JP2026082995A - ベムペド酸医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】ベムペド酸を含む医薬組成物を提供する。
【解決手段】ａ）ベムペド酸と少なくとも１種の結合剤の顆粒；ｂ）顆粒外のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、を含有し、ベムペド酸は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、流動化剤及び／又は滑沢剤と事前混合されていない、医薬組成物とする。
【選択図】なし

Description

本発明は、式（１）で表される化合物であるベムペド酸を含む医薬組成物、及びその製造方法に関する。

この発明は、式（１）
で表される化合物であるベムペド酸を含む医薬組成物及びその製造方法に関する。

ベムペド酸、すなわち8-ヒドロキシ-2,2,14,14-テトラメチルペンタデカン二酸は、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化剤及びＡＴＰクエン酸リアーゼ（ＡＣＬ）の阻害剤の二重作用性である。ベムペド酸は、高コレステロール血症の経口治療薬として承認されている。ヨーロッパでは、NILEMDO（登録商標）という商品名の錠剤（Daiichi Sankyo Europe GmbH）として、米国ではNEXLETOL（登録商標）という商品名（Esperion Therapeutics, Inc.）で販売されている。

ベムペド酸は、国際公開第2004/067489号で初めて記載された。ベムペド酸を含む医薬組成物は、国際公開第2018/218147号及び同第2019/161307号に記載されている。医薬組成物中のＢＰＡの含有量が高いため、ＢＰＡの特性（低融点、乏しい流動性及び粘着性）は、製造工程や最終医薬品の特性に大きな影響を与える。国際公開第2019/161307号では、ベムペド酸のバイオアベイラビリティ及び薬物動態を改善し、ベムペド酸を含む徐放性組成物を調製している。

国際公開第2018/218147号は、標準的な造粒工程を回避し、滑沢剤（例．コロイド状二酸化ケイ素、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム）と、事前に長時間（少なくとも４５分）混合することで、ベムペド酸の低い流動性及び粘着性の問題を解決している。製造工程及び医薬品の品質に対する不十分な原薬特性、特に粘着性の影響を軽減する別の改善された製剤が依然として必要とされている。したがって、従来技術の問題を克服し、有利に製造され、市販のベムペド酸の錠剤NILEMDO（登録商標）／NEXLETOL（登録商標）と生物学的に同等なベムペド酸の単純で安定な医薬組成物を開発することが望まれている。

本発明は、式（１）で表される化合物であるベムペド酸及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含む医薬組成物並びにその製造方法に関する。

本発明の医薬組成物は、単純で安定であり、有利に製造され、溶解プロファイルが市販のベムペド酸の錠剤NILEMDO（登録商標）／NEXLETOL（登録商標）と類似する。

図１は、実施例１、２及び３の組成物の溶解プロファイルを示す。 図２は実施例１の工程を示す。 図３は実施例２の工程を示す。 図４は実施例３の工程を示す。

発明の詳細な説明
本発明は、ベムペド酸及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含む医薬組成物に関する。

本発明のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムには、シロドラート水和物、シマルドラート及びケイ酸アルミニウムマグネシウム酸化物などの同義語がある。

ベムペド酸は流動性が低く、粘着性のバルク特性を示すため、特に造粒、混合、圧縮などの工程で配合することが困難である。

これらの問題は、造粒や圧縮などの一般的な操作が行えないなど、医薬品の製造工程に悪影響を及ぼす。

驚くべきことに、ベムペド酸を含む製剤中のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、事前にベムペド酸と混合した場合だけでなく、顆粒外に添加し、ベムペド酸顆粒と混合した場合にも、ベムペド酸の粘着性を低減することを発明者らは見いだした。さらに、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとベムペド酸との長時間の事前混合は必要ではなく、商業規模での製造における時間と費用を減らす。メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、粘着性を防止するだけでなく、圧縮工程中のベムペド酸の融解も防止する。したがって、錠剤組成物におけるこの添加物の使用は、圧縮中に形成される溶融材料であって、この工程を危うくする「フレーク」の形成を防止し、この問題を低減又は排除する。通常、当業者は、圧縮速度を調整して錠剤の品質を維持する。メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、打錠速度を改善する。本発明のベムペド酸及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含む医薬組成物は、製造が単純であり、安定であり、溶解プロファイルが市販のベムペド酸錠剤NILEMDO（登録商標）／NEXLETOL（登録商標）と類似する。

第１の態様では、本発明は、ベムペド酸及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有する医薬組成物であって、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとベムペド酸の重量比が１：２～１：１２０である医薬組成物に関する。より好ましい範囲は１：２０～１：８０であり、さらにより好ましい範囲は１：３０～１：７０であり、最も好ましい範囲は１：４０～１：６０である。

特に、本発明の医薬組成物は、粒度分布Ｄ９０が３～１００μｍ、好ましくは３～５０μｍ、より好ましくは３～４０μｍの治療有効量のベムペド酸を含む。

粒度分布のＤ９０値は、粒子の９０体積％が、レーザー回折法によって測定したＤ９０値に対応する直径よりも小さい直径を有する粒子直径として定義される。具体的には、Malvern Instruments Mastersizerを使用して粒度分布を求めた。

また、本発明は、ベムペド酸の存在量が、組成物の総重量に対して２０重量％～８０重量％、好ましくは３０重量％～７０重量％、より好ましくは４０重量％～７０重量％である医薬組成物を提供する。

本発明の好ましい態様では、ベムペド酸の存在量は、組成物の総重量に対して６０重量である。

さらに、本発明は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの存在量が、組成物の総重量に対して０．５重量％～２５重量％、好ましくは０．５重量％～１５重量％、より好ましくは０．５重量％～１０重量％、更により好ましくは０．５重量％～５重量％である医薬組成物を提供する。

第１の態様では、これまでに説明した医薬組成物は、造粒により製造され、顆粒内及び／又は顆粒外にメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有する。

メタケイ酸アルミン酸マグネシウムに加えて、本発明では、１以上の薬学的に許容される添加物をさらに使用できる。添加物は、顆粒内で、顆粒外で、又はその両者で使用できる。

本発明においてメタケイ酸アルミン酸マグネシウムに加えて使用する１以上の薬学的に許容される添加物は、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤及び流動化剤から選択できる。

賦形剤は、錠剤又はカプセル剤のかさ容積を増やすために使用される。賦形剤を原薬と組み合わせることによって、最終製品は、その製造と取り扱いを容易にする適切な重量とサイズが与えられる。本発明の医薬組成物は、好ましくは、少なくとも１種の賦形剤を含む。

賦形剤は、組成物の総重量に対して、好ましくは５重量％～７０重量％、より好ましくは１０重量％～５０重量％、さらにより好ましくは１０重量％～４０重量％、最も好ましくは１０重量％～３０重量％の量で使用される。本発明で使用する賦形剤の適切な例には、マンニトール、ソルビトール、結晶セルロース、乳糖、乳糖一水和物、リン酸、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、加工デンプン、白糖、ブドウ糖、デキストレート、マルトデキストリン、キシリトール、シクロデキストリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム及びタルクが含まれる。

本発明の好ましい態様では、使用する賦形剤は、結晶セルロース、乳糖一水和物又はその混合物である。

本発明の医薬組成物は、１以上の結合剤も含んでいてもよい。結合剤は、所望の又は必要とされる機械的強度を有する錠剤及び顆粒の形成を確実にする。本発明での使用に適した結合剤には、ポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルファ化デンプン、デンプン、ＰＥＧ及びゼラチンが含まれる。結合剤は、組成物の総重量に対して、好ましくは０．５重量％～８重量％、より好ましくは１重量％～６重量％の量で使用される。

本発明の好ましい態様では、使用する結合剤はヒドロキシプロピルセルロースを含む。

本発明の医薬組成物は、１以上の崩壊剤も含んでいてもよい。崩壊剤は、錠剤又はカプセル剤組成物に添加され、水性環境中での錠剤／カプセル剤の小さい断片への分解を促進し、その結果、表面積が増加して、原薬の迅速な放出を促進する。本発明で使用する崩壊剤の適切な例には、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、天然デンプン、アルファ化デンプン、デンプンナトリウム、メチル結晶セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びゴム類が含まれる。崩壊剤は、組成物の総重量に対して、好ましくは１重量％～１５重量％、より好ましくは２重量％～１０重量％、さらにより好ましくは５重量％～１０重量％の量で使用される。

本発明の好ましい態様では、崩壊剤としてデンプングリコール酸ナトリウムを使用する。

本発明の医薬組成物は、１以上の滑沢剤も含んでいてもよい。滑沢剤は、一般に、滑り摩擦を減少させるために使用する。特に、混合及び圧縮機で界面の摩擦を減少させる。本発明で使用する適切な滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、タルク及びフマル酸ステアリルナトリウムが含まれる。滑沢剤は、組成物の総重量に対して、好ましくは０．５重量％～１０重量％、より好ましくは１重量％～５重量％、さらにより好ましくは１重量％～２重量％の量で使用される。本発明の好ましい態様では、使用する滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。

本発明の医薬組成物は、必要に応じて１以上の流動化剤も含んでいてもよい。流動化剤は、粒子間の摩擦を減少させることで生成物の流動性を高める。本発明による好適な例は、コロイド状二酸化ケイ素である。流動化剤は、組成物の総重量に対して、好ましくは０．２重量％～１０重量％、より好ましくは０．２重量％～５重量％、さらにより好ましくは０．２重量％～２重量％の量で使用される。

第１の好ましい態様では、本発明の医薬組成物は、以下の成分を、組成物の総重量に対して含む：
a. ベムペド酸を２０重量％～８０重量％；
b. メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを０．５重量％～２５重量％；
c. １以上の賦形剤を５重量％～７０重量％；
d. １以上の結合剤を０．５重量％～８重量％；
e. １以上の崩壊剤を１重量％～１５重量％；
f. １以上の滑沢剤を０．５重量％～１０重量％。

特定の態様では、顆粒内で、ベムペド酸、賦形剤、結合剤及び崩壊剤を、顆粒外で、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、別の賦形剤、別の崩壊剤及び滑沢剤を使用する。

第２の好ましい態様では、本発明の医薬組成物は、以下の成分を、組成物の総重量に対して含む：
a. ベムペド酸を２０重量％～８０重量％；
b. メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを０．５重量％～２５重量％；
c. １以上の賦形剤を５重量％～７０重量％；
d. １以上の結合剤を０．５重量％～８重量％；
e. １以上の崩壊剤を１重量％～１５重量％；
f. １以上の滑沢剤を０．５重量％～１０重量％；
g. 必要に応じて、１以上の流動化剤を０．２％～１０％。

特定の態様では、顆粒内で、ベムペド酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、賦形剤、結合剤及び崩壊剤を、顆粒外で、別の賦形剤、別の崩壊剤、滑沢剤及び必要に応じて流動化剤を使用する。

本発明の組成物は、当業者に広く知られた装置及び方法により、ベムペド酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び１以上の許容される添加物を顆粒化し、必要に応じてカプセル化又は圧縮することによって製造できる。

好ましい態様では、組成物を、造粒工程によって製造し、錠剤に圧縮する。造粒は、湿式法又は乾式法で行うことができ、水、有機溶媒又はその混合物を造粒液として使用する湿式造粒、並びに、スラッグ法及び／又はロール圧縮法として知られる乾式造粒で実施できる。

好ましい態様では、組成物は湿式造粒法で製造する。

本発明のある態様では、組成物は、ベムペド酸と１以上の薬学的に許容される添加物を７～２０分間、好ましくは約１５分間造粒する標準的な造粒方法で製造する。得られた顆粒を粉砕し、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び１以上の薬学的に許容される添加物を顆粒外に添加し、混合する。最後に、混合物を圧縮する。

本発明の別の態様では、組成物は、最初にベムペド酸をメタケイ酸アルミン酸マグネシウムと１５～３０分間、好ましくは約１５分間造粒する標準的な造粒方法で製造し；１以上の薬学的に許容される添加物をさらに加える。得られた顆粒を粉砕し、１以上の薬学的に許容される添加物を顆粒外に添加し、混合する。最後に、混合物を圧縮する。

本発明は、また、これまでに説明した顆粒を含む錠剤の医薬組成物に関する。

明細書に記載の医薬組成物は、当該分野で広く知られた従来の方法と装置で製造できる。

本発明の医薬組成物は、ＵＳＰ装置ＩＩを５０ｒｐｍ、３７℃で使用して、０．１Ｎの塩酸（ｐＨ６．６）９００ｍｌ中で組成物の溶解試験を行った場合に、ベムペド酸の少なくとも７５％が１５分で放出されるin vitro溶解プロファイルを示す。好ましくは、ベムペド酸の少なくとも８０％が、医薬組成物から１５分で放出される。本発明の医薬組成物は、市販のベムペド酸錠剤（NILEMDO（登録商標）／NEXLETOL（登録商標））と生物学的に同等である。

以下の実施例により本発明を説明する。

実施例１

ポビドンＫ３０ ２０ｇを水に溶解した。ベムペド酸６００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、乳糖一水和物９３．３３ｇ及びデンプングリコール酸ナトリウム５２．５ｇを、１．５ｍｍメッシュのふるいにかけ、ビンブレンダーで５分間、２０ｒｐｍで混合した。ふるい分けした粉末を高剪断ミキサーに移し、ポビドンＫ３０溶液を加え、造粒を行った。湿った顆粒を、必要に応じて５ｍｍメッシュのふるいにかけ、約６０℃の流動床で乾燥させた。同じ手順を２回繰り返し、顆粒の３つのバッチを得た。この３つのバッチを１．１ｍｍメッシュのふるいにかけ、適切なビンブレンダーに移した。メタケイ酸アルミン酸マグネシウム３５ｇを０．８ｍｍメッシュのふるいにかけ、ふるい分けした顆粒と２０ｒｐｍで３０分間混合した。結晶セルロース４５０ｇ及びデンプングリコール酸ナトリウム５２．５ｇを解砕し、ブレンダーに入れ、２０ｒｐｍで１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウム４５ｇをふるい分けし、得られた混合物とビンブレンダーで３分間、２０ｒｐｍで混合した。

均一な混合物を、制御された湿度下で、錠剤プレスにより圧縮した。重量が３％増加するまで、錠剤をOpadry（登録商標）IIでコーティングした。

実施例２

ポビドンＫ３０ ２０ｇを水に溶解した。ベムペド酸６００ｇとメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１１．６７ｇを、１．５ｍｍメッシュのふるいにかけ、ビンブレンダーで３０分間、２０ｒｐｍで混合した。ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、乳糖一水和物９３．３３ｇ及びデンプングリコール酸ナトリウム５２．５ｇを、１．５ｍｍメッシュのふるいにかけ、上記混合物とビンブレンダーで５分間、２０ｒｐｍで混合した。ふるい分けした混合物を高剪断ミキサーに移し、ポビドンＫ３０溶液を加え、造粒を行った。湿った顆粒を、必要に応じて５ｍｍメッシュのふるいにかけ、約６０℃の流動床で乾燥させた。同じ手順を２回繰り返し、顆粒の３つのバッチを得た。この３つのバッチを１．１ｍｍメッシュのふるいにかけ、適切なビンブレンダーに移した。結晶セルロース４５０ｇ及びデンプングリコール酸ナトリウム５２．５ｇを解砕し、ブレンダーに入れ、２０ｒｐｍで１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウム４５ｇをふるい分けし、得られた混合物とビンブレンダーで３分間、２０ｒｐｍで混合した。

均一な混合物を、制御された湿度下で、錠剤プレスにより圧縮した。重量が３％増加するまで、錠剤をOpadry（登録商標）IIでコーティングした。

実施例３

ベムペド酸６００ｇとメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１１．６７ｇを、１．５ｍｍメッシュのふるいにかけ、ビンブレンダーで３０分間、２０ｒｐｍで混合した。ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、乳糖一水和物９３．３３ｇ及びデンプングリコール酸ナトリウム５２．５ｇを、１．５ｍｍメッシュのふるいにかけ、上記混合物とビンブレンダーで５分間、２０ｒｐｍで混合した。ふるい分けした混合物を高剪断ミキサーに移し、水溶液を加え、造粒を行った。湿った顆粒を、必要に応じて５ｍｍメッシュのふるいにかけ、約６０℃の流動床で乾燥させた。同じ手順を２回繰り返し、顆粒の３つのバッチを得た。この３つのバッチを１．１ｍｍメッシュのふるいにかけ、適切なビンブレンダーに移した。結晶セルロース４９５ｇ、コロイド状二酸化ケイ素１５ｇ及びデンプングリコール酸ナトリウム５２．５ｇを解砕し、ブレンダーに入れ、２０ｒｐｍで１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウム４５ｇをふるい分けし、得られた混合物とビンブレンダーで３分間、２０ｒｐｍで混合した。

均一な混合物を、制御された湿度下で、錠剤プレスにより圧縮した。重量が３％増加するまで、錠剤をOpadry（登録商標）IIでコーティングした。

均一な混合物を、制御された湿度下で、錠剤プレスにより圧縮した。重量が３％増加するまで、錠剤をOpadry（登録商標）IIでコーティングした。
以下に、出願当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ ベムペド酸及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有する医薬組成物。
［２］ メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとベムペド酸の重量比が、１：２～１：１２０である、［１］に記載の医薬組成物。
［３］ 前記ベムペド酸の存在量が、組成物の総重量に対して２０重量％～８０重量である、［１］又は［２］に記載の医薬組成物。
［４］ 前記メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが、組成物の総重量に対して０．５重量％～２５重量％である、［１］～［３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［５］ 組成物が造粒によって製造され、顆粒がベムペド酸を含む、［１］～［４］のいずれかに記載の医薬組成物。
［６］ 前記メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが顆粒外及び／又は顆粒内に存在する、［５］に記載の医薬組成物。
［７］ 組成物の総重量に対して、
a. ベムペド酸を２０重量％～８０重量％；
b. メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを０．５重量％～２５重量％；
c. １以上の賦形剤を５重量％～７０重量％；
d. １以上の結合剤を０．５重量％～８重量％；
e. １以上の崩壊剤を１重量％～１５重量％；
f. １以上の滑沢剤を０．５重量％～１０重量％；
含有する、［１］～［６］のいずれかに記載の医薬組成物。
［８］ 組成物の総重量に対して、
a. ベムペド酸を２０重量％～８０重量％；
b. メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを０．５重量％～２５重量％；
c. １以上の賦形剤を５重量％～７０重量％；
d. １以上の結合剤を０．５重量％～８重量％；
e. １以上の崩壊剤を１重量％～１５重量％；
f. １以上の滑沢剤を０．５重量％～１０重量％；
g. 必要に応じて、１以上の流動化剤を０．２％～１０％；
含有する、［１］～［６］のいずれかに記載の医薬組成物。
［９］ 前記賦形剤が、マンニトール、ソルビトール、結晶セルロース、乳糖、乳糖一水和物、リン酸、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、加工デンプン、白糖、ブドウ糖、デキストレート、マルトデキストリン、キシリトール、シクロデキストリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム及びタルクからなる群から選択される、［７］又は［８］に記載の医薬組成物。
［１０］ 前記結合剤が、ポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルファ化デンプン、デンプン、ＰＥＧ及びゼラチンからなる群から選択される、［７］～［９］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１１］ 前記崩壊剤が、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、天然デンプン、アルファ化デンプン、デンプンナトリウム、メチル結晶セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びゴム類からなる群から選択される、［７］～［１０］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１２］ 前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、タルク及びフマル酸ステアリルナトリウムからなる群から選択される、［７］～［１１］のいずれかに記載の医薬組成物。

Claims (12)

1. ベムペド酸及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有する医薬組成物。
2. メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとベムペド酸の重量比が、１：２～１：１２０である、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記ベムペド酸の存在量が、組成物の総重量に対して２０重量％～８０重量である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
4. 前記メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが、組成物の総重量に対して０．５重量％～２５重量％である、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
5. 組成物が造粒によって製造され、顆粒がベムペド酸を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
6. 前記メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが顆粒外及び／又は顆粒内に存在する、請求項５に記載の医薬組成物。
7. 組成物の総重量に対して、
   a. ベムペド酸を２０重量％～８０重量％；
   b. メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを０．５重量％～２５重量％；
   c. １以上の賦形剤を５重量％～７０重量％；
   d. １以上の結合剤を０．５重量％～８重量％；
   e. １以上の崩壊剤を１重量％～１５重量％；
   f. １以上の滑沢剤を０．５重量％～１０重量％；
   含有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
8. 組成物の総重量に対して、
   a. ベムペド酸を２０重量％～８０重量％；
   b. メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを０．５重量％～２５重量％；
   c. １以上の賦形剤を５重量％～７０重量％；
   d. １以上の結合剤を０．５重量％～８重量％；
   e. １以上の崩壊剤を１重量％～１５重量％；
   f. １以上の滑沢剤を０．５重量％～１０重量％；
   g. 必要に応じて、１以上の流動化剤を０．２％～１０％；
   含有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
9. 前記賦形剤が、マンニトール、ソルビトール、結晶セルロース、乳糖、乳糖一水和物、リン酸、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、加工デンプン、白糖、ブドウ糖、デキストレート、マルトデキストリン、キシリトール、シクロデキストリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム及びタルクからなる群から選択される、請求項７又は８に記載の医薬組成物。
10. 前記結合剤が、ポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルファ化デンプン、デンプン、ＰＥＧ及びゼラチンからなる群から選択される、請求項７～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
11. 前記崩壊剤が、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、天然デンプン、アルファ化デンプン、デンプンナトリウム、メチル結晶セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びゴム類からなる群から選択される、請求項７～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
12. 前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、タルク及びフマル酸ステアリルナトリウムからなる群から選択される、請求項７～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。