JP2026031482A - 球状吸着炭を含有する新規なジェリー製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】慢性腎不全症患者の尿毒症症状の改善及び透析導入の遅延のための、既存の治療剤よりもさらに改善された服薬順応度を有する球状吸着炭を含有するジェリー組成物を提供する。【解決手段】有効成分としての球状吸着炭と、ゲル化剤と、粘増剤と、蒸留水を含む球状吸着炭と、を含有する、ジェリー組成物が提供される。【選択図】図２

Description

本発明は、球状吸着炭を含有するジェリー製剤に関し、具体的には、経口で摂取するジェリーに関する。

インドキシル硫酸（ｉｎｄｏｘｙ ｓｕｌｆａｔｅ）は代表的な尿毒性物質の一つであって、腎臓尿細管細胞による自由ラジカル（ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ）の生成を引き起こし、核内因子κＢ（Ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ ｋａｐｐａ Ｂ； ＮＦ－κＢ）を活性化させる虞があり、これは、次第にプラスミノーゲン活性化因子阻害剤－１（ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ－１； ＰＡＩ－１）の発現を誘発する。

インドキシル硫酸のインビボ合成は、胃腸管においてエンテロバクテリウムにより食餌として摂取されたトリプトファン（ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ）のインドール（ｉｎｄｏｌｅ）への転換から始まり、インドールの腸管への吸収後、肝臓における水酸化と硫酸化によりインドキシル硫酸に転換される。正常な腎臓機能を有する患者の血清インドキシル硫酸数値は０ｍｇ／ｄＬに近似しているのに対し、腎臓損傷患者の場合に値が漸増してしまい、一般に、血清クレアチニン数値が３．０ｍｇ／ｄＬである患者の場合に０．８～１．０ｍｇ／ｄＬを超える。このようにして生成されたインドキシル硫酸の場合、腎臓機能が低下している慢性腎不全症患者の体外に排出できずに体内に溜まるという尿毒症状を誘発するだけではなく、腎臓の糸球体の硬化をさらに悪化させてしまう。

慢性腎不全症とは、３ヵ月以上腎臓が損傷されているか、あるいは、腎臓機能の低下が持続的に現れることをいう。慢性腎不全症は、下記の５つのステージに分けられ、最後のステージである末期腎疾患（ｅｎｄ ｓｔａｇｅ ｒｅｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅ）とは、腎臓の機能が健常人の１０％以下に低下して生命を維持できなくなる状態に至ってしまう疾患のことを意味する。末期腎疾患（ｅｎｄ ｓｔａｇｅ ｒｅｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅ）患者には、血液透析（ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ）、腹膜透析（ｐｅｒｔｏｎｅａｌ ｄｉａｌｙｓｉｓ）や腎臓移植（ｒｅｎａｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）といったような腎臓代替療法を行い始める。

透析療法の場合、その費用が高価であるが故に経済的な負担が多大であり、特に、患者は頻繁に病院に訪ねて透析を受けることを余儀なくされるが故に、経済活動の格段の低下がきたされる。

球状吸着炭は、慢性腎不全症患者の腎不全の進行を抑制して、透析導入の時期を最大限に遅らせるという長所があり、これは、腎臓機能の低下の進行率の指標である血清クレアチン（Ｓｃｒ；ｓｅｒｕｍ ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ）を統計的に有意に低める効果がある医薬品である。

球状吸着炭は、炭化水素由来の多孔質炭素であって、直径が０．２～０．４ｍｍであり、水に不溶性の粒子である球状吸着剤である。球状吸着炭は、消化管に滞留しながら消化管に分泌されたり腸管内において生成されたりする尿毒物質を吸収して生体内には吸収されずに消化管を介して排泄される作用機序を有しており、主としてトリプトファンにより生成されるインドールを吸着する機能を有している。１９９１年度に日本国において最初に許可されて以来、韓国（２００４年度）、台湾（２００７年度）、フィリピン（２０１０年度）の順に許可が行われている。

既存の市販中の剤形のうち最も高い市場シェア率を有しているクレメジン細粒（Ｋｒｅｍｅｚｉｎ Ｆｉｎｅ Ｇｒａｎ．、製造社：韓国のＨＫイノエン株式会社（株））は、１包あたりの分量が球状吸着炭として２ｇに達し、一般に、オブラート（ｏｂｌａｔｅ）により細粒を包んで服用するようになっている。しかしながら、オブラートの使用は、患者の服薬順応度の低下の主な原因となり、これを改善するために、カプセルに球状吸着炭を入れたレナメジンカプセル（Ｒｅｎａｍｅｚｉｎ Ｃａｐ．、製造社：韓国の大原（デウォン）製薬（株））が許可されてオブラートによる低い服薬順応度を一部改善しているとはいえ、１包あたりの分量が球状吸着炭として２８５．７ｍｇであって、１回につき７カプセルを服用することを余儀なくされるという不便さが残っている。また、嚥下困難患者の場合、カプセル剤を服用し難いことを訴える場合が多く、これを改善するために、口腔において崩解されるタイプのクレメジン速崩錠（Ｋｒｅｍｅｚｉｎ ＩＤＴ、製造社：韓国のＨＫイノエン株式会社（株））が開発されるに至った。しかしながら、クレメジン速崩錠の場合にも、１回につき、長軸と短軸が１５．１ｍｍに達し、厚さが７．４ｍｍに達する錠剤を４錠服用することを余儀なくされるという不便さが残っており、球状吸着炭による不快味と口腔での崩解に伴う主成分の残留感が解決すべき課題として残っている。

このように、既存に開発されている球状吸着炭を含有する剤形の場合、持続的な開発を怠けないことで改善が行われているとはいえ、服薬順応度の改善の側面からみて依然として欠点が残っており、これを画期的に改善するための剤形へのニーズが存在している。

大韓民国公開特許第１０－２０１８－００３９７６８号公報

本発明の目的は、慢性腎不全症患者の尿毒症症状の改善及び透析導入の遅延のための既存の治療剤よりもさらに改善された服薬順応度を有する球状吸着炭を含有するジェリー組成物を提供することである。

上記の課題を解決するために、本発明においては、下記のような手段を開示する。

一態様において、本発明は、有効成分としての球状吸着炭と、ゲル化剤と、粘増剤と、蒸留水を含む球状吸着炭と、を含有するジェリー組成物を開示する。

本発明においては、慢性腎不全症に適用する球状吸着炭をジェリー状に製造することにより、既存の市販中の剤形の問題点として指摘されていた球状吸着炭による不快味及び口腔内残留感の点で改善を示すことができ、嚥下困難症状に悩んでいる者が多い高齢人口において多く見られる慢性腎不全患者の尿毒症症状の改善及び透析導入の遅延に対して高い治療効果を期待することができる。

本発明によれば、ゲル化剤と増粘剤の種類とこれらの含量を調節することにより、球状吸着炭を含有するジェリー製剤の形状を維持し易く、薬包紙内に残る残渣がほとんど存在しない他、薬包紙に入れてから取り出したときの薬物の分散度が抜群に高く（均一性の保持）、速い崩解を示し、既存の製剤に比べて口腔内残留感を改善することができ、インドールの吸着能に優れたジェリー製剤を提供することができるという利点がある。

本発明の効果は上述した効果に何ら制限されるものではなく、以下において説明する内容から通常の技術者にとって自明な範囲内において多種多様な効果が組み込まれ得る。

ジェリー製剤の質感分析方法を説明するための関連参考図である。 ジェラチンと色々なゲル化剤との組み合わせを用いて製造されたジェリー製剤の質感分析結果を示すものである。 ジェリー製剤を包装した後の薬包紙内における残量評価を示すものである。 ジェリー製剤を薬包紙に入れてから取り出した後の薬物の均一分散度を示すものである。 ジェリー製剤の崩解試験結果を示すものである。 本発明に係るジェリー製剤（試験剤）と対照剤（クレメジン細粒）の官能評価結果をスコアリングにより示すものである。 本発明に係るジェリー製剤（試験剤）と対照剤（クレメジン細粒）の官能評価結果を比較したものである。 ｐＨ４．０において酸で処理しなかった球状吸着炭をインドール濃度ごと（１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ）の生体外での動態結合吸着平衡試験の結果を示すものである。 ｐＨ４．０において酸で処理した球状吸着炭をインドール濃度ごと（１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ）の生体外での動態結合吸着平衡試験の結果を示すものである。

以下、本明細書についてさらに詳しく説明する。

これを具体的に説明すれば、下記の通りである。本明細書において用いられる用語としては、本発明における機能を考慮しつつ、できる限り現在広く用いられている一般的な用語を選択したが、これは、当分野に携わっている技術者の意図又は判例、新たな技術の出現などによって異なってくる可能性がある。なお、特定の場合は、出願人が任意に選定した用語もあり、この場合に、該当する発明の説明の部分の欄において詳しくその意味を記載する予定である。よって、本発明において用いられる用語は、単なる用語の名称ではなく、その用語が有する意味と本発明の全般に亘っての内容を踏まえて定義されるべきである。

また、本明細書中で特に指摘したり、明らかに文脈と矛盾したりしない限り、技術的用語及び科学的用語を含めてこの開示に用いられる全ての用語は、本発明が属する技術分野において通常の知識を有する者にとって共通して一般的に理解される意味と同じ意味を有している。なお、一般に用いられる、辞書に定義されているような用語は、関連技術の文脈上有する意味と一致する意味を有するものと解釈されなければならず、この出願において明らかに定義しない限り、理想的な意味として、または過度に形式的な意味として解釈されない。

数値範囲は、前記範囲に定義された数値を含む。本明細書にわたって与えられたすべての最大の数値制限は、低い数値制限が明らかに書かれているように、すべてのさらに低い数値制限を含む。本明細書にわたって与えられたすべての最小の数値制限は、さらに高い数値制限が明らかに書かれているように、すべてのさらに高い数値制限を含む。本明細書にわたって与えられたすべての数値制限は、さらに狭い数値制限が明らかに書かれているように、さらに広い数値範囲内のさらに良いすべての数値範囲を含むはずである。

以下、本発明において開示されているそれぞれの説明及び実施形態は、それぞれについての他の説明及び実施形態にも適用可能である。すなわち、本発明に開示されている様々な要素のあらゆる組み合わせが本発明の範ちゅうに属する。なお、以下に述べられている具体的な叙述によって本発明の範ちゅうが制限されるとは認められない。

本明細書中において用いられる語句「備える」、「有する」、「含む」および「包含する」のような表現は、特に断りのない限り、他の実施形態を含む可能性を内包するオープンエンドターム（ｏｐｅｎ－ｅｎｄｅｄ ｔｅｒｍｓ）として解釈されるべきである。

本発明の発明者らは、球状吸着炭を含有する製剤に関する研究・開発への取り組みを行っていた最中に、既存の市場に出回っている剤形の場合に複数の錠を服用することを余儀なくされることや、球状吸着炭による不快味と口腔での崩解に伴う主成分の残留感が問題視されており、嚥下困難患者、年寄りや老人及び乳幼児にはカプセル及び錠剤の投与が制限的である虞があり、特に、末期腎疾患（Ｅｎｄ－ｓｔａｇｅ ｒｅｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅ）に罹患している患者の場合に水分摂取量もまた制限されてしまう虞もあるが故に、多量の錠剤やカプセルは患者にとって不快な負担（ｐｉｌｌ ｂｕｒｄｅｎ）につながる虞があることを認知した。

このように、既存に開発されている球状吸着炭含有剤形の場合に、服薬順応度の改善の側面からみて、未だに欠点が残っており、経口で摂取可能なジェリーを用いて不快味を遮へいし、水を摂取しないか、あるいは、少量の水を摂取しながら患者の不快な負担を低減し、服薬順応度を改善すべく、ジェリー状の剤形を考慮するようになった。

ジェリー状の剤形は、前記患者にとって優先的な選択肢になることができ、水分の摂取が制限される慢性腎不全患者に最小限の水分の摂取にて薬物を伝達することができる。また、ジェリー状の剤形は、口腔内残留感及び味の遮蔽を期待することができ、適切な甘未剤及び組成により患者に好まれる選択肢になることができる。

これと略同様の例として、韓国の中外（チュンウェ）製薬において日本の三和化学研究所（Ｓａｎｗａ Ｋａｇａｋｕ Ｋｅｎｋｙｕｓｈｏ；ＳＫＫ）とアガメート（Ａｇａｍａｔｅ）ジェリーの独占販売権を締結して韓国内に供給中にある例が挙げられる。これは、腎不全患者の高カリウム血症を解決する薬剤であって、散剤の服用の際に感じるビニール感の味と水分摂取の問題を解決できた剤形であって、球状吸着炭ジェリーも、このように、既存の問題を解決しながら、同等もしくはそれ以上の有効性を備えることができる。

したがって、本発明の発明者らは、球状吸着炭をジェリー化する研究への取り組みを行い、ゲル化剤の種類及び比率並びに工程条件を調節することで、薬物の分散均一性が保持されるジェリー製剤を製造することができ、既存の細粒及び速崩錠のように速やかに崩解されるような形態に崩解可能であり、球状吸着炭の口腔内残留感及び不快味を改善することができるということを見出して本発明を完成するに至った。

以下、本発明を詳述する。

本明細書中において特に断りのない限り、用語「重量％」とは、それが混入される全体のジェリー組成物に対する特定の成分の質量比のことを意味する。

球状吸着炭を含有するジェリー組成物
上記の課題を解決するために、本発明においては、下記のような手段を開示する。

一態様において、本発明は、有効成分としての球状吸着炭と、ゲル化剤と、粘増剤と、蒸留水を含む球状吸着炭と、を含有するジェリー組成物を開示する。

本発明において、用語「有効成分」とは、内在された薬理作用によりその組成物の効能・効果を直接的に又は間接的に発現する筈であると期待される物質又は物質群（薬理学的な活性成分などが判明されていない生薬などを含む）として主成分を含むものを意味する。

本発明において、前記球状吸着炭は、粒度のＤＶ（１０）が１２６～２４６μｍであり、ＤＶ（５０）が１６３～２４９μｍであり、ＤＶ（９０）が２１０～３４３μｍであり、比表面積が１４７０～１６３０ｍ^２／ｇであり、スパン（Ｓｐａｎ）値が０．３３３～０．５１２であるものを意味し、具体的には、ＤＶ（１０）が１４７μｍであり、ＤＶ（５０）が２０３μｍであり、ＤＶ（９０）が２７８μｍであり、比表面積が１４７１．９４５１ｍ^２／ｇであり、スパン（Ｓｐａｎ）値が０．６４３であってもよい。

本発明において、用語「ＤＶ（１０）」は、球状吸着炭の粒度分布曲線における体積％の１０％に相当する粒度を、「ＤＶ（５０）」は、微粒球の粒度分布曲線における体積％の５０％に相当する粒度を、そして、「ＤＶ（９０）」は、微粒球の粒度分布曲線における体積％の９０％に相当する粒度を意味する。

本発明において用いる用語「スパン（Ｓｐａｎ）値」とは、球状吸着炭の粒子径の均一性を示す指標であって、粒径分布度（Ｓｐａｎ ｖａｌｕｅ）＝（ＤＶ（９０）－ＤＶ（１０））／ＤＶ（５０）の数式により求めた値を意味する。

本発明において、用語「ゲル化剤」とは、液体媒質をゲルに変形する化学化合物又は化学化合物の混合物を意味する。

本発明において、前記ゲル化剤は、食品原料プレミックス、ジェラチン、寒天、ローカストビーンガム及びキサンタンガムからなる群から選択されたいずれか１種以上であってもよく、具体的には、ジェラチンであってもよく、これに限定されるものではない。

本発明において、用語「粘増剤」とは、これが導入される媒質の粘度を増加させる化学化合物又は化学化合物の混合物を意味する。

本発明において、前記粘増剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、Ｋ－カラギーナン及びキサンタンガムからなる群から選択されたいずれか１種以上であってもよく、具体的には、キサンタンガムであってもよく、これに限定されるものではない。

具体的には、前記ゲル化剤と粘増剤との組み合わせにジェラチンとキサンタンガムを用いる場合、ジェリー製剤の形状を維持し易く、薬包紙内に残る残渣がほとんど存在せず、薬包紙に入れてから取り出したときの薬物の分散度が抜群に高く（均一性の保持）、速やかな崩解を示し、既存の製剤に比べて口腔内残留感を改善することができ、インドール吸着能に優れたジェリー製剤を提供することができるという利点がある。

本発明において、前記球状吸着炭を含有するジェリー組成物は、球状吸着炭５～１５重量％と、ゲル化剤５～２５重量％と、粘増剤０．１～１重量％と、残量の蒸留水と、を含んでいてもよく、具体的には、球状吸着炭６～１１重量％と、ゲル化剤１０～２０重量％と、粘増剤０．２～０．８重量％と、残量の蒸留水、より具体的には、球状吸着炭８～１２重量％と、ゲル化剤８～１２重量％と、粘増剤０．２５～０．５重量％と、残量の蒸留水と、を含んでいてもよく、これに限定されるものではない。

本発明において、前記球状吸着炭を含有するジェリー組成物は、進行性慢性腎不全に対する尿毒症症状の改善及び透析導入の遅延のためのものであってもよく、これに限定されるものではない。

以下では、本発明について実験例に基づいて詳しく説明する。但し、下記の実験例は、単に本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれに限定されることはない。

実験例１．ゲルの形成、分散、崩解及び溶出の評価を通じて最適なゲル化剤の選定
評価目的及び方法
球状吸着炭を含有するジェリー製剤は、対照剤であるクレメジン細粒（製造社：韓国のＨＫイノエン株式会社（株）））と略同様のレベルのインドール吸着能（結合反応速度、平衡結合）を有しながら、ジェリー製剤の内部に薬物である球状吸着炭が均一に分散されている必要がある。このような目標に達するために、速やかな崩解速度を有するとともに、分散し易いゲル化剤の種類と比率を見出すことが重要であるため、１次的に選定した食品原料プレミックス、ジェラチン（タイプ別）、寒天、ローカストビーンガム及びキサンタンガムに対してゲルの形成、分散、崩解及び溶出といった３種類を基準として最適なゲル化剤を導き出し、その結果を表１に示す。

（Ｐａｔｅｌ， Ｓｉｍｍｉ， ｅｔ ａｌ． “Ｅａｓｙ ｔｏ ｓｗａｌｌｏｗ “Ｉｎｓｔａｎｔ” ｊｅｌｌｙ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ．” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １０９．８ （２０２０）： ２４７４－２４８４）．

ゲルの形成有無の確認方法
１次的に選定した食品原料プレミックス、ジェラチン（タイプ別）、寒天、ローカストビーンガム及びキサンタンガムのゲルの形成有無を判断するために、切出、断面維持、そして振とう時の弾性及び復元という項目をもってゲルの形成有無を確認した。

＜切出＞
ジェリーサンプルをカッター刀により切り出す方法を用いて、切り出されない場合には「不合格」と表示し、切り出される場合には「合格」と表示した。（ここで、不合格と表示したのは、液体状態であるため切り出せないことを意味し、合格の場合には当該形状を維持するものであるため切り出せることを意味する。）

＜断面維持＞
形成されたサンプルをカッター刀により切り出したときに切り出され、切り出した形状が維持されるか否かを目視にて確認し、切り出された断面が維持できない場合に「不合格」と表示し、切り出された断面が維持される場合に「合格」と表示した。

＜振とう時の弾性及び復元＞
スパチュラを用いてジェリーサンプルを救い上げて振とうさせたときに形状を維持するか否かをもって評価した。形状を維持できながら流下する場合に「不合格」と表示し、形状を維持する場合に「合格」と表示した。

分散度の測定方法
約２００ｇ（１０回の服用量、原薬（Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ：ＡＰＩ）である球状活性炭２０ｇを含む）のジェリーサンプルを製造した後、ジェリーサンプルの上層部、中層部、下層部をそれぞれペトリディッシュにとって２５±２℃／４０±５％の相対湿度の条件下で乾燥させた後、ジェリーサンプル内のすべての水分が飛ばされ、重さを測定して上層部、中層部、下層部の標準偏差を計算して記録した。

崩解及び溶出の測定方法
崩解及び溶出は、同一の条件下で３７℃、１５０ｒｐｍにて行った。

ｎ＝１は、薬物２ｇを入れたものであって、ジェリーサンプルは、２０ｇ（薬物として２ｇ）を入れて実験を行った。

崩解試験の場合、ｐＨ４．０の溶出液を入れて５分、１０分、１５分、２０分、４０分などにおいて目視にてジェリーがすべて崩解されたか否かを測定した。

そして、溶出試験の場合、ｐＨ４．０、ｐＨ７．０の条件下で行い、恒温撹拌機に入れた体積フラスコのインドール溶液（１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ）は３００ｍＬであって、一回につき約３ｍＬを取った後、溶出液の補充なしに実験を行った。

評価結果
前記表１を基準として食品原料プレミックス、ジェラチン（タイプ別）、寒天、ローカストビーンガム、キサンタンガムを評価した結果、ジェラチンがタイプとは無関係に崩解性に最も優れていることを確認した。そして、分散安定性の場合、粘増剤もしくは色々な組み合わせのゲル化剤を用いて改善することができると判断してジェラチンを基準として処方に関するさらなる研究を行った。

実験例２．ジェラチンベースのジェリーの製造及び粘増剤及びゲル化剤の比率別のスクリーニング
１．材料の用意
球状吸着炭としては、粒度のＤＶ（１０）が１４７μｍであり、ＤＶ（５０）が２０３μｍであり、ＤＶ（９０）が２７８μｍであり、比表面積が１４７１．９４５１ｍ^２／ｇであり、スパン値が０．６４３であるものを用意し（製造社：韓国のフソンバイオ株式会社）、ジェラチンはシグマアルドリッチ社から購買し（タイプＢ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとしてはグレード６０Ｈ－１００００（Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ２９１０、韓国の株式会社豊林無薬製）を用意し、カルボマーとしてはＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４０ＮＦを用意し、トリエタノールアミンは韓国の大正化金（テジョンファグム）株式会社から購買し、キサンタンガムとしてはＥＳ食品原料を用意した。

２．ゲル化剤であるジェラチンと粘増剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースの比率のスクリーニング
下記の表２及び３に記載の処方に基づいて以下に記載の順番の通りにゲル化剤であるジェラチンと粘増剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む球状吸着炭を含有するジェリー製剤（以下では、「ジェラチンとＨＰＭＣを含むジェリー製剤」と称する。）を製造した（Ｆ００１、Ｆ００２、Ｆ００８、Ｆ００９、Ｆ０１０、Ｆ０１１、Ｆ０１２及びＦ０１３処方）。

製造方法
容器に球状吸着炭、ジェラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを仕込んだ後、蒸留水を加えた後、６０～７０℃の温度に加温した水槽において球状吸着炭、ジェラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが十分に分散され、蒸留水に溶解されるまでスターラーの回転を加えて（組成物の比率ごとに溶解される時間に違いがある、５００～５０００ｒｐｍ）ジェリー混合物を製造した。

この後、氷が湛えられたボックスにジェリー混合物が入れられている容器を入れ、メカニカルスターラーが回転し難くなるまでｒｐｍを加えて（冷却時間：３～１０分、５００～５０００ｒｐｍ）球状吸着炭を含有するジェリー製剤を製造した。

３．ゲル化剤であるジェラチンの比率のスクリーニング
下記の表４に記載の処方に基づいて以下に記載の順番の通りにゲル化剤であるジェラチンを含む（粘増剤を除く）球状吸着炭を含有するジェリー製剤（以下では、「ジェラチン単独ジェリー製剤」と称する。）を製造した（Ｆ０１４、Ｆ０１５及びＦ０１６処方）。

製造方法
容器に球状吸着炭、ジェラチンを仕込んだ後、蒸留水を加えた後、６０～７０℃の温度に加温した水槽において球状吸着炭、ジェラチンが十分に分散され、蒸留水に溶解されるまでスターラーの回転を加えて（組成物の比率ごとに溶解される時間に違いがある、５００～５０００ｒｐｍ）ジェリー混合物を製造した。

この後、氷が湛えられたボックスにジェリー混合物が入れられている容器を入れ、メカニカルスターラーが回転し難くなるまでｒｐｍを加えて（冷却時間：３～１０分、５００～５０００ｒｐｍ）球状吸着炭を含有するジェリー製剤を製造した。

４．ゲル化剤であるジェラチンと粘増剤であるカルボマーの比率のスクリーニング
下記の表５に記載の処方に基づいて以下に記載の順番の通りにゲル化剤であるジェラチンと粘増剤であるカルボマーを含む球状吸着炭を含有するジェリー製剤（以下では、「ジェラチンとカルボマーを含むジェリー製剤」と称する。）を製造した（Ｆ０１７、Ｆ０１８及びＦ０１９処方）。

製造方法
容器に球状吸着炭、ジェラチン、カルボマー、トリエタノールアミン（Ｆ０１９処方の製造時にのみ添加）を仕込んだ後、蒸留水を加えた後、６０～７０℃の温度に加温した水槽において球状吸着炭、ジェラチン、カルボマー、トリエタノールアミンが十分に分散され、蒸留水に溶解されるまでスターラーの回転を加えて（組成物の比率ごとに溶解される時間に違いがある、５００～５０００ｒｐｍ）ジェリー混合物を製造した。

この後、氷が湛えられたボックスにジェリー混合物が入れられている容器を入れ、メカニカルスターラーが回転し難くなるまでｒｐｍを加えて（冷却時間：３～１０分、５００～５０００ｒｐｍ）球状吸着炭を含有するジェリー製剤を製造した。

５．ゲル化剤であるジェラチンと粘増剤であるＫ－カラギーナンの比率のスクリーニング
下記の表６及び７に記載の処方に基づいて以下に記載の順番の通りにゲル化剤であるジェラチンと粘増剤であるＫ－カラギーナンを含む球状吸着炭を含有するジェリー製剤（以下では、「ジェラチンとＫ－カラギーナンを含むジェリー製剤」と称する。）を製造した（Ｆ０２４、Ｆ０２５、Ｆ０２６、Ｆ０２７、Ｆ０２８及びＦ０２９処方）。

製造方法
容器に球状吸着炭、ジェラチン、Ｋ－カラギーナンを仕込んだ後、蒸留水を加えた後、６０～７０℃の温度に加温した水槽において球状吸着炭、ジェラチン、Ｋ－カラギーナンが十分に分散され、蒸留水に溶解されるまでスターラーの回転を加えて（組成物の比率ごとに溶解される時間に違いがある、５００～５０００ｒｐｍ）ジェリー混合物を製造した。

この後、氷が湛えられたボックスにジェリー混合物が入れられている容器を入れ、メカニカルスターラーが回転し難くなるまでｒｐｍを加えて（冷却時間：３～１０分、５００～５０００ｒｐｍ）球状吸着炭を含有するジェリー製剤を製造した。

６．ゲル化剤であるジェラチンと粘増剤であるキサンタンガムの比率のスクリーニング
下記の表８及び９に記載の処方に基づいて以下に記載の順番の通りにゲル化剤であるジェラチンと粘増剤であるキサンタンガムを含む球状吸着炭を含有するジェリー製剤（以下では、「ジェラチンとキサンタンガムを含むジェリー製剤」と称する。）を製造した（Ｆ０２０、Ｆ０２１、Ｆ０２２、Ｆ０２３、Ｆ０３０、Ｆ０３１、Ｆ０３２、Ｆ０３３、Ｆ０３４及びＦ０３５処方）。

製造方法
容器に球状吸着炭、ジェラチン、キサンタンガムを仕込んだ後、蒸留水を加えた後、６０～７０℃の温度に加温した水槽において球状吸着炭、ジェラチン、キサンタンガムが十分に分散され、蒸留水に溶解されるまでスターラーの回転を加えて（組成物の比率ごとに溶解される時間に違いがある、５００～５０００ｒｐｍ）ジェリー混合物を製造した。

この後、氷が湛えられたボックスにジェリー混合物が入れられている容器を入れ、メカニカルスターラーが回転し難くなるまでｒｐｍを加えて（冷却時間：３～１０分、５００～５０００ｒｐｍ）球状吸着炭を含有するジェリー製剤を製造した。

表１に示すように、単一のゲル化剤を入れた処方よりもゲル化剤及び粘増剤を組み合わせた剤形の方において目視上に優れたゲルの形成及び分散安定性を示すことを確認した。当該剤形に対するさらなる物性の分析及び色々な諸評価について下記の実験例を通じて確認した。

実験例３．色々なゲル化剤を用いたジェリーの質感の分析（テクスチャーアナライザー）
分析方法
実験例２を基準としてジェラチンとＨＰＭＣを含むジェリー製剤（Ｆ００１、Ｆ００２、Ｆ００８、Ｆ００９、Ｆ０１０、Ｆ０１１、Ｆ０１２及びＦ０１３処方）、ジェラチン単独ジェリー製剤（Ｆ０１４、Ｆ０１５及びＦ０１６処方）、そして、ジェラチンとカルボマーを含むジェリー製剤（Ｆ０１７及びＦ０１９処方）に対する質感の分析を下記のようなＴＡ．ＸＴ ｐｌｕｓ １００Ｃ基準を用いて測定した。これを用いてハードジェリーを判別可能な基準を設定した（Ｇｕｉｎｅ， Ｒａｑｕｅｌ ＰＦ， ｅｔ ａｌ． “Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｅｘｔｕｒｅ ｉｎ ｊｅｌｌｙ ｇｕｍｓ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｎｇ ｂｅｒｒｉｅｓ ａｎｄ ａｒｏｍａｔｉｃ ｐｌａｎｔｓ．” Ｏｐｅｎ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ ５．１ （２０２０）： ４５０－４６１）．

＜測定方法＞
ＴＡ．ＸＴ ｐｌｕｓ １００Ｃ基準
テストモード：コンプレッション
プレテスト速度：１．００ｍｍ／秒
テスト速度：２．００ｍｍ／秒
ポストテスト速度：１０．００ｍｍ／秒
距離：１０ｍｍ
トリガー力：０．０４９Ｎ

図１を参照すると、図１に示す形態としてジェリー製剤の質感の分析結果を得ることができ、硬さ（Ｈａｒｄｎｅｓｓ）の場合に正のピークのｙ軸、固着性（Ｓｔｉｃｋｎｅｓｓ）の場合に負のピークのｙ軸、付着力（Ａｄｈｅｓｉｖｅｎｅｓｓ）と弾性（Ｒｅｓｉｌｉｅｎｃｅ）の場合に図１に記載されている式により結果値を得ることができる。

分析結果
図２を参照すると、高い付着力（Ａｄｈｅｓｉｖｅｎｅｓｓ）と固着性（Ｓｔｉｃｋｎｅｓｓ）を有するジェラチンとＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を含むジェリー製剤（Ｆ０１１及びＦ０１３処方）の場合にまるでジャムのように粘度が高い液体として挙動してジェリー製剤を服用するに際して不便さがあるだろうと思われて除外した。

そして、ジャムの通常の付着力（Ａｄｈｅｓｉｖｅｎｅｓｓ）（単位：Ｎ）、弾性（Ｒｅｓｉｌｉｅｎｃｅ）（単位：％）を目安として目安値よりも高い値を有するジェリー製剤の場合にジェリー製剤の形状を維持できないものであるためこれを除外した。

したがって、図２から明らかなように、ジェラチンとＨＰＭＣを含むジェリー製剤、ジェラチン単独のジェリー製剤、そしてジェラチンとカルボマーを含むジェリー製剤の場合にジェリー剤形として開発し難いことを確認することができた。

実験例４．ジェリーの包装後における薬包紙内残量の評価
評価方法
薬包紙によりジェリーを包装した後に、これを開けて摂取することを想定したときを基準として、ジェリーとしての薬物の１回服用量を正確に伝達できるか否かを確認するために実験を進めた。

具体的には、ジェラチンとＨＰＭＣを含むジェリー製剤（Ｆ００１、Ｆ００２、Ｆ００８、Ｆ００９、Ｆ０１０、Ｆ０１１、Ｆ０１２及びＦ０１３処方）、ジェラチンとＫ－カラギーナンを含むジェリー製剤（Ｆ０２４、Ｆ０２５、Ｆ０２６、Ｆ０２７、Ｆ０２８及びＦ０２９処方）、そして、ジェラチンとキサンタンガムを含むジェリー製剤（Ｆ０２０、Ｆ０２１、Ｆ０２２、Ｆ０２３、Ｆ０３０、Ｆ０３１、Ｆ０３２、Ｆ０３３、Ｆ０３４及びＦ０３５処方）を一般的にジェリー製剤と懸濁液剤を包装するスティック薬包紙により包装した後、これを用いて評価を行った。（ジェラチン単独の製剤とジェラチンとカルボマーを含むジェリー製剤の場合、図４から明らかに確認できるように、ジェリー剤形として製造されずに液体の状態で存在するため、薬包紙内の残渣の評価から除外する。）

このとき、スティック薬包紙により包装する方法としては、当業界における周知の方法を利用した。

具体的なスティック薬包紙内の残留物の評価方法は、下記の通りである。

＜残留物の評価方法＞
均一な量のジェリー（固まる前）の形状をスティック薬包紙に注入した後、包装を進めた。この後、冷却させて十分な時間をかけてジェリーを固めた後、実際のジェリー製剤の薬包紙の部分を除去して摂取する過程を模写するために薬包紙の上の部分を破ってジェリーを取り出した。この後、薬包紙を完全に開けて残ったジェリーを得て、入れた量に比べて残った量を計算して残留物％を計算した。

そして、スティック薬包紙に包装された前記ジェリー製剤のうちの一部（ジェラチンとＫ－カラギーナンを含むジェリー製剤の場合、Ｆ０２６、Ｆ０２９処方により製造されたジェリー製剤を用い、ジェラチンとキサンタンガムを含むジェリー製剤の場合にＦ０２２、Ｆ０２３、Ｆ０３０、Ｆ０３１、Ｆ０３２及びＦ０３３処方により製造されたジェリー製剤を用いた。）に対してスティック薬包紙に入れてから取り出したときに薬物が均一に分散されているか否かについて確認し、その結果を図４に示す。

具体的な薬物分散度の評価方法は、下記の通りである。

＜薬物分散度の評価方法＞
約２００ｇ（１０回服用量、原薬（ＡＰＩ）である球状活性カーボン２０ｇを含む）のジェリーサンプルを製造した後、ジェリーサンプルの上層部、中層部、下層部をそれぞれペトリディッシュにとって２５±２℃／４０±５％の相対湿度の条件下で乾燥させた後、ジェリーサンプル内のすべての水分が飛ばされ、重さを測定して上層部、中層部、下層部の標準偏差を計算して記録した。

評価結果
（１）薬包紙に残る残渣の評価結果
図３を参照すると、ジェラチンとＨＰＭＣを含むジェリー製剤（Ｆ００１、Ｆ００２、Ｆ００８、Ｆ００９、Ｆ０１０、Ｆ０１１、Ｆ０１２、Ｆ０１３）とジェラチンとＫ－カラギーナンを含むジェリー製剤（Ｆ０２４、Ｆ０２５、Ｆ０２６、Ｆ０２７、Ｆ０２８、Ｆ０２９）、そして、ジェラチンとキサンタンガムを含むジェリー製剤の一部（（Ｆ０２０、Ｆ０２１）の場合に基準よりも高い残渣が残っていることを確認することができた（図３中において、基準は赤い点線にて表示されたものであって、残留物５％を意味する）。

しかしながら、ジェラチンとキサンタンガムを含むジェリー製剤の一部（Ｆ０３０及びＦ０３１処方）の場合に薬包紙内に残る残渣がほとんど存在しないことを目視にて確認することができた。

このことから、ジェラチンとキサンタンガムを含むジェリー製剤の処方のうちのＦ０２２、Ｆ０２３、Ｆ０３０及びＦ０３１処方は、課題を解決するための処方であることを確認することができた。

（２）薬包紙に入れてから取り出したときの薬物の分散度の評価
図４を参照すると、Ｋ－カラギーナンを含むジェリー製剤（Ｆ０２６及びＦ０２９処方）、そして、ジェラチンとキサンタンガムを含むジェリー製剤の一部（Ｆ０２２及びＦ０２３処方）の場合、画像的にもみたときに薬包紙内において均一性が保持されないことを確認することができた。

実験例５．ジェリー製剤の崩解の評価
評価方法
前記実験例３及び実験例４の結果を踏まえて、先の基準を満たすジェリー剤形であるジェラチンとキサンタンガムを含むジェリー製剤（Ｆ０２２、Ｆ０２３、Ｆ０３０、Ｆ０３１処方）を選定してｐＨ４．０のジェリー約２０ｇ（球状吸着炭２ｇ、１回服用量）を３７℃、１５０ｒｐｍの条件下で高温撹拌機において崩解試験を進め、その結果を図５に示す。

評価結果
図５を参照すると、薬包紙内の残留物の評価において約５％未満の残留物を示した処方に対して崩解試験を進めた。

当該崩解試験は、対照薬であるクレメジン細粒と比較するとき、崩解が速やかに進んではじめて、ジェリーにおいて薬物がインドール溶液に晒されてこれを速やかに吸収することができる。崩解試験の条件を満たさず、インドール動態テストにおいても対照剤に比べて低いインドール吸着速度を示すことが見込まれて上記の実験を通じてＦ０２２、Ｆ０２３、Ｆ０３０、Ｆ０３１のうちの最終的な剤形を選り抜いた。

実験例６．ジェリー製剤の味の評価
評価目的
既存のクレメジン細粒及びクレメジン速崩錠は不快味及び口腔内残留感が問題視されるため、ジェリー製剤に剤形化しながら、どれくらい改善されたかを調べるために実験を進めた。

評価方法
試験剤（ジェラチンとキサンタンガムを含むジェリー製剤、Ｆ０３０処方）と対照剤（クレメジン細粒）に対して下記の表１０～表１４に示されている評価項目をもって官能評価を実施した（(1)摂取後の味、(2)口腔内での心地よさ、(3)水分摂取の衝動、(4)試験剤及び対照剤の服用後の口腔内残留感及び(5)好み度）。官能評価は、６名から構成された官能評価パネルを対象として官能評価の趣旨を説明し、５点尺度法に従って実施してスコアリングを用いて数値化し、その結果を図６及び図７に示す。

それぞれの官能評価時の基準となる度合いは、下記の通りである。

評価結果
図６及び７を参照すると、試験剤（ジェラチンとキサンタンガムを含むジェリー製剤、Ｆ０３０処方）が対照剤（クレメジン細粒）に比べて、同量摂取したときにさらに良好な改善点があることを確認した。そして、対照剤（クレメジン細粒）にはいかなる甘未剤も入っていないことから、同一の条件下で比較して味に対する部分はさらに改善の余地があり、既存の問題点である口腔内残留感のような部分においては対照剤（クレメジン細粒）よりもさらに改善された点数を得られたことを確認した。

実験例７．ジェリー製剤の生体外での動態結合試験（Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｋｉｎｅｔｉｃ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｔｕｄｙ）
試験方法
勧告の食品医薬品安全評価院の球状吸着炭の生動性の試験のための勧告事項に準拠するために、生体外での動態結合試験を進めた。

ジェリー製剤の場合、薬物である球状活性カーボンがゲル化剤に取り囲まれているため、薬物効果（吸着能）が遅くなる虞がある。実際に、あまりにも高過ぎる含量のゲル化剤を含む場合、６時間が経過しても崩解それ自体が行われない組成もまた存在する。試験剤（ジェラチンとキサンタンガムを含むジェリー製剤、Ｆ０３０処方）の場合、崩解を進めたときにも１０分以内にすべてが崩解されるため、薬物の分散が上手く行われており、薬包紙に残留物が付かない優れた製剤であると判断して当該実験を進めた。

具体的には、ｐＨ４．０において酸で処理しなかった球状吸着炭をインドール濃度ごとに１ｍＭ（表１５参照）、５ｍＭ（表１６参照）、１０ｍＭ（表１７参照）において生体外での動態結合吸着平衡試験を進め（図８参照）、ｐＨ４．０において酸で処理した球状吸着炭をインドール濃度ごとに１ｍＭ（表１８参照）、５ｍＭ（表１９参照）、１０ｍＭ（表２０参照）において生体外での動態結合吸着平衡試験を進めた（図９参照）。

試験結果
１．ｐＨ４．０において酸で処理しなかった球状吸着炭のインドール濃度ごとの生体外での動態結合吸着平衡試験の結果
表１５～表１７と図８を参照すると、試験剤（ジェラチンとキサンタンガムを含むジェリー製剤、Ｆ０３０処方）の場合、インドール吸着１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭの結果から、すべての濃度において１５分から対照剤と略同様の吸着速度を示して、ジェリー製剤として摂取するにも拘わらず、薬物がすぐ体内において露出される裸錠と略同様の速度を示すことを確認することができた。

２．ｐＨ４．０において酸で処理した球状吸着炭のインドール濃度ごとの生体外での動態結合吸着平衡試験の結果
表１８～表２０と図９を参照すると、ｐＨ４．０において酸で処理しなかった球状吸着炭と同様に、試験剤（ジェラチンとキサンタンガムを含むジェリー製剤、Ｆ０３０処方）の場合、インドール吸着１ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭの結果から、すべての濃度において１５分から対照剤と略同様の吸着速度を示して、ジェリー製剤として摂取するにも拘わらず、薬物がすぐ体内において露出される裸錠と略同様の速度を示すことを確認することができた。

以上、本発明の特定の部分について詳しく述べたが、関連する技術分野における通常の知識を有する者にとってこのような具体的な記述は、単なる好適な実施態様に過ぎないものであり、これに本発明の範囲が制限されることはない点は明らかである。よって、本発明の実質的な範囲は、添付の特許請求の範囲とその等価物によって定義される筈である。

Claims (5)

1. 有効成分としての球状吸着炭と、
   ゲル化剤と、
   粘増剤と、
   蒸留水を含む球状吸着炭と、
   を含有する、ジェリー組成物。
2. 前記ゲル化剤は、食品原料プレミックス、ジェラチン、寒天、ローカストビーンガム及びキサンタンガムからなる群から選択されたいずれか１種以上であることを特徴とする、請求項１に記載のジェリー組成物。
3. 粘増剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、Ｋ－カラギーナン及びキサンタンガムからなる群から選択されたいずれか１種以上であることを特徴とする、請求項１に記載のジェリー組成物。
4. 前記球状吸着炭を含有するジェリー組成物は、
   球状吸着炭５～１５重量％と、
   ゲル化剤５～２５重量％と、
   粘増剤０．１～１重量％と、
   残量の蒸留水と、
   を含むことを特徴とする、請求項１に記載のジェリー組成物。
5. 前記球状吸着炭を含有するジェリー組成物は、進行性慢性腎不全に対する尿毒症症状の改善及び透析導入の遅延用のものである、請求項１に記載のジェリー組成物。