JP2025537726A - 酸化再生セルロースを含む膨張性止血錠剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、形状安定な錠剤に圧縮された繊維状の不織酸化セルロース（ＯＣ又はＯＲＣ）多層材料を含み、カルシウム塩を更に含み、血液又は血漿と接触すると急速に膨張可能な圧縮止血錠剤又は形態に関する。圧縮形態は、マルチアームＰＥＧ－ＳＧを更に含んでもよく、寸法的に、好ましくは長さ及び幅に関して、圧縮後少なくとも４８時間安定である。いくつかの実施形態では、圧縮形態は、血液と接触すると、５秒で錠剤長の１．５～５倍に膨張し、２０秒で錠剤長の２～６倍に膨張し、５分で錠剤長の３～６倍に膨張する。圧縮形態は、ヘパリン化血液における止血に有効である。

Description

本発明は、一般に、酸化セルロース（oxidized cellulose、ＯＣ）又は酸化再生セルロース（oxidized regenerated cellulose、ＯＲＣ）から作製された膨張可能な生分解性止血形態又は錠剤、及び創傷を治療するための圧縮錠剤の性能を改善する様々な添加剤に関する。

多種多様な状況において、ヒトを含む動物は、創傷が原因で、又は外科的処置の間に、出血に見舞われる場合がある。状況によっては、出血は比較的軽く、通常の血液凝固が機能し、そのため、必要なのは簡単な応急処置を適用するだけである。その他の状況では、相当な出血が起こり得る。これらの状況では通常、専門的な設備及び物資、並びに適切な救助を施すように訓練された人員が必要となる。

止血を達成するための従来の方法としては、外科的技術、縫合、結紮又はクリップ、及びエネルギーに基づく凝固又は焼灼の使用が挙げられる。これらの従来の対策が非効果的又は非実用的である場合、補助的な止血技術及び止血製品が必要とされる。

出血を制御するための適切な方法又は製品の選択は、出血の重症度、出血源の解剖学的な場所及び隣接する重要な構造体の近接性、出血が離散した出血源からのものであるか又はより広い表面積からのものであるか、出血源の視認性及び正確な特定、並びに出血源へのアクセスが挙げられるがこれらに限定されない、多くの要素に依存する。

上述の問題に対処する取り組みにおいて、過剰な出血を制御するための物質が開発されてきた。局所用吸収性止血材（Topical Absorbable Hemostat、ＴＡＨ）は、外科用途で広く使用されている。ＴＡＨは、酸化セルロース（ＯＣ）、ゼラチン、コラーゲン、キチン、キトサンなどに基づく製品を包含する。止血性能を改善するために、上述の物質に基づくスキャフォールドは、トロンビン及びフィブリノーゲンなどの生物由来の凝固因子と組み合わせることができる。

その生分解性、並びにその殺菌性及び止血特性により、酸化再生セルロース（ＯＲＣ）などの酸化セルロース（ＯＣ）系材料は、神経外科手術、腹部手術、心血管手術、胸部手術、頭頸部手術、骨盤手術、並びに皮膚及び皮下組織処置を含む様々な外科的処置において、局所止血材として長い間使用されてきた。粉末、織布、不織布、ニット布、及び他の形態で作られるか否かにかかわらず、ＯＲＣ材料に基づいた様々な種類の止血材を形成するためのいくつかの方法が知られている。

公開番号第２０１２／０１０１５２０号を有する米国特許出願は、血管穿刺部位、特に、カテーテル法又は他の介入処置の結果である穿刺部位を封止するために使用される装置及び方法に関する。封止デバイスは、封止部材及びテザーを含む。封止部材は、切開、穿刺、又は他の創傷の空間を占有し、それが占有する空間を封止して、更なる血流を防止する。テザーは、封止部材に取り付けられており、必要に応じて、ユーザーに、封止部材を引き抜く能力を提供する。

米国特許第８，５１８，０６４号は、概して、膨張性生体適合性プラグ材料を血管壁に固定して、腫瘍組織又は腫瘍に血液を供給する動脈などの所望の血管標的への血流を遮断又は低減する固定された閉塞プラグを形成するための方法に関する。

公開番号第２００５／０２８７２１５号を有する米国特許出願は、間質性細孔を含む複数の充填粒子であって、間質性細孔が、同じ材料の複数の非充填粒子と比較して、生理液又は水性媒体と接触して配置された場合、生理液又は水性媒体の改善された吸収を提供するのに有効な細孔容積及び中央細孔径を有し、粒子が、生体適合性材料でできており、止血を必要とする哺乳動物の身体の部位に止血を提供する際の使用に好適な平均直径を有する、充填粒子、かかる複数の充填粒子を含む止血組成物、かかる粒子及び組成物を作製する方法、並びに止血性の複数の粒子及び／又は組成物を身体の部位に送達及び含有するのに好適な医療デバイス、を開示している。

公開番号第２０１４／０１４２５２３号を有する米国特許出願は、第１の外層、第２の外層、及び第１の外層と第２の外層との間に配置された液体膨張性層を含む、自己膨張性創傷包帯を開示しており、液体膨張性層は、基材によって保持される複数の液体膨張性物品を含み、複数の液体膨張性物品は、液体と接触すると、膨張した物品を形成する。

米国特許第８，８２８，０５０号は、液体と接触すると膨張し得る複数の液体膨張性物品を含む止血組成物に関する。好適な組成物は、互いに機械的に結合されていなくてもよく、したがって、互いに独立して動くことができる、複数の液体膨張性物品を含む。複数の液体膨張性物品は、液体と接触すると、高度の膨張を可能にする圧縮材料を含み得る。

公開番号第２００７／００１４８６２号を有する米国特許出願は、出血部位上又は傷口（wound gap）内に配置するための、実質的に圧縮形態又は成形形態のままであり得る、圧縮性かつ成形性の塊の形態の酸化セルロースを含む止血材を開示している。酸化セルロースは、不織酸化セルロース繊維鎖のペレットであってもよく、又は織られた若しくはその他ガーゼ又はメッシュに配置された不織セルロース繊維の鎖であってもよい。ペレットは、創傷に適用される前に圧縮され得、それによって、ペレットが膨張して、傷口の形状に適合することが可能になる。ペレットは、創傷の治癒中に傷口内に留まることができ、したがって、ペレットを身体の生物学的プロセスによって吸収させることができる。

公開番号第２００６／００７８５８９号を有する米国特許出願は、間隙を形成し、したがって縫合には大きすぎる口腔創傷を治療するためのデバイスを開示している。デバイスは、生じた傷口を満たすことを意図しており、出血している組織と接触すると、局所的な止血を引き起こす。デバイスは、治癒の過程で傷口に留まり、かつ傷口を保護する。

米国特許出願公開第２０２１／００３８７５７（Ａ１）号「Ｅｘｐａｎｄａｂｌｅ Ｈｅｍｏｓｔａｔ Ｃｏｍｐｏｓｅｄ Ｏｆ Ｏｘｉｄｉｘｅｄ Ｃｅｌｌｕｏｓｅ」は、酸化セルロース（ＯＣ）を含む生分解性止血マトリックスを開示しており、ＯＣが、１つ以上のシートを含み、マトリックスが、（ｉ）約０．８～約１．２ｇｒ／ｃｍ^３の範囲の密度を有し、（ｉｉ）１０～４０℃の少なくとも１つの温度で水溶液と接触すると、４秒以内に、その元の体積の少なくとも３倍に膨張可能である。

米国特許出願公開第２００８／００２７３６５（Ａ１）号「Ｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ Ｄｅｖｉｃｅ Ｗｉｔｈ Ｏｘｉｄｉｚｅｄ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｐａｄ」は、止血を促進するためのデバイスを開示しており、このデバイスは、出血部位上に配置するためのシートに形成される、圧縮可能で成形可能な塊の形態の酸化セルロースを含む。

米国特許第１０，０３４，９５７号「Ｃｏｍｐａｃｔｅｄ Ｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃ Ａｇｇｒｅｇａｔｅｓ」は、複数の止血凝集体を作製する方法であって、ａ）セルロース源材料を粉砕して繊維を形成するステップと、ｂ）繊維を、１１．０重量％～２０重量％の含水量まで加湿するステップと、ｃ）繊維をローラー圧縮して止血凝集体を形成するステップと、ｄ）止血凝集体をふるい分けするステップと、ｅ）止血凝集体を、乾燥減量によって決定される５．５％未満の含水率まで除湿するステップと、ｆ）任意選択で、得られた止血凝集体を保存容器又は送達デバイスに投入するステップと、を含む、方法を開示している。

米国特許第１１，００７，３０１号「Ｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ｂａｓｅｄ ｓｈｏｒｔ ａｎｄ ｌｏｎｇ ｆｉｂｅｒｓ」は、止血組成物を作製する方法であって、ａ）セルロース系材料のサイズを縮小して、サイズ分布が１７７μｍ超のＤ９０及び９５μｍ超のＤ５０である長繊維及びサイズ分布が１７７μｍ未満のＤ９０及び９５μｍ未満のＤ５０である微細繊維を形成し、長繊維及び微細繊維を、それぞれ５％～２５％ｗ／ｗ及び９５％～７５％ｗ／ｗの範囲の比で混合し、それによって止血繊維組成物を得るステップであって、サイズの縮小が粉砕によって行われる、ステップと、ｂ）任意選択で、ステップａ）で得られた止血繊維組成物を、ｉ）止血繊維組成物を圧縮して、圧縮された止血繊維組成物を得るステップと、任意選択で、ｉｉ）圧縮された組成物のサイズを減少させるステップとを含む、凝集体の形態の止血組成物を得るための更なるステップに供するステップと、を含む、方法を開示している。

米国特許第８，８１５，８３２号「Ｏｘｉｄｉｚｅｄ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｅｄ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ ｐｏｗｄｅｒｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｍａｋｉｎｇ」は、約１～約１８の平均アスペクト比を有する粒子を含むボールミルで圧縮されたＯＲＣ粉体を含む止血材を開示しており、粉体は、少なくとも０．４５ｇ／ｃｍ^３のタップ密度、３６マイクロメートルのメジアン径を有する１．７５マイクロメートル～１１６マイクロメートルの平均粒子サイズ、及び少なくとも７．５ｃｍ／秒の流動性を有する。

米国特許第５，８２３，９８３号「Ｂａｎｄａｇｅｓ ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ」は、（ａ）（ｉ）創傷に対して適用される衛生ガーゼ層と、（ｉｉ）衛生ガーゼ層を覆う粒子を有する処理された圧縮セルロース内部層と、（ｉｉｉ）衛生ガーゼ層と処理された圧縮セルロース内部層とを覆う外部層と、を含む包帯を備える圧迫包帯を開示しており、外部層は、創傷に包帯を適用する接着ウィングと、それを貫通し、かつ圧縮セルロース内部層を貫通して穿孔されたアクセス穴と、を有し、それによって、創傷からの血液がガーゼ層を通して吸収されると、圧縮セルロース材料を飽和させ、それによって、衛生ガーゼ及び外部層に対してセルロース層を膨張させ、それによって、創傷に能動的圧力を印加する。

米国特許出願公開第２０１０／０１８４９６８（Ａ１）号「Ｍｅｔｈｏｄ Ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ａｎ Ｏｘｉｄｉｚｅｄ ＣｅｌｌｕｌＯｓｅ Ｃｏｍｐｒｅｓｓ」は、オキソアンモニウム塩の存在下で、次亜ハロゲン酸塩を用いてセルロース系圧定布を酸化することを含む、酸化セルロース圧定布を調製する方法を開示している。

米国特許出願公開第２００７／００１４８６２（Ａ１）号「Ｄｅｖｉｃｅ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｗｏｕｎｄ ｇａｐｓ」は、出血部位上又は傷口（wound gap）内に配置するための、実質的に圧縮形態又は成形形態のままであり得る、圧縮性かつ成形性の塊の形態の酸化セルロースを含む止血材を開示している。

しかしながら、出血の制御は、失血を最小限に抑えるため、術後の合併症を低減するため、及び手術室における手術時間を短縮するために、外科的処置において不可欠かつ重要であるため、特に、手の届きにくい出血部位において、適用の容易さを促進させる改善された止血形態及び止血材料が必要とされている。

本発明は、いくつかの実施形態において、圧縮された止血錠剤又は形態に関し、この圧縮された止血錠剤又は形態は、形態安定な錠剤に圧縮された繊維状不織酸化セルロース（ＯＣ又はＯＲＣ）多層材料を含み、カルシウム塩を更に含み、この錠剤は、血液と接触すると迅速に膨張可能である。圧縮形態は、マルチアームＰＥＧ－ＳＧを更に含み得、圧縮後少なくとも４８時間安定である。いくつかの実施形態では、血液と接触した際の圧縮形態は、５秒で錠剤長の１．５倍から５倍に膨張し、２０秒で錠剤長の２～６倍に膨張し、５分で錠剤長の３～６倍に膨張する。圧縮形態は、ヘパリン化血液における止血に有効である。

他の実施形態では、圧縮フォームは、エタノール中のカルシウム塩溶液の存在下で不織ＯＣ材料のスタックを圧縮し、続いて真空下で乾燥させ、エタノールを蒸発させることによって作製される。いくつかの実施形態では、圧縮フォームは、エタノール中のカルシウム塩溶液の存在下で不織ＯＣ材料のスタックを圧縮し、続いて真空下で乾燥させ、エタノールを蒸発させ、続いて揮発性溶媒中のマルチアームＰＥＧ－ＳＧの溶液と接触させ、真空乾燥させることによって作製される。

他の実施形態では、圧縮形態を作製する方法は、不織ＯＣ材料の複数の同一の片を切断するステップと、複数の同一の不織ＯＣ材料片をスタックとして配置するステップと、エタノール中のカルシウム塩の溶液を圧縮ダイに添加するステップと、スタックを少なくとも４の圧縮レベルまで圧縮するステップと、スタックを高温及び真空下で乾燥させ、実質的に全てのエタノールを蒸発させ、安定な錠剤を形成するステップと、を含む。

いくつかの実施形態では、本方法はまた、揮発性溶媒中のマルチアームＰＥＧ－ＳＧの溶液を錠剤に吸収させ、錠剤を真空乾燥させるステップ、又は揮発性溶媒中のマルチアームＰＥＧ－ＳＧの溶液を錠剤に噴霧し、錠剤を真空乾燥させるステップと、を含む。

いくつかの実施形態では、創傷を治療する方法が提供され、本発明の圧縮ＯＲＣ形態を、それを必要とする対象の創傷上及び／又は創傷内に適用するステップを含む。

血液との接触及び曝露の５分後に撮影した、表２のＯＲＣ圧縮形態の写真を示す。 血液との接触及び曝露の５分後に撮影した、表２のＯＲＣ圧縮形態の写真を示す。 血液との接触及び曝露の５分後に撮影した、表２のＯＲＣ圧縮形態の写真を示す。 血液との接触及び曝露の５分後に撮影した、表２のＯＲＣ圧縮形態の写真を示す。 本発明の圧縮ＯＲＣ錠剤の製造方法の概略図を示す。 本発明の圧縮ＯＲＣ錠剤の製造方法の概略図を示す。 本発明の圧縮ＯＲＣ錠剤の製造方法の概略図を示す。 本発明の圧縮錠剤を概略的に示す。 本発明の圧縮錠剤を概略的に示す。 本発明の圧縮錠剤を概略的に示す。 異なる種類の変形の領域が識別された、１１秒までの圧縮力（ｇ）対時間（ｓ）のプロットを示す。 水を添加せずに圧縮されたＯＲＣ錠剤についての、１２０秒までの圧縮力（ｇ）対時間（ｓ）のプロットを示す。また、膨張させた後の錠剤も示す。 添加水を含有する錠剤についての、約１２０秒までの圧縮力（ｇ）対時間（ｓ）のプロットを示す。また、膨張させた後の錠剤も示す。 添加水を含有する錠剤についての、約１２０秒までの圧縮力（ｇ）対時間（ｓ）のプロットを示す。また、膨張させた後の錠剤も示す。 添加水を含有する錠剤についての、約１２０秒までの圧縮力（ｇ）対時間（ｓ）のプロットを示す。 は、本発明の圧縮ＯＲＣ錠剤の製造方法の概略図を示す。 は、本発明の圧縮ＯＲＣ錠剤の製造方法の概略図を示す。 は、本発明の圧縮ＯＲＣ錠剤の製造方法の概略図を示す。 は、本発明の圧縮ＯＲＣ錠剤の製造方法の概略図を示す。 は、本発明の圧縮ＯＲＣ錠剤の製造方法の概略図を示す。 は、本発明の圧縮ＯＲＣ錠剤の製造方法の概略図を示す。 エタノールを用いて作製されたＯＲＣ錠剤についての、１２０秒までの圧縮力（ｇ）対時間（ｓ）のプロットを示す。また、膨張させた後の錠剤も示す。 血液中にエタノールを添加して作製した３ｍｍの錠剤を示す。 血液中にエタノールを添加して作製した３ｍｍの錠剤を示す。 アセトンを用いて作製されたＯＲＣ錠剤についての、１２０秒までの圧縮力（ｇ）対時間（ｓ）のプロットを示す。また、膨張させた後の錠剤も示す。 血液中にアセトンを添加して作製した３ｍｍの錠剤を示す。 血液中にアセトンを添加して作製した３ｍｍの錠剤を示す。 エタノール中１０％ＣａＣｌ_２溶液で作製されたＯＲＣ錠剤についての、１２０秒までの圧縮力（ｇ）対時間（ｓ）のプロットを示す。また、膨張させた後の錠剤も示す。 初期の錠剤、及び血液と反応させ、血液接触の５分後に血液中で膨張させた後の錠剤を示す。 初期の錠剤、及び血液と反応させ、血液接触の５分後に血液中で膨張させた後の錠剤を示す。 初期の錠剤、及び血液と反応させ、血液接触の５分後に血液中で膨張させた後の錠剤を示す。 初期の３ｍｍの錠剤、血液中で５秒後のこの錠剤、血液中で２０秒後のこの錠剤をそれぞれ示す。 初期の３ｍｍの錠剤、血液中で５秒後のこの錠剤、血液中で２０秒後のこの錠剤をそれぞれ示す。 初期の３ｍｍの錠剤、血液中で５秒後のこの錠剤、血液中で２０秒後のこの錠剤をそれぞれ示す。 初期の５ｍｍの錠剤、血液中で５秒後のこの錠剤、血液中で２０秒後のこの錠剤をそれぞれ示す。 初期の５ｍｍの錠剤、血液中で５秒後のこの錠剤、血液中で２０秒後のこの錠剤をそれぞれ示す。 初期の５ｍｍの錠剤、血液中で５秒後のこの錠剤、血液中で２０秒後のこの錠剤をそれぞれ示す。 初期の１０ｍｍの錠剤、血液中で５秒後のこの錠剤、血液中で２０秒後のこの錠剤をそれぞれ示す。 初期の１０ｍｍの錠剤、血液中で５秒後のこの錠剤、血液中で２０秒後のこの錠剤をそれぞれ示す。 初期の１０ｍｍの錠剤、血液中で５秒後のこの錠剤、血液中で２０秒後のこの錠剤をそれぞれ示す。 １０％ＣａＣｌ_２を含有し、エタノール（Ｆ－１０Ｃａ－Ｅｔ）で作製された圧縮フィブリルＯＲＣ錠剤が長さ３．５ｃｍまで膨張するのに必要とされた時間を示す。 Ｆ－１０Ｃａ－Ｅｔ錠剤の密度を示す。 Ｆ－１０Ｃａ－Ｅｔ錠剤のｇ／ｃｍ^３での錠剤中のＣａＣｌ_２含有量を示す。 様々な量の添加ＣａＣｌ_２を含有する５ｍｍ長の圧縮ＯＲＣ錠剤の試験結果を示す。 初期の５ｍｍの錠剤Ｆ－１０Ｃａ－Ｅｔ、血液中で５秒後のこの錠剤、血液中で２０秒後のこの錠剤をそれぞれ示す。 初期の５ｍｍの錠剤Ｆ－１０Ｃａ－Ｅｔ、血液中で５秒後のこの錠剤、血液中で２０秒後のこの錠剤をそれぞれ示す。 初期の５ｍｍの錠剤Ｆ－１０Ｃａ－Ｅｔ、血液中で５秒後のこの錠剤、血液中で２０秒後のこの錠剤をそれぞれ示す。 初期の５ｍｍのＦ－２０Ｃａ－Ｅｔ、血液中で５秒後のこの錠剤、血液中で２０秒後のこの錠剤をそれぞれ示す。 初期の５ｍｍのＦ－２０Ｃａ－Ｅｔ、血液中で５秒後のこの錠剤、血液中で２０秒後のこの錠剤をそれぞれ示す。 初期の５ｍｍのＦ－２０Ｃａ－Ｅｔ、血液中で５秒後のこの錠剤、血液中で２０秒後のこの錠剤をそれぞれ示す。 ５ｍｍの圧縮錠剤についてのＣａＣｌ_２の重量％濃度を示す。 Ｆ－１０Ｃａ－Ｅｔ及びＦ－２０Ｃａ－Ｅｔ錠剤の密度を示す。 圧縮前のスノーの層（Ａ）対フィブリルの層（Ｂ）の比較概略図を示す。 圧縮前のスノーの層（Ａ）対フィブリルの層（Ｂ）の比較概略図を示す。 スノー－Ｃ及びフィブリル－Ｄとして示される圧縮後錠剤を示す。 スノー－Ｃ及びフィブリル－Ｄとして示される圧縮後錠剤を示す。 血液中で膨張した錠剤、スノー－Ｅ及びフィブリル－Ｆを示す。 血液中で膨張した錠剤、スノー－Ｅ及びフィブリル－Ｆを示す。 ３、５、１０ｍｍ厚さでの最終のスノー圧縮ＯＲＣ錠剤Ｓ－１０Ｃａ－ＥｔのＣａＣｌ_２重量％を示す。 ３、５、１０ｍｍ厚さでの最終的なフィブリル圧縮ＯＲＣ錠剤Ｆ－１０Ｃａ－ＥｔのＣａＣｌ_２重量％を示す。 吸収法によって作製された錠剤Ｆ－１０Ｃａ－Ｅｔ－ＳＧａの試験結果を示す。 吸収法によって作製された錠剤Ｆ－１０Ｃａ－Ｅｔ－ＳＧａの試験結果を示す。 噴霧法によって作製された錠剤Ｆ－１０ Ｃａ－Ｅｔ－ＳＧの試験結果を示す。 噴霧法によって作製された錠剤Ｆ－１０ Ｃａ－Ｅｔ－ＳＧの試験結果を示す。 噴霧法によって作製された錠剤Ｆ－１０ Ｃａ－Ｅｔ－ＳＧの試験結果を示す。

本発明の目的は、酸化セルロース（ＯＣ）、より好ましくは、特定の範囲の密度を有する酸化再生セルロース（ＯＲＣ）を含む膨張性止血錠剤組成物を提供することであり、体液と接触すると、高度に膨張することができ、必要な部位に容易に適用することができ、例えば、穿刺創傷又は組織間隙の場合に止血を達成することができる。本明細書に記載される膨張性組成物の利点は、膨張形態へと迅速に膨張する能力である。これにより、膨張した組成物は、創腔を迅速に充填し、いずれの外部圧力又は外部圧迫を加える必要なしに、ほぼ即時の止血効果を提供することができる。

本発明に関連する更なる利点としては、膨張又は膨潤前の本発明の止血錠剤のコンパクトな形態に起因する、最小侵襲性処置、腹腔鏡処置、及び／又はロボット処置における送達の容易さが挙げられる。本発明に関連する更なる利点としては、創傷内の改善された位置決め、改善された組織並置、及び複雑な創傷の輪郭に対するより良好な適合が挙げられる。

以下でより詳細に説明されるように、本開示の組成物は、出血している組織に適用され得、その後、体液に曝露されると、傷口の形状を取りながら、急速に膨張して、止血を補助することができる。組成物は、時間と共に分解しながら、創傷部位に残り得る。

いくつかの実施形態では、乾燥状態にある組成物は、特に出血部位又は傷口などにおいて、血液又は体液又は水性溶液などの水性媒体中／上に接触若しくは配置される前、実質的に圧縮形態若しくは成形形態のままである。

本発明者らの一人によって共同執筆された米国特許出願公開第２０２１／００３８７５７（Ａ１）号「Ｅｘｐａｎｄａｂｌｅ Ｈｅｍｏｓｔａｔ Ｃｏｍｐｏｓｅｄ Ｏｆ Ｏｘｉｄｉｚｅｄ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ」を参照されたい。材料０．７８５ｃｍ^２当たり２トンの圧力の圧縮圧力について、引用文献の表２Ａは、スノーＯＲＣマトリックスについては生理食塩水中での最大膨張７．６６ｍＬ、フィブリルＯＲＣマトリックスについては最大膨張７．６６を示している。表２Ｂは、サージセル、フィブリル、スノーＯＲＣマトリックスについて、それぞれ最大膨張４．９０、６．８６、７．３２を示している。

実施例１．比較試料の作製
生理食塩水中での膨張に関する’７５７公報のコンパクト形態の膨張結果は、以下に示すように、非常に類似した最大膨張係数を有する同じ材料について、試験及び圧縮の同じパラメータで本開示において再現された。

表１から分かるように、この研究で作製された比較圧縮形態は、’７５７公報の圧縮形態と実質的に同一であり、生理食塩水中で非常に類似した挙動を示す。

上記で言及した材料は、サージセル（ＳＵＲＧＩＣＥＬ）（登録商標）オリジナル・アブソーバブル・ヘモスタット（ＯＲＣの緩いニット）、サージセル（登録商標）ニューニット（ＮＵ－ＫＮＩＴ）（登録商標）・アブソーバブル・ヘモスタット（ＯＲＣの密に織られたニット）、サージセル（登録商標）フィブリル（ＦＩＢＲＩＬＬＡＲ）（商標）・アブソーバブル・ヘモスタット（軟質、軽量、層状ＯＲＣ）、サージセル（登録商標）スノー（ＳＮｏＷ）（商標）・アブソーバブル・ヘモスタット（構造化不織布、インターロック繊維でニードルパンチされた）であり、全てエチコン社（Ｅｔｈｉｃｏｎ，Ｉｎｃ．）から入手可能である。

サージセル（登録商標）フィブリルは、１９９６年に導入され、これは、外科医にカスタマイズ可能な不織形態を提供した。サージセル（登録商標）フィブリルは、層に分離され得るか、又は組織に迅速に適合し溶解するふさ状分岐に引っ張られ得る。サージセル（登録商標）ファミリーの第４のメンバーであるサージセル（登録商標）スノー（商標）・アブソーバブル・ヘモスタット（サージセル（登録商標）構造化不織布）は、２０１０年に導入された。サージセル（登録商標）スノー（商標）は、軽量で、ドレープ性があり、ステッチを保持することができる。不織布構造体は、表面積が増加しているため、製品が出血部位との表面接触を増加させることを可能にし、サージセル（登録商標）オリジナルよりも４３％速い、より効率的かつより速い止血時間をもたらす。サージセル（登録商標）スノー（商標）は、特に低侵襲外科手術のために設計され、腹腔鏡ツールの使用の容易さ及び製品配置の効率性を提供した。

しかしながら、本発明者らが、血液中での膨張について’７５７公報の複製コンパクト形態を試験したところ、予想外にも、膨張は観察されなかった。表２を参照すると、本発明者らは、血液（５ｍＬ、２０℃で、３．５ｃｍ直径のペトリ皿に入れたブタクエン酸塩添加血液）中で、’７５７公報を再現した、１０ｍｍ直径の複製圧縮形態又は０．７８５ｃｍ^２当たり２トンで圧縮された錠剤、及び０．７８５ｃｍ^２当たり０．７２トンで圧縮された６ｍｍ直径の錠剤を調製し、試験した。

図１Ａ～図１Ｄは、血液に曝して接触させた５分後に撮影した、円筒形錠剤の側壁部分が血液に面する、表２のＯＲＣ材料の写真を示す。図に見られるように、５分の曝露後、全ての場合において、膨張は観察されないか、又はごくわずかな膨張が観察される。

実施例２．圧縮ＯＲＣ錠剤の製造
本発明の圧縮ＯＲＣ錠剤は、以下のようにしてフィブリルＯＲＣ材料から作製した。図２を参照すると、製造方法の概略図が示されている。第１のステップでは、図２Ａにおいて、６ｍｍ直径のパンチを使用して、フィブリルから１０個の円形片（総重量０．６ｇ）を切り抜いた。次いで、切り抜いたフィブリルを、６ｍｍ直径の円形ダイに移した（図２Ｂ）。次いで、図２Ｃにおいて、１０層をテキスチャアナライザ（モデル：ＴＡ．ＸＴｐｌｕｓＣ、シリアル番号：２Ｐ６Ｚ１１０３０－０１－Ｖ００３ＢＦＦＣ０）によって、所望の圧力で、１０ｍｍ、５ｍｍ、３ｍｍなどの所望の最終長さ（厚さ）に圧縮する。次いで、１０個の個々のフィブリルディスクから作製された、得られた圧縮ＯＲＣ錠剤を、ダイから押し出した。いくつかの改変された組成物については、種々の添加剤又は結合剤が、ダイ中に直接添加され得る。図２Ｄ、図２Ｅ、図２Ｆは、上記の方法によって製造された本発明の圧縮錠剤を概略的に示し、全ての錠剤は、直径（Ｄ）が６ｍｍであり、長さ（Ｌ）（又は厚さ若しくは高さ）が３ｍｍ（図２Ｄ）、５ｍｍ（図２Ｅ）、及び１０ｍｍ（図２Ｆ）である。

添加剤を含まない純粋なフィブリル系圧縮錠剤について、１１秒までの圧縮力（ｇ）対時間（ｓ）のプロットを図３に示す。図３では、異なる種類の変形の領域が識別され、弾性変形は１０ｍｍである１０層錠剤の厚さをもたらし、異なる力レベルでの塑性変形は５ｍｍ及び３ｍｍの厚さをもたらす。

実施例３．水を添加したフィブリルＯＲＣ錠剤
図４は、水を添加せずに圧縮されたＯＲＣ錠剤について、圧縮段階が約１１～１２秒かかる、１２０秒までの圧縮力（ｇ）対時間（ｓ）のプロットを示し、時間が長くなるほど、圧縮錠剤の低い安定性のために錠剤の膨張が可能となる。全て同じ量のＯＲＣを含有する、１０、５、３ｍｍの圧縮された長さ（厚さ）から膨張させた後に得られた錠剤形態が示される。図に見られるように、ＯＲＣ錠剤は安定性を欠き、圧縮後に自発的に膨張し、錠剤３ｍｍ厚さ又は最も圧縮された錠剤は、圧縮後に最小の膨張を示す。

圧縮前に１０層フィブリル構造体に異なるレベルで水を添加すると、圧縮錠剤の安定性がいくらか改善された。水は、圧縮の直前に、既に１０層のフィブリルを含有するダイ中に直接添加され、水の添加は、添加した水の重量によって測定した。

図５は、５．９５％の水を含有する錠剤についての、約１２０秒までの圧縮力（ｇ）対時間（ｓ）のプロットを示し、２日後に自発的に膨張した錠剤が示され、５、１０ｍｍの長さ又は厚さでの圧縮錠剤の低い安定性を示す。１０、５、３ｍｍの圧縮された長さ（厚さ）から２日間膨張させた後に得られた錠剤形態が示される。図に見られるように、５．９５重量％の水を含み、２１０００ｇを超える最大の力で３ｍｍの厚さ又は長さに圧縮された錠剤は、圧縮後２日に測定したときに形状を維持していたが、７５００ｇ以下などのより低い力で圧縮された錠剤は、形状を維持することができなかった。図５には、血液中に浸漬された５．９５％の水を含む３ｍｍの錠剤も示されており、当該錠剤は血液接触の５分後でさえ、膨張が全くないか又は膨張が非常に限定されている。

同様に、図６は、８．６８％の水を含有する錠剤についての、約１２０秒までの圧縮力（ｇ）対時間（ｓ）のプロットを示し、膨張した錠剤は、２日後の５、１０ｍｍの長さでの圧縮錠剤の低い安定性を示す。１０、５、３ｍｍの圧縮長さ（厚さ）から膨張させた後に得られた錠剤形態が示されている。図に見られるように、８．６８重量％の水を含み、２１０００ｇを超える最大の力で３ｍｍの厚さ又は長さに圧縮された錠剤は、圧縮後２日に測定したときに形状を維持していたが、７５００ｇ以下などのより低い力で圧縮された錠剤は、形状を維持することができなかった。また、図６には、血液中に浸漬された８．６８％の水を含む３ｍｍの錠剤が示されており、当該錠剤は血液接触の５分後でさえ、膨張が全くないか又は膨張が非常に限定されている。

同様に、図７は、１３．２３％の水を含有する錠剤についての、約１２０秒までの圧縮力（ｇ）対時間（ｓ）のプロットを示し、膨張した錠剤は、１０ｍｍの長さで圧縮された錠剤の低い安定性を示す。１０、５、３ｍｍの圧縮長さ（厚さ）から膨張させた後に得られた錠剤形態が示されている。図に見られるように、１３．２３重量％の水を含み、２１０００ｇを超える最大の力で３ｍｍの厚さ又は長さに圧縮された錠剤、及び約７０００ｇの力で５ｍｍの厚さ又は長さに圧縮された錠剤は、圧縮の２日後に測定したときに、形状を維持していた。より低い力で圧縮された錠剤は、形状を維持することができなかった。また、図６には、血液中に浸漬された１３．２３％の水を含む３ｍｍの錠剤、及び血液中に浸漬された１３．２３％の水を含む５ｍｍの錠剤が示されており、両方の錠剤は、血液接触の５分後でさえ、膨張が全くないか又は膨張が非常に限定されている。

試験の結果を表３に示す。

上記のデータは、水分の存在及び３ｍｍ厚さへの圧縮が安定性をもたらし、５ｍｍの錠剤については水１３％での安定性ももたらし、他の試料は安定ではないことを示す。血液に曝露した際に、いずれの錠剤も迅速かつ有意な膨張を示さない。

実施例４．溶媒を添加したフィブリルＯＲＣ錠剤
上述のプロセスと同様に、図８を参照すると、製造方法の概略図が示されている。第１のステップでは、６ｍｍのパンチを使用して、フィブリルから１０個の円形片（総重量０．６ｇ）を切り抜いた（図８Ａ）。次いで、切り抜いたフィブリルを、６ｍｍ直径の円形ダイに移した（図８Ｂ）。次いで、１ｍＬの純粋溶媒（エタノール又はアセトン）をダイに添加し、フィブリル材料によって吸収させた（図８Ｃ）。次いで、１０層を、上述のように、テキスチャアナライザ（図８Ｄ）によって、所望の圧力で、１０ｍｍ、５ｍｍ、３ｍｍなどの所望の最終長さ（厚さ）に圧縮した。次いで、二層プレートを使用して、圧縮された錠剤を内部に有するいくつかのダイをクランプし（図８Ｅ）、錠剤は、圧縮ピストンによってダイの内部に保持された。次いで、ダイ全体を、コールドトラップ（ヤマト科学株式会社、モデル：ＣＡ３０１、シリアル番号：６３７００９７６）を備えた真空オーブン（ヤマト科学株式会社、モデル：ＡＤＰ３００Ｃ、シリアル番号：Ｊ３０８０１７８）に７０℃、－０．０８ＭＰａで入れて、３時間乾燥させ（図８Ｆ）、溶媒を蒸発させた。次いで、フィブリルの１０個の個々のディスクから作製された、得られた圧縮ＯＲＣ錠剤を、ダイから押し出した。

上記の水を添加したＯＲＣ錠剤の特性評価と同様に、溶媒を用いて作製した錠剤を以下のように試験した。図９Ａは、エタノールを用いて作製されたフィブリルＯＲＣ錠剤のプロットを示し、１２０秒までの圧縮力（ｇ）対時間（ｓ）を示す。示されるように、より低い圧縮力でエタノールを用いて作製された錠剤は、５、１０ｍｍの長さ又は厚さで圧縮された錠剤の低い安定性を示す。１０、５、３ｍｍの圧縮長さ（厚さ）から膨張させた後に得られた錠剤形態が示されている。図に見られるように、約２００００ｇの最大力で３ｍｍの厚さ又は長さに圧縮された錠剤は、圧縮後２日に測定したときに形状を維持していたが、７５００ｇ以下などのより低い力で圧縮された５及び１０ｍｍの錠剤は、形状を維持することができず、自発的に膨張した。

図９Ｂ、図９Ｃは、血液中にエタノールを添加して作製した３ｍｍの錠剤を、浸漬の開始時、及び３０秒後の時点で示し、実質的な膨張はなかった。

図１０Ａは、アセトンを用いて作製されたフィブリルＯＲＣ錠剤のプロットを示し、１２０秒までの圧縮力（ｇ）対時間（ｓ）を示す。示されるように、より低い圧縮力でアセトンを用いて作製された錠剤は、５、１０ｍｍの長さ又は厚さで圧縮された錠剤の低い安定性を示す。１０、５、３ｍｍの圧縮長さ（厚さ）から膨張させた後に得られた錠剤形態が示されている。図に見られるように、約２１５００ｇの最大力で３ｍｍの厚さ又は長さに圧縮された錠剤は、圧縮後２日に測定したときに形状を維持していたが、７５００ｇ以下などのより低い力で圧縮された錠剤は、形状を維持することができず、自発的に膨張した。

図１０Ｂ、図１０Ｃは、血液中にアセトンを添加して作製した３ｍｍの錠剤を、浸漬の開始時、及び３０秒後の時点で示し、実質的な膨張はない。

溶媒を用いて作製された安定な圧縮ＯＲＣ錠剤形態でさえ、血液中で実質的に膨張を示さない。

実施例５．ＣａＣｌ_２及びエタノールで作製されたフィブリルＯＲＣ錠剤
上記のプロセスと同様に、本発明の圧縮ＯＲＣ錠剤を、圧縮前に、エタノール中の様々な濃度のＣａＣｌ_２をフィブリルに添加して作製した。フィブリルを直径６ｍｍの円形ダイに移した後、可変量のＣａＣｌ_２を含有する１ｍＬのエタノールをダイに直接加え、フィブリル材料に吸収させた。次いで、１０層を、上述のように、テキスチャアナライザによって、所望の圧力で、１０ｍｍ、５ｍｍ、３ｍｍなどの所望の最終長さ（厚さ）に圧縮した。次いで、二層プレートを使用して、圧縮された錠剤を内部に有するいくつかのダイをクランプし、錠剤は、圧縮ピストンによってダイの内部に保持された。次いで、ダイ全体を７０℃、－０．０８ＭＰａの真空オーブンに入れて３時間乾燥させ、エタノールを蒸発させた。次いで、フィブリルの１０個の個々のディスクから作製され、一定量の添加ＣａＣｌ_２を含有する、得られた圧縮ＯＲＣ錠剤をダイから押し出し、試験した。

図１１Ａは、エタノール中の１０％ＣａＣｌ_２溶液で作製されたＯＲＣ錠剤のプロットを示し、１２０秒までの圧縮力（ｇ）対時間（ｓ）を示す。エタノール及び１０％ＣａＣｌ_２で作製された錠剤は、示されるように、２日後に全ての圧縮力及び全ての長さ又は厚さで良好な安定性を示し、３、５、１０ｍｍの長さ又は厚さで圧縮錠剤の良好な安定性を示す。

図１１Ｂ～図１１Ｄは、初期錠剤、及び血液と反応させ、血液との接触の５分後に血液中で膨張させた後の錠剤を示す。図１１Ｂは３ｍｍの錠剤を示し、図１１Ｃは５ｍｍの錠剤を示し、図１１Ｄは１０ｍｍの錠剤を示す。

図１１Ｅ、図１１Ｆ及び図１１Ｇは、初期の３ｍｍの錠剤、血液中で５秒後のこの錠剤、血液中で２０秒後のこの錠剤をそれぞれ示す。

図１１Ｈ、図１１Ｉ及び図１１Ｊは、初期の５ｍｍの錠剤、血液中で５秒後のこの錠剤、血液中で２０秒後のこの錠剤をそれぞれ示す。

図１１Ｋ、図１１Ｌ及び図１１Ｍは、初期の１０ｍｍの錠剤、血液中で５秒後のこの錠剤、血液中で２０秒後のこの錠剤をそれぞれ示す。

データは、エタノール中の様々な濃度のＣａＣｌ_２の添加により、全ての圧縮ＯＲＣ錠剤の非常に急速な膨張が行われ、表３Ａに示されるように、５秒、２０秒、５分以内に膨張が行われたことを示す。

結果は、３、５、１０ｍｍの長さを含み、低、中及び高圧縮力で圧縮された全ての錠剤が、血液と接触すると非常に大幅かつ迅速な膨張を示すことを示す。全ての圧縮錠剤は、圧縮前のＯＲＣスタックの初期長の少なくとも半分、例えば、圧縮前の初期ＯＲＣスタックの５０％、６０％、７５％、８０％の膨張長さに達する。

図１２は、１０％ＣａＣｌ_２を含有し、エタノール（Ｆ－１０Ｃａ－Ｅｔ）で作製された圧縮されたフィブリルＯＲＣ錠剤が、長さ３．５ｃｍまで膨張するのに必要とされた時間を示し、３ｍｍの錠剤は約４２秒、５ｍｍの錠剤は３２秒、１０ｍｍの錠剤は３１秒かかった。

図１３は、Ｆ－１０Ｃａ－Ｅｔ錠剤の密度を示す。

図１４は、Ｆ－１０Ｃａ－Ｅｔ錠剤のｇ／ｃｍ^３での錠剤中のＣａＣｌ_２含有量を示す。

表４は、溶媒を用いて、及びＣａＣｌ_２を添加して作製された圧縮ＯＲＣ錠剤を試験した比較データを示す。表に見られるように、Ｆ－１０Ｃａ－Ｅｔ圧縮ＯＲＣ錠剤は、血液中での安定性及び膨張の両方について、全ての圧縮レベル及び厚さで優れた性能を示す。

ＣａＣｌ_２エタノール溶液を用いて作製した５ｍｍのフィブリル錠剤中の様々な濃度のＣａＣｌ_２について、以下のように更なる試験を行った。図１５Ａは、様々な量の添加ＣａＣｌ_２を含有する５ｍｍ長の圧縮ＯＲＣ錠剤の試験結果を示し、最終錠剤中のＣａＣｌ_２の重量％対エタノール中のＣａＣｌ_２の濃度を示す。図に見られるように、エタノール中に１０％及び２０％のＣａＣｌ_２を添加すると、２日後に形状を維持している錠剤が得られたが、より低いＣａＣｌ_２濃度では、形状を維持することができず、２日以内に自発的に膨張した。

図１５Ｂ～図１５Ｄを参照すると、図１５Ｂは、１０％ＣａＣｌ_２エタノール溶液で作製された初期の５ｍｍのフィブリル錠剤（Ｆ－１０Ｃａ－Ｅｔ）を示し、図１５Ｃは、血液中で５秒後のこの錠剤を示し、図１５Ｄは、血液中で２０秒後のこの錠剤を示す。

図１５Ｅ～図１５Ｇを参照すると、図１５Ｅは、２０％ＣａＣｌ_２エタノール溶液で作製された初期の５ｍｍのフィブリル錠剤（Ｆ－２０Ｃａ－Ｅｔ）を示し、図１５Ｆは、血液中で５秒後のこの錠剤を示し、図１５Ｇは、血液中で２０秒後のこの錠剤を示す。

提示されたデータは、１０％ＣａＣｌ_２溶液組成物で作製された錠剤（Ｆ－１０Ｃａ－Ｅｔ）が、形状を維持しただけでなく、血液中で非常に速く膨張したことを示す。２０％ＣａＣｌ_２溶液組成物で作製した錠剤（Ｆ－２０Ｃａ－Ｅｔ）は、形状を維持していたが、Ｆ－１０Ｃａ－Ｅｔよりもゆっくりと血液中で膨張した。２％及び５％のＣａＣｌ_２添加エタノール溶液でのフィブリル組成物、Ｆ－２Ｃａ－Ｅｔ及びＦ－５Ｃａ－Ｅｔは、形状を維持することができず、血液中で試験しなかった。

図１６は、５ｍｍの圧縮錠剤について、Ｆ－１０Ｃａ－Ｅｔ及びＦ－２０Ｃａ－Ｅｔについての最終フィブリルＯＲＣ形態中のＣａＣｌ_２の重量％濃度を示し、Ｆ－１０Ｃａ－Ｅｔについては１５．８９％、Ｆ－２０Ｃａ－Ｅｔについては２８．２９％と推定される。図１７は、Ｆ－１０Ｃａ－Ｅｔ及びＦ－２０Ｃａ－Ｅｔの密度を示し、それぞれ０．５０及び０．５９と推定される。

動物モデルにおける更なる試験を、Ｆ－１０Ｃａ－Ｅｔ及びＦ－２０Ｃａ－ＥｔフィブリルＯＲＣ錠剤について行った。

この研究で使用した動物は、体重５５～７０ｋｇの雌の幼若ブタであった。出血モデルは、肝臓又は脾臓上の６ｍｍ生検パンチ（３ｍｍ深さ）として設定した。雌のブタを外科的処置の前に２４時間絶食させた。当該動物を１１５０～１４００ｍｇのケタミン、１１５～１４０ｍｇのキシラジン、７．５ｍｇのミダゾラムで麻酔した。イソフルランで麻酔を維持し、開腹して、脾臓を露出した。平均動脈血圧、体温、及び心拍数は、外科的処置の間、連続的に監視した。平均動脈血圧が６０ｍｍＨｇ未満に低下したとき、実験を終了した。直径８ｍｍ×深さ３ｍｍの生検パンチを脾臓上で実施し、検体を外科用ハサミで切除した。パンチ部位を３０秒間出血させ、出血強度を、０～５のスケールで、視覚的に評価した（図７に記載される）。「出血なし」には、０のスコアを与え、「大量出血」には、５のスコアを与えた。次に、パンチ部位を綺麗なガーゼで拭いて、過剰な血液を除去し、単一の錠剤を穿刺創傷に挿入した。その後、出血率を再度評価した。２分間の手動圧迫を適用し、その後３０秒間の観察時間を置いた。３０秒の観察時間の間に止血が達成されなかった場合、別の３０秒の手動圧迫を適用し、その後、別の３０秒の観察時間を置いた。止血が５分以内に首尾よく達成され、成功（合格）として分類された場合に、止血までの時間を決定した。５分で、出血がまだ持続していた場合、試験は失敗として中止され、「＞５分」（５分超）として記録された。

ヘパリン化モデルとして、約６０ｋｇの成体雌ブタを、上に記載のように処置し、開腹して、肝臓又は脾臓を露出させ、生検処置の前に、２７，０００ＩＵのヘパリンを投与した。ヘパリン処理を監視するために、ＡＣＴ（Activated Clotting Time、活性化凝固時間）試験を使用した。したがって、安定したＡＣＴレベルを維持するために、ヘパリンブーストを与えた。ヘパリンは、注射用抗凝固剤として（アンチトロンビンＩＩＩの活性化を通じて）使用される。したがって、このモデルは、チャレンジ出血モデルを表す。

肝臓を、直径８ｍｍ×深さ３ｍｍの生検パンチにかけた。ブタ脾臓を、直径６ｍｍ×深さ３ｍｍの生検パンチにかけた。両方の臓器において、検体を外科用ハサミで切除した。パンチ部位を、３０秒間出血させ、上に記載のように、出血強度（レベル）を、０～５のスケールで視覚的に評価した。止血効果の評価を、ブタ肝臓及びブタ脾臓において行った。ＯＲＣ錠剤を、創傷部位に手動で適用した。

試験の結果を表５に示す。

示されるように、Ｆ－１０Ｃａ－Ｅｔ錠剤は、非ヘパリン化肝臓パンチ（ブタ）、ヘパリン化肝臓パンチ（ブタ）、ヘパリン化脾臓パンチ（ブタ）を含む全てのモデルにおいて作用し、一方、Ｆ－２０Ｃａ－Ｅｔは、非ヘパリン化肝臓パンチ（ブタ）、ヘパリン化肝臓パンチ（ブタ）において作用したが、ヘパリン化脾臓パンチ（ブタ）においては失敗した。

実施例６．ＣａＣｌ_２及びエタノールを含むスノーＯＲＣ錠剤
上述のプロセスと同様に、スノーから１８個の円形片を切り抜くことによって、圧縮ＯＲＣ形態をスノーＯＲＣ材料から作製した。次いで、切り抜いたスノーの円形片を、エタノール、ＣａＣｌ_２の添加及び圧縮のために直径６ｍｍの円形ダイに移し、続いて上記のように乾燥させた。ＯＲＣの１８層は、テキスチャアナライザによって、所望の圧力で、１０ｍｍ、５ｍｍ、３ｍｍなどの所望の最終長さ（厚さ）に圧縮される。図１８を参照すると、圧縮前の厚さ又は長さ４～４．５ｃｍに対応する、圧縮前の１８層のスノー（Ａ）が１０層のフィブリル（Ｂ）とほぼ同じ厚さである比較が示されている。圧縮後、両方の材料は、スノー－Ｃ及びフィブリル－Ｄに示されるように、５ｍｍ長の錠剤を生じ、３～３．５ｃｍ長で非常に類似した膨張形態に膨張し、スノー－Ｅ及びフィブリル－Ｆは、少なくとも５倍の膨張、より好ましくは６倍以上の膨張、最も好ましくは７倍を超える膨張を伴う。

図１８に示すように、不織ＯＲＣ材料は、４～４．５ｃｍの長さ又は高さの初期スタックから、３、５、１０ｍｍの長さ（厚さ）の錠剤に圧縮され、すなわち、スタックの元の長さ（６ｍｍ直径のパンチから得られる、自立した、加重されていない未圧縮のディスク）を最終錠剤長で割ったものとして定義される圧縮比は、３ｍｍの錠剤では約１３～１５、５ｍｍの錠剤では８～９、１０ｍｍの錠剤では４～４．５である。全体として、圧縮比は、全ての錠剤について４～１５、又は５、３ｍｍの錠剤について８～１５である。５ｍｍの錠剤の最大膨張は、３～３．５ｃｍ超、又は６～７倍超である。

図１９は、それぞれ９．５５％、１６．２８％、２８．８５％に対応する３、５、１０ｍｍの厚さでエタノール中１０％ＣａＣｌ_２で作製された最終のスノー圧縮ＯＲＣ錠剤（Ｓ－１０Ｃａ－Ｅｔ）のＣａＣｌ_２の重量％を示す。

図２０は、それぞれ同様の濃度、１０．４５％、１５．８９％、２６．８３％に対応する３、５、１０ｍｍの厚さでエタノール中１０％ＣａＣｌ_２を用いて作製された最終フィブリル圧縮ＯＲＣ錠剤（Ｆ－１０Ｃａ－Ｅｔ）のＣａＣｌ_２の重量％を示す。

実施例７．４アームＰＥＧ－ＳＧ－１０Ｋを更に含むＣａＣｌ_２及びエタノールを含む圧縮フィブリルＯＲＣ錠剤
本発明者らは、ＰＥＧ－ＳＧ、グルタル酸スクシンイミジル（又はＰＥＧ－ＮＨＳ）で官能化されたマルチアームポリエチレングリコールを組み込むことが有利であることを更に発見した。ＰＥＧ－ＳＧ－１０Ｋと命名された１０ｋＤａ ４アームＰＥＧ－ＳＧのアセトン溶液を０．２ｇ／ｍｌで調製した。

圧縮錠剤を製造する第１の吸収法では、上記のように既に調製した５ｍｍ長のＦ－１０Ｃａ－Ｅｔ ＯＲＣ錠剤を、０．２ｇ／ｍｌのＰＥＧ－ＳＧ－１０Ｋアセトン溶液９０マイクロリットルをマイクロピペットからＯＲＣ錠剤上に、溶液が錠剤中に完全に吸収されるまでゆっくりと加えることによって処理した。次いで、錠剤を４トルの真空下に１２時間置いて、溶媒を完全に蒸発させた。吸収法によって作製された、得られた錠剤Ｆ－１０Ｃａ－Ｅｔ－ＳＧａは、錠剤当たり０．０１８ｇのＰＥＧ－ＳＧ－１０Ｋを含有していた。

圧縮錠剤を作製する第２の噴霧法では、上記のように既に調製した５ｍｍ長のＦ－１０Ｃａ－Ｅｔ ＯＲＣ錠剤を、０．２ｇ／ｍＬのＰＥＧ－ＳＧ－１０Ｋアセトン溶液をスプレーボトルからＯＲＣ錠剤上に噴霧することによって処理した。次いで、錠剤を４トルの真空下に１２時間置いて、溶媒を完全に蒸発させた。噴霧により製造された、得られた錠剤Ｆ－１０Ｃａ－Ｅｔ－ＳＧｓは、錠剤当たり同じ量の０．０１８ｇのＰＥＧ－ＳＧ－１０Ｋを含有した。

ここで図２１Ａを参照すると、吸収法によって作製された錠剤Ｆ－１０Ｃａ－Ｅｔ－ＳＧａの試験は、ペトリ皿中で２分間接触させた後、１ｍＬのブタクエン酸塩添加血液に曝露された場合に良好な膨張を示す。しかしながら、良好な膨張が観察される一方で、錠剤Ｆ－１０Ｃａ－Ｅｔ－ＳＧａの除去後に、特に図２１Ｂに見られるように、膨張した錠剤の周りにいくらかの非凝固血液がある。

ここで図２２Ａ、図２２Ｂ、図２２Ｃを参照すると、噴霧法によって作製された錠剤Ｆ－１０Ｃａ－Ｅｔ－ＳＧｓの試験は、１ｍＬのブタクエン酸塩添加血液に曝露された場合、２分の接触後に良好な膨張を示す。良好な膨張が観察されるが、有利なことに、膨張した錠剤の周囲には非凝固血液が少ない。

圧縮ＯＲＣ錠剤の生体外及び生体内試験
本発明の実施形態の性能を評価するために、様々なモデルにおいて更なる試験が行われた。表６は、以下の実施例で試験した様々な試料を示す。

実施例８．生体外バースト試験：ヘパリン化腎生検パンチモデル
試験は、ヘパリン化ウシ全血を用いて、生検パンチモデルで実施した。抗凝固比：１：９９（全血に対して１０００ＩＵ／ｍｌのＮａヘパリン）。研究臓器：ブタ腎臓、Ｆａｒｍ ｔｏ Ｐｈａｒｍ ＬＬＣから購入。生検パンチ（ＩＤ）：４ｍｍ。欠損形成時の平均動脈血圧：２０ｍｍＨｇ。タンポナーデ期間：２分。観察期間：３０秒。「合格」及び「不合格」の定義：合格：観察期間中、止血が維持された。不合格：観察期間中に止血を達成できなかった。

実験手順：試験物品を出血欠損上に適用した。２分間の手動圧迫を適用し、その後３０秒間の観察時間を置いた。３０秒の観察時間の間に止血が達成されなかった場合、試験は「不合格」として中止された。止血が達成された場合、それは「合格」と考えられ、続いて血圧を上昇させて最大バースト値を試験した。

生体外バースト試験の結果を表７に示す。

試験結果の分析は、対照試料番号６が不合格であったことを示す。試料番号２は、１回の試験で不合格であり、１回の試験で合格であった。他の全ての試料は全ての試験に合格した。

実施例９．生体内動物研究：ヘパリン化ブタ肝生検パンチモデル
試験を、以下のように実施した。動物種：ブタ。性別：雌。年齢：幼若。体重：５５～７０ｋｇ。研究臓器：肝臓。生検パンチ（ＩＤ×厚さ）：６ｍｍ×３ｍｍ。初期タンポナーデ期間：２分。観察期間：３０秒。止血までの時間：試験物品を適用してから止血を達成するまでの試験期間。「合格」及び「不合格」の定義：合格：５分以内に止血が達成された。不合格：５分以内に止血を達成できなかった。

実験手順：試験物品を出血欠損上に適用した。２分間の手動圧迫を適用し、その後３０秒間の観察時間を置いた。３０秒の観察時間の間に止血が達成されなかった場合、別の３０秒の手動圧迫を適用し、その後、別の３０秒の観察時間を置いた。止血が５分以内に首尾よく達成され、成功（合格）として分類された場合に、止血までの時間を決定した。５分で、出血がまだ持続していた場合、試験は失敗として中止され、「＞５分」（５分超）として記録された。

体重６８ｋｇの雌のヨークシャーブタ（動物番号５６２５１、Ａｎｉｍａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）を、それぞれ止血試験に使用した。動物に耳にタグを付け、試験施設で少なくとも３日間馴化させた後、任意の手順を行った。この動物を個々に収容し、１日１回標準的なブタ固形飼料を与え、水を自由に摂取させた。飼育及び管理は、「実験動物の管理と使用に関する指針（Guide for the Care and Use of Laboratory Animals）」の基準に従った。研究は、ＣＲＦスカーボール技術革新センター（CRF Skirball Center for Innovation、オレンジバーグ、ＮＹ、米国）により、彼らの国際実験動物ケア評価認証協会（AAALAC International）認定施設において行われた。動物プロトコールは、ＣＲＦスカーボール技術革新センターの施設動物管理使用委員会（Institutional Animal Care and Use Committee、ＩＡＣＵＣ）によって審査され、承認された。生体内ブタ肝生検パンチモデルを利用して、試験材料の止血性能を比較した。当該動物を、ＴＺｅｄ（２１０ｍｇ／２．１ｍＬ）とグリコ（０．２８ｍｇ／１．４ｍＬ）の組み合わせの筋肉内注射で麻酔し、その後、気管内挿管し、１００％酸素下で混合した２％イソフルランの吸入（１Ｌ／分）によって麻酔を維持した。手順を通して、機械的ベンチレーション（１０～２０ｍＬ／ｋｇ、１０～１５呼吸／分）を使用した。各ブタの辺縁耳静脈に、必要に応じて、液体及び薬物の送達のためにカテーテルを挿入した。乳酸加リンガー液又は生理食塩水を、外科的処置の間を通して静脈内（intravenously、ＩＶ）投与した。血圧は、変換器に接続されたカテーテルを用いて頸動脈において動脈内で測定した。心拍数及び呼吸数（Heart rate、Respiratory rate、ＨＲ、ＲＲ）、心電図検査（Electrocardiography、ＥＣＧ）、ＣＯ２、体温、及び平均動脈血圧（Mean Arterial blood Pressure、ＭＡＰ）を連続的にモニターした。生理的血圧レベルを維持するために必要に応じて輸液速度を調整した。

生理食塩水を浸したガーゼを用いて、曝露した肝臓を湿潤状態に保った。当該動物を最初にヘパリン処理し、活性化凝固時間は３４４～４１７秒であった。肝臓に深さ３ｍｍの６ｍｍ生検パンチを使用することによって、出血欠損を作製した。試験物品を最初に出血欠損に適用した。２分間の手動圧迫を適用し、その後３０秒間の観察時間を置いた。３０秒の観察時間の間に止血が達成されなかった場合、別の３０秒の手動圧迫を適用し、その後、別の３０秒の観察時間を置いた。止血が５分以内に首尾よく達成され、成功（合格）として分類された場合に、止血までの時間を決定した。５分で、出血がまだ持続している場合、試験は失敗として中止され、「＞５分」（５分超）として記録された。

試験の結果を表８に示す。

試験結果の分析は、対照試料番号６が不合格であったことを示す。試料番号２は不合格であった。試料番号１は、４分のより長い時間でのみ、合格し、止血を達成した。ＰＥＧ－ＳＧを含有する試料３～５は全て、２分という短時間で合格し、止血を達成した。

好ましい実施形態は、以下の通りである。

ＥｔＯＨ中１０％ＣａＣｌ_２又はＦ－１０Ｃａ－Ｅｔで処理された、フィブリルなどの圧縮された不織ＯＲＣ。

最も好ましい実施形態は、以下の通りである。
ＥｔＯＨ中１０％ＣａＣｌ_２で処理し、アセトン中０．２ｇ／ｍｌの４アーム－ＰＥＧＳＧ１０ Ｋ又はＦ－１０Ｃａ－Ｅｔ－ＳＧｓを噴霧した、フィブリルなどの圧縮された不織ＯＲＣ、
ＥｔＯＨ中１０％ＣａＣｌ_２で処理され、アセトン中０．２ｇ／ｍｌの４アーム－ＰＥＧＳＧ１０ Ｋ又はＦ－１０Ｃａ－Ｅｔ－ＳＧａで強化された、フィブリルなどの圧縮不織ＯＲＣ、及び
ＥｔＯＨ中１０％ＣａＣｌ_２で処理し、アセトン中０．２ｇ／ｍｌの４アーム－ＰＥＧＳＧ１０ Ｋ又はＳ－１０Ｃａ－Ｅｔ－ＳＧｓを噴霧した、スノーなどの圧縮不織ＯＲＣ。

好ましい実施形態は、多層圧縮ＯＣ形態、より好ましくはＯＲＣ形態、より好ましくは不織ＯＲＣ材料で作製されたものである。

圧縮ＯＲＣ錠剤の好ましい実施形態は、圧縮後に安定であり、体液、血液に曝露されない場合には自発的に膨張しないが、血液及び／又は体液と接触すると急速に膨張して膨潤する。

好ましい実施形態は、圧縮前に、多層ＯＲＣ構造体をエタノール中のＣａＣｌ_２と組み合わせることによって作製される。

好ましい実施形態は、圧縮前に、多層ＯＲＣ構造体をエタノール中のＣａＣｌ_２と組み合わせることによって作製される。

好ましい実施形態は、圧縮前に多層ＯＲＣ構造体をエタノール中のＣａＣｌ_２と組み合わせることによって作製され、ＰＥＧ－ＳＧを更に含む。

好ましい実施形態は、ＣａＣｌ_２及びマルチアームＰＥＧ－ＳＧを含む圧縮多層ＯＲＣ錠剤を含む。

いくつかの実施形態では、錠剤は、手動で、又は、いくつかの実施形態では、医療デバイスなどのデバイス（例えば、様々な寸法（例えば、直径が５、１０、１２、１５ｍｍなど）のトロカール）、又は他の既知のアプリケータを使用して適用され得る。企図される使用のための所望の形状、形態及びサイズに応じて、異なる成形型又は他の圧縮技術を使用して、本開示の錠剤又は組成物の所望の本体を実現することができる。

圧縮ＯＲＣ錠剤は、任意の形状又は形態であり得、例えば、少なくとも１つの軸に沿って、実質的に、多角形若しくは長方形（実質的に正方形を含む）の断面、実質的に円形の断面、及び／又は実質的に楕円形の断面を有する。例えば、錠剤は、実質的に箱状の形状（３つの軸に沿って実質的に長方形の（任意選択的に角が丸い）断面を有する）、実質的に円筒形の形状（１つの軸に沿って実質的に円形及び／又は実質的に楕円形の断面を有し、２つの軸に沿って実質的に長方形の（任意選択的に角が丸い）断面を有する）、又は、実質的に球形若しくは卵形の形状（３軸に沿って実質的に円形の断面及び／又は実質的に楕円形の断面を有する）、を有し得る。本開示の組成物の他の形状、形態、及びサイズは、これらに限定されないが、プラグ、ディスク、ロッド、チューブ、円錐状筒体、球、半球、立方体、長方形、三角形、又は円盤から選択され得る。

いくつかの実施形態では、錠剤の体積は、１ｍｍ^３超であり得る。いくつかの実施形態では、錠剤の体積は、少なくとも５ｍｍ^３であり得る。いくつかの実施形態では、マトリックスの体積は、１０ｍｍ^３超であり得る。いくつかの実施形態では、錠剤の体積は、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５又は１００ｍｍ^３（それらの間の任意の値及び範囲を含む）であり得る。いくつかの実施形態では、錠剤の体積は、１００ｍｍ^３超であり得る。いくつかの実施形態では、錠剤の体積は、約１～１００ｍｍ^３、１～１０ｍｍ^３（例えば、約５ｍｍ^３）であり得る。本明細書では、「錠剤の体積」によって、非膨張状態（すなわち、体液に曝露する前の状態）を指すことを意味する。

「酸化セルロース」（又は「ＯＣ」）なる用語は、一級アルコール基の少なくとも一部、例えば、無水グルコース単位の６位の炭素がカルボン酸に酸化され、任意選択で官能化されたセルロース誘導体を指す。ＯＣは、ＯＣを含むか、若しくは本質的にＯＣからなる、材料、製品、物品、又は組成物（例えば、包帯、フィブリン糊、合成接着剤、パッド、マトリックス、粉末、タブ、ピル、縫合糸、繊維、ステント、インプラント、スキャフォールド、溶液、ゲル、ワックス、ゼラチンなど）を含み得る。

ＯＣは、酸化剤をセルロースに適用することによって生成することができる。酸化剤は、これらに限定されるものではないが、塩素、過酸化水素、過酢酸、二酸化塩素、二酸化窒素、過硫酸塩、過マンガン酸塩、二クロム酸塩－硫酸、次亜塩素酸、次亜ハロゲン酸塩、過ヨウ素酸塩、若しくはこれらの任意の組み合わせ、及び／又は各種の金属触媒から選択することができる。酸化セルロースは、酸化剤の性質及び反応条件に応じて、出発物質であるセルロースの元のヒドロキシル基の代わりに、又はそれに加えて、カルボン酸、アルデヒド、及び／又はケトン基を含有してもよい。

例示的実施形態では、ＯＣは、生分解性を提供するのに有効な量でカルボキシル部分を含有するよう酸化されている。例えば、米国特許第３，３６４，２００号は、フレオン媒体中の四酸化二窒素などの酸化剤を用いたカルボン酸酸化セルロースの調製を開示している。米国特許第５，１８０，３９８号は、パーフルオロカーボン溶媒中の二酸化窒素等の酸化剤を用いたカルボン酸酸化セルロースの調製を開示している。いずれかの方法により酸化した後、布地を、四塩化炭素等の溶媒、続いてイソプロピルアルコール（Isopropyl Alcohol、ＩＰＡ）の５０パーセント水溶液、最後に９９％のＩＰＡで十分に洗浄してもよい。酸化前、布地は、所望の織布又は不織布構造体で構成されていてもよい。

ＯＣを参照して本明細書で使用するとき、「酸化レベル」、「酸化度」、「カルボキシル含有量」、及び「カルボキシル化レベル」という用語は互換可能であり、米国薬局方（United States Pharmacopeia、ＵＳＰ）２３－ＮＦ１８に従って決定され得る。

したがって、いくつかの実施形態では、ＯＣのカルボキシル含有量は、１２～２４重量％である。いくつかの実施形態では、ＯＣのカルボキシル含有量は、１２～２３重量％である。いくつかの実施形態では、ＯＣのカルボキシル含有量は、１２～２２重量％である。いくつかの実施形態では、ＯＣのカルボキシル含有量は、１２～２１重量％である。

いくつかの実施形態では、ＯＣのカルボキシル含有量は１６～２４重量％であり、組成物は、止血材として機能し得る。いくつかの実施形態では、ＯＣのカルボキシル含有量は、１７～２３重量％である。いくつかの実施形態では、ＯＣのカルボキシル含有量は、１８～２２重量％である。いくつかの実施形態では、ＯＣのカルボキシル含有量は、１８～２１重量％である。

いくつかの実施形態では、ＯＣのカルボキシル含有量は、１２～１８重量％である。いくつかの実施形態では、ＯＣのカルボキシル含有量は、１２～１７重量％である。いくつかの実施形態では、ＯＣのカルボキシル含有量は、１２～１６重量％である。

いくつかの実施形態では、ＯＣのカルボキシル含有量は、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％又は２４％（重量％）（それらの間の任意の値及び範囲を含む）である。

本発明の特定の実施形態では、ＯＣ（例えば、ＯＲＣ）は、薬剤及び医薬品を含む止血剤又は他の生物学的若しくは治療用化合物、部分若しくは種と更に組み合わせることができる。いくつかの実施形態では、止血性能を改善するには、上記の材料をベースとするスキャフォールドを、トロンビン及びフィブリノーゲンなど生物由来の凝固因子と組み合わせることができる。更に別の実施形態では、ＯＲＣ系組成物は、カルボキシメチルセルロース（carboxymethyl cellulose、ＣＭＣ）、カルシウム塩、抗感染症剤、止血促進剤、ゼラチン、コラーゲン、生理食塩水、又はこれらのいかなる組み合わせなどの添加剤と組み合わせることができる。

本発明の更なる実施形態では、本開示のＯＲＣ系組成物は、止血特性、創傷治癒特性、及び取り扱い特性を更に改善するために、様々な添加剤と組み合わせることができる。当業者に既知の添加剤の利用として、例えば、止血添加剤（ゼラチン、コラーゲン、セルロース、キトサン、多糖類、デンプンなど）、生物製剤系止血剤（トロンビン、フィブリノーゲン、及びフィブリンによって例示される）が挙げられる。追加の生物製剤の止血剤には、限定されないが、凝血原酵素、タンパク質、及びペプチドが含まれる。かかる薬剤は、各々、天然型、組換え型、又は合成型であり得、フィブロネクチン、ヘパリナーゼ、第Ｘ／Ｘａ因子、第ＶＩＩ／ＶＩＩａ因子、第ＩＸ／ＩＸａ因子、第ＸＩ／ＸＩａ因子、第ＸＩＩ／ＸＩＩａ因子、組織因子、バトロキソビン、アンクロッド、エカリン、フォン・ヴィレブランド因子、アルブミン、血小板表面糖タンパク質、バソプレシン及びバソプレシン類似体、エピネフリン、セレクチン、凝血原毒液、プラスミノゲン活性化因子阻害因子、血小板活性化剤、止血作用を有する合成ペプチド、上記の誘導体、及びそれらの任意の組み合わせ、抗感染症剤（例えば、グルコン酸クロルヘキシジン（chlorhexidine gluconate、ＣＨＧ）、トリクロサン、銀、及び当該技術分野で既知の同様の抗菌／抗微生物剤）、止血材の粘着性を高める添加剤、並びに当該技術分野で既知の他の添加剤、から更に選択することができる。

「不織布」とは、化学処理、機械的処理、熱処理、又は溶媒処理によって一緒に結合された、長い繊維から作製された布のような材料を指す。この用語は、織物製造業界で、織られたり編まれたりしていないフェルトなどの布を表すのに使用されている。したがって、「不織布」という語句は、繊維が噛み合わされていないが、例えば、摩擦、凝集、及び／又は接着を含む様々な手段を介して結合されている、方向的に又はランダムに配向された繊維のシート、ウェブ、又はマットを指す。「不織布」という用語はまた、紡績、織り、又は編み以外のプロセスによって製造された、接着布、形成布又は改変布も含むが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、錠剤は、医薬的に許容される賦形剤又は添加剤を更に含む。賦形剤及び添加剤は、これらに限定されないが、カルシウム塩、ヒトアルブミン、マンニトール、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、グルコン酸緩衝液、サッカロース、グリシン、酢酸ナトリウム、ヒスチジン、及びポリエチレングリコール（polyethylene glycol）などの任意の薬学的に好適な賦形剤を含み得る。

本発明の一態様では、創傷を治療する方法が提供され、その治療を必要とする対象の創傷上及び／又は創傷内に、その任意の実施形態において開示された生分解性止血錠剤を適用する（例えば、接触させる）ステップを含む。

「創傷を治療すること」とは、例えば、手術を受けている患者で、組織の出血部位における失血を低減することを包含することを更に意味する。したがって、いくつかの実施形態では、本方法は、例えば、手術を受けている患者で、組織の出血部位における失血を低減するためのものであり、その実施形態における本開示の組成物を、出血部位と接触させることを含む。

本開示の別の態様では、錠剤が提供され、その表面に本明細書に示される圧力を加えることによって、ＯＣ系材料を圧縮する方法によって生成されている。いくつかの実施形態では、圧縮は、例えば、油圧プレスを使用して、圧力を加えることによって適用される。いくつかの実施形態では、加えられる圧力は、約０．２～約７トン／ｃｍ^２の範囲であり、その間の任意の値及び範囲を含む。

本方法のいくつかの実施形態では、ＯＣ材料は、ＯＲＣを含む。この方法のいくつかの実施形態では、ＯＲＣは、不織形態である。いくつかの実施形態では、本方法は、これらに限定されないが、カルシウム塩、抗感染症剤、及び止血促進剤から選択される１つ又は２つ以上の添加剤とＯＣ材料を混合するステップを更に含む。

不織ＯＲＣ材料から生成された圧縮錠剤が、従来技術の圧縮形態よりも高い有効性を示すことが、これらの結果から示される。

本発明は、その特定の実施形態と共に記載されてきたが、多くの代替、変更、及び変形形態が当業者には明白となることは明らかである。したがって、これは、添付の特許請求の趣旨及び広義の範囲内にある、このような代替、変更、及び変形形態の全てを包含することを目的としている。

〔実施の態様〕
（１） 長手方向軸と、前記軸に沿って測定される長さとを有する圧縮止血形態であって、
ａ）形態安定な錠剤に圧縮された繊維状不織酸化セルロース（ＯＣ）多層材料と、
ｂ）カルシウム塩と、を含み、
前記錠剤は、液体血漿と接触すると、少なくとも前記長手方向軸に沿って急速に膨張する、圧縮止血形態。
（２） マルチアームポリエチレンスクシンイミジルグルタレート（ＰＥＧ－ＳＧ）を更に含む、実施態様１に記載の圧縮形態。
（３） 前記錠剤が、圧縮後少なくとも４８時間、その長手方向軸に沿って測定される寸法的に安定な長さを有する、実施態様１に記載の圧縮形態。
（４） 前記錠剤が少なくとも４倍の圧縮比を有する、実施態様１に記載の圧縮形態。
（５） 前記錠剤が少なくとも８倍の圧縮比を有する、実施態様１に記載の圧縮形態。

（６） 前記錠剤が少なくとも１３倍の圧縮比を有する、実施態様１に記載の圧縮形態。
（７） 前記錠剤が３～１０ｍｍの錠剤長を有する、実施態様１に記載の圧縮形態。
（８） 前記錠剤が、血液又は血漿と接触すると、５秒で前記錠剤長の１．５～５倍に膨張し、２０秒で前記錠剤長の２～６倍に膨張し、５分で前記錠剤長の３～６倍に膨張する、実施態様７に記載の圧縮形態。
（９） 前記錠剤が、ヘパリン化血液を用いて、パンチ肝臓又は脾臓ブタモデル（punch liver or spleen porcine model）において示されるように、止血を達成するのに有効である、実施態様２に記載の圧縮形態。
（１０） 前記ＯＣ材料が、酸化再生セルロース（ＯＲＣ）を含む、実施態様１に記載の圧縮形態。

（１１） 前記ＯＲＣ材料が、少なくとも１０層の不織繊維状ＯＲＣ材料の圧縮形態を含む、実施態様１０に記載の圧縮形態。
（１２） 凝固剤、凝固因子、抗感染症剤、又はそれらの組み合わせを更に含む、実施態様１に記載の圧縮形態。
（１３） 前記形態が、エタノール中のカルシウム塩溶液の存在下で不織ＯＣ材料のスタックを圧縮し、続いて真空下で乾燥させ、前記エタノールを蒸発させることによって作製されたものである、実施態様１に記載の圧縮形態。
（１４） 前記形態が、エタノール中のカルシウム塩溶液の存在下で不織ＯＣ材料のスタックを圧縮し、続いて真空下で乾燥させ、前記エタノールを蒸発させ、続いて揮発性溶媒中の前記マルチアームＰＥＧ－ＳＧの溶液と接触させ、真空乾燥させることによって作製されたものである、実施態様２に記載の圧縮形態。
（１５） ａ）複数の不織ＯＣ材料片を切断するステップと、
ｂ）前記複数の不織ＯＣ材料片を圧縮ダイ内にスタックとして配置するステップと、
ｃ）エタノール中のカルシウム塩の溶液を前記圧縮ダイに添加するステップと、
ｄ）前記スタックを少なくとも４の圧縮比まで圧縮して、圧縮スタックを形成するステップと、
ｅ）前記圧縮スタックを乾燥させ、実質的に全てのエタノールを蒸発させ、前記安定な圧縮錠剤形態を形成するステップと、を含む、実施態様１に記載の圧縮形態を作製する方法。

（１６） （ｉ）ステップ（ｅ）は、前記スタックが前記圧縮ダイの内側にある状態で実施され、
（ｉｉ）ステップ（ｅ）の後に、更なるステップ（ｆ）が実施され、ステップ（ｆ）は、
ｆ）前記安定な錠剤を前記圧縮ダイから取り出すことを含む、実施態様１５に記載の圧縮形態を作製する方法。
（１７） ステップ（ｇ）又は（ｈ）、すなわち
ｇ）揮発性溶媒中のマルチアームＰＥＧ－ＳＧの溶液を前記錠剤に吸収させ、前記錠剤を真空乾燥させるステップ、又は
ｈ）前記錠剤に前記揮発性溶媒中の前記マルチアームＰＥＧ－ＳＧの前記溶液を噴霧し、前記錠剤を真空乾燥させるステップ、を更に含む、実施態様１６に記載の圧縮形態を作製する方法。
（１８） 実施態様１に記載の圧縮形態を、止血を達成することを必要とする対象の創傷の上及び／又は中に適用するステップを含む、創傷を治療する方法。

Claims (17)

1. 長手方向軸と、前記軸に沿って測定される長さとを有する圧縮止血形態であって、
   ａ）形態安定な錠剤に圧縮された繊維状不織酸化セルロース（ＯＣ）多層材料と、
   ｂ）カルシウム塩と、を含み、
   前記錠剤は、液体血漿と接触すると、少なくとも前記長手方向軸に沿って急速に膨張する、圧縮止血形態。
2. マルチアームポリエチレンスクシンイミジルグルタレート（ＰＥＧ－ＳＧ）を更に含む、請求項１に記載の圧縮形態。
3. 前記錠剤が、圧縮後少なくとも４８時間、その長手方向軸に沿って測定される寸法的に安定な長さを有する、請求項１に記載の圧縮形態。
4. 前記錠剤が少なくとも４倍の圧縮比を有する、請求項１に記載の圧縮形態。
5. 前記錠剤が少なくとも８倍の圧縮比を有する、請求項１に記載の圧縮形態。
6. 前記錠剤が少なくとも１３倍の圧縮比を有する、請求項１に記載の圧縮形態。
7. 前記錠剤が３～１０ｍｍの錠剤長を有する、請求項１に記載の圧縮形態。
8. 前記錠剤が、血液又は血漿と接触すると、５秒で前記錠剤長の１．５～５倍に膨張し、２０秒で前記錠剤長の２～６倍に膨張し、５分で前記錠剤長の３～６倍に膨張する、請求項７に記載の圧縮形態。
9. 前記錠剤が、ヘパリン化血液を用いて、パンチ肝臓又は脾臓ブタモデルにおいて示されるように、止血を達成するのに有効である、請求項２に記載の圧縮形態。
10. 前記ＯＣ材料が、酸化再生セルロース（ＯＲＣ）を含む、請求項１に記載の圧縮形態。
11. 前記ＯＲＣ材料が、少なくとも１０層の不織繊維状ＯＲＣ材料の圧縮形態を含む、請求項１０に記載の圧縮形態。
12. 凝固剤、凝固因子、抗感染症剤、又はそれらの組み合わせを更に含む、請求項１に記載の圧縮形態。
13. 前記形態が、エタノール中のカルシウム塩溶液の存在下で不織ＯＣ材料のスタックを圧縮し、続いて真空下で乾燥させ、前記エタノールを蒸発させることによって作製されたものである、請求項１に記載の圧縮形態。
14. 前記形態が、エタノール中のカルシウム塩溶液の存在下で不織ＯＣ材料のスタックを圧縮し、続いて真空下で乾燥させ、前記エタノールを蒸発させ、続いて揮発性溶媒中の前記マルチアームＰＥＧ－ＳＧの溶液と接触させ、真空乾燥させることによって作製されたものである、請求項２に記載の圧縮形態。
15. ａ）複数の不織ＯＣ材料片を切断するステップと、
    ｂ）前記複数の不織ＯＣ材料片を圧縮ダイ内にスタックとして配置するステップと、
    ｃ）エタノール中のカルシウム塩の溶液を前記圧縮ダイに添加するステップと、
    ｄ）前記スタックを少なくとも４の圧縮比まで圧縮して、圧縮スタックを形成するステップと、
    ｅ）前記圧縮スタックを乾燥させ、実質的に全てのエタノールを蒸発させ、前記安定な圧縮錠剤形態を形成するステップと、を含む、請求項１に記載の圧縮形態を作製する方法。
16. （ｉ）ステップ（ｅ）は、前記スタックが前記圧縮ダイの内側にある状態で実施され、
    （ｉｉ）ステップ（ｅ）の後に、更なるステップ（ｆ）が実施され、ステップ（ｆ）は、
    ｆ）前記安定な錠剤を前記圧縮ダイから取り出すことを含む、請求項１５に記載の圧縮形態を作製する方法。
17. ステップ（ｇ）又は（ｈ）、すなわち
    ｇ）揮発性溶媒中のマルチアームＰＥＧ－ＳＧの溶液を前記錠剤に吸収させ、前記錠剤を真空乾燥させるステップ、又は
    ｈ）前記錠剤に前記揮発性溶媒中の前記マルチアームＰＥＧ－ＳＧの前記溶液を噴霧し、前記錠剤を真空乾燥させるステップ、を更に含む、請求項１６に記載の圧縮形態を作製する方法。