JP2668730B2 - 天然ポリマーを用いた徐放性製剤 - Google Patents

天然ポリマーを用いた徐放性製剤

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JP2668730B2 JP1055006A JP5500689A JP2668730B2 JP 2668730 B2 JP2668730 B2 JP 2668730B2 JP 1055006 A JP1055006 A JP 1055006A JP 5500689 A JP5500689 A JP 5500689A JP 2668730 B2 JP2668730 B2 JP 2668730B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、塩基性薬物をアルギン酸ゲルビーズ中に包
含された徐放性製剤及びその製造方法に関する。
従来の技術 近年、通常の速放性製剤に比べ、投与回数を減少さ
せ、特定の効果発現を持続させたり、副作用又は毒性の
発現を低減させることなど、有効性及び安全性を向上さ
せる目的で、徐放性製剤の設計が試みられている。
このような徐放性製剤に関しては、薬物の体内での放
出速度を制御するために、各種の天然ポリマー、合成ポ
リマー、合成エラストマーなどを利用して薬物のマイク
ロカプセルやナノカプセル、マトリックス等の製剤化が
種々提案されている。
例えば、後藤茂、川田昌和“新製剤開発システム総合
技術設計編（Ｒ＆Ｄプランニング社、1986、第140頁）
はマイクロカプセル又はナノカプセル製剤化を開示して
おり、M.Bamba et al.,“Int.J.Pharmaceut."、2,307
（1979）、F.A.Kinclet al.,“Archiv. Pharm."317（19
84）、及びR.V.Sparer et al.,“J.Contr.Release"1,23
（1984）はマトリックス製剤化について開示している。
しかし、これらの製剤化は薬物とポリマーの組合わせ
についての選択及びそれによる徐放性製剤の調製が複雑
である等の問題がある。
本発明者らは、天然ポリマーの一種であり、褐藻類の
細胞膜構成成分である多糖類のアルギン酸を利用して、
塩基性薬物をアルギン酸ゲルビーズ中に包含させること
により、簡易な手段で良好な徐放性を有する製剤を得る
ことができることを見出した。
因に、アルギン酸は種々な分子量のナトリウム塩とし
て市販されており、水に徐々に溶け、極めて高い粘度を
示すために、アイスクリーム、チーズ、シヤーベツト、
シロツプ、などの粘稠な食品の安定剤や増粘剤、さらに
はフイルム、繊維の製造にも利用されている。
発明が解決しようとする課題 本発明者らは、アルギン酸を利用して好ましい徐放性
を示す、塩基性薬物の製剤及びその調製方法を提供する
ことを課題とする。
以下本発明を詳しく説明する。
課題を解決するための手段 本発明の特徴は、塩基性の薬物を酸性のアルギン酸ゲ
ルビーズ内に包含させることにより、良好な結合状態を
示し、しかも良好な徐放効果をも示す徐放性製剤にあ
る。
ここで用いる塩基性薬物とは、β−遮断薬のピンドロ
ール、プロカテロール、プロプラノロールピルプテロー
ル、ベフノロール、α，β−遮断薬のラベタロール、ア
ロチノロール、カルシウム拮抗薬のニフエジピン、ベラ
パミル、ジルチアゼム、ニカルジピン、抗ヒスタミン薬
のジフエンヒドラミン、ジフエニルピラリン、クロルフ
エニラミン、利尿薬のトリアムテレン、ペンフルチジ
ド、血流改善薬のシンナリジン、イフエンプロシル、ペ
ントキシフイリン、鎮咳去痰薬のエプラジノン、クロロ
プレナリン、クロペラスチン、トリメトキノール、ブロ
ムヘキシン、メトキシフエナミン、サルブタモールなど
を包含する。
本発明において、如上の塩基性薬物を包含するのに用
いるアルギン酸ゲルは、市販のアルギン酸ナトリウムを
用いて調製し得るが、持続的な適度の薬物放出を達成す
るには、特に、分子量１万〜10万程度のアルギン酸ナト
リウムを用いることが好ましい。このようなアルギン酸
ナトリウムの１％水溶液は粘度が100cps以下であつて、
薬物の種類と放出パターンに応じて、アルギン酸ナトリ
ウムを使い分けることにより良好な徐放システムを設計
し得る。
本発明では、アルギン酸として下記性質を有するもの
を用いた。アルギン酸ナトリウム MM/GG 粘度（cp） No.1 0.13 13.3 No.2 0.66 13.7 No.3 1.77 12.1 しかして、アルギン酸ゲルについては、そのアルギン
酸の構成糖であるマンヌロン酸（Ｍ）とグルロン酸
（Ｇ）の比率（M/G比）の相違により上記薬物の徐放効
果に影響を与えることが判明した。また、アルギン酸中
のマンヌロン酸（Ｍ）のホモブロック（MM）とグルロン
酸（Ｇ）のホモブロック（GG）との比率、さらにはアル
ギン酸の粘度も上記徐放効果に影響を与えることも判っ
た。なお、ホモブロック（MM、GG）とは同一ウロン酸
（Ｍ又はＧ）が配列したブロックをいう。
すなわち、上記構成糖中のグルロン酸が多くなると、
マトリツクスが密になりすぎ、薬物がアルギン酸ゲルビ
ースから放出され難くなり、MM/GGの比が小さいほど、
例えば0.13では薬物の放出が徐々に行われる。
本発明において、塩基性薬物を包含したアルギン酸ゲ
ルビーズは、下記の方法により調製し得る。
４％アルギン酸ナトリウム溶液に、塩基性薬物を懸濁
させ、ノズルから0.1M CaCl2溶液中に滴下し、72時間放
置した後、塩基性薬物を包含したアルギン酸ゲルビーズ
を濾取し、24時間自然乾燥後、更に24時間室温で減圧乾
燥する。
ここで用いるアルギン酸ナトリウムの分子量は、生成
するアルギン酸ゲルビーズの収率及びアルギン酸ゲルビ
ーズ中に含まれる塩基性薬物の含有率に大きく影響を及
ぼす。しかし、放出制御の観点からは、低粘度、つまり
低分子量のアルギン酸ナトリウムを用いる方がよい。
なお、塩基性薬物の濃度は、それぞれ必要に応じた量
を予め検討した上で決めておく必要がある。
本発明では、このようにして得られる塩基性薬物を包
理したアルギン酸ゲルビーズを必要に応じて腸溶性コー
テイング剤などで製剤化して用いる。
さらに、アルギン酸はカルシウムと結合した形態でゲ
ル構造を保つが、腸管内で拡散して薬物を放出する際に
カルシウムがナトリウムと置換するので、本発明による
製剤は体内におけるナトリウムの吸収を抑制する作用も
することが期待できる。
以下実施例により本発明に係る徐放性製剤の調製と徐
放効果を具体的に説明する。
実施例１ アルギン酸ゲルビーズの調製： ４％アルギン酸ナトリウム溶液（アルギン酸のM/G比
＝1.3）に、塩基性薬物として、β−遮断薬のピンドロ
ールを４％濃度となるように濁濁させ、ノズルを用い、
0.1M CaCl2溶液中に滴下し、72時間放置して、ピンドロ
ールを内包したアルギン酸ゲルビーズを調製した。
このゲルビーズを濾取し、24時間自然乾燥させた後、
更に24時間室温で減圧乾燥したものを薬物溶出試験及び
家兎或いはビーグル犬への経口投与試験、さらにはヒト
における薬物の吸収試験に供した。
なお、用いたアルギン酸ナトリウムは以下の通りであ
る。
君津化学社製、低粘度アルギン酸ナトリウム（I
L2）、１％溶液の粘度20〜50cps、 君津化学社製、超低粘度アルギン酸ナトリウム（UL
A）、10％溶液の粘度500cps、 和光純薬工業社製、試験グレードアルギン酸ナトリ
ウム（NA）、１％溶液の粘度 紀文フードケミフア社製、ダツクアルギン酸（DA−
20）、１％溶液の粘度20cps。
また、アルギン酸ゲルビーズ中のピンドロール含有率
及び収率を表１に示す。
薬物溶出試験： ピンドロールとして10mg相当量のアルギン酸ゲルビー
ズを37℃に保つた水150mlに入れ、150rpmで撹拌し、一
定時間毎に薬物を定量した。
結果は図１に示した通りで、アルギン酸ゲルビーズか
らのピンドロールの溶出速度は、ピンドロール単独に比
べて非常に遅かつた。また、用いたアルギン酸ナトリウ
ムの粘度が低いほど（アルギン酸の重合度が小さいほ
ど）、ピンドロールの溶出が良好であつた。
家兎への経口投与試験： 2.0〜2.5kgの雄性日本白色家兎を薬物投与前24時間絶
食した。
ピンドロールとして30mg/kgのアルギン酸ゲルビーズ
を水100mlと共に経口投与した後、一定時間毎に耳介静
脈より3ml採血し、遠心分離して血清1mlを得た。この血
清から薬物を抽出して、高速液体クロマトグラフイ（HP
LC）によりピンドロールの定量を行つた。
結果は図２に示した通りで、家兎に経口投与後血清中
に移行したピンドロール濃度は、アルギン酸ゲルビーズ
を投与した場合、ビンドロールを単独投与した場合に比
べて低く、吸収が遅くなつて徐放効果が見られた。しか
も、アルギン酸の粘度が高い程、その吸収速度及び吸収
量は小さくなつた。したがつて、種々のアルギン酸ゲル
ビーズを組み合わせることにより、血清中濃度のコント
ロールが可能になると考えられる。
ビーグル犬への経口投与試験： 10kgの雄性ビーグル犬を薬物投与前、水は自由摂取さ
せ、24時間絶食した。
ピンドロールとして、薬物粉末単独の場合はスタート
時及び６時間目に2.5mg/kgずつ、合計5mg/kg、アルギン
酸ゲルビーズの場合はスタート時5mg/kg、それぞれ水20
mlと共に経口投与した後、水は自由摂取させながら、一
定時間毎に前肢静脈より5ml採血し、遠心分離して血清2
mlを得た。この血清から薬物を抽出して、高速液体クロ
マトグラフイ（HPLC）によりピンドロールの定量を行つ
た。
なお、本試験は、低粘度のアルギン酸ナトリウム（君
津化学社製）を用いて調製したアルギン酸ゲルビーズを
使用した。
結果は図３に示す。
また、血清中濃度の薬物速度論的解析を行つた結果を
表２に示す。
この解析によると、ビーグル犬にピンドロールを経口
投与後血清中への吸収は、アルギン酸ゲルビーズを投与
した場合、ピンドロールを単独投与した場合に比べ遅く
なつており、しかも作用が持続している。つまり、アル
ギン酸ゲルビーズによる徐放効果が見られた。
ヒトにおける吸収試験： 上述したビーグル犬における経口投与試験の結果、徐
放性製剤として最も優れていたアルギン酸ゲルビーズ
（MM/GG:0.66のアルギン酸使用）を健康成人４人に経口
投与して市販のピンドロール徐放性製剤カルビスケンＲ
〔三共（株）〕と比較した。カルビスケンＲは溶出持
続型の芯錠中にピンドロール10mgおよび外層部にピンド
ロール10mgを配した有核二重錠であり芯錠は腸溶性皮膜
を施したものである。
図４に血清中濃度推移を示す。ピンドロール粉末を徐
放性製剤の半量（10mg）経口投与した場合、Tmax（最高
血清中濃度到達時間）は１時間でその後薬物は徐々に血
清中から消失した。一方、２種の徐放性製剤は投与後１
時間から６時間の間、ピンドロール粉末投与後のC
max（最高血清中濃度）に匹敵する血清中濃度を維持
し、アルギン酸ゲルビーズはカルビスケンＲと生物学的
に同等であることが認められた。ピンドロールの有効血
中濃度は10〜50mg/mlであるのでアルギン酸ゲルビーズ
の場合、投与後３時間までは高い濃度を示しているが、
投与後10時間まで有効血中濃度を保った。血清中濃度推
移を解析して得た薬物速度論的パラメータを表３に示
す。
表３からみられるとおり、徐放性製剤投与後AUCはピ
ンドロール粉末投与後のAUCの２倍量より若干少ない
が、有意差は認められなかった。またMRTは粉末投与時
に比べ徐放性製剤投与後に延長しており、徐放性が確か
められた。
以上のように今回調製したアルギン酸ゲルビーズは市
販のカルビスケンＲとほぼ同じ効果を持つことが明らか
となり、アルギン酸の徐放性担体としての有用性が示唆
された。
実施例２ アルギン酸ゲルビーズの調製： 低粘度のアルギン酸ナトリウム（君津化学社製IL2）
を用い、その４％溶液に、塩基性薬物として、カルシウ
ム拮抗薬のニフエジピンを４％濃度となるように懸濁さ
せ、ノズルを用い、0.1M CaCl2溶液中に滴下し、72時間
放置して、ニフエジピンを包理したアルギン酸ゲルビー
ズを調製した。
なお、このゲルビーズ中に含まれるニフエジピンの含
有率は45％であつた。
このゲルビーズを濾取し、24時間自然乾燥させた後、
更に24時間室温で減圧乾燥したものを薬物溶出試験に供
した。
薬物溶出試験： ニフエジピンとして10mg相当量のアルギン酸ゲルビー
ズを37℃に保つた水150mlに入れ、150rpmで撹拌し、一
定時間毎に薬物を定量した。
結果は図５に示した通りで、アルギン酸ゲルビーズか
らのニフエジピンの溶出速度は、ニフエジピン単独に比
べて非常に遅かつた。
ビーグル犬における吸収試験： ビーグル犬への経口投与は、ピンドロールを用いた場
合と同様な手順（実施例１参照）に従って行い、投与後
血漿中濃度も実施例１に記載したと同様な手順に従って
行つた。
結果は表６に示すとおりであって、アルギン酸ゲルビ
ーズに内包したニフェジピンは、ニフェジピン粉末に比
し長時間持続して吸収されることが認められた。
実施例３ 本例は、アルギン酸ゲルに用いるアルギン酸の構成糖
におけるマンヌロン酸とグルロン酸の比（M/G比）の相
違が薬物の徐放効果に与える影響を示したものである。
アルギン酸ゲルビーズの調製： アルギン酸ナトリウムとして、M/G比が0.53、1.3及び
2.4のものを用い、実施例１に記載した手順に従つてア
ルギン酸ゲルビーズをそれぞれ調製した。
次いで、得られた各アルギン酸ゲルビーズについて、
実施例１に記載した手順に従つて、ビーグル犬への経口
投与試験を行い、ピンドロールの血清中濃度の推移を調
べた。その結果は添付の図７に示すとおりであつて、M/
G比＝1.3を有するアルギン酸を用いた調製したアルギン
酸ゲルビースの優位性が認められた。
【図面の簡単な説明】
図１はアルギン酸ゲルビーズからのピンドロール溶出挙
動を示す。図２は家兎に経口投与後血清中ピンドロール
濃度の推移を示す。図３はビーグル犬に経口投与後の血
清中のピンドロール濃度の推移を示す。図４はビーグル
犬におけるアルギン酸ゲルビーズのピンドロールの吸収
状態を示す。 図５はアルギン酸ゲルビーズからのニフェジピン溶出挙
動を示し、図６はアルギン酸ゲルビーズ形態にしたニフ
ェジピンの吸収挙動を示す。 また、図７は、実施例３におけるM/G比＝1.3のアルギン
酸ゲルビーズを用いた場合の徐放効果を他のM/G比のも
のとの比較で示したものであり、図８は、同じく上記ア
ルギン酸ゲルビーズをピンドール粉末とともにビーグル
犬に経口投与した後の血清中濃度の推移を示したもので
ある。

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】塩基性薬物をアルギン酸ゲルビース中に包
    含させたことを特徴とする徐放性製剤。
  2. 【請求項２】塩基性薬物がβ−遮断薬である請求項
    （１）に記載の徐放性製剤。
  3. 【請求項３】β−遮断薬がピンドロールである請求項
    （２）に記載の除放性製剤。
  4. 【請求項４】塩基性薬物がカルシウム拮抗薬である請求
    項（１）に記載の徐放性製剤。
  5. 【請求項５】カルシウム拮抗薬がニフェジピンである請
    求項（４）に記載の徐放性製剤。
  6. 【請求項６】アルギン酸ソーダの溶液に塩基性薬物を分
    散させた懸濁液をノズルを用いて塩化カルシウム溶液中
    に滴下して放置した後、形成されたアルギン酸ゲルビー
    ズを乾燥することを特徴とする塩基性薬物をアルギン酸
    ゲルビーズ中に包含させて成る徐放性製剤の製造方法。
  7. 【請求項７】塩基性薬物の溶液が４％濃度のピンドロー
    ル溶液である請求項（６）に記載の徐放性製剤の製造方
    法。
  8. 【請求項８】塩基性薬物の溶液が４％濃度のニフェジピ
    ン溶液である請求項（６）に記載の徐放性製剤の製造方
    法。
  9. 【請求項９】懸濁液をノズルを用いて塩化カルシウム溶
    液中に滴下して72時間程度放置する請求項（６）に記載
    の徐放性製剤の製造方法。
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