質的になるか、またはそれらからなる）、前記植物エキス配合物、ならびに
    任意に、皮膚科学的に許容される担体、を含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）皮膚への投与のための製剤であって、
    前記治療的有効量の、遊離アミノ酸の前記配合物及び前記治療的有効量の前記植物エキス配合物が、バリアマーカー遺伝子（例えば、ＥＧＦ）の発現を検出して前記バリアマーカー遺伝子が、アミノ酸未処置の皮膚と比較してアミノ酸処置した皮膚について１．５～４０の平均倍率変化で増加していることを決定する方法によって試験した場合に、皮膚バリアの修復（例えば、皮膚バリアの修正、皮膚バリアの強化、皮膚バリアの保存、創傷治癒；表皮細胞、ケラチノサイト、内皮細胞、及び線維芽細胞の、成長、刺激、増殖、分化、及び遊走；真皮再生の促進）を改善しており、
    前記製剤が、皮膚バリアの修復（例えば、皮膚バリアの修正、皮膚バリアの強化、皮膚バリアの保存、創傷治癒；表皮細胞、ケラチノサイト、内皮細胞、及び線維芽細胞の、成長、刺激、増殖、分化、及び遊走；真皮再生の促進）を改善し、
    皮膚バリアの修復の改善が、１．５以上（例えば、１．７、１．９、２．１、２．３、２．５、２．７、２．９、３．１、３．３、３．５、３．７、３．９、４．１、４．３、４．５、４．７、４．９、５．１、５．３、５．５、５．７、５．９、６．１、６．３、６．５、６．７、６．９、７．１、７．３、７．５、７．７、７．９、８．１、８．３、８．５、８．７、８．９、９．１、９．３、９．５、９．７、９．９、１０．１、１０．３、１０．５、１０．７、１０．９、１１．１、１１．３、１１．５、１１．７、１１．９、１２．１、１２．３、１２．５、１２．７、１２．９、１３．１、１３．３、１３．５、１３．７、１３．９、１４．１、１４．３、１４．５、１４．７、１４．９、１５．１、１５．３、１５．５、１５．７、１５．９、１６．１、１６．３、１６．５、１６．７、１６．９、１７．１、１７．３、１７．５、１７．７、１７．９、１８．１、１８．３、１８．５、１８．７、１８．９、１９．１、１９．３、１９．５、１９．７、１９．９、２０．１、２０．３、２０．５、２０．７、２０．９、２１．１、２１．３、２１．５、２１．７、２１．９、２２．１、２２．３、２２．５、２２．７、２２．９、２３．１、２３．３、２３．５、２３．７、２３．９、２３．１、２３．３、２３．５、２３．７、２３．９、２４．１、２４．３、２４．５、２４．７、２４．９、２５．１、２５．３、２５．５、２５．７、２５．９、２６．１、２６．３、２６．５、２６．７、２６．９、２７．１、２７．３、２７．５、２７．７、２７．９、２８．１、２８．３、２８．５、２８．７、２８．９、２９．１、２９．３、２９．５、２９．７、２９．９、３０．１、３０．３、３０．５、３０．７、３０．９、３１．１、３１．３、３１．５、３１．７、３１．９、３２．１、３２．３、３２．５、３２．７、３２．９、３３．１、３３．３、３３．５、３３．７、３３．９、３４．１、３４．３、３４．５、３４．７、３４．９、３５．１、３５．３、３５．５、３５．７、３５．９、３６．１、３６．３、３６．５、３６．７、３６．９、３７．１、３７．３、３７．５、３７．７、３７．９、３８．１、３８．３、３８．５、３８．７、３８．９、３９．１、３９．３、３９．５、３９．７、３９．９、４０．１、４０．３、４０．５、４０．７、４０．９、４１．１、４１．３、４１．５）；
    ４０以下（例えば、３９．８、３９．６、３９．４、３９．２、３９、３８．８、３８．６、３８．４、３８．２、３８、３７．８、３７．６、３７．４、３７．２、３７、３６．８、３６．６、３６．４、３６．２、３６、３５．８、３５．６、３５．４、３５．２、３５、３４．８、３４．６、３４．４、３４．２、３４、３３．８、３３．６、３３．４、３３．２、３３、３２．８、３２．６、３２．４、３２．２、３２、３１．８、３１．６、３１．４、３１．２、３１、３０．８、３０．６、３０．４、３０．２、３０、２９．８、２９．６、２９．４、２９．２、２９、２８．８、２８．６、２８．４、２８．２、２８、２７．８、２７．６、２７．４、２７．２、２７、２６．８、２６．６、２６．４、２６．２、２６、２５．８、２５．６、２５．４、２５．２、２５、２４．８、２４．６、２４．４、２４．２、２４、２３．８、２３．６、２３．４、２３．２、２３、２２．８、２２．６、２２．４、２２．２、２２、２１．８、２１．６、２１．４、２１．２、２１、２０．８、２０．６、２０．４、２０．２、２０、１９．８、１９．６、１９．４、１９．２、１９、１８．８、１８．６、１８．４、１８．２、１８、１７．８、１７．６、１７．４、１７．２、１７．２、１７、１６．８、１６．６、１６．４、１６．２、１６、１５．８、１５．６、１５．４、１５．２、１５、１４．８、１４．６、１４．４、１４．２、１４、１３．８、１３．６、１３．４、１３．２、１３、１２．８、１２．６、１２．４、１２．２、１２、１１．８、１１．６、１１．４、１１．２、１１、１０．８、１０．６、１０．４、１０．２、１０、９．８、９．６、９．４、９．２、９、８．８、８．６、８．４、８．２、８、７．８、７．６、７．４、７．２、７、６．８、６．６、６．４、６．２、６、５．８、５．６、５．４、５．２、５、４．８、４．６、４．４、４．２、４、３．８、３．６、３．４、３．２、３、２．８、２．６、２．４、２．２、２、１．８、１．６、１．４、１．２、１、０．８、０．６）、
    または１．５～４０（例えば、１．６～３９．９、１．７～３９．８、１．８～３９．７、１．９～３９．６、２～３９．５、２．１～３９．４、２．２～３９．３、２．３～３９．２、２．４～３９．１、２．５～３９、２．６～３８．９、２．７～３８．８、２．８～３８．７、２．９～３８．６、３～３８．５、３．１～３８．４、３．２～３８．３、３．３～３８．２、３．４～３８．１、３．５～３８、３．６～３７．９、３．７～３７．８、３．８～３７．７、３．９～３７．６、４～３７．５、４．１～３７．４、４．２～３７．３、４．３～３７．２、４．４～３７．１、４．５～３７、４．６～３６．９、４．７～３６．８、４．８～３６．７、４．９～３６．６、５～３６．５、５．１～３６．４、５．２～３６．３、５．３～３６．２、５．４～３６．１、５．５～３６、５．６～３５．９、５．７～３５．８、５．８～３５．７、５．９～３５．６、６～３５．５、６．１～３５．４、６．２～３５．３、６．３～３５．２、６．４～３５．１、６．５～３５、６．６～３４．９、６．７～３４．８、６．８～３４．７、６．９～３４．６、７～３４．５、７．１～３４．４、７．２～３４．３、７．３～３４．２、７．４～３４．１、７．５～３４、７．６～３３．９、７．７～３３．８、７．８～３３．７、７．９～３３．６、８～３３．５、８．１～３３．４、８．２～３３．３、８．３～３３．２、８．４～３３．１、８．５～３３、８．６～３２．９、８．７～３２．８、８．８～３２．７、８．９～３２．６、９～３２．５、９．１～３２．４、９．２～３２．３、９．３～３２．２、９．４～３２．１、９．５～３２、９．６～３１．９、９．７～３１．８、９．８～３１．７、９．９～３１．６、１０～３１．５、１０．１～３１．４、１０．２～３１．３、１０．３～３１．２、１０．４～３１．１、１０．５～３１、１０．６～３０．９、１０．７～３０．８、１０．８～３０．７、１０．９～３０．６、１１～３０．５、１１．１～３０．４、１１．２～３０．３、１１．３～３０．２、１１．４～３０．１、１１．５～３０、１１．６～２９．９、１１．７～２９．８、１１．８～２９．７、１１．９～２９．６、１２～２９．５、１２．１～２９．４、１２．２～２９．３、１２．３～２９．２、１２．４～２９．１、１２．５～２９、１２．６～２８．９、１２．７～２８．８、１２．８～２８．７、１２．９～２８．６、１３～２８．５、１３．１～２８．４、１３．２～２８．３、１３．３～２８．２、１３．４～２８．１、１３．５～２８、１３．６～２７．９、１３．７～２７．８、１３．８～２７．７、１３．９～２７．６、１４～２７．５、１４．１～２７．４、１４．２～２７．３、１４．３～２７．２、１４．４～２７．１、１４．５～２７、１４．６～２６．９、１４．７～２６．８、１４．８～２６．７、１４．９～２６．６、１５～２６．５、１５．１～２６．４、１５．２～２６．３、１５．３～２６．２、１５．４～２６．１、１５．５～２６、１５．６～２５．９、１５．７～２５．８、１５．８～２５．７、１５．９～２５．６、１６～２５．５、１６．１～２５．４、１６．２～２５．３、１６．３～２５．２、１６．４～２５．１、１６．５～２５、１６．６～２４．９、１６．７～２４．８、１６．８～２４．７、１６．９～２４．６、１７～２４．５、１７．１～２４．４、１７．２～２４．３、１７．３～２４．２、１７．４～２４．１、１７．５～２４、１７．６～２３．９、１７．７～２３．８、１７．８～２３．７、１７．９～２３．６、１８～２３．５、１８．１～２３．４、１８．２～２３．３、１８．３～２３．２、１８．４～２３．１、１８．５～２３、１８．６～２２．９、１８．７～２２．８、１８．８～２２．７、１８．９～２２．６、１９～２２．５、１９．１～２２．４、１９．２～２２．３、１９．３～２２．２、１９．４～２２．１、１９．５～２２、１９．６～２１．９、１９．７～２１．８、１９．８～２１．７、１９．９～２１．６、２０～２１．５、２０．１～２１．４、２０．２～２１．３、２０．３～２１．２、２０．４～２１．１、２０．５～２１、２０．６～２０．９；２０．７～２０．８）である、皮膚バリアマーカー遺伝子（例えば、ＥＧＲ）の発現の平均倍率増加によって示される、前記製剤。
  60. 前記遊離アミノ酸の各々が、
    ０．１ｍＭ以上（例えば、０．３、０．５、０．７、０．９、１．１、１．３、１．５、１．７、１．９、２．１、２．３、２．５、２．７、２．９、３．１、３．３、３．５、３．７、３．９、４．１、４．３、４．５、４．７、４．９、５．１、５．３、５．５、５．７、５．９、６．１、６．３、６．５、６．７、６．９、７．１、７．３、７．５、７．７、７．９、８．１、８．３、８．５、８．７、８．９、９．１、９．３、９．５、９．７、９．９、１０．１、１０．３、１０．５）の濃度、
    １０ｍＭ以下（例えば、９．８、９．６、９．４、９．２、９、８．８、８．６、８．４、８．２、８、７．８、７．６、７．４、７．２、７、６．８、６．６、６．４、６．２、６、５．８、５．６、５．４、５．２、５、４．８、４．６、４．４、４．２、４、３．８、３．６、３．４、３．２、３、２．８、２．６、２．４、２．２、２、１．８、１．６、１．４、１．２、１、０．８、０．６、０．４、０．２、０．０８、０．０６、０．０４、０．０２）の濃度、または
    ０．１ｍＭ～１０ｍＭ（例えば、０．２ｍＭ～９．９ｍＭ、０．３ｍＭ～９．８ｍＭ、０．４ｍＭ～９．７ｍＭ、０．５ｍＭ～９．６ｍＭ、０．６ｍＭ～９．５ｍＭ、０．７ｍＭ～９．４ｍＭ、０．８ｍＭ～９．３ｍＭ、０．９ｍＭ～９．２ｍＭ、１ｍＭ～９．１ｍＭ、１．１ｍＭ～９ｍＭ、１．２ｍＭ～８．９ｍＭ、１．３ｍＭ～８．８ｍＭ、１．４ｍＭ～８．７ｍＭ、１．５ｍＭ～８．６ｍＭ、１．６ｍＭ～８．５ｍＭ、１．７ｍＭ～８．４ｍＭ、１．８ｍＭ～８．３ｍＭ、１．９ｍＭ～８．２ｍＭ、２ｍＭ～８．１ｍＭ、２．１ｍＭ～８ｍＭ、２．２ｍＭ～７．９ｍＭ、２．３ｍＭ～７．８ｍＭ、２．４ｍＭ～７．７ｍＭ、２．５ｍＭ～７．６ｍＭ、２．６ｍＭ～７．５ｍＭ、２．７ｍＭ～７．４ｍＭ、２．８ｍＭ～７．３ｍＭ、２．９ｍＭ～７．２ｍＭ、３ｍＭ～７．１ｍＭ、３．１ｍＭ～７ｍＭ、３．２ｍＭ～６．９ｍＭ、３．３ｍＭ～６．８ｍＭ、３．４ｍＭ～６．７ｍＭ、３．５ｍＭ～６．６ｍＭ、３．６ｍＭ～６．５ｍＭ、３．７ｍＭ～６．４ｍＭ、３．８ｍＭ～６．３ｍＭ、３．９ｍＭ～６．２ｍＭ、４ｍＭ～６．１ｍＭ、４．１ｍＭ～６ｍＭ、４．２ｍＭ～５．９ｍＭ、４．３ｍＭ～５．８ｍＭ、４．４ｍＭ～５．７ｍＭ、４．５ｍＭ～５．６ｍＭ、４．６ｍＭ～５．５ｍＭ、４．７ｍＭ～５．４ｍＭ、４．８ｍＭ～５．３ｍＭ、４．９ｍＭ～５．２ｍＭ、５ｍＭ～５．１ｍＭ）の範囲の濃度で存在する、請求項６４～６６のいずれか１項に記載の製剤。
  61. 前記遊離アミノ酸の各々が、前記製剤に対し、
    ０．００１重量％以上（例えば、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１）、
    １重量％以下（例えば、０．９５、０．８５、０．７５、０．６５、０．５５、０．４５、０．３５、０．２５、０．１５、０．０９５、０．０８５、０．０７５、０．０６５、０．０５５、０．０４５、０．０３５、０．０２５、０．０１５、０．００９５、０．００８５、０．００７５、０．００６５、０．００５５、０．００４５、０．００３５、０．００２５、０．００１５）、または
    ０．００１重量％～１重量％（例えば、０．００１２重量％～０．９９重量％、０．００１４重量％～０．９７重量％、０．００１６重量％～０．９５重量％、０．００１８重量％～０．９３重量％、０．００２重量％～０．９１重量％、０．００２２重量％～０．８９重量％、０．００２４重量％～０．８７重量％、０．００２６重量％～０．８５重量％、０．００２８重量％～０．８３重量％、０．００３重量％～０．８１重量％、０．００３２重量％～０．７９重量％、０．００３４重量％～０．７７重量％、０．００３６重量％～０．７５重量％、０．００３８重量％～０．７３重量％、０．００４重量％～０．７１重量％、０．００４２重量％～０．６９重量％、０．００４４重量％～０．６７重量％、０．００４６重量％～０．６５重量％、０．００４８重量％～０．６３重量％、０．００５重量％～０．６１重量％、０．００５２重量％～０．５９重量％、０．００５４重量％～０．５７重量％、０．００５６重量％～０．５５重量％、０．００５８重量％～０．５３重量％、０．００６重量％～０．５１重量％、０．００６２重量％～０．４９重量％、０．００６４重量％～０．４７重量％、０．００６６重量％～０．４５重量％、０．００６８重量％～０．４３重量％、０．００７重量％～０．４１重量％、０．００７２重量％～０．３９重量％、０．００７４重量％～０．３７重量％、０．００７６重量％～０．３５重量％、０．００７８重量％～０．３３重量％、０．００８重量％～０．３１重量％、０．００８２重量％～０．２９重量％、０．００８４重量％～０．２７重量％、０．００８６重量％～０．２５重量％、０．００８８重量％～０．２３重量％、０．００９重量％～０．２１重量％、０．００９２重量％～０．１９重量％、０．００９４重量％～０．１７重量％、０．００９６重量％～０．１５重量％、０．００９８重量％～０．１３重量％、０．０１重量％～０．１１重量％、０．０１２重量％～０．０９９重量％、０．０１４重量％～０．０９７重量％、０．０１６重量％～０．０９５重量％、０．０１８重量％～０．０９３重量％、０．０２重量％～０．０９１重量％、０．０２２重量％～０．０８９重量％、０．０２４重量％～０．０８７重量％、０．０２６重量％～０．０８５重量％、０．０２８重量％～０．０８３重量％、０．０３重量％～０．０８１重量％、０．０３２重量％～０．０７９重量％、０．０３４重量％～０．０７７重量％、０．０３６重量％～０．０７５重量％、０．０３８重量％～０．０７３重量％、０．０４重量％～０．０７１重量％、０．０４２重量％～０．０６９重量％、０．０４４重量％～０．０６７重量％、０．０４６重量％～０．０６５重量％、０．０４８重量％～０．０６３重量％、０．０５重量％～０．０６１重量％、０．０５２重量％～０．０５９重量％、０．０５４重量％～０．０５７重量％）の重量パーセント（ｗｔ／ｗｔ％）で存在する、請求項６４～６６のいずれか１項に記載の製剤。
  62. アラニンが、前記製剤に対し、
    ０．００３５重量％以上（例えば、０．００３５２、０．００３５４、０．００３５６、０．００３５８、０．００３６、０．００３６２、０．００３６４、０．００３６６、０．００３６８、０．００３７、０．００３７２、０．００３７４、０．００３７６、０．００３７８、０．００３８、０．００３８２、０．００３８４、０．００３８６、０．００３８８、０．００４、０．００４２、０．００４４、０．００４６、０．００４８、０．００５、０．００５２、０．００５４、０．００５６、０．００５８、０．００６、０．００６２、０．００６４、０．００６６、０．００６８、０．００７、０．００７２、０．００７４、０．００７６、０．００７８、０．００８、０．００８２、０．００８４、０．００８６、０．００８８、０．００９、０．００９２、０．００９４、０．００９６、０．００９８、０．０１、０．０１２、０．０１４、０．０１６、０．０１８、０．０２、０．０２２、０．０２４、０．０２６、０．０２８、０．０３、０．０３２、０．０３４、０．０３６、０．０３８、０．０４、０．０４２、０．０４４、０．０４６、０．０４８、０．０５、０．０５２、０．０５４、０．０５６、０．０５８、０．０６、０．０６２、０．０６４、０．０６６、０．０６８、０．０７、０．０７２、０．０７４、０．０７６、０．０７８、０．０８、０．０８２、０．０８４、０．０８６、０．０８８、０．０９、０．０９２、０．０９４、０．０９６、０．０９８、０．１、０．１０２、０．１０４、０．１０６、０．１０８、０．１１、０．１１２、０．１１４、０．１１６、０．１１８、０．１２、０．１２２、０．１２４、０．１２６、０．１２８、０．１３、０．１３２、０．１３４、０．１３６、０．１３８、０．１４、０．１４２、０．１４４、０．１４６、０．１４８、０．１５、０．１５２、０．１５４、０．１５６、０．１５８、０．１６、０．１６２、０．１６４、０．１６６、０．１６８、０．１７、０．１７２、０．１７４、０．１７６、０．１７８、０．１８、０．１８２、０．１８４、０．１８６、０．１８８、０．１９、０．１９２、０．１９４、０．１９６、０．１９８、０．２、０．２０２、０．２０４、０．２０６、０．２０８、０．２１、０．２１２、０．２１４、０．２１６、０．２１８、０．２２、０．２２２、０．２２４、０．２２６、０．２２８、０．２３、０．２３２、０．２３４、０．２３６、０．２３８、０．２４、０．２４２、０．２４４、０．２４６、０．２４８、０．２５、０．２５２、０．２５４、０．２５６、０．２５８、０．２６、０．２６２、０．２６４、０．２６６、０．２６８、０．２７、０．２７２、０．２７４、０．２７６、０．２７８、０．２８、０．２８２、０．２８４、０．２８６、０．２８８、０．１９、０．１９２、０．１９４、０．１９６、０．１９８、０．２、０．２０２、０．２０４、０．２０６、０．２０８、０．２１、０．２１２、０．２１４、０．２１６、０．２１８、０．２２、０．２２２、０．２２４、０．２２６、０．２２８、０．２３、０．２３２、０．２３４、０．２３６、０．２３８、０．２４、０．２４２、０．２４４、０．２４６、０．２４８、０．２５、０．２５２、０．２５４、０．２５６、０．２５８、０．２６、０．２６２、０．２６４、０．２６６、０．２６８、０．２７、０．２７２、０．２７４、０．２７６、０．２７８、０．２８、０．２８２、０．２８４、０．２８６、０．２８８、０．３、０．３０２、０．３０４、０．３０６、０．３０８、０．３１、０．３１２、０．３１４、０．３１６、０．３１８、０．３２、０．３２２、０．３２４、０．３２６、０．３２８、０．３３、０．３３２、０．３３４、０．３３６、０．３３８、０．３４、０．３４２、０．３４４、０．３４６、０．３４８、０．３５、０．３５２、０．３５４、０．３５６、０．３５８、０．３６、０．３６２、０．３６４、０．３６６、０．３６８、０．３７、０．３７２、０．３７４、０．３７６、０．３７８、０．３８、０．３８２、０．３８４、０．３８６、０．３８８、０．３９、０．３９２、０．３９４、０．３９６、０．３９８、０．４、０．４０２、０．４０４、０．４０６、０．４０８、０．４１、０．４１２、０．４１４、０．４１６、０．４１８、０．４２、０．４２２、０．４２４、０．４２６、０．４２８、０．４３、０．４３２、０．４３４、０．４３６、０．４３８、０．４４、０．４４２、０．４４４、０．４４６、０．４４８、０．４５、０．４５２、０．４５４、０．４５６、０．４５８、０．４６、０．４６２、０．４６４、０．４６６、０．４６８、０．４７、０．４７２、０．４７４、０．４７６、０．４７８、０．４８、０．４８２、０．４８４、０．４８６、０．４８８、０．５）、
    ０．４重量％以下（例えば、０．３９９、０．３９７、０．３９５、０．３９３、０．３９１、０．３８９、０．３８７、０．３８５、０．３８３、０．３８１、０．３７９、０．３７７、０．３７５、０．３７３、０．３７１、０．３６９、０．３６７、０．３６５、０．３６３、０．３６１、０．３５９、０．３５７、０．３５５、０．３５３、０．３５１、０．３４９、０．３４７、０．３４５、０．３４３、０．３４１、０．３３９、０．３３７、０．３３５、０．３３３、０．３３１、０．３２９、０．３２７、０．３２５、０．３２３、０．３２１、０．３１９、０．３１７、０．３１５、０．３１３、０．３１１、０．３０９、０．３０７、０．３０５、０．３０３、０．３０１、０．２９９、０．２９７、０．２９５、０．２９３、０．２９１、０．２８９、０．２８７、０．２８５、０．２８３、０．２８１、０．２７９、０．２７７、０．２７５、０．２７３、０．２７１、０．２６９、０．２６７、０．２６５、０．２６３、０．２６１、０．２５９、０．２５７、０．２５５、０．２５３、０．２５１、０．２４９、０．２４７、０．２４５、０．２４３、０．２４１、０．２３９、０．２３７、０．２３５、０．２３３、０．２３１、０．２２９、０．２２７、０．２２５、０．２２３、０．２２１、０．２１９、０．２１７、０．２１５、０．２１３、０．２１１、０．２０９、０．２０７、０．２０５、０．２０３、０．２０１、０．１９９、０．１９７、０．１９５、０．１９３、０．１９１、０．１８９、０．１８７、０．１８５、０．１８３、０．１８１、０．１７９、０．１７７、０．１７５、０．１７３、０．１７１、０．１６９、０．１６７、０．１６５、０．１６３、０．１６１、０．１５９、０．１５７、０．１５５、０．１５３、０．１５１、０．１４９、０．１４７、０．１４５、０．１４３、０．１４１、０．１３９、０．１３７、０．１３５、０．１３３、０．１３１、０．１２９、０．１２７、０．１２５、０．１２３、０．１２１、０．１１９、０．１１７、０．１１５、０．１１３、０．１１１、０．１０９、０．１０７、０．１０５、０．１０３、０．１０１、０．０９９、０．０９７、０．０９５、０．０９３、０．０９１、０．０８９、０．０８７、０．０８５、０．０８３、０．０８１、０．０７９、０．０７７、０．０７５、０．０７３、０．０７１、０．０６９、０．０６７、０．０６５、０．０６３、０．０６１、０．０５９、０．０５７、０．０５５、０．０５３、０．０５１、０．０４９、０．０４７、０．０４５、０．０４３、０．０４１、０．０３９、０．０３７、０．０３５、０．０３３、０．０３１、０．０２９、０．０２７、０．０２５、０．０２３、０．０２１、０．０１９、０．０１７、０．０１５、０．０１３、０．０１１、０．００９、０．００７、０．００５、０．００３、０．００２）、または
    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    １０２重量％、０．００５６９重量％～０．１０１重量％、０．００５７重量％～０．１重量％、０．００５７１重量％～０．０９９重量％、０．００５７２重量％～０．０９８重量％、０．００５７３重量％～０．０９７重量％、０．００５７４重量％～０．０９６重量％、０．００５７５重量％～０．０９５重量％、０．００５７６重量％～０．０９４重量％、０．００５７７重量％～０．０９３重量％、０．００５７８重量％～０．０９２重量％、０．００５７９重量％～０．０９１重量％、０．００５８重量％～０．０９重量％、０．００５８１重量％～０．０８９重量％、０．００５８２重量％～０．０８８重量％、０．００５８３重量％～０．０８７重量％、０．００５８４重量％～０．０８６重量％、０．００５８５重量％～０．０８５重量％、０．００５８６重量％～０．０８４重量％、０．００５８７重量％～０．０８３重量％、０．００５８８重量％～０．０８２重量％、０．００５８９重量％～０．０８１重量％、０．００５９重量％～０．０８重量％、０．００５９１重量％～０．０７９重量％、０．００５９２重量％～０．０７８重量％、０．００５９３重量％～０．０７７重量％、０．００５９４重量％～０．０７６重量％、０．００５９５重量％～０．０７５重量％、０．００５９６重量％～０．０７４重量％、０．００５９７重量％～０．０７３重量％、０．００５９８重量％～０．０７２重量％、０．００５９９重量％～０．０７１重量％、０．００６重量％～０．０７重量％、０．００６０１重量％～０．０６９重量％、０．００６０２重量％～０．０６８重量％、０．００６０３重量％～０．０６７重量％、０．００６０４重量％～０．０６６重量％、０．００６０５重量％～０．０６５重量％、０．００６０６重量％～０．０６４重量％、０．００６０７重量％～０．０６３重量％、０．００６０８重量％～０．０６２重量％、０．００６０９重量％～０．０６１重量％、０．００６１重量％～０．０６重量％、０．００６１１重量％～０．０５９重量％、０．００６１２重量％～０．０５８重量％、０．００６１３重量％～０．０５７重量％、０．００６１４重量％～０．０５６重量％、０．００６１５重量％～０．０５５重量％、０．００６１６重量％～０．０５４重量％、０．００６１７重量％～０．０５３重量％、０．００６１８重量％～０．０５２重量％、０．００６１９重量％～０．０５１重量％、０．００６２重量％～０．０５重量％、０．００６２１重量％～０．０４９重量％、０．００６２２重量％～０．０４８重量％、０．００６２３重量％～０．０４７重量％、０．００６２４重量％～０．０４６重量％、０．００６２５重量％～０．０４５重量％、０．００６２６重量％～０．０４４重量％、０．００６２７重量％～０．０４３重量％、０．００６２８重量％～０．０４２重量％、０．００６２９重量％～０．０４１重量％、０．００６３重量％～０．０４重量％、０．００６３１重量％～０．０３９９重量％、０．００６３２重量％～０．０３９８重量％、０．００６３３重量％～０．０３９７重量％、０．００５３４重量％～０．０３９６重量％、０．００５３５重量％～０．０３９５重量％、０．００５３６重量％～０．０３９４重量％、０．００５３７重量％～０．０３９３重量％、０．００５３８重量％～０．０３９２重量％、０．００５３９重量％～０．０３９１重量％、０．００５４重量％～０．０３９重量％、０．００５４１重量％～０．０３８９重量％、０．００５４２重量％～０．０３８８重量％、０．００５４３重量％～０．０３８７重量％、０．００５４４重量％～０．０３８６重量％、０．００５４５重量％～０．０３８５重量％、０．００５４６重量％～０．０３８４重量％、０．００５４７重量％～０．０３８３重量％、０．００５４８重量％～０．０３８２重量％、０．００５４９重量％～０．０３８１重量％、０．００５５重量％～０．０３８重量％、０．００５５１重量％～０．０３７９重量％、０．００５５２重量％～０．０３７８重量％、０．００５５３重量％～０．０３７７重量％、０．００５５４重量％～０．０３７６重量％、０．００５５５重量％～０．０３７５重量％、０．００５５６重量％～０．０３７４重量％、０．００５５７重量％～０．０３７３重量％、０．００５５８重量％～０．０３７２重量％、０．００５５９重量％～０．０３７１重量％、０．００５６重量％～０．０３７重量％、０．００５６１重量％～０．０３６９重量％、０．００５６２重量％～０．０３６８重量％、０．００５６３重量％～０．０３６７重量％、０．００５６４重量％～０．０３６６重量％、０．００５６５重量％～０．０３６５重量％、０．００５６６重量％～０．０３６４重量％、０．００５６７重量％～０．０３６３重量％、０．００５６８重量％～０．０３６２重量％、０．００５６９重量％～０．０３６１重量％、０．００５７重量％～０．０３６重量％、０．００５７１重量％～０．０３５９重量％、０．００５７２重量％～０．０３５８重量％、０．００５７３重量％～０．０３５７重量％、０．００５７４重量％～０．０３５６重量％、０．００５７５重量％～０．０３５５重量％、０．００５７６重量％～０．０３５４重量％、０．００５７７重量％～０．０３５３重量％、０．００５７８重量％～０．０３５２重量％、０．００５７９重量％～０．０３５１重量％、０．００５８重量％～０．０３５重量％、０．００５８１重量％～０．０３４９重量％、０．００５８２重量％～０．０３４８重量％、０．００５８３重量％～０．０３４７重量％、０．００５８４重量％～０．０３４６重量％、０．００５８５重量％～０．０３４５重量％、０．００５８６重量％～０．０３４４重量％、０．００５８７重量％～０．０３４３重量％、０．００５８８重量％～０．０３４２重量％、０．００５８９重量％～０．０３４１重量％、０．００５９重量％～０．０３４重量％、０．００５９１重量％～０．０３３９重量％、０．００５９２重量％～０．０３３８重量％、０．００５９３重量％～０．０３３７重量％、０．００５９４重量％～０．０３３６重量％、０．００５９５重量％～０．０３３５重量％、０．００５９６重量％～０．０３３４重量％、０．００５９７重量％～０．０３３３重量％、０．００５９８重量％～０．０３３２重量％、０．００５９９重量％～０．０３３１重量％、０．００５６重量％～０．０３３重量％、０．００５６１重量％～０．０３２９重量％、０．００５６２重量％～０．０３２８重量％、０．００５６３重量％～０．０３２７重量％、０．００５６４重量％～０．０３２６重量％、０．００５６５重量％～０．０３２５重量％、０．００５６６重量％～０．０３２４重量％、０．００５６７重量％～０．０３２３重量％、０．００５６８重量％～０．０３２２重量％、０．００５６９重量％～０．０３２１重量％、０．００５７重量％～０．０３２重量％、０．００５７１重量％～０．０３１９重量％、０．００５７２重量％～０．０３１８重量％、０．００５７３重量％～０．０３１７重量％、０．００５７４重量％～０．０３１６重量％、０．００５７５重量％～０．０３１５重量％、０．００５７６重量％～０．０３１４重量％、０．００５７７重量％～０．０３１３重量％、０．００５７８重量％～０．０３１２重量％、０．００５７９重量％～０．０３１１重量％、０．００５８重量％～０．０３１重量％、０．００５８１重量％～０．０３０９重量％、０．００５８２重量％～０．０３０８重量％、０．００５８３重量％～０．０３０７重量％、０．００５８４重量％～０．０３０６重量％、０．００５８５重量％～０．０３０５重量％、０．００５８６重量％～０．０３０４重量％、０．００５８７重量％～０．０３０３重量％、０．００５８８重量％～０．０３０２重量％、０．００５８９重量％～０．０３０１重量％、０．００５９重量％～０．０３重量％、０．００５９１重量％～０．０２９９重量％、０．００５９２重量％～０．０２９８重量％、０．００５９３重量％～０．０２９７重量％、０．００５９４重量％～０．０２９６重量％、０．００５９５重量％～０．０２９５重量％、０．００５９６重量％～０．０２９４重量％、０．００５９７重量％～０．０２９３重量％、０．００５９８重量％～０．０２９２重量％、０．００５９９重量％～０．０２９１重量％、０．００６重量％～０．０２９重量％、０．００６０１重量％～０．０２８９重量％、０．００６０２重量％～０．０２８８重量％、０．００６０３重量％～０．０２８７重量％、０．００６０４重量％～０．０２８６重量％、０．００６０５重量％～０．０２８５重量％、０．００６０６重量％～０．０２８４重量％、０．００６０７重量％～０．０２８３重量％、０．００６０８重量％～０．０２８２重量％、０．００６０９重量％～０．０２８１重量％、０．００６１重量％～０．０２８重量％、０．００６１１重量％～０．０２７９重量％、０．００６１２重量％～０．０２７８重量％、０．００６１３重量％～０．０２７７重量％、０．００６１４重量％～０．０２７６重量％、０．００６１５重量％～０．０２７５重量％、０．００６１６重量％～０．０２７４重量％、０．００６１７重量％～０．０２７３重量％、０．００６１８重量％～０．０２７２重量％、０．００６１９重量％～０．０２７１重量％、０．００６２重量％～０．０２７重量％、０．００６２１重量％～０．０２６９重量％、０．００６２２重量％～０．０２６８重量％、０．００６２３重量％～０．０２６７重量％、０．００６２４重量％～０．０２６６重量％、０．００６２５重量％～０．０２６５重量％、０．００６２６重量％～０．０２６４重量％、０．００６２７重量％～０．０２６３重量％、０．００６２８重量％～０．０２６２重量％、０．００６２９重量％～０．０２６１重量％、０．００６３重量％～０．０２６重量％、０．００６３１重量％～０．０２５９重量％）の重量パーセント（ｗｔ／ｗｔ％）で存在する、請求項６４～６６のいずれか１項に記載の製剤。
  63. グルタミンが、前記製剤に対し、
    ０．００５８４重量％以上（例えば、０．００５９、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０１１、０．０１２、０．０１３、０．０１４、０．０１５、０．０１６、０．０１７、０．０１８、０．０１９、０．０２、０．０２１、０．０２２、０．０２３、０．０２４、０．０２５、０．０２６、０．０２７、０．０２８、０．０２９、０．０３、０．０３１、０．０３２、０．０３３、０．０３４、０．０３５、０．０３６、０．０３７、０．０３８、０．０３９、０．０４、０．０４１、０．０４２、０．０４３、０．０４４、０．０４５、０．０４６、０．０４７、０．０４８、０．０４９、０．０５、０．０５１、０．０５２、０．０５３、０．０５４、０．０５５、０．０５６、０．０５７、０．０５８、０．０５９、０．０６、０．０６１、０．０６２、０．０６３、０．０６４、０．０６５、０．０６６、０．０６７、０．０６８、０．０６９、０．０７、０．０７１、０．０７２、０．０７３、０．０７４、０．０７５、０．０７６、０．０７７、０．０７８、０．０７９、０．０８、０．０８１、０．０８２、０．０８３、０．０８４、０．０８５、０．０８６、０．０８７、０．０８８、０．０８９、０．０９、０．０９１、０．０９２、０．０９３、０．０９４、０．０９５、０．０９６、０．０９７、０．０９８、０．０９９、０．１、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、０．４、０．４１、０．４２、０．４３、０．４４、０．４５、０．４６、０．４７、０．４８、０．４９、０．５、０．５１、０．５２、０．５３、０．５４、０．５５、０．５６、０．５７、０．５８、０．５９、０．６）、
    ０．５８４重量％以下（例えば、０．５８３、０．５８２、０．５８１、０．５８、０．５７９、０．５７８、０．５７７、０．５７６、０．５７５、０．５７４、０．５７３、０．５７２、０．５７１、０．５７、０．５６９、０．５６８、０．５６７、０．５６６、０．５６５、０．５６４、０．５６３、０．５６２、０．５６１、０．５６、０．５５９、０．５５８、０．５５７、０．５５６、０．５５４、０．５５３、０．５５２、０．５５１、０．５５、０．５４９、０．５４８、０．５４７、０．５４６、０．５４５、０．５４４、０．５４３、０．５４２、０．５４１、０．５４、０．５３９、０．５３８、０．５３７、０．５３６、０．５３５、０．５３４、０．５３３、０．５３２、０．５３１、０．５３、０．５２９、０．５２８、０．５２７、０．５２６、０．５２５、０．５２４、０．５２３、０．５２２、０．５２１、０．５２、０．５１９、０．５１８、０．５１７、０．５１６、０．５１５、０．５１４、０．５１３、０．５１２、０．５１１、０．５１、０．５０９、０．５０８、０．５０７、０．５０６、０．５０５、０．５０４、０．５０３、０．５０２、０．５０１、０．５、０．４９９、０．４９８、０．４９７、０．４９６、０．４９５、０．４９４、０．４９３、０．４９２、０．４９１、０．４９、０．４８９、０．４８８、０．４８７、０．４８６、０．４８５、０．４８４、０．４８３、０．４８２、０．４８１、０．４８、０．４７９、０．４７８、０．４７７、０．４７６、０．４７５、０．４７４、０．４７３、０．４７２、０．４７１、０．４７、０．４６９、０．４６８、０．４６７、０．４６６、０．４６５、０．４６４、０．４６３、０．４６２、０．４６１、０．４６、０．４５９、０．４５８、０．４５７、０．４５６、０．４５５、０．４５４、０．４５３、０．４５２、０．４５１、０．４５、０．４４９、０．４４８、０．４４７、０．４４６、０．４４５、０．４４４、０．４４３、０．４４２、０．４４１、０．４４、０．４３９、０．４３８、０．４３７、０．４３６、０．４３５、０．４３４、０．４３３、０．４３２、０．４３１、０．４３、０．４２９、０．４２８、０．４２７、０．４２６、０．４２５、０．４２４、０．４２３、０．４２２、０．４２１、０．４２、０．４１９、０．４１８、０．４１７、０．４１６、０．４１５、０．４１４、０．４１３、０．４１２、０．４１１、０．４１、０．４０９、０．４０８、０．４０７、０．４０６、０．４０５、０．４０４、０．４０３、０．４０２、０．４０１、０．４、０．３、０．２、０．１、０．０９、０．０８、０．０７、０．０６、０．０５、０．０４、０．０３、０．０２、０．０１、０．００９、０．００８、０．００７、０．００６、０．００５、０．００４、０．００３、０．００２、０．００１）、または
    ０．００５８４重量％～０．５８４重量％（例えば、０．００５８５重量％～０．５８２重量％、０．００５９重量％～０．５８重量％、０．００６５重量％～０．５７８重量％、０．００７重量％～０．５７６重量％、０．００７５重量％～０．５７４重量％、０．００８重量％～０．５７２重量％、０．００８５重量％～０．５７重量％、０．００９重量％～０．５６８重量％、０．００９５重量％～０．５６６重量％、０．０１重量％～０．５６４重量％、０．０１５重量％～０．５６２重量％、０．０２重量％～０．５６重量％、０．０２５重量％～０．５５８重量％、０．０３重量％～０．５５６重量％、０．０３５重量％～０．５５４重量％、０．０４重量％～０．５５２重量％、０．０４５重量％～０．５５重量％、０．０５重量％～０．５４８重量％、０．０５５重量％～０．５４６重量％、０．０６重量％～０．５４４重量％、０．０６５重量％～０．５４２重量％、０．０７重量％～０．５４重量％、０．０７５重量％～０．５３８重量％、０．０８重量％～０．５３６重量％、０．０８５重量％～０．５３４重量％、０．０９重量％～０．５３２重量％、０．０９５重量％～０．５３重量％、０．１重量％～０．５２８重量％、０．１５重量％～０．５２６重量％、０．２重量％～０．５２４重量％、０．２５重量％～０．５２２重量％、０．３重量％～０．５２重量％、０．３５重量％～０．５１８重量％、０．４重量％～０．５１６重量％、０．４５重量％～０．５１４重量％、０．５重量％～０．５１２重量％）の重量パーセント（重量％）で存在する、請求項６４～６６のいずれか１項に記載の製剤。
  64. グリシンが、前記製剤に対し、
    ０．００３重量％以上（例えば、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、０．４）、
    ０．３重量％以下（例えば、０．２９８、０．２９６、０．２９４、０．２９２、０．２９、０．２８８、０．２８６、０．２８４、０．２８２、０．２８、０．２７８、０．２７６、０．２７４、０．２７２、０．２７、０．２６８、０．２６６、０．２６４、０．２６２、０．２６、０．２５８、０．２５６、０．２５４、０．２５２、０．２５、０．２４８、０．２４６、０．２４４、０．２４２、０．２４、０．２３８、０．２３６、０．２３４、０．２３２、０．２３、０．２２８、０．２２６、０．２２４、０．２２２、０．２２、０．２１８、０．２１６、０．２１４、０．２１２、０．２１、０．２０８、０．２０６、０．２０４、０．２０２、０．２、０．１９８、０．１９６、０．１９４、０．１９２、０．１９、０．１８８、０．１８６、０．１８４、０．１８２、０．１８、０．１７８、０．１７６、０．１７４、０．１７２、０．１７、０．１６８、０．１６６、０．１６４、０．１６２、０．１６、０．１５８、０．１５６、０．１５４、０．１５２、０．１５、０．１４８、０．１４６、０．１４４、０．１４２、０．１４、０．１３８、０．１３６、０．１３４、０．１３２、０．１３、０．１２８、０．１２６、０．１２４、０．１２２、０．１２、０．１１８、０．１１６、０．１１４、０．１１２、０．１１、０．１０８、０．１０６、０．１０４、０．１０２、０．１、０．０９８、０．０９６、０．０９４、０．０９２、０．０９、０．０８８、０．０８６、０．０８４、０．０８２、０．０８、０．０７８、０．０７６、０．０７４、０．０７２、０．０７、０．０６８、０．０６６、０．０６４、０．０６２、０．０６、０．０５８、０．０５６、０．０５４、０．０５２、０．０５、０．０４８、０．０４６、０．０４４、０．０４２、０．０４、０．０３８、０．０３６、０．０３４、０．０３２、０．０３、０．０２８、０．０２６、０．０２４、０．０２２、０．０２、０．０１８、０．０１６、０．０１４、０．０１２、０．０１、０．００８、０．００６、０．００４、０．００２）、または
    ０．００３重量％～０．３重量％（例えば、０．００３５重量％～０．２９重量％、０．００４重量％～０．２７重量％、０．００４５重量％～０．２５重量％、０．００５重量％～０．２３重量％、０．００５５重量％～０．２１重量％、０．００６重量％～０．１９重量％、０．００６５重量％～０．１７重量％、０．００７重量％～０．１５重量％、０．００７５重量％～０．１３重量％、０．００８重量％～０．１１重量％、０．００８５重量％～０．０９９重量％、０．００９重量％～０．０９７重量％、０．００９５重量％～０．０９５重量％、０．０１重量％～０．０９３重量％、０．０１５重量％～０．０９１重量％、０．０２重量％～０．０８９重量％、０．０２５重量％～０．０８７重量％、０．０３重量％～０．０８５重量％、０．０３５重量％～０．０８３重量％、０．０４重量％～０．０８１重量％、０．０４５重量％～０．０７９重量％、０．０５重量％～０．０７７重量％、０．０５５重量％～０．０７５重量％、０．０６重量％～０．０７３重量％、０．０６５重量％～０．０７１重量％）の重量パーセント（重量％）で存在する、請求項６４～６６のいずれか１項に記載の製剤。
  65. セリンが、前記製剤に対し、
    ０．００４２重量％以上（例えば、０．００４４、０．００４６、０．００４８、０．００５、０．００５２、０．００５４、０．００５６、０．００５８、０．００６、０．００６２、０．００６４、０．００６６、０．００６８、０．００７、０．００７２、０．００７４、０．００７６、０．００７８、０．００８、０．００８２、０．００８４、０．００８６、０．００８８、０．００９、０．００９２、０．００９４、０．００９６、０．００９８、０．０１、０．０１０２、０．０１０４、０．０１０６、０．０１０８、０．０１１、０．０１１２、０．０１１４、０．０１１６、０．０１１８、０．０１２、０．０１２２、０．０１２４、０．０１２６、０．０１２８、０．０１３、０．０１３２、０．０１３４、０．０１３６、０．０１３８、０．０１４、０．０１４２、０．０１４４、０．０１４６、０．０１４８、０．０１５、０．０１５２、０．０１５４、０．０１５６、０．０１５８、０．０１６、０．０１６２、０．０１６４、０．０１６６、０．０１６８、０．０１７、０．０１７２、０．０１７４、０．０１７６、０．０１７８、０．０１８、０．０１８２、０．０１８４、０．０１８６、０．０１８８、０．０１９、０．０１９２、０．０１９４、０．０１９６、０．０１９８、０．０２、０．０２０２、０．０２０４、０．０２０６、０．２０８、０．０２１、０．０２１２、０．０２１４、０．０２１６、０．０２１８、０．０２２、０．０２２２、０．０２２４、０．０２２６、０．０２２８、０．０２３、０．０２３２、０．０２３４、０．０２３６、０．０２３８、０．０２４、０．０２４２、０．０２４４、０．０２４６、０．０２４８、０．０２５、０．０２５２、０．０２５４、０．０２５６、０．０２５８、０．０２６、０．０２６２、０．０２６４、０．０２６６、０．０２６８、０．０２７、０．０２７２、０．０２７４、０．０２７６、０．０２７８、０．０２８、０．０２８２、０．０２８４、０．０２８６、０．０２８８、０．０２９、０．０２９２、０．０２９４、０．０２９６、０．０２９８、０．０３、０．０３０２、０．０３０４、０．０３０６、０．０３０８、０．０３１、０．０３１２、０．０３１４、０．０３１６、０．０３１８、０．０３２、０．０３２２、０．０３２４、０．０３２６、０．０３２８、０．０３３、０．０３３２、０．０３３４、０．０３３６、０．０３３８、０．０３４、０．０３４２、０．０３４４、０．０３４６、０．０３４８、０．０３５、０．０３５２、０．０３５４、０．０３５６、０．０３５８、０．０３６、０．０３６２、０．０３６４、０．０３６６、０．０３６８、０．０３７、０．０３７２、０．０３７４、０．０３７６、０．０３７８、０．０３８、０．０３８２、０．０３８４、０．０３８６、０．０３８８、０．０３９、０．０３９２、０．０３９４、０．０３９６、０．０３９８、０．０４、０．０４０２、０．０４０４、０．０４０６、０．０４０８、０．０４１、０．０４１２、０．０４１４、０．０４１６、０．０４１８、０．０４２、０．０４２２、０．０４２４、０．０４２６、０．０４２８、０．０４３、０．０４３２、０．０４３４、０．０４３６、０．０４３８、０．０４４、０．０４４２、０．０４４４、０．０４４６、０．０４４８、０．０４５、０．０４５２、０．０４５４、０．０４５６、０．０４５８、０．０４６、０．０４６２、０．０４６４、０．０４６６、０．０４６８、０．０４７、０．０４７２、０．０４７４、０．０４７６、０．０４７８、０．０４８、０．０４８２、０．０４８４、０．０４８６、０．０４８８、０．０４９、０．０４９２、０．０４９４、０．０４９６、０．０４９８、０．０５、０．０５０２、０．０５０４、０．０５０６、０．０５０８、０．０５１、０．０５１２、０．０５１４、０．０５１６、０．０５１８、０．０５２、０．０５２２、０．０５２４、０．０５２６、０．０５２８、０．０５３、０．０５３２、０．０５３４、０．０５３６、０．０５３８、０．０５４、０．０５４２、０．０５４４、０．０５４６、０．０５４８、０．０５５、０．０５５２、０．０５５４、０．０５５６、０．０５５８、０．０５６、０．０５６２、０．０５６４、０．０５６６、０．０５６８、０．０５７、０．０５７２、０．０５７４、０．０５７６、０．０５７８、０．０５８、０．０５８２、０．０５８４、０．０５８６、０．０５８８、０．０５９、０．０５９２、０．０５９４、０．０５９６、０．０５９８、０．０６、０．０６０２、０．０６０４、０．０６０６、０．０６０８、０．０６１、０．０６１２、０．０６１４、０．０６１６、０．０６１８、０．０６２、０．０６２２、０．０６２４、０．０６２６、０．０６２８、０．０６３、０．０６３２、０．０６３４、０．０６３６、０．０６３８、０．０６４、０．０６４２、０．０６４４、０．０６４６、０．０６４８、０．０６５、０．０６５２、０．０６５４、０．０６５６、０．０６５８、０．０６６、０．０６６２、０．０６６４、０．０６６６、０．０６６８、０．０６７、０．０６７２、０．０６７４、０．０６７６、０．０６７８、０．０６８、０．０６８２、０．０６８４、０．０６８６、０．０６８８、０．０６９、０．０６９２、０．０６９４、０．０６９６、０．０６９８、０．０７、０．０７０２、０．０７０４、０．０７０６、０．０７０８、０．０７１、０．０７１２、０．０７１４、０．０７１６、０．０７１８、０．０７２、０．０７２２、０．０７２４、０．０７２６、０．０７２８、０．０７３、０．０７３２、０．０７３４、０．０７３６、０．０７３８、０．０７４、０．０７４２、０．０７４４、０．０７４６、０．０７４８、０．０７５、０．０７５２、０．０７５４、０．０７５６、０．０７５８、０．０７６、０．０７６２、０．０７６４、０．０７６６、０．０７６８、０．０７７、０．０７７２、０．０７７４、０．０７７６、０．０７７８、０．０７８、０．０７８２、０．０７８４、０．０７８６、０．０７８８、０．０７９、０．０７９２、０．０７９４、０．０７９６、０．０７９８、０．０８、０．０８０２、０．０８０４、０．０８０６、０．０８０８、０．０８１、０．０８１２、０．０８１４、０．０８１６、０．０８１８、０．０８２、０．０８２２、０．０８２４、０．０８２６、０．０８２８、０．０８３、０．０８３２、０．０８３４、０．０８３６、０．０８３８、０．０８４、０．０８４２、０．０８４４、０．０８４６、０．０８４８、０．０８５、０．０８５２、０．０８５４、０．０８５６、０．０８５８、０．０８６、０．０８６２、０．０８６４、０．０８６６、０．０８６８、０．０８７、０．０８７２、０．０８７４、０．０８７６、０．０８７８、０．０８８、０．０８８２、０．０８８４、０．０８８６、０．０８８８、０．０８９、０．０８９２、０．０８９４、０．０８９６、０．０８９８、０．０９、０．０９０２、０．０９０４、０．０９０６、０．０９０８、０．０９１、０．０９１２、０．０９１４、０．０９１６、０．０９１８、０．０９２、０．０９２２、０．０９２４、０．０９２６、０．０９２８、０．０９３、０．０９３２、０．０９３４、０．０９３６、０．０９３８、０．０９４、０．０９４２、０．０９４４、０．０９４６、０．０９４８、０．０９５、０．０９５２、０．０９５４、０．０９５６、０．０９５８、０．０９６、０．０９６２、０．０９６４、０．０９６６、０．０９６８、０．０９７、０．０９７２、０．０９７４、０．０９７６、０．０９７８、０．０９８、０．０９８２、０．０９８４、０．０９８６、０．０９８８、０．０９９、０．０９９２、０．０９９４、０．０９９６、０．０９９８、０．１、０．１０２、０．１０４、０．１０６、０．１０８、０．１１、０．１１２、０．１１４、０．１１６、０．１１８、０．１２、０．１２２、０．１２４、０．１２６、０．１２８、０．１３、０．１３２、０．１３４、０．１３６、０．１３８、０．１４、０．１４２、０．１４４、０．１４６、０．１４８、０．１５、０．１５２、０．１５４、０．１５６、０．１５８、０．１６、０．１６２、０．１６４、０．１６６、０．１６８、０．１７、０．１７２、０．１７４、０．１７６、０．１７８、０．１８、０．１８２、０．１８４、０．１８６、０．１８８、０．１９、０．１９２、０．１９４、０．１９６、０．１９８、０．２、０．２２、０．２４、０．２６、０．２８、０．３、０．３２、０．３４、０．３６、０．３８、０．４、０．４２、０．４４、０．４６、０．４８、０．５）、
    ０．４２重量％以下（例えば、０．４１８、０．４１６、０．４１４、０．４１２、０．４１、０．４０８、０．４０６、０．４０４、０．４０２、０．４、０．３９８、０．３９６、０．３９４、０．３９２、０．３９、０．３８８、０．３８６、０．３８４、０．３８２、０．３８、０．３７８、０．３７６、０．３７４、０．３７２、０．３７、０．３６８、０．３６６、０．３６４、０．３６２、０．３６、０．３５８、０．３５６、０．３５４、０．３５２、０．３５、０．３４８、０．３４６、０．３４４、．３４２、０．３４、０．３３８、０．３３６、０．３３４、０．３３２、０．３３、０．３２８、０．３２６、０．３２４、０．３２２、０．３２、０．３１８、０．３１６、０．３１４、０．３１２、０．３１、０．３０８、０．３０６、０．３０４、０．３０２、０．３、０．２９８、０．２９６、０．２９４、０．２９２、０．２９４、０．２９２、０．２９、０．２８８、０．２８６、０．２８４、０．２８２、０．２８、０．２７８、０．２７６、０．２７４、０．２７２、０．２７、０．２６８、０．２６６、０．２６４、０．２６２、０．２６、０．２５８、０．２５６、０．２５４、０．２５２、０．２５、０．２４８、０．２４６、０．２４４、０．２４２、０．２４、０．２３８、０．２３６、０．２３４、０．２３２、０．２３、０．２２８、０．２２６、０．２２４、０．２２２、０．２２、０．２１８、０．２１６、０．２１４、０．２１２、０．２１、０．２０８、０．２０６、０．２０４、０．２０２、０．２、０．１９８、０．１９６、０．１９４、０．１９２、０．１９、０．１８８、０．１８６、０．１８４、０．１８２、０．１８、０．１７８、０．１７６、０．１７４、０．１７２、０．１７、０．１６８、０．１６６、０．１６４、０．１６２、０．１６、０．１５８、０．１５６、０．１５４、０．１５２、０．１５、０．１４８、０．１４６、０．１４４、０．１４２、０．１４、０．１３８、０．１３６、０．１３４、０．１３２、０．１３、０．１２８、０．１２６、０．１２４、０．１２２、０．１２、０．１１８、０．１１６、０．１１４、０．１１２、０．１１、０．１０８、０．１０６、０．１０４、０．１０２、０．１、０．０９８、０．０９６、０．０９４、０．０９２、０．０９、０．０８８、０．０８６、０．０８４、０．０８２、０．０８、０．０７８、０．０７６、０．０７４、０．０７２、０．０７、０．０６８、０．０６６、０．０６４、０．０６２、０．０６、０．０５８、０．０５６、０．０５４、０．０５２、０．０５、０．０４８、０．０４６、０．０４４、０．０４２、０．０４、０．０３８、０．０３６、０．０３４、０．０３２、０．０３、０．０２８、０．０２６、０．０２４、０．０２２、０．０２、０．０１８、０．０１６、０．０１４、０．０１２、０．０１、０．００８８、０．００８６、０．００８４、０．００８２、０．００８、０．００７８、０．００７６、０．００７４、０．００７２、０．００７、０．００６８、０．００６６、０．００６４、０．００６２、０．００６、０．００５８、０．００５６、０．００５４、０．００５２、０．００５、０．００４８、０．００４６、０．００４４、０．００４２、０．００４）、または
    ０．００４２重量％～０．４２重量％（例えば、０．００４３重量％～０．４１５重量％、０．００４５重量％～０．４１重量％、０．００４７重量％～０．４０５重量％、０．００４９重量％～０．４重量％、０．００５１重量％～０．３９５重量％、０．００５３重量％～０．３９重量％、０．００５５重量％～０．３８５重量％、０．００５７重量％～０．３８重量％、０．００５９重量％～０．３７５重量％、０．００６１重量％～０．３７重量％、０．００６３重量％～０．３６５重量％、０．００６５重量％～０．３６重量％、０．００６７重量％～０．３５５重量％、０．００６９重量％～０．３５重量％、０．００６１重量％～０．３４５重量％、０．００６３重量％～０．３４重量％、０．００６５重量％～０．３３５重量％、０．００６７重量％～０．３３重量％、０．００６９重量％～０．３２５重量％、０．００７１重量％～０．３２重量％、０．００７３重量％～０．３１５重量％、０．００７５重量％～０．３１重量％、０．００７７重量％～０．３０５重量％、０．００７９重量％～０．３重量％、０．００８１重量％～０．２９５重量％、０．００８３重量％～０．２９重量％、０．００８５重量％～０．２８５重量％、０．００８７重量％～０．２８重量％、０．００８９重量％～０．２７５重量％、０．００９１重量％～０．２７重量％、０．００９３重量％～０．２６５重量％、０．００９５重量％～０．２６重量％、０．００９７重量％～０．２５５重量％、０．００９９重量％～０．３５重量％、０．０１０１重量％～０．３４５重量％、０．０１０３重量％～０．３４重量％、０．０１０５重量％～０．３３５重量％、０．０１０７重量％～０．３３重量％、０．０１０９重量％～０．３２５重量％、０．０１１１重量％～０．３２重量％、０．０１１３重量％～０．３１５重量％、０．０１１５重量％～０．３１重量％、０．０１１７重量％～０．３０５重量％、０．０１１９重量％～０．３重量％、０．０１２１重量％～０．２９５重量％、０．０１２３重量％～０．２９重量％、０．０１２５重量％～０．２８５重量％、０．０１２７重量％～０．２８重量％、０．０１２９重量％～０．２７５重量％、０．０１３１重量％～０．２７重量％、０．０１３３重量％～０．２６５重量％、０．０１３５重量％～０．２６重量％、０．０１３７重量％～０．２５５重量％、０．０１３９重量％～０．２５重量％、０．０１４１重量％～０．２４５重量％、０．０１４３重量％～０．２４重量％、０．０１４５重量％～０．２３５重量％、０．０１４７重量％～０．２３重量％、０．０１４９重量％～０．２２５重量％、０．０１５１重量％～０．２２重量％、０．０１５３重量％～０．２１５重量％、０．０１５５重量％～０．２１重量％、０．０１５７重量％～０．２０５重量％、０．０１５９重量％～０．２重量％、０．０１６１重量％～０．１９５重量％、０．０１６３重量％～０．１９重量％、０．０１６５重量％～０．１８５重量％、０．０１６７重量％～０．１８重量％、０．０１６９重量％～０．１７５重量％、０．０１７１重量％～０．１７重量％、０．０１７３重量％～０．１６５重量％、０．０１７５重量％～０．１６重量％、０．０１７７重量％～０．１５５重量％、０．０１７９重量％～０．１５重量％、０．０１８１重量％～０．１４５重量％、０．０１８３重量％～０．１４重量％、０．０１８５重量％～０．１３５重量％、０．０１８７重量％～０．１３重量％、０．０１８９重量％～０．１２５重量％、０．０１９１重量％～０．１２重量％、０．０１９３重量％～０．１１５重量％、０．０１９５重量％～０．１１重量％、０．０１９７重量％～０．１０５重量％、０．０１９９重量％～０．１重量％、０．０２０１重量％～０．０９５重量％、０．０２０３重量％～０．０９重量％、０．０２０５重量％～０．０８５重量％、０．０２０７重量％～０．０８重量％、０．０２０９重量％～０．０７５重量％、０．０２１１重量％～０．０７重量％、０．０２１３重量％～０．０６５重量％、０．０２１５重量％～０．０６重量％、０．０２１７重量％～０．０５５重量％、０．０２１９重量％～０．０５重量％、０．０２２１重量％～０．０４５重量％、０．０２２３重量％～０．０４重量％、０．０２２５重量％～０．０３５重量％、０．０２２７重量％～０．０３重量％、０．０２２９重量％～０．０２５重量％）の重量パーセント（重量％）で存在する、請求項６４～６６のいずれか１項に記載の製剤。
  66. 前記治療的有効量の、遊離アミノ酸の配合物が、
    アラニン（Ａｌａ）、
    グルタミン（Ｇｌｎ）、
    グリシン（Ｇｌｙ）、及び
    セリン（Ｓｅｒ）を含み（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなり）、
    各遊離アミノ酸が、他の遊離アミノ酸の各々に対して、
    １：１００［０．１～１０］以上の比（例えば、１（Ａｌａ）：１００（Ｇｌｎ）：１００（Ｇｌｙ）：１００（Ｓｅｒ）［０．１対１０］、１００（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１００（Ｇｌｙ）：１００（Ｓｅｒ）［０．１対１０］、１００（Ａｌａ）：１００（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１００（Ｓｅｒ）［０．１対１０］、１００（Ａｌａ）：１００（Ｇｌｎ）：１００（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．１対１０］、１（Ａｌａ）：９０（Ｇｌｎ）：９０（Ｇｌｙ）：９０（Ｓｅｒ）［０．１対９］、９０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：９０（Ｇｌｙ）：９０（Ｓｅｒ）［０．１対９］、９０（Ａｌａ）：９０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：９０（Ｓｅｒ）［０．１対９］、９０（Ａｌａ）：９０（Ｇｌｎ）：９０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．１対９］、１（Ａｌａ）：８０（Ｇｌｎ）：８０（Ｇｌｙ）：８０（Ｓｅｒ）［０．１対８］、８０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：８０（Ｇｌｙ）：８０（Ｓｅｒ）［０．１対８］、８０（Ａｌａ）：８０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：８０（Ｓｅｒ）［０．１対８］、８０（Ａｌａ）：８０（Ｇｌｎ）：８０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．１対８］、１（Ａｌａ）：７０（Ｇｌｎ）：７０（Ｇｌｙ）：７０（Ｓｅｒ）［０．１対７］、７０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：７０（Ｇｌｙ）：７０（Ｓｅｒ）［０．１対７］、７０（Ａｌａ）：７０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：７０（Ｓｅｒ）［０．１対７］、７０（Ａｌａ）：７０（Ｇｌｎ）：７０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．１対７］、１（Ａｌａ）：６０（Ｇｌｎ）：６０（Ｇｌｙ）：６０（Ｓｅｒ）［０．１対６］、６０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：６０（Ｇｌｙ）：６０（Ｓｅｒ）［０．１対６］、６０（Ａｌａ）：６０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：６０（Ｓｅｒ）［０．１対６］、６０（Ａｌａ）：６０（Ｇｌｎ）：６０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．１対６］、１（Ａｌａ）：５０（Ｇｌｎ）：５０（Ｇｌｙ）：５０（Ｓｅｒ）［０．１対５］、５０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：５０（Ｇｌｙ）：５０（Ｓｅｒ）［０．１対５］、５０（Ａｌａ）：５０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：５０（Ｓｅｒ）［０．１対５］、５０（Ａｌａ）：５０（Ｇｌｎ）：５０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．１対５］、１（Ａｌａ）：４０（Ｇｌｎ）：４０（Ｇｌｙ）：４０（Ｓｅｒ）［０．１対４］、４０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：４０（Ｇｌｙ）：４０（Ｓｅｒ）［０．１対４］、４０（Ａｌａ）：４０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：４０（Ｓｅｒ）［０．１対４］、４０（Ａｌａ）：４０（Ｇｌｎ）：４０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．１対４］、１（Ａｌａ）：３０（Ｇｌｎ）：３０（Ｇｌｙ）：３０（Ｓｅｒ）［０．１対３］、３０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：３０（Ｇｌｙ）：３０（Ｓｅｒ）［０．１対３］、３０（Ａｌａ）：３０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：３０（Ｓｅｒ）［０．１対３］、３０（Ａｌａ）：３０（Ｇｌｎ）：３０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．１対３］、１（Ａｌａ）：２０（Ｇｌｎ）：２０（Ｇｌｙ）：２０（Ｓｅｒ）［０．１対２］、２０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：２０（Ｇｌｙ）：２０（Ｓｅｒ）［０．１対２］、２０（Ａｌａ）：２０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：２０（Ｓｅｒ）［０．１対２］、２０（Ａｌａ）：２０（Ｇｌｎ）：２０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．１対２］、１（Ａｌａ）：１０（Ｇｌｎ）：１０（Ｇｌｙ）：１０（Ｓｅｒ）［０．１対１］、１０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１０（Ｇｌｙ）：１０（Ｓｅｒ）［０．１対１］、１０（Ａｌａ）：１０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１０（Ｓｅｒ）［０．１対１］、１０（Ａｌａ）：１０（Ｇｌｎ）：１０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．１対１］、１（Ａｌａ）：５（Ｇｌｎ）：５（Ｇｌｙ）：５（Ｓｅｒ）［０．１対０．５］、５（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：５（Ｇｌｙ）：５（Ｓｅｒ）［０．１対０．５］、５（Ａｌａ）：５（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：５（Ｓｅｒ）［０．１対０．５］、５（Ａｌａ）：５（Ｇｌｎ）：５（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．１対０．５］、２（Ａｌａ）：５（Ｇｌｎ）：５（Ｇｌｙ）：５（Ｓｅｒ）［０．１対０．２５］、５（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：５（Ｇｌｙ）：５（Ｓｅｒ）［０．１対０．２５］、５（Ａｌａ）：５（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：５（Ｓｅｒ）［０．１対０．２５］、５（Ａｌａ）：５（Ｇｌｎ）：５（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．１対０．２５］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．１対０．１］、２（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．２対０．１］、１（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．２対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．２対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．２対０．１］、３（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．３対０．１］、１（Ａｌａ）：３（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．３対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：３（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．３対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：３（Ｓｅｒ）［０．３対０．１］、４（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．４対０．１］、１（Ａｌａ）：４（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．４対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：４（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．４対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：４（Ｓｅｒ）［０．４対０．１］、１（Ａｌａ）：５（Ｇｌｎ）：５（Ｇｌｙ）：５（Ｓｅｒ）［０．５対０．１］、１（Ａｌａ）：５（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．５対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：５（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．５対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：５（Ｓｅｒ）［０．５対０．１］、６（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．６対０．１］、１（Ａｌａ）：６（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．６対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：６（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．６対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：６（Ｓｅｒ）［０．６対０．１］、７（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．７対０．１］、１（Ａｌａ）：７（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．７対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：７（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．７対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：７（Ｓｅｒ）［０．７対０．１］、８（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．８対０．１］、１（Ａｌａ）：８（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．８対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：８（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．８対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：８（Ｓｅｒ）［０．８対０．１］、９（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．９対０．１］、１（Ａｌａ）：９（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．９対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：９（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．９対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：９（Ｓｅｒ）［０．９対０．１］、１０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［１対０．１］、１（Ａｌａ）：１０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［１対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［１対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１０（Ｓｅｒ）［１対０．１］、２０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［２対０．１］、１（Ａｌａ）：２０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［２対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：２０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［２対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：２０（Ｓｅｒ）［２対０．１］、３０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［３対０．１］、１（Ａｌａ）：３０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［３対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：３０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［３対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：３０（Ｓｅｒ）［３対０．１］、４０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［４対０．１］、１（Ａｌａ）：４０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［４対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：４０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［４対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：４０（Ｓｅｒ）［４対０．１］、５０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［５対０．１］、１（Ａｌａ）：５０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［５対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：５０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［５対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：５０（Ｓｅｒ）［５対０．１］、６０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［６対０．１］、１（Ａｌａ）：６０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［６対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：６０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［６対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：６０（Ｓｅｒ）［６対０．１］、７０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［７対０．１］、１（Ａｌａ）：７０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［７対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：７０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［７対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：７０（Ｓｅｒ）［７対０．１］、８０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［８対０．１］、１（Ａｌａ）：８０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［８対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：８０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［８対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：８０（Ｓｅｒ）［８対０．１］、９０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［９対０．１］、１（Ａｌａ）：９０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［９対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：９０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［９対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：９０（Ｓｅｒ）［９対０．１］、１００（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［１０対０．１］、１（Ａｌａ）：１００（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［１０対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１００（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［１０対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１００（Ｓｅｒ）［１０対０．１］）、
    １００：１［１０～０．１］以下の比（例えば、９５（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［９．５対０．１］、１（Ａｌａ）：９５（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［９．５対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：９５（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［９．５対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：９５（Ｓｅｒ）［９．５対０．１］、８５（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［８．５対０．１］、１（Ａｌａ）：８５（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［８．５対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：８５（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［８．５対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：８５（Ｓｅｒ）［８．５対０．１］、７５（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［７．５対０．１］、１（Ａｌａ）：７５（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［７．５対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：７５（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［５．５対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：５５（Ｓｅｒ）［５．５対０．１］、６５（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［６．５対０．１］、１（Ａｌａ）：６５（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［６．５対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：６５（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［６．５対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：６５（Ｓｅｒ）［６．５対０．１］、５５（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［５．５対０．１］、１（Ａｌａ）：５５（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［５．５対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：５５（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［５．５対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：５５（Ｓｅｒ）［５．５対０．１］、４５（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［４．５対０．１］、１（Ａｌａ）：４５（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［４．５対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：４５（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［４．５対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：４５（Ｓｅｒ）［４．５対０．１］、３５（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［３．５対０．１］、１（Ａｌａ）：３５（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［３．５対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：３５（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［３．５対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：３５（Ｓｅｒ）［３．５対０．１］、２５（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［２．５対０．１］、１（Ａｌａ）：２５（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［２．５対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：２５（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［２．５対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：２５（Ｓｅｒ）［０．１対０．５］、１５（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［１．５対０．１］、１（Ａｌａ）：１５（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［１．５対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１５（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［１．５対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１５（Ｓｅｒ）［１．５対０．１］、１４（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［１．４対０．１］、１（Ａｌａ）：１４（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［１．４対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１４（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［１．４対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１４（Ｓｅｒ）［１．４対０．１］、１３（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［１．３対０．１］、１（Ａｌａ）：１３（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［１．３対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１３（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［１．３対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１３（Ｓｅｒ）［１．３対０．１］、１２（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［１．２対０．１］、１（Ａｌａ）：１２（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［１．２対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１２（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［１．２対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１２（Ｓｅｒ）［１．２対０．１］、１１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［１．１対０．１］、１（Ａｌａ）：１１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［１．１対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［１．１対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１１（Ｓｅｒ）［１．１対０．１］、１０（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［１対０．１］、１（Ａｌａ）：１０（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［１対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１０（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［１対０．１］、１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１０（Ｓｅｒ）［１対０．１］、１９（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．９５対０．１］、２（Ａｌａ）：１９（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．９５対０．１］、２（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：１９（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．９５対０．１］、２（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：１９（Ｓｅｒ）［０．９５対０．１］、１７（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．８５対０．１］、２（Ａｌａ）：１７（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．８５対０．１］、２（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：１７（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．８５対０．１］、２（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：１７（Ｓｅｒ）［０．８５対０．１］、１５（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．７５対０．１］、２（Ａｌａ）：１５（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．７５対０．１］、２（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：１５（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．７５対０．１］、２（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：１５（Ｓｅｒ）［０．７５対０．１］、１３（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．６５対０．１］、２（Ａｌａ）：１３（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．６５対０．１］、２（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：１３（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．６５対０．１］、２（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：１３（Ｓｅｒ）［０．６５対０．１］、１１（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．５５対０．１］、２（Ａｌａ）：１１（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．５５対０．１］、２（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：１１（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．５５対０．１］、２（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：１１（Ｓｅｒ）［０．５５対０．１］、９（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．４５対０．１］、２（Ａｌａ）：９（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．４５対０．１］、２（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：９（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．４５対０．１］、２（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：９（Ｓｅｒ）［０．４５対０．１］、７（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．３５対０．１］、２（Ａｌａ）：７（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．３５対０．１］、２（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：７（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．３５対０．１］、２（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：７（Ｓｅｒ）［０．３５対０．１］、５（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．２５対０．１］、２（Ａｌａ）：５（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．２５対０．１］、２（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：５（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．２５対０．１］、２（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：５（Ｓｅｒ）［０．２５対０．１］、３（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．１５対０．１］、２（Ａｌａ）：３（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．１５対０．１］、２（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：３（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．１５対０．１］、２（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：３（Ｓｅｒ）［０．１５対０．１］、２（Ａｌａ）：３（Ｇｌｎ）：３（Ｇｌｙ）：３（Ｓｅｒ）［０．１対０．１５］、３（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：３（Ｇｌｙ）：３（Ｓｅｒ）［０．１対０．１５］、３（Ａｌａ）：３（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：３（Ｓｅｒ）［０．１対０．１５］、３（Ａｌａ）：３（Ｇｌｎ）：３（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．１対０．１５］、２（Ａｌａ）：５（Ｇｌｎ）：５（Ｇｌｙ）：５（Ｓｅｒ）［０．１対０．２５］、５（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：５（Ｇｌｙ）：５（Ｓｅｒ）［０．１対０．２５］、５（Ａｌａ）：５（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：５（Ｓｅｒ）［０．１対０．２５］、５（Ａｌａ）：５（Ｇｌｎ）：５（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．１対０．２５］、２（Ａｌａ）：７（Ｇｌｎ）：７（Ｇｌｙ）：７（Ｓｅｒ）［０．１対０．３５］、７（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：７（Ｇｌｙ）：７（Ｓｅｒ）［０．１対０．３５］、７（Ａｌａ）：７（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：７（Ｓｅｒ）［０．１対０．３５］、７（Ａｌａ）：７（Ｇｌｎ）：７（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．１対０．３５］、２（Ａｌａ）：９（Ｇｌｎ）：９（Ｇｌｙ）：９（Ｓｅｒ）［０．１対０．４５］、９（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：９（Ｇｌｙ）：９（Ｓｅｒ）［０．１対０．４５］、９（Ａｌａ）：９（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：９（Ｓｅｒ）［０．１対０．４５］、９（Ａｌａ）：９（Ｇｌｎ）：９（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．１対０．４５］、２（Ａｌａ）：１１（Ｇｌｎ）：１１（Ｇｌｙ）：１１（Ｓｅｒ）［０．１対０．５５］、１１（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：１１（Ｇｌｙ）：１１（Ｓｅｒ）［０．１対０．５５］、１１（Ａｌａ）：１１（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：１１（Ｓｅｒ）［０．１対０．５５］、１１（Ａｌａ）：１１（Ｇｌｎ）：１１（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．１対０．５５］、２（Ａｌａ）：１３（Ｇｌｎ）：１３（Ｇｌｙ）：１３（Ｓｅｒ）［０．１対０．６５］、１３（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：１３（Ｇｌｙ）：１３（Ｓｅｒ）［０．１対０．６５］、１３（Ａｌａ）：１３（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：１３（Ｓｅｒ）［０．１対０．６５］、１３（Ａｌａ）：１３（Ｇｌｎ）：１３（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．１対０．６５］、２（Ａｌａ）：１５（Ｇｌｎ）：１５（Ｇｌｙ）：１５（Ｓｅｒ）［０．１対０．７５］、１５（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：１５（Ｇｌｙ）：１５（Ｓｅｒ）［０．１対０．７５］、１５（Ａｌａ）：１５（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：１５（Ｓｅｒ）［０．１対０．７５］、１５（Ａｌａ）：１５（Ｇｌｎ）：１５（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．１対０．７５］、２（Ａｌａ）：１７（Ｇｌｎ）：１７（Ｇｌｙ）：１７（Ｓｅｒ）［０．１対０．８５］、１７（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：１７（Ｇｌｙ）：１７（Ｓｅｒ）［０．１対０．８５］、１７（Ａｌａ）：１７（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：１７（Ｓｅｒ）［０．１対０．８５］、１７（Ａｌａ）：１７（Ｇｌｎ）：１７（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．１対０．８５］、２（Ａｌａ）：１９（Ｇｌｎ）：１９（Ｇｌｙ）：１９（Ｓｅｒ）［０．１対０．９５］、１９（Ａｌａ）：２（Ｇｌｎ）：１９（Ｇｌｙ）：１９（Ｓｅｒ）［０．１対０．９５］、１９（Ａｌａ）：１９（Ｇｌｎ）：２（Ｇｌｙ）：１９（Ｓｅｒ）［０．１対０．９５］、１９（Ａｌａ）：１９（Ｇｌｎ）：１９（Ｇｌｙ）：２（Ｓｅｒ）［０．１対０．９５］）、または１：１００～１００：１（例えば、１（Ａｌａ）：１００（Ｇｌｎ）：１００（Ｇｌｙ）：１００（Ｓｅｒ）［０．１対１０］～１００（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［１０対０．１］、１００（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１００（Ｇｌｙ）：１００（Ｓｅｒ）［０．１対１０］～１（Ａｌａ）：１００（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ
    ）：１（Ｓｅｒ）［１０対０．１］、１００（Ａｌａ）：１００（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１００（Ｓｅｒ）［０．１対１０］～１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１００（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［１０対０．１］、１００（Ａｌａ）：１００（Ｇｌｎ）：１００（Ｇｌｙ）：１（Ｓｅｒ）［０．１対１０］～１（Ａｌａ）：１（Ｇｌｎ）：１（Ｇｌｙ）：１００（Ｓｅｒ）［１０対０．１］）で構成される、請求項６４～６６のいずれか１項に記載の製剤。
  67. 前記治療的有効量の前記植物エキスまたは植物エキス配合物が、前記製剤の、
    ０．０２５ｗ／ｗ％以上（例えば、０．０２７、０．０２９、０．０３１、０．０３３、０．０３５、０．０３７、０．０３９、０．０４１、０．０４３、０．０４５、０．０４７、０．０４９、０．０５１、０．０５３、０．０５５、０．０５７、０．０５９、０．０６１、０．０６３、０．０６５、０．０６７、０．０６９、０．０７１、０．０７３、０．０７５、０．０７７、０．０７９、０．０８１、０．０８３、０．０８５、０．０８７、０．０８９、０．０９１、０．０９３、０．０９５、０．０９７、０．０９９、０．１、０．１５、０．３、０．３５、０．５、０．５５、０．７、０．７５、０．９、０．９５、１．１、１．３、１．５、１．７、１．９、２．１、２．３、２．５、２．７、２．９、３．１、３．３、３．５、３．７、３．９、４．１、４．３、４．５、４．７、４．９、５．１、５．３）、
    ５ｗ／ｗ％以下（例えば、４．８、４．６、４．４、４．２、４、３．８、３．６、３．４、３．２、３、２．８、２．６、２．４、２．２、２、１．８、１．６、１．４、１．２、１、０．８５、０．８、０．６５、０．６、０．４５、０．４、０．２５、０．２、０．０９８、０．０９６、０．０９４、０．０９２、０．０９、０．０８８、０．０８６、０．０８４、０．０８２、０．０８、０．０７８、０．０７６、０．０７４、０．０７２、０．０７、０．０６８、０．０６６、０．０６４、０．０６２、０．０６、０．０５８、０．０５６、０．０５４、０．０５２、０．０５、０．０４８、０．０４６、０．０４４、０．０４２、０．０４、０．０３８、０．０３６、０．０３４、０．０３２、０．０３、０．０２８、０．０２６、０．０２４、０．０２２、０．０２、０．０１８）、または
    ０．０２５ｗ／ｗ％～５ｗ／ｗ％（例えば、０．０２６ｗ／ｗ％～４．９ｗ／ｗ％、０．０２７ｗ／ｗ％～４．８ｗ／ｗ％、０．０２８ｗ／ｗ％～４．７ｗ／ｗ％、０．０２９ｗ／ｗ％～４．６ｗ／ｗ％、０．０３ｗ／ｗ％～４．５ｗ／ｗ％、０．０３１ｗ／ｗ％～４．４ｗ／ｗ％、０．０３２ｗ／ｗ％～４．３ｗ／ｗ％、０．０３３ｗ／ｗ％～４．２ｗ／ｗ％、０．０３４ｗ／ｗ％～４．１ｗ／ｗ％、０．０３５ｗ／ｗ％～４ｗ／ｗ％、０．０３６ｗ／ｗ％～３．９ｗ／ｗ％、０．０３７ｗ／ｗ％～３．８ｗ／ｗ％、０．０３８ｗ／ｗ％～３．７ｗ／ｗ％、０．０３９ｗ／ｗ％～３．６ｗ／ｗ％、０．０４ｗ／ｗ％～３．５ｗ／ｗ％、０．０４１ｗ／ｗ％～３．４ｗ／ｗ％、０．０４２ｗ／ｗ％～３．３ｗ／ｗ％、０．０４３ｗ／ｗ％～３．２ｗ／ｗ％、０．０４４ｗ／ｗ％～３．１ｗ／ｗ％、０．０４５ｗ／ｗ％～３ｗ／ｗ％、０．０４６ｗ／ｗ％～２．９ｗ／ｗ％、０．０４７ｗ／ｗ％～２．８ｗ／ｗ％、０．０４８ｗ／ｗ％～２．７ｗ／ｗ％、０．０４９ｗ／ｗ％～２．６ｗ／ｗ％、０．０５ｗ／ｗ％～２．５ｗ／ｗ％、０．０５１ｗ／ｗ％～２．４ｗ／ｗ％、０．０５２ｗ／ｗ％～２．３ｗ／ｗ％、０．０５３ｗ／ｗ％～２．２ｗ／ｗ％、０．０５４ｗ／ｗ％～２．１ｗ／ｗ％、０．０５５ｗ／ｗ％～２ｗ／ｗ％、０．０５６ｗ／ｗ％～１．９ｗ／ｗ％、０．０５７ｗ／ｗ％～１．８ｗ／ｗ％、０．０５８ｗ／ｗ％～１．７ｗ／ｗ％、０．０５９ｗ／ｗ％～１．６ｗ／ｗ％、０．０６ｗ／ｗ％～１．５ｗ／ｗ％、０．０６１ｗ／ｗ％～１．４ｗ／ｗ％、０．０６２ｗ／ｗ％～１．３ｗ／ｗ％、０．０６３ｗ／ｗ％～１．２ｗ／ｗ％、０．０６４ｗ／ｗ％～１．１ｗ／ｗ％、０．０６５ｗ／ｗ％～１ｗ／ｗ％、０．０６６ｗ／ｗ％～０．９９ｗ／ｗ％、０．０６７ｗ／ｗ％～０．９８ｗ／ｗ％、０．０６８ｗ／ｗ％～０．９７ｗ／ｗ％、０．０６９ｗ／ｗ％～０．９６ｗ／ｗ％、０．０７ｗ／ｗ％～０．９５ｗ／ｗ％、０．０７１ｗ／ｗ％～０．９４ｗ／ｗ％、０．０７２ｗ／ｗ％～０．９３ｗ／ｗ％、０．０７３ｗ／ｗ％～０．９２ｗ／ｗ％、０．０７４ｗ／ｗ％～０．９１ｗ／ｗ％、０．０７５ｗ／ｗ％～０．９ｗ／ｗ％、０．０７６ｗ／ｗ％～０．８９ｗ／ｗ％、０．０７７ｗ／ｗ％～０．８８ｗ／ｗ％、０．０７８ｗ／ｗ％～０．８７ｗ／ｗ％、０．０７９ｗ／ｗ％～０．８６ｗ／ｗ％、０．０８ｗ／ｗ％～０．８５ｗ／ｗ％、０．０８１ｗ／ｗ％～０．８４ｗ／ｗ％、０．０８２ｗ／ｗ％～０．８３ｗ／ｗ％、０．０８３ｗ／ｗ％～０．８２ｗ／ｗ％、０．０８４ｗ／ｗ％～０．８１ｗ／ｗ％、０．０８５ｗ／ｗ％～０．８ｗ／ｗ％、０．０８６ｗ／ｗ％～０．７９ｗ／ｗ％、０．０８７ｗ／ｗ％～０．７８ｗ／ｗ％、０．０８８ｗ／ｗ％～０．７７ｗ／ｗ％、０．０８９ｗ／ｗ％～０．７６ｗ／ｗ％、０．０９ｗ／ｗ％～０．７５ｗ／ｗ％、０．０９１ｗ／ｗ％～０．７４ｗ／ｗ％、０．０９２ｗ／ｗ％～０．７３ｗ／ｗ％、０．０９３ｗ／ｗ％～０．７２ｗ／ｗ％、０．０９４ｗ／ｗ％～０．７１ｗ／ｗ％、０．０９５ｗ／ｗ％～０．７ｗ／ｗ％、０．０９６ｗ／ｗ％～０．６９ｗ／ｗ％、０．０９７ｗ／ｗ％～０．６８ｗ／ｗ％、０．０９８ｗ／ｗ％～０．６７ｗ／ｗ％、０．０９９ｗ／ｗ％～０．６６ｗ／ｗ％、０．１ｗ／ｗ％～０．６５ｗ／ｗ％、０．１０１ｗ／ｗ％～０．６４ｗ／ｗ％、０．１０２ｗ／ｗ％～０．６３ｗ／ｗ％、０．１０３ｗ／ｗ％～０．６２ｗ／ｗ％、０．１０４ｗ／ｗ％～０．６１ｗ／ｗ％、０．１０５ｗ／ｗ％～０．６ｗ／ｗ％、０．１０６ｗ／ｗ％～０．５９ｗ／ｗ％、０．１０７ｗ／ｗ％～０．５８ｗ／ｗ％、０．１０８ｗ／ｗ％～０．５７ｗ／ｗ％、０．１０９ｗ／ｗ％～０．５６ｗ／ｗ％、０．１１ｗ／ｗ％～０．５５ｗ／ｗ％、０．１１１ｗ／ｗ％～０．５４ｗ／ｗ％、０．１１２ｗ／ｗ％～０．５３ｗ／ｗ％、０．１１３ｗ／ｗ％～０．５２ｗ／ｗ％、０．１１４ｗ／ｗ％～０．５１ｗ／ｗ％、０．１１５ｗ／ｗ％～０．５ｗ／ｗ％、０．１１６ｗ／ｗ％～０．４９ｗ／ｗ％、０．１１７ｗ／ｗ％～０．４８ｗ／ｗ％、０．１１８ｗ／ｗ％～０．４７ｗ／ｗ％、０．１１９ｗ／ｗ％～０．４６ｗ／ｗ％、０．１２ｗ／ｗ％～０．４５ｗ／ｗ％、０．１２１ｗ／ｗ％～０．４４ｗ／ｗ％、０．１２２ｗ／ｗ％～０．４３ｗ／ｗ％、０．１２３ｗ／ｗ％～０．４２ｗ／ｗ％、０．１２４ｗ／ｗ％～０．４１ｗ／ｗ％、０．１２５ｗ／ｗ％～０．４ｗ／ｗ％、０．１２６ｗ／ｗ％～０．３９ｗ／ｗ％、０．１２７ｗ／ｗ％～０．３８ｗ／ｗ％、０．１２８ｗ／ｗ％～０．３７ｗ／ｗ％、０．１２９ｗ／ｗ％～０．３６ｗ／ｗ％、０．１３ｗ／ｗ％～０．３５ｗ／ｗ％、０．１３１ｗ／ｗ％～０．３４ｗ／ｗ％、０．１３２ｗ／ｗ％～０．３３ｗ／ｗ％、０．１３３ｗ／ｗ％～０．３２ｗ／ｗ％、０．１３４ｗ／ｗ％～０．３１ｗ／ｗ％、０．１３５ｗ／ｗ％～０．３ｗ／ｗ％、０．１３６ｗ／ｗ％～０．２９ｗ／ｗ％、０．１３７ｗ／ｗ％～０．２８ｗ／ｗ％、０．１３８ｗ／ｗ％～０．２７ｗ／ｗ％、０．１３９ｗ／ｗ％～０．２６ｗ／ｗ％、０．１４ｗ／ｗ％～０．２５ｗ／ｗ％、０．１４１ｗ／ｗ％～０．２４ｗ／ｗ％、０．１４２ｗ／ｗ％～０．２３ｗ／ｗ％、０．１４３ｗ／ｗ％～０．２２ｗ／ｗ％、０．１４４ｗ／ｗ％～０．２１ｗ／ｗ％、０．１４５ｗ／ｗ％～０．２ｗ／ｗ％、０．１４６ｗ／ｗ％～０．１９ｗ／ｗ％、０．１４７ｗ／ｗ％～０．１８ｗ／ｗ％、０．１４８ｗ／ｗ％～０．１７ｗ／ｗ％；０．１４９ｗ／ｗ％～０．１６ｗ／ｗ％）の重量パーセント（ｗ／ｗ％）で存在する、請求項６４～６６のいずれか１項に記載の製剤。
  68. 前記治療的有効量の前記遊離アミノ酸の配合物及び前記治療的有効量の前記植物エキスまたは植物エキス配合物が、５－リポキシゲナーゼ（炎症誘導性酵素）を阻害する；カルシウムイオンの動員を減少させる；ＭＡＰキナーゼの活性化を低下させる、請求項６４～６６のいずれか１項に記載の製剤。
  69. 前記製剤または前記局所製剤が、遊離アミノ酸として、治療的有効量の配合物であって、アラニン、グルタミン、グリシン、及びセリンを含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）、前記配合物；治療的有効量の植物エキスであって、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａエキス（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ；Ｂｕｒｓｅｒａｃｅａｅ科；オリバナム；フランキンセンス）を、単独で、またはレシチン、微結晶性セルロース、及びシリカのうちの少なくとも１つとの組み合わせで含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）、前記植物エキス；ならびに任意に、皮膚科学的に許容される担体及び／または添加物、を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、請求項６４～６６のいずれか１項に記載の製剤。
  70. 前記製剤または前記局所製剤が、遊離アミノ酸として、治療的有効量の、アラニン、グルタミン、グリシン、及びセリンのうちの少なくとも１つのアミノ酸配合物を含む（またはそれから本質的になるか、またはそれからなる）、配合物；ならびに治療的有効量の植物エキスまたは植物エキス配合物であって、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａエキス（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ；Ｂｕｒｓｅｒａｃｅａｅ科；オリバナム；フランキンセンス）を、単独で、あるいは質感付与（ｔｅｘｔｕｒｉｎｇ）剤及び／または充填剤（例えば、セルロース（微結晶性）；リン脂質（例えば、レシチンまたはホスファチジルコリン）；ならびに固結防止剤（例えば、シリカ、吸湿性用途において水を吸着する）のうちの少なくとも１つとの組み合わせで含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）、前記植物エキスまたは植物エキス配合物、を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなり、前記アミノ酸配合物及び前記植物エキス配合物が、１：１００以上（例えば、２：１００、４：１００、６：１００、８：１００、１０：１００、１２：１００、１４：１００、１６：１００、１８：１００、２０：１００、２２：１００、２４：１００、２６：１００、２８：１００、３０：１００、３２：１００、３４：１００、３６：１００、３８：１００、４０：１００、４２：１００、４４：１００、４６：１００、４８：１００、５０：１００、５２：１００、５４：１００、５６：１００、５８：１００、６０：１００、６２：１００、６４：１００、６６：１００、６８：１００、７０：１００、７２：１００、７４：１００、７６：１００、７８：１００、８０：１００、８２：１００、８４：１００、８６：１００、８８：１００、９０：１００、９２：１００、９４：１００、９６：１００、９８：１００、１００：１００）；１００：１以下（例えば、９９：１００、９７：１００、９５：１００、９３：１００、９１：１００、８９：１００、８７：１００、８５：１００、８３：１００、８１：１００、７９：１００、７７：１００、７５：１００、７３：１００、７１：１００、６９：１００、６７：１００、６５：１００、６３：１００、６１：１００、５９：１００、５７：１００、５５：１００、５３：１００、５１：１００、４９：１００、４７：１００、４５：１００、４３：１００、４１：１００、３９：１００、３７：１００、３５：１００、３３：１００、３１：１００、２９：１００、２７：１００、２５：１００、２３：１００、２１：１００、１９：１００、１７：１００、１５：１００、１３：１００、１１：１００、９：１００、７：１００、５：１００、３：１００、１：１００）；１：１００～１００：１（例えば、１：９９～９９：１、１：９８～９８：１、１：９７～９７：１、１：９６～９６：１、１：９５～９５：１、１：９４～９４：１、１：９３～９３：１、１：９２～９２：１、１：９１～９１：１、１：９０～９０：１、１：８９～８９：１、１：８８～８８：１、１：８７～８７：１、１：８６～８６：１、１：８５～８５：１、１：８４～８４：１、１：８３～８３：１、１：８２～８２：１、１：８１～８１：１、１：８０～８０：１、１：７９～７９：１、１：７８～７８：１、１：７７～７７：１、１：７６～７６：１、１：７５～７５：１、１：７４～７４：１、１：７３～７３：１、１：７２～７２：１、１：７１～７１：１、１：７０～７０：１、１：６９～６９：１、１：６８～６８：１、１：６７～６７：１、１：６６～６６：１、１：６５～６５：１、１：６４～６４：１、１：６３～６３：１、１：６２～６２：１、１：６１～６１：１、１：６０～６０：１、１：５９～５９：１、１：５８～５８：１、１：５７～５７：１、１：５６～５６：１、１：５５～５５：１、１：５４～５４：１、１：５３～５３：１、１：５２～５２：１、１：５１～５１：１、１：５０～５０：１、１：４９～４９：１、１：４８～４８：１、１：４７～４７：１、１：４６～４６：１、１：４５～４５：１、１：４４～４４：１、１：４３～４３：１、１：４２～４２：１、１：４１～４１：１、１：４０～４０：１、１：３９～３９：１、１：３８～３８：１、１：３７～３７：１、１：３６～３６：１、１：３５～３５：１、１：３４～３４：１、１：３３～３３：１、１：３２～３２：１、１：３１～３１：１、１：３０～３０：１、１：２９～２９：１、１：２８～２８：１、１：２７～２７：１、１：２６～２６：１、１：２５～２５：１、１：２４～２４：１、１：２３～２３：１、１：２２～２２：１、１：２１～２１：１、１：２０～２０：１、１：１９～１９：１、１：１８～１８：１、１：１７～１７：１、１：１６～１６：１、１：１５～１５：１、１：１４～１４：１、１：１３～１３：１、１：１２～１２：１、１：１１～１１：１、１：１０～１０：１、１：９～９：１、１：８～８：１、１：７～７：１、１：６～６：１、１：５～５：１、１：４～４：１、１：３～３：１、１：２～２：１）の比にある、請求項６４～６６のいずれか１項に記載の製剤。
  71. 本書に記載の前記製剤または前記局所製剤が、任意に、皮膚科学的に許容される担体及び／または添加物を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、請求項６４～６６のいずれか１項に記載の製剤。
  72. 前記皮膚科学的に許容される担体及び／または添加物が、水、フィチン酸ナトリウム、キサンタンガム、カオリン、グリセリン、ポリグリセリド（例えば、オレイン酸ポリグリセリド、リノール酸ポリグリセリド、リノレイン酸ポリグリセリド）、トリグリセリド（例えば、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド）、スクロース（例えば、スクロースステアラート、ジステアリン酸スクロース）、アルコール（例えば、ベヘニルアルコール、安息香酸アルコール、ベンジルアルコール、セテアリルアルコール、オレイルアルコール）、セテアリルグルコシド、ステアロイル乳酸ナトリウム、Ｃｅｒａ Ａｌｂａ（ミツロウ）、Ｂｕｔｙｒｏｓｐｅｒｍｕｍ ｐａｒｋｉｉ（シアバター）、Ｐｒｕｎｕｓ ａｍｉｇｄａｌｕｓ ｓｕｌｃｉｓ（スイートアーモンドオイル）、Ｓｉｍｍｏｎｄｓｉａ ｃｈｉｎｅｎｅｓｉｓ（ホホバ油）フェノキシエタノール、レシチン、トコフェロール、酢酸トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、クエン酸、ソルビン酸カリウム、乳酸、ＵＶ防御剤、水添オリーブ油デシルエステル、ヤシ脂肪酸デシル、ａｓｔｒｏｃａｒｙｕｍ，ｍｕｒｕｍｕｒｕ種子脂、ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ ｂｕｎｇｅａｎｕｍ果実エキス、スクアレン、ペンチレングリコール、デヒドロ酢酸、ｔａｍａｒｉｎｄｓ ｉｎｄｉｃａ種子多糖体、安息香酸ナトリウム、クルクミン、Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ ｂｕｎｇｅａｎｕｍｅ果実エキス、Ｐａｓｓｉｆｌｏｒａ ｅｄｕｌｉｓ種子油、エチルヘキサン酸セテアリル、ジメチコン、ミリスチン酸イソプロピル、アクリレーツ／アクリル酸アルキル（Ｃ１０－Ｃ３０）クロスポリマー、アラントイン、フィチン酸ナトリウム、ステアリン酸ＰＥＧ－９０／ステアリン酸グリセリル；メントール、水酸化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、安息香酸アルコール、ヘキシルデカノール、エチルヘキサン酸セタリル（ｃｅｔａｒｙｌ ｅｔｈｙｌｈｅｘａｎｏａｔｅ）、ジメチコン、エチルヘキサン酸セテアリル、ステアリン酸ＰＥＧ－９０／ステアリン酸グリセリル、パルミチン酸アスコルビル、クエン酸、Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ ｂｕｎｇｅａｎｕｍ果実エキス、アラントイン、ＥＤＴＡ二ナトリウム、フェノキシエタノール、デヒドロ酢酸、アラントイン、ＸＩＬＯＧＥＬ（登録商標）、ｖａｃｃｉｎｉｕｍ ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ果実エキス、ｏｒｙｚａ ｓａｔｉｖａ（例えば、米ぬか油）、ラウリン酸イソアミル、ポリメタクリル酸メチル、香料、栄養素、抗酸化剤、水、またはそれらの組み合わせからなる群から選択され得る、請求項６４～６６のいずれか１項に記載の製剤。
  73. 前記製剤または前記局所製剤が、
    （ａ）治療的有効量の、アラニン、グルタミン、グリシン、及びセリンのうちの少なくとも１つを含む、それらから本質的になる、遊離アミノ酸の配合物、
    （ｂ）治療的有効量の植物エキスまたは植物エキス配合物であって、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａエキス（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ；Ｂｕｒｓｅｒａｃｅａｅ科；オリバナム；フランキンセンス）を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、前記植物エキスまたは植物エキス配合物、ならびに
    任意に、（ｃ）皮膚科学的に許容される担体及び／または添加物、を（同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、順次に）混合及び／または撹拌し、
    （ａ）、（ｂ）、及び任意に（ｃ）を、（ａ）、（ｂ）、及び任意に（ｃ）が完全に混合、ホモジナイズ、または乳化するのに十分な温度であって、
    ２０℃以上（例えば、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０）；１００℃以下（例えば、９９、９７、９５、９３、９１、８９、８７、８５、８３、８１、７９、７７、７５、７３、７１、６９、６７、６５、６３、６１、５９、５７、５５、５３、５１、４９、４７、４５、４３、４１、３９、３７、３５、３３、３１、２９、２７、２５、２３、２１、１９、１７）；または２０℃～１００℃（例えば、２１℃～９９℃、２２℃～９８℃、２３℃～９７℃、２４℃～９６℃、２５℃～９５℃、２６℃～９４℃、２７℃～９３℃、２８℃～９２℃、２９℃～９１℃、３０℃～９０℃、３１℃～８９℃、３２℃～８８℃、３３℃～８７℃、３４℃～８６℃、３５℃～８５℃、３６℃～８４℃、３７℃～８３℃、３８℃～８２℃、３９℃～８１℃、４０℃～８０℃、４１℃～７９℃、４２℃～７８℃、４３℃～７７℃、４４℃～７６℃、４５℃～７５℃、４６℃～７４℃、４７℃～７３℃、４８℃～７２℃、４９℃～７１℃、５０℃～７０℃、５１℃～６９℃、５２℃～６８℃、５３℃～６７℃、５４℃～６６℃、５５℃～６５℃、５６℃～６４℃、５７℃～６３℃、５８℃～６２℃、５９℃～６１℃である前記温度まで、完全に混合、ホモジナイズ、または乳化するのに十分な時間（例えば、数秒から数分）（一緒に、または別々に）加熱することによって調製される、請求項６４～６６のいずれか１項に記載の製剤。
  74. 前記局所製剤の前記植物エキスまたは前記植物エキス配合物が、質感付与（ｔｅｘｔｕｒｉｎｇ）剤及び／または充填剤（例えば、セルロース（微結晶性））；リン脂質（例えば、レシチンまたはホスファチジルコリン）；ならびに固結防止剤（例えば、シリカ、吸湿性用途において水を吸着する）のうちの少なくとも１つをさらに含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）、請求項６４～６６のいずれか１項に記載の製剤。
  75. 対象の皮膚の皮膚バリアの修復を改善する方法であって、
    （先行製剤または請求項６４～６６のいずれか１項に記載の）局所製剤であって、
    治療的有効量の、アラニン、グルタミン、グリシン、及びセリン、またはそれらの塩のうちの少なくとも１つを含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）、遊離アミノ酸の配合物、ならびに
    治療的有効量の植物エキス配合物（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ樹脂エキス、セルロース（微結晶性）、レシチン、シリカ）であって、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａエキス（例えば、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ；Ｂｕｒｓｅｒａｃｅａｅ科；オリバナム；フランキンセンス）を、単独で、あるいは任意に、
    質感付与（ｔｅｘｔｕｒｉｎｇ）剤及び／または充填剤（例えば、セルロース（微結晶性））；
    リン脂質（例えば、レシチンまたはホスファチジルコリン）、及び
    固結防止剤（例えば、シリカ、吸湿性用途において水を吸着する）、のうちの少なくとも１つとの組み合わせで含む（それらから本質的になるか、またはそれらからなる）、前記植物エキス配合物、
    ならびに任意に、皮膚科学的に許容される担体及び／または添加物、を含む（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなる）、前記局所製剤、を投与することを含み（またはそれらから本質的になるか、またはそれらからなり）、
    バリアマーカー遺伝子（例えば、ＥＧＦ）の発現を検出する方法によって試験した場合に、アミノ酸未治療皮膚と比較してアミノ酸で治療された皮膚において１．５～４０の平均倍率変化で増加しており、それにより、皮膚バリアの修復を改善する、前記方法。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5859208A (en) * 1988-07-06 1999-01-12 Fiddes; John C. Human basic fibroblast growth factor analog
US6149924A (en) * 1998-07-20 2000-11-21 Biomed Research & Technologies, Inc. Composition for enhancing lipid production, barrier function, hydrogen peroxide neutralization, and moisturization of the skin
US7547454B2 (en) * 2002-11-07 2009-06-16 Shyam K Gupta Hydroxy acid complexes for antiaging and skin renovation
US7582314B2 (en) * 2003-12-03 2009-09-01 Sami Labs Ltd. Compositions and methods for the management of hyperproliferative dermatological conditions
US7803522B2 (en) * 2004-02-13 2010-09-28 Human Matrix Sciences, Llc Elastin producing fibroblast formulations and methods of using the same
BRPI0814745A2 (pt) * 2007-08-03 2014-10-07 Aminotech As Composição de produto.
US8178106B2 (en) * 2009-03-30 2012-05-15 Mary Kay Inc. Topical skin care formulations
US20110200545A1 (en) * 2010-02-14 2011-08-18 Nyangenya Maniga Deodorant composition and methods for use thereof
KR101811912B1 (ko) * 2011-03-04 2017-12-22 아메드 에이치. 알-칸타니 스킨 크림
US8895034B2 (en) * 2011-11-02 2014-11-25 Mark K Bennett Collagen production compound
FR2991178B1 (fr) * 2012-06-01 2014-06-27 Galderma Res & Dev Compositions topiques de type gel aqueux sous forme de suspension homogene d'un principe actif de la classe des retinoides contenant au moins une silice hydrophobe.
US9309314B2 (en) * 2013-12-03 2016-04-12 Agency For Science, Technology And Research (A*Star) Polypeptides, nucleic acids and uses thereof
CA3135553C (en) * 2016-10-04 2024-05-21 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Amino acid compositions and uses thereof
JP2021520351A (ja) * 2018-04-04 2021-08-19 ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファンデーション インコーポレーティッド 皮膚を治療するための組成物
US20230233433A1 (en) * 2022-01-26 2023-07-27 Ieshia Stewart Cosmetic composition for improving appearance of scars

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