JP2575159B2 - 食欲調節用剤 - Google Patents

食欲調節用剤

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、プロコリパーゼ（procolipase）中に見出
されるコリパーゼ（colipase）の活性化ペプチドよりな
る食欲調節用剤に関するものである。
肥満は、糖尿病、動脈硬化、高血圧、狭心症、血栓症
及びピツクウイツク症候群のような重篤かつ生命をおび
やかす疾患を随伴することがあり得る。食欲調節による
肥満の減少は、随つて上記疾患の処置の際有用であるこ
とができる。
膵臓は、２つの部分、外分泌部分及び内分泌部分より
なる。外分泌部分から食物の加水分解に関与する酵素が
分泌され、内分泌部分からいくつかのホルモン、なかん
ずく血糖の調節に関与するインシユリンが分泌される。
われわれの食物は巨大分子よりなる。３つの主な群、
タンパク質、脂肪及び炭水化物がある。同化されうるた
めには、それらは比較的小さい片のアミノ酸、脂肪酸及
び単糖類に分解されなければならない。この分解は、酵
素の作用によつて腸においておこる。これらの大部分は
膵臓から生じる。食物の各群に対して１つ又はそれ以上
の次のもの、すなわち、１つのアミラーゼ〔これはデン
プン（炭水化物）を開裂する〕、タン白質を開裂する５
つの異なつたプロテアーゼ（トリプシン、キモトリプシ
ン、エラスターゼ、カルボキシペプチダーゼＡ及び
Ｂ）、脂肪を開裂する３つの異なつた酵素（リパーゼ、
ホスホリパーゼ及びカルボキシエステルヒドロラーゼ）
がある。これらのうち最も重要なものはリパーゼであ
る。これは食用脂肪の主要部分を構成するトリグリセリ
ド（中性脂肪）を加水分解する。すべての高等動物は、
腸内で脂肪を乳化するために胆汁酸塩（肝臓から胆のう
を経由して出される）を有する。リパーゼ自身は、胆汁
酸塩によつて全く阻害されるが、この状況において他の
膵臓タンパク質、コリパーゼによつて活性化される。コ
リパーゼは、10kDの分子量をもつタンパク質である。リ
パーゼの活性化の間にコリパーゼは、1:1のモル比でリ
パーゼに結合する。コリパーゼ自身は自らの酵素活性を
有さない。コリパーゼによるリパーゼの活性化は、胆汁
酸塩があつてもなくてもおこる；活性化効果は、胆汁酸
塩の存在下に最も明らかである。
コリパーゼのアミノ酸配列は既知である。おそらく５
つのジスルヒド架橋を有しているために、熱及び酸に対
して安定である（0.1N HCl中で沸とうさせることによつ
て影響されない）。これは５つのジスルヒド架橋＋２つ
の尾部、Ｎ末端及びＣ末端鎖に強く連結されているコア
よりなることが特徴とされる。リパーゼの活性化は、リ
パーゼへのコリパーゼの結合及び次のリパーゼ−コリパ
ーゼコンプレツクスによる基質への結合によつておこ
る。
すべての膵臓の酵素（アミラーゼおよびリパーゼを除
く）は、不活性又は酵素源形態で膵臓から分泌され、限
定されたタン白質分解によつて腸内で活性化される。膵
臓腺中に不活性酵素があることは、膵臓腺自身の酵素分
解（自己分解）に対する必要な保護である。活性化の
際、活性化ペプチドとして知られるＮ末端ペプチドが除
去される。どの酵素でも、５〜10のアミノ酸よりなる自
らの特性的活性化ペプチドを有する。小腸内のエンテロ
ペプチダーゼは、トリプシンへのトリプシノーゲンの活
性化によつて活性化が誘発され、その後トリプシンが残
りの膵臓酵素源を活性化する。
コリパーゼは、プロホームのプロコリパーゼとして存
在する。このための活性化ペプチドは、５つのアミノ酸
よりなる。大部分の動物（ブタ、ラツト、ウマ）の場
合、Val−Pro−Asp−Pro−Argの外観を有する。ヒトの
場合、Ala−Pro−Gly−Pro−Argの外観を有する。この
ペプチドは、生物学的活性を有するように思われ、従つ
て、食欲の調節用剤及び睡眠剤として薬理学的に使用す
ることができる。
かくして本発明は、ペプチド配列 Ｘ−Pro−Ｙ−Pro−Arg （ただし ａ） ＸはAlaであり、ＹはGlyであるか、または ｂ） ＸはValであり、ＹはAspであるかまたはそれらの
誘導体である） よりなる、プロコリパーゼの活性化ペプチドより構成さ
れることを特徴とする、食欲調節用剤に関する。
その配列の誘導体は、天然プロコリパーゼによるか、
Ｃ末端アミドによるか又は合成重合体に結合されたこの
ペプチド配列によつてつくり上げることができる。
ペンタペプチドAla−Pro−Gly−Pro−Arg及びVal−Pr
o−Asp−Pro−Argの製造は、固体相上での合成（Solid
phase peptide synthesis,2版、スチユアート、J.M.及
びヤング、J.D.ピアース・ケミカル・カンパニー（198
4））によつて行なうことができる。
経口的に投与されうるためには、この薬剤は、誘導体
とする、即ち比較的長い分子に結合させ、かくして胃の
既存の酸環境において破壊されることを防止することが
できる。この活性化ペプチドは、腸に達するまで遊離さ
れない。
ラツトについての全身実験は、このペンタペプチドを
注射される時、それらが食欲及び体重を失なうことが明
示されている。このペンタペプチドを投与されたラツト
は又、飽満の外うとうと状態、筋弛緩及び睡眠を示す。
本発明による薬剤は、従つて、この薬剤が天然に見出さ
れるという大きな利点を有する、食欲の調節剤並びに睡
眠剤として使用することができる。
ヒトにおける体重過多は、場合によつては強まつた食
欲のためであることがあり得る。正常体重のヒトは食事
の始めにある速度で、次にそれよりゆつくり食べ、体重
過多のヒトは、全食事の間中低下しない速度で食べるこ
とが示されている。飽満に達するのに長くかかる。
ラツトについての実験を社会人に翻訳される場合、仮
説は、過重過多のヒトが血清中膵臓腺中低いか又は比較
的低い水準のプロコリパーゼ、従つて、比較的低い量の
ペプチドを有するということである。体重過多のヒト
は、ラツトの実験における対照ラツトに相当し、満足す
るまで間断なく大量に食べる。しかし、３時間後には、
かれらは時間を見、再び食べる時間である（社会的パタ
ーン）と考え、実際に空腹ではないのに食卓につく。こ
の食事摂取のパターンは習慣となる。結果は体重過多で
ある。正常体重のヒトは、本実験においてペプチドラツ
トに相当し、かれらは食べ、比較的すぐに飽満に至る。
３時間後、次の食事の時間である時、これらのヒトは、
従つて、空腹である。食欲及び食事摂取のパターンは、
これらのヒトの場合にはよく対応し、正常体重が結果で
ある。これらの人は、仮説として体重過多のヒトより膵
臓腺中プロコリパーゼが多く、血中活性化ペプチドが多
い。
静脈内投与されたコロリストキニン（CCK）は、患者
に比較的早い飽満感を与えることができることが記載さ
れている（キシライフら、Am.J.Clin.Nutr,34:154〜16
0）。CCKは、膵臓の酵素及びこれらのコリパーゼの分泌
を刺激する。この以前の研究された効果は、効果の仲介
者としての本発明によるペプチドによる、CCKの間接の
効果であるかも知れない。このことは、ここで説明され
たラツトに対する実験をヒトに翻訳することができ、ヒ
トの医薬の中で用途を有するという仮説を強めるもので
ある。
このペプチドを腹腔内投与する代りに、静脈内経路に
よつて投与することができる。ペレツト中に含まれるプ
ロコリパーゼの形態で投与することも適切である。プロ
コリパーゼの多いペレツトを投与されたラツトは、その
食事摂取においてペプチドのパターンを示す。この場合
プロコリパーゼは、明らかにそのままの形態で胃を通過
し、ラツト自身のトリプシンによつて腸内で活性化さ
れ、かくしてペンタペプチドを遊離する。この観察は、
錠剤の形態のこのペンタペプチド（安定なプロコリパー
ゼ分子として）の可能性のある組成物に関連して重要で
ある。実験において比較的高用量は、生長するラツトに
おいて体重の低下又はむしろ体重増加の低下を生じる。
本発明によるペプチドは、例えば、医薬用組成物の形
態で、医薬として使用することができる。この医薬用組
成物は、例えば錠剤、フイルム被覆錠剤、ドラジエ、硬
及び軟ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液又は懸濁液の形
態で経口投与することができる。このペプチドは又、マ
イクロカプセル中に封入することができる。投与は、例
えば坐剤の形態で直腸にか、又は例えば注射用溶液の形
態で非経口的にであることもできる。このペプチドは
又、鼻スプレー又は粉末として投与することができる。
最後に舌下剤としての投与が挙げられるべきである。
錠剤、フイルム被覆錠剤、ドラジエ及び硬ゼラチンカ
プセルの製造のためには、このペプチドを医薬として不
活性の無機又は有機賦形剤と混合することができる。錠
剤、ドラジエ及び硬ゼラチンカプセルの場合には、上記
賦形剤は、乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘
導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等であることが
できる。
軟ゼラチンカプセルの場合には、植物油、ワツクス、
脂肪、半固体又は液体ポリオール等が賦形剤として適し
ている。
溶液又はシロツプの製造のためには、水、ポリオー
ル、サツカロース、転化糖、グルコース等が賦形剤とし
て適している。
注射用溶液のためには、水、アルコール、ポリオー
ル、グリセリン、植物油等が賦形剤として適している。
坐剤のためには、天然及び硬化油、ワツクス、脂肪、
半液体又は液体ポリオールが賦形剤として適している。
この医薬用組成物は、保存剤、安定剤、乳化剤、甘味
剤、着色剤、付香剤、滲透圧を変えるための塩、緩衝
剤、糖コーテイング、抗酸化剤も含有することができ
る。それらは又、外に治療用剤を含有することができ
る。
ヒト（homo）に対する本発明によるペプチドの用量
は、１〜100mg/日好適には１〜20mg/日の間隔下である
べきである。このペプチドは、各食事時に投与されるべ
きである。
本発明は、次の非限定性の実施例によつて例示され
る。
例 食欲の調節 ラツトについての全身実験は、このペンタペプチドを
注射される時食欲及び体重を失なうことを示した。この
実験は、ラツトがその日常の栄養摂取に適合するために
４時間の周期に慣れなければならないように設計され
た。これは、標準ペレツトよりなつており、食物を与え
る前15分に、ラツトは、ペプチド又は食塩を含有する注
射でそれぞれ腹腔内処置され、０、30分、60分、２時間
及び４時間の食物摂取を測定した。ラツトはある日食
塩、次の日ペプチド、食塩等を投与された。典型的なペ
プチドパターン及び食塩パターン（表１）を観察するこ
とができた。対照ラツトは、当初大量に食べ、２時間後
全部の１日の必要量を消費していた。これに反してペプ
チドラツトは、その空腹が比較的早く飽満され、約１時
間後食べることを止め、次にその１日の必要量の60〜80
パーセント（ペプチドの用量によつて）を食べ、休息
し、11時間眠り、再び空腹になり、２〜４時間の間にそ
の１日の必要量の残りを消費した。
これらの短期実験においては、消費された食物の量
は、ペプチドの有無で同じ（10〜15g）であり、ペプチ
ドは、食物摂取の異なつた分布をもたらしたのみであつ
た。食物摂取は、ペプチドの注射後ある時間おくれた。
ラツトは、食物摂取のパターンの個々の変動のために自
らの対照としてはたらくということが重要であつた。
実験が完了した時（異なつた用量のペプチド＋対
照）、動物を殺し、膵臓を取り出した。食物摂取と膵臓
腺中のプロコリパーゼの量との間に相関があつた。対照
においてペプチドパターンを有していたラツトは、その
膵臓中比較的多いプロコリパーゼを有し、従つて可能性
としては比較的大きいペプチドの内分泌生産を有してい
た。このことは、食欲の調節におけるペプチドの生理学
的機能に対して、またそれ故に薬理学的用途に対して支
持を与えるものである。
結果を次の表に示す。
表Ｉ ペプチド（20μｇ）の注射の前及び後４時間の間の食
物摂取。食物の摂取は、ペプチドの有無で同じであり、
100パーセントと定義され、摂取は、食物の累積摂取パ
ーセントとして計算される。ラツトは、ある日対照とし
てはたらき、次の日ペプチドが投与される等であつた。
表II 正常食物（標準ペレツト）を与えられたラツト、１週
間１回標準ペレツト及びペプチド（20μｇ）の注射を与
えられたラツト及び次の記載に従つてプロコリパーゼが
添加された標準ペレツトが与えられたラツトの体重増
加：重量2.5gのペレツトにドリルで0.5×10mmの穴をあ
け、その中に５μｇのペプチドを含有する、100μｇの
プロコリパーゼに相当するプロコリパーゼ溶液（54600
単位/ml）50μを添加した。10〜15gのペレツトの１日
の消費により、消費されたペプチドの量は20〜30μｇの
ペプチドに相当した。 体重増加g/日 正 常 1.67 ペプチド（週１回） 1.50 プロコリパーゼペレツト 0.18 プロコリパーゼペレツトの効果 連続実験において、ラツトの食物摂取をコリパーゼペ
レツトの連続投与によつて低下させることができるこ
と、又この効果は可逆的である、即ちプロコリパーゼペ
レツトを普通のペレツトに代える時食物摂取はふたたび
上ることが明示された。この実験は、２匹のラツトに10
日間普通のペレツト（Ｉ期）、次に10日間プロコリパー
ゼペレツト（3.77n mol/g）（II期）、最後に７日間普
通のペレツト（III期）を与えるように設計された。食
物は、午後４時と午前９時の間１日あたり17時間利用可
能であつた。表IIIに開示される結果は、プロコリパー
ゼ期間中食物の摂取が有意に低かつたことを示す。
同じ量のコリパーゼ（3.77n mol/g）を含有するペレ
ツトは食物の摂取に影響を与えず、このことはプロペプ
チドの意義を支持する。
遺伝性肥満ザツカーラツトにおけるプロコリパーゼ 遺伝性肥満ザツカー（zucker）ラツトは、正常実験用
ラツトより体重が大きく、食物の摂取が多い。本発明者
らは、肥満ラツトの膵臓が正常体重のラツトの膵臓より
有意に低い量のプロコリパーゼを有していることを見出
した（表IV）。このことは、ある形態のプロコリパーゼ
が食物の摂取の又は体重の正常なコントロールに対し
て、有意義であることを支持する。他の膵臓の酵素、リ
パーゼ及びトリプリンは正常である。
医薬用組成物 本発明によるペプチドは、普通の医薬用組成物として
投与することができる。このペプチドが１成分である組
成物についていくつかの提案を下に示す。

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ペプチド配列 Ｘ−Pro−Ｙ−Pro−Arg （ただし ａ）ＸはAlaであり、ＹはGlyであるか、または ｂ）ＸはValであり、ＹはAspであるか、またはそれらの
    誘導体である。） よりなるプロコリパーゼ中に見いだされるコリパーゼの
    活性化ペプチドより構成されることを特徴とする食欲調
    節用剤。
  2. 【請求項２】プロコリパーゼであることを特徴とする特
    許請求の範囲第１項記載の薬剤。
  3. 【請求項３】合成重合体に結合されたペプチド配列より
    なることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の薬
    剤。
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