JP2700511B2 - Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤

Info

Publication number
JP2700511B2
JP2700511B2 JP3348705A JP34870591A JP2700511B2 JP 2700511 B2 JP2700511 B2 JP 2700511B2 JP 3348705 A JP3348705 A JP 3348705A JP 34870591 A JP34870591 A JP 34870591A JP 2700511 B2 JP2700511 B2 JP 2700511B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
added
ahpba
boc
stirred
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP3348705A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH05170722A (ja
Inventor
勤 三本
直子 服部
誠 新谷
裕一 永野
良明 木曽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eneos Corp
Original Assignee
Japan Energy Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan Energy Corp filed Critical Japan Energy Corp
Publication of JPH05170722A publication Critical patent/JPH05170722A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2700511B2 publication Critical patent/JP2700511B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ペプチド誘導体又はそ
の薬理的に許容される塩からなるヒト免疫不全ウイルス
（ＨＩＶ）プロテアーゼ阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤ
Ｓ）の病原体であるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の
プロテアーゼを阻害してＡＩＤＳの治療あるいはＨＩＶ
の感染を予防しようとする試みは種々行われていた。そ
のためのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としてペプチド誘導
体を用いることが提案されている（例えば、特開平２−
１１７６１５号公報、特開平２−２０９８５４号公報、
特開平２−２０２８９８号公報、特開平２−２０２８９
９号公報、特開平２−２０４４７５号公報)。これらの
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤には、ヒドロキシアミノ酸ア
イソスターを有するものがあり、該ヒドロキシ基がＨＩ
Ｖプロテアーゼの酵素活性中心のAsp25と水素結合を形
成するとの報告もある〔例えば、Proc. Natl. Acad. Sc
i. USA，87, 8805(1990)〕。
【０００３】また、ペプチド鎖中にアミノ酸アイソスタ
ーとして次の一般式化７で示されるβ−アミノ−α−ヒ
ドロキシカルボン酸基を含有するレニン阻害剤が提案さ
れており(例えば、特開平２−１０１０９８号公報)、制
癌剤としての用途及び該カルボン酸の製造方法も発表さ
れている〔例えば、Journal of MedicinalChemistry, 2
0, 510(1977),同、33, 2707(1990)〕。
【化７】 (式中、Ｒ8は直鎖状または枝分れ状の低級アルキル基，
シクロアルキル低級アルキル基, 低級アルコキシカルボ
ニル低級アルキル基またはアミノ低級アルキル基を意味
する。)しかし、該カルボン酸基をアミノ酸アイソスタ
ーとして用いるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は知られてい
ない。また、下記一般式化８で表される化合物は、未だ
知られていない。
【化８】 （式中、ｎは１又は２を、Ａは水素、又はペプチドのＮ
末端保護基を意味する。Ｂ1、Ｂ2、Ｂ5、Ｂ6は存在しな
いか又はそれぞれ独立にアミノ基が炭素数１２以下の炭
化水素基で置換されていてもよいアミノ酸残基を意味
し、Ｂ7は存在しないか又は下記一般式化９で表される
アミノ酸残基を意味し、Ｂ7が存在しない場合は、-ＸＲ
2Ｒ3は下記一般式化１０で表される基を意味する。Ｘは
窒素又は酸素を、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ水素又は炭素数１
２以下の炭化水素基を意味し、互いに結合して環を形成
してもよく、酸素、窒素、イオウで置換されていてもよ
く、Ｘが酸素のときＲ3はない。Ｒ4はカルバモイル基、
カルボキシル基、シアノ基、アルコキシカルボニル基、
ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ
基、低級アルカンスルホニル基、スルホニル基、低級ア
ルカンスルフィニル基、スルファモイル基を意味する。
Ｒ5は置換基を有してもよいアリールメチル基を意味す
る。）
【化９】
【化１０】 （上記化９及び化１０の式中のＲ6及びＲ7は５〜７員環
を形成する２価の炭化水素基を意味し、この炭化水素基
は置換基を有してもよく、他の５〜７員環と縮環しても
よく、また構成する炭素原子の一部がヘテロ原子に置換
されていてもよい。）
【０００４】
【発明が解決しようとしている課題】本発明は上記現状
に鑑みてなされたもので、β−アミノ−α−ヒドロキシ
カルボン酸基をアミノ酸アイソスターとして有するペプ
チド誘導体をもつ、新規なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及
び該阻害剤として特に優れている新規な化合物を提供す
ることを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、新規なＨ
ＩＶプロテアーゼ阻害剤を開発すべく検討した結果、下
記一般式化１１
【化１１】 （式中、Ｒ1はアミノ基、メルカプト基、ヒドロキシル
基、カルボキシル基、カルバモイル基、脂環式炭化水素
基、芳香族炭化水素基または複素環基で置換されていて
もよい低級アルキル基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化
水素基，又は複素環基を意味する。)で表されるβ-アミ
ノ-α-ヒドロキシカルボン酸基をアミノ酸アイソスター
として有するペプチド誘導体がＨＩＶプロテアーゼを著
しく阻害することを見い出し、本発明を完成するに至っ
た。これは上記β-アミノ-α-ヒドロキシカルボン酸基
のヒドロキシ基がＨＩＶプロテアーゼの酵素活性中心の
Asp25と水素結合を形成し、また当該ヒドロキシ基に隣
接するカルボニル基も当該酵素活性中心において水素結
合を形成するとともに、さらに該カルボニル基がアミド
結合を介して隣接するアミノ酸残基等の立体配座を固定
する作用によって酵素阻害能を著しく高めているためと
考えられる。
【０００６】すなわち、本発明の１つは、次の一般式化
１２で表されるペプチト誘導体又はその薬学的に許容さ
れる塩からなるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロテ
アーゼ阻害剤に関する。
【化１２】 上記一般式化１２において、Ａは水素又はペプチドのＮ
末端保護基を表わす。このＮ末端保護基としては、例え
ば、アセチル基(Ac-)、プロピオニル基、ブチリル基、
イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロ
イル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイ
ル基、ベンジル基(Ph-CH2-) 、ベンゾイル基 (Ph-CO
-)、フェニルアセチル基(Ph-CH2-CO-) 、３-フェニルプ
ロピオニル基〔Ph-(CH2)2-CO- 〕、フェニルプロペノイ
ル基、ピリジンカルボニル基(Pyridine-CO-)、キノリン
-２-カルボニル基(Quinoline-CO-)、フェノキシアセチ
ル基(Ph-O-CH2-CO-)、o-クロロフェノキシアセチル基(o
Cl-Ph-O-CH2-CO-) 、m-クロロフェノキシアセチル基(mC
l-Ph-O-CH2CO-) 、p-クロロフェノキシアセチル基(pCl-
Ph-O-CH2-CO-)、o-フェニルフェノキシアセチル基(oPh-
Ph-O-CH2-CO-)、m-フェニルフェノキシアセチル基(mPh-
Ph-O-CH2-CO-)、p-フェニルフェノキシアセチル基(pPh-
Ph-O-CH2-CO-)、１-ナフトキシアセチル基(1Nap-O-CH2-
CO-)、2-ナフトキシアセチル基 (2Nap-O-CH2-CO-) 、Ｎ
-(１-ナフチル)アミノアセチル基(1Nap-NH-CH2-CO-)、
グルタリル基、サクシニル基、３-(p-メチルベンジル)
チオプロピオニル基、ジフェニルメチルオキシアセチル
基〔(C6H5)2CH-O-CH2-CO- 〕、ビス(p-クロロフェニル)
メチルオキシアセチル基〔(p-ClPh)2 CH-O-CH2 -CO-〕、
(５-イソキノリルオキシ)アセチル基(5Isoquinoline-O-
CH2-CO-)、ナフタレンカルボニル基、イソキノリン-１-
カルボニル基 (1-Isoquinoline-CO-)、フランカルボニ
ル基 (Furan-CO-)、チオフェンカルボニル基(Thiophen-
CO-)、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、
プロポキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基(Boc
-)、ベンジルオキシカルボニル基(Ph-CH2-O-CO-)、１-
ナフチルメチルオキシカルボニル基(1Nap-CH2-O-CO-)、
９-フルオレニルメトキシカルボニル基(Fmoc-)、ナフタ
レン-1-スルホニル基(1Nap-SO2-) 、ベンゾフランカル
ボニル基(Benzofuran-CO-)、(E)-４- フェニル-３-ブテ
ニル基〔(E)Ph-CH＝CH-CH2-CO-〕、m-(イソプロピルオ
キシ)フェニルオキシアセチル基〔m-(iPrO)-Ph-O-CH2-C
O- 〕、５,６,７,８-テトラヒドロ-１-ナフチルオキシ
アセチル基〔1-Tna-O-CH2-CO-〕、m-(Ｎ-フェニルアミ
ノ)フェニルオキシアセチル基〔m-(Ph-NH)-Ph-O-CH2-CO
-〕、m-(モルホリノカルボニル)フェニルオキシアセチ
ル基〔m-(Morph-CO)-Ph-O-CH2-CO- 〕、m-(ピペリジノ
カルボニル)フェニルオキシアセチル基〔m-(Piper-CO)-
Ph-O-CH2-CO- 〕、２,３-ジメチルフェニルオキシアセ
チル基(2,3-diMe-Ph-O-CH2-CO-)、８-キノリルオキシア
セチル基(8-Qoa-)等を挙げることができる。特には、m-
クロロフェノキシアセチル基、m-フェニルフェノキシア
セチル基、１-ナフトキシアセチル基、(５-イソキノリ
ルオキシ)アセチル基(5Isoquinoline-O-CH2-CO-)、m-
(Ｎ-フェニルアミノ)フェニルオキシアセチル基等のア
リールオキシアセチルを用いると、ＨＩＶプロテアーゼ
阻害活性が向上するため、好ましい。尚、( )内の記号
は、本明細書において略号として用いたものである。
【０００７】Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3、Ｂ4、Ｂ5、Ｂ6はアミノ酸
残基を意味し、これらはそれぞれ独立に天然または非天
然型アミノ酸残基であり、対応するアミノ酸としては、
例えばグリシン(Gly)、アラニン(Ala)、バリン(Val)、
ロイシン(Leu)、イソロイシン(Ile)、セリン(Ser)、ト
レオニン(Thr)、システィン(Cys)、メチオニン(Met)、
アスパラギン(Asn)、グルタミン(Gln)、フェニルアラニ
ン(Phe)、チロシン(Tyr)、トリプトファン(Trp)、アス
パラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)、ヒスチジン(Hi
s) 、リジン(Lys)、アルギニン(Arg)、プロリン(Pro)、
β-アセチルアラニン(Aca)、フェニルグリシン(Phg)、
α-アリルグリシン(Alg)、α-プロパギルグリシン(Pr
g)、N-シクロヘキシルメチルグリシン〔(cHexm)Gl
y)〕、Ｎ-ベンジルグルシン〔(Bzl)Gly)〕、β-アラニ
ン(βAla)、β-シクロヘキシルアラニン、β-(ナフチ
ル)アラニン、β-シアノアラニン、β-(シアノメチル)
アラニン、β-(スルホニルメチル)アラニン、β-(メタ
ンスルホニル)アラニン(Msa)、β-(メタンスルホニルメ
チル)アラニン〔Met(O)2〕、β-スルファニルアラニ
ン、β-(メタンスルフィニル)アラニン〔Smc(O)〕、β-
(スルファニルメチル)アラニン、β-(スルファモイル)
アラニン(Sma)、β-メチルチオアラニン(Mta)、β-(ジ
メチルスルホニオ)アラニン〔Mta+(Me)〕、D-バリン(D-
Val)、ノルバリン(Nva)、β-(メタンスルホニル)バリン
(Msv)、β-メチルチオバリン(Mtv)、ノルロイシン、t-
ロイシン(Tle)、ホモセリン(Hse)、O-メチルセリン〔Se
r(Me)〕、O-メチルトレオニン〔Thr(Me)〕、D-フェニル
アラニン(D-Phe)、O-メチルアスパラギン酸、β-ヒドラ
ジンアスパラギン酸〔Asp(NHNH2)〕、O-メチルグルタミ
ン酸、ヒドロキシプロリン(Hyp)、４-ベンジルオキシピ
ロリジン-２-カルボン酸〔Hyp(Bzl)〕、４-メトキシピ
ロリジン-２-カルボン酸〔Hyp(Me)〕、４-エトキシピロ
リジン-２-カルボン酸〔Hyp(Et)〕、４-アリルオキシピ
ロリジン-２-カルボン酸〔Hyp(Allyl)〕、cis-４-シク
ロヘキシルピロリジン-２-カルボン酸(Ccp)、trans-４-
シクロヘキシルピロリジン-２-カルボン酸(Tcp)、４-ベ
ンジルピロリジン-２-カルボン酸、３-フェニルピロリ
ジン-２-カルボン酸(Php)、cis-４-フェニルピロリジン
-２-カルボン酸(Cpp)、４-ヒドロキシ-４-フェニルピロ
リジン-２-カルボン酸(Hpp)、４-フェニル-２,５-ジヒ
ドロピロール-２-カルボン酸(Pdp)、４-メチルチオピロ
リジン-２-カルボン酸、４-フェニルチオピロリジン-２
-カルボン酸、４-フルオロピロリジン-２-カルボン酸、
４,４-ジ(メチルチオ)ピロリジン-２-カルボン酸、３,
３-ジメチルピロリジン-２-カルボン酸(Dmp)、２-アミ
ノオクタン酸、２-アミノヘプタン酸、インドリン-２-
カルボン酸(Inc)、オクタヒドロインドール-２-カルボ
ン酸(Oic)、オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール-
２-カルボン酸、Ｌ-ピペコリン酸〔(L)-Pip 〕、Ｄ-ピ
ペコリン酸〔(D)-Pip〕、Ｌ-１,２,３,４-テトラヒドロ
イソキノリン-３-カルボン酸〔(L)-Tic〕、Ｄ-１,２,
３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボン酸〔(D)-
Tic〕、デカヒドロイソキノリン-３-カルボン酸(3Di
c)、デカヒドロイソキノリン-１-カルボン酸(1Dic)、
５,５-ジメチル-１,３-チアゾリジン-４-カルボン酸(Dt
c)、β-アミノイソ酪酸(BAIB)、β-アミノ酪酸(BANB)、
γ-アミノ酪酸(GABA)、１,３-チアゾリジン-４-カルボ
ン酸(Thz)等を挙げることができる。尚、( )内の記号
は、本明細書において略号として用いたものである。こ
れらはそのアミノ基が炭素数１２以下の炭化水素基で置
換されていてもよい。このような炭化水素基としては、
メチル基、エチル基、ベンジル基、シクロヘキシルメチ
ル基等を例示することができる。
【０００８】また、Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3、Ｂ4、Ｂ5、Ｂ6はそ
のいずれか少なくとも１つが存在すればよいが、Ｂ3、
Ｂ4、特にはＢ3が存在することが好ましい。このうち、
特にＢ3が一般式化１３
【化１３】 （式中、ｎは１または２、Ｒ4はカルバモイル基、カル
ボキシル基、シアノ基、アルコキシカルボニル基、ヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低
級アルキルスルホニル基、スルホニル基、スルファモイ
ル基を表わす）で示されるアミノ酸残基であることがＨ
ＩＶプロテアーゼ阻害活性を向上させることができ、好
ましい。これらの対応するアミノ酸として、アスパラギ
ン、グルタミン、アスバラギン酸、グルタミン酸、シア
ノアラニン、シアノメチルアラニン、O-メチルアスパラ
ギン酸、O-メチルグルタミン酸、セリン、O-メチルセリ
ン、β-メチルチオアラニン、メチオニン、β-メタンス
ルホニルアラニン、β-メタンスルホニルメチルアラニ
ン、β-スルホニルアラニン、β-スルホニルメチルアラ
ニン、β-スルファモイルアラニン、β-スルファモイル
メチルアラニン等を挙げることができる。特には、アス
パラギン、β-メチルチオアラニン、β-メタンスルホニ
ルアラニン等を用いると、ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性
が向上するため、好ましい。
【０００９】また、さらに、特にＢ4が一般式化１４
【化１４】 （式中、Ｒ6は５〜７員環を形成する２価の炭化水素基
を表わし、この炭化水素基は置換基を有してもよく、他
の５〜７員環と縮環してもよく、また構成する炭素原子
の一部がヘテロ原子に置換されていてもよい）で示され
るアミノ酸残基であるものもＨＩＶプロテアーゼ阻害活
性を向上させることができ、好ましい。これらの対応す
るアミノ酸として、プロリン、４-ヒドロキシピロリジ
ン-２-カルボン酸、４-ベンジルオキシピロリジン-２-
カルボン酸、４-シクロヘキシルピロリジン-２-カルボ
ン酸、４-フェニルピロリジン-２-カルボン酸、３-フェ
ニルピロリジン-２-カルボン酸、４-ベンジルピロリジ
ン-２-カルボン酸、４-メチルチオピロリジン-２-カル
ボン酸、４-フェニルチオピロリジン-２-カルボン酸、
４-フルオロピロリジン-２-カルボン酸、４,４-ビス
（メチルチオ）ピロリジン-２-カルボン酸、３,３-ジメ
チルピロリジン-２-カルボン酸、１,３-チアゾリジン-
４-カルボン酸、５,５-ジメチル-１,３-チアゾリジン-
４-カルボン酸、インドリン-２-カルボン酸、オクタヒ
ドロインドール-２-カルボン酸、オクタヒドロシクロペ
ンタ〔ｂ〕ピロール-２-カルボン酸、ピペコリン酸、
１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボン
酸、１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-１-カルボ
ン酸、デカヒドロイソキノリン-３-カルボン酸、デカヒ
ドロイソキノリン-１-カルボン酸等を挙げることができ
る。特には、プロリン、３,３-ジメチルピロリジン-２-
カルボン酸、１,３-チアゾリジン-４-カルボン酸、５,
５-ジメチル-１,３-チアゾリジン-４-カルボン酸等を用
いると、ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性が向上するため、
好ましい。一方、ペプチド結合は少ない方が膜透過性や
生体内安定性の観点から好ましく、そのためにはＢ1、
Ｂ2は存在しないものが、特にはＢ1、Ｂ2、Ｂ5、Ｂ6が
存在しないものが好ましい。
【００１０】Ｒ1で示される基は、低級アルキル基、脂
環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、又は複素環基を意
味する。このうちの低級アルキル基としては、メチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、sec-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等を例示
することができる。また、低級アルキル基はアミノ基、
メルカプト基、ヒドロキシル基、ヒドロキシフェニル
基、アルコキシフェニル基、カルボキシル基、カルバモ
イル基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基あるいは
複素環基で置換されていてもよい。このような置換低級
アルキル基としてヒドロキシメチル基、メルカプトメチ
ル基、１-ヒドロキシエチル基、２-カルバモイルエチル
基、２-カルボキシエチル基、カルバモイルメチル基、
カルボキシメチル基、ベンジル基、(４-ヒドロキシフェ
ニル)メチル基、(４-メトキシフェニル）メチル基、シ
クロヘキシルメチル基、ナフチルメチル基、イミダゾリ
ルメチル基、インドリルメチル基、２-メチルチオエチ
ル基、４-アミノブチル基等を例示することができる。
また、脂環式炭化水素基としては、シクロペンチル基、
シクロヘキシル基等を、芳香族炭化水素基としては、フ
ェニル基、４-ヒドロキシフェニル基、４-メトキシフェ
ニル基等を、複素環基としては、イミダゾリル基、イン
ドリル基等を例示することができる。このうちでも、Ｒ
1をベンジル基とすると、ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性
が著しく向上するため、特に好ましい。
【００１１】−ＸＲ２Ｒ３中のＸは窒素又は酸素で、Ｒ
２、Ｒ３はそれぞれ水素又は炭素数１２以下の酸素、窒
素、イオウ等で置換されていてもよい炭化水素基を意味
し、Ｘが酸素のとき、Ｒ３は存在しない。Ｒ２、Ｒ３の
炭化水素基としては、メチル基（−Ｍｅ）、イソプロピ
ル基（−ｉＰｒ）、イソブチル基（−ｉＢｕ）、ｓｅｃ
−ブチル基（−ｓＢｕ）、２−ペンチル基、１−エチル
プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基（−ｔＢｕ）、ネオペ
ンチル基、ｔｅｒｔ−アミル基（−ｔＡｍｙｌ）、３−
メチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル
基、シクロヘキシル基（−Ｃ６Ｈ１１）、シクロヘキシ
ルメチル基（−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ１１）、シクロプロピル
基（−ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）、シクロペンチル基
（−ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ）、フェニル基（−Ｐ
ｈ）、ベンジル基、ナフチル基、ナフチルメチル基等を
例示できる。また、置換された炭化水素基としては、３
−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロピル基、１，１−
ビス（ヒドロキシメチル）エチル基、１−ヒドロキシメ
チル−２−メチルプロピル基、１−ヒドロキシメチル−
２−メチルブチル基、２−ヒドロキシ−１−フェニルエ
チル基、２−ヒドロキシシクロヘキシル基（−ｃｈｅｘ
−ｏｌ）、ｏ−ヒドロキシフェニル基〔−Ｐｈ（ｏ−Ｏ
Ｈ）〕、ｍ−ヒドロキシフェニル基〔−Ｐｈ（ｍ−Ｏ
Ｈ）〕、ｐ−ヒドロキシフェニル基〔−Ｐｈ（ｐ−Ｏ
Ｈ）〕等を例示できる。さらに、Ｘが窒素の場合、−Ｎ
Ｒ２Ｒ３基は下記一般式化１５で示すように、互いに結
合して環を形成していてもよい。
【化１５】 一般式化１５中のＲ７は５〜７員環を形成する２価の炭
化水素基を意味し、この炭化水素基は置換基を有しても
よく、他の５〜７員環と縮環してもよく、また構成する
炭素原子の一部が酸素、窒素、イオウ等のヘテロ原子に
置換されていてもよい。このようなＲ７を含む一般式化
１５の基としては、１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−２−イル基、デカヒドロキノリン−１−イル
基、デカヒドロイソキノリン−２−イル基（−Ｄｉ
ｑ）、１−インドリル基、オクタヒドロインドール−１
−イル基、２−イソインドリル基、オクタヒドロイソイ
ンドール−２−イル基、１−ピロリジニル基、１−ピペ
リジニル基（−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、１−モルホリ
ニル基、１，３−チアゾリジン−３−イル基、５，５−
ジメチル−１，３−チアゾリジン−３−イル基、テトラ
ヒドロ−１，４−チアジン−３−イル基、ヘキサヒドロ
アゼピン−１−イル基等を挙げることができる。尚（）
内の記号は、本明細書において略号として用いたもので
ある。以上のような化合物のなかでも、下記一般式化１
６で示したものが、活性が比較的高く、しかも化学構造
が簡単で合成が容易であり、さらに好ましい。
【化１６】 上記一般式１６中のｎ、Ａ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は、そ
れぞれ上述したものと同じ意味である。本発明の一般式
化１２で示されるペプチド誘導体の薬理的に許容されて
いる塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような無
機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩のような有
機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩のよ
うな金属塩、トリエチルアミン塩のような有機塩基塩等
を挙げることができる。
【００１２】本発明の他の１つは、次の一般式化１７で
表される新規なペプチド誘導体またはその塩に関するも
のである。
【化１７】 上記一般式化１７におけるＢ７は存在しないか又は下記
一般式化１８で表されるアミノ酸残基を意味し、Ｂ７が
存在しない場合は、−ＸＲ２Ｒ３は下記一般式化１９で
表される基を意味する。
【化１８】
【化１９】 これらの一般式化１７、１８及び１９中のｎ、Ａ、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ５、Ｂ６、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ上述したものと同じ意
味である。これらの塩もまた上述の一般式化１２で例示
したものと同じである。
【００１３】上記一般式化１１を基本骨格とするβ-ア
ミノ-α-ヒドロキシカルボン酸は、公知の方法に準じて
製造することができる。たとえば、一般式化２０
【化２０】 〔式中、Ｒ1は式化１２と同義である〕で示されるアミ
ノ酸のアミノ基をtert-ブトキシカルボニル基等公知の
保護基で保護し、カルボキシル基をエステル化した後に
還元してヒドロキシメチル基を導入し、さらにジメチル
スルホキシドなどの酸化剤でホルミル基を導入した後、
シアン化ナトリウムなどと反応させてシアンヒドリンと
し、塩酸などで加水分解することにより製造することが
できる。一般式化１１で示される基には二つの不斉炭素
原子が存在するので一般式化２０の化合物として光学活
性体、たとえばＳ体を用いても、一般式化１１の基を有
する化合物は(2S,3S)体と(2R,3S)体の混合物として得ら
れることが多い。本発明では、このような混合物を用い
ることができるが、シリカゲルクロマトグラフィーなど
の手段によって異性体を分離することが好ましい。その
際、アミノ基やカルボキシル基にあらかじめ適当な保護
基を導入してもよい。たとえば、一般式化１１の基を有
する化合物のうち、(2RS,3S)-３-アミノ-２-ヒドロキシ
-４-フェニルブタン酸は、アミノ基をtert-ブトキシカ
ルボニル基で保護し、カルボキシル基をベンジルエステ
ルとして保護すると、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより(2R,3S)体と(2S,3S)体とに分離することがで
きる。
【００１４】本発明の一般式化１２で示されるペプチド
誘導体またはその薬理的に許容される塩は、ＨＩＶプロ
テアーゼ〔例えば、Science，230，949 (1985)記載のア
ミノ酸配列のうち２個のシステインをいずれもアラニン
に置換して、ペプチド合成法によって化学合成されたＨ
ＩＶプロテアーゼまたはBiochemistry，29, 264(1990)
記載の遺伝子組換法によって得られたＨＩＶプロテアー
ゼ〕がペプチド基質、たとえば、Ac-Arg-Ala-Ser-Gln-A
sn-Tyr-Pro-Val-Val-NH2〔Biochem. Biophys. Res. Com
m. 159, 420 (1989)〕を切断する活性を阻害する作用を
有する。このアッセイ系の阻害剤となることからＨＩＶ
プロテアーゼ阻害剤として用いられ、AIDSの治療あるい
は予防に用いられる。
【００１５】本発明の一般式化１２で示されるペプチド
誘導体は、一般式化１１の基を有する化合物を用い、通
常のペプチド化合物の合成法に従って製造することがで
きる。この際、一般式化１２においてＢ1、Ｂ2、Ｂ3、
Ｂ4、Ｂ5、Ｂ6となるアミノ酸としてはＬ体を用いるの
が好ましい場合が多い。しかし、一般式化１１の基を有
する化合物として好ましい立体異性体は隣接するアミノ
酸残基によって異なる。たとえばＢ4がフェニルアラニ
ン残基の場合は一般式化１１の基を有する化合物は(2R,
3S)体が好ましく、Ｂ4が一般式化１４で示されるアミ
ノ酸残基の場合は(2S, 3S)体が好ましい。これは、Ｂ4
が一般式化１４で示されるアミノ酸残基であると、その
環構造によりペプチド鎖の立体配座が変化するためと推
測される。なお、一般式化１１の基を有する化合物の異
性体混合物を用いてペプチド合成を行った後に、異性体
を分離してもよい。
【００１６】本発明の一般式化１２で示されるペプチド
誘導体のなかの好ましい化合物を表に実施例番号を併記
して列記する。なお、表１、表２、表３、表４、表５及
び表６は連続したものである。
【００１７】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【００１８】本発明の一般式化１２の化合物又はその薬
学的に許容される塩は、慣用の製薬用担体や賦形剤を用
いて常法に従い医薬品の剤型とし、ＨＩＶプロテアーゼ
阻害剤とすることができる。例えば、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤等として経口投与したり、あるいは注射剤と
して静注または筋注したり、さらに貼付剤、坐剤、スプ
レー剤等として非経口投与したりすることができる。投
与量は投与対象者の症状、年令、性別等を考慮して適宜
決定されるが、通常成人１日当り０．００１〜５ｇであ
り、これを１日１〜５回に分けて投与する。最も好まし
い方法としてはスプレー剤として鼻粘膜等から吸収させ
るとよい。この場合、一般式化１２の化合物を、ベンジ
ルアルコール等の保存料、バイオアベラビリティを高め
る吸収促進剤及びフルオロカーボンあるいは食塩溶液等
に溶解し、鼻エアロゾル又は吸入によって投与する。ま
た、本発明の一般式化１２のペプチド誘導体又はその薬
学的に許容される塩は、急性毒性はないと考えられる。
【００１９】
【発明の効果】本発明のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、
ＨＩＶプロテアーゼの活性を著しく阻害する。しかも、
アミノ酸アイソスターを有するためにタンパク質分解酵
素に対して安定である。従って、本発明のＨＩＶプロテ
アーゼ阻害剤は、後天性免疫不全症候群の治療又はＨＩ
Ｖ感染の予防に有用に用いられる。
【００２０】次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説
明する。
【実施例】
【００２１】（参考例） (2RS,3S)-3-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-ヒ
ドロキシ-4-フェニルブタン酸 3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタン酸(以下、こ
のアミノ酸残基を「AHPBA」と略記する)の(2RS,3S)体の塩
酸塩１.４９ｇを精製水１５mlに懸濁し、氷冷下にトリ
エチルアミン１.７５mlを加えた後、ジ-tert-ブチルジ
カルボナート(Boc2O)２.２０ｇのテトラヒドロフラン１
５ml溶液を加え、１４時間撹拌した。反応液をエーテル
で洗浄した後、水層を半量まで濃縮した。クエン酸を加
えてpH２〜３とし、酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
して得られた油状残渣にヘキサンを加え、結晶化させて
Boc-(2RS,3S)-AHPBA-OH １.８６gを得た。
【００２２】（実施例１〜８） 〔工程１〕H-AHPBA-NH-CH2-C6H11・HCl 上記参考例で得られたBoc-AHPBA-OH３００mg（１.１５m
mol）をジメチルホルムアミド(DMF) ２.０mlに溶解し、
シクロヘキシルメチルアミン１６２μl(１.１５mmol)
、Ｎ-ヒドロキシ-ノルボルネン-２,３-ジカルボキシイ
ミド(HONB)２０４mg（１.１５mmol）、１-エチル-３-
(３-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(ED
C)塩酸塩３３６mg（１.７３mmol）を加え、１４時間撹
拌した。反応液を濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、
１Ｎ-塩酸、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧乾固した後、氷冷下、４Ｎ-塩酸／ジオキサン８.
６５ml（３４.５９mmol）を加え、６０分間撹拌した。
反応液を濃縮した後、エーテルを加え、生じた沈澱物を
シリカゲルカラムクロマト(CHCl3:MeOH)にて精製し、更
に４Ｎ-塩酸／ジオキサンで処理して塩酸塩とし、標記
化合物(2R3S ：１８１mg、2S3S：１３２mg）を得た。
【００２３】〔工程２〕Boc-Phe-Asn-OH Boc-Phe-スクシンイミドエステル（Boc-Phe-OSu)５００
mg（１.３８mmol）のＤＭＦ１０ml溶液に、氷冷下、H-A
sn-OH・Et3N〔H-Asn-OH：３６５mg（２.７６mmol）、Et
3N：３８４μl(２.７６mmol）から調製〕の水溶液５ml
を加え、１４時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を酢
酸エチルに溶解し、１Ｎ-塩酸、飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し
た後、得られた油状残渣にエーテルを加え、結晶化した
標記化合物３６４mg（収率７０％）を得た。
【００２４】〔工程３〕Boc-Phe-Ser-OHの合成 Boc-Phe-OSu５００mg（１.３８mmol）のＤＭＦ１０ml溶
液に、氷冷下、H-Ser-OH・Et2N〔H-Ser-OH：２９０mg
（２.７６mmol）、 Et3N ３８４μl(２.７６mmol) から
調製〕の水溶液５mlを加え、１４時間撹拌した。反応液
を濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、塩析しつつ、１
Ｎ-塩酸、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラム
クロマト(CHCl3：MeOH)にて精製し、エーテル、n-ヘキ
サンを加え、結晶化した標記化合物１５０mg（収率３１
％）を得た。
【００２５】〔工程４〕実施例１〜８の化合物 〔工程１〕で得たH-AHPBA-NH-CH2-C6H11・HCl の20mg
(0.065mmol) のDMF2.0ml溶液に、氷冷下、 Et3N ９.０
μl(０.０６５mmol）、アミノ酸またはペプチド誘導体
０.０６５mmol(Boc-Asn-OH ：１５.０mg、Boc-Ser-OH：
１３.３mg、Boc-Phe-Asn-OH：２４.６mg、またはBoc-Ph
e-Ser-OH：２２.８mg)、HONB１１.６mg（０.０６５mmo
l）、EDC ・HCl １８.６mg（０.０９７mmol）を順次加
え、そのまま１４時間撹拌した。反応液を濃縮後、次の
a)またはb)の方法で精製した。なお、天然アミノ酸は特
に記さない限りＬ体である（以下同じ）。 a) 残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ-塩酸、飽和食塩
水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマト(CHCl3:MeO
H)にて精製し、エーテルまたはn-ヘキサンから結晶化し
た。 b) 残渣に水を加えて生じた沈澱物を濾取し、乾燥後、
シリカゲルカラムクロマト(CHCl3:MeOH)にて精製し、エ
ーテルから結晶化した。
【００２６】（実施例９〜１５）上記実施例１〜８の工
程４で得られた化合物を４Ｎ-塩酸／ジオキサン２〜３m
l中、室温で、６０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し
た後、エーテルを加えて生じた沈澱物を遠心分離して集
めた。この沈澱物を１Ｎ-酢酸に溶解し、逆相系カラム
を用いたクロマトグラフィーにて精製し、凍結乾燥して
実施例９〜１５の化合物の粉末を得た。
【００２７】（実施例１６）３-フェニルプロピオニル-
Asn-(2S,3S)-AHPBA-Pro-Ile-Val-NH2 〔工程１〕Boc-(2RS,3S)-AHPBA-OHのベンジル化と異性
体分離 参考例で得たBoc-(2RS,3S)-AHPBA-OH ２.１０ｇをジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）２０mlに溶解し、この溶液
に氷冷下、ジシクロヘキシルアミン(DCHA)１.４２ml、
臭化ベンジル１.０２mlを順に加え、１４時間撹拌し
た。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣
を酢酸エチルに溶解し、５％クエン酸水溶液、５％炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られ
た残渣をシリカゲル１００ｇ上でフラッシュクロマトグ
ラフィーに付し（クロロホルムで展開）、Boc-AHPBA-OH
のベンジルエステルの(2R,3S）体０.８７gと(2S,3S）体
１.２０ｇを得た。シリカゲル薄層クロマトグラフィー
(TLC)におけるRf値は、(2R,3S)体で０.６３、(2S,3S）
体で０.４１（クロロホルム：メタノール＝６０：１)で
あった。
【００２８】〔工程２〕脱ベンジル化 〔工程１〕で得たBoc-(2S,3S)-AHPBA-O-ベンジル１.０
３gをエタノール１０mlに溶解させ、１０％パラジウム
担持活性炭０.１０ｇの存在下に水素を吹き込み、６０
分撹拌した。反応液を濾過、濃縮後、残渣にヘキサンを
加えて結晶化させ、Boc-(2S,3S)-AHPBA-OH０.７８g を
得た。Boc-(2R,3S)-AHPBA-O-ベンジルからは、同様の操
作により、Boc-(2R,3S)-AHPBA-OHを得た。
【００２９】〔工程３〕３-フェニルプロピオニル-Asn-
(2S,3S)-AHPBA-Pro-Ile-Val-NH2 p-メチルベンズヒドリルアミン樹脂を用い、固相ペプチ
ド合成法〔ペプタイド・ケミストリー(Peptide Chemist
ry) 1988, 123(1989) 参照〕により、保護アミノ酸Boc-
Val-OH、Boc-Ile-OH、Boc-Pro-OH、Boc-(2S,3S)-AHPBA-
OH、Boc-Asn-OH、及び３-フェニルプロピオン酸を順次
縮合させた。得られた保護ペプチド樹脂を、m-クレゾー
ル存在下、無水フッ化水素処理（氷冷下、60分）を行
い、フッ化水素を除去した後、エーテルを加えて生じた
沈澱物から50％酢酸水溶液で抽出し、抽出液を凍結乾燥
した。得られた凍結乾燥粉末を50％酢酸水溶液-メタノ
ール混合溶媒に溶解させ、逆相HPLC（水−アセトニトリ
ル系、特に期さない限り以下同じ)で分取、濃縮、凍結
乾燥することにより、標記化合物を得た。
【００３０】分析 HPLC 保持時間：２３.９分（条件は
下記） カラム：YMC AM-302(4.6×150mm) 溶離液A : ０.１％トリフルオロ酢酸水溶液 溶離液B : アセトニトリル 条 件 : Ｂ液１０％で２分間溶離後、３０分でＢ液６
０％まで直線濃度勾配 流 速 : ０.７ml／分 FAB-MS：７５０(M＋1)
【００３１】（実施例１７）３-フェニルプロピオニル-
Asn-(2R,3S)-AHPBA-Pro-Ile-Val-NH2 実施例１６の〔工程３〕に準じ、固相法により標記ペプ
チド誘導体を合成した。 分析 HPLC 保持時間：２５.３分（条件は実施例１６と
同じ） FAB-MS：７５０(M＋1)
【００３２】（実施例１８） H-Val-Val-(2R,3S)-AHPB
A-Phe-Val-Val-NH2 （実施例１９） H-Val-Val-(2S,3S)-AHPBA-Phe-Val-Va
l-NH2 保護アミノ酸Boc-(2RS,3S)-AHPBA-OHを用い、実施例１
６の〔工程３〕に準じ、固相法により標記ペプチド誘導
体を合成した。(2R,3S)体と(2S,3S)体は逆相HPLCで精製
する際に分別した。 分析 HPLC 保持時間：(2R,3S）体；２０.５分（条件は
実施例１６と同じ） 分析 HPLC 保持時間：(2S,3S）体；２１.５分（条件は
実施例１６に同じ） FAB-MS：７３８(M＋1)
【００３３】（実施例２０） C6H5-CH2-CO-Ser-(2S,3
S)-AHPBA-Pro-Ile-Val-NH2 （実施例２１） C6H5-CH2-CO-Ser-(2R,3S)-AHPBA-Pro-
Ile-Val-NH2 実施例１６の〔工程３〕に準じ、固相法により標記化合
物を得た。（2R,3S)体と(2S,3S) 体は逆相HPLCで精製す
る際に分離した。 分析HPLC保持時間：(2R,3S）体；２１.９７分（条件は
実施例１６と同じ） 分析HPLC保持時間：(2S,3S）体；２０.４９分（条件は
実施例１６と同じ） FAB-MS：７０９(M+1)
【００３４】（実施例２２） H-Val-Val-(2S,3S)-AHPB
A-(D)-Phe-(D)-Val-(D)-Val-NH2 （実施例２３） H-Val-Val-(2R,3S)-AHPBA-(D)-Phe-
(D)-Val-(D)-Val-NH2 実施例１６の〔工程３〕に準じ、固相法により標記化合
物を得た。（2R,3S)体と(2S,3S) 体は逆相HPLCで精製す
る際に分離した。 分析HPLC保持時間：(2R,3S）体；２０.４８分（条件は
実施例１６と同じ） 分析HPLC保持時間：(2S,3S）体；２０.９８分（条件は
実施例１６と同じ） FAB-MS：７３８(M+1)
【００３５】（実施例２４） H-Val-Val-(2S,3S)-AHPB
A-(Bzl)Gly-Val-Val-NH2 （実施例２５） H-Val-Val-(2R,3S)-AHPBA-(Bzl)Gly-V
al-Val-NH2 実施例１６の〔工程３〕に準じ、固相法により標記化合
物を得た。（2R,3S)体と(2S,3S) 体は逆相HPLCで精製す
る際に分離した。 分析HPLC保持時間：(2R,3S）体；２３.０９分（条件は
実施例１６と同じ） 分析HPLC保持時間：(2S,3S）体；２３.４５分（条件は
実施例１６と同じ） FAB-MS：７３８(M+1)
【００３６】（実施例２６） C6H5-(CH2)2-CO-Ser-(2
R,3S)-AHPBA-Pro-Ile-Val-NH2 実施例１６の〔工程３〕に準じ、固相法により標記化合
物を得た。 分析HPLC保持時間：２５.９６分（条件は実施例１６と
同じ） FAB-MS：７２３(M+1)
【００３７】（実施例２７） C6H5-(CH2)2-CO-Asn-(2
S,3S)-AHPBA-Pro-MeIle-Val-NH2 実施例１６の〔工程３〕に準じ、固相法により標記化合
物を得た。 分析HPLC保持時間：１６.８５分（条件は実施例１６と
同じ） FAB-MS：７６４(M+1)
【００３８】（実施例２８） Boc-(2S,3S)-AHPBA-Pro-
Ile-O-C6H11 （実施例２９） Boc-(2R,3S)-AHPBA-Pro-Ile-O-C6H11 〔工程１〕pMZ-Ile-O-C6H11 Ｎ-(p-メトキシベンジルオキシカルボニル)イソロイシ
ン(pMZ-Ile-OH)１.００gの塩化メチレン溶液に、ジメチ
ルアミノピリジン４mgの存在下、シクロヘキサノール
０.３５ml、Ｎ,Ｎ-ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）０.８４gを加え、氷冷下２時間撹拌した。反
応液を濾過し濾液を５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、標記化合
物１.０１gを得た。 TLC：Rf ０.５６（クロロホルム)
【００３９】〔工程２〕Boc-Pro-Ile-O-C6H11 〔工程１〕で得た保護アミノ酸２０７mgにアニソール１
００μlの存在下で、４Ｎ-塩化水素ジオキサン溶液４ml
加え、６０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ
４mlに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン７６μl
で中和した。これにBoc-Pro-OH１１８mg、Ｎ-ヒドロキ
シベンゾトリアゾール(HOBt)８４mg及びEDC塩酸塩１２
６mgを加え、１４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し得
られた残渣を酢酸エチルに再溶解した。これを５％クエ
ン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム）に付し、標記化合物１３０mgを得た。 TLC：Rf ０.６１（クロロホルム：メタノール＝６０：
１)
【００４０】〔工程３〕 Boc-(2S,3S)-AHPBA-Pro-Ile-O
-C6H11 Boc-(2R,3S)-AHPBA-Pro-Ile-O-C6H11 〔工程２〕で得た保護ペプチド１３０mgに４Ｎ-塩化水
素ジオキサン溶液２mlを加え、室温で６０分間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ２mlに再溶解させ、氷
冷下でトリエチルアミン４４μlで中和した。これに、B
oc-(2RS,3S)-AHPBA-OH９４mg、ベンゾトリアゾール-1-
イルオキシトリス（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノホスホニウ
ム）ヘキサフルオロホスファート（Bop試薬）１４０m
g、トリエチルアミン８８μlを加え２時間撹拌し、上記
〔工程２〕と同様の後処理を行い、Boc-(2R,3S)-AHPBA-
Pro-Ile-O-C6H11 ５４mg、Boc-(2S,3S)-AHPBA-Pro-Ile-
O-C6H11 ５８mgを得た。ただし、クロマトグラフィー溶
媒はクロロホルム：メタノール＝５０：１を用いた。 TLC： Rf ０.７８，０.４６（クロロホルム：メタノー
ル＝６０：１) FAB-MS：５８８(M+1)
【００４１】(実施例３０）Boc-(2S,3S)-AHPBA-Pro-Ile
-NH-CH2-C6H11 〔工程１〕pMZ-Ile-NH-CH2-C6H11 Ｎ-(p-メトキシベンジルオキシカルボニル）イソロイシ
ンのHONBエステル１.００ｇのＤＭＦ１０ml溶液に、氷
冷下でシクロヘキシルメチルアミン０.２８ml及びＮ-メ
チルモルホリン０.２７mlを加え、２時間撹拌した。反
応液を減圧濃縮し、精製水を加えて生じた沈澱物をＤＭ
Ｆ-エーテルから再沈澱して標記化合物０.６４ｇを得
た。 TLC：Rf ０.６３（クロロホルム：メタノール＝４０:
１)
【００４２】〔工程２〕H-Ile-NH-CH2-C6H11 〔工程１〕の生成物０.５０ｇを、アニソール０.２５ml
の存在下、トリフルオロ酢酸２ml中で氷冷下で６０分間
撹拌した。室温で減圧濃縮後、ＤＭＦ５mlに再溶解さ
せ、氷冷下でトリエチルアミンを加えて中和して標記化
合物の溶液を調製した。
【００４３】〔工程３〕Boc-Pro-Ile-NH-CH2-C6H11 Boc-Pro-OH０.３３ｇのＤＭＦ２ml溶液に、−１５℃で
トリエチルアミン０.２３ml、クロロギ酸イソブチル０.
２２mlを加え、１０分間撹拌した。この溶液を、〔工程
２〕で調製した溶液全量に加え、６０分間撹拌し、実施
例２８の〔工程１〕と同様の後処理を行い、ヘキサンか
ら結晶化させて標記化合物を得た。 TLC：Rf ０.３８（クロロホルム：メタノール＝２０:
１)
【００４４】〔工程４〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-Pro-Ile-NH
-CH2-C6H11 〔工程３〕で得た保護ペプチド５０mgに４Ｎ-塩化水素
ジオキサン溶液３mlを加え、室温で６０分間撹拌した。
反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ３mlに再溶解させ、氷冷下
でトリエチルアミン１７μlで中和した。これに、Boc-
(2S,3S)-AHPBA-OH３５mg、Bop試薬５２mg、トリエチル
アミン３４μlを加え、２時間撹拌し、実施例２８〔工
程２〕と同様の後処理を行い、標記化合物６８mgを得
た。ただし、クロマトグラフィー溶媒はクロロホルム：
メタノール＝３０：１を用いた。 TLC：Rf ０.４１（クロロホルム：メタノール＝２０：
１)
【００４５】（実施例３１）Boc-(2R,3S)-AHPBA-Pro-Il
e-NH-CH2-C6H11 実施例３０に準じて、標記化合物を合成した。 TLC： Rf ０.５７(CHCl3：MeOH＝２０：１) FAB-MS：６０１(M+1)
【００４６】（実施例３２）ベンジルオキシカルボニル
-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Pro-Ile-NH-CH2-C6H11 実施例３０の〔工程４〕で得た保護ペプチド６８mgに４
Ｎ-塩化水素ジオキサン溶液４mlを加え、室温で６０分
間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ４mlに再溶解
させ、氷冷下でトリエチルアミン１６μlで中和した。
これに、Boc-Asn-OH３０mg、HOBt１７mg、Bop試薬５０m
g、トリエチルアミン３９μlを加え、２時間撹拌し、実
施例３０の〔工程４〕と同様の後処理により、標記化合
物３０mgを得た。 TLC：Rf ０.４０（クロロホルム：メタノール＝９：１) FAB-MS：７４９(M＋1)
【００４７】（実施例３３） Boc-(2S,3S)-AHPBA-(cHe
xm)Gly-Ile-NH-CH2-C6H11 （実施例３４） Boc-(2R,3S)-AHPBA-(cHexm)Gly-Ile-N
H-CH2-C6H11, 〔工程１〕 Boc-(cHexm)Gly-OH シクロヘキシルアミン
塩 H-Gly-OMe・ HCl ２.０gのメタノール溶液にシクロヘキ
サンカルボキシアルデヒド２.１２mlを加え、１０％パ
ラジウム炭素２００mgの存在下に、水素ガス中で一夜撹
拌した。反応液を濾過、濃縮し、Ｎ-(シクロヘキシルメ
チル)-グリシンメチルエステル〔H-(cHexm)Gly-OMe〕を
得た。これをCHCl3に溶解し、氷冷下で、トリエチルア
ミン３.３２ml、Boc2O ４.１８gを加え、３時間撹拌し
た。これを５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム）に付し、油状のBoc-(cHex
m)Gly-OMeを得た。このメタノール溶液に、1N- NaOH水
溶液11.4mlを加えて、室温にて２時間撹拌した。クエン
酸にて中和後、濃縮、酢酸エチルに溶解し５％クエン酸
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧濃縮後、メタノールに溶解し、シクロ
ヘキシルアミンを加え、塩とした後、濃縮し、エーテル
結晶化して標記化合物１.７５gを得た。 TLC： Rf ０.７１（クロロホルム：メタノール：酢酸＝
９：１：０.５)
【００４８】〔工程２〕Boc-(cHexm)Gly-Ile-NH-CH2-C6
H11 実施例３０の〔工程１〕で得た保護ペプチド１００mgに
アニソール５０μlの存在下で、４Ｎ-塩化水素ジオキサ
ン溶液５mlを加え、室温で６０分間撹拌した。反応液を
減圧濃縮後、ＤＭＦ５mlに再溶解させ、氷冷下で、トリ
エチルアミン３６μlで中和した。これに、〔工程１〕
で得られた化合物１１４mgから調製したBoc-(cHexm)Gly
-OH、HOBt３９mg及びEDC塩酸塩５９mgを加え、１４時間
撹拌し、実施例２８の〔工程２〕と同様の後処理により
標記化合物１１５mgを得た。
【００４９】〔工程３〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-(cHexm)Gly
-Ile-NH-CH2-C6H11 Boc-(2R,3S)-AHPBA-(cHexm)Gly-Ile-NH-CH2-C6H11 〔工程２〕で得た保護ペプチド５０mgに４Ｎ-塩化水素
ジオキサン溶液５mlを加え、室温で６０分間撹拌した。
反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ５mlに再溶解させ、氷冷下
でトリエチルアミン１４μlで中和した。これに、Boc-
(2RS,3S)-AHPBA-OH ３１mg、Bop 試薬４６mg、トリエチ
ルアミン２８μlを加え２時間撹拌し、実施例２８の
〔工程２〕と同様の後処理により、Boc-(2S,3S)-AHPBA-
(cHexm)Gly-Ile-NH-CH2-C6H11 ２０.３mg、Boc-(2R,3S)
-AHPBA-(cHexm)Gly-Ile-NH-CH2-C6H11９.８mgを得た。
ただし、クロマトグラフィー溶媒はクロロホルム：メタ
ノール＝１００：１を用いた。 TLC： Rf ０.６１，０.４６（クロロホルム：メタノー
ル＝２０：１) FAB-MS：６５７(M+1)
【００５０】（実施例３５）３−フェニルプロピオニル
-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Pro-βAla-NH2 実施例１６の〔工程３〕に準じ、固相法により標記ペプ
チド誘導体を合成した。 分析 HPLC 保持時間：１２.３３分（条件は下記） カラム：YMC AM-302(4.6×150mm) 溶離液Ａ：０.１％トリフルオロ酢酸水溶液 溶離液Ｂ：アセトニトリル 溶離条件：Ｂ液２０％で２分溶離後、３０分でＢ液８０
％まで直線濃度勾配 流 速：０.７ml/分 FAB-MS：６０９(M＋1)
【００５１】（実施例３６）３−フェニルプロピオニル
-Gln-(2S,3S)-AHPBA-Pro-Ile-Val-NH2 実施例１６の〔工程３〕に準じ、固相法により標記ペプ
チド誘導体を合成した。 分析 HPLC 保持時間：１６.６８分（条件は実施例３５
と同じ） FAB-MS：７６４(M＋1)
【００５２】（実施例３７）３−フェニルプロピオニル
-Asp(NMe2)-(2S,3S)-AHPBA-Pro-Ile-Val-NH2 実施例１６の〔工程３〕に準じ、固相法により標記ペプ
チド誘導体を合成した。 分析 HPLC 保持時間：１８.８８分（条件は実施例３５
と同じ） FAB-MS：７７８(M＋1)
【００５３】（実施例３８）３−フェニルプロピオニル
-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Pro-Val-Val-NH2 実施例１６の〔工程３〕に準じ、固相法により標記ペプ
チド誘導体を合成した。 分析 HPLC 保持時間：１５.９７分（条件は実施例３５
と同じ） FAB-MS：７３６(M＋1)
【００５４】（実施例３９）３−フェニルプロピオニル
-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Pro-Leu-Val-NH2 実施例１６の〔工程３〕に準じ、固相法により標記ペプ
チド誘導体を合成した。 分析 HPLC 保持時間：１７.６８分（条件は実施例３５
と同じ） FAB-MS：７５０(M＋1)
【００５５】（実施例４０）３−フェニルプロピオニル
-(2S,3S)-AHPBA-Pro-Ile-Val-NH2 実施例１６の〔工程３〕に準じ、固相法により標記ペプ
チド誘導体を合成した。 分析 HPLC 保持時間：２１.８４分（条件は実施例３５
と同じ） FAB-MS：６３６(M＋1)
【００５６】（実施例４１）フェノキシアセチル-Asn-
(2S,3S)-AHPBA-Pro-Ile-Val-NH2 実施例１６の〔工程３〕に準じ、固相法により標記ペプ
チド誘導体を合成した。 分析 HPLC 保持時間：１６.５７分（条件は実施例３５
と同じ） FAB-MS：７５２(M＋1)
【００５７】（実施例４２）２−ピリジンカルボニル-A
sn-(2S,3S)-AHPBA-Pro-Ile-Val-NH2 実施例１６の〔工程３〕に準じ、固相法により標記ペプ
チド誘導体を合成した。 分析 HPLC 保持時間：１３.６４分（条件は実施例３５
と同じ） FAB-MS：７２３(M＋1)
【００５８】（実施例４３）２−キノリンカルボニル-A
sn-(2S,3S)-AHPBA-Pro-Ile-Val-NH2 実施例１６の〔工程３〕に準じ、固相法により標記ペプ
チド誘導体を合成した。 分析 HPLC 保持時間：１７.８１分（条件は実施例３５
と同じ） FAB-MS：７７３(M＋1)
【００５９】（実施例４４）H-Ser-Phe-Asn-(2S,3S)-AH
PBA-Pro-Ile-Val-NH2 実施例１６の〔工程３〕に準じ、固相法により標記化合
物を得た。 分析HPLC保持時間：１９.１３分（条件は実施例１６と
同じ） FAB-MS：８５２(M+1)
【００６０】（実施例４５）H-Ser-Phe-Asn-(2R,3S)-AH
PBA-Pro-Ile-Val-NH2 実施例１６の〔工程３〕に準じ、固相法により標記化合
物を得た。 分析HPLC保持時間：２１.５４分（条件は実施例１６と
同じ） FAB-MS：８５２(M+1)
【００６１】（実施例４６）Boc-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Pr
o-Ile-NH-CH2-C6H11 実施例３０〔工程４〕で得られた保護ペプチド８１mgに
４Ｎ-塩化水素ジオキサン溶液５mlを加え、室温で６０
分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ５mlに再溶
解させ、氷冷下でトリエチルアミン１７μlで中和し
た。これに、Boc-Asn-OH３３mg、HOBt２２mg、EDC塩酸
塩４１mgを加え、１４時間撹拌し、実施例２８の〔工程
２〕と同様の後処理により標記化合物４１mgを得た。た
だし、クロマトグラフィー溶媒はクロロホルム：メタノ
ール＝２０：１を用いた。 TLC：Rf ０.３６（クロロホルム：メタノール＝９:１)
【００６２】（実施例４７）C6H5-(CH2)2-CO-Asn-(2S,3
S)-AHPBA-Pro-Ile-NH-CH2-C6H11 実施例４６で得た保護ペプチド３３mgに４Ｎ-塩化水素
ジオキサン溶液４mlを加え、室温で６０分間撹拌した。
反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ４mlに再溶解させ、氷冷下
でトリエチルアミン６μlで中和した。これに、フェニ
ルプロピオン酸７mg、Bop試薬２０mg、トリエチルアミ
ン１３μlを加え２時間撹拌し、実施例４６と同様の後
処理により、標記化合物６mgを得た。 TLC：Rf ０.８２（クロロホルム：メタノール＝９：１) 分析 HPLC 保持時間：２４.５０分(条件は実施例１６と
同じ) FAB-MS：７４７(M+1)
【００６３】（実施例４８）Boc-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH
-CH2-C6H11 〔工程１〕Boc-Pro-NH-CH2-C6H11 Boc-Pro-0H１.０gのＤＭＦ溶液に、氷冷下で、シクロヘ
キシルメチルアミン０.６ml、HOBt０.８３g及びEDC塩酸
塩１.０７gを加え、１４時間撹拌し、実施例４６と同様
の後処理により、標記化合物を得た。 TLC： Rf ０.７７（クロロホルム：メタノール＝２０：
１)
【００６４】〔工程２〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-CH2
-C6H11 〔工程１〕で得た保護ペプチド５０mgに４Ｎ-塩化水素
ジオキサン溶液３mlを加え、室温で６０分間撹拌した。
反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ３mlに再溶解させ、氷冷下
でトリエチルアミン２２μlで中和した。これに、Boc-
(2S,3S)-AHPBA-OH４８mg、Bop試薬７１mg、トリエチル
アミン４５μlを加え、２時間撹拌し、実施例４６と同
様の後処理により、標記化合物６２mgを得た。 TLC：Rf ０.５７（クロロホルム：メタノール＝９：１)
【００６５】（実施例４９）C6H5-(CH2)2-CO-Asn-(2S,3
S)-AHPBA-Pro-NH-CH2-C6H11 実施例４８で得た保護ペプチド６２mgに４Ｎ-塩化水素
ジオキサン溶液５mlを加え、室温で６０分間撹拌した。
反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ５mlに再溶解させ、氷冷下
でトリエチルアミン１８μlで中和した。これにベンジ
ルオキシカルボニル-Asn-O-p-ニトロフェニル（ベンジ
ルオキシカルボニル-Asn-ONp) 98mg、HOBt３９mg、N-メ
チルモルホリン２８μlを加え、１４時間撹拌し、実施
例４６と同様の後処理により、標記化合物４９mgを得
た。ただし、クロマトグラフィー溶媒にはクロロホル
ム：メタノール＝１０：１を用いた。 TLC：Rf ０.４１（クロロホルム：メタノール＝９：１) FAB-MS：６３６(M+1)
【００６６】（実施例５０）Boc-(2S,3S)-AHPBA-Pro-Gl
n-NH-CH2-C6H11 〔工程１〕 pMZ-Gln-NH-CH2-C6H11 pMZ-Gln-ONp１.０gのＤＭＦ溶液に、氷冷下で、シクロ
ヘキシルメチルアミン０.３ml、トリエチルアミン０.３
５mlを加え、１４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し得
られた残渣にH2Oを加え、生じた固体をＤＭＦ/酢酸エチ
ルから再沈澱し、標記化合物０.７１g を得た。 TLC：Rf ０.５２（クロロホルム：メタノール：H2O ＝
８：３：１ 下層)
【００６７】〔工程２〕Boc-Pro-Gln-NH-CH2-C6H11 〔工程１〕で得た保護ペプチド７１０mgにアニソール３
００μlの存在下に、トリフルオロ酢酸３mlを加え、氷
冷下で６０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、Ｄ
ＭＦ３mlに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミンで中
和した。これに、Boc-Pro-OH４５２mg、トリエチルアミ
ン３２１μl、クロロギ酸イソブチル３００μlから調整
した混合酸無水物を加え、１時間撹拌した。反応液を減
圧濃縮し得られた残渣を酢酸エチルに再溶解した。これ
を５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧濃縮後、エーテルから結晶化して、Boc-Pr
o-Gln-NH-CH2-C6H11５５０mgを得た。 TLC：Rf ０.５７（クロロホルム：メタノール：H2O ＝
８：３：１ 下層)
【００６８】〔工程３〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-Pro-Gln-NH
-CH2-C6H11 〔工程２〕で得た保護ペプチド１００mgに４Ｎ-塩化水
素ジオキサン溶液２mlを加え、室温６０分間撹拌した。
反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ２mlに再溶解させ、氷冷下
でトリエチルアミン３２μlで中和した。これに、Boc-
(2S,3S)-AHPBA６７mg、Bop試薬１０１mg、トリエチルア
ミン６４μlを加え、２時間撹拌し、実施例４６と同様
の後処理により、標記化合物７３mgを得た。 FAB-MS：６１６(M+1)
【００６９】（実施例５１）Boc-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Pr
o-Ile-NH-CH2-CH(CH3)2 〔工程１〕 Boc-Ile-NH-CH2-CH(CH3)2 Boc-Ile-OH２.０gのＤＭＦ溶液に、氷冷下で、イソブチ
ルアミン０.８２ml、HOBt１.２７g及びＤＣＣ２.０６g
を加え、１４時間撹拌した。反応液を濾過し、実施例５
０〔工程２〕と同様の後処理により、標記化合物１.４
４gを得た。ただし、結晶化にはヘキサンを用いた。
【００７０】〔工程２〕Boc-Pro-Ile-NH-CH2-CH(CH3)2 〔工程１〕で得た保護ペプチド１.４４gにアニソール７
００μlの存在下で、４Ｎ-塩化水素ジオキサン溶液２０
mlを加え、６０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、Ｄ
ＭＦ３mlに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミンで中
和した。これに、Boc-Pro-OH１.１０g、HOBt０.７７g及
びＤＣＣ１.２５gを加え、１４時間撹拌した。反応液を
濾過、減圧濃縮し得られた残渣を酢酸エチルに再溶解し
た。これを５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、減圧乾固し標記化合物１.００gを得
た。
【００７１】〔工程３〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-Pro-Ile-NH
-CH2-CH(CH3)2 〔工程２〕で得た保護ペプチド５０mgに４Ｎ-塩化水素
ジオキサン溶液２mlを加え、室温で６０分間撹拌した。
反応液を減圧濃縮した後、ＤＭＦ２mlに再溶解させ、氷
冷下でトリエチルアミン１８μlで中和した。これに、B
oc-(2S,3S)-AHPBA-OH３８mg、Bop試薬５７mg、トリエチ
ルアミン３６μlを加え、２時間撹拌し、実施例４６と
同様の後処理により、標記化合物５７mgを得た。 TLC：Rf ０.７７（クロロホルム：メタノール＝９：１)
【００７２】〔工程４〕 Boc-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Pro-I
le-NH-CH2-CH(CH3)2 〔工程３〕で得られた保護ペプチド５１mgに４Ｎ-塩化
水素ジオキサン溶液５mlを加え、室温で６０分間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ５mlに再溶解させ、氷
冷下でトリエチルアミン１３μlで中和した。これに、B
oc-Asn-ONp ６４mg、HOBt１４mg、N-メチルモルホリン
２０μlを加え、１４時間撹拌し、実施例５０の〔工程
２〕と同様の後処理により、標記化合物４５mgを得た。 TLC：Rf ０.３９（クロロホルム：メタノール＝９：１) FAB-MS：６７５(M+1)
【００７３】（実施例５２）Boc-Val-(2R,3S)-AHPBA-Ph
e-Val-NH-CH2-CH(CH3)2 〔工程１〕 Boc-Val-NH-CH2-CH(CH3)2 Boc-Val-OH ２.０gのＤＭＦ溶液に、氷冷下で、イソブ
チルアミン０.９２ml、HOBt１.４０g及びＤＣＣ２.２８
gを加え、１４時間撹拌し、実施例５１の〔工程１〕と
同様の後処理により、標記化合物１.８９gを得た。
【００７４】〔工程２〕 Boc-Phe-Val-NH-CH2-CH(CH3)2 〔工程１〕で得た保護ペプチド１.８９gにアニソール９
００μlの存在下に、４Ｎ-塩化水素ジオキサン溶液３５
mlを加え、６０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した
後、ＤＭＦ３mlに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミ
ンで中和した。これに、Boc-Phe-OH１.８５g、HOBt１.
０６g及びＤＣＣ１.７２gを加え、１４時間撹拌した。
反応液を濾過、減圧濃縮し得られた残渣にH2O を加え、
得られた固体を水洗、ＴＨＦ/エーテルから再沈殿して
標記化合物２.２０gを得た。
【００７５】〔工程３〕 Boc-(2R,3S)-AHPBA-Phe-Val-N
H-CH2-CH(CH3)2 〔工程２〕で得た保護ペプチド３００mgに４Ｎ-塩化水
素ジオキサン溶液１０mlを加え、室温で６０分間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮した後、ＤＭＦ１０mlに再溶解さ
せ、氷冷下でトリエチルアミン９９μlで中和した。こ
れに、Boc-(2R,3S)-AHPBA-OH２１１mg、Bop試薬３１６m
g、トリエチルアミン１９８μlを加え、２時間撹拌し、
実施例３０の〔工程４〕と同様の後処理により、標記化
合物９４mgを得た。 TLC： Rf ０.４１（クロロホルム：メタノール＝９：
１)
【００７６】〔工程４〕 Boc-Val-(2R,3S)-AHPBA-Phe-V
al-NH-CH2-CH(CH3)2 〔工程３〕で得た保護ペプチド３０mgに４Ｎ-塩化水素
ジオキサン溶液５mlを加え、室温で６０分間撹拌した。
反応液を減圧濃縮した後、ＤＭＦ３mlに再溶解させ、氷
冷下でトリエチルアミン７μlで中和した。これに、Boc
-Val-OH１１mg、Bop試薬２２mg、トリエチルアミン１４
μlを加え、２時間撹拌し、実施例５０の〔工程２〕と
同様の後処理を行い、生じた沈殿をDMF/エーテルから再
沈殿して標記化合物 17mgを得た。 TLC： Rf ０.８８（クロロホルム：メタノール＝９：
１) FAB-MS：６９６(M+1)
【００７７】（実施例５３）C6H5-CH2-O-C0-Val-(2R,3
S)-AHPBA-Phe-Val-NH-CH2-CH(CH3) 実施例５２の〔工程３〕で得た保護ペプチド３０mgに、
４Ｎ-塩化水素ジオキサン溶液５mlを加え、室温で６０
分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ３mlに再溶
解させ、氷冷下でトリエチルアミン７μlで中和した。
これに、ベンジルオキシカルボニル-Val-OH・DCHA２１m
g、Bop試薬２２mg、トリエチルアミン７μlを加え、２
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にH2
O を加え、生じた沈殿物を水洗、ＴＨＦ/エーテルから
再沈殿して標記化合物６mgを得た。 TLC：Rf ０.８８（クロロホルム：メタノール＝２０：
１) FAB-MS：７３０(M+1)
【００７８】（実施例５４）C6H5-CH2-O-C0-Val-(2R,3
S)-AHPBA-Phe-NH-CH2-CH(CH3)2 〔工程１〕 Boc-Phe-NH-CH2-CH(CH3)2 Boc-Phe-OH ２.０g、トリエチルアミン１.１５ml、クロ
ロギ酸イソブチル１.０８mlから調整した混合酸無水物
のＤＭＦ溶液に、氷冷下でイソブチルアミン１.５０ml
を加え、１４時間撹拌し、実施例５１の〔工程１〕と同
様の後処理により、標記化合物１.９１gを得た。 TLC： Rf ０.８２（クロロホルム：メタノール＝２０：
１)
【００７９】〔工程２〕 Boc-(2R,3S)-AHPBA-Phe-NH-CH
2-CH(CH3)2 〔工程１〕で得た保護ペプチド１００mgに、４Ｎ-塩化
水素ジオキサン溶液５mlを加え、室温で６０分間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ５mlに再溶解させ、氷
冷下でトリエチルアミン４３μlで中和した。これに、B
oc-(2R,3S)-AHPBA-OH９２mg、Bop試薬１３８mg、トリエ
チルアミン８７μlを加え、２時間撹拌した。反応液を
減圧濃縮し得られた残渣にH2O を加え、生じた沈殿物を
水洗、ＤＭＦ/エーテルから再沈殿して標記化合物９８m
gを得た。 TLC：Rf ０.８９（クロロホルム：メタノール＝９：１)
【００８０】〔工程３〕 C6H5-CH2-O-C0-Val-(2R,3S)-A
HPBA-Phe-NH-CH2-CH(CH3)2 〔工程２〕で得た保護ペプチド３０mgに、４Ｎ-塩化水
素ジオキサン溶液５mlを加え、室温で６０分間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ３mlに再溶解させ、氷
冷下でトリエチルアミン８μlで中和した。これに、ベ
ンジルオキシカルボニル-Val-OH・DCHA２６mg、Bop試薬
２７mg、トリエチルアミン８μlを加え、２時間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し得られた残渣にH20 を加え、生
じた沈殿物を水洗、ＴＨＦ/エーテルから再沈澱して標
記化合物１０mgを得た。 TLC：Rf ０.３６（クロロホルム：メタノール＝２０：
１) FAB-MS：６３１(M+1)
【００８１】（実施例５５）ベンジルオキシカルボニル
-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-tBu 〔工程１〕Boc-Pro-NH-tBu Boc-Pro-OH０.５０ｇのＤＭＦ溶液に、氷冷下で、tert-
ブチルアミン０.２４ml、HOBt０.３６ｇおよびEDC塩酸
塩０.５３ｇを加え、１４時間撹拌し、実施例２８の
〔工程２〕と同様の後処理により、標記化合物３７３mg
を得た。 TLC：Rf ０.４１（クロロホルム：メタノール＝２０：
１)
【００８２】〔工程２〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-tBu 〔工程１〕で得た保護ペプチド１００mgに、４Ｎ-塩化
水素ジオキサン溶液４mlを加え、室温で６０分間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ５mlに再溶解させ、氷
冷下でトリエチルアミン５２μlで中和した。これに、B
oc-(2S,3S)-AHPBA-OH１００mg、Bop試薬１６４mg、トリ
エチルアミン１０４μlを加え、２時間撹拌し、実施例
４６と同様の後処理を行い、ヘキサンから結晶化して標
記化合物６９mgを得た。 TLC：Rf ０.３８（クロロホルム：メタノール＝９：１)
【００８３】〔工程３〕ベンジルオキシカルボニル-Asn
-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-tBu 〔工程２〕で得た保護ペプチド３０mgに４Ｎ-塩化水素
ジオキサン溶液３mlを加え、室温で６０分間撹拌した。
反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ３mlに再溶解させ、氷冷下
でトリエチルアミン９.３μlで中和した。これに、ベン
ジルオキシカルボニル-Asn-ONp５２mg、HOBt２１mg、Ｎ
-メチルモルホリン１５μlを加えて、１４時間撹拌し、
実施例４９と同様の後処理により、標記化合物２２mgを
得た。ただし、結晶化にはエーテル−ヘキサン混液を用
いた。 TLC：Rf 0.29 （クロロホルム：メタノール＝9:1) FAB-MS：５９６(M+1)
【００８４】（実施例５６）C6H5-CH2-O-CO-Asn-(2R,3
S)-AHPBA-Pro-NH-tBu 実施例５５に準じて合成し、標記化合物を得た。 分析 HPLC 保持時間：１８.３６分(条件は実施例３５と
同じ） FAB-MS：５９６(M+1)
【００８５】（実施例５７）３−フェニルプロピオニル
-Asn-(2S,3S)-ACHBA-Pro-Ile-Val-NH2 〔工程１〕(2S,3S)-3-N-tert-ブトキシカルボニルアミ
ノ-4-シクロヘキシル-2-ヒドロキシブタン酸 Boc-(2S,3S)-AHPBA-OH１４８mgをエタノール２.５mlに
溶解させ、５％Rh/Al2O3１５mgを加え、４.５kg/cm2の
水素雰囲気下に、室温で５日間攪拌した。セライトを用
いて触媒を濾過分離し、減圧濃縮して、標記化合物(以
下「Boc-(2S,3S)-ACHBA-OH」と略する)を得た。
【００８６】〔工程２〕３−フェニルプロピオニル-Asn
-(2S,3S)-ACHBA-Pro-Ile-Val-NH2 〔工程１〕で合成したBoc-(2S,3S)-ACHBA-OHを用いて、
実施例１６の〔工程３〕に準じて、固相法により標記化
合物を合成した。 分析 HPLC 保持時間：１９.４６分（条件は実施例３５
と同じ） FAB-MS：７５６(M＋1)
【００８７】（実施例５８）３−フェニルプロピオニル
-Asn-(2R,3S)-ACHBA-Pro-Ile-Val-NH2 〔工程１〕(2R,3S)-3-N-tert- ブトキシカルボニルアミ
ノ-4- シクロヘキシル-2-ヒドロキシブタン酸 Boc-(2R,3S)-AHPBA-OH１４８mgをエタノール２.５mlに
溶解させ、５%Rh/Al2O3１５mgを加え、４.５kg/cm2の水
素雰囲気下に、室温で５日間攪拌した。セライトを用い
て触媒を濾過分離し、減圧濃縮して、標記化合物(以下
「Boc-(2R,3S)-ACHBA-OH」と略する)を得た。
【００８８】〔工程２〕３−フェニルプロピオニル-Asn
-(2R,3S)-ACHBA-Pro-Ile-Val-NH2 〔工程１〕で合成したBoc-(2R,3S)-ACHBA-OHを用いて、
実施例１６の〔工程３〕に準じて、固相法により標記化
合物を合成した。 分析 HPLC 保持時間：２１.４１分（条件は実施例３５
と同じ） FAB-MS：７５６(M＋1)
【００８９】（実施例５９）３−フェニルプロピオニル
-His-(2S,3S)-AHPBA-Pro-Ile-Val-NH2 実施例１６の〔工程３〕に準じ、固相法により標記ペプ
チド誘導体を合成した。 分析 HPLC 保持時間：１５.２２分(条件は実施例３５と
同じ） FAB-MS：７７３(M+1)
【００９０】（実施例６０）３-フェニルプロピオニル-
Ser(Me)-(2S,3S)-AHPBA-Pro-Ile-Val-NH2 〔工程１〕Boc-Ser(Me)-OH・DCHA Boc-Ser-OH２.００ｇのＤＭＦ溶液に、氷冷下で、水素
化ナトリウム（６０％、オイル懸濁）０.８６ｇを加
え、そのまま３０分撹拌した。その溶液にヨウ化メチル
０.７２mlを加え、３時間撹拌した。反応液をクエン酸
で中和した後、反応液を減圧濃縮し得られた残渣を酢酸
エチルに再溶解した。これを５％クエン酸水溶液、飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝１０：１）に付し、精製後、
ジシクロヘキシルアミン塩としてｎ-ヘキサンから結晶
化させ標記化合物０.７９ｇを得た。 TLC：Rf ０.４５（クロロホルム：メタノール：酢酸＝
９：１：０.５)
【００９１】〔工程２〕３-フェニルプロピオニル-Ser
(Me)-(2S,3S)-AHPBA-Pro-Ile-Val-NH2 実施例１６の〔工程３〕に準じ、固相法により標記ペプ
チド誘導体を合成した。 分析 HPLC 保持時間：２０.５４分（条件は実施例３５
と同じ） FAB-MS：７３７(M＋1)
【００９２】（実施例６１）３-フェニルプロピオニル-
Smc(O)-(2S,3S)-AHPBA-Pro-Ile-Val-NH2 〔工程１〕N-(tert-ブトキシカルボニル)メタンスルフ
ィニルアラニン Ｓ-メチル-Ｌ-システイン１.０ｇを精製水１０mlに懸濁
し、氷冷下にトリエチルアミン１.５４mlを加えたの
ち、Boc2O １.９４ｇのＴＨＦ１０ml溶液を加え、１４
時間撹拌した。反応液をエーテル洗浄した後、水層を半
量まで濃縮した。クエン酸にてpH２〜３とし、酢酸エチ
ルで抽出し飽和食塩水で洗浄した。これに過ホウ酸ナト
リウム四水和物１.３６gの水溶液を加え一夜撹拌し、有
機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去して得られた油状残渣にエーテル
を加え、結晶化させて標記化合物１.３３ｇを得た。 TLC：Rf ０.５１（n-BuOH：酢酸：ピリジン：H2O ＝
４：１：１：２)
【００９３】〔工程２〕３-フェニルプロピオニル-Smc
(O)-(2S,3S)-AHPBA-Pro-Ile-Val-NH2 実施例１６の〔工程３〕に準じ、固相法により標記ペプ
チド誘導体を合成した。 分析 HPLC 保持時間：１７.８６分と１８.６１分（条件
は実施例３５と同じ） FAB-MS：７６９(M＋1)
【００９４】（実施例６２）３-フェニルプロピオニル-
Msa-(2S,3S)-AHPBA-Pro-Ile-Val-NH2 〔工程１〕N-(tert-ブトキシカルボニル)メタンスルホ
ニルアラニン N-(tert-ブトキシカルボニル)メタンスルフィニルアラ
ニン３００mgをクロロホルム２mlに溶解し、m-クロロ過
安息香酸２０６mgを加え、１４時間撹拌した。反応液を
濾過、濃縮後、エーテル−ヘキサン混液を加えて結晶化
し、標記化合物２６７mgを得た。 TLC：Rf ０.６０（n-BuOH：酢酸：ピリジン：H2O ＝
４：１：１：２)
【００９５】〔工程２〕３-フェニルプロピオニル-Msa-
(2S,3S)-AHPBA-Pro-Ile-Val-NH2 実施例１６の〔工程３〕に準じ、固相法により標記ペプ
チド誘導体を合成した。 分析 HPLC 保持時間：１９.２１分（条件は実施例３５
と同じ） FAB-MS：７８５(M＋1)
【００９６】（実施例６３）Fmoc-Asn-(2S,3S)-AHPBA-P
ro-Ile-Val-NH2 実施例１６の〔工程３〕に準じ、固相法により標記ペプ
チド誘導体を合成した。 分析 HPLC 保持時間：２２.５７分（条件は実施例３５
と同じ） FAB-MS：８４０(M＋1)
【００９７】（実施例６４）１-ナフトキシアセチル-As
n-(2S,3S)-AHPBA-Pro-Ile-Val-NH2 実施例１６の〔工程３〕に準じ、固相法により標記ペプ
チド誘導体を合成した。 分析 HPLC 保持時間：２０.０６分（条件は実施例３５
と同じ） FAB-MS：８０２(M＋1)
【００９８】（実施例６５）フランカルボニル-Asn-(2
S,3S)-AHPBA-Pro-Ile-Val-NH2 実施例１６の〔工程３〕に準じ、固相法により標記ペプ
チド誘導体を合成した。 分析 HPLC 保持時間：１２.９２分（条件は実施例３５
と同じ） FAB-MS: 712 (M＋1)
【００９９】（実施例６６）ピラジンカルボニル-Asn-
(2S,3S)-AHPBA-Pro-Ile-Val-NH2 実施例１６の〔工程３〕に準じ、固相法により標記ペプ
チド誘導体を合成した。 分析 HPLC 保持時間：１１.５４分（条件は実施例３５
と同じ） FAB-MS：７２４(M＋1)
【０１００】（実施例６７）チオフェンカルボニル-Asn
-(2S,3S)-AHPBA-Pro-Ile-Val-NH2 実施例１６の〔工程３〕に準じ、固相法により標記ペプ
チド誘導体を合成した。 分析 HPLC 保持時間：１４.１８分（条件は実施例３５
と同じ） FAB-MS：７２８(M＋1)
【０１０１】（実施例６８）(L)-インドリン- ２- カル
ボニル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Pro-Ile-Val-NH2 実施例１６の〔工程３〕に準じ、固相法により標記ペプ
チド誘導体を合成した。 分析 HPLC 保持時間：１４.４１分（条件は実施例３５
と同じ） FAB-MS：７６３(M＋1)
【０１０２】（実施例６９〜７０）(D)-または(L)-１,
２,３,４-テトラヒドロイソキノリンカルボニル-Asn-(2
S,3S)-AHPBA-Pro-Ile-Val-NH2 実施例１６の〔工程３〕に準じ、固相法により標記ペプ
チド誘導体を合成した。 分析 HPLC 保持時間（実施例６９）：１１.１７分（条
件は実施例３５と同じ） 分析 HPLC 保持時間（実施例７０）：１２.５２分（条
件は実施例３５と同じ） FAB-MS：７７７(M＋1)
【０１０３】（実施例７１）３-フェニルプロピオニル-
Asn-(2S,3S)-AHPBA(OMe)-Pro-Ile-Val-NH2 実施例１６の〔工程３〕に準じ、固相法により標記化合
物を合成した。上記式中のAHPBA(OMe)は３-アミノ-２-
ヒドロキシ-４-(p-メトキシフェニル)ブタン酸残基を意
味する。 分析 HPLC 保持時間：１８.０１分（条件は実施例３５
と同じ） FAB-MS：７８０(M＋1)
【０１０４】（実施例７２）３-フェニルプロピオニル-
Met(O)2-(2S,3S)-AHPBA-Pro-Ile-Val-NH2 実施例１６の〔工程３〕に準じ、固相法により標記ペプ
チド誘導体を合成した。 分析 HPLC 保持時間：１８.６８分（条件は実施例３５
と同じ） FAB-MS：７９９(M＋1)
【０１０５】（実施例７３）３-フェニルプロピオニル-
Ser-(2S,3S)-AHPBA-Pro-Ile-Val-NH2 実施例１６の〔工程３〕に準じ、固相法により標記ペプ
チド誘導体を合成した。 分析 HPLC 保持時間：１８.１７分（条件は実施例３５
と同じ） FAB-MS：７２３(M＋1)
【０１０６】（実施例７４）３-フェニルプロピオニル-
Leu-(2S,3S)-AHPBA-Pro-Ile-Val-NH2 実施例１６の〔工程３〕に準じ、固相法により標記ペプ
チド誘導体を合成した。 分析 HPLC 保持時間：２５.０３分（条件は実施例３５
と同じ） FAB-MS：７４９(M＋1)
【０１０７】（実施例７５）３-フェニルプロピオニル-
Asn-(2S,3S)-AHPBA-Pro-Gln-Ile-NH2 実施例１６の〔工程３〕に準じ、固相法により標記ペプ
チド誘導体を合成した。 分析 HPLC 保持時間：２１.７８分（条件は実施例３５
と同じ） FAB-MS：７７９(M＋1)
【０１０８】（実施例７６）３-フェニルプロピオニル-
Asn-(2S,3S)-AHPBA-Pro-Val-NH2 実施例１６の〔工程３〕に準じ、固相法により標記ペプ
チド誘導体を合成した。 分析 HPLC 保持時間：１４.７８分（条件は実施例３５
と同じ） FAB-MS：６３７(M＋1)
【０１０９】（実施例７７）３−フェニルプロピオニル
-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Pro-Ile-NH2 実施例１６の〔工程３〕に準じ、固相法により標記ペプ
チド誘導体を合成した。 分析 HPLC 保持時間：１６.１３分（条件は実施例３５
と同じ） FAB-MS：６５１(M＋1)
【０１１０】（実施例７８）ベンジルオキシカルボニル
-Asn-(2S,3S)-AHPBA-(L)Pip-NH-tBu （実施例７９）ベンジルオキシカルボニル-Asn-(2S,3S)
-AHPBA-(D)Pip-NH-tBu 〔工程１〕Boc-(DL)Pip-NH-tBu Ｎ-(t-ブトキシカルボニル)-(DL)-ピペコリン酸０.２０
ｇのＤＭＦ溶液に、氷冷下で、tert−ブチルアミン９２
μl、HOBt１３４mg及びEDC塩酸塩２００mgを加え、１４
時間撹拌し、実施例３０の〔工程３〕と同様の後処理に
より、標記化合物１０８mgを得た。 TLC：Rf ０.３９（クロロホルム：メタノール＝２０：
１）
【０１１１】〔工程２〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-(DL)-Pip-N
H-tBu 〔工程１〕で得た保護ペプチド１００mgに、４Ｎ-塩化
水素ジオキサン溶液４mlを加え、室温で６０分間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ５mlに再溶解させ、氷
冷下でトリエチルアミン４９μlで中和した。これに、B
oc-(2S,3S)-AHPBA-OH１０４mg、Bop試薬１５６mg、トリ
エチルアミン９８μｌを加え、２時間撹拌し、実施例４
６と同様の後処理により、標記化合物１０９mgを得た。 TLC：Rf ０.６５（クロロホルム：メタノール＝９：
１）
【０１１２】〔工程３〕ベンジルオキシカルボニル-Asn
-(2S,3S)-AHPBA-(L)-Pip-NH-tBu及びベンジルオキシカ
ルボニル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-(D)-Pip-NH-tBu 〔工程２〕で得た保護ペプチド１００mgに４Ｎ-塩化水
素ジオキサン溶液５mlを加え、室温で６０分間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ５mlに再溶解させ、氷
冷下でトリエチルアミン３０μlで中和した。これに、
ベンジルオキシカルボニル−Asn-ONp１６９mg、HOBt６
６mg、Ｎ-メチルモルホリン４８μlを加え、１４時間撹
拌し、実施例５５の〔工程３〕と同様の後処理により、
ベンジルオキシカルボニル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-(DL)-Pi
p-NH-tBu５８mgを得た。 TLC：Rf ０.５５（クロロホルム：メタノール＝９：
１） 得られた混合物を、メタノールに溶解させ、逆相HPLCで
分取精製、凍結乾燥することにより、ベンジルオキシカ
ルボニル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-(L)-Pip-NH-tBu及びベン
ジルオキシカルボニル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-(D)-Pip-NH-
tBuを得た。 FAB-MS：６１０(M＋1)
【０１１３】（実施例８０）Boc-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Pr
o-NH-tBu 実施例５５の〔工程２〕で得た保護ペプチド８５mgに、
４Ｎ-塩化水素ジオキサン溶液３mlを加え、室温で６０
分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ３mlに再溶
解させ、氷冷下でトリエチルアミン27μlで中和した。
これに、Boc-Asn-ONp１３４mg、HOBt５８mg、Ｎ−メチ
ルモルホリン４２μｌを加え、１４時間撹拌し、実施例
５５の〔工程３〕と同様の後処理により、標記化合物５
１mgを得た。 TLC：Rf ０.３３（クロロホルム：メタノール＝９：
１）
【０１１４】（実施例８１）１-ナフチルメチルオキシ
カルボニル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-tBu 〔工程１〕１-ナフチルメチル=４-ニトロフェニル=カル
ボナート １-ナフチルメタノール１.０ｇのピリジン５ml溶液に、
氷冷下にて４-ニトロフェニル＝クロロホルマート１.２
７ｇを加え３時間撹拌した。精製水、酢酸エチルそれぞ
れ２０mlを加え、酢酸エチル層を精製水で洗浄した。無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣に
エタノールを加え結晶化させ標記化合物１.０８ｇを得
た。 TLC：Rf ０.８１（クロロホルム）
【０１１５】〔工程２〕1-ナフチルメチルオキシカルボ
ニル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-tBu 実施例５５の〔工程２〕で得た保護ペプチド３０mgに、
４Ｎ-塩化水素ジオキサン溶液３mlを加え、室温で６０
分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ３mlに再溶
解させ、氷冷下でトリエチルアミン８μlで中和した。
これに、〔工程１〕で得た１-ナフチルメチル=４-ニト
ロフェニル=カルボナート３５mg、Ｎ-メチルモルホリン
１２μlを加え、１４時間撹拌し、実施例４９と同様の
後処理により、標記化合物５mgを得た。 TLC：Rf ０.４０（クロロホルム：メタノール＝９：
１） FAB-MS：６４６(M+1)
【０１１６】（実施例８２）ベンジルオキシカルボニル
-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 〔工程１〕Boc-Thz-NH-tBu Ｎ-(t-ブトキシカルボニル)-１,３-チアゾリジン-４-カ
ルボン酸０.１０ｇのＤＭＦ溶液に、氷冷下で、tert-ブ
チルアミン４５μl、HOBt６６mg及びEDC塩酸塩９８mgを
加えて１４時間撹拌し、実施例３３の〔工程３〕と同様
の後処理により、標記化合物９０mgを得た。 TLC：Rf ０.４３（クロロホルム：メタノール＝２０：
１）
【０１１７】〔工程２〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 〔工程１〕で得た保護ペプチド５０mgにアニソール２５
μl、１,２-エタンジチオール１４μl、４Ｎ-塩化水素
ジオキサン溶液３mlを加え、室温で６０分間撹拌した。
反応液を減圧濃縮後、エーテル-ヘキサン混液で洗浄、
ＤＭＦ５mlに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン２
４μlで中和した。これに、Boc-(2S,3S)-AHPBA-OH５１m
g、Bop試薬７７mg、トリエチルアミン４８μlを加え２
時間撹拌し、実施例２８の〔工程３〕と同様の後処理を
行い、ヘキサンから結晶化して標記化合物５１mgを得
た。 TLC：Rf ０.６４（クロロホルム：メタノール＝９：
１）
【０１１８】〔工程３〕ベンジルオキシカルボニル−As
n-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 〔工程２〕で得た保護ペプチド５１mgにアニソール２５
μl、１,２-エタンジチオール１０μｌ、４Ｎ-塩化水素
ジオキサン溶液３mlを加え、室温で６０分間撹拌した。
反応液を減圧濃縮後、エーテル-ヘキサン混液で洗浄、
ＤＭＦ５mlに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン１
５μlで中和した。これに、ベンジルオキシカルボニル-
Asn-ONp８５mg、HOBt３４mg、Ｎ-メチルモルホリン２４
μｌを加え、１４時間撹拌し、実施例４９と同様の後処
理により、粗生成物２０mgを得た。得られた結晶７mg
を、メタノールに溶解させ、逆相HPLCで分取精製、凍結
乾燥することにより、標記化合物４mgを得た。 分析 HPLC 保持時間：２１.３７分（条件は実施例３５
と同じ） FAB-MS：６１４(M＋1)1 H-NMR(CDCl3,500Hz) ：図１に示す通り。
【０１１９】（実施例８３）ベンジルオキシカルボニル
-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-CH2-tBu 〔工程１〕Boc-Pro-NH-CH2-tBu Boc-Pro-OH１.００gのＤＭＦ溶液に、氷冷下で、neo-ペ
ンチルアミン０.５８ml、HOBt０.７１g及びEDC塩酸塩
１.０６ｇを加え、１４時間撹拌し、実施例３０の〔工
程３〕と同様の後処理により、標記化合物６０５mgを得
た。 TLC：Rf ０.５６（クロロホルム：メタノール＝２０：
１）
【０１２０】〔工程２〕ベンジルオキシカルボニル-Asn
-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-CH2-tBu 〔工程１〕で得られた保護アミノ酸を用い、実施例５５
に準じた方法により標記ペプチド誘導体を合成した。 分析 HPLC 保持時間：２１.２４分（条件は実施例３５
と同じ） FAB-MS：６１０(M＋1)
【０１２１】（実施例８４）ベンジルオキシカルボニル
−Asn-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-C6H11 〔工程１〕Boc-Pro-NH-C6H11 Boc-Pro-OH１.００ｇのＤＭＦ溶液に、氷冷下でシクロ
ヘキシルアミン０.５３ml、HOBt０.６３ｇ及びEDC塩酸
塩１.０７ｇを加え、１４時間撹拌し、実施例３０の
〔工程３〕と同様の後処理により、標記化合物８５３mg
を得た。 TLC：Rf ０.７７（クロロホルム：メタノール＝２０：
１）
【０１２２】〔工程２〕ベンジルオキシカルボニル−As
n-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-C6H11 〔工程１〕で得られた保護アミノ酸を用い、実施例５５
に準じた方法により標記ペプチド誘導体を合成した。 TLC：Rf ０.４４（クロロホルム：メタノール＝９：
１） FAB-MS：６２２(M＋1)
【０１２３】（実施例８５）ベンジルオキシカルボニル
-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-CH(CH3)2 〔工程１〕Boc-Pro-NH-CH(CH3)2 Boc-Pro-OH１.００ｇのＤＭＦ溶液に、氷冷下で、イソ
プロピルアミン０.４０ml、HOBt０.７１ｇ及びEDC塩酸
塩１.０６ｇを加え、１４時間撹拌し、実施例２８の
〔工程２〕と同様の後処理により、標記化合物６５４mg
を得た。 TLC：Rf ０.４１（クロロホルム：メタノール＝２０：
１）
【０１２４】〔工程２〕ベンジルオキシカルボニル-Asn
-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-CH(CH3)2 工程１で得られた保護ペプチドを用い、実施例５５に準
じた方法により標記ペプチド誘導体を合成した。 分析 HPLC 保持時間：１７.５７分（条件は実施例３５
と同じ） FAB-MS：５８２(M＋1)
【０１２５】（実施例８６）ベンジルオキシカルボニル
-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Pro-O-tBu 〔工程１〕ベンジルオキシカルボニル-Asn-(2S,3S)-AHP
BA-O-ベンジル 実施例１６の〔工程１〕で得たBoc-(2S,3S)AHPBA-O-ベ
ンジル１９０mgに、４Ｎ-塩化水素ジオキサン溶液１０m
lを加え、室温で６０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮
後、ＤＭＦ３mlに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミ
ン６９μlで中和した。これにベンジルオキシカルボニ
ル-Asn-ONp２８６mg、HOBt１１３mg、Ｎ-メチルモルホ
リン８１μlを加え、１４時間撹拌した。反応液を減圧
濃縮し得られた残渣に精製水を加え、生じた沈澱物を精
製水で良く洗浄した。これをＤＭＦ／エーテルから再沈
澱して標記化合物２４０mgを得た。 TLC：Rf ０.６０（クロロホルム：メタノール：水＝
８：３：１ 下層）
【０１２６】〔工程２〕ベンジルオキシカルボニル−As
n-(2S,3S)-AHPBA-OH 工程１で得られた保護ペプチド 230mgをDMF ３mlに溶解
し、氷冷下１Ｎ-水酸化ナトリウム水溶液０.５２mlを加
え２時間撹拌した。クエン酸を加え中和後、反応液を減
圧濃縮した。残渣に５％クエン酸水溶液を加え生じた沈
澱物を、ＤＭＦ／エーテルから再沈澱して標記化合物１
４０mgを得た。 TLC：Rf ０.５９（n-BuOH：酢酸：ピリジン：H2O ＝
４：１：１：２) 〔工程３〕ベンジルオキシカルボニル−Asn-(2S,3S)AHP
BA-Pro-O-tBu H-Pro-O-tBu 塩酸塩１９mgをＤＭＦ２mlに溶解させ、氷
冷下でトリエチルアミン１３μｌで中和した。これにベ
ンジルオキシカルボニル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-OH ２０m
g、Bop試薬２０mg、トリエチルアミン２６μｌを加え２
時間撹拌し、実施例４９と同様の後処理により、標記化
合物２２mgを得た。ただし、結晶化にはヘキサンを用い
た。 TLC：Rf ０.４８（クロロホルム：メタノール＝９：１) FAB-MS：５９７(M＋1)1 H-NMR(CDCl3,500MHz)：図２に示す通り。
【０１２７】（実施例８７）ベンジルオキシカルボニル
−Asn-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-tAmyl 〔工程１〕Boc-Pro-NH-tAmyl Boc-Pro-OH０.５０ｇのＤＭＦ溶液に、氷冷下で、tert-
アミルアミン０.２７ml、HOBt０.３６ｇ及びEDC塩酸塩
０.５３ｇを加え、１４時間撹拌し、実施例２８の〔工
程２〕と同様の後処理により、標記化合物４４８mgを得
た。 TLC：Rf ０.５６（クロロホルム：メタノール＝２０：
１）
【０１２８】〔工程２〕ベンジルオキシカルボニル-Asn
-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-tAmyl 〔工程１〕で得た保護ペプチド２０mgに４Ｎ-塩化水素
ジオキサン溶液３mlを加え、室温で６０分間撹拌した。
反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ３mlに再溶解させ、氷冷下
でトリエチルアミン１０μlで中和した。これにベンジ
ルオキシカルボニル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-OH ３１mg、Bo
p試薬３１mg、トリエチルアミン２０μlを加え２時間撹
拌し、実施例５５の〔工程３〕と同様の後処理により、
標記化合物３３mgを得た。 分析 HPLC 保持時間：２１.９８分（条件は実施例３５
と同じ） FAB-MS ：６１０(M＋1)
【０１２９】（実施例８８）ベンジルオキシカルボニル
-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-cyclopropyl 〔工程１〕Boc-Pro-NH-cyclopropyl Boc-Pro-OH０.５０ｇのジメチルホルムアミド溶液に、
氷冷下で、シクロプロピルアミン０.１６ml、HOBt０.３
６ｇ及びEDC塩酸塩０.５３ｇを加え、１４時間撹拌し、
実施例３０の〔工程３〕と同様の後処理により、標記化
合物２４５mgを得た。 TLC：Rf ０.４７（クロロホルム：メタノール＝２０：
１） 〔工程２〕ベンジルオキシカルボニル-Asn-(2S,3S)-AHP
BA-Pro-NH-cyclopropyl 〔工程１〕で得られた保護アミノ酸を用い、実施例８７
に準じた方法により標記ペプチド誘導体を合成した。 TLC：Rf ０.６０（クロロホルム：メタノール：水＝
８：３：１ 下層） FAB-MS：５８０(M＋1)
【０１３０】（実施例８９）ベンジルオキシカルボニル
-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-CH(C2H5)2 〔工程１〕Boc-Pro-NH-CH(C2H5)2 Boc-Pro-OH０.５０ｇのＤＭＦ溶液に、氷冷下で、１-エ
チルプロピルアミン０.２７ml、HOBt０.３６ｇ及びEDC
塩酸塩０.５３ｇを加え、１４時間撹拌し、実施例３０
の〔工程３〕と同様の後処理により、標記化合物３２４
mgを得た。 TLC：Rf ０.５７（クロロホルム：メタノール＝２０：
１） 〔工程２〕ベンジルオキシカルボニル-Asn-(2S,3S)-AHP
BA-Pro-NH-CH(C2H5)2 〔工程１〕で得られた保護アミノ酸を用い、実施例８７
に準じた方法により標記ペプチド誘導体を合成した。 TLC：Rf ０.４８（クロロホルム：メタノール＝９：
１） FAB-MS：６１０(M＋1)
【０１３１】（実施例９０）１-ナフチルメチルオキシ
カルボニル-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-tBu 〔工程１〕Boc-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-tBu 実施例５５の〔工程２〕で得た保護ペプチド３０mgに４
Ｎ-塩化水素ジオキサン溶液３mlを加え、室温で６０分
間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ３mlに再溶解
させ、氷冷下でトリエチルアミン１０μlで中和した。
これに、Boc-Msa-OH１８mg、Bop試薬３０mg、トリエチ
ルアミン１９μlを加え２時間撹拌し、実施例８６の
〔工程３〕と同様の後処理により、標記化合物２７mgを
得た。 TLC：Rf ０.５２（クロロホルム：メタノール＝９：
１） 〔工程２〕１-ナフチルメチルオキシカルボニル-Msa-(2
S,3S)-AHPBA-Pro-NH-tBu 〔工程１〕で得られた保護ペプチドを用い、実施例８１
に準じた方法にてより標記ペプチド誘導体を合成した。 TLC：Rf ０.５０（クロロホルム：メタノール＝９：
１） FAB-MS：６８１(M＋1)
【０１３２】（実施例９１）１−ナフチルオキシアセチ
ル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-tBu 実施例８０で得た保護ペプチド２２mgに、４Ｎ-塩化水
素ジオキサン溶液３mlを加え、室温で６０分間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ３mlに再溶解させ、氷
冷下でトリエチルアミン５.４μlで中和した。これに、
１-ナフトキシ酢酸８mg、Bop試薬１７mg、トリエチルア
ミン１１μlを加え２時間撹拌し、実施例５０の〔工程
２〕と同様の後処理により粗精製の標記化合物２３mgを
得た。得られた結晶８mgをメタノールに溶解させ、逆相
HPLCで分取精製、凍結乾燥することにより、標記化合物
４mgを得た。 分析 HPLC 保持時間：２３.１４分（条件は実施例３５
と同じ） FAB-MS：６４６(M＋1)
【０１３３】（実施例９２）Fmoc-Asn-(2S,3S)-AHPBA-P
ro-NH-tBu 実施例５５の〔工程２〕で得た保護ペプチド３０mgに４
Ｎ-塩化水素ジオキサン溶液３mlを加え、室温で６０分
間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ３mlに再溶解
させ、氷冷下でトリエチルアミン９.３μlで中和した。
これに、Fmoc-Asn-O-ペンタフルオロフェニル７０mg、H
OBt２１mg、Ｎ−メチルモルホリン１５μlを加え、１４
時間撹拌し、実施例５０の〔工程２〕と同様の後処理に
より得られた粗生成物８５mgのうち、１２mgをメタノー
ルに溶解させ、逆相HPLCで分取精製、凍結乾燥すること
により、標記化合物４.８mgを得た。 TLC：Rf ０.３６（クロロホルム：メタノール＝９：
１） FAB-MS：６８４(M＋1)
【０１３４】（実施例９３）ベンジルオキシカルボニル
-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Pro-Aib-NH2 〔工程１〕Boc-Aib-NH2 ２-Ｎ-(t-ブトキシカルボニル-アミノイソ酪酸(Boc-Aib
-OH)１.００ｇのＤＭＦ溶液に、−１０〜−２０℃で、
トリエチルアミン０.７５ml、クロロぎ酸イソブチル０.
７０mlを加え、１０分間撹拌した。濃アンモニア水（28
％）１.０３mlを加え、そのまま２時間撹拌した。反応
液を減圧濃縮し得られた残渣に精製水を加え、生じた沈
澱物を精製水で良く洗浄した。これを、テトラヒドロフ
ラン／エーテルから再沈澱してBoc-Aib-NH2 ２００mgを
得た。 TLC：Rf ０.６３（クロロホルム：メタノール：水＝
８：３：１ 下層）
【０１３５】〔工程２〕Boc-Pro-Aib-NH2 〔工程１〕で得た保護アミノ酸１００mgに４Ｎ-塩化水
素ジオキサン溶液３mlを加え、室温で６０分間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ３mlに再溶解させ、氷
冷下でトリエチルアミン６８μlで中和した。これに、B
oc-Pro-OH１０７mg、Bop試薬２３７mg、トリエチルアミ
ン１３７μlを加え２時間撹拌し、実施例８６の〔工程
３〕と同様の後処理により、標記化合物３５mgを得た。 TLC：Rf ０.４８（クロロホルム：メタノール＝９：
１）
【０１３６】〔工程３〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-Pro-Aib-NH
2 〔工程２〕で得た保護ペプチド３５mgに４Ｎ-塩化水素
ジオキサン溶液４mlを加え、室温で６０分間撹拌した。
反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ５mlに再溶解させ、氷冷下
でトリエチルアミン１７μｌで中和した。これに、Boc-
(2S,3S)-AHPBA-OH３５mg、Bop試薬５３mg、トリエチル
アミン３３μlを加え２時間撹拌し、実施例４６と同様
の後処理により、標記化合物３６mgを得た。ただし、ク
ロマトグラフィー溶媒はクロロホルム：メタノール＝１
０：１を用いた。 TLC：Rf ０.２８（クロロホルム：メタノール＝９：
１）
【０１３７】〔工程４〕ベンジルオキシカルボニル-Asn
-(2S,3S)-AHPBA-Pro-Aib-NH2 〔工程３〕で得た保護ペプチド３５mgに、４Ｎ-塩化水
素ジオキサン溶液３mlを加え、室温で６０分間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ３mlに再溶解させ、氷
冷下でトリエチルアミン１０μlで中和した。これに、
ベンジルオキシカルボニル−Asn-ONp５７mg、HOBt２３m
g、Ｎ-メチルモルホリン１６μlを加えて１４時間撹拌
し、実施例５５の〔工程３〕と同様の後処理を行い、得
られた粗生成物をメタノールに溶解させ、逆相HPLCで分
取精製、凍結乾燥することにより、標記化合物５.３mg
を得た。 TLC：Rf ０.６３（クロロホルム：メタノール：水＝
８：３：１ 下層） FAB-MS：６２５(M＋1)
【０１３８】（実施例９４）ビス-(4-クロロフェニル)
メチルオキシアセチル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-tBu 実施例８０で得た保護ペプチド２５mgに４Ｎ-塩化水素
ジオキサン溶液３mlを加え、室温で６０分間撹拌した。
反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ３mlに再溶解させ、氷冷下
でトリエチルアミン６.０μlで中和した。これに、ビス
-(４-クロロフェニル)メチルオキシ酢酸２６mg、Bop試
薬２４mg、Ｎ-メチルモルホリン６μlを加え２時間撹拌
し、実施例５０の〔工程２〕と同様の後処理を行い、得
られた粗生成物をメタノールに溶解させ、逆相HPLCで分
取精製、凍結乾燥することにより、標記化合物を得た。 分析 HPLC 保持時間：２９.９７分（条件は実施例３５
と同じ） FAB-MS：７５５(M＋1)
【０１３９】（実施例９５）C6H5-CH2-O-CO-Asn-(2S,3
S)-AHPBA-Hyp(Bzl)-NH-tBu 〔工程１〕Boc-Hyp(Bzl)-NH-tBu Boc-Hyp(Bzl)-OH１００mgのＤＭＦ溶液に、氷冷下で、t
-ブチルアミン３３μl、HOBt４８mg及びEDC塩酸塩７１m
gを加え、１４時間撹拌し、実施例３３の〔工程３〕と
同様の後処理により、標記化合物８８mgを得た。
【０１４０】〔工程２〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-Hyp(Bzl)-N
H-tBu 〔工程１〕で得た保護ペプチド７６mgに、４Ｎ-塩化水
素ジオキサン溶液５mlを加え、室温で６０分間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ５mlに再溶解させ、氷
冷下でトリエチルアミン２８μlで中和した。これに、B
oc-(2S,3S)-AHPBA-OH６０mg、Bop試薬８９mg、トリエチ
ルアミン５６μlを加え２時間撹拌した。実施例２８の
〔工程３〕と同様な方法にて標記化合物を９２mg得た。
【０１４１】〔工程３〕ベンジルオキシカルボニル-Asn
-(2S,3S)-AHPBA-Hyp(Bzl)-NH-tBu 〔工程２〕で得た保護ペプチド３０mgに、４Ｎ-塩化水
素ジオキサン溶液４mlを加え、室温で６０分間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ４mlに再溶解させ、氷
冷下でトリエチルアミン６.４μlで中和した。これに、
ベンジルオキシカルボニル-Asn-ONp３６mg、HOBt１４m
g、Ｎ-メチルモルホリン１０μlを加え、１４時間撹拌
した。実施例４９と同様な方法にて標記化合物を２３mg
得た。 TLC：Rf ０.４１(クロロホルム：メタノール＝９：１) 分析 HPLC 保持時間：２６.６５分(条件は実施例３５と
同じ） FAB-MS：７０２(M+1)
【０１４２】（実施例９６）ベンジルオキシカルボニル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Inc-NH-
tBu 〔工程１〕 Boc-Inc-NH-tBu Boc-Inc-OH５００mgのＤＭＦ溶液に、氷冷下で、t-ブチ
ルアミン２００μl、HOBt２９１mg及びEDC塩酸塩４３５
mgを加え、１４時間撹拌した。実施例３３の〔工程３〕
と同様な方法にて標記化合物を３５５mg得た。
【０１４３】〔工程２〕ベンジルオキシカルボニル-Asn
-(2S,3S)-AHPBA-Inc-NH-tBu 〔工程１〕で得た保護ペプチド２０mgにアニソール１０
μl、１,２-エタンジチオール２６μl存在下、４Ｎ-塩
化水素ジオキサン溶液２mlを加え、室温で６０分間撹拌
した。反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ３mlに再溶解させ、
氷冷下でトリエチルアミン７μlで中和した。これに、
ベンジルオキシカルボニル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-OH ２２
mg、Bop試薬２２mg、トリエチルアミン１１μlを加え２
時間撹拌した。実施例５０の〔工程２〕と同様な方法に
て標記化合物を得た。 分析 HPLC 保持時間：２２.８８分(条件は実施例３５と
同じ） FAB-MS：６４４(M+1)
【０１４４】（実施例９７）Boc-Sma-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-tBu 実施例５５〔工程２〕で得た保護ペプチド３０mgに実施
例２８〔工程３〕と同様な処理を行った後、ジクロロメ
タン３mlに再溶解させ、氷冷下でBoc-Sma-OH・DCHA３０
mg、EDC塩酸塩４３５mgを加え一夜撹拌した。反応液を
減圧濃縮し得られた残渣を酢酸エチルに再溶解した。こ
れを５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧濃縮後、エーテルから結晶化して、Boc-Sm
a-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-tBu７mgを得た。 TLC：Rf ０.６１（クロロホルム：メタノール：H2O＝
８：３：１)
【０１４５】（実施例９８）1Nap-O-CH2-CO-Sma-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-tBu 上記実施例９７で得た保護ペプチド７mgに実施例２８の
〔工程３〕と同様な処理を行った後、ＤＭＦ２mlに再溶
解させ、氷冷下でトリエチルアミン１.６μlで中和し
た。これに、１-ナフトキシ酢酸２.４mg、Bop試薬５.２
mgトリエチルアミン３.２μlを加え２時間撹拌した。実
施例５１〔工程２〕と同様な処理を行った後、残渣をメ
タノールに溶解させ、逆相HPLC（水−アセトニトリル
系）で分取精製、凍結乾燥することにより、標記化合物
０.８３mgを得た。 分析 HPLC 保持時間：２５.０８分（条件は実施例３５
と同じ） FAB-MS：６８２(M+1)
【０１４６】（実施例９９）ベンジルオキシカルボニル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-
C(CH3)2-CH2OH 〔工程１〕 Boc-Pro-NH-C(CH3)2-CH2OH Boc-Pro-OH０.２０gのＤＭＦ溶液に、氷冷下で、２-ア
ミノ-２-メチル-１-プロパノール０.０９ml、HOBt０.１
４g及びEDC塩酸塩０.２１gを加え、１４時間撹拌した。
反応液を減圧濃縮し得られた残渣を実施例４６と同様な
処理を行い、標記化合物８０mgを得た。 TLC：Rf ０.３２（クロロホルム：メタノール＝２０：
１)
【０１４７】〔工程２〕 Boc-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-C
(CH3)2-CH2OH 〔工程１〕で得た保護ペプチド５０mgに実施例２８の
〔工程３〕と同様な処理を行った後、ＤＭＦ５mlに再溶
解させ、氷冷下でトリエチルアミン２４μlで中和し
た。これに、Boc-(2S,3S)-AHPBA-OH５２mg、Bop試薬７
７mg、トリエチルアミン４８μlを加え２時間撹拌し
た。実施例５５の〔工程２〕と同様な方法にて標記化合
物54mgを得た。 TLC：Rf ０.５３（クロロホルム：メタノール＝９：１)
【０１４８】〔工程３〕ベンジルオキシカルボニル-Asn
-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-C(CH3)2-CH2OH 〔工程２〕で得た保護ペプチド３０mgに実施例２８の
〔工程３〕と同様な処理を行った後、ＤＭＦ３mlに再溶
解させ、氷冷下でトリエチルアミン９μlで中和した。
これにベンジルオキシカルボニル-Asn-ONp５０mg、HOBt
２０mg、Ｎ-メチルモルホリン１４μlを加え、１４時間
撹拌した。反応液を実施例４９と同様の後処理を行い標
記化合物６.６mgを得た。 分析 HPLC 保持時間：１６.３７分（条件は実施例３５
と同じ） FAB-MS: 612 (M+1)
【０１４９】（実施例１００)１−ナフトキシアセチル-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tB
u 〔工程１〕Boc-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 実施例８２の〔工程２〕で得た保護ペプチド６５mgに実
施例２８〔工程３〕と同様な処理を行った後、ＤＭＦ３
mlに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン２０μlで
中和した。これに、Boc-メチルスルホニルアラニン３８
mg、Bop試薬６２mg、トリエチルアミン４０μlを加え２
時間撹拌した。反応液を実施例５５の〔工程２〕と同様
の後処理を行い標記化合物３４mgを得た。 TLC：Rf ０.５３（クロロホルム：メタノール＝９：１)
【０１５０】〔工程２〕１-ナフトキシアセチル-Msa-(2
S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 〔工程１〕で得た保護ペプチド３４mgに実施例２８の
〔工程３〕と同様な処理を行った後、ＤＭＦ５mlに再溶
解させ、氷冷下でトリエチルアミン８.０μlで中和し
た。これに、１-ナフトキシ酢酸１２mg、Bop試薬２５m
g、トリエチルアミン１６μlを加え２時間撹拌した。反
応液を実施例４６と同様な処理を行った後、エーテルを
加え粗精製の標記化合物２６mgを得た。得られた固体５
mgを、メタノールに溶解させ、逆相HPLC（水-アセトニ
トリル系)で分取精製、凍結乾燥することにより、標記
化合物を１.４mgを得た。 分析 HPLC 保持時間：２７.０８分（条件は実施例３５
と同じ） FAB-MS：６９９(M+1)1 H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：図３に示す通り。
【０１５１】（実施例１０１)１-ナフトキシアセチル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 〔工程１〕Boc-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 実施例８２の〔工程２〕で得た保護ペプチド２８mgに実
施例２８の〔工程３〕と同様な処理を行った後、ＤＭＦ
３mlに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン８μlで
中和した。これに、Boc-Asn-p-ONp４０mg、HOBt８mg、
Ｎ-メチルモルホリン１２μlを加え、１４時間撹拌し
た。反応液を実施例９３の〔工程３〕と同様の後処理を
行い、標記化合物２８mgを得た。
【０１５２】〔工程２〕１−ナフトキシアセチル-Asn-
(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 〔工程１〕で得た保護ペプチド２８mgに実施例２８の
〔工程３〕と同様な処理を行った後、ＤＭＦ５mlに再溶
解させ、氷冷下でトリエチルアミン６.５μlで中和し
た。これに、１-ナフトキシ酢酸９.５mg、Bop試薬２１m
g、トリエチルアミン１３μlを加え２時間撹拌した。反
応液を実施例４６と同様な処理を行った後、エーテルを
加え粗精製の標記化合物を得た。得られた固体を、メタ
ノールに溶解させ、逆相HPLC（水−アセトニトリル系）
で分取精製、凍結乾燥することにより、標記化合物５.
８mgを得た。 分析 HPLC 保持時間：２４.３８分（条件は実施例３５
と同じ） FAB-MS：６６４(M+1)
【０１５３】（実施例１０２〜１０３)ベンジルオキシカルボニル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-(DL)Tic
-NH-tBu 〔工程１〕Boc-(DL)Tic-NH-tBu Ｎ(t-ブトキシカルボニル)-(DL)-１,２,３,４-テトラヒ
ドロイソキノリン-３-カルボン酸２００mgのDMF溶液
に、氷冷下で、t-ブチルアミン７６μl、HOBt１１０mg
及びEDC塩酸塩１６５mgを加え、14時間撹拌した。反応
液を実施例２８〔工程２〕と同様の後処理を行い、標記
化合物１５０mgを得た。 TLC：Rf ０.８０（クロロホルム：メタノール＝２０：
１)
【０１５４】〔工程２〕 Boc-(2S,3S)-AHPBA-(DL)Tic-N
H-tBu 〔工程１〕で得た保護ペプチド６０mgに実施例２８の
〔工程３〕と同様な処理を行った後、ＤＭＦ５mlに再溶
解させ、氷冷下でトリエチルアミン２５μlで中和し
た。これに、Boc-(2S,3S)AHPBA-OH ５３mg、Bop試薬８
０mg、トリエチルアミン５０μlを加え２時間撹拌し
た。反応液を実施例２８の〔工程３〕と同様の後処理を
行い、標記化合物８１mgを得た。 TLC：Rf ０.５９（クロロホルム：メタノール＝９：１)
【０１５５】〔工程３〕ベンジルオキシカルボニル-Asn
-(2S,3S)-AHPBA-(DL)Tic-NH-tBu 〔工程２〕で得た保護ペプチド８１mgに実施例２８〔工
程３〕と同様な処理を行った後、ＤＭＦ８mlに再溶解さ
せ、氷冷下でトリエチルアミン２２μlで中和した。こ
れに、ベンジルオキシカルボニル-Asn-ONp１２４mg、HO
Bt２４mg、Ｎ-メチルモルホリン３５μlを加え、１４時
間撹拌した。反応液を実施例４６と同様な処理を行った
後、エーテルを加え粗精製の標記化合物４４mgを得た。
得られた固体１０mgを、メタノールに溶解させ、逆相HP
LC（水−アセトニトリル系）で分取精製、凍結乾燥する
ことにより、標記化合物を得た。 分析 HPLC 保持時間：２４.４４分と２５.１６分（条件
は実施例３５と同じ） FAB-MS：６５８(M+1)
【０１５６】（実施例１０４)ベンジルオキシカルボニル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Dtc-NH-
tBu 〔工程１〕Boc-Dtc-NH-tBu Boc-Dtc-OH 3.0g の塩化メチレン溶液に、氷冷下でトリ
エチルアミン1.45ml 2- クロロ-1,3- ジメチルイミダゾ
リニウムヘキサフルオロホスファート２.８９g及びt-ブ
チルアミン３.２８mlを加え、14時間撹拌した。反応液
を実施例３３の〔工程３〕と同様の後処理を行い、標記
化合物２.４９gをシス、トランス混合物として得た。 TLC：Rf ０.５４、０.２４（クロロホルム: メタノール
＝40:1)
【０１５７】〔工程２〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-Dtc-NH-tBu 〔工程１〕で得た保護ペプチド２.４９gに実施例２８の
〔工程３〕と同様な処理を行った後、塩化メチレン６０
mlに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン１.１０ml
で中和した。これに、Boc-(2S,3S)-AHPBA-OH・DCHA塩３.
７５g、Bop試薬３.４８g、トリエチルアミン１.１０ml
を加え一夜撹拌した。さらに、Bop試薬１.７４g、トリ
エチルアミン１.１０mlを加え一夜撹拌した。反応液を
実施例３３〔工程３〕と同様の後処理を行い標記化合物
２.８１gを得た。 TLC：Rf ０.６６、０.７３（クロロホルム：メタノール
＝９：１)
【０１５８】〔工程３〕ベンジルオキシカルボニル-Asn
-(2S,3S)-AHPBA-Dtc-NH-tBu 〔工程２〕で得た保護ペプチド５３mgに実施例２８〔工
程３〕と同様な処理を行った後、ＤＭＦ５mlに再溶解さ
せ、氷冷下でトリエチルアミン１５μlで中和した。こ
れに、ベンジルオキシカルボニル-Asn-ONp８３mg、HOBt
１７mg、Ｎ-メチルモルホリン２４μlを加え、１４時間
撹拌した。反応液を実施例４６と同様な処理を行った
後、エーテルを加え粗精製の標記化合物２７mgを得た。
得られた固体を、メタノールに溶解させ、逆相HPLC（水
−アセトニトリル系）で分取精製、凍結乾燥することに
より、標記化合物１０.６mgを得た。 分析 HPLC 保持時間：２３.８０分（条件は実施例３５
と同じ） FAB-MS：６４２(M+1)
【０１５９】（実施例１０５)１−ナフトキシアセチル-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Dtc-NH-tB
u 〔工程１〕 Boc-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Dtc-NH-tBu 実施例１０４の〔工程２〕で得た保護ペプチド６９mgに
実施例２８の〔工程３〕と同様な処理を行った後、ＤＭ
Ｆ３mlに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン２０μ
lで中和した。これに、Boc-メタンスルホニルアラニン
３８mg、Bop試薬６２mg、トリエチルアミン４０μlを加
え２時間撹拌した。反応液を実施例５５の〔工程２〕と
同様の後処理を行い、標記化合物５５mgを得た。 TLC：Rf ０.６２（クロロホルム：メタノール＝９：１)
【０１６０】〔工程２〕１−ナフトキシアセチル-Msa-
(2S,3S)-AHPBA-Dtc-NH-tBu 〔工程１〕で得た保護ペプチド55mgに実施例２８〔工程
３〕と同様な処理を行った後、ＤＭＦ５mlに再溶解さ
せ、氷冷下でトリエチルアミン１２μlで中和した。こ
れに、１-ナフトキシ酢酸１８mg、Bop試薬３８mg、トリ
エチルアミン２４μlを加え２時間撹拌した。反応液を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー溶媒（クロロホル
ム：メタノール＝１５：１）を除いて実施例４６と同様
の後処理を行い粗精製の標記化合物３７mgを得た。この
うち１４mgをメタノールに溶解させ、逆相HPLC（水−ア
セトニトリル系）で分取精製、凍結乾燥することによ
り、標記化合物６.５mgを得た。 分析HPLC保持時間：２９.４０分(条件は実施例３５と同
じ） FAB-MS：７２７(M+1)
【０１６１】（実施例１０６)１−ナフトキシアセチル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Dtc-NH-tB
u 〔工程１〕Boc-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Dtc-NH-tBu 実施例１０４の〔工程２〕で得た保護ペプチド２.８１g
を実施例２８の〔工程３〕と同様な処理を行った後、Ｄ
ＭＦ５０mlに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン
０.７９mlで中和した。これに、Boc-Asn-ONp３.０２g、
HOBt１.３１g、Ｎ-メチルモルホリン０.９４mlを加え、
１４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣に
５％炭酸水素ナトリウム水溶液をくわえ、得られた沈殿
物を濾過、水洗後乾燥した。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：
１）に付し、標記化合物１.５０gを得た。 TLC：Rf ０.３０（クロロホルム：メタノール＝９：１)
【０１６２】〔工程２〕１-ナフトキシアセチル-Asn-(2
S,3S)-AHPBA-Dtc-NH-tBu 〔工程１〕で得た保護ペプチド４４mgに４Ｎ-塩化水素
ジオキサン溶液５mlを加え、室温で６０分間撹拌した。
反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ５mlに再溶解させ、氷冷下
でトリエチルアミン１０μlで中和した。これに、１-ナ
フトキシ酢酸１５mg、Bop試薬３２mg、トリエチルアミ
ン２０μlを加え２時間撹拌した。反応液をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー溶媒（クロロホルム：メタノ
ール＝１５：１）を除いて実施例４６と同様の後処理を
行い標記化合物を得た。得られた固体を、メタノールに
溶解させ、逆相HPLC（水−アセトニトリル系）で分取精
製、凍結乾燥することにより、標記化合物１０.５mgを
得た。 分析HPLC保持時間：２６.６８分（条件は実施例３５と
同じ） FAB-MS：６９２(M+1)1 H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：図４に示す通り。
【０１６３】（実施例１０７)１-ナフチルメチルオキシカルボニル-Asn-(2S,3S)-AHPB
A-Dtc-NH-tBu 実施例１０６の〔工程１〕で得た保護ペプチド４０mgに
４Ｎ-塩化水素ジオキサン溶液５mlを加え、室温で６０
分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ５mlに再溶
解させ、氷冷下でトリエチルアミン９μlで中和した。
これに、１-ナフチルメチル-４-ニトロフェニルカルボ
ネート３２mg、HOBt１５mg、Ｎ-メチルモルホリン１４
μl加え、１４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し得ら
れた残渣に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得ら
れた沈殿物を濾過、水洗後乾燥した。これを、メタノー
ルに溶解させ、逆相HPLC（水−アセトニトリル系）で分
取精製、凍結乾燥することにより、標記化合物６.４mg
を得た。 分析HPLC保持時間：２６.９３分（条件は実施例３５と
同じ） FAB-MS：６９２(M+1)
【０１６４】（実施例１０８)(E)Ph-CH=CH-CH2-CO-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Dtc-NH-tBu 実施例１０６の〔工程１〕で得た保護ペプチド４０mgに
４ｎ-塩化水素ジオキサン溶液５mlを加え、室温で６０
分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ５mlに再溶
解させ、氷冷下でトリエチルアミン９μlで中和した。
これに、trans-スチリル酢酸１１mg、Bop試薬２９mg、
トリエチルアミン１８μlを加え、２時間撹拌した。反
応液を実施例１０７と同様の後処理を行い、標記化合物
５.６mgを得た。 分析HPLC保持時間：２４.４９分（条件は実施例３５と
同じ） FAB-MS：６５２(M+1)
【０１６５】（実施例１０９)o-クロロフェノキシアセチル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Dtc-N
H-tBu 実施例１０６〔工程１〕で得た保護ペプチド４０mgに４
Ｎ-塩化水素ジオキサン溶液５mlを加え、室温で６０分
間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ５mlに再溶解
させ、氷冷下でトリエチルアミン９μlで中和した。こ
れに、o-クロロフェノキシ酢酸１１mg、Bop試薬２９m
g、トリエチルアミン１８μl加え２時間撹拌した。反応
液を実施例１０７と同様の後処理を行い、標記化合物１
０.５mgを得た。 分析HPLC保持時間：２４.４９分（条件は実施例35と同
じ） FAB-MS：６７６(M+1)
【０１６６】（実施例１１０)o-フェニルフェノキシアセチル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Dtc
-NH-tBu 〔工程１〕o-フェニルフェノキシ酢酸・DCHA塩 o-フェニルフェノール１.０gをアセトニトリル１０ml
中、１,８-ジアザビシクロ［5 ，4 ，0 ］- ７- ウンデ
セン（DBU)１.７６ml存在下、ブロム酢酸エチルエステ
ル 1.29 mlを加え、８時間加熱還流した。反応液を実施
例２８の〔工程２〕と同様な処理を行った後、o-フェニ
ルフェノキシ酢酸エチルエステル１.４６gを得た。これ
を、エタノール３０mlに溶解し、１Ｎ-水酸化ナトリウ
ム水溶液１０.８mlを加え、そのまま１２時間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮後、１Ｎ-塩酸を加えて酸性化し
酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、o-フェ
ニルフェノキシ酢酸をDCHA塩としてエーテルから結晶化
し、標記化合物が１.５９g得られた。 TLC：Rf ０.４０（クロロホルム：メタノール：酢酸＝
９：１：０.５)
【０１６７】〔工程２〕o-フェニルフェノキシアセチル
-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Dtc-NH-tBu 実施例１０６〔工程１〕で得た保護ペプチド４０mgに４
Ｎ-塩化水素ジオキサン溶液５mlを加え、室温で６０分
間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ５mlに再溶解
させ、氷冷下でトリエチルアミン９μlで中和した。こ
れに、o-フェニルフェノキシ酢酸・DCHA３４mg、Bop試薬
２９mg、トリエチルアミン１８μlを加え２時間撹拌し
た。反応液を実施例１０７と同様な方法にて、標記化合
物９.４mgを得た。 分析HPLC保持時間：２８.３８分（条件は実施例３５と
同じ） FAB-MS：７１８(M+1)
【０１６８】（実施例１１１)m-フェニルフェノキシアセチル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Dtc
-NH-tBu 実施例１１０と同様の方法にて標記化合物を得た。 分析HPLC保持時間：２８.４０分（条件は実施例３５と
同じ） FAB-MS：７１８(M+1)
【０１６９】（実施例１１２)p-フェニルフェノキシアセチル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Dtc
-NH-tBu 実施例１１０と同様の方法にて標記化合物を得た。 分析HPLC保持時間：２８.１６分（条件は実施例３５と
同じ） FAB-MS：７１８(M+1)
【０１７０】（実施例１１３)m-クロロフェノキシアセチル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Dtc-N
H-tBu 実施例１１０と同様の方法にて標記化合物を得た。 分析HPLC保持時間：２５.２４分（条件は実施例３５と
同じ） FAB-MS：６７６(M+1)
【０１７１】（実施例１１４)５,６,７,８-テトラヒドロ-１-ナフトキシアセチル-Asn
-(2S,3S)-AHPBA-Dtc-NH-tBu 実施例１１０と同様の方法にて標記化合物を得た。 分析HPLC保持時間：２８.４８分（条件は実施例３５と
同じ） FAB-MS：６９６(M+1)
【０１７２】（実施例１１５)５-イソキノリルオキシアセチル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Dt
c-NH-tBu 〔工程１〕５-イソキノリルオキシ酢酸 ５-ヒドロキシイソキノリン１.０gをアセトニトリル１
０ml中、DBU２.０７ml存在下、ブロム酢酸エチルエステ
ル１.５２mlを加え、８時間加熱還流した。反応液を減
圧濃縮し得られた残渣を１Ｎ-塩酸に再溶解し、酢酸エ
チルで洗浄した。水層を炭酸水素ナトリウムで塩基性と
した後、酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、５-イ
ソキノリルオキシ酢酸エチルエステル１.４６gを得た。
これを、エタノール３０mlに溶解し、１Ｎ-水酸化ナト
リウム水溶液６.５mlを加え、そのまま１２時間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮した後、１Ｎ-塩酸を加えて中和
し、析出した結晶を水洗、乾燥して標記化合物を０.６
８g得た。
【０１７３】〔工程２〕５-イソキノリルオキシアセチ
ル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Dtc-NH-tBu 実施例１０６の〔工程１〕で得た保護ペプチド 40 mgに
4N- 塩化水素ジオキサン溶液 5mlを加え、室温で60分間
撹拌した。反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ 5mlに再溶解さ
せ、氷冷下でトリエチルアミン 9μl で中和した。これ
に、5-イソキノリルオキシ酢酸 14 mg、Ｂｏｐ試薬 29
mg、トリエチルアミン18μl を加え 2時間撹拌した。反
応液を実施例107と同様な方法にて標記化合物3.3mgを得
た。 分析HPLC保持時間： 14.84 分（条件は実施例３５と同
じ） FAB-MS : 693 (M+1)
【０１７４】（実施例116)m-フェニルアミノフェノキシアセチル-Asn-(2S,3S)-AHP
BA-Dtc-NH-tBu 実施例 115と同様の方法にて標記化合物を得た。 分析HPLC保持時間： 26.97 分（条件は実施例３５と同
じ） FAB-MS : 733 (M+1)
【０１７５】（実施例117)8-キノリルオキシアセチル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Dtc-NH-
tBu 実施例１１５と同様の方法にて標記化合物を得た。 分析HPLC保持時間： 15.49 分（条件は実施例３５と同
じ） FAB-MS : 693 (M+1)
【０１７６】（実施例118)2-キノリンカルボニル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Dtc-NH-tBu 実施例 106〔工程１〕で得た保護ペプチド 40 mgに4N-
塩化水素ジオキサン溶液 5mlを加え、室温で60分間撹拌
した。反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ 5mlに再溶解させ、
氷冷下でトリエチルアミン 9μl で中和した。これに、
2-キノリンカルボン酸12mg、Bop 試薬 29 mg、トリエチ
ルアミン 18 μl を加え 2時間撹拌した。反応液を減圧
濃縮し得られた残渣を酢酸エチルに再溶解した。5 ％炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、これをメタ
ノールに溶解させ、逆相HPLC（水−アセトニトリル系）
で分取精製、凍結乾燥することにより、標記化合物 7.2
mgを得た。 分析HPLC保持時間： 24.25 分（条件は実施例３５と同
じ） FAB-MS : 648 (M+1)
【０１７７】（実施例119)1-ナフトキシアセチル-Mta-(2S,3S)-AHPBA-Dtc-NH-tBu 〔工程１〕Boc-Mta-(2S,3S)-AHPBA-Dtc-NH-tBu 実施例１０４の〔工程２〕で得た保護ペプチド390 mgに
4N- 塩化水素ジオキサン溶液10mlを加え、室温で60分間
撹拌した。反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ10mlに再溶解さ
せ、氷冷下でトリエチルアミン110 μl で中和した。こ
れに、Boc-メチルチオアラニン186 mg、Bop 試薬349 m
g、トリエチルアミン220 μl を加え 2時間撹拌した。
反応液を実施例２８〔工程３〕と同様な方法にて標記化
合物を166mg得た。 TLC: Rf 0.63 (クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０１７８】〔工程２〕1-ナフトキシアセチル-Mta-(2
S,3S)-AHPBA-Dtc-NH-tBu 〔工程１〕で得た保護ペプチド 50 mgにアニソール 25
μl 存在下、4N- 塩化水素ジオキサン溶液 5mlを加え、
室温で60分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ 5
mlに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン12μl で中
和した。これに、1-ナフトキシ酢酸 17 mg、Bop 試薬 3
6 mg、トリエチルアミン 23 μl を加え2時間撹拌し
た。実施例９３〔工程３〕と同様な処理を行い、粗精製
の標記化合物 61 mgを得た。得られた固体 40 mgを、メ
タノールに溶解させ、逆相HPLC（水−アセトニトリル
系）で分取精製、凍結乾燥することにより、標記化合物
17.7mgを得た。 このペプチド誘導体の分析結果を次に示す。 分析 HPLC 保持時間： 27.88分 （条件は下記の通り) カラム: YMC AM-302(4.6×150mm) 溶離液Ａ： 0.1％トリフルオロ酢酸 溶離液Ｂ：アセトニトリル 条 件 ：Ｂ液３０％で２分分離後、３０分でＢ液９０
％まで直線濃度勾配 流 速 ：０.７ml／分 FAB-MS : 695 (M+1)
【０１７９】（実施例120)8-キノリルオキシアセチル-Mta-(2S,3S)-AHPBA-Dtc-NH-
tBu 実施例 115と同様の方法にて標記化合物を得た。 分析HPLC保持時間： 18.89 分（条件は実施例３５と同
じ） FAB-MS : 696 (M+1)
【０１８０】（実施例121)1-ナフトキシアセチル-Mta+ (Me)-(2S,3S)-AHPBA-Dtc-N
H-tBu. AcO- 上記実施例 119で得られた化合物 10 mgのメタノール溶
液に、ヨウ化メチル200 μl を加え、4 ℃で7 日間撹拌
した後、逆相HPLC(0.1％AcOH- アセトニトリル) で精製
して、標記化合物 4.2mgを得た。 分析HPLC保持時間： 18.90 分（条件は実施例１１９と
同じ）
【０１８１】（実施例122)1-ナフトキシアセチル-Mta-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-tBu 〔工程１〕 Boc-Mta-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-tBu 実施例５５〔工程２〕で得た保護ペプチド 20 mgに4N-
塩化水素ジオキサン溶液３mlを加え、室温で60分間撹拌
した。反応液を減圧濃縮後、DMF3 mlに再溶解させ、氷
冷下でトリエチルアミン6.2 μl で中和した。これに、
Boc-メチルチオアラニン 11 mg、Bop試薬 20 mg、トリ
エチルアミン12.4μl を加え 2時間撹拌した。反応液を
実施例46と同様な方法にて標記化合物を24mg得た。 TLC: Rf 0.37 (クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０１８２】〔工程２〕１−ナフトキシアセチル-Mta-
(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-tBu 〔工程１〕で得た保護ペプチド 24 mgにアニソール 12
μl 存在下、4N- 塩化水素ジオキサン溶液 3mlを加え、
室温で60分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後DMF3ml に
再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン5.9 μl で中和
した。これに、1-ナフトキシ酢酸 8.6mg、Bop試薬 18.8
mgトリエチルアミン11.8μl を加え2時間撹拌した。反
応液を実施例93〔工程3〕と同様な方法にて処理して得
られた粗精製の標記化合物を、メタノールに溶解させ、
逆相HPLC（水−アセトニトリル系）で分取精製、凍結乾
燥することにより、標記化合物 6.6mgを得た。 分析HPLC保持時間： 29.52 分（条件は実施例35と同
じ） FAB-MS : 649 (M+1)
【０１８３】（実施例123)1-ナフチルアミノアセチル-Mta-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-
tBu・AcOH 〔工程１〕１−ナフチルアミノ酢酸 1-ナフチルアミン 500mgをＴＨＦ 5ml中、60％水素化ナ
トリウム168 mgをくわえ氷冷下30分撹拌後、ブロム酢酸
エチルエステル 0.46 mlを加え、5 時間加熱還流した。
反応液を減圧濃縮し得られた残渣を酢酸エチルに再溶解
し、 5％クエン酸水溶液、 5％炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(n- ヘキサン: 酢酸エチル＝10:1) に付し1-ナフチル
アミノ酢酸エチルエステル720 mgを得た。この460 mgを
エタノール10mlに溶解し、1N- 水酸化ナトリウム水溶液
3.78mlを加え、そのまま1 時間撹拌した。反応液を減圧
濃縮後、1N- 塩酸を加えて酸性化し酢酸エチルで抽出し
た。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去した後、エーテルから結晶化して、
標記化合物188 mgを得た。 TLC: Rf 0.46 (クロロホルム：メタノール: 酢酸＝9:
1:0.5)
【０１８４】〔工程２〕１−ナフチルアミノアセチル−
Msa-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-tBu・AcOH 実施例９０〔工程１〕で得た保護ペプチド 20 mgに4N-
塩化水素ジオキサン溶液３mlを加え、室温で60分間撹拌
した。反応液を減圧濃縮後、DMF 3mlに再溶解させ、氷
冷下でトリエチルアミン4.7 μl で中和した。これに、
1-ナフチルアミノ酢酸 8.4mg、Bop試薬15mg、トリエチ
ルアミン9.5 μl を加え2 時間撹拌した。反応液を減圧
濃縮し得られた残渣を酢酸エチルに再溶解した。これを
5％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム: メタ
ノール＝20:1) に付し、エーテルを加え粗精製の標記化
合物20mgを得た。得られた結晶 6mgを、メタノールに溶
解させ、逆相HPLC (0.1 ％酢酸−アセトニトリル系) で
分取精製、凍結乾燥することにより、標記化合物 3.3 m
g を得た。 分析HPLC保持時間： 24.81 分（条件は実施例35と同
じ） FAB-MS : 680 (M+1)
【０１８５】（実施例124)１−ナフチルアミノアセチル-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Thz-N
H-tBu ・AcOH 実施例 123〔工程２〕と同様の方法にて標記化合物を得
た。 分析HPLC保持時間： 27.08 分（条件は実施例35と同
じ） FAB-MS : 698 (M+1)
【０１８６】（実施例125)１-ナフトキシアセチル-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-C(C
H3)2-CH2OH 〔工程１〕Boc-Thz-NH-C(CH3)2-CH2OH Boc-Thz-OH 0.30gの塩化メチレン溶液に、氷冷下で、2-
アミノ-2- メチル-1-プロパノール0.12ml及びEDC塩酸塩
0.29gを加え、14時間撹拌した。反応液を実施例33〔工
程3〕と同様な方法にて標記化合物を190mg得た。 TLC: Rf 0.87 (クロロホルム：メタノール:H2O＝8:3:
1 下層)
【０１８７】〔工程２〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-C(C
H3)2-CH2OH 〔工程１〕で得た保護ペプチド 40mg にトリフルオロ酢
酸 5mlを加え、室温で60分間撹拌した。反応液を減圧濃
縮後、n-ヘキサンで洗浄、DMF 5mlに再溶解させ、氷冷
下でトリエチルアミン19μl で中和した。これに、Boc-
(2S,3S)-AHPBA-OH・DCHA塩 63 mg、Bop試薬 58 mg、ト
リエチルアミン36μl を加え2 時間撹拌した。反応液を
実施例93〔工程3〕と同様な方法にて標記化合物51mgを
得た。 TLC: Rf 0.75 (クロロホルム：メタノール：H2O ＝8:
3:1 下層)
【０１８８】〔工程３〕Boc-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH
-C(CH3)2-CH2OH 〔工程２〕で得た保護ペプチド 51 mgにトリフルオロ酢
酸 5mlを加え、室温で60分間撹拌した。反応液を減圧濃
縮後、n-ヘキサンで洗浄、DMF 5mlに再溶解させ、氷冷
下でトリエチルアミン14μl で中和した。これに、Boc-
メチルスルホニルアラニン26mg、Bop試薬 45 mg、トリ
エチルアミン 28 μl を加え 2時間撹拌した。反応液を
実施例46と同様な方法にて標記化合物を31mg得た。 TLC: Rf 0.81 (クロロホルム：メタノール：H2O ＝8:
3:1 下層)
【０１８９】〔工程４〕１−ナフトキシアセチル-Msa-
(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-C(CH3)2-CH2OH 〔工程３〕で得た保護ペプチド 31 mgにトリフルオロ酢
酸 31 mlを加え、室温で60分間撹拌した。反応液を減圧
濃縮後、n-ヘキサンで洗浄、DMF3 mlに再溶解させ、氷
冷下でトリエチルアミン 7μl で中和した。これに、1-
ナフトキシ酢酸9.7 mg、Bop試薬21.1mgトリエチルアミ
ン13.3μl を加え 2時間撹拌した。反応液を実施例122
と同様な方法にて標記化合物を10.6mg得た。 分析HPLC保持時間： 22.88 分（条件は実施例35と同
じ） FAB-MS : 715 (M+1)
【０１９０】（実施例126)１−ナフトキシアセチル-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-C
(CH3)(CH2OH)2 〔工程１〕Boc-Pro-NH-C(CH3)(CH2OH)2 Boc-Pro-OH 0.20gの塩化メチレン溶液に、氷冷下で、2-
アミノ-2- メチル-1,3- プロパンジオール0.49g 及びED
C塩酸塩0.89g を加え、14時間撹拌した。反応液を実施
例51〔工程1〕と同様な方法にて処理して標記化合物 0.
36ｇを得た。 TLC: Rf 0.48 (クロロホルム：メタノール：酢酸＝9:
1:0.5)
【０１９１】〔工程２〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-C(C
H3)(CH2OH)2 〔工程１〕で得た保護ペプチド50mgにトリフルオロ酢酸
5mlを加え、室温で60分間撹拌した。反応液を減圧濃縮
後、n-ヘキサンで洗浄、DMF5mlに再溶解させ、氷冷下で
トリエチルアミン22μl で中和した。これに、Boc-(2S,
3S)-AHPBA-OH・DCHA塩75mg、Bop試薬70mg、トリエチル
アミン22μl を加え 2時間撹拌した。反応液を実施例93
〔工程3〕と同様な方法にて処理して標記化合物42mgを
得た。 TLC: Rf 0.74 (クロロホルム：メタノール: 水＝8:3:
1 下層)
【０１９２】〔工程３〕Boc-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH
-C(CH3)(CH2OH)2 〔工程２〕で得た保護ペプチド42mgにトリフルオロ酢酸
5mlを加え、室温で60分間撹拌した。反応液を減圧濃縮
後、n-ヘキサンで洗浄、DMF5mlに再溶解させ、氷冷下で
トリエチルアミン12μl で中和した。これに、Boc-メタ
ンスルホニルアラニン23mg、Bop試薬38mg、トリエチル
アミン12μl を加え 2時間撹拌した。反応液を実施例93
〔工程3〕と同様な方法にて処理して標記化合物25mgを
得た。 TLC: Rf 0.63 (クロロホルム：メタノール: 水＝8:3:
1 下層)
【０１９３】〔工程４〕１−ナフトキシアセチル-Msa-
(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-C(CH3)(CH2OH)2 〔工程３〕で得た保護ペプチド25mgにトリフルオロ酢酸
3mlを加え、室温で60分間撹拌した。反応液を減圧濃縮
後、エーテルで洗浄、DMF 3mlに再溶解させ、氷冷下で
トリエチルアミン5.4 μl で中和した。これに、1-ナフ
トキシ酢酸7.8mg、Bop試薬17.1mgトリエチルアミン10.8
μl を加え 2時間撹拌した。反応液を実施例122と同様
な方法にて処理して標記化合物4.5 mgを得た。 分析HPLC保持時間： 19.37 分（条件は実施例35と同
じ） FAB-MS : 713 (M+1)
【０１９４】（実施例127)１−ナフトキシアセチル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Thz-piper
idine 〔工程１〕Boc-Thz-piperidine Boc-Thz-OH 300mgの塩化メチレン溶液に、氷冷下で、ト
リエチルアミン358 μl、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダ
ゾリニウムヘキサフルオロホスファート358mg及びピペ
リジン153 μl を加え、14時間撹拌した。反応液を実施
例33〔工程3〕と同様な方法にて処理して標記化合物300
mgを得た。 TLC: Rf 0.41 (クロロホルム：メタノール＝40:1)
【０１９５】〔工程２〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-Thz-piperi
dine 〔工程１〕で得た保護ペプチド 100mgに4N- 塩化水素ジ
オキサン溶液10mlを加え、室温で60分間撹拌した。反応
液を減圧濃縮後、塩化メチレン10mlに再溶解させ、氷冷
下でトリエチルアミン46μl で中和した。これに、Boc-
2S,3S)-AHPBA-OH ・DCHA塩 159mg、Bop試薬 147mg、トリ
エチルアミン46μl を加え 2時間撹拌した。反応液を実
施例46と同様な方法にて処理して標記化合物134mgを得
た。 TLC: Rf 0.59 (クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０１９６】〔工程３〕Boc-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Thz-pi
peridine 〔工程２〕で得た保護ペプチド103 mgに4N- 塩化水素ジ
オキサン溶液10mgを加え、室温60分間撹拌した。反応液
を減圧濃縮後、DMF10mlに再溶解させ、氷冷下でトリエ
チルアミン30μl で中和した。これに、Boc-Asn-ONp114
mg、HOBt50mg、N-メチルモルホリン36μl を加え、14
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣に5 ％
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた固体をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム: メタ
ノール＝10:1) に付し、標記化合物 65 mgを得た。 TLC: Rf 0.69 (クロロホルム：メタノール：H2O ＝8:
3:1 下層)
【０１９７】〔工程４〕１−ナフトキシアセチル-Asn-
(2S,3S)-AHPBA-Thz-piperidine 〔工程３〕で得た保護ペプチド 65 mgに4N- 塩化水素ジ
オキサン溶液 8mlを加え、室温で60分間撹拌した。反応
液を減圧濃縮後、DMF 8mlに再溶解させ、氷冷下でトリ
エチルアミン15μl で中和した。これに、1-ナフトキシ
酢酸23mg、Bop試薬 49 mg、トリエチルアミン、30μl
を加え 2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残
渣に 5％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え得られた沈殿
物を濾過、水洗後乾燥した(63 mg) 。このうち25mgをメ
タノールに溶解させ、逆相HPLC（水−アセトニトリル
系）で分取精製、凍結乾燥することにより、標記化合物
6.8mgを得た。 分析HPLC保持時間： 20.42 分（条件は実施例35と同
じ） FAB-MS : 676 (M+1)
【０１９８】（実施例128)１-ナフトキシアセチル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-シ
クロペンチル 〔工程１〕Boc-Thz-NH-シクロペンチル Boc-Thz-OH 200mgの塩化メチレン溶液に、氷冷下でトリ
エチルアミン238 μlBop試薬379 mg、及びシクロペンチ
ルアミン102 μl を加え、14時間撹拌した。反応液を実
施例28〔工程3〕と同様な方法にて処理して標記化合物2
35mgを得た。
【０１９９】〔工程２〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-シ
クロペンチル 〔工程１〕で得た保護ペプチド 100mgに4N- 塩化水素ジ
オキサン溶液10mlを加え、室温で60分間撹拌した。反応
液を減圧濃縮後、塩化メチレン10mlに再溶解させ、氷冷
下でトリエチルアミン46μl で中和した。これに、Boc-
(2S,3S)-AHPBA-OH・DCHA塩159 mg、Bop試薬147 mg、ト
リエチルアミン46μl を加え2 時間撹拌した。反応液を
実施例４６と同様な方法で処理して標記化合物５０mgを
得た。 TLC: Rf 0.59 (クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０２００】〔工程３〕Boc-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH
-シクロペンチル 〔工程２〕で得た保護ペプチド50mgに4N- 塩化水素ジオ
キサン溶液5 mlを加え、室温で60分間撹拌した。反応液
を減圧濃縮後、DMF5 mlに再溶解させ、氷冷下でトリエ
チルアミン15μl で中和した。これに、Boc-Asn-ONp56m
g、HOBt24mg、N-メチルモルホリン17μl を加え、14時
間撹拌した。反応液を実施例93〔工程3〕と同様な処理
を行った後、標記化合物20mgを得た。 TLC: Rf 0.66 (クロロホルム：メタノール: 水＝8:3:
1 下層)
【０２０１】〔工程４〕１−ナフトキシアセチル-Asn-
(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-シクロペンチル 実施例１２７〔工程４〕と同様の方法にて標記化合物を
得た。 分析HPLC保持時間： 24.13 分（条件は実施例35と同
じ） FAB-MS : 676 (M+1)
【０２０２】（実施例129)m-フェニルフェノキシアセチル-Mta-(2S,3S)-AHPBA-Dtc
-NH-tBu 実施例119と同様の方法にて標記化合物を得た。 分析HPLC保持時間： 29.01 分（条件は実施例119と同
じ） FAB-MS : 721 (M+1)
【０２０３】（実施例130)５−イソキノリルオキシアセチル-Mta-(2S,3S)-AHPBA-D
tc-NH-tBu.AcOH 実施例119〔工程1〕と実施例115 〔工程1〕で得られた
化合物を用いて実施例123〔工程2〕と同様の方法にて標
記化合物を得た。 分析HPLC保持時間： 18.00 分（条件は実施例35と同
じ） FAB-MS : 696 (M+1)1 H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：図５に示す通り。
【０２０４】（実施例131)２-ナフトキシアセチル-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-tBu 実施例９０の〔工程１〕で得た保護ペプチド23mgに4N-
塩化水素ジオキサン溶液3 mlを加え、室温で60分間撹拌
した。反応液を減圧濃縮後、DMF3 mlに溶解させ、氷冷
下でトリエチルアミン5.4μl で中和した。これに、2-
ナフトキシ酢酸8mg、Bop試薬17mg、トリエチルアミン11
μl を加え 2時間撹拌した。反応液を実施例30〔工程
4〕と同様な処理を行った後、ヘキサンを加え粗精製の
標記化合物22mgを得た。得られた結晶22mgをメタノール
に溶解させ、逆相HPLC（水−アセトニトリル系）で分取
精製、凍結乾燥することにより、標記化合物 11.8mgを
得た。 TLC: Rf 0.88 (クロロホルム：メタノール＝9:1 ) 分析HPLC保持時間： 25.39 分（条件は実施例35と同
じ） FAB-MS : 681 (M+1)
【０２０５】（実施例132)１-ナフトキシアセチル-Hse-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 〔工程１〕Boc-Hse-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBuの合成 実施例８２〔工程２〕で得られた保護ペプチド21mgに4N
- 塩化水素ジオキサン溶液 3 ml を加え、室温で60分間
撹拌した。反応液を減圧濃縮後、DMF 3mlに溶解させ、
氷冷下でトリエチルアミン6.3 μl で中和した。これ
に、Boc-Hse-OH・DCHA18 mg、Bop試薬20mg、トリエチル
アミン6.3 μl を加え 2時間撹拌した。反応液をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム: メタノ
ール＝40:1）の操作を除き実施例28の〔工程2〕と同様
な処理を行い、標記化合物 20 mgを得た。 TLC: Rf 0.83 (クロロホルム：メタノール＝9:1 )
【０２０６】〔工程２〕１−ナフトキシアセチル-Hse-
(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu の合成 〔工程１〕で得られた保護ペプチド20mgに4N- 塩化水素
−ジオキサン溶液 3mlを加え、室温で60分間撹拌した。
反応液を減圧濃縮後、DMF 3mlに溶解させ、氷冷下でト
リエチルアミン4.9 μl で中和した。これに、1-ナフト
キシ酢酸 8mg、Bop試薬16mg、トリエチルアミン9.8 μl
を加え 2時間撹拌した。反応液を〔工程1〕と同様な処
理を行った後、粗精製物22mgを得た。これをメタノール
に溶解させ、逆相HPLC（水−アセトニトリル系）で分取
精製、凍結乾燥することにより、標記化合物 6.1 mgを
得た。 TLC: Rf 0.57 (クロロホルム：メタノール＝9:1 ) 分析HPLC保持時間： 21.31 分（条件は実施例35と同
じ） FAB-MS : 651 (M+1)
【０２０７】（実施例133)１-ナフトキシアセチル-Thr-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 〔工程１〕Boc-Thr-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBuの合成 実施例８２の〔工程２〕で得た保護ペプチド19mgに4N-
塩化水素-ジオキサン溶液3 mlを加え、室温60分間撹拌
した。反応液を減圧濃縮後、DMF3 mlに溶解させ、氷冷
下でトリエチルアミン4.3 μl で中和した。これに、Bo
c-Thr-OH 9mg、Bop試薬18mg、トリエチルアミン6.2 μl
を加え 2時間撹拌した。反応液を実施例132〔工程1〕
と同様な処理を行った後、標記化合物24mgを得た。 TLC: Rf 0.66 (クロロホルム: メタノール＝9:1)
【０２０８】〔工程２〕1-ナフトキシアセチル-Thr-(2
S,3S)AHPBA-Thz-NH-tBuの合成 〔工程１〕で得た保護ペプチド29mgに4N塩化水素−ジオ
キサン溶液 3mlを加え、室温で60分間撹拌した。反応液
を減圧濃縮後、DMF 3mlに溶解させ、氷冷下でトリエチ
ルアミン7.1 μl で中和した。これに、1-ナフトキシ酢
酸11mg、Bop試薬23mg、トリエチルアミン14.2μl を加
え2 時間撹拌した。反応液を実施例132〔工程2〕と同様
な処理を行った後、標記化合物6.7mgを得た。 TLC: Rf 0.66 ( クロロホルム: メタノール＝9:1) 分析 HPLC 保持時間: 26.32 分 (条件は実施例35と同
じ） FAB-MS: 651 (M+1)
【０２０９】（実施例134)１-ナフトキシアセチル-Tle-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 〔工程１〕Boc-Tle-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBuの合成 実施例８２の〔工程２〕で得た保護ペプチド39mgに4N塩
化水素−ジオキサン溶液3 mlを加え、室温で60分間撹拌
した。反応液を減圧濃縮後、DMF3 mlに溶解させ、氷冷
下でトリエチルアミン11.6μl で中和した。これにBoc-
Tle-OH 19.4mg、Bop試薬37mg、トリエチルアミン23.3μ
l を加え2 時間撹拌した。反応液を実施例132〔工程1〕
と同様な処理を行った後、標記化合物17mgを得た。 TLC: Rf 0.94 (クロロホルム: メタノール＝9:1)
【０２１０】〔工程 2〕 1- ナフトキシアセチル-Tle-
(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu の合成 〔工程 1〕で得た保護ペプチド17mgに4N- 塩化水素−ジ
オキサン溶液3 mlを加え、室温で60分間撹拌した。反応
液を減圧濃縮後、DMF3 mlに溶解させ、氷冷下でトリエ
チルアミン4.1 μl で中和した。これに、1-ナフトキシ
酢酸11mg、Bop試薬13mg、トリエチルアミン8.2 μl を
加え2 時間撹拌した。反応液を実施例30〔工程3〕と同
様な処理を行った後、粗精製物15mgを得た。これをメタ
ノールに溶解させ、逆相HPLC（水−アセトニトリル系）
で分取精製、凍結乾燥することにより、標記化合物 2.3
mgを得た。 TLC: Rf 0.87 (クロロホルム: メタノール＝9:1) 分析 HPLC 保持時間: 31.60 分 (条件は実施例35と同
じ) FAB-MS : 663 (M+1)
【０２１１】（実施例135)１-ナフトキシアセチル-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-CH
(CH(CH3)2)CH2OH 〔工程１〕Boc-Valolの合成 Boc-Val-OH 1.086mgを１,２-ジメトキシエタン(DME) 5
mlに溶解し、−15度で、N-メチルモルホリン550 μl、
クロロギ酸イソブチル650 μl を順次滴下し、１分後N-
メチルモルホリンの塩酸塩を濾過し、DME2.5mlで2 回洗
いこんだ。次に、水素化ほう素ナトリウム284 mgを2.5
mlの水に溶かしたものを一気に加えた。30秒後水125 ml
を加え25mlの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧濃縮して、標記化合物 879 mgを得
た。 TLC: Rf 0.52 (クロロホルム: メタノール＝20:1)
【０２１２】〔工程 2〕 Boc-Thz-Valolの合成 〔工程 1〕で得られた保護アルコール94mgにアニソール
250 μl 存在下、氷冷下でトリフルオロ酢酸1.5 mlを加
え1 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、DMF3mlに溶解
させ、氷冷下でトリエチルアミン88.9μl で中和した。
これにBoc-Thz-OH164mg、HOBt108 mg、EDC 塩酸塩147 m
gを加え2 時間撹拌した。反応液を実施例132〔工程1〕
と同様な処理を行った後、標記化合物50mgを得た。 TLC: Rf 0.6 ( クロロホルム: メタノール＝9:1)
【０２１３】〔工程 3〕 Boc-(2S,3S)-AHPBA-Thz-Valol
の合成 〔工程 2〕で得られた保護ペプチド50mgにアニソール5
0.9μl 存在下、氷冷下トリフルオロ酢酸2 mlを加え60
分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、DMF3 mlに溶解さ
せ、氷冷下でトリエチルアミン21.8μl で中和した。こ
れに、Boc-(2S,3S)-AHPBA-OH・DCHA 75 mg、Bop試薬70m
g、トリエチルアミン43.6μl を加え2 時間撹拌した。
反応液を実施例30〔工程4〕と同様な処理を行った後、
標記化合物39mgを得た。 TLC: Rf 0.45 (クロロホルム: メタノール＝9:1)
【０２１４】〔工程 4〕 Boc-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Thz-V
alolの合成 〔工程 3〕で得られた保護ペプチド39mgにアニソール17
μl 存在下、氷冷下でトリフルオロ酢酸2 mlを加え60分
間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、DMF3 mlに溶解さ
せ、氷冷下でトリエチルアミン10.9μl で中和した。こ
れに、Boc-Msa-OH22mg、Bop試薬35mg、トリエチルアミ
ン21.9μl を加え2 時間撹拌した。反応液を実施例132
〔工程1〕と同様な処理を行った後、標記化合物25mgを
得た。 TLC: Rf 0.83 (クロロホルム: メタノール＝9:1)
【０２１５】〔工程 5〕1-ナフトキシアセチル-Msa-(2
S,3S)-AHPBA-Thz-NH-CH(CH(CH3)2)CH2OH の合成 〔工程 4〕で得られた保護ペプチド25mgにアニソール8.
4 μl 存在下、氷冷下でトリフルオロ酢酸2ml を加え60
分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、DMF3mlに溶解さ
せ、氷冷下でトリエチルアミン5.4 μl で中和した。こ
れに、1-ナフトキシ酢酸8mg 、Bop試薬18mg、トリエチ
ルアミン10.8μl を加え2 時間撹拌した。反応液を実施
例132〔工程2〕と同様な処理を行った後、標記化合物2.
8mg を得た。 TLC: Rf 0.47 (クロロホルム: メタノール＝9:1) 分析 HPLC 保持時間: 24.06 分 (条件は実施例35と同
じ) FAB-MS : 729 (M+1)
【０２１６】（実施例136)２-ベンゾフランカルボニル-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH
-tBu 実施例１００の〔工程１〕で得られた保護ペプチド52mg
に4N塩化水素−ジオキサン溶液3 mlを加え、室温で60分
間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、DMF3 mlに溶解さ
せ、氷冷下でトリエチルアミン11.8μl で中和した。こ
れに、2-ベンゾフランカルボン酸14mg、Bop試薬38mg、
トリエチルアミン23.5μl を加え2 時間撹拌した。反応
液を実施例132〔工程2〕と同様な処理を行った後、標記
化合物1.9mg を得た。 TLC: Rf 0.64 (クロロホルム: メタノール＝9:1) 分析 HPLC 保持時間: 24.44 分 (条件は実施例35と同
じ) FAB-MS: 659 (M+1)
【０２１７】（実施例137)１-ナフトキシアセチル-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-CH
(CH(CH3)(C2H5)CH2OH 〔工程１〕Boc-Ileolの合成 Boc-Ile-OH1/2H2O 1.201 gを１,２-ジメトキシエタン(D
ME) 5mlに溶解し、−15度下、N-メチルモルホリン550
μl、クロロギ酸イソブチル650 μlを順次滴下し、1 分
後N-メチルモルホリンの塩酸塩を濾過しDME2.5mlで2 回
洗いこんだ。次に、水素化ほう素ナトリウム284 mgを2.
5 mlの水に溶かしたものを一気に加えた。30秒後水125
mlを加え25mlの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧濃縮して、標記化合物 1.040gを得
た。 TLC: Rf 0.46 (クロロホルム: メタノール＝20:1)
【０２１８】〔工程 2〕Boc-Thz-Ileolの合成 〔工程 1〕で得られた保護アルコール127 mgにアニソー
ル189 μl 存在下、氷冷下でトリフルオロ酢酸1.5 mlを
加え1 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、DMF3mlに溶
解させ、氷冷下でトリエチルアミン81.2μl で中和し
た。これに、Boc-Thz-OH 136mg、Bop試薬258 mg、トリ
エチルアミン162 μl を加え2 時間撹拌した。反応液を
実施例132〔工程1〕と同様な処理を行った後、標記化合
物134mgを得た。 TLC: Rf 0.39 (クロロホルム: メタノール＝20:1)
【０２１９】〔工程 3〕 Boc-(2S,3S)-AHPBA-Thz-Ileol
の合成 〔工程 2〕で得られた保護ペプチド134 mgにアニソール
131 μl 存在下、氷冷下でトリフルオロ酢酸2 mlを加え
60分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ3 mlに溶
解させ、氷冷下でトリエチルアミン56μl で中和した。
これに、Boc-(2S,3S)-AHPBA-OH 119 mg、Bop試薬178 m
g、トリエチルアミン112 μl を加え2時間撹拌した。反
応液を実施例30〔工程4〕と同様な処理を行った後、標
記化合物54mgを得た。 TLC: Rf 0.37 (クロロホルム: メタノール＝20:1)
【０２２０】〔工程 4〕 Boc-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Thz-I
leolの合成 〔工程 3〕で得られた保護ペプチド54mgにアニソール35
μl 存在下、氷冷下でトリフルオロ酢酸2 mlを加え60分
間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、DMF3 mlに溶解さ
せ、氷冷下でトリエチルアミン14.7μl で中和した。こ
れに、Boc-Msa-OH29mg、Bop試薬47mg、トリエチルアミ
ン29.5μl を加え2 時間撹拌した。反応液を実施例132
〔工程1〕と同様な処理を行った後、標記化合物22ｍｇ
を得た。 TLC: Rf 0.18 (クロロホルム: メタノール＝20:1)
【０２２１】〔工程 5〕1-ナフトキシアセチル-Msa-(2
S,3S)-AHPBA-Thz-NH-CH(CH(CH3)(C2H5))-CH2OH 〔工程 4〕で得られた保護ペプチド22mgにアニソール11
μl 存在下、氷冷下でトリフルオロ酢酸2 mlを加え60分
間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ3 mlに溶解さ
せ、氷冷下でトリエチルアミン4.6 μl で中和した。こ
れに、1-ナフトキシ酢酸7 mg、Bop試薬15mg、トリエチ
ルアミン9.3 μl を加え2 時間撹拌した。反応液を減圧
濃縮し得られた残渣を酢酸エチルに再溶解した。これを
5 ％クエン酸水溶液、5 ％炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧濃縮し、粗収量45mgを得た。これをメタノール
に溶解させ、逆相HPLC（水−アセトニトリル系）で分取
精製、凍結乾燥することにより、標記化合物 79mg を得
た。 TLC: Rf 0.41 (クロロホルム: メタノール＝20:1) 分析 HPLC 保持時間: 21.54 分 (条件は実施例35と同
じ) FAB-MS : 743 (M+1)
【０２２２】（実施例138)２-キノリンカルボニル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-tBu 実施例80〔工程 2〕で得られた化合物18mgに、4N塩化水
素−ジオキサン溶液3mlを加え、室温で60分間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮後、DMF3 mlに溶解させ、氷冷下
でトリエチルアミン4.5 μl で中和した。これに、2-キ
ノリンカルボン酸7 mg、Bop試薬17mg、トリエチルアミ
ン9.8 μl を加え2 時間撹拌した。反応液を実施例118
と同様な処理を行った後、標記化合物6.1mgを得た。 TLC: Rf 0.89 (クロロホルム: メタノール＝9:1) 分析 HPLC 保持時間: 20.30 分 (条件は実施例35と同
じ) FAB-MS: 603 (M+1)
【０２２３】（実施例139)1-ナフトキシアセチル-Asp(NHNH2)-(2S,3S)-AHPBA-Pro-
NH-tBu・AcOH 〔工程 1〕 Boc-Asp(OBzl)-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-tBu 実施例55〔工程 2〕で得られた化合物25mgに4N塩化水素
−ジオキサン溶液3 mlを加え、室温60分間撹拌した。反
応液を減圧濃縮後、DMF3 mlに溶解させ、氷冷下でトリ
エチルアミン7.8 μl で中和した。これに、Boc-Asp(OB
zl)-OH20mg、Bop試薬27mg、トリエチルアミン17.1μl
を加え2 時間撹拌した。反応液を実施例132〔工程1〕と
同様な処理を行った後、標記化合物23mgを得た。 TLC: Rf 0.84 (クロロホルム: メタノール＝9:1)
【０２２４】〔工程 2〕１-ナフトキシアセチル-Asp(OB
zl)-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-tBu 〔工程 1〕で得られた化合物23mgに4N塩化水素−ジオキ
サン溶液3 mlを加え、室温で60分間撹拌した。反応液を
減圧濃縮後、DMF3 mlに溶解させ、氷冷下でトリエチル
アミン4.9 μl で中和した。これに、1-ナフトキシ酢酸
9 mg、Bop試薬19mg、トリエチルアミン11.8μl 、HOBt7
mgを加え2 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し得られ
た残渣を酢酸エチルに再溶解した。これを5 ％クエン酸
水溶液、5 ％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮
し、標記化合物 24mgを得た。 TLC: Rf 0.86 (クロロホルム: メタノール＝9:1)
【０２２５】〔工程 3〕1-ナフトキシアセチル-Asp(NHN
H2)-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-tBu・AcOH 〔工程 2〕で得られた化合物24mgを無水メタノール3 ml
に溶解させ、氷冷下で抱水ヒドラジン20μl を加え15時
間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー( クロロホルム: メタノール＝40:1)
に付し、粗精製物28mgを得た。これを10mg取りメタノー
ルに溶解させ、逆相HPLC（水−アセトニトリル系）で分
取精製、凍結乾燥することにより、標記化合物 2.5mgを
得た。 TLC: Rf 0.44 (クロロホルム: メタノール＝9:1) 分析 HPLC 保持時間: 21.98 分 (条件は実施例35と同
じ) FAB-MS: 661 (M+1)
【０２２６】（実施例140)1-イソキノリンカルボニル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-
tBu ・AcOH 実施例80〔工程 2〕で得られた化合物19mgに4N塩化水素
−ジオキサン溶液3 mlを加え、室温で60分間撹拌した。
反応液を減圧濃縮後、DMF3 mlに溶解させ、氷冷下でト
リエチルアミン4.7 μl で中和した。これに、1-イソキ
ノリンカルボン酸6 mg、Bop試薬15mg、トリエチルアミ
ン9.4 μl を加え2 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し
得られた残渣を酢酸エチルに再溶解した。これを5 ％炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー( クロロホルム: メタノール
＝40:1) に付し、粗精製物を19mg得た。これを10mg取り
メタノールに溶解させ、逆相HPLC（0.1%酢酸−アセトニ
トリル系）で分取精製、凍結乾燥することにより、標記
化合物 7.4mgを得た。 TLC: Rf 0.38 (クロロホルム: メタノール＝9:1) 分析 HPLC 保持時間: 19.33 分 (条件は実施例35と同
じ) FAB-MS: 603 (M+1)
【０２２７】（実施例141)1-ナフタレンスルホニル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-tB
u 実施例80〔工程 2〕で得られた化合物21mgに4N塩化水素
−ジオキサン溶液3 mlを加え、室温で60分間撹拌した。
反応液を減圧濃縮後、DMF3 mlに溶解させ、氷冷下でト
リエチルアミン5.2 μl で中和した。これに、1-ナフタ
レンスルホニルクロライド9 mg、トリエチルアミン5.7
μl を加え2 時間撹拌した。反応液を実施例132〔工程
2〕と同様な処理を行った後、標記化合物6.7mgを得た。 TLC: Rf 0.42 (クロロホルム: メタノール＝9:1) 分析 HPLC 保持時間: 22.40 分 (条件は実施例35と同
じ) FAB-MS: 652 (M+1)
【０２２８】（実施例142)1-ナフトキシアセチル-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tAmy
l 〔工程 1〕 Boc-Thz-NH-tAmyl の合成 Boc-Thz-0H 200mgの塩化メチレン溶液に、氷冷下で、te
rt- アミルアミン100μl、及びEDC塩酸塩196 mgを加
え、14時間撹拌した。反応液を実施例28〔工程2〕と同
様な処理を行った後、標記化合物167mgを得た。 TLC: Rf 0.76 (クロロホルム: メタノール＝20:1)
【０２２９】〔工程 2〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tAm
ylの合成 〔工程 1〕で得られた化合物63mgに4N塩化水素−ジオキ
サン溶液3 mlを加え、室温で60分間撹拌した。反応液を
減圧濃縮後、DMF3 mlに溶解させ、氷冷下でトリエチル
アミン29μl で中和した。これに、Boc-(2S,3S)-AHPBA-
OH・DCHA 100mg、Bop試薬93mg、トリエチルアミン29μl
を加え2 時間撹拌した。反応液を実施例132〔工程1〕
と同様な処理を行った後、標記化合物51mgを得た。 TLC: Rf 0.71 (クロロホルム: メタノール＝9:1)
【０２３０】〔工程 3〕Boc-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH
-tAmylの合成 〔工程 2〕で得られた化合物51mgに4N塩化水素−ジオキ
サン溶液3 mlを加え、室温で60分間撹拌した。反応液を
減圧濃縮後、DMF3 mlに溶解させ、氷冷下でトリエチル
アミン14.8μl で中和した。これに、Boc-Msa-OH 29 m
g、Bop試薬47mg、トリエチルアミン29.6μl を加え2 時
間撹拌した。反応液を実施例132〔工程1〕と同様な処理
を行った後、標記化合物47mgを得た。 TLC: Rf 0.64 (クロロホルム: メタノール＝9:1)
【０２３１】〔工程４〕1-ナフトキシアセチル-Msa-(2
S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tAmyl の合成 〔工程３〕で得られた化合物47mgに4N塩化水素−ジオキ
サン溶液3 mlを加え、室温で60分間撹拌した。反応液を
減圧濃縮後、DMF3 mlに溶解させ、氷冷下でトリエチル
アミン10.4μl で中和した。これに、１-ナフトキシ酢
酸 15mg、Bop試薬33mg、トリエチルアミン20.7μl を加
え2 時間撹拌した。反応液を実施例132〔工程2〕と同様
な処理を行った後、標記化合物6.7mgを得た。 TLC: Rf 0.39 (クロロホルム: メタノール＝9:1) 分析 HPLC 保持時間: 28.66 分 (条件は実施例35と同
じ) FAB-MS: 713 (M+1)
【０２３２】（実施例143)２-ビフェニルカルボニル-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-t
Bu 実施例100の〔工程１〕で得られた化合物146 mgに4N-
塩化水素−ジオキサン溶液3 mlを加え、室温で60分間撹
拌した。反応液を減圧濃縮後、DMF3 mlに溶解させ、氷
冷下でトリエチルアミン33μl で中和した。これに２-
ビフェニルカルボン酸 47 mg、Bop試薬105 mg、トリエ
チルアミン65.9μl を加え2 時間撹拌した。反応液を実
施例132の〔工程1〕と同様な処理を行った後、粗精製物
102 mgを得た。これをメタノールに溶解させ、逆相HPLC
（水−アセトニトリル系）で分取精製、凍結乾燥するこ
とにより、標記化合物を得た。 TLC: Rf 0.64 (クロロホルム: メタノール＝9:1) 分析 HPLC 保持時間: 23.30 分 (条件は実施例35と同
じ) FAB-MS: 696 (M+1)
【０２３３】（実施例144)１-ナフトキシアセチル-Msa-(2S,3S)-AHPBA-3Dic-NH-tB
u 〔工程１〕Boc-(DL)-3Dic-OHの合成 N(t-ブトキシカルボニル)-DL-１,２,３,４-テトラヒド
ロイソキノリン- ３-カルボン酸2gのエタノール溶液に５％Rh/Al2O3を加
え、水素ガス中 (4.5kg/cm2)室温で３日間攪拌した。反
応液をろ過した後、減圧濃縮し得られた残渣をエーテル
ーヘキサンで、結晶化し、標記化合物1.5gを得た。 TLC : Rf 0.56 (クロロホルム: メタノール: 酢酸＝9:
1:0.5)
【０２３４】〔工程２〕Boc-(DL)-3Dic-NH-tBuの合成 〔工程１〕で得た保護アミノ酸0.2gのジクロロメタン溶
液に、氷冷却下でt-ブチルアミン60mg、HOBt0.12g 及び
EDC塩酸塩 0.16gを加え、室温で一晩攪拌した。反応液
を減圧濃縮後、酢酸エチルに再溶解させ５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液、10％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去した後、エーテル-ヘキサンで結晶化し、標記化合
物0.21gを得た。 TLC: Rf 0.88 (クロロホルム: メタノール: 酢酸＝9:
1:0.5)
【０２３５】〔工程３〕 Boc-(2S,3S)-AHPBA-(DL)-3Dic
-NH-tBuの合成 〔工程２〕で得た保護アミノ酸0.21g に氷冷下、４Ｎ塩
化水素ジオキサン溶液1.6ml を加え60分間処理した。反
応液を減圧濃縮した後、ジクロロメタンに再溶解させ、
氷冷下でトリエチルアミン90μl で中和した。これにBo
c-(2S,3S)-AHPBA-OH 0.18g 、Bop試薬 0.33gを加え室温
で一晩攪拌した。反応液を〔工程２〕と同様な処理を行
った後、標記化合物150mgを得た。 TLC: Rf 0.63 （クロロホルム: メタノール＝40:1)
【０２３６】〔工程４〕Boc-Msa-(2S,3S)-AHPBA-(DL)-3
Dic-NH-tBuの合成 〔工程３〕で得た保護ペプチド0.15g に氷冷下、４Ｎ-
塩化水素-ジオキサン溶液0.7ml を加え60分間処理し
た。反応液を減圧濃縮した後、DMFに再溶解させ、氷冷
下でトリエチルアミン40μl で中和した。これにBoc-Ms
a-OH 72mg、Bop試薬 146mgを加え室温で一晩撹拌した。
反応液を〔工程２〕と同様な処理を行った後、標記化合
物110mgを得た。 TLC: Rf 0.76 (クロロホルム: メタノール: 酢酸＝9:
1:0.5)
【０２３７】〔工程５〕１-ナフトキシアセチル-Msa-(2
S,3S)-AHPBA-3Dic-NH-tBuの合成 〔工程４〕で得た保護ペプチド0.11g に氷冷下、トリフ
ロロ酢酸 1mlを加え30分間処理した。反応液を減圧濃縮
した後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン2
0μl で中和した。これに1-ナフトキシ酢酸30mg、Bop試
薬60mgを加え室温で一晩撹拌した。反応液を実施例122
と同様な処理を行った後、標記化合物8mgを得た。 FAB-MS : 749 (M+1)
【０２３８】（実施例 145)１-ナフトキシアセチル-Msa-(2S,3S)-AHPBA-1Dic-NH-tB
u 〔工程１〕Boc-(DL)-1Dic-OHの合成 イソキノリン-1-カルボン酸2gの酢酸溶液に５％Rh/Al2O
3を加え、水素ガス中（4.5kg/cm2)室温で 3日間攪拌し
た。反応液をろ過した後、減圧濃縮し、得られた残渣を
t-ブトキシカルボニル化した。これをエタノールに溶解
し５％Rh/Al2O3を加え、水素ガス中4.5kg/cm2)室温で 3
日間攪拌した。反応液を実施例144〔工程1〕と同様な処
理を行った後、標記化合物0.8ｇを得た。 TLC: Rf 0.71（クロロホルム: メタノール: 酢酸＝9:1:
0.5)
【０２３９】〔工程２〕Boc-(DL)-1Dic-NH-tBuの合成 〔工程１〕で得た保護アミノ酸0.29g のジクロロメタン
溶液に、氷冷下でt-ブチルアミン90mg、HOBt0.17g 及び
EDC塩酸塩0.23g を加え室温で一晩攪拌した。反応液を
実施例144〔工程2〕と同様な処理を行った後、標記化合
物0.13ｇを得た。 TLC: Rf 0.76 (クロロホルム: メタノール: 酢酸＝9:
1:0.5)
【０２４０】〔工程３〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-(DL)-1Dic-
NH-tBuの合成 〔工程２〕で得た保護アミノ酸0.13mgに氷冷下、4N-塩
化水素-ジオキサン溶液0.8ml を加え60分間処理した。
反応液を減圧濃縮した後、ジクロロメタンに再溶解さ
せ、氷冷下でトリエチルアミン50μl で中和した。これ
にBoc-(2S,3S)-AHPBA-OH 0.1g、Bop試薬0.18gを加え室
温で一晩撹拌した。反応液を実施例144〔工程2〕と同様
な処理を行った後、標記化合物90ｍｇを得た。 TLC : Rf 0.68 (クロロホルム：メタノール＝40：1)
【０２４１】〔工程４〕Boc-Msa-(2S,3S)-AHPBA-(DL)-1
Dic-NH-tBuの合成 〔工程３〕で得た保護ペプチド90mgに氷冷下、4N塩化水
素ジオキサン溶液0.4ml を加え60分間処理した。反応液
を減圧濃縮した後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリエ
チルアミン20μl で中和した。これに、Boc-Msa-OH42m
g、Bop試薬80mgを加え室温で一晩撹拌した。反応液を実
施例144〔工程2〕と同様な処理を行った後、標記化合物
90mgを得た。 TLC : Rf 0.83 (クロロホルム：メタノール：酢酸＝
９：１：0.5)
【０２４２】〔工程５〕１-ナフトキシアセチル-Msa-(2
S,3S)-AHPBA-1Dic-NH-tBuの合成 〔工程４〕で得た保護ペプチド90mgに氷冷下、トリフル
オロ酢酸１mlを加え30分間処理した。反応液を減圧濃縮
後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン35μl
で中和した。これに1-ナフトキシ酢酸30mg、Bop試薬60
mgを加え室温で一晩撹拌した。反応液を実施例122と同
様な処理を行った後、標記化合物3mgを得た。 FAB-MS : 749 (M+1)
【０２４３】（実施例146)１-ナフトキシアセチル-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Oic-NH-tBu 〔工程１〕Boc-Oic-OHの合成 L-インドリン-2-カルボン酸２gの酢酸溶液に５％Rh/Al2
O3を加え、水素ガス中 (4.5kg/cm2)室温で３日間撹拌し
た。反応液をろ過した後減圧濃縮し得られた残渣をｔ−
ブトキシカルボニル化し標記化合物 0.6gを得た。
【０２４４】〔工程２〕 Boc-Oic-NH-tBuの合成 〔工程１〕で得た保護アミノ酸のジクロロメタン溶液
に、氷冷下でt-ブチルアミン、HOBt及びEDC塩酸塩を加
え室温で一晩撹拌した。反応液を実施例144〔工程2〕と
同様な処理を行った後、標記化合物を得た。 TLC : Rf 0.89（クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０２４５】〔工程３〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-Oic-NH-tBu
の合成 〔工程２〕で得た保護アミノ酸63mgに氷冷下、4N塩化水
素ジオキサン溶液0.4mlを加え60分間処理した。反応液
を減圧濃縮した後、ジクロロメタンに再溶解させ、氷冷
下でトリエチルアミン20μl で中和した。これに、Boc-
(2S,3S)-AHPBA-OH 86mg、Bop試薬93mgを加え室温で一晩
撹拌した。反応液を実施例144〔工程2〕と同様な処理を
行った後、標記化合物10ｍｇを得た。 TLC : Rf 0.35（ヘキサン：エーテル＝２：１）
【０２４６】〔工程４〕Boc-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Oic-NH
-tBuの合成 〔工程３〕で得た保護ペプチド10mgに氷冷下、4N塩化水
素ジオキサン溶液0.3mlを加え60分間処理した。反応液
を減圧濃縮した後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリエ
チルアミン３μlで中和した。これにBoc-Msa-OH10mg、B
op試薬12mgを加え室温で一晩撹拌した。反応液を実施例
46と同様な処理を行った後、標記化合物20ｍｇを得た。 TLC : Rf 0.76（クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０２４７】〔工程５〕 １-ナフトキシアセチル-Msa-
(2S,3S)-AHPBA-Oic-NH-tBuの合成 〔工程４〕で得た保護ペプチド20mgに氷冷下、トリフル
オロ酢酸 0.5mlを加え30分間処理した。反応液を減圧濃
縮した後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミ
ン３μlで中和した。これに1-ナフトキシ酢酸４mg、Bop
試薬11mgを加え室温で一晩撹拌した。反応液を実施例12
2と同様な処理を行った後、標記化合物 1mgを得た。 分析HPLC保持時間： 27.47分（条件は実施例35と同じ) FAB-MS : 735 (M+1)
【０２４８】（実施例147)１-ナフトキシアセチル-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-Ph
(o-OH) 〔工程１〕 Boc-Pro-NH-o- フェノールの合成 Boc-Pro-OH 1.07ｇのジクロロメタン溶液に、氷冷下でo
-アミノフェノール0.55ｇ、HOBt0.84ｇ及びEDC塩酸塩
1.15mgを加え室温で一晩撹拌した。反応液を実施例144
〔工程2〕と同様な処理を行った後、標記化合物 0.25mg
を得た。 TLC : Rf 0.6 （クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０２４９】〔工程２〕 Boc-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-o
- フェノールの合成 〔工程１〕で得た保護アミノ酸 0.1gに氷冷下、4N-塩化
水素-ジオキサン溶液0.8ml を加え60分間処理した。反
応液を減圧濃縮した後、ジクロロメタンに再溶解させ、
氷冷下でトリエチルアミン50μl で中和した。これにBo
c-(2S,3S)-AHPBA-OH 155mg、Bop試薬 175mgを加え室温
で一晩撹拌した。反応液を実施例55〔工程3〕と同様な
処理を行った後、標記化合物 70mgを得た。 TLC : Rf 0.51（クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０２５０】〔工程３〕Boc-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH
-o-フェノールの合成 〔工程２〕で得た保護ペプチド50mgに氷冷下、4N塩化水
素ジオキサン溶液0.5mlを加え60分間処理した。反応液
を減圧濃縮した後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリエ
チルアミン14μl で中和した。これにBoc-Msa-OH27mg、
Bop試薬53mgを加え室温で一晩撹拌した。反応液を実施
例93〔工程3〕と同様な処理を行った後、標記化合物20m
gを得た。 TLC : Rf 0.53（クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０２５１】〔工程４〕１-ナフトキシアセチル-Msa-(2
S,3S)-AHPBA-Pro-NH-Ph(o-OH)の合成 〔工程３〕で得た保護ペプチド20mgに氷冷下、トリフル
オロ酢酸１mlを加え30分間処理した。反応液を減圧濃縮
した後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン
4.2μl で中和した。これに1-ナフトキシ酢酸６mg、Bop
試薬18mgを加え室温で一晩撹拌した。反応液を実施例12
2と同様な処理を行った後、標記化合物 6mgを得た。 分析HPLC保持時間： 25.83分（条件は実施例35と同じ) FAB-MS : 717 (M+1)
【０２５２】（実施例148)１-ナフトキシアセチル-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-Ph
(m-OH) 〔工程１〕 Boc-Pro-NH-m- フェノールの合成 Boc-Pro-OH 1.07gのジクロロメタン溶液に、氷冷下でm-
アミノフェノール0.55ｇ、HOBt0.84ｇ及びEDC塩酸塩 1.
15ｇを加え室温で一晩撹拌した。反応液を実施例147
〔工程1〕と同様な処理を行った後、標記化合物 0.13g
を得た。 TLC : Rf 0.54（クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０２５３】〔工程２〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-m-
フェノールの合成 〔工程１〕で得た保護アミノ酸 0.13gに氷冷下、4N塩化
水素ジオキサン溶液１mlを加え60分間処理した。反応液
を減圧濃縮した後、ジクロロメタンに再溶解させ、氷冷
下でトリエチルアミン50μl で中和した。これにBoc-(2
S,3S)-AHPBA-OH176mg、Bop試薬 196mgを加え室温で一晩
撹拌した。反応液を実施例147〔工程2〕と同様な処理を
行った後、標記化合物114mgを得た。 TLC : Rf 0.38（クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０２５４】〔工程３〕Boc-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH
-m-フェノールの合成 〔工程２〕で得た保護ペプチド50mgに氷冷下、4N塩化水
素ジオキサン溶液0.25mlを加え60分間処理した。反応液
を減圧濃縮した後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリエ
チルアミン10μl で中和した。これにBoc-Msa-OH27mg、
Bop試薬53mgを加え室温で一晩撹拌した。反応液を実施
例147〔工程3〕と同様な処理を行った後、標記化合物60
mgを得た。 TLC : Rf 0.45（クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０２５５】〔工程４〕１-ナフトキシアセチル-Msa-(2
S,3S)-AHPBA-Pro-NH-Ph(m-OH)の合成 〔工程３〕で得た保護ペプチド60mgに氷冷下、トリフル
オロ酢酸 0.5mlを加え30分間処理した。反応液を減圧濃
縮した後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミ
ン10μl で中和した。これに1-ナフトキシ酢酸20mg、Bo
p試薬53mgを加え室温で一晩撹拌した。反応液を実施例1
47〔工程3〕と同様な処理を行った後、標記化合物 5mg
を得た。 分析HPLC保持時間： 24.23（条件は実施例35と同じ) FAB-MS : 717 (M+1)
【０２５６】（実施例149)１-ナフトキシアセチル-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-Ph
(p-OH) 〔工程１〕Boc-Pro-NH-p-フェノールの合成 Boc-Pro-OH 1.07gのジクロロメタン溶液に、氷冷下でp-
アミノフェノール0.55ｇ、HOBt0.84ｇ及びEDC塩酸塩 1.
15ｇを加え室温で一晩撹拌した。反応液を実施例147
〔工程1〕と同様な処理を行った後、標記化合物0.13gを
得た。 TLC : Rf 0.72（クロロホルム：メタノール：H2O ＝
８：３：１ 下層）
【０２５７】〔工程２〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-p-
フェノールの合成 〔工程１〕で得た保護アミノ酸 0.1ｇに氷冷下、4N-塩
化水素-ジオキサン溶液0.8ml を加え60分間処理した。
反応液を実施例147〔工程2〕と同様な処理を行った後、
標記化合物151mgを得た。 TLC : Rf 0.50（クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０２５８】〔工程３〕Boc-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH
-p-フェノールの合成 〔工程２〕で得た保護ペプチド50mgに氷冷下、4N塩化水
素ジオキサン溶液0.5mlを加え60分間処理した。反応液
を減圧濃縮した後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリエ
チルアミン14μl で中和した。これにBoc-Msa-OH27mg、
Bop試薬53mgを加え室温で一晩撹拌した。反応液を実施
例147〔工程3〕と同様な処理を行った後、標記化合物 1
0mgを得た。 TLC : Rf 0.45（クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０２５９】〔工程４〕 1-ナフトキシアセチル-Msa-
(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-Ph(p-OH)の合成 〔工程３〕で得た保護ペプチド10mgに氷冷下、トリフル
オロ酢酸を加え30分間処理した。反応液を減圧濃縮した
後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン 2.1
μl で中和した。これに１-ナフトキシ酢酸３mg、Bop試
薬９mgを加え室温で一晩撹拌した。反応液を実施例147
〔工程4〕と同様な処理を行った後、標記化合物1mgを得
た。 分析HPLC保持時間： 24.83分（条件は実施例35と同じ) FAB-MS : 717 (M+1)
【０２６０】（実施例150)1-ナフトキシアセチル-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Hyp-NH-tBu 〔工程１〕 Boc-Hyp-NH-tBu N-Boc-ヒドロキシプロリン(Boc-Hyp-OH) 5.1gのジクロ
ロメタン溶液に、氷冷下でt-ブチルアミン0.35ｇ、HOBt
7.4g及びEDC塩酸塩6.0ｇを加え室温で一晩撹拌した。反
応液を実施例144〔工程2〕と同様の後処理を行い、標記
化合物2.59g を得た。 TLC : Rf 0.67（クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０２６１】〔工程２〕 Boc-(2S, 3S)-AHPBA-Hyp-NH-
tBu 〔工程１〕で得た保護アミノ酸 170mgに氷冷下、トリフ
ルオロ酢酸１mlを加え60分間処理した。反応液を減圧濃
縮した後、ジクロロメタンに再溶解させ、氷冷下でトリ
エチルアミン50μl で中和した。これにBoc-(2S,3S)-AH
PBA-OH 138mg、Bop試薬 200mgを加え室温で一晩撹拌し
た。反応液を実施例144 〔工程2〕と同様の後処理を行
い標記化合物0.13gを得た。 TLC : Rf 0.41（クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０２６２】〔工程３〕 Boc-Msa-(2S, 3S)-AHPBA-Hyp
-NH-tBu 〔工程２〕で得た保護ペプチド 100mgに氷冷下、トリフ
ルオロ酢酸１mlを加え60分間処理した。反応液を減圧濃
縮した後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミ
ン30μl で中和した。これにBoc-Msa-OH 59mg、Bop試薬
116mgを加え室温で一晩撹拌した。反応液を実施例93
〔工程3〕と同様の後処理を行い標記化合物33mgを得
た。 TLC : Rf 0.18（クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０２６３】〔工程４〕１-ナフトキシアセチル-Msa-(2
S,3S)-AHPBA-Hyp-NH-tBu 〔工程３〕で得た保護ペプチド20mgに氷冷下、トリフル
オロ酢酸１mlを加え30分間処理した。反応液を減圧濃縮
した後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン
４μlで中和した。これに1-ナフトキシ酢酸 6mg、Bop試
薬 18mgを加え室温で一晩撹拌した。反応液を実施例122
と同様の後処理を行い標記化合物１mgを得た。 分析HPLC保持時間： 26.27 （条件は実施例35と同じ) FAB-MS : 697 (M+1)
【０２６４】（実施例151)1-ナフトキシアセチル-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Hyp(Me)-NH-
tBu 〔工程１〕Boc-Hyp(Me)-NH-tBu 上記実施例 150〔工程１〕で得た保護アミノ酸 0.6ｇの
THF溶液に、氷冷下水素化ナトリウム(60% in oil)94mg
を加え室温で１時間撹拌した。さらにヨウ化メチル２ml
を加え室温で３時間撹拌した。５％硫酸水素カリウム水
溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し有機相を、水、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧濃縮後ヘキサンで結晶化し、標記化合物 0.4g
を得た。 TLC : Rf 0.74（クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０２６５】〔工程２〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-Hyp(Me)-NH
-tBu 〔工程１〕で得た保護アミノ酸 0.1ｇを実施例150 〔工
程2〕と同様の操作を行い標記化合物0.14gを得た。 TLC : Rf 0.62（クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０２６６】〔工程３〕 Boc-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Hyp
(Me)-NH-tBu 〔工程２〕で得た保護ペプチド0.14ｇを実施例150 の
〔工程３〕と同様の操作を行い標記化合物 0.14gを得
た。 TLC : Rf 0.76（クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０２６７】〔工程４〕１-ナフトキシアセチル-Msa-(2
S,3S)-AHPBA-Hyp(Me)-NH-tBu 〔工程３〕で得た保護ペプチド20mgを実施例150 〔工程
4〕と同様の後処理を行い、標記化合物 11mgを得た。 分析HPLC保持時間： 26.43分（条件は実施例35と同じ) FAB-MS : 711 (M+1)
【０２６８】（実施例152)１-ナフトキシアセチル-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Hyp(Et)-NH
-tBu ［工程１］Boc-Hyp(Et)-NH-tBu 実施例 150の〔工程１〕で得た保護アミノ酸１ｇのTHF
溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(60% in oil) 160mg
を加え室温で１時間撹拌した。さらに臭化エチル１mlを
加え室温で３時間撹拌した。反応液を実施例151 〔工程
1〕と同様の後処理を行い標記化合物 800mgを得た。 TLC：Rf 0.78 (クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０２６９】〔工程２〕Boc-(2S, 3S)-AHPBA-Hyp(Et)-N
H-tBu 〔工程１〕で得た保護アミノ酸 0.8ｇを実施例150 〔工
程2〕と同様の操作を行い標記化合物80mgを得た。 TLC : Rf 0.70（クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０２７０】〔工程３〕Boc-Msa-(2S, 3S)-AHPBA-Hyp(E
t)-NH-tBu 〔工程２〕で得た保護ペプチド80mgを実施例150 〔工程
3〕と同様の操作を行い標記化合物 87mgを得た。 TLC：Rf 0.76（クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０２７１】〔工程４〕1-ナフトキシアセチル-Msa-(2
S, 3S)-AHPBA-Hyp(Et)-NH-tBu 〔工程３〕で得た保護ペプチド20mgを実施例150 〔工程
4〕と同様の操作を行い標記化合物 2mgを得た。 分析 HPLC 保持時間：27.42分（条件は実施例35と同
じ） FAB-MS : 725(M＋1)
【０２７２】（実施例153)１-ナフトキシアセチル-Msa-(2s,3s)-AHPBA-Hyp(Allyl)
-NH-tBu 〔工程１〕Boc-Hyp(Allyl)-NH-tBu 実施例 150〔工程１〕で得た保護アミノ酸１ｇのTHF溶
液に、氷冷下水素化ナトリウム(60% in oil) 160mgを加
え室温で１時間撹拌した。さらに臭化アリル0.5 mlを加
え室温で３時間撹拌した。５％硫酸水素カリウム水溶液
を加えた後、酢酸エチルで抽出し有機相を、水、飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧濃縮後ヘキサンで結晶化し、標記化合物 0.95ｇを得
た。 TLC：Rf 0.87 (クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０２７３】〔工程２〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-Hyp(Allyl)
-NH-tBu 〔工程１〕で得た保護アミノ酸 0.13ｇを実施例150
〔工程2〕と同様の操作を行い標記化合物156mgを得た。 TLC:Rf 0.82 (クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０２７４】〔工程３〕Boc-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Hyp(Al
lyl)-NH-tBu 〔工程２〕で得た保護ペプチド50mgを実施例150 〔工程
3〕と同様の操作を行い標記化合物41mgを得た。 TLC:Rf 0.59 (クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０２７５】〔工程４〕1-ナフトキシアセチル-Msa-(2
S, 3S)-AHPBA-Hyp(Allyl)-NH-tBu 〔工程３〕で得た保護ペプチド21mgを実施例150 〔工程
4〕と同様の操作を行い標記化合物 4mgを得た。 分析 HPLC 保持時間：28.27分（条件は実施例35と同
じ） FAB-MS : 737(M＋1)
【０２７６】（実施例154)1-ナフトキシアセチル-Mtv-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 〔工程１〕N-Boc-β-(メチルチオ)-バリン (Boc-Mtv
-OH) L-ペニシラミン1.04ｇの1N水酸化ナトリウム-エタノー
ル (1:1)溶液70mlに、氷冷下ヨウ化メチル0.48mlを加
え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エ
チルに再溶解し、５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧濃縮後、残渣をt-ブトキシカルボニル化しDCHA
塩として標記化合物2.83ｇを得た。 TLC : Rf 0.68（クロロホルム：メタノール：H20=8:3:1
下層)
【０２７７】〔工程２〕Boc-Mtv-(2S, 3S)-AHPBA-Thz-N
H-t-Bu 実施例８２〔工程２〕で得た保護ペプチド50mgに氷冷下
トリフルオロ酢酸１mlを加え30分間処理した。反応液を
減圧濃縮後、DMFに再溶解し、氷冷下でトリエチルアミ
ン14μl,工程１で得た保護アミノ酸45mg、Bop試薬53mg
を加え室温で一晩撹拌した。反応液を実施例144 〔工程
2〕と同様の後処理を行い標記化合物30mgを得た。 TLC:Rf 0.86 （クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０２７８】〔工程３〕1-ナフトキシアセチル-Mtv-(2
S, 3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 〔工程２〕で得た保護ペプチド30mgに氷冷下、トリフル
オロ酢酸１mlを加え30分間処理した。反応液を減圧濃縮
した後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン
７μl で中和した。これに1-ナフトキシ酢酸10mg、Bop
試薬26mgを加え室温で一晩撹拌した。反応液を実施例12
2と同様の後処理を行い標記化合物1mgを得た。 分析 HPLC 保持時間：33.23分（条件は実施例35と同
じ） FAB-MS: 695 (M＋1)
【０２７９】（実施例155)１-ナフトキシアセチル-Msv-(2s,3s)-AHPBA-Thz-NH-tBu 〔工程１〕N-Boc-β-(メタンスルホニル)バリン (Bo
c-Msv-OH) 上記実施例 154〔工程１〕で得た保護アミノ酸0.44ｇの
クロロホルム溶液に氷冷下、m-クロロ過安息香酸0.52ｇ
を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に硫化メチルを
加え濾過した後、ろ液にDCHAを加え、減圧濃縮しエーテ
ル−ヘキサンを加えて結晶化した。得られた固体をエー
テル−ヘキサンで再結晶し、標記化合物をDCHA塩として
0.23g得た。 TLC：Rf 0.33(クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０２８０】〔工程２〕Boc-Msv-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH
-t-Bu 実施例８２〔工程２〕で得た保護ペプチド 50mgに氷冷
下トリフルオロ酢酸１mlを加え30分間処理した。反応液
を減圧濃縮後、DMFに再溶解し、氷冷下でトリエチルア
ミン14μl,工程１で得た保護アミノ酸30mg、Bop試薬53m
gを加え室温で一晩撹拌した。反応液を実施例144 〔工
程2〕と同様の後処理を行い、20mgの標題化合物を得
た。 TLC:Rf 0.50 （クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０２８１】〔工程３〕1-ナフトキシアセチル-Msv-(2
S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 〔工程２〕で得た保護ペプチド20mgに氷冷下、トリフル
オロ酢酸１mlを加え30分間処理した。反応液を減圧濃縮
した後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン
４μl で中和した。これに1-ナフトキシ酢酸６mg、Bop
試薬18mgを加え室温で一晩撹拌した。反応液を実施例12
2と同様の後処理を行い、0.3mgの標題化合物を得た。 分析 HPLC 保持時間：28.96分（条件は実施例35と同
じ） FAB-MS： 727(M＋1)
【０２８２】（実施例156)１-ナフトキシアセチル-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-CH
(C6H5)CH2OH 〔工程１〕N-Boc-フェニルグリシノ−ル (Boc-Phgo
l) N(t-ブトキシカルボニル)-フェニルグリシン-メチルエ
ステル 1.3ｇを氷冷下、水素化ホウ素リチウム 0.3ｇの
THF溶液に加えた。この溶液に氷冷下でメタノールを滴
下し、室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エ
チルで抽出し有機相を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝1:1)に
付し、標記化合物 0.41ｇを得た。 TLC：Rf 0.11(ヘキサン：エーテル＝1:1)
【０２８３】〔工程２〕Boc-Thz-Phgol 〔工程１〕で得た保護アミノ酸 0.24ｇに氷冷下トリフ
ルオロ酢酸１mlを加え30分間処理した。反応液を減圧濃
縮後、ジクロロメタンに再溶解し、氷冷下でトリエチル
アミン0.14ml、Boc-Thz-OH 0.23g、HOBt0.17ｇ、EDC塩
酸塩0.23ｇを加え室温で一晩撹拌した。反応液を実施例
144 〔工程2〕と同様の後処理を行い標記化合物0.15gを
得た。 TLC:Rf 0.53 (クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０２８４】〔工程３〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-Thz-Phg-ol 〔工程２〕で得た保護ペプチド35mgに氷冷下、トリフル
オロ酢酸１mlを加え60分間処理した。反応液を減圧濃縮
した後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン1
4μl で中和した。これにBoc-(2S, 3S)-AHPBA-OH 30m
g、 Bop試薬53mgを加え室温で一晩撹拌した。反応液を
実施例144 〔工程2〕と同様の後処理を行い標記化合物4
0mgを得た。 TLC:Rf 0.48 (クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０２８５】〔工程４〕Boc-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Thz-Ph
g-ol 〔工程３〕で得た保護ペプチド40mgに氷冷下、トリフル
オロ酢酸１mlを加え60分間処理した。反応液を減圧濃縮
した後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン1
1μl で中和した。これにBoc-Msa-OH 20mg 、Bop試薬40
mgを加え室温で一晩撹拌した。反応液を実施例 93〔工
程3〕と同様の後処理を行い標記化合物10mgを得た。 TLC:Rf 0.43 (クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０２８６】〔工程５〕1-ナフトキシアセチル-Msa-(2
S, 3S)-AHPBA-Thz-NH-CH(C6H5)CH2OH 〔工程３〕で得た保護ペプチド10mgに氷冷下、トリフル
オロ酢酸１mlを加え30分間処理した。反応液を減圧濃縮
した後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン
1.5μl で中和した。これに1-ナフトキシ酢酸３mg、Bop
試薬12mgを加え室温で一晩撹拌した。反応液を実施例12
2と同様の後処理を行い標記化合物0.3mgを得た。 分析 HPLC 保持時間：26.03分（条件は実施例35と同
じ） FAB-MS： 763(M＋1)
【０２８７】（実施例157)１-ナフトキシアセチル-Msa-(2S, 3S)-AHPBA-Thz-Phg-N
H2 〔工程１〕Boc-Phg-NH2 N(t-ブトキシカルボニル)-フェニルグリシン 4.3ｇのジ
クロロメタン溶液に氷冷下でアンモニア水５ml、HOBt
1.5ｇ、EDC塩酸塩2.3ｇを加え室温で一晩撹拌した。反
応液を実施例144 〔工程2〕と同様の後処理を行い、標
記化合物 0.42gを得た。 TLC：Rf 0.73（クロロホルム：メタノール＝5:1)
【０２８８】〔工程２〕Boc-Thz-Phg-NH2 〔工程１〕で得た保護アミノ酸 0.25ｇに氷冷下、４Ｎ-
塩化水素-ジオキサン溶液 2.5mlを加え60分間処理し
た。反応液を減圧濃縮後、ジクロロメタンに再溶解し、
氷冷下でトリエチルアミン0.14ml、Boc-Thz-OH 0.23g、
HOBt17ｇ、EDC塩酸塩 0.23ｇを加え室温で一晩撹拌し
た。反応液を実施例144 〔工程2〕と同様の後処理を行
い、標記化合物 0.316gを得た。 TLC：Rf 0.61 (クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０２８９】〔工程３〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-Thz-Phg-NH
2 〔工程２〕で得た保護ペプチド37mgに氷冷下、４Ｎ-塩
化水素-ジオキサン溶液 0.25mlを加え60分間処理した。
反応液を減圧濃縮した後、DMFに再溶解させ、氷冷下で
トリエチルアミン14μl で中和した。これにBoc-(2S,3
S)-AHPBA-OH 30mg、Bop試薬 53mgを加え室温で一晩撹拌
した。反応液を実施例144 〔工程2〕と同様の後処理を
行い、標記化合物 30mgを得た。 TLC：Rf 0.58 (クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０２９０】〔工程４〕Boc-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Thz-Ph
g-NH2 〔工程３〕で得た保護ペプチド30mgに氷冷下、トリフル
オロ酢酸１mlを加え30分間処理した。反応液を減圧濃縮
した後、ジメチルホルムアミドに再溶解させ、氷冷下で
トリエチルアミン 8.4μl で中和した。これにBoc-Msa-
OH 16mg,Bop試薬32mgを加え室温で一晩撹拌した。反応
液を実施例144 〔工程2〕と同様の後処理を行い標記化
合物30mgを得た。 TLC:Rf 0.47 (クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０２９１】〔工程５〕1-ナフトキシアセチル-Msa-(2
S,3S)-AHPBA-Thz-Phg-NH2 〔工程４〕で得た保護ペプチド30mgに氷冷下、トリフル
オロ酢酸１mlを加え30分間処理した。反応液を減圧濃縮
した後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン
６μl で中和した。これに1-ナフトキシ酢酸９mg、Bop
試薬23mgを加え室温で一晩撹拌した。反応液を実施例12
2と同様の後処理を行い標記化合物2mgを得た。 分析 HPLC 保持時間：23.79分(条件は実施例35と同じ） FAB-MS： 776(M＋1)
【０２９２】（実施例158)１-ナフトキシアセチル-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-che
x-ol 〔工程１］Boc-Thz-NH-chex-ol Boc-Thz-OH 0.23gのジクロロメタン溶液に、氷冷下でtr
ans-4-アミノシクロヘキサノール0.12ｇ、HOBt 0.17
ｇ、EDC 塩酸塩 0.23ｇを加え室温で一晩撹拌し、実施
例144〔工程２〕と同様の後処理により、標記化合物 0.
12ｇを得た。 TLC:Rf 0.38 （クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０２９３】〔工程２〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-che
x-ol 〔工程１〕で得た保護ペプチド 100mgに氷冷下、４Ｎ塩
化水素ジオキサン溶液１mlを加え60分間処理した。反応
液を減圧濃縮した後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリ
エチルアミン56μl で中和した。これにBoc-(2S,3S)-AH
PBA-OH 190mg、Bop試薬 221mgを加え室温で一晩撹拌
し、実施例144〔工程２〕と同様の後処理により、標記
化合物 120mgを得た。 TLC：Rf 0.48（クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０２９４】〔工程３〕Boc-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH
-chex-ol 〔工程２〕で得た保護ペプチド50mgに氷冷下、トリフル
オロ酢酸１mlを加え60分間処理した。反応液を減圧濃縮
した後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン1
4μlで中和した。これにBoc-Msa-OH 27mg 、Bop試薬 53
mgを加え室温で一晩撹拌し、実施例９３〔工程３〕と同
様の後処理により、標記化合物 10mgを得た。 TLC：Rf 0.56（クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０２９５】〔工程４〕1-ナフトキシアセチル-Msa-(2
S,3S)-AHPBA-Thz-NH-chex-ol 〔工程３〕で得た保護ペプチド10mgに氷冷下、トリフル
オロ酢酸１mlを加え30分間処理した。反応液を減圧濃縮
した後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン
２μl で中和した。これに1-ナフトキシ酢酸３mg、Bop
試薬 12mgを加え室温で一晩撹拌し、実施例122と同様の
後処理により、標記化合物 2mgを得た。 分析 HPLC 保持時間：25.58分（条件は実施例35と同
じ） FAB-MS: 741 (M＋1)
【０２９６】（実施例159)1-ナフトキシアセチル-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Thz-Pip-O-C
H3 〔工程１〕Boc-Thz-(DL)-Pip-O-CH3 DL−ピペコリン酸メチルエステル塩酸塩 0.20ｇのジク
ロロメタン溶液に氷冷下でトリエチルアミン0.17ml、Bo
c-Thz-OH 0.28g、HOBt 0.20g、EDC 塩酸塩0.28ｇを加え
室温で一晩撹拌し、実施例139〔工程２〕と同様の後処
理により、オイル状物として標記化合物 0.34ｇを得
た。 TLC：Rf 0.83 (クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０２９７】〔工程２〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-Thz-(DL)-P
ip-O-CH3 〔工程１〕で得た保護ペプチド 0.1ｇに氷冷下、４Ｎ塩
化水素ジオキサン溶液２mlを加え60分間処理した。反応
液を減圧濃縮した後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリ
エチルアミン24μl で中和した。これにBoc-(2S,3S)-AH
PBA-OH50mg、Bop試薬 88mgを加え室温で一晩撹拌し、実
施例144〔工程２〕と同様の後処理により、標記化合物
40mgを得た。 TLC：Rf 0.58（クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０２９８】〔工程３〕Boc-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Thz-(D
L)-Pip-O-CH3 〔工程２〕で得た保護ペプチド40mgに氷冷下、トリフル
オロ酢酸１mlを加え60分間処理した。反応液を減圧濃縮
した後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン1
1μl で中和した。これにBoc-Msa-OH 20mg 、Bop試薬 4
0mgを加え室温で一晩撹拌し、実施例144〔工程２〕と同
様の後処理により、標記化合物 40mgを得た。 TLC：Rf 0.47 (クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０２９９】〔工程４〕1-ナフトキシアセチル-Msa-(2
S,3S)-AHPBA-Thz-Pip-O-CH3 〔工程３〕で得た保護ペプチド 20mgに氷冷下、トリフ
ルオロ酢酸１mlを加え30分間処理した。反応液を減圧濃
縮した後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミ
ン３μl で中和した。これに1-ナフトキシ酢酸４mg、Bo
p試薬 10mgを加え室温で一晩撹拌し、実施例122と同様
の後処理により、1-ナフトキシアセチル-Msa-(2S,3S)-A
HPBA-Thz-(D)-Pip-OCH3 2mg 、1-ナフトキシアセチル-M
sa-(2S,3S)-AHPBA-Thz-(L)-Pip-OCH3 1mgを得た。 分析 HPLC 保持時間：21.31分、27.22分（条件は実施例
35と同じ） FAB-MS： 769(M＋1)
【０３００】（実施例160)１-ナフトキシアセチル-Phg-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 〔工程１〕Boc-Phg-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-t-Bu 実施例82〔工程２〕で得た保護ペプチド38mgに氷冷下、
トリフルオロ酢酸１mlを加え30分間処理した。反応液を
減圧濃縮後、DMFに再溶解し、氷冷下でトリエチルアミ
ン11μl 、Boc-Phg-OH 36mg 、Bop試薬 44mgを加え室温
で一晩撹拌し、実施例９３〔工程３〕と同様の後処理に
より、標記化合物 10mgを得た。 TLC：Rf 0.90 (クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０３０１】〔工程２〕1-ナフトキシアセチル-Phg-(2
S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 〔工程１〕で得た保護ペプチド10mgに氷冷下、トリフル
オロ酢酸１mlを加え30分間処理した。反応液を減圧濃縮
した後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン3
7μlで中和した。これに１-ナフトキシ酢酸３mg、Bop試
薬 12mgを加え室温で一晩撹拌し、実施例122と同様の後
処理により、標記化合物 0.4mgを得た。 分析 HPLC 保持時間：26.12分（条件は実施例35と同
じ） FAB-MS： 683(M＋1)
【０３０２】（実施例161)１-ナフトキシアセチル-Ile-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 〔工程１〕Boc-Ile-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 実施例82〔工程２〕で得た保護ペプチド 0.1ｇに氷冷下
トリフルオロ酢酸１mlを加え30分間処理した。反応液を
減圧濃縮後、DMFに再溶解し、氷冷下でトリエチルアミ
ン29μl,Boc-Ile-OH 50mg,Bop試薬 106 mgを加え室温で
一晩撹拌し、実施例93〔工程3〕と同様の後処理によ
り、標記化合物 10mgを得た。 TLC：Rf 0.90 (クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０３０３】〔工程２〕1-ナフトキシアセチル-Ile-(2
S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 〔工程１〕で得た保護ペプチド 10mgに氷冷下、トリフ
ルオロ酢酸１mlを加え30分間処理した。反応液を減圧濃
縮した後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミ
ン37μlで中和した。これに１-ナフトキシ酢酸３mg、Bo
p試薬 12mgを加え、室温で一晩撹拌し、実施例122と同
様の後処理により、標記化合物３mgを得た。 分析 HPLC 保持時間：31.15分（条件は実施例35と同
じ） FAB-MS： 663(M＋1)
【０３０４】（実施例162) １-ナフトキシアセチル-Mt
a-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 〔工程１〕Boc-Mta-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 実施例82〔工程２〕で得た保護ペプチド 0.1ｇに氷冷下
トリフルオロ酢酸１mlを加え30分間処理した。反応液を
減圧濃縮後、DMFに再溶解し、氷冷下でトリエチルアミ
ン29μl,Boc-Ile-OH 50mg,Bop試薬 106mgを加え室温で
一晩撹拌し、実施例93〔工程3〕と同様の後処理によ
り、標記化合物 6.5mgを得た。 TLC:Rf 0.90 (クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０３０５】〔工程２〕1-ナフトキシアセチル-Mta-(2
S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 〔工程１〕で得た保護ペプチド 6.5mgに氷冷下、トリフ
ルオロ酢酸１mlを加え30分間処理した。反応液を減圧濃
縮した後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミ
ン30μl で中和した。これに1-ナフトキシ酢酸３mg、Bo
p試薬 12mgを加え室温で一晩撹拌し、実施例122と同様
の後処理により、標記化合物 0.7mgを得た。 分析 HPLC 保持時間：30.54分（条件は実施例35と同
じ） FAB-MS： 667(M＋1)
【０３０６】（実施例163)１-ナフトキシアセチル-Thr(Me)-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH
-tBu 〔工程１〕Boc-Thr(Me)-OH Boc-Thr-OH 0.8ｇのTHF溶液に、氷冷下、60% 水素化ナ
トリウム 100 mgを加え室温で30分間撹拌した。さらに
ヨウ化メチル 2.8mlを加え室温で一晩撹拌した。反応液
を減圧濃縮した後、酢酸エチルに再溶解し、５％亜硫酸
水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、メタノー
ルに溶かしジシクロヘキシルアミンを加え再度濃縮し
た。残渣にエーテル−ヘキサンを加え標記化合物0.55ｇ
を得た。 TLC：Rf 0.63（クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０３０７】〔工程２〕Boc-Thr(Me)-(2S,3S)-AHPBA-Th
z-NH-tBu 実施例82〔工程２〕で得た保護ペプチド 0.1ｇに氷冷下
トリフルオロ酢酸１mlを加え30分間処理した。反応液を
減圧濃縮後、DMFに再溶解し、氷冷下でトリエチルアミ
ン29μl、Boc-Thr(Me)-OH 50mg、Bop試薬 106mgを加え
室温で一晩撹拌し、実施例93〔工程3〕と同様の後処理
により、標記化合物 27.1mgを得た。 TLC：Rf 0.50（クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０３０８】〔工程３〕1-ナフトキシアセチル-Thr(Me)
-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 〔工程２〕で得た保護ペプチド27.1mgに氷冷下、トリフ
ルオロ酢酸１mlを加え30分間処理した。反応液を減圧濃
縮した後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミ
ン50μlで中和した。これに1-ナフトキシ酢酸 18mg、Bo
p試薬 30mgを加え室温で一晩撹拌し、実施例122と同様
の後処理により、標記化合物３mgを得た。 分析 HPLC 保持時間：29.20分（条件は実施例35と同
じ） FAB-MS： 665(M＋1)
【０３０９】（実施例164)ベンジルオキシカルボニル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Pdp-NH-
tBu 〔工程１〕 ベンジルオキシカルボニル-Pdp-NH-tBu １-(ベンジルオキシカルボニル)-４-フェニル-２,５-ジ
ヒドロピロール-２-カルボン酸(C6H5-CH2-O-CO-Pdp-OH)
100mgの塩化メチレン溶液に、氷冷下で、トリエチルア
ミン43μl ２-クロロ-１,３-ジメチルイミダゾリニウム
ヘキサフルオロホスファート 86mg及びt-ブチルアミン6
4μlを加え、14時間撹拌した。反応液を実施例28〔工程
2〕と同様の後処理を行い66mgの標記化合物を得た。 TLC : Rf 0.62 (クロロホルム：メタノール＝40：１）
【０３１０】〔工程２〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-Pdp-NH-tBu 〔工程１〕で得た保護ペプチド66mgにアニソール 30μl
存在下、30％−臭化水素酢酸溶液３mlを加え、室温で２
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、ＤＭＦ３mlに再溶
解させ、氷冷下でトリエチルアミン24μl で中和した。
これに、Boc-(2S,3S)-AHPBA.DCHA塩81mg、Bop試薬75m
g、トリエチルアミン24μl を加え一夜撹拌した。反応
液を実施例30〔工程4〕と同様の後処理を行い25mgの標
記化合物を得た。 TLC : Rf 0.71 (クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０３１１】〔工程３〕ベンジルオキシカルボニル-Asn
-(2S,3S)-AHPBA-Pdp-NH-tBu 〔工程２〕で得た保護ペプチド25mgに4N- 塩化水素ジオ
キサン溶液３mlを加え、室温で60分間撹拌し、反応液を
減圧濃縮後、DMF ３mlに再溶解させ、氷冷下でトリエチ
ルアミン７μl で中和した。これに、ベンジルオキシカ
ルボニル-Asn-ONp28mg、HOBt11mg、N-メチルモルホリン
８μl を加え、14時間撹拌した。反応液を実施例101
〔工程2〕と同様の後処理を行い9.7mgの標記化合物を得
た。 分析HPLC保持時間： 25.30分（条件は実施例35と同じ) FAB-MS : 670 (M+1)
【０３１２】（実施例165)１-ナフトキシアセチル-Nva-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 〔工程１〕Boc-Nva-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 実施例８２〔工程２〕で得られた化合物32mgに4N塩化水
素−ジオキサン溶液３mlを加え、室温で60分間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮後、DMF ３mlに溶解させ、氷冷下
でトリエチルアミン 9.6μl で中和した。これに、N-Bo
c-ノルバリン(Boc-Nva-OH) 15mg 、Bop試薬 30mg、トリ
エチルアミン 19.2μlを加え２時間撹拌した。反応液を
実施例132〔工程1〕と同様の後処理を行い、25mgの標記
化合物を得た。 TLC：Rf 0.93（クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０３１３】〔工程２〕１-ナフトキシアセチル-Nva-(2
S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 〔工程１〕で得られた化合物25mgに4N塩化水素−ジオキ
サン溶液３mlを加え、室温で60分間撹拌した。反応液を
減圧濃縮後、DMF３mlに溶解させ、氷冷下でトリエチル
アミン 7.5μl で中和した。これに、1-ナフトキシ酢酸
11mg、Bop試薬24mg、トリエチルアミン14.9μl を加え
２時間撹拌した。反応液を実施例137 〔工程5〕と同様
の後処理を行い標記化合物を得た。 TLC：Rf 0.90（クロロホルム：メタノール＝９：１） 分析HPLC保持時間： 31.20分（条件は実施例35と同じ) FAB-MS : 649 (M+1)
【０３１４】（実施例166)m-イソプロピルオキシフェノキシアセチル-Msa-(2S,3S)
-AHPBA-Dtc-NH-tBu 〔工程１〕m-イソプロピルオキシフェノール 〔m-(i
Pro)-Ph-OH〕 レゾルシノール 1.5gをTHF 10mlに溶解させ、氷冷下
で、DBU 2.24mlを加え室温で10分撹拌した。これに、臭
化イソプロピル1.92mlを加え２時間還流した。反応液に
酢酸を加え中和後、減圧濃縮した。これを酢酸エチルに
再溶解し、５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮しシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝40：１）に付し、標記化合物 466mgを得た。 TLC：Rf 0.78（クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０３１５】〔工程２〕m-イソプロピルオキシフェノキ
シ酢酸エチル 上記〔工程１〕で得られた化合物 466mgをTHF ５mlに溶
解させ、氷冷下でナトリウムメチラートのメタノール溶
液0.67mlを加え室温で10分撹拌した。これに、ブロム酢
酸エチル 375μl を加え２時間還流した。反応液に酢酸
を加えて中和後、減圧濃縮した。これを酢酸エチルに再
溶解し、５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付
し、標記化合物366mg を得た。 TLC:Rf 0.94（クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０３１６】〔工程３〕m-イソプロピルオキシフェノキ
シ酢酸 上記〔工程２〕で得られた化合物366mg をメタノール４
mlに溶解させ、氷冷下で4N−水酸化ナトリウム水溶液 7
64μl を加え室温で60分撹拌した。反応液に酢酸を加え
て中和し減圧濃縮後、酢酸エチルに再溶解し、５％クエ
ン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧濃縮してエーテルを加えて結晶化
し、標記化合物310mgを得た。 TLC：Rf 0.19（クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０３１７】〔工程４〕m-イソプロピルオキシフェノキ
シアセチル-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Dtc-NH-tBu 実施例１０５の〔工程１〕で得られた化合物 105mgに4N
-塩化水素-ジオキサン溶液３mlを加え、室温で60分間撹
拌した。反応液を減圧濃縮後、DMF ３mlに溶解させ、氷
冷下でトリエチルアミン24μlで中和した。これに、m-
イソプロピルオキシフェノキシ酢酸 38mg、Bop試薬 80m
g、トリエチルアミン 48μlを加え、２時間撹拌した。
反応液を実施例98と同様の後処理を行い、5.1mgの標記
化合物を得た。 分析HPLC保持時間： 29.51分（条件は実施例35と同じ) FAB-MS : 735 (M+1)
【０３１８】（実施例167)m-(ピペリジノカルボニル) フェノキシアセチル-Msa-(2
S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 〔工程１〕m-(ピペリジノカルボニル)フェノール
〔m-(Pirer-CO)-Ph-OH〕 m-ヒドロキシ安息香酸 700mgをDMF 15mlに溶解させ、氷
冷下でピペリジン 2.84ml、Bop試薬 3.80g、4-ジメチル
アミノピリジン 70mgを加え、15時間撹拌した。反応液
を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに再溶解し
た。これを５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付
し、標記化合物 267mgを得た。 TLC：Rf 0.83（クロロホルム：メタノール：酢酸＝
９：１：0.5)
【０３１９】〔工程２〕 m-(ピペリジノカルボニル)
フェノキシ酢酸エチル 上記〔工程１〕で得られた化合物 267mgをTHF５mlに溶
解させ、氷冷下でDBU316μl を加え室温で10分撹拌し
た。これに、ブロム酢酸エチル 173μl を加え２時間還
流した。反応液に酢酸を加えて中和後、上記〔工程１〕
と同様の後処理を行い、標記化合物 112mgを得た。 TLC：Rf 0.69（クロロホルム：メタノール＝10：0.5)
【０３２０】〔工程３〕m-(ピペリジノカルボニル)フェ
ノキシ酢酸 上記〔工程２〕で得られた化合物 110mgをメタノール３
ml溶解させ、氷冷下で4N-水酸化ナトリウム水溶液 303
μlを加え室温で60分撹拌した。反応液に酢酸を加えて
中和し減圧濃縮後、酢酸エチルに再溶解し、５％クエン
酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧濃縮して、エーテルを加えて結晶化
し、標記化合物 92mgを得た。 TLC：Rf 0.23（クロロホルム：メタノール：水＝８：
３：１ 下層）
【０３２１】〔工程４〕m-(ピペリジノカルボニル) フ
ェノキシアセチル-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 実施例 100〔工程１〕で得られた化合物42mgに4N塩化水
素−ジオキサン溶液３mlを加え、室温で60分間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮後、DMF３mlに溶解させ、氷冷下
でトリエチルアミン 9.1μlで中和した。これに、m-(ピ
ペリジノカルボニル）フェノキシ酢酸18mg、Bop試薬29m
g、トリエチルアミン18.2μl を加え２時間撹拌した。
反応液を実施例98と同様の後処理を行い、20.4mgの標記
化合物を得た。 TLC：Rf 0.17（クロロホルム：メタノール＝20：1) 分析HPLC保持時間： 23.31分（条件は実施例35と同じ) FAB-MS : 760 (M+1)
【０３２２】（実施例168)m-(モルフォリノカルボニル）フェノキシアセチル-Msa-
(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 〔工程１〕m-(モルフォリノカルボニル)フェノール
〔m-(Morph-CO)-Ph-OH〕 m-ヒドロキシ安息香酸 700mgをDMF 15mlに溶解させ、氷
冷下でモルフォリン2.50ml、Bop試薬 3.04gを加え３時
間撹拌した。反応液を実施例28〔工程2〕と同様の後処
理を行い、1.10gの標記化合物を得た。 TLC：Rf 0.34 （クロロホルム：メタノール＝20：1)
【０３２３】〔工程２〕m-(モルフォリノカルボニル）
フェノキシ酢酸エチル 上記〔工程１〕で得られた化合物 500mgをTHFに溶解さ
せ、氷冷下でナトリウムメチラートのメタノ-ル溶液 53
1μl を加え室温で10分撹拌した。これに、ブロム酢酸
エチル 295μlを加え２時間還流した。反応液を実施例1
67〔工程2〕と同様の後処理を行い、243mgの標記化合物
を得た。ただしクロマトグラフィー溶媒は（クロロホル
ム:メタノール＝40:1)を用いた。 TLC:Rf 0.82（クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０３２４】〔工程３〕m-(モルフォリノカルボニル)フ
ェノキシ酢酸 上記〔工程２〕で得られた化合物 243mgをメタノールに
溶解させ、氷冷下で4N-水酸化ナトリウム水溶液 621μl
を加え室温で60分撹拌した。反応液を実施例167〔工程
3〕と同様の後処理を行い、56mgの標記化合物を得た。 TLC：Rf 0.82（クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０３２５】〔工程４〕m-(モルフォリノカルボニル)フ
ェノキシアセチル-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 実施例100 の〔工程１〕で得られた化合物 28mgに4N-塩
化水素−ジオキサン溶液３mlを加え、室温で60分間撹拌
した。反応液を減圧濃縮後、DMF ３mlに溶解させ、氷冷
下でトリエチルアミン 6.1μl で中和した。これに、m-
（モルフォリノカルボニル）フェノキシ酢酸12mg、Bop
試薬20mg、トリチルアミン 12.1μlを加え２時間撹拌し
た。反応液を実施例132〔工程2〕と同様の後処理を行
い、12.1mgの標記化合物を得た。 TLC：Rf 0.30（クロロホルム：メタノール＝10：0.5) 分析HPLC保持時間： 19.10分（条件は実施例35と同じ) FAB-MS : 762 (M+1)
【０３２６】（実施例169)m-イソプロプルオキシフェノキシアセチル-Asn-(2S,3S)
-AHPBA-Dtc-NH-tBu 実施例106 の〔工程１〕で得られた化合物32mgに4N塩化
水素−ジオキサン溶液３mlを加え、室温で60分間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮後、DMF ３mlに溶解させ、氷冷下
でトリエチルアミン 7.3μl で中和した。これに、実施
例166 〔工程3〕で得られたm-イソプロプルオキシフェ
ノキシ酢酸11mg、Bop試薬24mg、トリエチルアミン14.6
μl を加え２時間撹拌した。反応液を実施例132 〔工程
2〕と同様の後処理を行い7.8mgの標記化合物を得た。 分析HPLC保持時間： 26.68分（条件は実施例35と同じ) FAB-MS : 700 (M+1)
【０３２７】（実施例170)１-ナフトキシアセチル-Alg-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 〔工程１〕Boc-Alg-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 実施例82の〔工程２〕で得られた化合物 58mgに、4N-塩
化水素-ジオキサン溶液３mlを加え、室温で60分間撹拌
した。反応液を減圧濃縮後、DMF ３mlに溶解させ、氷冷
下でトリエチルアミン17.3μlで中和した。これに、Boc
-L-アリルグリシン・DCHA 54mg、Bop試薬 61mg、トリエ
チルアミン19μlを加え２時間撹拌した。反応液を実施
例139〔工程2〕と同様の後処理を行い、76mgの標記化合
物を得た。 TLC：Rf 0.66（クロロホルム：メタノール＝20：1)
【０３２８】〔工程２〕1-ナフトキシアセチル-Alg-(2
S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 上記〔工程１〕で得られた化合物76mgにアニソール 29.
2μl存在下でトリフルオロ酢酸３mlを加え氷冷下で60分
間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、DMF ３mlに溶解さ
せ、氷冷下でトリエチルアミン 18.8μlで中和した。こ
れに、1-ナフトキシ酢酸 30mg、Bop試薬 66mg、トリエ
チルアミン39.4μlを加え２時間撹拌した。反応液を実
施例132〔工程1〕と同様の後処理を行い、粗精製物39mg
を得た。このうち 19mgをメタノールに溶解させ、逆相H
PLC (水：アセトニトリル系）で分取精製し、凍結乾燥
することにより、標記化合物 7.7mgを得た。 TLC：Rf 0.53（クロロホルム：メタノール＝20：1) 分析HPLC保持時間： 31.26分（条件は実施例35と同じ) FAB-MS : 647 (M+1)
【０３２９】（実施例171)２,３-ジメチルフェノキシアセチル-Asn-(2S,3S)-AHPBA
-Dtc-NH-tBu 〔工程１〕２,３-ジメチルフェノキシ酢酸エチル
(2,3-diMe-Ph-O-CH2-CO2C2H5) ２,３-ジメチルフェノ−ル 500mgをTHFに溶解させ、氷
冷下でDBU 672μlを加え室温で10分撹拌した。これに、
ブロム酢酸エチル 501μlを加え２時間還流した。反応
液を実施例167〔工程2〕と同様の後処理を行い、156mg
の標記化合物を得た。 TLC：Rf 0.89（クロロホルム：メタノール＝20：1)
【０３３０】〔工程２〕 2, 3- ジメチルフェノキシ酢
酸 上記〔工程１〕で得られた化合物 156mgをメタノールに
溶解させ、氷冷下で4N-水酸化ナトリウム水溶液 375μl
を加え室温で60分撹拌した。反応液を実施例166 〔工
程3〕と同様の後処理を行い、126mgの標記化合物を得
た。 TLC:Rf 0.20（クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０３３１】〔工程３〕２,３-ジメチルフェノキシアセ
チル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Dtc-NH-tBu 実施例 106〔工程１〕で得られた化合物 33mgに4N-塩化
水素−ジオキサン溶液３mlを加え、室温で60分間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮後、DMF３mlに溶解させ、氷冷下
でトリエチルアミン10.4μlで中和した。これに、２,３
-ジメチルフェノキシ酢酸 14mg、Bop試薬 33mg、トリエ
チルアミン 20.7μlを加え２時間撹拌した。反応液を実
施例132〔工程2〕と同様の後処理を行い、6.1mgの標記
化合物を得た。 TLC：Rf 0.43（クロロホルム：メタノール＝９：１） 分析HPLC保持時間： 26.55分（条件は実施例35と同じ) FAB-MS : 671 (M+1)
【０３３２】（実施例172)１-ナフトキシアセチル-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Thz-Gly-NH
2 〔工程１〕Boc-Thz-Gly-NH2 Boc-Gly-NH2 0.5gに氷冷下、4N-塩化水素-ジオキサン溶
液７mlを加え60分間処理した。反応液を減圧濃縮した
後、ジクロロメタンに再溶解し、氷冷下でトリエチルア
ミン0.39ml、Boc-Thz-OH 0.67g、HOBt 0.47g、EDC塩酸
塩 0.46gを加え室温で一晩撹拌した。反応液を実施例13
9〔工程2〕と同様の後処理を行い、0.54gの標記化合物
オイル状化合物として得た。 TLC：Rf 0.63（クロロホルム：メタノール＝９：１） 〔工程２〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-Thz-Gly-NH2 〔工程１〕で得た保護ペプチド 0.54gに氷冷下トリフル
オロ酢酸１mlを加え30分間処理した。反応液を減圧濃縮
後、DMFに再溶解し、氷冷下でトリエチルアミン90μl
、Boc-(2S, 3S)-AHPBA-OH 100mg、Bop試薬 160mgを加
え室温で一晩撹拌した。反応液を実施例93〔工程3〕と
同様の後処理を行い13.5mgの標記化合物を得た。 TLC:Rf 0.48（クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０３３３】〔工程３〕 Boc-Msa-(2S, 3S)-AHPBA-Thz
-Gly-NH2 〔工程２〕で得た保護ペプチド13.5mgに氷冷下トリフル
オロ酢酸１mlを加え30分間処理した。反応液を減圧濃縮
後、DMFに再溶解し、氷冷下でトリエチルアミン５μl
、Boc-Msa-OH 13mg 、Bop試薬 21mg を加え室温で一晩
撹拌した。反応液を実施例93〔工程3〕と同様の後処理
を行い20mgの標記化合物を得た。 TLC：Rf 0.15（クロロホルム：メタノール＝９：１） 〔工程４〕1-ナフトキシアセチル-Msa-(2S,3S)-AHPBA-T
hz-Gly-NH2 〔工程３〕で得た保護ペプチド20mgに氷冷下、トリフル
オロ酢酸１mlを加え30分間処理した。反応液を減圧濃縮
した後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン
６μlで中和した。これに１-ナフトキシ酢酸９mg、Bop
試薬 21mgを加え室温で一晩撹拌した。反応液を実施例1
22と同様の後処理を行い、3mgの標記化合物を得た。 分析HPLC保持時間： 20.06分（条件は実施例35と同じ) FAB-MS : 700 (M+1)
【０３３４】（実施例173)１-ナフトキシアセチル-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Thz-GABA-N
H2 〔工程１〕Boc-Thz-GABA-NH2 4-N-t-ブトキシカルボニルアミノブタンアミド(Boc-GAB
A-NH2)0.4gに氷冷下、トリフルオロ酢酸２mlを加え30分
間処理した。反応液を減圧濃縮した後、ジクロロメタン
に再溶解し、氷冷下でトリエチルアミン 0.28mg 、Boc-
Thz-OH 0.47g、Bop試薬 1.06gを加え室温で一晩撹拌し
た。反応液を実施例144 〔工程2〕と同様の後処理を行
い、27mgの標記化合物を得た。 TLC：Rf 0.56（クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０３３５】〔工程２〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-Thz-GABA-N
H2 〔工程１〕で得た保護ペプチド95mgに氷冷下トリフルオ
ロ酢酸１mlを加え30分間処理した。反応液を減圧濃縮
後、DMFに再溶解し、氷冷下でトリエチルアミン42μl、
Boc-(2S,3S)-AHPBA-OH 89mg、Bop試薬 146mgを加え室温
で一晩撹拌した。反応液を実施例93〔工程3〕と同様の
後処理を行い62mgの標記化合物を得た。 TLC:Rf 0.30（クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０３３６】〔工程３〕Boc-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Thz-GA
BA-NH2 〔工程２〕で得た保護ペプチド62mgに氷冷下トリフルオ
ロ酢酸１mlを加え30分間処理した。反応液を減圧濃縮
後、DMFに再溶解し、氷冷下でトリエチルアミン17.5μl
、Boc-Msa-OH37mg、Bop試薬61mgを加え室温で一晩撹拌
した。反応液を実施例144 〔工程2〕と同様の後処理を
行い30mgの標記化合物を得た。 TLC：Rf 0.18（クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０３３７】〔工程４〕１-ナフトキシアセチル-Msa-(2
S, 3S)-AHPBA-Thz-GABA-NH2 〔工程３〕で得た保護ペプチド30mgに氷冷下、トリフル
オロ酢酸１mlを加え30分間処理した。反応液を減圧濃縮
した後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン
6.6μlで中和した。これに１-ナフトキシ酢酸 9.5mg、B
op試薬23mgを加え室温で一晩撹拌した。反応液を実施例
122と同様の後処理を行い2mgの標記化合物を得た。 分析HPLC保持時間： 20.58分（条件は実施例35と同じ) FAB-MS : 728 (M+1)
【０３３８】（実施例174)１-ナフトキシアセチル-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Thz-BAIB-N
H2 〔工程１〕Boc-Thz-BAIB-NH2 ３-N-t-ブトキシカルボニルアミノ-２-メチルプロパン
アミド(Boc-BAIB-NH2)0.4gに氷冷下、トリフルオロ酢酸
３mlを加え30分間処理した。反応液を減圧濃縮した後、
ジクロロメタンに再溶解し、氷冷下でトリエチルアミン
0.29ml、Boc-Thz-OH0.47g、Bop試薬 1.06gを加え室温で
一晩撹拌した。反応液を実施例93〔工程3〕と同様の後
処理を行い0.52gの標記化合物を得た。 TLC：Rf 0.83（クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０３３９】〔工程２〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-Thz-BAIB-N
H2 〔工程１〕で得た保護ペプチド 0.13gに氷冷下トリフル
オロ酢酸１mlを加え30分間処理した。反応液を減圧濃縮
後、DMFに再溶解し、氷冷下でトリエチルアミン56μl
、Boc-(2S,3S)-AHPBA-OH 180mg、Bop試薬 194mgを加え
室温で一晩撹拌した。反応液を実施例144〔工程2〕と同
様の後処理を行い、40mgの標記化合物を得た。 TLC：Rf 0.48（クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０３４０】〔工程３〕Boc-Msa-(2S, 3S)-AHPBA-Thz-B
AIB-NH2 〔工程２〕で得た保護ペプチド40mgに氷冷下トリフルオ
ロ酢酸１mlを加え30分間処理した。反応液を減圧濃縮
後、DMFに再溶解し、氷冷下でトリエチルアミン11μl、
Boc-Msa-OH 24mg、Bop試薬 39mgを加え室温で一晩撹拌
した。反応液を実施例93〔工程3〕と同様の後処理を行
い、30mgの標記化合物を得た。 TLC：Rf 0.52（クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０３４１】〔工程４〕１-ナフトキシアセチル-Msa-(2
S,3S)-AHPBA-Thz-BAIB-NH2 〔工程３〕で得た保護ペプチド 30mgに氷冷下、トリフ
ルオロ酢酸１mlを加え30分間処理した。反応液を減圧濃
縮した後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミ
ン 6.6μlで中和した。これに１-ナフトキシ酢酸 10m
g、Bop試薬25mgを加え室温で一晩撹拌した。反応液を実
施例122と同様の後処理を行い、5mgの標記化合物を得
た。 分析HPLC保持時間： 21.27分（条件は実施例35と同じ) FAB-MS : 728 (M+1)
【０３４２】（実施例175)１-ナフトキシアセチル-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Thz-BANB-N
H2 〔工程１〕Boc-Thz-BANB-NH2 ３-N-t-ブトキシカルボニルアミノブタンアミド(Boc-BA
NB-NH2) 0.4gに氷冷下、トリフルオロ酢酸３mlを加え30
分間処理した。反応液を減圧濃縮した後、ジクロロメタ
ンに再溶解し、氷冷下でトリエチルアミン0.29ml、Boc-
Thz-OH 0.47g、Bop試薬 1.06gを加え室温で一晩撹拌し
た。反応液を実施例93〔工程3〕と同様の後処理を行
い、0.38gの標記化合物を得た。 TLC：Rf 0.67（クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０３４３】〔工程２〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-Thz-BANB-N
H2 〔工程１〕で得た保護ペプチド 0.13gに氷冷下トリフル
オロ酢酸１mlを加え30分間処理した。反応液を減圧濃縮
後、DMFに再溶解し、氷冷下でトリエチルアミン77μl、
Boc-(2S,3S)-AHPBA-OH 162mg、Bop試薬 270mgを加え室
温で一晩撹拌した。反応液を実施例144〔工程2〕と同様
の後処理を行い、60mgの標記化合物を得た。 TLC：Rf 0.48（クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０３４４】〔工程３〕Boc-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Thz-BA
NB-NH2 〔工程２〕で得た保護ペプチド60mgに氷冷下トリフルオ
ロ酢酸１mlを加え30分間処理した。反応液を減圧濃縮
後、DMFに再溶解し、氷冷下でトリエチルアミン17μl、
Boc-Msa-OH 36mg、Bop試薬 58mgを加え室温で一晩撹拌
した。反応液を実施例93 〔工程3〕と同様の後処理を行
い、30mgの標記化合物を得た。 TLC：Rf 0.51（クロロホルム：メタノール＝９：１）
【０３４５】〔工程４〕１-ナフトキシアセチル-Msa-(2
S,3S)-AHPBA-Thz-BANB-NH2 〔工程３〕で得た保護ペプチド 30mgに氷冷下、トリフ
ルオロ酢酸１mlを加え30分間処理した。反応液を減圧濃
縮した後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミ
ン 6.6μlで中和した。これに1-ナフトキシ酢酸10mg、B
op試薬 25mgを加え室温で一晩撹拌した。反応液を実施
例122と同様の後処理を行い、3mgの標記化合物を得た。 分析HPLC保持時間： 20.74分（条件は実施例35と同じ) FAB-MS : 728 (M+1)
【０３４６】(実施例176)ベンジルオキシカルボニル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NHs
-Bu 〔工程１〕Boc-Pro-NH-CH(CH3)(C2H5) sec-ブチルアミン 0.1ｇのジクロロメタン溶液に、氷冷
下Boc-Pro-OH 0.5ｇ、HOBt 0.2ｇ、EDC塩酸塩 0.3ｇを
加え室温で一晩撹拌した。反応液を実施例144〔工程2〕
と同様の後処理を行い0.4gの標記化合物を得た。 TLC：Rf 0.84 (クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０３４７】〔工程２〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-sBu 〔工程１〕で得られた保護アミノ酸57mgに氷冷下、トリ
フルオロ酢酸 1mlを加え、30分間処理した。反応液を減
圧濃縮した後、ジクロロメタンに再溶解し、氷冷下でト
リエチルアミン29μl 、Boc-(2S,3S)-AHPBA-OH 100mg,
Bop試薬 112mgを加え室温で一晩撹拌した。反応液を実
施例144〔工程2〕と同様の後処理を行い、0.12gの標記
化合物を得た。 TLC：Rf 0.46 (クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０３４８】〔工程３〕ベンジルオキシカルボニル-Asn
-(2S,3S)-AHPBA-Pro-NH-sBu 〔工程２〕で得られた保護ペプチド 60mgに氷冷下、ト
リフルオロ酢酸 1mlを加え、30分間処理した。反応液を
減圧濃縮した後、ジクロロメタンに再溶解し、氷冷下で
トリエチルアミン19μl 、ベンジルオキシカルボニル-A
sn-ONp 52mg を加え室温で一晩撹拌した。反応液を実施
例122と同様の後処理を行い、2mgの標記化合物を得た。 分析HPLC保持時間： 20.14分（条件は実施例35と同じ) FAB-MS： 596 (M+1)
【０３４９】(実施例177)ベンジルオキシカルボニル-Asn-(2S, 3S)-AHPBA-Dtc-NH
2 〔工程１〕Boc-Dtc-NH2 Boc-Dtc-OH 0.2ｇのTHF溶液を−15℃に冷却しトリエチ
ルアミン 108μl、クロロギ酸イソブチル 101μlを加
え、さらに15分後アンモニア水(28%) 2mlを加え一晩撹
拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルに再溶解させ
5％炭酸水素ナトリウム水溶液、10％クエン酸水溶液、
飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧濃縮後、オイル状の標記化合物 0.12ｇを得
た。 TLC: Rf 0.48（クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０３５０】〔工程２〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-Dtc-NH2 〔工程１〕で得られた保護ペプチド 0.12 ｇを氷冷下、
トリフルオロ酢酸 1mlを加え30分間処理した。反応液を
減圧濃縮した後、ジクロロメタンに再溶解し、氷冷下で
トリエチルアミン64.4μl 、Boc-(2S, 3S)-AHPBA-OH 21
9mg 、Bop試薬224mg を加え室温で一晩撹拌し、反応液
を実施例144〔工程2〕と同様の後処理を行い170mgの標
記化合物を得た。 TLC : Rf 0.61（クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０３５１】〔工程３〕ベンジルオキシカルボニル -As
n-(2S, 3S)-AHPBA-Dtc-NH2 〔工程２〕で得られた保護ペプチド44mgを氷冷下、トリ
フルオロ酢酸 1mlを加え30分間処理した。反応液を減圧
濃縮した後、DMF に再溶解し、氷冷下でトリエチルアミ
ン14μl、ベンジルオキシカルボニル-Asn-ON 78mgを加
え室温で一晩撹拌した。反応液を実施例122と同様の後
処理を行い1mgの標記化合物を得た。 分析HPLC保持時間： 21.90分（条件は実施例35と同じ) FAB-MS： 586 (M+1)
【０３５２】（実施例178)ベンジルオキシカルボニル-Asn-(2S, 3S)-AHPBA-デカヒ
ドロイソキノリン 〔工程１〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-Diq デカヒドロイソキノリン 28mgをジクロロメタンに溶解
し、氷冷下で、Boc-(2S,3S)-AHPBA-OH 96mg 、Bop試薬
102mgを加え室温で一晩撹拌した。反応液を実施例144
〔工程2〕と同様の後処理を行い、0.12gの標記化合物を
得た。 TLC： Rf 0.64 (クロロホルム：メタノール＝20:1)
【０３５３】〔工程２〕ベンジルオキシカルボニル-Asn
-(2S,3S)-AHPBA-Diq 〔工程１〕で得られた保護ペプチド0.12ｇを氷冷下、ト
リフルオロ酢酸 1mlを加え30分間処理した。反応液を減
圧濃縮した後、DMFに再溶解し、氷冷下でトリエチルア
ミン28μl、ベンジルオキシカルボニル-Asn-ONp 93mgを
加え室温で一晩撹拌した。反応液を実施例122と同様の
後処理を行い2mgの標記化合物を得た。 分析HPLC保持時間： 31.57分（条件は実施例35と同じ) FAB-MS： 565 (M+1)1 H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：図６に示す通り。
【０３５４】(実施例179)１-ナフトキシアセチル-Val-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 〔工程１〕Boc-Val-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 実施例82〔工程 2〕で得た保護ヘブチド45mgに氷冷下ト
リフルオロ酢酸 1mlを加え30分間処理した。反応液を減
圧濃縮後、DMF に再溶解し、氷冷下でトリエチルアミン
14μl 、Boc-Val-OH 22mg、Bop試薬 53mgを加え室温で
一晩撹拌した。反応液を実施例93〔工程3〕と同様の後
処理を行い、40mgの標記化合物を得た。 TLC： Rf 0.69（クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０３５５】〔工程２〕1-ナフトキシアセチル-Val-(2
S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 〔工程１〕で得た保護ペプチド40mgに氷冷下、トリフル
オロ酢酸 1mlを加え30分間処理した。反応液を減圧濃縮
した後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン1
0μl で中和した。これに1-ナフトキシ酢酸 14mg、Bop
試薬 37mgを加え室温で一晩撹拌した。反応液を実施例1
22と同様の後処理を行い、2mgの標記化合物を得た。 分析HPLC保持時間： 30.54分（条件は実施例35と同じ) FAB-MS： 649 (M+1)
【０３５６】(実施例180)1-ナフトキシアセチル-Prg-(2s,3s)-AHPBA-Thz-NH-tBu 〔工程１〕N-(t-ブトキシカルボニル)プロパルギルグリ
シン (Boc-Prg-OH) N-ベンジルオキシカルボニル-アミノマロン酸ジエチル
エステル 1.0ｇのTHF溶液に氷冷下、水素化ナトリウム
(60% in oil) 0.17ｇを加え30分間撹拌した。反応液を
減圧濃縮後、DMSOに再溶解し氷冷下、臭化プロパギル
0.36mlを加え一晩撹拌した。反応液に水を加えさらにエ
ーテルで抽出した。エーテル層を飽和食塩水で洗浄した
のち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、得ら
れた残渣を2N-水酸化ナトリウム中 5時間加水分解した
後、(Boc)2O でBoc化して標記化合物 0.6ｇを得た。 TLC: Rf 0.37 (クロロホルム：メタノール＝5:1)
【０３５７】〔工程２〕Boc-Prg-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH
-tBu 実施例82〔工程２〕で得た保護ペプチド 55mgに氷冷下
トリフルオロ酢酸 1mlを加え30分間処理した。反応液を
減圧濃縮後、DMFに再溶解し、氷冷下でトリエチルアミ
ン20μl 、Boc-Prg-OH 55mg、Bop試薬 76mgを加え室温
で一晩撹拌した。反応液を実施例93〔工程3〕と同様の
後処理を行い、80mgの標記化合物を得た。 TLC： Rf 0.76（クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０３５８】〔工程３〕1-ナフトキシアセチル-Prg-(2
S, 3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 〔工程１〕で得た保護ペプチド 80mgに氷冷下、トリフ
ルオロ酢酸 1mlを加え30分間処理した。反応液を減圧濃
縮した後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミ
ン19.6μlで中和した。これに1-ナフトキシ酢酸 28mg、
Bop試薬74mgを加え室温で一晩撹拌した。反応液を実施
例122と同様の後処理を行い、1mgの標記化合物を得た。 分析HPLC保持時間： 29.74分（条件は実施例35と同じ) FAB-MS： 645 (M+1)
【０３５９】(実施例181)1-ナフトキシアセチル-Aca-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 〔工程１〕2-(N-t-ブトキシカルボニルアミノ)-4-オキ
ソペンタン酸 (Boc- Aca-OH) N-ベンジルオキシカルボニル- アミノマロン酸ジエチル
エステル 1.0ｇのTHF溶液に氷冷下、水素化ナトリウム
(60% in oil)0.17ｇを加え30分間撹拌した。反応液を減
圧濃縮後、ジメチルアスルホキシドに再溶解し氷冷下、
臭化アセトン0.26mlを加え一晩撹拌した。反応液を実施
例180 〔工程1〕と同様の後処理を行い294mgの標記化合
物を得た。 TLC： Rf 0.24 (クロロホルム：メタノール＝5:1)
【０３６０】〔工程２〕Boc-Aca-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH
-tBu 実施例82〔工程２〕で得た保護ペプチド 63mgに氷冷下
トリフルオロ酢酸 1mlを加え30分間処理した。反応液を
減圧濃縮後、DMFに再溶解し、氷冷下でトリエチルアミ
ン31μl、Boc-Aca-OH 90mg、Bop試薬 117mgを加え室温
で一晩撹拌した。反応液を実施例30〔工程4〕と同様の
後処理を行い、40mgの標記化合物を得た。 TLC： Rf 0.74（クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０３６１】〔工程３〕1-ナフトキシアセチル-Aca-(2
S, 3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu 〔工程１〕で得た保護ペプチド40mgに氷冷下、トリフル
オロ酢酸 1mlを加え30分間処理した。反応液を減圧濃縮
した後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン
9.7μl で中和した。これに1-ナフトキシ酢酸14mg、Bop
試薬37mgを加え室温で一晩撹拌した。反応液を実施例12
2と同様の後処理を行い、1mgの標記化合物を得た。 分析HPLC保持時間： 25.79分 (条件は実施例35と同じ) FAB-MS： 662 (M+1)
【０３６２】(実施例182)ベンジルオキシカルボニル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Dmp-NH-
tBu 〔工程１〕Boc-Dmp-NH-tBu tert−ブチルアミン95mgをジクロロメタンに溶解し、氷
冷下で 1-t-ブトキシカルボニル-3、3-ジメチルピロリ
ジン-2-カルボン酸 (Boc-Dmp-OH) 280 mg、1,3-ジメチ
ル-2- クロロイミダゾリニウムヘキサフロロホスファー
ト 320mgを加え室温で一晩撹拌した。反応液を実施例28
〔工程3〕と同様の後処理を行い90mgの標記化合物を得
た。 TLC： Rf0.86（クロロホルム：メタノール＝20:1)
【０３６３】〔工程２〕Boc-(2S, 3S)-AHPBA-Dmp-NH-tB
u 〔工程１〕で得られた保護ペプチド 90mgを氷冷下、ト
リフルオロ酢酸 1mlを加え30分間処理した。反応液を減
圧濃縮した後、ジクロロメタンに再溶解し、氷冷下で B
oc-(2S, 3S)-AHPBA-OH 89mg、Bop試薬 159mgを加え室温
で一晩撹拌した。反応液を実施例144〔工程2〕と同様の
後処理を行い、82mgの標記化合物を得た。 TLC: Rf 0.78 (クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０３６４】〔工程３〕ベンジルオキシカルボニル-Asn
-(2S,3S)-AHPBA-Dmp-NH-tBu 〔工程２〕で得られた保護ペプチド65mgを氷冷下、トリ
フルオロ酢酸 1mlを加え30分間処理した。反応液を減圧
濃縮した後、DMF に再溶解し、氷冷下でトリエチルアミ
ン19μl 、ベンジルオキシカルボニル-Asn-ONp 80mg、H
OBt32mg、N-メチルモルホリン23μl を加え室温で一晩
撹拌した。反応液を実施例132〔工程2〕と同様の後処理
を行い粗精製の標記化合物を得た。得られた固体を、メ
タノールに溶解させ、逆相HPLC (水−アセトニトリル
系) で分取精製、凍結乾燥することにより、標記化合物
10.3mgを得た。 分析HPLC保持時間： 23.06分（条件は実施例35と同じ) FAB-MS： 624 (M+1)
【０３６５】(実施例183)1-ナフトキシアセチル-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Dmp-NH-tBu 〔工程１〕Boc-Msa-(2S,3S)-AHPBA-Dmp-NH-tBu 実施例182〔工程２〕で得られた保護ペプチド82mgを氷
冷下、トリフルオロ酢酸 1mlを加え30分間処理した。反
応液を減圧濃縮した後、DMFに再溶解し、氷冷下で Boc
-Msa-OH 81mg、Bop試薬 134mgを加え室温で一晩撹拌し
た。反応液を実施例144 〔工程2〕と同様の後処理を行
い78mgの標記化合物を得た。 TLC： Rf 0.54 (クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０３６６】〔工程２〕1-ナフトキシアセチル-Msa-(2
S, 3S)-AHPBA-Dmp-NH-tBu 〔工程１〕で得た保護ペプチド 78mgに氷冷下、トリフ
ルオロ酢酸 1mlを加え30分間処理した。反応液を減圧濃
縮した後、DMFに再溶解させ、氷冷下でトリエチルアミ
ン 15.4μlで中和した。これに1-ナフトキシ酢酸 23m
g、Bop試薬54mgを加え室温で一晩撹拌した。反応液を実
施例122と同様の後処理を行い、3mgの標記化合物を得
た。 分析HPLC保持時間： 29.27分 (条件は実施例35と同じ) FAB-MS： 709 (M+1)
【０３６７】(実施例184)ベンジルオキシカルボニル-Asn-(2s,3s)-AHPBA-Php-NH-
tBu 〔工程１〕Boc-Php-NH-tBu tert-ブチルアミン 50mgをジクロロメタンに溶解し、氷
冷下で1-t-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-
2-カルボン酸 (Boc-Php-OH) 200mg、２-クロロ１,３-ジ
メチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスファート 1
40mgを加え室温で一晩撹拌した。反応液を実施例139
〔工程2〕と同様の後処理を行い、190mgの標記化合物を
得た。 TLC: Rf 0.83(クロロホルム：メタノール＝20:1)
【０３６８】〔工程２〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-Php-NH-tBu 〔工程１〕で得られた保護ペプチド 190mgを氷冷下、ト
リフルオロ酢酸を加え30分間処理した。反応液を減圧濃
縮した後、ジクロロメタンに再溶解し、氷冷下でトリエ
チルアミン37μl 、Boc-(2S,3S)-AHPBA-OH 261mg、Bop
試薬 292mgを加え室温で一晩撹拌し、実施例132〔工程
1〕と同様の後処理により、標記化合物100mgを得た。 TLC： Rf 0.78 (クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０３６９】〔工程３〕ベンジルオキシカルボニル-Asn
-(2S,3S)-AHPBA-Php-NH-tBu 〔工程２〕で得られた保護ペプチド 100mgを氷冷下、ト
リフルオロ酢酸 1mlを加え30分間処理した。反応液を減
圧濃縮した後、DMFに再溶解し、氷冷下でトリエチルア
ミン26.6μl 、ベンジルオキシカルボニル-Asn-ONp 77m
gを加え、室温で一晩撹拌した。実施例122と同様の後処
理により、標記化合物 2mgを得た。 分析HPLC保持時間：25.62 分（条件は実施例35と同じ) FAB-MS： 672 (M+1)
【０３７０】(実施例185)ベンジルオキシカルボニル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Cpp-NH-
tBu 〔工程１〕Boc-Cpp-NH-tBu tert-ブチルアミン 25mgをジクロロメタンに溶解し、氷
冷下でcis-1-t-ブトキシカルボニル-4-フェニルピロリ
ジン-2-カルボン酸(Boc-Cpp-OH) 100 mg、HOBt50mg、ED
C塩酸塩 79mgを加え室温で一晩撹拌した。実施例144
〔工程2〕と同様の後処理により、標記化合物 90mgを得
た。 TLC: Rf 0.86 (クロロホルム：メタノール＝20:1)
【０３７１】〔工程２〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-Cpp-NH-tBu 〔工程１〕で得られた保護ペプチド35mgを氷冷下、トリ
フルオロ酢酸 1mlを加え30分間処理した。反応液を減圧
濃縮した後、ジクロロメタンに再溶解し、氷冷下でトリ
エチルアミン14μl、Boc-(2S,3S)-AHPBA-OH 48mg、Bop
試薬53mgを加え室温で一晩撹拌した。実施例144〔工程
2〕と同様の後処理により、標記化合物 60mgを得た。 TLC: Rf 0.78 (クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０３７２】〔工程３〕ベンジルオキシカルボニル-Asn
-(2S,3S)-AHPBA-Cpp-NH-tBu 〔工程２〕で得られた保護ペプチド30mgを氷冷下、トリ
フルオロ酢酸 1mlを加え30分間処理した。反応液を減圧
濃縮した後、DMFに再溶解し、氷冷下でトリエチルアミ
ン 8.4μl、ベンジルオキシカルボニル-Asn-ONp 23mgを
加え室温で一晩撹拌した。実施例122と同様の後処理に
より、標記化合物 2mgを得た。 分析HPLC保持時間：26.23分（条件は実施例35と同じ) FAB-MS： 672 (M+1)
【０３７３】(実施例186)ベンジルオキシカルボニル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Tcp-NH-
tBu 〔工程１〕Boc-Tcp-NH-tBu tert−ブチルアミン25mgをジクロロメタンに溶解し、氷
冷下でtrans-1-t-ブトキシカルボニル-4-シクロヘキシ
ルピロリジン-2-カルボン酸(Boc-Tcp-OH) 100mg、HOBt
63mg、EDC塩酸塩 84mgを加え室温で一晩撹拌した。実施
例144〔工程2〕と同様の後処理により、標記化合物 160
mgを得た。 TLC： Rf 0.90 (クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０３７４】〔工程２〕Boc-(2S,3S)-AHPBA-Tcp-NH-tBu 〔工程１〕で得られた保護ペプチド 35mgを氷冷下、ト
リフルオロ酢酸 1mlを加え30分間処理した。反応液を減
圧濃縮した後、ジクロロメタンに再溶解し、氷冷下でト
リエチルアミン14μl、Boc-(2S,3S)-AHPBA-OH 49mg、Bo
p試薬 53mgを加え室温で一晩撹拌した。実施例93〔工程
3〕と同様の後処理により、標記化合物 40mgを得た。 TLC： Rf 0.52 (クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０３７５】〔工程３〕ベンジルオキシカルボニル-Asn
-(2S, 3S)-AHPBA-Tcp-NH-tBu 〔工程２〕で得られた保護ペプチド40mgを氷冷下、トリ
フルオロ酢酸 1mlを加え30分間処理した。反応液を減圧
濃縮した後、DMFに再溶解し、氷冷下でトリエチルアミ
ン11.2μl、ベンジルオキシカルボニル-Asn-ONp 32mgを
加え室温で一晩撹拌した。実施例122と同様の後処理に
より、標記化合物 3mgを得た。 分析HPLC保持時間：30.16分（条件は実施例35と同じ) FAB-MS： 678 (M+1)
【０３７６】(実施例187)ベンジルオキシカルボニル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Ccp-NH-
tBu 〔工程１〕Boc-Ccp-NH-tBu tert−ブチルアミン25mgをジクロロメタンに溶解し、氷
冷下でcis-1-t-ブトキシカルボニル-4-シクロヘキシル
ピロリジン-2-カルボン酸 (Boc-Ccp-OH)110mg、HOBt63m
g、EDC塩酸塩84mgを加え、室温で一晩撹拌した。実施例
144〔工程2〕と同様の後処理により、標記化合物 170mg
を得た。 TLC： Rf 0.87 (クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０３７７】〔工程２〕Boc-(2S, 3S)-AHPBA-Ccp-NH-tB
u 〔工程１〕で得られた保護ペプチド 35mgを氷冷下、ト
リフルオロ酢酸 1mlを加え30分間処理した。反応液を減
圧濃縮した後ジクロロメタンに再溶解し、氷冷下でトリ
エチルアミン14μl、Boc-(2S,3S)-AHPBA-OH 48mg、Bop
試薬 53mgを加え室温で一晩撹拌した。実施例93〔工程
3〕と同様の後処理により、標記化合物 20mgを得た。 TLC： Rf 0.78 ( クロロホルム：メタノール＝9:1)
【０３７８】〔工程３〕ベンジルオキシカルボニル-Asn
-(2S, 3S)-AHPBA-Ccp-NH-tBu 〔工程２〕で得られた保護ペプチド20mgを氷冷下、トリ
フルオロ酢酸 1mlを加え30分間処理した。反応液を減圧
濃縮した後、DMFに再溶解し、氷冷下でトリエチルアミ
ン 5.6μl、ベンジルオキシカルボニル-Asn-ONp 16mgを
加え室温で一晩撹拌した。実施例122と同様の後処理に
より、標記化合物 2mgを得た。 分析HPLC保持時間： 29.94分（条件は実施例35と同じ) FAB-MS： 678 (M+1)
【０３７９】（実施例188)ベンジルオキシカルボニル-Asn-(2S,3S)-AHPBA-Dmp-NH2 実施例 177と同様の方法で標記化合物を得た。 分析HPLC保持時間： 22.00分（条件は実施例35と同じ）
【０３８０】（実施例189)合成ＨＩＶプロテアーゼを用いた阻害アッセイ ＨＩＶプロテアーゼの天然配列〔Science,230,949(198
5)〕のうち２個のシステインをアラニンに置換したもの
を化学合成した。終濃度 100 mMのＭＥＳ緩衝液（pH 5.
5）、40mMの基質(Ac-Arg-Ala-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Val
-Val-NH2 ・トリフルオロ酢酸塩）、種々の濃度でＤＭ
ＳＯに溶解した阻害剤、9.2μgの上記ＨＩＶプロテアー
ゼを含む15μｌの反応液を37℃で60分反応させた。反応
は上記酵素の添加によって開始し、15μｌのアセトニト
リルの添加により停止した。生成したペプチド断片は逆
相ＨＰＬＣ内部標準法により定量した（条件は下記）。 カラム：VYDAC 218TP54,C18 溶離液Ａ：0.1%トリフルオロ酢酸水溶液 溶離液Ｂ：アセトニトリル 濃度勾配：100%Ａから毎分1%でＢを増加 実施例32で得た阻害剤（終濃度 5μM)の存在下での残存
酵素活性は4.0%であった。また該阻害剤は60nMのＩＣ50
値及び 10nM のＫｉ値を示した。種々の阻害剤を用い
て、上記と同様の方法により残存活性を測定した。この
結果を表１〜表６に示した。
【０３８１】（実施例190)遺伝子組換法により微生物生産したＨＩＶプロテアーゼ
を用いた阻害アッセイ 大腸菌で発現させた組換プロテアーゼ〔Biochemistry,2
9 、264(1990) 〕による阻害アッセイは実施例189 と同
様の条件で行った。ただし、組換プロテアーゼは１回の
反応当り２μｇを添加した。実施例32で得た阻害剤（終
濃度 5μM)の存在下での残存酵素活性は11.0％であっ
た。
【０３８２】（実施例191)製剤例 （１）実施例32のペプチド誘導体 10mgと乳糖 200mg及
びステアリン酸マグネシウム10mgとを完全に混合し、こ
の混合物を硬カプセルに充填し、経口投与剤とした。 （２）実施例32のペプチド誘導体５mgに植物油及び注射
用生理食塩水適量を加え、計２mlとし、これを１アンプ
ル量とした。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例８２に記載した化合物の 1Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルチャート。
【図２】実施例８６に記載した化合物の 1Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルチャート。
【図３】実施例１００に記載した化合物の 1Ｈ−ＮＭＲ
スペクトルチャート。
【図４】実施例１０６に記載した化合物の 1Ｈ−ＮＭＲ
スペクトルチャート。
【図５】実施例１３０に記載した化合物の 1Ｈ−ＮＭＲ
スペクトルチャート。
【図６】実施例１７８に記載した化合物の 1Ｈ−ＮＭＲ
スペクトルチャート。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/55 ＡＤＹ 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 237/20 Ｃ０７Ｃ 237/20 Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 209/42 209/42 209/88 209/88 211/16 211/16 215/48 215/48 217/26 217/26 223/04 223/04 223/06 223/06 277/06 277/06 Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｚ Ｃ０７Ｋ 5/06 5/08 5/08 Ａ６１Ｋ 37/64 ＡＤＹ (31)優先権主張番号 特願平3−304043 (32)優先日 平３(1991)10月23日 (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (72)発明者 永野 裕一 埼玉県戸田市新曽南３丁目17番35号 日 本鉱業株式会社内 (72)発明者 木曽 良明 大阪府茨木市稲葉町15−26

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式化１で表される化合物又はそ
    の薬学的に許容される塩からなるヒト免疫不全ウイルス
    （ＨＩＶ）プロテアーゼ阻害剤。 【化１】 （式中、Ａは水素、又はペプチドのＮ末端保護基を意味
    する。Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3、Ｂ4、Ｂ5、Ｂ6はそれぞれ独立に
    アミノ基が炭素数１２以下の炭化水素基で置換されてい
    てもよいアミノ酸残基を意味し、また該残基はいずれか
    少なくとも１つ存在すればよい。Ｒ1はアミノ基、メル
    カプト基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、カルバモ
    イル基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基または複
    素環基で置換されていてもよい低級アルキル基、脂環式
    炭化水素基、芳香族炭化水素基、又は複素環基を意味す
    る。Ｘは窒素又は酸素であり、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ水素
    又は炭素数１２以下の炭化水素基を意味し、互いに結合
    して環を形成してもよく、酸素、窒素、イオウなどで置
    換されていてもよいが、Ｘが酸素のときはＲ3はな
    い。）
  2. 【請求項２】 一般式化１においてＲ1がベンジル基、
    (４-ヒドロキシフェニル）メチル基、(４-アルコキシフ
    ェニル)メチル基、シクロヘキシルメチル基又はイソブ
    チル基である請求項１に記載のＨＩＶプロテアーゼ阻害
    剤。
  3. 【請求項３】 一般式化１においてＢ3が下記一般式化
    ２で示されるアミノ酸残基であり、Ｒ1が置換基を有し
    てもよいアリールメチル基である請求項１又は２に記載
    のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤。 【化２】 （式中、ｎは１または２、Ｒ4はカルバモイル基、カル
    ボキシル基、シアノ基、アルコキシカルボニル基、ヒド
    ロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低
    級アルカンスルホニル基、スルホニル基、低級アルカン
    スルフィニル基、またはスルファモイル基を表わす。)
  4. 【請求項４】 一般式化１においてＢ4がフェニルアラ
    ニン残基である請求項１、２又は３に記載のＨＩＶプロ
    テアーゼ阻害剤。
  5. 【請求項５】 一般式化１においてＢ2、Ｂ3、Ｂ5、Ｂ6
    がいずれもバリン残基である請求項１、２又は４に記載
    のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤。
  6. 【請求項６】 下記一般式化３で表される新規化合物ま
    たはその塩。 【化３】 （式中、ｎは１又は２を、Ａは水素、又はペプチドのＮ
    末端保護基を意味する。Ｂ1、Ｂ2、Ｂ5、Ｂ6は存在しな
    いか又はそれぞれ独立にアミノ基が炭素数１２以下の炭
    化水素基で置換されていてもよいアミノ酸残基を意味
    し、Ｂ7は存在しないか又は下記一般式化４で表される
    アミノ酸残基を意味し、Ｂ7が存在しない場合は、-ＸＲ
    2Ｒ3は下記一般式化５で表される基を意味する。Ｘは窒
    素又は酸素を、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ水素又は炭素数１２
    以下の炭化水素基を意味し、互いに結合して環を形成し
    てもよく、酸素、窒素、イオウで置換されていてもよ
    く、Ｘが酸素のときＲ3はない。Ｒ4はカルバモイル基、
    カルボキシル基、シアノ基、アルコキシカルボニル基、
    ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ
    基、低級アルカンスルホニル基、スルホニル基、低級ア
    ルカンスルフィニル基、スルファモイル基を意味する。
    Ｒ5は置換基を有してもよいアリールメチル基を意味す
    る。） 【化４】 【化５】 （上記化４、化５の式中、Ｒ6及びＲ7は５〜７員環を形
    成する２価の炭化水素基を意味し、この炭化水素基は置
    換基を有してもよく、他の５〜７員環と縮環してもよ
    く、また構成する炭素原子の一部がヘテロ原子に置換さ
    れていてもよい。）
  7. 【請求項７】 請求項６においてＡがペプチドのＮ末端
    保護基であり、Ｂ1、Ｂ2、Ｂ5、Ｂ6が存在しない新規化
    合物またはその塩。
  8. 【請求項８】 下記一般式化６で表される新規化合物ま
    たはその塩。 【化６】 （式中、ｎは１又は２を、Ａは水素又はペプチドのＮ末
    端保護基を意味し、Ｒ4はカルバモイル基、カルボキシ
    ル基、シアノ基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ
    基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アル
    カンスルホニル基、スルホニル基、低級アルカンスルフ
    ィニル基、スルファモイル基を意味し、Ｒ5は置換基を
    有してもよいアリールメチル基を意味する。Ｒ7は５〜
    ７員環を形成する２価の炭化水素基を意味し、この炭化
    水素基は置換基を有してもよく、他の５〜７員環と縮環
    してもよく、また構成する炭素原子の一部がヘテロ原子
    に置換されていてもよい。）
  9. 【請求項９】一般式化３又は化６においてＲ5がベンジ
    ル基である請求項６、７又は８に記載の新規化合物また
    はその塩。
  10. 【請求項１０】 一般式化３又は化６おいてｎが１であ
    り、Ｒ4がカルバモイル基、メチルチオ基又はメタンス
    ルホニル基である請求項６、７、８又は９に記載の新規
    化合物またはその塩。
  11. 【請求項１１】 一般式化３又は化６においてＡがアリ
    ールオキシアセチル基またはヘテロアリールオキシアセ
    チル基である請求項６、７、８、９又は１０に記載の新
    規化合物またはその塩。
  12. 【請求項１２】 一般式化３においてＢ7がプロリン、
    ３,３-ジメチルピロリジン-２-カルボン酸、１,３-チア
    ゾリジン-４-カルボン酸又は５,５-ジメチル-１,３-チ
    アゾリジン-４-カルボン酸残基である請求項６、７、
    ９、１０又は１１に記載の新規化合物またはその塩。
  13. 【請求項１３】 一般式化３において-ＸＲ2Ｒ3で示さ
    れる基がＮ-tert-ブチルアミノ基である請求項６、７、
    ９、１０、１１又は１２に記載の新規化合物またはその
    塩。
  14. 【請求項１４】 請求項６、７、８、９、１０、１１、
    １２又は１３に記載の新規化合物またはその塩を含有し
    てなるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤。
JP3348705A 1990-12-11 1991-12-05 Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤 Expired - Fee Related JP2700511B2 (ja)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP40967390 1990-12-11
JP2-409673 1990-12-11
JP2575591 1991-01-25
JP3-25755 1991-01-25
JP8997691 1991-03-28
JP3-89976 1991-03-28
JP16917491 1991-06-14
JP3-169174 1991-06-14
JP30404391 1991-10-23
JP3-304043 1991-10-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH05170722A JPH05170722A (ja) 1993-07-09
JP2700511B2 true JP2700511B2 (ja) 1998-01-21

Family

ID=27520768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP3348705A Expired - Fee Related JP2700511B2 (ja) 1990-12-11 1991-12-05 Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0490667B1 (ja)
JP (1) JP2700511B2 (ja)
AT (1) ATE181080T1 (ja)
AU (1) AU653972B2 (ja)
CA (1) CA2056911C (ja)
DE (1) DE69131317T2 (ja)
DK (1) DK0490667T3 (ja)
ES (1) ES2134764T3 (ja)
FI (1) FI108113B (ja)
GR (1) GR3031004T3 (ja)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5976541A (en) * 1988-01-26 1999-11-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Potent peptide for stimulation of cytotoxic T lymphocytes specific for the HIV-1 envelope
JP2500034B2 (ja) * 1991-02-08 1996-05-29 三共株式会社 β−アミノ−α−ヒドロキシカルボン酸誘導体
DE69333270T2 (de) 1992-03-11 2004-08-05 Narhex Ltd. Aminderivate von oxo- und hydroxy- substituierten kohlenwasserstoffen
US6071895A (en) * 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
US5888992A (en) * 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
JPH07504654A (ja) * 1992-03-11 1995-05-25 ナルヘックス　リミテッド オキソ及びヒドロキシ置換炭化水素のアミン誘導体
US5644028A (en) * 1992-05-13 1997-07-01 Japan Energy Corporation Process for producing peptide derivatives and salts therefor
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
AU662434B2 (en) * 1992-08-07 1995-08-31 Sankyo Company Limited Peptides capable of inhibiting the activity of HIV protease, their preparation and their use
US5846993A (en) * 1992-12-22 1998-12-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
IL110898A0 (en) * 1993-09-10 1994-11-28 Narhex Australia Pty Ltd Polar-substituted hydrocarbons
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US5527829A (en) * 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
DE69524527D1 (de) * 1994-10-14 2002-01-24 Japan Energy Corp AIDS-hemmende Arzneizubereitung und Verfahren
WO1996018627A1 (en) * 1994-12-14 1996-06-20 Sankyo Company, Limited Ahpba-containing tripeptide derivative
US6008228A (en) * 1995-06-06 1999-12-28 Hoffman-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions containing proteinase inhibitors
US6222043B1 (en) 1995-06-30 2001-04-24 Japan Energy Corporation Methods of preparing novel dipeptide compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof
US5932550A (en) * 1995-06-30 1999-08-03 Japan Energy Corporation Dipeptide compound or pharmaceutically acceptable salt thereof and medical use thereof
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5962725A (en) 1996-09-05 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir
US5925759A (en) 1996-09-05 1999-07-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5705647A (en) * 1996-09-05 1998-01-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6174905B1 (en) 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
US6794392B1 (en) 1996-09-30 2004-09-21 Schering Aktiengesellschaft Cell differentiation inducer
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
CA2249747A1 (en) * 1996-12-27 1998-07-09 Tsutomu Mimoto Novel tripeptide compounds and anti-aids drugs
US6001851A (en) * 1997-03-13 1999-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US6084107A (en) * 1997-09-05 2000-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
EP1248600B1 (en) 2000-01-19 2008-05-14 Abbott Laboratories Improved hiv protease inhibitors pharmaceutical formulations
SE0000382D0 (sv) 2000-02-07 2000-02-07 Astrazeneca Ab New process
US7094909B2 (en) 2001-06-11 2006-08-22 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis
HN2002000136A (es) 2001-06-11 2003-07-31 Basf Ag Inhibidores de la proteasa del virus hiv, compuestos que contienen a los mismos, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
US7169932B2 (en) 2001-06-11 2007-01-30 Pfizer Inc. HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses, material for their synthesis
WO2003054155A2 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Pichia pastoris formate dehydrogenase and uses therefor
EP1604656A1 (en) 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
US8183413B2 (en) 2006-01-20 2012-05-22 Kaneka Corporation Process for production of β-amino-α-hydroxy carboxamide derivative

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4656269A (en) * 1986-04-15 1987-04-07 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Histidine derivatives
GB8711747D0 (en) * 1986-06-05 1987-06-24 Ici America Inc Difluoro peptide compounds
JPS6322081A (ja) * 1986-07-11 1988-01-29 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なアミノ酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
EP0490667A3 (en) 1993-05-05
FI915819L (fi) 1992-06-12
DK0490667T3 (da) 1999-12-13
EP0490667A2 (en) 1992-06-17
AU653972B2 (en) 1994-10-20
DE69131317T2 (de) 2000-01-13
GR3031004T3 (en) 1999-12-31
CA2056911C (en) 1998-09-22
CA2056911A1 (en) 1992-06-12
ES2134764T3 (es) 1999-10-16
ATE181080T1 (de) 1999-06-15
FI108113B (fi) 2001-11-30
DE69131317D1 (de) 1999-07-15
JPH05170722A (ja) 1993-07-09
EP0490667B1 (en) 1999-06-09
FI915819A0 (fi) 1991-12-11
AU8890091A (en) 1992-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0490667B1 (en) HIV protease inhibitors
EP0436189B1 (en) Endothelin atagonistic cyclic pentapeptides
US7592316B2 (en) Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
US4619916A (en) Tripeptide compounds containing pyroglutamic acid and tryptophan, process for their production and therapeutic applications
US20040142876A1 (en) Peptides and their use as inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US4558064A (en) 2-Azasfiro[4.(3+N)]-3-carboxylic acid derivatives, a process for their preparation, agents containing these derivatives and their use
US5736520A (en) Peptidase inhibitors
EP0362002A1 (en) HIV protease inhibitors
IE60582B1 (en) Novel peptidase inhibitors
EP0331921A1 (en) Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids
RU2178419C2 (ru) Ингибиторы протеазы серина
IE902700A1 (en) Novel peptidase inhibitors
US6313094B1 (en) β-amino-α-hydroxycarboxylic acid derivatives and HIV protease inhibitors
FI95272B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen sykloheksyylidifluoroepeptidin valmistamiseksi
JP2722257B2 (ja) 新規なペプチダーゼ阻害剤
HU185230B (en) Process for producing pharmacologically active encephaline analogous peptides
KR890004365B1 (ko) 디플루오로사이클로스타틴 함유 폴리펩티드 유도체의 제조방법
EP0158947A2 (en) Amino thiol dipeptides
WO1994017036A1 (en) S-lipophilic aliphatic carbonyl [n-mercaptoacyl-(amino acid or peptide)] compounds as antihypertensive agents
WO1988005049A1 (en) Novel compounds
JPH08325290A (ja) 新規メルカプトアルカノイルジペプチド化合物、その製造方法及びそれらを含む医薬組成物
EP0210701B1 (en) Peptido-mimetic substances with hypotensive action
JPH0578290A (ja) ホモキラルα−アミノアルデヒドのジアステレオ選択的な還元的ピナコールカツプリング法
KR870000371B1 (ko) 폴리펩타이드 유도체의 제조방법
EP0190597A2 (en) Retro-inverso analogs of the bradykinin potentiating peptide bpp 5a

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees